WO2022005199A1 - 파조파닙을 유효성분으로 포함하는 정제 및 이의 제조 방법 - Google Patents

파조파닙을 유효성분으로 포함하는 정제 및 이의 제조 방법 Download PDF

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WO2022005199A1
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tablet
pazopanib
granules
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pharmaceutically acceptable
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김남혁
박상엽
이사원
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to a tablet containing pazopanib, a poorly soluble drug, as an active ingredient. More specifically, it exhibits dissolution properties and pharmacokinetic properties equivalent to or higher than those of conventional tablet products, while at the same time having a deviation in disintegration time. It relates to a pazopanib tablet capable of exhibiting less uniform absorption in the body and a method for preparing the same.
  • Pazopanib is a multi-target receptor tyrosine kinase inhibitor that blocks tumor growth and inhibits angiogenesis, including vascular endothelial growth factor receptors (VEGFR)-1, -2 and -3, c-kit and It selectively blocks platelet derived growth factor receptor (PDGF-R) and is commercially available in the form of pazopanib hydrochloride.
  • VEGFR vascular endothelial growth factor receptors
  • PDGF-R platelet derived growth factor receptor
  • the molecular weight is 473.98 g/mol
  • the molecular formula is C 21 H 23 N 7 O 2 S HCl
  • the IUPAC name is 5-[[4-[(2,3-dimethylindazol-6-yl)-methylamino]pyrimidin-2- yl]amino]-2-methylbenzenesulfonamide; It is hydrochloride.
  • the solubility in water is predicted to be 3.3 mg/L, so the solubility is not good, and it varies depending on the pH. As the pH increases, the solubility tends to drop sharply.
  • the melting point is known to be about 301 ⁇ 313°C.
  • the known bioavailability in humans is 14-21%, which is on the low side, but it is increased about twice by a low fat meal or a high fat meal, so it should be taken on an empty stomach.
  • Wave wave nip is not soluble in FIG aqueous solution of the hydrochloride form of high, and I have the solubility characteristics which are heavily dependent on pH, according to the FDA data provided by the commercial products, beam Trent ® define the manufacturer (Novartis), pH At 1, it is 'very slightly soluble', and at pH 4 or higher, it is known to be 'practically insoluble'. Therefore, it dissolves to some extent in the stomach where the pH is 2 or less in the fasting state, but the solubility decreases rapidly in the duodenum and the small intestine where the pH is increased to 4 or more.
  • the present invention is to solve the problems of the existing formulations of pazopanib, which have a large difference in absorption in the body caused by their poor solubility and rapidly changing characteristics depending on pH, as described above.
  • the object of the present invention is to It exhibits dissolution properties and pharmacokinetic properties equivalent to or higher than those of tablet products, and at the same time exhibits a small variation in disintegration time, thereby enabling uniform absorption in the body. It is to provide a pazopanib tablet that can be made and a method for preparing the same.
  • one aspect of the present invention includes pazopanib or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a diluent, a disintegrant and a binder, and a granule prepared without using alcohol; And one or more pharmaceutically acceptable additives; including, the raw tablet hardness of 160N to 200N, pazopanib tablets are provided.
  • Another aspect of the present invention comprises the steps of (1) mixing pazopanib or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a diluent, a disintegrant, a binder and a solvent; (2) removing the solvent from the mixture obtained in step (1) and granulating; and (3) mixing and tableting the granules obtained in step (2) with one or more pharmaceutically acceptable additives, wherein the solvent used in step (1) does not contain alcohol, and the (3) provides a method for producing a pazopanib tablet, wherein the raw tablet hardness of the tablet prepared in step 160N to 200N.
  • the oral tablet of pazopanib provided according to the present invention shows physicochemical equivalence with the existing pazopanib formulation, and the equivalence is ensured in non-clinical and bioequivalence tests, showing the same pharmacological therapeutic effect, and deviation in disintegration time Since the amount of the drug is small, the variation in absorption in the body is reduced, so stable drug efficacy is possible, and quality control is easier.
  • the pazopanib tablet according to the present invention includes pazopanib or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a diluent, a disintegrant and a binder, and includes granules prepared without using alcohol; and one or more pharmaceutically acceptable additives.
  • the "pazopanib” may be a free base of pazopanib (base drug without a separate salt), an isomer thereof, or a mixture thereof. It may also be one which in each case forms various hydrates, and in each case various crystalline forms.
  • the pazopanib may be in the form of various hydrates or various solvates, such as pazopanib anhydride, hemihydrate, monohydrate, dihydrate, trihydrate, or mixtures thereof.
  • the pharmaceutically acceptable salt of pazopanib may be, for example, hydrochloride.
  • the "pazopanib or a pharmaceutically acceptable salt thereof" may be pazopanib hydrochloride.
  • the pazopanib or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be micronized.
  • micronized means powdered to a very small size, eg, an average diameter in the order of micrometers or nanometers.
  • the average particle size (X50) of the micronized pazopanib or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be, for example, less than 100 ⁇ m, preferably less than 50 ⁇ m, more preferably less than 30 ⁇ m, even more preferably It may be less than 15 ⁇ m, and even more preferably less than 10 ⁇ m.
  • the average particle size (X50) of the micronized pazopanib or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be, for example, 0.1 ⁇ m or more, preferably 0.2 ⁇ m or more, more preferably 0.5 ⁇ m or more, and even more preferably Preferably, it may be 1 ⁇ m or more, and even more preferably, it may be 2 ⁇ m or more.
  • the average particle size (X50) means an average particle size of particles of the lower 50% of all particles, which may be measured using, for example, an optical diffraction particle size meter.
  • the diluent contained in the granules included in the pazopanib tablet of the present invention may be selected from the group consisting of sugars, sugar alcohols, cellulose, starch, inorganic salts, and mixtures thereof, and include, but are not limited to, Silver, lactose (anhydrous or hydrate, e.g.
  • cellulose powder cellulose powder, microcrystalline cellulose, silicified microcrystalline cellulose, starch, pregelatinized starch, pregelatinized starch, calcium carbonate, cyclodextrin, calcium sulfate, calcium silicate, magnesium Carbonate, dicalcium phosphate, tricalcium phosphate, magnesium trisilicate, potassium chloride, sodium chloride, dibasic calcium phosphate dihydrate, tribasic calcium phosphate, kaolin, magnesium carbonate, magnesium oxide, mannitol, maltitol, sorbitol, xylitol, lactose, dextrose
  • maltose sucrose, glucose, fructose, maltodextrin, dextrate, dextrin, and mixtures thereof may be used, and more specifically, microcrystalline cellulose may be used.
  • the granules included in the pazopanib tablet of the present invention contain 0.05 or more, 0.1 or more, 0.15 or more, or 0.2 or more of the diluent based on 1 part by weight of pazopanib or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It may be included in parts, and may also be included in parts by weight of 0.5 or less, 0.45 or less, 0.4 or less, 0.35 or less, or 0.3 or less. If the content of the diluent in the granules is too lower than the above level, tableting difficulties may occur when tablets are manufactured using such granules. It may be manufactured in a burdensome size.
  • the disintegrant contained in the granules included in the pazopanib tablet of the present invention may be selected from the group consisting of a swellable disintegrant, a wet disintegrant, and mixtures thereof, non-limiting examples include starch , cellulose, cross-linked polymers, gums, polysaccharides and mixtures thereof, and more specifically, croscarmellose sodium, carboxymethyl cellulose, crospovidone, L-HPC, starch, sodium carboxymethyl starch , sodium starch glycolate, alginic acid, carboxymethyl cellulose sodium, agar, xylan, gellan gum, xanthan gum, partially hydrolyzed starch, and at least one selected from the group consisting of mixtures thereof may be used, and more Specifically, at least one selected from the group consisting of croscarmellose sodium, crospovidone, L-HPC, sodium starch glycolate and mixtures thereof may be used, and more specifically, sodium starch glycolate may be
  • the granules included in the pazopanib tablet of the present invention contain 0.01 or more, 0.02 or more, 0.03 or more, 0.04 or more of the disintegrant based on 1 part by weight of pazopanib or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Alternatively, it may be included in an amount of 0.05 or more parts by weight, and may also be included in an amount of 0.2 or less, 0.18 or less, 0.16 or less, 0.14 or less, or 0.12 or less by weight. If the disintegrant content in the granules is too lower than the above level, a satisfactory dissolution rate may not be achieved due to delay in the disintegration rate of tablets prepared using such granules. During the manufacture of tablets, tableting disorders, coating disorders, etc. may occur, resulting in lower productivity.
  • the binder contained in the granules included in the pazopanib tablet of the present invention is povidone, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, carbopol, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose , carboxymethyl cellulose sodium, hydroxyethyl cellulose, fullulan, carboxyvinyl polymer polyethylene glycol or derivatives thereof, and mixtures thereof, and more specifically povidone, polyvinylpyrrolidone, hydride It may be selected from the group consisting of oxypropyl cellulose and mixtures thereof, and more specifically, povidone.
  • the granules included in the pazopanib tablet of the present invention contain 0.01 or more, 0.02 or more, 0.03 or more, 0.04 or more, or It may be included in an amount of 0.05 or more parts by weight, and may also be included in an amount of 0.2 or less, 0.18 or less, 0.16 or less, 0.14 or less, or 0.12 or less by weight. If the binder content in the granules is too lower than the above level, it may not be possible to achieve a granule density suitable for the tableting process when manufacturing tablets using such granules. During tableting, productivity may be lowered by causing tableting difficulties, and disintegration of the prepared tablet may be delayed or dissolution rate may be delayed due to excessive binding force.
  • the granules included in the pazopanib tablet of the present invention are prepared by a wet granulation method, and water may be used as a solvent.
  • a solvent may be used in an amount of 0.2 to 0.5 parts by weight, preferably 0.3 to 0.4 parts by weight, based on 1 part by weight of pazopanib or a pharmaceutically acceptable salt thereof. If the solvent is used in excess, related substances may occur during solvent evaporation, and if too little is used, it may be difficult to achieve proper hardness.
  • the granules included in the pazopanib tablet of the present invention are prepared without using alcohol.
  • the alcohol may be an alcohol having 1 to 10 carbon atoms, and includes, for example, methanol, ethanol, propanol, butanol, and the like, but is not limited thereto.
  • the granules included in the pazopanib tablet of the present invention may be prepared without using an organic solvent other than alcohol.
  • the granules included in the pazopanib tablet of the present invention may be prepared using an aqueous solvent (eg, water).
  • an aqueous solvent eg, water
  • the bulk density (bulk density, unit: g/mL) of the granules contained in the pazopanib tablet of the present invention is 0.34 or more, 0.35 or more, 0.36 or more, 0.37 or more, 0.38 or more, 0.39 or more, or 0.4 or more. and may be 0.5 or less, 0.49 or less, 0.48 or less, 0.47 or less, 0.46 or less, or 0.45 or less.
  • the tapped density (unit: g/mL) of the granules included in the pazopanib tablet of the present invention is 0.45 or more, 0.46 or more, 0.47 or more, 0.48 or more, 0.49 or more, 0.50 or more, or It may be 0.51 or more, and may also be 0.6 or less, 0.59 or less, 0.58 or less, 0.57 or less, or 0.56 or less.
  • the pazopanib tablet according to the present invention further includes; together with the granules described above, one or more pharmaceutically acceptable additives.
  • the one or more pharmaceutically acceptable additives included in the pazopanib tablet of the present invention may be a diluent, a disintegrant, a lubricant, or a combination thereof, and more specifically, the pazopanib tablet of the present invention.
  • Zopanib tablet may include all of a diluent, a disintegrant and a lubricant as one or more of the pharmaceutically acceptable additives.
  • the diluent contained in the pazopanib tablet of the present invention (hereinafter, also referred to as “an additional diluent”) is additionally added to the tablet of the present invention separately from the diluent contained in the granules described above.
  • this additional diluent may be selected from the group consisting of sugars, sugar alcohols, cellulose, starches, inorganic salts and mixtures thereof, including but not limited to, lactose (anhydrous or hydrated, e.g.
  • cellulose powder cellulose powder, microcrystalline cellulose, silicified microcrystalline cellulose, starch, pregelatinized starch, pregelatinized starch, calcium carbonate, cyclodextrin, calcium sulfate, calcium silicate, magnesium carbonate, dicalcium phosphate, tricalcium phosphate, magnesium Trisilicate, potassium chloride, sodium chloride, dibasic calcium phosphate dihydrate, tribasic calcium phosphate, kaolin, magnesium carbonate, magnesium oxide, mannitol, maltitol, sorbitol, xylitol, lactose, dextrose, maltose, sucrose, glucose, fructose , at least one selected from the group consisting of maltodextrin, dextrate, dextrin, and mixtures thereof may be used, and more specifically, microcrystalline cellulose may be used.
  • the pazopanib tablet of the present invention contains 0.005 or more, 0.006 or more, 0.007 or more, 0.008 or more, based on 1 part by weight of pazopanib or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , may be included in parts by weight of 0.009 or more or 0.01 or more, and may also be included in parts by weight of 0.1 or less, 0.09 or less, 0.08 or less, 0.07 or less, 0.06 or less, or 0.05 or less.
  • the disintegrant contained in the pazopanib tablet of the present invention (hereinafter, also referred to as “additional disintegrant”) is additionally provided to the tablet of the present invention separately from the disintegrant contained in the granules described above.
  • such additional disintegrants may be selected from the group consisting of swellable disintegrants, wettable disintegrants and mixtures thereof, including, but not limited to, starch, cellulose, cross-linked polymers, gums, polysaccharides and It may be selected from the group consisting of mixtures thereof, and more specifically, croscarmellose sodium, carboxymethylcellulose, crospovidone, L-HPC, starch, sodium carboxymethyl starch, sodium starch glycolate, alginic acid, carboxymethyl At least one selected from the group consisting of sodium cellulose, agar, xylan, gellan gum, xanthan gum, partially hydrolyzed starch, and mixtures thereof may be used, and more specifically, croscarmellose sodium, crospovidone, At least one selected from the group consisting of L-HPC, sodium starch glycolate, and mixtures thereof may be used, and more specifically, sodium starch glycolate may be used.
  • the pazopanib tablet of the present invention contains 0.001 or more, 0.02 or more, 0.03 or more, 0.04 of the additional disintegrant based on 1 part by weight of pazopanib or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It may be included in parts by weight or more or 0.05 or more, and may be included in 0.3 or less, 0.25 or less, 0.2 or less, or 0.15 or less parts by weight.
  • the lubricant included in the pazopanib tablet of the present invention may be selected from the group consisting of soluble lubricants, insoluble lubricants, and mixtures thereof, and non-limiting examples include magnesium stearate, fumaric acid.
  • stearic acid calcium stearate, sodium stearyl fumarate, sucrose fatty acid ester, starch, talc, colloidal silica, magnesium oxide, magnesium carbonate, glyceryl behenate, glyceryl monostearate, silicon dioxide, calcium silicate, magnesium silicate , hydrogenated vegetable oil, light liquid paraffin, polyethylene glycol, sodium lauryl sulfate, magnesium lauryl sulfate, sodium benzoate, polyoxyethylene monostearate, glyceryl triacetate, sucrose monolaurate and mixtures thereof. and, more specifically, may be at least one member selected from the group consisting of magnesium stearate, stearic acid, colloidal silica, and mixtures thereof, and more specifically, magnesium stearate.
  • the pazopanib tablet of the present invention contains 0.005 or more, 0.006 or more, 0.007 or more, 0.008 or more, or It may be included in an amount of 0.009 or more, and may be included in an amount of 0.1 or less, 0.08 or less, 0.06 or less, 0.04 or less, or 0.02 or less by weight. If the lubricant content in the tablet is excessively lower than the above level, it may cause a tableting disorder during tablet manufacture, resulting in lower productivity. There may also be problems with productivity.
  • the pazopanib tablet of the present invention may be a coated tablet further comprising a coating layer.
  • the coating is included for the purpose of preventing the drug from disappearing, and if necessary, a secondary coating may be applied after the primary coating, and the thickness of the coating may be appropriately selected within a range that does not delay the dissolution of the drug.
  • the coating base used in the coating layer is polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose and its salts, ethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, ethylhydroxyethylcellulose, hydroxy Roxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC), polyvinyl alcohol, macrogol polyvinyl alcohol graft copolymer, polymer of acrylic acid and its salts, polymethacrylate, poly(butyl methacrylate, 2- dimethylaminoethyl methacrylate, methylmethacrylate) copolymer, vinylpyrrolidone-vinylacetate copolymer, gelatin, guar gum, partially hydrolyzed starch, alginates, xanthan and mixtures thereof.
  • the solvent used for the coating layer may be an aqueous solvent.
  • the content of the coating layer included in the pazopanib tablet of the present invention may be 1 to 10 parts by weight, more specifically 1 to 8 parts by weight, based on 100 parts by weight of the uncoated tablet before coating, More specifically, it may be 1 to 5 parts by weight. If the content of the coating layer in the tablet is too less than the above level, the entire uncoated tablet may not be sufficiently coated, and on the contrary, if the content of the coating layer in the tablet is excessively greater than the above level, a delay in the dissolution rate of the tablet may occur.
  • the hardness of the pazopanib tablet of the present invention may be 160N to 200N, more specifically 165N to 195N, and even more specifically 170N to 190N, based on the uncoated tablet, and the thickness of the tablet is 6.0 mm to 6.5 based on the 640mg raw tablet. mm, more specifically 6.2 mm to 6.4 mm.
  • the hardness of the pazopanib tablet of the present invention is less than 160N based on the uncoated tablet, it may cause tableting and coating disorders during the manufacture of the tablet, resulting in lower productivity. may not be able to achieve
  • the pazopanib tablet of the present invention when the pazopanib tablet of the present invention is a coated tablet, it is 2 minutes 30 seconds to 5 minutes or less, preferably 3 minutes to 4 minutes or less in a pH 1.0 to 1.4 solution at 37 ⁇ 2 ° C. may indicate the disintegration time of
  • the disintegration time is measured according to the disintegration test method specified in the 10th revision of the Korean Pharmacopoeia, and 29 to 32 reciprocations for 1 minute in a constant temperature bath at 37 ⁇ 2 °C, using a tester and motor moving up and down with an amplitude of 53 ⁇ 57 mm Therefore, it may be measured by testing each of 6 tablets in a solution containing 7.0 mL of hydrochloric acid and water in 2.0 g of water or sodium chloride to make 1000 mL, and the pH is adjusted to about 1.2.
  • the pazopanib tablet of the present invention when the pazopanib tablet of the present invention is a coated tablet, it exhibits a dissolution rate of 50% or less within 5 minutes in a pH 1.0 to 1.4 solution at 37 ⁇ 0.5° C., and a dissolution rate of 90% or more within 30 minutes.
  • the coated tablet may exhibit a dissolution rate of 40% or more to 45% or less within 5 minutes, and may exhibit a dissolution rate of 5% or more to 10% or less within 2.5 minutes.
  • the coated tablet may be one capable of achieving a dissolution rate of 70% or more, preferably 70% to 80% within 10 minutes.
  • the dissolution rate is measured according to the paddle method of the dissolution test method stipulated in the 10th revision of the Korean Pharmacopoeia, and the paddle is operated at 37 ⁇ 0.5 ° C and 50 rpm, in a solution containing 7.0 mL of hydrochloric acid and water in 2.0 g of water or sodium chloride. It may be measured using HPLC by testing each of 6 tablets in a 900 ml solution that is dissolved to make 1000 mL and adjusted to a pH of about 1.2.
  • the disintegration rate and dissolution rate are the result values obtained in vitro, the dissolution rate and dissolution rate within 5 minutes, more preferably within 2.5 minutes, even if the dissolution rate is 90% or more within 30 minutes of the final measurement time. It was confirmed that a small difference in , can significantly change the AUC and Cmax values according to the actual in vivo PK value measurement. Therefore, tablets having a disintegration rate and dissolution rate within the above range can be expected to exhibit a more uniform effect, and have the advantage of low toxicity. In addition, since it can be determined from the in vitro value, unnecessary in vivo experiments can be avoided, and as a result, the production cost can be lowered.
  • the pazopanib tablet of the present invention may not contain alcohol.
  • the alcohol may be an alcohol having 1 to 10 carbon atoms, and includes, for example, methanol, ethanol, propanol, butanol, and the like, but is not limited thereto.
  • alcohol is used in the manufacture of pazopanib tablets, even if the step of removing the used solvent is performed later, some solvent remains or the solvent used affects the binding of each excipient during the manufacturing process. , there is a problem in that the final tablet cannot achieve the desired level of disintegration time or dissolution rate. More specifically, the pazopanib tablet of the present invention may not contain an organic solvent.
  • the raw tablet standard hardness of the tablet prepared in step (3) is 160N to 200N, a method for producing pazopanib tablet is provided.
  • an alcohol-free solvent for example, an aqueous solvent, more specifically, water (purified water) may be added and secondary mixing may be included.
  • the amount of the solvent used in step (1) may be 13 to 30 parts by weight based on 1 part by weight of pazopanib or a pharmaceutically acceptable salt thereof, but is not limited thereto.
  • the step (2) may further include the step of sieving the prepared granules. In this case, it is possible to help the flowability and compression moldability of the mixture by making the particle size of the mixture uniform.
  • the step (3) can be performed using a single-shot tableting machine or a small rotary tableting machine, and when using a rotary tabletting machine, in order to prevent weight deviation, 12 rpm or less, preferably 10 rpm, more Preferably, it may be preferable to rotate at 8 rpm or less and 5 rpm or more.
  • the method for producing pazopanib tablets of the present invention may further include the step of (4) coating the uncoated tablet compressed in step (3) with a coating base.
  • the method for preparing pazopanib tablets of the present invention may be one that does not use alcohol, more specifically, an organic solvent. Therefore, it may be preferable that the solvent used to dissolve the coating base is also an aqueous solvent.
  • the aqueous solvent may be, for example, water, specifically purified water.
  • various biologically inactive ingredients may be additionally used for additional purposes such as coating efficiency, drug stability, appearance, color, protection, maintenance, binding, performance improvement, and manufacturing process improvement.
  • the biologically inactive component that may be additionally included in the coating layer may be at least one selected from the group consisting of plasticizers, lubricants, colorants, flavoring agents, surfactants, stabilizers, antioxidants, foaming agents, defoamers, paraffins, waxes, and the like.
  • the method for producing a pazopanib tablet of the present invention comprises the steps of: measuring the apparent density, tap density, or a combination thereof of the granules before tableting in step (3); and optionally measuring the disintegration time, dissolution rate, or a combination thereof of the tablet produced in step (3).
  • microcrystalline cellulose and sodium starch glycolate were added to the sieved granules and mixed, then 0.21 g of magnesium stearate was added and further mixed (lubrication step). This mixture was tableted with a rectangular punch based on the weight of 640.0 mg per tablet.
  • the coating was carried out at a ratio corresponding to 3.0% (w/w) of the total weight of the uncoated tablet.
  • the coating base was hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) as a main component, and Opadry manufactured by Kalcon Corporation was used, and water was used as the coating solution.
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • Granules were prepared in the same manner as in Example 1, but using 7.5 g of water, and other processes and excipient ratios were the same to obtain uncoated tablets and coated tablets.
  • the hardness of the uncoated tablets was about 150N.
  • Granules were prepared in the same manner as in Example 1, except that 12.5 g of water was used, and other processes and excipient ratios were the same to obtain uncoated tablets and coated tablets.
  • the hardness of uncoated tablets was about 153N.
  • Granules were prepared in the same manner as in Comparative Example 1, except that 16.0 g of water was used, and the other processes and excipient ratios were the same to obtain uncoated tablets and coated tablets.
  • the hardness of the bare tablet was set to about 150N.
  • microcrystalline cellulose and 2.12 g of sodium starch glycolate were added to the sieved granules, and after final mixing, 0.21 g of magnesium stearate was added and mixed. This mixture was tableted with a rectangular punch based on the weight of 640.0 mg per tablet. The hardness of the bare tablet was about 155N.
  • the coating was carried out in a ratio corresponding to a total of 3.0% (w/w) compared to 100% (w/w) of the total weight of the uncoated tablet.
  • a coating base Opadry of Colorcon Corporation, which has HPMC as a main component, was used, and water was used as a coating solution.
  • the volume and density were performed by the method described in Method I of the US Pharmacopoeia 616 BULK DENSITY AND TAPPED DENSITY OF POWDERS. 10.0 g of the lubricated granules of each Example and Comparative Example were weighed, put in a 50 mL mass cylinder, tilted so as not to be compacted, and the volume was measured to calculate the bulk density (g/mL).
  • the measuring cylinder containing the granules whose bulk density was measured was tapping at a rate of 200 times per minute. Tapped density (g/mL) was calculated by repeating taps 50 times until the difference between the two consecutively measured values became less than 2% of the previous measured values, and measuring the final volume at this time.
  • the hardness and thickness of the tablet were measured.
  • the hardness was measured based on the long axis of the tablet using a motorized hardness tester (DR. SCHLEUNiGER, Tablet Tester 8M).
  • the thickness was measured at the thickest central part of the tablet using vernier calipers (Mitutoyo, CD-20APX).
  • Dissolution sample collection time 2.5 minutes, 5 minutes, 10 minutes, 15 minutes, 30 minutes
  • the experimental animals were divided into two groups, and after taking the tablets of Example 2 and the control drug in an emptying state with water, respectively, blood was collected at fixed time intervals up to 48 hours.
  • the collected blood samples were stored frozen after separation of plasma, and the concentrations were analyzed with LC/MS/MS equipment to obtain blood concentrations according to time, and AUC and Cmax were obtained from the data, and the results are summarized below. shown in Table 5.
  • mice were divided into three groups, and after taking the tablets and control drugs of Example 4 with water in an emptying state, blood was collected at fixed time intervals up to 48 hours.
  • the collected blood samples were stored frozen after separation of plasma, and the concentrations were analyzed with LC/MS/MS equipment to obtain blood concentrations according to time, and AUC and Cmax were obtained from the data, and the results are summarized below. shown in Table 6.

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Abstract

본 발명은 난용성 약물인 파조파닙을 유효성분으로 포함하는 정제에 관한 것으로, 보다 구체적으로는, 기존의 정제 제품과 동등 수준 내지 그 이상의 용출 특성 및 약물동력학 특성을 나타내는 동시에 붕해 시간의 편차가 적어 균일한 체내 흡수를 나타낼 수 있는 파조파닙 정제 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

파조파닙을 유효성분으로 포함하는 정제 및 이의 제조 방법
본 발명은 난용성 약물인 파조파닙을 유효성분으로 포함하는 정제에 관한 것으로, 보다 구체적으로는, 기존의 정제 제품과 동등 수준 내지 그 이상의 용출 특성 및 약물동력학 특성을 나타내는 동시에 붕해 시간의 편차가 적어 균일한 체내 흡수를 나타낼 수 있는 파조파닙 정제 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
파조파닙은 종양 성장을 차단하고 혈관 신생을 억제하는 다중 표적 수용체 티로신 키나아제 억제제로서, 혈관내피성장인자 수용체(vascular endothelial growth factor receptors)(VEGFR)-1, -2 및 -3, c-kit 및 혈소판유래성장인자 수용체(platelet derived growth factor receptor)(PDGF-R)를 선택적으로 차단하며, 파조파닙 염산염의 형태로 상업화되어 있다. 분자량은 473.98 g/mol이며, 분자식은 C21H23N7O2S·HCl, IUPAC 명칭은 5-[[4-[(2,3-dimethylindazol-6-yl)-methylamino]pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylbenzenesulfonamide; hydrochloride이다. 물에서의 용해도는 3.3 mg/L로 예측되는바 용해도가 좋지 않으며, pH에 따라서 달라지게 되는데 pH가 높아질수록 용해도가 급격히 떨어지는 경향이 있다. 녹는점은 301~313℃ 정도로 알려져 있다. 알려진 인체(human)에서의 생체이용율은 14~21%로 낮은 편인데, 저지방식(low fat meal)이나 고지방식(high fat meal)에 의해서 약 2배 정도 높아지게 되므로, 공복에 복용하여야 한다.
파조파닙은 염산염의 형태로도 수용액에 대한 용해도가 높지 않으며, pH에 크게 의존하는 용해도 특성을 가지는데, 상업화 제품인 보트리엔트®정의 제조사(노바티스)에 의해서 제공되는 FDA의 자료에 따르면, pH 1 에서는 '매우 녹기 어렵다(very slightly soluble)'이고, pH 4 이상에서는 '거의 녹지 않는다(practically insoluble)'인 것으로 알려져 있다. 따라서, 공복상태에서 pH가 2 이하인 위에서는 어느 정도 녹지만, pH가 4 이상으로 높아지는 십이지장, 소장 등에서는 용해도가 급격히 떨어지게 된다.
이러한 특성으로 인하여 인체에서의 생체이용율은 14~21%에 불과하며, 또한 흡수에 대한 편차가 매우 크다. 특히, 정제의 경우 이러한 편차는 더욱 커질 가능성이 높기 때문에, 붕해 시간을 균일하고 좁은 범위 내로 조절이 가능한 제제를 개발하는 데에는 많은 어려움이 따른다.
본 발명은, 상기한 바와 같이 용해도가 좋지 않으며 pH에 따라서 급격하게 변하는 특성에 의해 야기되는 체내 흡수의 차이가 큰 파조파닙의 기존 제제의 문제점들을 해결하고자 한 것으로, 본 발명의 목적은 기존의 정제 제품과 동등 수준 내지 그 이상의 용출 특성 및 약물동력학 특성을 나타내는 동시에 붕해 시간의 편차가 적어 균일한 체내 흡수를 나타낼 수 있으며, 또한 붕해 시간 편차 및 체내 흡수 편차의 감소에 따라 품질 관리가 더욱 용이하게 이루어질 수 있는 파조파닙 정제 및 이를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기한 기술적 과제를 해결하고자, 본 발명의 일 측면은, 파조파닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 희석제, 붕해제 및 결합제를 포함하며, 알코올을 사용하지 않고 제조된 과립; 및 약제학적으로 허용 가능한 하나 이상의 첨가제;를 포함하고, 나정 기준 경도가 160N 내지 200N인, 파조파닙 정제가 제공된다.
본 발명의 다른 측면은, (1) 파조파닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 희석제, 붕해제, 결합제 및 용매를 혼합하는 단계; (2) 상기 (1)단계에서 얻어진 혼합물로부터 용매를 제거하고 과립화하는 단계; 및 (3) 상기 (2)단계에서 얻어진 과립에, 약제학적으로 허용 가능한 하나 이상의 첨가제를 혼합하고 타정하는 단계;를 포함하며, 상기 (1)단계에서 사용된 용매가 알코올을 포함하지 않고, 상기 (3)단계에서 제조된 정제의 나정 기준 경도가 160N 내지 200N인, 파조파닙 정제의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따라 제공되는 파조파닙의 경구용 정제는 기존 파조파닙 제제와 이화학적 동등성을 보이고, 비임상시험과 생물학적 동등성 시험에서도 동등성이 확보되어 동등한 약리학적 치료 효과를 보이면서, 붕해 시간의 편차가 적어 체내 흡수의 편차가 줄어들기 때문에 안정적인 약효 발현이 가능하고, 품질 관리가 더욱 용이하다.
용어의 정의
명시적인 다른 기재가 없는 한, 본 명세서 전체에서 사용되는 몇 가지 용어는 다음과 같이 정의될 수 있다.
본 명세서 전체에서 특별한 언급이 없는 한 "포함" 또는 "함유"라 함은 어떤 구성 요소(또는 구성 성분)를 별다른 제한 없이 포함함을 지칭하며, 다른 구성 요소(또는 구성 성분)의 부가를 배제하는 것으로 해석되지 않는다.
본 발명에 따른 파조파닙 정제는, 파조파닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 희석제, 붕해제 및 결합제를 포함하며, 알코올을 사용하지 않고 제조된 과립; 및 약제학적으로 허용 가능한 하나 이상의 첨가제;를 포함한다.
본 발명에 있어서, 상기 "파조파닙"은 파조파닙의 프리 베이스(별도의 염이 없는 베이스 약물), 또는 그의 이성질체, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 또한 각각의 경우에 다양한 수화물, 또 각각의 경우에 다양한 결정형을 형성하는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 파조파닙은 파조파닙 무수물, 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등 다양한 수화물 또는 다양한 용매화물, 또는 이들의 혼합물 형태일 수 있다. 또한, 상기 파조파닙의 약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어, 염산염일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 “파조파닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염”은 파조파닙 염산염일 수 있다.
상기 파조파닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 미분화된 것일 수 있다. 용어 "미분화"는 매우 작은 크기, 예컨대, 평균 직경이 마이크로미터 또는 나노미터 단위의 크기로 분말화된 것을 의미한다. 미분화된 파조파닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 평균 입도(X50)는 예컨대 100 ㎛ 미만일 수 있고, 바람직하게는 50 ㎛ 미만일 수 있으며, 보다 바람직하게는 30 ㎛ 미만일 수 있고, 보다 더 바람직하게는 15 ㎛ 미만일 수 있고, 보다 더욱 더 바람직하게는 10 ㎛ 미만일 수 있다. 또한, 미분화된 파조파닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 평균입도(X50)는 예컨대 0.1 ㎛ 이상일 수 있고, 바람직하게는 0.2 ㎛ 이상일 수 있으며, 보다 바람직하게는 0.5㎛ 이상일 수 있으며, 보다 더 바람직하게는 1㎛ 이상 일 수 있으며, 보다 더욱더 바람직하게는 2㎛ 이상일 수 있다. 전술한 평균입도를 벗어나는 범위의 파조파닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 경우, 용출율 저하 또는 공정상의 장애가 있을 수 있다. 상기 평균 입도(X50)는 전체 입자 중 하위 50%의 입자가 가지는 평균 입자 크기를 의미하며, 이는, 예를 들어, 광회절 입도측정기를 이용하여 측정될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제에 포함되는 과립에 포함되는 희석제는, 당, 당 알코올, 셀룰로스, 전분, 무기염 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, 비제한적인 예로는, 유당(무수물 또는 수화물, 예를 들어 일수화물), 셀룰로스 분말, 미세결정질 셀룰로스, 규화된 미세결정질 셀룰로스, 전분, 전호화전분, 호화전분, 칼슘 카보네이트, 사이클로덱스트린, 칼슘 설페이트, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 카보네이트, 디칼슘 포스페이트, 트리칼슘 포스페이트, 마그네슘 트리실리케이트, 염화칼륨, 염화나트륨, 이염기 인산칼슘 이수화물, 삼염기 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 만니톨, 말티톨, 솔비톨, 자일리톨, 락토스, 덱스트로스, 말토스, 수크로스, 글루코스, 프룩토스, 말토덱스트린, 덱스트레이트, 덱스트린 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상이 사용될 수 있으며, 보다 구체적으로는 미세결정질 셀룰로스가 사용될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제에 포함되는 과립은, 파조파닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 1 중량부 기준으로, 상기 희석제를 0.05 이상, 0.1 이상, 0.15 이상 또는 0.2 이상의 중량부로 포함할 수 있으며, 또한 0.5 이하, 0.45 이하, 0.4 이하, 0.35 이하 또는 0.3 이하의 중량부로 포함할 수 있다. 과립 내의 희석제 함량이 상기 수준보다 지나치게 낮으면, 그러한 과립을 사용하여 정제를 제조할 때 타정 장애가 발생할 수 있으며, 반대로 과립 내의 희석제 함량이 상기 수준보다 지나치게 높으면, 정제의 1정당 중량이 커져서 복용하기에 부담스러운 크기로 제조될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제에 포함되는 과립에 포함되는 붕해제는, 팽윤성 붕해제, 습윤성 붕해제 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, 비제한적인 예로는, 전분, 셀룰로스, 가교된 고분자, 검류, 다당류 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있으며, 보다 구체적으로는 크로스카멜로오스 나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 크로스포비돈, L-HPC, 전분, 나트륨 카르복시메틸 전분, 전분글리콘산 나트륨, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 한천, 자일란, 젤란검, 크산탄 고무, 부분적으로 가수분해된 전분 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상이 사용될 수 있고, 보다 더 구체적으로는 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, L-HPC, 전분글리콘산 나트륨 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상이 사용될 수 있으며, 보다 더 구체적으로는 전분글리콘산 나트륨이 사용될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제에 포함되는 과립은, 파조파닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 1 중량부 기준으로, 상기 붕해제를 0.01 이상, 0.02 이상, 0.03 이상, 0.04 이상 또는 0.05 이상의 중량부로 포함할 수 있으며, 또한 0.2 이하, 0.18 이하, 0.16 이하, 0.14 이하 또는 0.12 이하의 중량부로 포함할 수 있다. 과립 내의 붕해제 함량이 상기 수준보다 지나치게 낮으면, 그러한 과립을 사용하여 제조된 정제의 붕해속도 지연으로 만족스러운 용출 속도를 달성하지 못할 수 있으며, 반대로 과립 내의 붕해제 함량이 상기 수준보다 지나치게 높으면, 정제의 제조시 타정 장애, 코팅 장애 등을 일으켜 생산성이 낮아질 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제에 포함되는 과립에 포함되는 결합제는 포비돈, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 카보폴, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스 소듐, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 플루란, 카르복시비닐 폴리머 폴리에틸렌글리콜 또는 이들의 유도체, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, 보다 구체적으로는 포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으며, 보다 더 구체적으로는 포비돈일 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제에 포함되는 과립은, 파조파닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 1 중량부 기준으로, 상기 결합제를 0.01 이상, 0.02 이상, 0.03 이상, 0.04 이상 또는 0.05 이상의 중량부로 포함할 수 있으며, 또한 0.2 이하, 0.18 이하, 0.16 이하, 0.14 이하, 또는 0.12 이하의 중량부로 포함할 수 있다. 과립 내의 결합제 함량이 상기 수준보다 지나치게 낮으면, 그러한 과립을 사용하여 정제를 제조할 때 타정 공정에 적절한 과립 밀도를 달성하지 못할 수 있으며, 반대로 과립 내의 결합제 함량이 상기 수준보다 지나치게 높으면, 정제의 제조시 타정 장애를 일으켜 생산성이 낮아질 수 있고, 제조된 정제의 붕해 지연 내지 과도한 결합력에 의한 용출 속도 지연 등을 일으킬 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제에 포함되는 과립은 습식 과립법으로 제조된 것으로, 용매로는 물이 이용될 수 있다. 이러한 용매는 파조파닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 1 중량부 기준으로, 0.2 내지 0.5 중량부, 바람직하게는 0.3 내지 0.4 중량부로 이용될 수 있다. 용매가 과량 사용되는 경우 용매를 증발시키는 동안 유연물질이 발생할 수 있고, 너무 적게 사용되는 경우 적절한 경도를 달성하기 어려울 수 있다.
본 발명의 파조파닙 정제에 포함되는 과립은 알코올을 사용하지 않고 제조된 것이다. 상기 알코올은 탄소수 1 내지 10의 알코올일 수 있고, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
파조파닙 정제에 포함되는 과립의 제조시, 예컨대 과립화 용매로서 알코올이 사용될 경우, 비록 과립화 단계나 이후의 정제 제조시 사용된 용매를 제거하는 단계가 수행된다 하더라도, 일부 용매가 잔류하거나 또는 사용된 용매가 제조 공정 중에 각 부형제의 결합에 영향을 미치는 등의 이유로, 최종 정제가 원하는 수준의 붕해 시간이나 용출율을 달성할 수 없게 되는 문제가 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제에 포함되는 과립은 알코올 이외의 유기용매를 사용하지 않고 제조된 것일 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제에 포함되는 과립은 수성 용매(예컨대, 물)을 사용하여 제조된 것일 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제에 포함되는 과립의 겉보기 밀도(Bulk density, 단위: g/mL)는 0.34 이상, 0.35 이상, 0.36 이상, 0.37 이상, 0.38 이상, 0.39 이상 또는 0.4 이상일 수 있고, 또한 0.5 이하, 0.49 이하, 0.48 이하, 0.47 이하, 0.46 이하 또는 0.45 이하일 수 있다.
또한, 일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제에 포함되는 과립의 탭 밀도(Tapped density, 단위: g/mL)는 0.45 이상, 0.46 이상, 0.47 이상, 0.48 이상, 0.49 이상, 0.50 이상 또는 0.51 이상일 수 있고, 또한 0.6 이하, 0.59 이하, 0.58 이하, 0.57 이하, 또는 0.56 이하일 수 있다.
본 발명에 따른 파조파닙 정제는, 상기 설명한 과립과 함께, 약제학적으로 허용 가능한 하나 이상의 첨가제;를 더 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제에 포함되는 상기 약제학적으로 허용 가능한 하나 이상의 첨가제는, 희석제, 붕해제, 활택제, 또는 이들의 조합일 수 있으며, 보다 구체적으로, 본 발명의 파조파닙 정제는 상기 약제학적으로 허용 가능한 하나 이상의 첨가제로서 희석제, 붕해제 및 활택제를 모두 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제에 포함되는 상기 희석제(이하, “추가의 희석제”라고도 함)는, 앞서 설명한 과립 내에 포함되는 희석제와는 별도로 본 발명의 정제에 추가적으로 부여되는 것이다.
일 구체예에서, 이러한 추가의 희석제는, 당, 당 알코올, 셀룰로스, 전분, 무기염 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, 비제한적인 예로는, 유당(무수물 또는 수화물, 예를 들어 일수화물), 셀룰로스 분말, 미세결정질 셀룰로스, 규화된 미세결정질 셀룰로스, 전분, 전호화전분, 호화전분, 칼슘 카보네이트, 사이클로덱스트린, 칼슘 설페이트, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 카보네이트, 디칼슘 포스페이트, 트리칼슘 포스페이트, 마그네슘 트리실리케이트, 염화칼륨, 염화나트륨, 이염기 인산칼슘 이수화물, 삼염기 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 만니톨, 말티톨, 솔비톨, 자일리톨, 락토스, 덱스트로스, 말토스, 수크로스, 글루코스, 프룩토스, 말토덱스트린, 덱스트레이트, 덱스트린 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상이 사용될 수 있으며, 보다 구체적으로는 미세결정질 셀룰로스가 사용될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제는, 그에 포함되는 파조파닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 1 중량부 기준으로, 상기 추가의 희석제를 0.005 이상, 0.006 이상, 0.007 이상, 0.008 이상, 0.009 이상 또는 0.01 이상의 중량부로 포함할 수 있으며, 또한 0.1 이하, 0.09 이하, 0.08 이하, 0.07 이하, 0.06 이하 또는 0.05 이하의 중량부로 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제에 포함되는 상기 붕해제(이하, “추가의 붕해제”라고도 함)는, 앞서 설명한 과립 내에 포함되는 붕해제와는 별도로 본 발명의 정제에 추가적으로 부여되는 것이다.
일 구체예에서, 이러한 추가의 붕해제는, 팽윤성 붕해제, 습윤성 붕해제 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, 비제한적인 예로는, 전분, 셀룰로스, 가교된 고분자, 검류, 다당류 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있으며, 보다 구체적으로는 크로스카멜로오스 나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 크로스포비돈, L-HPC, 전분, 나트륨 카르복시메틸 전분, 전분글리콘산 나트륨, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 한천, 자일란, 젤란검, 크산탄 고무, 부분적으로 가수분해된 전분 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상이 사용될 수 있고, 보다 더 구체적으로는 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, L-HPC, 전분글리콘산 나트륨 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상이 사용될 수 있으며, 보다 더 구체적으로는 전분글리콘산 나트륨이 사용될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제는, 그에 포함되는 파조파닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 1 중량부 기준으로, 상기 추가의 붕해제를 0.001 이상, 0.02 이상, 0.03 이상, 0.04 이상 또는 0.05 이상의 중량부로 포함할 수 있으며, 또한 0.3 이하, 0.25 이하, 0.2 이하 또는 0.15 이하의 중량부로 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제에 포함되는 상기 활택제는, 가용성 활택제, 불용성 활택제 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, 비제한적인 예로는, 스테아린산 마그네슘, 푸마르산, 스테아르산, 스테아린산 칼슘, 소디움 스테아릴 푸마레이트, 자당 지방산 에스테르, 전분, 활석, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 옥사이드, 마그네슘 카보네이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 이산화규소, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 경화 식물유, 경질 유동파라핀, 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘, 안식향산나트륨, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트, 글리세릴 트리아세테이트, 슈크로즈 모노라우레이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으며, 보다 구체적으로는 스테아린산 마그네슘, 스테아르산, 콜로이드성 실리카 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상일 수 있고, 보다 더 구체적으로는 스테아린산 마그네슘일 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제는, 그에 포함되는 파조파닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 1 중량부 기준으로, 상기 활택제를 0.005 이상, 0.006이상, 0.007 이상, 0.008 이상 또는 0.009 이상의 중량부로 포함할 수 있으며, 또한 0.1 이하, 0.08 이하, 0.06이하, 0.04 이하, 또는 0.02 이하의 중량부로 포함할 수 있다. 정제 내의 활택제 함량이 상기 수준보다 지나치게 낮으면, 정제 제조시 타정 장애 등을 유발하여 생산성이 낮아질 수 있고, 반대로 정제 내의 활택제 함량이 상기 수준보다 지나치게 높으면, 제조된 정제의 용출 지연 등을 일으킬 수 있고, 생산성에도 문제가 있을 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제는 코팅층을 더 포함하는 코팅정일 수 있다.
상기 코팅은 약물이 소실되는 것을 막는 목적으로 포함되고, 필요에 따라서는 1차 코팅 후 2차 코팅을 할 수도 있으며, 코팅의 두께는 약물의 용출을 지연시키지 않는 범위 내에서 적의 선택될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 코팅층에 사용되는 코팅기제는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 및 그의 염, 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 에틸히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로스(L-HPC), 폴리비닐알콜, 마크로골 폴리비닐알콜그래프트 공중합체, 아크릴산 및 그의 염의 중합체, 폴리메타크릴레이트, 폴리(부틸메타크릴레이트, 2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 젤라틴, 구아 고무, 부분적으로 가수분해된 전분, 알기네이트, 잔탄 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택할 수 있다. 또한, 상기 코팅층에 사용되는 용매는 수성 용매일 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제에 포함되는 상기 코팅층의 함량은, 코팅전 나정 100 중량부를 기준으로, 1 내지 10 중량부일 수 있고, 보다 구체적으로는 1 내지 8 중량부일 수 있으며, 보다 더 구체적으로는 1 내지 5 중량부일 수 있다. 정제 내의 코팅층 함량이 상기 수준보다 지나치게 적으면 전체 나정이 충분하게 코팅되지 않을 수 있고, 반대로 상기 수준보다 지나치게 많으면 정제의 용출 속도 지연이 발생할 수 있다.
본 발명의 파조파닙 정제의 경도는 나정을 기준으로 160N 내지 200N이며, 보다 구체적으로는 165N 내지 195N, 보다 더 구체적으로는 170N 내지 190N일 수 있고, 정제의 두께는 나정 640mg 기준 6.0 mm 내지 6.5 mm, 보다 구체적으로는 6.2 mm 내지 6.4 mm일 수 있다.
본 발명의 파조파닙 정제의 경도가 나정을 기준으로 160N 미만이면 정제의 제조시 타정 장애, 코팅 장애 등을 일으켜 생산성이 낮아질 수 있고, 반대로 200N을 초과하면 정제의 붕해속도 지연으로 만족스러운 용출 속도를 달성하지 못할 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제가 코팅정일 경우, 이는, 37 ± 2 ℃의 pH 1.0 내지 1.4 용액에서 2분 30초 이상 내지 5분 이하, 바람직하게는 3분 이상 내지 4분 이하의 붕해 시간을 나타내는 것일 수 있다. 상기 붕해 시간은 대한약전 제10개정에서 규정한 붕해시험법에 따라 측정하는 것으로, 37 ± 2 ℃의 항온조에서 1 분간 29 ~ 32회 왕복, 진폭 53 ~ 57 mm 상하로 운동하는 시험기 및 전동기를 이용하여, 물 또는 염화나트륨 2.0 g에 염산 7.0mL 및 물을 넣은 용액에 녹여 1000 mL로 하고 pH 약 1.2 로 조정한 용액에서 6 정을 각각 시험하여 측정한 것일 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제가 코팅정일 경우, 이는, 37 ± 0.5℃의 pH 1.0 내지 1.4 용액에서 5 분 내에 50 % 이하의 용출율을 나타내고, 30 분 내에 90 % 이상의 용출율을 나타낼 수 있다. 상기 코팅정은 보다 구체적으로 5 분 내에 40 % 이상 내지 45 % 이하의 용출율을 나타내는 것일 수 있고, 2.5 분 내에 5% 이상 내지 10 % 이하의 용출율을 나타내는 것일 수 있다. 또한, 상기 코팅정은 10 분 내에 70 % 이상, 바람직하게는 70% 내지 80%의 용출율을 달성할 수 있는 것일 수 있다. 상기 용출율은 대한약전 제 10개정에서 규정한 용출시험법의 패들법에 따라 측정하는 것으로서, 37 ± 0.5℃, 50 rpm으로 패들 작동하여, 물 또는 염화나트륨 2.0 g에 염산 7.0mL 및 물을 넣은 용액에 녹여 1000 mL로 하고 pH 약 1.2 로 조정한 900 ml 용액에서 6 정을 각각 시험하여 HPLC를 이용해 측정한 것일 수 있다.
상기 붕해 속도 및 용출율은 비록 인 비트로에서 수득된 결과 값이나, 최종 측정 시점인 30 분 내에 용출율이 90 % 이상으로서 적정 용출율을 달성하더라도, 5 분내, 보다 바람직하게는 2.5 분 내에 붕해 속도 및 용출율에서의 미세한 차이가 실제 체내 PK 값 측정에 따른 AUC 및 Cmax 값을 크게 변화시킬 수 있음을 확인하였다. 따라서, 상기 범위의 붕해 속도 및 용출율 나타내는 정제는 보다 균일한 효과를 나타낼 것으로 기대할 수 있고, 독성 유발 가능성이 낮은 장점을 갖는다. 또한 인 비트로 값에서 이를 결정할 수 있으므로, 불필요한 인 비보 실험을 피할 수 있고, 결과적으로 생산 단가를 낮출 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제는 알코올을 포함하지 않는 것일 수 있다. 이는 파조파닙 정제의 제조시 알코올을 사용하지 않는 것을 의미한다. 상기 알코올은 탄소수 1 내지 10의 알코올일 수 있고, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 파조파닙 정제 제조시 알코올이 사용될 경우, 비록 사용된 용매를 제거하는 단계가 이후에 수행된다 하더라도, 일부 용매가 잔류하거나 또는 사용된 용매가 제조 공정 중에 각 부형제의 결합에 영향을 미치는 등의 이유로, 최종 정제가 원하는 수준의 붕해 시간이나 용출율을 달성할 수 없게 되는 문제가 있다. 보다 구체적으로, 본 발명의 파조파닙 정제는 유기 용매를 포함하지 않는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, (1) 파조파닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 희석제, 붕해제, 결합제 및 용매를 혼합하는 단계; (2) 상기 (1)단계에서 얻어진 혼합물로부터 용매를 제거하고 과립화하는 단계; 및 (3) 상기 (2)단계에서 얻어진 과립에, 약제학적으로 허용 가능한 하나 이상의 첨가제를 혼합하고 타정하는 단계;를 포함하며, 상기 (1)단계에서 사용된 용매가 알코올을 포함하지 않고, 상기 (3)단계에서 제조된 정제의 나정 기준 경도가 160N 내지 200N인, 파조파닙 정제의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 파조파닙 정제의 제조방법의 상기 (1) 단계는, 파조파닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 희석제, 붕해제 및 결합제를 1차 혼합한 후, 알코올을 포함하지 않는 용매(예컨대, 수성 용매, 보다 구체적으로는 물(정제수))를 추가하여 2차 혼합하는 단계를 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 (1) 단계에서 사용되는 용매의 양은, 파조파닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 1 중량부 기준으로, 13 내지 30 중량부일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
일 구체예에서, 상기 (2) 단계는 제조된 과립을 체과하는 단계를 더 포함할 수 있다. 이 경우, 혼합물의 입도를 균일하게 하여 혼합물의 흐름성 및 압축성형성에 도움을 줄 수 있다.
일 구체예에서, 상기 (3) 단계는 단발 타정기나 소형의 로타리 타정기를 사용하여 수행할 수 있고, 로타리 타정기를 사용하는 경우 중량 편차 발생을 차단하기 위해, 12 rpm 이하, 바람직하게는 10rpm, 보다 바람직하게는 8 rpm 이하이면서 5 rpm 이상으로 회전시키는 것이 바람직할 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제의 제조방법은, (4) 상기 (3)단계에서 타정된 나정을 코팅기제로 코팅하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제의 제조방법은 알코올, 보다 구체적으로 유기 용매를 사용하지 않는 것일 수 있다. 따라서, 코팅기제를 용해하는데 사용하는 용매 또한 수성 용매인 것이 바람직할 수 있다. 상기 수성 용매는 예를 들어, 물, 구체적으로 정제수일 수 있다. 코팅정을 제조하는 과정에서, 코팅의 효율성, 약물의 안정성, 외관, 색상, 보호, 유지, 결합, 성능 개선, 제조 공정 개선 등의 부가적인 목적을 위하여 다양한 생물학적 불활성 성분을 추가로 사용할 수 있다. 상기 코팅층에 추가로 포함될 수 있는 생물학적 불활성 성분은 가소제, 활택제, 착색제, 착향제, 계면활성제, 안정화제, 산화방지제, 발포제, 소포제, 파라핀, 왁스 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제의 제조방법은 상기 (3)단계에서 타정하기 전의 과립의 겉보기 밀도, 탭밀도 또는 이들의 조합을 측정하는 단계; 및 선택적으로 상기 (3)단계에서 생산된 정제의 붕해 시간, 용출율 또는 이들의 조합을 측정하는 단계를 더 포함할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예들을 제시한다. 그러나 하기의 실시예들은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명을 이들만으로 한정하는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1
파조파닙 염산염 21.674g과 미결정셀룰로오스 5.9g, 전분글리콜산나트륨 2.0g, 포비돈(k-30) 1.6g을 체과하여 혼합한 후, 이에 물 16.0g을 추가한 후 혼합하고, 50℃에서 건조하여 용매를 휘발시킨 후 체과하여 과립을 수득하였다.
체과한 과립에 미결정셀룰로오스 0.5g과 전분글리콜산나트륨 2.12g을 넣고 혼합한 후, 스테아린산 마그네슘 0.21g을 넣고 추가로 혼합하였다 (활택 단계). 이 혼합물을 1정당 640.0mg 중량을 기준으로 장방형 펀치로 타정하였다.
나정 총중량 대비 총 3.0%(w/w)에 해당하는 비율로 코팅을 실시하였다. 코팅기제는 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)를 주성분으로 하는 칼라콘사의 오파드라이를 사용하였고, 코팅액으로는 물을 사용하였다.
비교예 1
실시예 1과 동일한 방법으로 과립을 제조하되 물 7.5g을 사용하고, 그 외 다른 공정과 부형제 비율은 동일하게 사용하여 나정과 코팅정을 수득하였다. 나정의 경도는 약 150N이었다.
비교예 2
실시예 1과 동일한 방법으로 과립을 제조하되 물 12.5g을 사용하고, 그 외 다른 공정과 부형제 비율은 동일하게 사용하여 나정과 코팅정을 수득하였다. 나정의 경도는 약 153N이었다.
비교예 3
비교예 1과 동일한 방법으로 과립을 제조하되 물 16.0g을 사용하고, 그 외 다른 공정과 부형제 비율은 동일하게 사용하여 나정과 코팅정을 수득하였다. 나정의 경도는 약 150N으로 맞추었다.
비교예 4
파조파닙 염산염 21.674g과 미결정셀룰로오스 5.9g, 전분글리콜산나트륨 2.0g, 포비돈(k-30) 1.6g을 체과하여 혼합한 후, 이에 에탄올 5.0g을 추가한 후 혼합하고, 50℃에서 건조하여 용매를 휘발시킨 후 체과하여 과립을 수득하였다.
체과한 과립에 미결정셀룰로오스 0.5g과 전분글리콜산나트륨 2.12g을 넣고 최종 혼합한 후, 스테아린산 마그네슘 0.21g을 추가하고 혼합하였다. 이 혼합물을 1정당 640.0mg 중량을 기준으로 장방형 펀치로 타정하였다. 나정의 경도는 약 155N이었다.
나정 총중량 100%(w/w) 대비 총 3.0%(w/w)에 해당하는 비율로 코팅을 실시하였다. 코팅기제는 HPMC를 주성분으로 하는 칼라콘사의 오파드라이를 사용하였고, 코팅액으로는 물을 사용하였다.
[시험예 1: 과립의 물성 측정]
부피, 밀도(Bulk density, Tapped density) 측정
부피, 밀도는 미국 약전 616 BULK DENSITY AND TAPPED DENSITY OF POWDERS의 method Ⅰ에 기재된 방법으로 진행하였다. 각 실시예 및 비교예의 활택을 끝낸 과립 10.0g을 칭량하여 50mL의 매스실린더에 눌러 다지지 않도록 기울여 넣고 부피를 측정하여 bulk density (g/mL)를 계산하였다.
Bulk density를 측정한 과립이 들어있는 메스실린더를 분당 200회의 속도로 tapping 하였다. 연속하여 측정한 2 회의 측정값의 차가 앞의 측정값에 대하여 2 % 미만이 될 때까지 50 회 탭을 반복하고 이때의 최종 부피를 측정하여 tapped density (g/mL)를 계산하였다.
Figure PCTKR2021008257-appb-T000001
[시험예 2: 정제의 물성 측정]
정제의 경도 및 두께
각 실시예 및 비교예의 나정에 대하여 정제의 경도 및 두께를 측정하였다. 각 배치의 개수는 n=6으로 하였다. 구체적으로, 경도는 경도는 전동경도계(DR. SCHLEUNiGER社, Tablet Tester 8M)를 사용하여 정제의 장축을 기준으로 측정하였다. 두께는 버니어캘리퍼스(Mitutoyo社, CD-20APX)를 이용하여 정제의 가장 두꺼운 중앙부를 측정하였다.
측정 결과를 아래의 표 2에 나타내었다.
Figure PCTKR2021008257-appb-T000002
붕해 시험
대한약전 제 10 개정의 붕해 시험법에 따라 각 실시예 및 비교예에서 얻어진 코팅정에 대해 n=3로 물에서 붕해 시험을 실시하였다. 구체적으로, 37 ± 2 ℃의 항온조에서 1 분간 29 ~ 32회 왕복, 진폭 53 ~ 57 mm 상하로 운동하는 시험기 및 전동기로, 염산으로 pH 약 1.2로 조정된 물 1000 mL에 하나의 코팅정을 넣고 붕해 속도를 측정하였다. 시험 결과액의 색은 투명하였고, 그 pH는 약 1.2였으며, 결과를 아래의 표 3에 나타내었다.
Figure PCTKR2021008257-appb-T000003
[시험예 3: 용출 시험]
각 실시예 및 비교예와 대조약 (보트리엔트®정)에 대해 대한약전 제10개정 용출시험법의 패들법에 따른 하기의 조건에서 n=3으로 용출 시험을 실시하였으며, 그 결과를 아래의 표 4에 나타내었다.
<용출 시험 방법>
용출액: 용출시험 제 1액 (pH1.2 완충 용액)
회전 속도: 50 rpm
온도: 37℃
용출 검액 채취시점: 2.5분, 5분, 10분, 15분, 30분
분석 방법: HPLC 분석법
Figure PCTKR2021008257-appb-T000004
[시험예 4. 파조파닙의 비임상 PK 시험 1]
비교예 2에서 제조된 파조파닙 코팅정(파조파닙으로서 400mg 용량)에 대해서 대조약인 보트리엔트® (등록상표) 정(노바티스, 파조파닙으로서 400mg 용량)과 생체내의 약물동역학적 특성을 비교하기 위해서 비글견에서 비임상 약물동역학(PK) 시험을 실시하였다.
실험동물은 2개 그룹으로 나누어 각각 실시예 2의 정제와 대조약을 공복상태에서 물과 함께 복용한 후 48시간까지 정해진 시간 간격으로 채혈하였다. 채취된 혈액 샘플은 혈장을 분리한 후 냉동하여 보관하였고, LC/MS/MS 장비로 농도를 분석하여 시간에 따른 혈중농도를 얻었고, 해당 데이터로부터 AUC와 Cmax를 구하였으며, 그 결과를 정리하여 아래의 표 5에 나타내었다.
Figure PCTKR2021008257-appb-T000005
[시험예 5. 파조파닙의 비임상 PK 시험 2]
실시예 1에서 제조된 파조파닙 코팅정(파조파닙으로서 400mg 용량)에 대해서 대조약인 보트리엔트® (등록상표) 정(노바티스, 파조파닙으로서 400mg 용량)과 생체내의 약물동역학적 특성을 비교하기 위해서 비글견에서 비임상 PK 시험을 실시하였다.
실험동물은 3개 그룹으로 나누어 각각 실시예 4의 정제와 대조약을 공복상태에서 물과 함께 복용한 후 48시간까지 정해진 시간 간격으로 채혈하였다. 채취된 혈액 샘플은 혈장을 분리한 후 냉동하여 보관하였고, LC/MS/MS 장비로 농도를 분석하여 시간에 따른 혈중농도를 얻었고, 해당 데이터로부터 AUC와 Cmax를 구하였으며, 그 결과를 정리하여 아래의 표 6에 나타내었다.
Figure PCTKR2021008257-appb-T000006

Claims (12)

  1. 파조파닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 희석제, 붕해제 및 결합제를 포함하며, 알코올을 사용하지 않고 제조된 과립; 및
    약제학적으로 허용 가능한 하나 이상의 첨가제;를 포함하고,
    나정 기준 경도가 160N 내지 200N인,
    파조파닙 정제.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 파조파닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이 파조파닙 염산염인, 정제.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 과립에 포함되는 희석제가 당, 당 알코올, 셀룰로스, 전분, 무기염 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 정제.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 과립에 포함되는 붕해제가 팽윤성 붕해제, 습윤성 붕해제 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 정제.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 과립에 포함되는 결합제가 포비돈, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 카보폴, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스 소듐, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 플루란, 카르복시비닐 폴리머 폴리에틸렌글리콜 또는 이들의 유도체, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 정제.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 과립의 겉보기 밀도가 0.34 g/mL 이상 내지 0.5 g/mL 이하인, 정제.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 과립의 탭 밀도가 0.45 g/mL 이상 내지 0.6 g/mL 이하인, 정제.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 코팅층을 더 포함하는 것인, 정제.
  9. 청구항 8에 있어서, 37 ± 2 ℃의 pH 1.0 내지 1.4 용액에서 2분 30초 이상 내지 5분 이하의 붕해 시간을 나타내는, 정제.
  10. 청구항 8에 있어서, 37 ± 0.5℃의 pH 1.0 내지 1.4 용액에서 5 분 내에 50 % 이하의 용출율을 나타내고, 30 분 내에 90 % 이상의 용출율을 나타내는, 정제.
  11. (1) 파조파닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 희석제, 붕해제, 결합제 및 용매를 혼합하는 단계;
    (2) 상기 (1)단계에서 얻어진 혼합물로부터 용매를 제거하고 과립화하는 단계; 및
    (3) 상기 (2)단계에서 얻어진 과립에, 약제학적으로 허용 가능한 하나 이상의 첨가제를 혼합하고 타정하는 단계;를 포함하며,
    상기 (1)단계에서 사용된 용매가 알코올을 포함하지 않고,
    상기 (3)단계에서 제조된 정제의 나정 기준 경도가 160N 내지 200N인,
    파조파닙 정제의 제조방법.
  12. 청구항 11에 있어서, (4) 상기 (3)단계에서 타정된 나정을 코팅기제로 코팅하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0907604B1 (pt) 2008-02-25 2020-09-15 Donaldson Company, Inc Elemento de filtro para limpeza pulsada e métodos

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015145157A1 (en) * 2014-03-28 2015-10-01 Cipla Limited Pharmaceutical composition comprising pazopanib
CN105213331A (zh) * 2014-04-30 2016-01-06 江苏豪森药业股份有限公司 含有盐酸帕唑帕尼的药物制剂及其制备方法
KR20180042115A (ko) * 2016-10-14 2018-04-25 주식회사 삼양바이오팜 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물
CN107961224A (zh) * 2017-12-06 2018-04-27 齐鲁制药(海南)有限公司 一种阿昔替尼片及其制备方法
KR20190120093A (ko) * 2018-04-13 2019-10-23 주식회사 삼양바이오팜 레날리도마이드의 경구용 코팅 정제 조성물
CN110664771A (zh) * 2018-07-03 2020-01-10 江苏海悦康医药科技有限公司 一种含盐酸培唑帕尼的药物组合物及其制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015145157A1 (en) * 2014-03-28 2015-10-01 Cipla Limited Pharmaceutical composition comprising pazopanib
CN105213331A (zh) * 2014-04-30 2016-01-06 江苏豪森药业股份有限公司 含有盐酸帕唑帕尼的药物制剂及其制备方法
KR20180042115A (ko) * 2016-10-14 2018-04-25 주식회사 삼양바이오팜 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물
CN107961224A (zh) * 2017-12-06 2018-04-27 齐鲁制药(海南)有限公司 一种阿昔替尼片及其制备方法
KR20190120093A (ko) * 2018-04-13 2019-10-23 주식회사 삼양바이오팜 레날리도마이드의 경구용 코팅 정제 조성물
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