WO2021255196A1 - Sensor zum nachweis von viren in einem fluid und dessen verwendung in einem virendetektor - Google Patents

Sensor zum nachweis von viren in einem fluid und dessen verwendung in einem virendetektor Download PDF

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WO2021255196A1
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virus
laser light
germ
antibody
sensor
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Frank Krüger
Torsten Mehlhorn
Jörg SCHIEBEL
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Stöbich Life Safety GmbH
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Definitions

  • the COVID19 epidemic has shown that the spread of infectious diseases, especially viral diseases, can primarily be hindered by recognizing and isolating infected people. To achieve this, it must be possible to test people as quickly as possible and with as little uncertainty as possible to determine whether or not they are infected with the germ, especially the virus.
  • Tests in which body fluids or smears are taken are predominantly used for this purpose. Depending on the selectivity requirements and the tolerable measurement uncertainty, genetic information from the germ itself or antibodies that are formed by the body against the germ are detected. The disadvantage of such tests is that they require a comparatively long evaluation time.
  • the invention is explained in more detail below using the example of the detection of a virus, but it also relates to other antigens, in particular germs.
  • a higher measurement uncertainty can be tolerated if the measurement time is sufficiently short.
  • a higher rate of errors of the first type or errors of the second type is tolerable if the measurement time can be drastically shortened.
  • an error of the second type (false positive result) can be tolerated more easily than an error of the first type (false negative result).
  • a quick test with a minor error of the first type and a Intolerably large errors of the second type can therefore be used, for example, to suspend security measures in the case of people who have tested negatively. For example, it is conceivable to allow people who tested negatively to enter aircraft without having to maintain a safety distance between people in the aircraft.
  • the invention is based on the task of improving the rapid detection of germs, in particular special viruses, in a fluid.
  • the invention solves the problem by means of a virus sensor for detecting viruses in a fluid, with (a) an optical wavelength filter which emits signal laser light when measuring laser light is coupled in, and (b) a coating on the wavelength filter which may contain an optional binding layer and a virus antibody layer which has virus antibodies for binding the virus, wherein (c) the optical wavelength filter and the coating are constructed so that when the measuring laser light is coupled into the wavelength filter Evanescent light field forms that extends into the virus antibody layer.
  • the invention also solves the problem by a method for detecting viruses in a fluid, in particular in breathing air, with the following steps: (i) passing the fluid over the virus antibody layer of a virus sensor according to the invention, (ii) calculating a detection parameter , which encodes a deviation of the signal spectrum from a virus spectrum that occurs when viruses bind to the virus antibodies, and preferably outputting the detection parameter.
  • the signal spectrum is the spectrum of the signal light.
  • the invention also solves the problem by means of a germ sensor for detecting germs in a fluid, with (a) an optical wavelength filter that emits signal laser light when measuring laser light is coupled in, and (b) a coating on the wavelength filter, the (i) an optional binding layer and (ii) an antibody layer which has at least one antibody for binding the germ, wherein (c) the optical wavelength filter and the coating are constructed in such a way that when the measuring laser light is coupled into the wavelength filter, an evanescent light field extends into the antibody layer.
  • a germ sensor is also always meant, preferably in addition.
  • the germ sensor is preferably a virus sensor.
  • virus antibodies are spoken of, antibodies are also always meant in general.
  • a germ spectrum is also always meant.
  • the germ spectrum is preferably a virus spectrum.
  • an antibody layer is always also meant.
  • the antibody layer is preferably a virus antibody layer.
  • the invention also solves the problem by a method for detecting germs in a fluid, in particular in breathing air or a body fluid, with the steps: (a) passing the fluid over the antibody layer of a germ sensor according to the invention, (b) measuring a detection parameter that encodes a deviation of the signal spectrum from a germ spectrum that occurs when germs bind to the antibodies, and (c) outputting a signal that encodes the detection parameter or an equivalent variable.
  • the germ is a bacterium or a virus. If the germ is a bacterium, the antibody is a bacterium-antibody for this bacterium. If the germ is a virus, the antibody is a virus -Antibody for this virus.
  • the germ is preferably a pathogen.
  • a pathogen is a bacterium or virus that causes a disease in a living being, especially in an animal or in humans.
  • the germ sensor can be designed so that it is not a virus sensor.
  • the antibody is preferably designed in such a way that it binds the germ to an envelope protein of the germ.
  • the invention solves the problem by means of an antigen sensor for detecting antigens in a fluid, with (a) an optical wavelength filter which emits signal laser light when measuring laser light is coupled in, and (b) a Coating on the wavelength filter, the (i) an optional binding layer and (ii) an antibody layer which has at least one antibody for binding the antigen, wherein (c) the optical wavelength filter and the coating are constructed so that when the Measuring laser light into the wavelength filter, an evanescent light field extends into the antibody layer.
  • an antigen sensor is also meant in particular.
  • the antigen sensor is preferably a germ sensor.
  • viruses are spoken of, antibodies in particular are also generally meant.
  • an antigen spectrum is also meant in particular.
  • the germ antigen spectrum is preferably a germ spectrum.
  • an antibody layer is also meant in particular.
  • the invention also solves the problem by a method for detecting antigens in a fluid, in particular in breathing air or a body fluid, with the steps of: (a) passing the fluid over the antibody layer of an antigen sensor according to the invention, (b) measuring a detection parameter that encodes a deviation of the signal spectrum from an antigen spectrum that arises when germs bind to the antibodies, and (c) outputting a signal that codes the detection parameter or a quantity equivalent thereto.
  • An antigen is in particular a germ, a pathogen, a fungus, a bacterium, a protein, a narcotic drug, an explosive, a doping agent (according to WADA, as of 1 .1 .2021) or a protein.
  • measuring light can also be used in general.
  • Signal light is then created.
  • the signal light can be signal laser light.
  • the measuring laser light or the measuring light can be generated, for example, by means of a laser diode or a diode laser.
  • a light source can generally also be used. It is favorable if the light source, in particular the laser light source, is stabilized, for example by means of an absorption cell.
  • the advantage of the invention is that short measurement times, for example less than five minutes, in particular less than one minute, can often be achieved.
  • a virus sensor according to the invention is therefore suitable for mass tests.
  • Another advantage of the short measurement time that can be achieved is that a person who tested positive can be isolated immediately, so that the likelihood of further infections is low.
  • virus sensor can in principle be constructed in a comparatively simple manner and can therefore usually be manufactured relatively quickly.
  • a fluid is understood to mean a liquid or a gas.
  • a gas is also understood to mean aerosols and mixtures of several gases. Gases can also contain particles.
  • the fluid is preferably a body fluid or a mixture of a body fluid and an auxiliary fluid.
  • the optical wavelength filter is understood to mean, in particular, a component that selectively reflects and / or transmits light of specific wavelengths.
  • An optical wavelength filter is understood to mean, in particular, an optical fiber which has a fiber Bragg grating.
  • the optical wavelength filter can also be a ring resonator or a line waveguide grating (English: arrayed-wave-guide grating).
  • the coating is understood to mean, in particular, a thin film which is arranged on the wavelength filter. It is possible and advantageous for the coating to have a layer thickness that does not fluctuate locally, in particular by at most 50%, but this is not necessary.
  • An antibody is understood to be a substance to which germs of a certain type, for example (SARS-CoV2) viruses, bind, but other germs (viruses, bacteria or particles) do not or with a significantly lower probability.
  • SARS-CoV2 SARS-CoV2
  • a virus antibody is understood to be a substance to which viruses of a certain type, for example COVID19 viruses, bind, other viruses, bacteria or particles, however, not or with a significantly lower probability.
  • the antibody layer is constructed in such a way that germs in the fluid can bind to the antibodies, provided that they belong to the target germs of the corresponding antibody.
  • Target germs are germs that bind to the antibody.
  • the virus antibody layer is constructed in particular in such a way that viruses in the fluid can bind to the virus antibodies, provided that they belong to the target viruses of the corresponding virus antibodies.
  • Target viruses are viruses that bind to the virus antibodies.
  • virus antibody layer has virus antibodies is understood in particular to mean that the virus antibody layer has a large number of antibody molecules. These can all have the same structure, but this is not necessary.
  • an evanescent light field extends into the virus antibody layer when the measurement laser light is coupled into the wave length filter is understood in particular to mean that the light intensity of the evanescent light field in the virus antibody layer is so high that the target can dock -Viruses to the Virus- Antibodies lead to a detectable frequency shift in those frequencies that are reflected or transmitted by the wavelength filter.
  • the evanescent light field drops exponentially with the square of the distance from the wavelength filter. In other words, in a strictly mathematical sense, the evanescent field never becomes zero, no matter how large the distance from the wavelength filter is.
  • the evanescent light field in the virus antibody layer has such a high intensity that a change in the loading of the virus antibodies in the virus antibody layer with target viruses leads to a measurable change in the reflection or transmission properties of the wavelength filter .
  • the wavelength filter preferably has or is formed by an optical fiber which has at least one fiber Bragg grating.
  • an optical fiber has a core and a clad.
  • the jacket has a thickness of at most 800 nanometers, in particular at most 400 nanometers, particularly preferably at most 200 nanometers.
  • the core material is preferably transparent in the wavelength range from 400 nanometers to 2000 nanometers. It is favorable if a specific attenuation in this wave range is less than 0.05, in particular less than 0.025, decibels per meter.
  • the core material and the cladding material is preferably glass and / or plastic.
  • the binding layer preferably comprises a silane, in particular 3-glycidyloxypropyltrimethoxysilane.
  • the binding layer preferably contains at least one nanocrystalline alkaline earth metal halide, for example magnesium fluoride. It has been found that the virus antibody layer adheres particularly well in this way.
  • a layer thickness of the coating is at most 750 nanometers, in particular at most 550 nanometers. In this way, the portion of the evanescent field that extends into the coating is sufficiently large for a measurement signal that can be easily resolved.
  • a binding layer thickness of the binding layer is at most 200 nanometers, in particular at most 250 nanometers. The thinner the connective layer, the greater the light intensity of the evanescent field in the virus antibody layer.
  • the binding layer layer thickness is at least 3 nanometers, in particular at least 5 nanometers.
  • virus antibody contains a monoclonal virus antibody.
  • viruses for example, SARS-CoV-2 (COVID-19) & SARS Coronavirus-S-Glycoprotein. This antibody binds to the amino acid 315-510 in the S1 domain of the SARS-CoV spike protein and to the SARS-CoV 2 spike protein.
  • the virus antibody layer contains a polyclonal virus antibody.
  • This can be, for example, the SARS-CoV-2 (COVID-19) spike antibody GTX-GTX135356. It is a recombinant protein that comprises a sequence within the N-terminus region of the SARS-CoV 2 spike protein.
  • This polyclonal virus antibody is manufactured by Genetex, the exact sequence of the antibody is secret.
  • the virus sensor has a second fiber Bragg grating, the second grating spacing of which differs from a first grating spacing of the first fiber Bragg grating.
  • Lattice differs. It is advantageous that the reflection and / or the transmission takes place at a different wavelength. The interaction of the virus antibody layer with the evanescent field is therefore different. Since a fiber Bragg grating always reflects only light of a narrow wavelength range, many fiber Bragg gratings can be arranged on the same wavelength filter, in particular the same optical fiber.
  • the virus sensor has several fiber Bragg gratings, which each differ in their grating spacing. It is advantageous if the individual fiber Bragg gratings filter on different wavelengths. It is also possible for the virus sensor to have two, three or more wavelength filters, in particular optical fibers. Each of the wavelength filters, in particular each of the optical fibers, can have one, two, three or a plurality of fiber Bragg gratings.
  • the virus detector preferably has at least 30, in particular at least 50, fiber Bragg gratings. As a rule, it is favorable if the number of fiber Bragg gratings is less than 500, preferably less than 300, in particular less than 150.
  • the germ sensor has at least two different antibodies. It is particularly favorable if the at least two antibodies relate to proteins from different variants of the same germ. In this way, the germ detector can detect at least two variants of the same germ.
  • a variant of the same germ is a second germ that is genetically different from the original germ, but the genetic difference between the original germ and the second germ is so small that both can be viewed as the same germ.
  • a variant differs from the original germ by at most five, four, three, two or only one mutation in the carrier of the genetic information (DNA or RNA).
  • the germ detector has three, four, five or more different antibodies. All antibodies are preferably present in such an amount that binding of a germ to an antibody can already be detected.
  • a germ detector with (a) a first germ sensor according to the invention, which has a first antibody layer with first antibodies to bind the germ, and (b) at least one second germ sensor according to the invention a second antibody Layer with second antibodies, wherein (c) the first antibodies are different from the second antibodies.
  • a virus detector according to the invention has (a) a virus sensor according to the invention and (b) a laser light source for emitting measurement laser light, which is connected to the virus sensor for coupling the laser light into the wavelength filter, in particular special into the optical fiber.
  • the virus detector preferably also has (c) a spectrometer which is set up to record a calculation of a detection parameter which encodes a deviation of the signal spectrum from a target spectrum, the target spectrum being produced when target germs are present the antibodies are bound.
  • the signal laser light is the light that has arisen from measurement laser light through interaction with the wavelength filter.
  • the target spectrum is determined in that the virus sensor, generally the antigen sensor, is brought into contact with the fluid which contains the germs, generally the antigens, which are to be detected.
  • the detection parameter describes the deviation of the (actually measured) signal spectrum from the target spectrum. If the detection parameter lies within a positive interval, it can be assumed that the fluid contains the germs to be detected. If the detection parameter is outside the positive interval, it can be assumed that the fluid does not contain any germs to be detected.
  • a spectrometer for measuring a signal spectrum of signal laser light is understood to mean, in particular, a device by means of which at least one spectral parameter characterizing the spectrum can be determined.
  • This spectral parameter is, for example, that wavelength at which the wavelength filter maximally reflects or minimally transmits an emitted measurement laser light. If the wavelength filter is an optical fiber, the measuring laser light has been reflected by the fiber Bragg grating or has passed the fiber Bragg grating.
  • the laser light source is a device that is designed to emit measurement laser light.
  • the laser light source can be a device that converts the supplied energy, in particular electrical energy, into energy in the form of the measurement laser light.
  • the laser light source can also be a laser light coupling device for coupling the laser light from an external laser.
  • the laser light source preferably has a light source spectrum that has a spectral width that is at least 100 picometers. This is understood to mean, in particular, that the laser light source can be used to output laser light that lies within the light wave spectrum. It is possible, but not necessary, for the corresponding wavelengths to be emitted at the same time.
  • the light source is preferably a tunable laser. It is favorable if the tunable laser is a tunable diode laser; such lasers are particularly simple in construction.
  • the light source preferably has an optical ring resonator.
  • the tunable laser preferably has a spectral width of at most 1 megahertz, in particular at most 300 kilohertz. Such narrow-band laser light leads to a high selectivity of the virus sensor.
  • the spectral width is measured, for example, as the half-width in the spectrum of the tunable diode laser.
  • the light source is preferably designed to emit light which has a constant polarization state over a predetermined period of time.
  • the type of polarization for example linearly polarized or elliptical, in particular circular, polarized
  • the polarization is stable over time.
  • the instantaneous polarization vector can be described by a sum of periodic functions that does not change over time. If the light source emits light with a constant polarization state over the predetermined period of time, the change in polarization can be detected particularly easily.
  • the predetermined time period is preferably at least 3 10 1 ° seconds, in particular at least 10 9 seconds, particularly preferably at least 10 7 seconds.
  • the virus detector preferably has a wavelength measuring device for measuring a wavelength of the measuring laser light. It is then possible to regulate the tunable laser to a target wavelength or to use the respective wavelength for the evaluation. This provides particularly reliable measurement data.
  • the wavelength measuring device can be the spectrometer.
  • the virus detector preferably has an evaluation unit. This is in particular designed to automatically carry out a method with the steps (i) calculating a detection parameter that encodes a deviation of the signal spectrum from a virus spectrum, the virus spectrum being created when target viruses reach the virus Antibodies are bound.
  • the evaluation unit is preferably designed to automatically output the detection parameter, in particular to output the detection parameter as a function of time.
  • the detection parameter can be, for example, the squared difference between the signal spectrum and the virus spectrum. It is also possible that this squared difference is multiplied by a weighting function, by means of which particularly relevant deviations of the signal spectrum from the virus spectrum are weighted more heavily.
  • the detection parameter is preferably a shift parameter which describes a shift in the signal spectrum of the signal laser light relative to the light source spectrum of the measurement laser light.
  • the shift parameter is preferably a wavelength shift between one, in particular the greatest, maximum of the signal laser light and the corresponding maximum of the measurement laser light.
  • the shift parameter changes when germs couple to the antibodies. In terms of amount, the shift in the signal spectrum is greater, the higher the number of germs that are coupled to the antibodies.
  • the detection parameter can be a polarization change parameter which describes a change in the polarization of the measurement laser light relative to the signal laser light.
  • the detection parameter is a phase difference Df, as is described further below.
  • the detection parameter can also be a Stokes vector, an object equivalent thereto or a component of the Stokes vector or an object equivalent thereto.
  • the polarization change parameter changes when germs couple to the antibodies. The amount of change in polarization is greater, the higher the number of germs that are coupled to the antibodies.
  • the detection parameter can be a vector and contain, for example, two or more components.
  • One of the components is preferably the displacement parameter described above and another component is the polarization change parameter.
  • the detection parameter preferably does not describe any fluorescence strength, in particular fluorescence that originates from or is caused by the coating.
  • the signal spectrum is Fourier-transformed so that spectral components are obtained, and then the spectral components are analyzed for signal components that are significant for the target viruses.
  • the virus spectrum is determined, for example, by examining a fluid containing target viruses by means of the virus sensor.
  • the measured signal spectrum is then the virus spectrum.
  • the method according to the invention is carried out in particular using breathing air.
  • the virus detector preferably has a breathing air Opening through which a person who is to be tested for the virus can blow in breath.
  • the fluid is preferably a body fluid or is obtained from a body fluid. It is beneficial if no PCR (polymerase chain reaction) was carried out on the fluid. In other words, as part of a method according to the invention, the number of germs or components of the germs is not increased by duplication.
  • the coating in the area of the fiber Bragg grating does not have any nanoparticles to which antibodies are bound.
  • the coating preferably does not have any nanoparticles which, when the measurement laser light is coupled in, show a plasmon resonance that is so strong that it influences the measurement result by more than 10%.
  • the coating preferably does not have any nanoparticles which show a plasmon resonance when the measuring laser light is coupled in.
  • the coating preferably has no nanoparticles in the area of the fiber Bragg grating.
  • a virus sensor for detecting viruses in a fluid, with (a) an optical wavelength filter that emits signal laser light when measuring laser light is coupled in, and (b) a coating on the wavelength filter that (i ) an optional binding layer and (ii) a virus antigen layer which has virus antigens for binding the virus, and (c) wherein the optical wavelength filter and the coating are constructed so that when the measuring laser light is coupled into the wavelength filter an evanescent light field extends into the virus antigen layer.
  • the wavelength filter is an optical fiber which has at least one fiber Bragg grating.
  • the coating has a layer thickness that is at most 750 nanometers, in particular at most 550 nanometers, and / or (b) a binder layer layer thickness of the binding layer (i) at most 200 nanometers, in particular at most 150 nanometers and / or (ii) at least 3 nanometers, in particular at least 5 nanometers.
  • virus antigen contains monoclonal virus antibodies, in particular SARS-CoV-2 (COVID-19) & SARS Coronavirus S glycoprotein [CR3022]
  • the virus antigen layer contains a polyclonal virus antibody, in particular SARS-CoV-2 (COVID-19) spike antibody GTX-GTX135356.
  • SARS-CoV-2 COVID-19 spike antibody GTX-GTX135356.
  • the virus sensor is preferably characterized by (a) a second fiber Bragg grating whose second grid spacing differs from a first grid spacing of the first fiber Bragg grating, (b) a third fiber Bragg grating whose third grid spacing differs from the second grid spacing and the first grid spacing, (c) a fourth fiber Bragg grating, the fourth grid spacing of which differs from the third grid spacing, the second grid spacing and the first grid spacing.
  • a virus detector is preferred with (a) a virus sensor according to the invention, (b) a laser light source for emitting measurement laser light, which with the virus sensor for coupling the laser light in a coupling direction in the wavelength filter, in particular in the light guide fiber, is connected, and (c) a spectrometer for measuring a signal spectrum of signal laser light, which consists of measuring laser light that - was reflected by the fiber Bragg grating or - laser light that the fiber Bragg Git ter has happened, has arisen.
  • the laser light source preferably comprises (a) a tunable laser for emitting the measuring laser light and / or (b) a wavelength measuring device for measuring a wavelength of the measuring laser light.
  • the laser light source preferably comprises a polarimeter for measuring a polarization of the signal laser light. It is favorable if the virus detector has an evaluation unit which is designed to automatically carry out a method with the following steps: (i) Calculation of a detection parameter that shows a deviation of the signal spectrum from a virus spectrum that occurs when viruses bind to the virus antigens, encoded, and (ii) outputting the detection parameter.
  • a method for detecting viruses in a fluid in particular in breathing air, with the steps: (i) passing the fluid over the virus antigen layer of a virus sensor of a virus detector described above, (ii) calculating a detection parameter which encodes a deviation of the signal spectrum from a virus spectrum which arises when viruses bind to the virus antigens, and (iii) outputting the detection parameter.
  • FIG. 1a shows a schematic structure of a virus detector according to the invention with a virus sensor according to the invention
  • Figure 1b shows a diagram to explain the mode of operation of the virus detector according to Figure 1a
  • Figure 2a shows the detailed structure of the virus sensor according to Figure 1 a
  • FIG. 2b shows a diagram to explain the evaluation of the measurement signals
  • FIG. 3a shows a schematic structure of a virus detector according to the invention with a virus sensor according to the invention according to a second embodiment
  • Figure 3b shows a detailed scheme of the spectrometer
  • FIG. 4 shows a schematic representation for carrying out a method according to the invention.
  • FIG. 1a shows a diagram of an antigen detector 10 according to the invention in the form of a virus detector 10 with an antigen sensor 12 in the form of a virus sensor 12 and a light source 14 in the form of a laser light source 14.
  • the virus sensor 12 is connected to the virus sensor 12 by means of a light line 16, in the present case in the form of a glass fiber. In this way, measuring laser light 18 can be coupled into virus sensor 12.
  • the virus detector 10 also includes a spectrometer 20, by means of which measurement laser light 22 can be spectroscoped.
  • the spectrometer 20 supplies a signal spectrum of the signal laser light 22.
  • the signal laser light 22 is coupled out by means of a beam splitter 24.
  • the spectrometer 20 is arranged for measuring laser light which has been reflected by the virus sensor 12.
  • An alternative arrangement of the spectrometer with which transmitted laser light can be measured is shown as 20 '.
  • the virus sensor 12 is shown enlarged in the lower partial image. It can be seen that the virus sensor 12 has an optical wavelength filter 26 which, in the present case, has an optical fiber 28.
  • the optical fiber 28 has a core 30 and a cladding 32.
  • a core diameter d3o of the core 30 is 8 to 12 micrometers, for example.
  • a light distribution l (r) of the light intensity as a function of a distance r from a center line M of the core 30 is shown schematically.
  • the core 30 can be viewed at least in sections as a cylinder.
  • the center line M corresponds to the longitudinal axis of this imaginary cylinder.
  • An evanescent light field 34 is formed in the cladding 32 when the measuring laser light 18 is coupled into the core 30.
  • the total number of grid lines N is preferably at least 1,000. It is advantageous if N is less than 100,000.
  • the virus sensor 12 has a coating 40 which contains an antibody layer 42 in the form of a virus antibody layer 42. It is possible that the coating 40 is formed solely by the virus antibody layer 42. However, it is also possible for the coating 40 to have a binding layer 44.
  • This binding layer 44 preferably comprises a silane, for example 3-glycidyloxypropyltrimethoxysilane.
  • the binding layer 44 comprises nanocrystalline alkaline earth metal halide, for example magnesium fluoride. This is applied, for example, by chemical vapor deposition (CVD).
  • the virus antibody layer 42 comprises antibodies in the form of virus antibodies that selectively bind to a virus.
  • the virus antibodies include monoclonal virus antibodies and / or polyclonal virus antibodies.
  • the virus antibody layer 42 contains the monoclonal virus antibody via SARS-CoV-2 (COVID-19) & SARS Coronavirus S glycoprotein.
  • the virus antibody layer 42 contains the polyclonal virus antibody SARS-CoV-2 (COVID-19) -spike antibody GTX-GTX135356.
  • FIG. 1 a shows that the evanescent field 34 extends into the virus antibody layer 42. If target viruses bind to the virus antibodies, the chemical structure of the virus antibody changes due to the interaction between the virus antibody and the target virus, so that its absorption structure changes. Since the eva nescent field 34 extends into the virus antibody layer 42, this influences the signal spectrum that is recorded by the spectrometer 20.
  • Figure 1b shows a scheme of a virus detector 10.
  • the target wavelength is the wave length of maximum reflection or minimum transmission of the fiber Bragg grating 36.mj when target germs are present in the fluid.
  • the wavelength offset Dli ⁇ is, for example, 20 pm. That way you can get out of the intensities that this Measure both sensor elements, inferred from the actual wavelength l
  • n eff is the effective refractive index and L is the grating period.
  • the effective refractive index n eff depends on the geometry (core and cladding diameter) of the waveguide, the refractive indices m, r ⁇ 2, and the wave modes.
  • FIG. 2a shows a structural diagram in which the laser light source 14 and the spectrometer 20 are combined in an evaluation unit 46.
  • the evaluation unit 46 can also have a computing unit 48 which is connected to the spectrometer 20. It is also possible that the computing unit 48 is part of the spectrometer.
  • FIG. 2a shows that the virus detector 10 can also have a wavelength measuring device 50 by means of which a wavelength l 18 of the measuring laser light 18 that is emitted by the laser light source 14 can be measured.
  • the wavelength l 18 is that wavelength at which the Fourier transform of a wavelength distribution of the measuring laser light 18 has the maximum.
  • the laser light source 14 is a tunable laser, in particular a tunable diode laser (TDL, tunable diode laser). This is controlled by a controller 52.
  • the controller 52 can also be a regulation.
  • the controller 52 is connected to the wavelength measuring device 50. It is also possible for the controller 52 to be part of the laser light source 14.
  • the spectrometer 20 can have an amplifier and / or an analog-digital converter 56, which are connected to a detection element 21.
  • the detection element 21 and / or the spectrometer 20 are preferably designed for polarization-dependent measurement of the detection parameters.
  • the measuring laser light 18 is received by the spectrometer 20 and measured. It should be pointed out that it is possible, but not necessary, for the spectrometer 20 to measure the full spectrum of the measuring laser light 18. In particular, it is also possible that only intensities that characterize the spectrum are measured. It can thus be sufficient that a single light intensity at a given wavelength is sufficient to characterize it to such an extent that it is possible to make a statement about whether target viruses are present in the fluid.
  • the virus detector 10 comprises an optical switch 54, by means of which the light from the laser light source 14 can be directed onto a plurality of fiber Bragg gratings 36.j.
  • the individual fiber Bragg gratings can be arranged on different optical fibers 28.j. In this case all optical fibers 28.j preferably have a coating 40.j with a virus antibody layer and an optional binding layer.
  • the virus detector 10 can also have an optical switch 55 for guiding the light from the laser light source 14 onto the fiber Bragg grating 36.j.
  • the light source emits the measurement light 18, which is distributed to the fiber Bragg gratings 36.j by means of the optical switch 55.
  • Each fiber Bragg grating 36.j can each be formed on its own wavelength filter 26 (for example, as here: an optical fiber 28). If measurement is carried out in a reflection arrangement, as in the example, part of the measurement light 18 is reflected and reaches the spectrometer 20 as signal laser light 22.
  • the spectrometer 20 detects the signal spectrum of the signal laser light 22 and the light source spectrum of the measurement Light 18.
  • the spectrum is preferably detected as a function of polarization.
  • the laser light source 14 is connected to the spectrometer 20.
  • the spectrometer 20 determines the rotation of the polarization of the signal laser light 22 for the measurement laser light 18.
  • the rotation of the polarization is described, for example, by the phase difference Df.
  • the spectrometer 20 also determines the detection parameter D in the form of the wave length offset Dl, which describes a shift in the signal spectrum of the signal laser light relative to the measurement laser light.
  • the correlation function is calculated from the signal spectrum and the light source spectrum. The point at which the maximum of the correlation function lies is the wavelength offset Dl.
  • FIG. 2b shows how the measurement data are recorded.
  • Each optical fiber 24.m can have two or more coatings 40.mj. Preferably m ⁇ 20 applies.
  • Each of the fiber Bragg gratings 36.mj, in the area of which the coatings 40.mj is applied, has a zero wavelength l ° ⁇ Gh, i_.
  • the zero wavelength l ⁇ , h, ⁇ refers to a measurement without target germs.
  • ⁇ reflects the fiber Bragg grating 36.mj, irradiated measurement laser light 18 maximum when operated onsan Aunt in the fiber Bragg grating 36.mj in Reflexi, or transmits the least Measuring laser light 18 when operated in the fiber Bragg grating 36.mj in a reflection arrangement.
  • the target wavelength l ⁇ , h, ⁇ relates to a measurement with target germs and is the wavelength of maximum reflection or minimum transmission of the fiber Bragg grating 36.mj
  • the actual wavelength is the wavelength at which the fiber Bragg grating 36.mj, irradiated measuring laser light 18 reflects maximally when operated in the fiber Bragg grating 36.mj in Reflexi onsan Aunt, or the least measuring laser light 18 is transmitted when is operated in the fiber Bragg grating 36.mj in reflection arrangement.
  • the laser light source 14 successively emits light with different test wavelengths l ⁇ h. h emitted and the intensity of the reflected or transmitted light measured.
  • the wavelength l ' ⁇ . Pi.h is determined from the intensities thus obtained.
  • the wavelength offset Dl which can also be called the wavelength shift, represents a shift parameter that describes a shift in the signal spectrum of the signal laser light 22 relative to the light source spectrum of the measurement laser light 18.
  • Each optical fiber 28.m can have multiple coatings 40.m.p that can be spatially separated from one another. It is favorable, but not necessary, for each coating 40.m.p to be assigned to exactly one wavelength filter, in particular a fiber Bragg grating 36.j.
  • the reflection wavelengths for all coatings of the same optical fiber 28 differ from one another by at least one wavelength deviation Dl Z ⁇ qI.
  • the wavelength deviation Dl Z ⁇ qI is thus the wavelength shift due to the presence of the corresponding target germ in the fluid.
  • a wavelength deviation of Dl Z ⁇ qI> 40 pm was found when using the saliva of infected people.
  • FIG. 3b shows a detailed diagram of the spectrometer 20.
  • the light is passed from the at least one wavelength filter 26 to the detection element 21 via a light feed line 58.
  • There the respective laser light 18, 22 is divided by a beam splitter 60 into at least two partial beams, which are each guided in a beam guide 62.
  • the beam guides are made of indium phosphide (InP).
  • a phase shifter 64 for example a 1/4 plate, is arranged in at least one beam conductor 62, in the present case in beam conductor 62.1,..., 62.5. Changing the phase changes the dispersion in indium phosphide. Since the spectrum changes depending on the position of the phase shifters 64 in the beam guide 60. In the direction of light propagation behind the phase shifters 64, a focuser 66. q is arranged for each beam guide 62. q, which draws the light from the beam guide 62. q a respectively assigned time-resolving photo detector 68. q is focused.
  • Measuring laser light 18 is also fed to the focusers 66. q via a second light feed line 70, which interferes with the signal laser light 22.
  • a time-resolved intensity lq (t) which is measured by the photodetector 68.q, therefore changes.
  • the time-resolved intensities l q (t) are fed to the analog-digital converter 56.
  • the digitized signal generated by this is fed to the evaluation unit 46, which calculates the detection parameter D from the digitized signal.
  • FIG. 4 shows a virus detector 10 according to the invention, the virus sensor 12 of which is immersed in a fluid 70. It is possible to output the measured wavelength deviation Dl Z ⁇ qI, for example by means of a display 72 or by outputting a signal, for example an electrical signal. Alternatively or additionally, a signal is output that codes whether the fluid contains target viruses.
  • the ScanCI 9 test for SARS-CoV 2 viruses was carried out with a fluid which contained SARS-CoV 2 viruses.
  • the rate of errors of the first type (false negative) was below 0.1% up to a concentration of 1000 viruses per milliliter of fluid.
  • the rate of errors of the second type (false positive) was below 1% when using fluid that was virtually virus- and bacteria-free. Due to the high specificity of antibodies, it is to be expected that the rate of errors of the second type is only marginally higher even with fluids containing viruses and bacteria that do not contain SARS-CoV 2 viruses.
  • Virus detector 64 Phase shifter 12 Virus sensor 66 Focuser 14 Laser light source 68 Photo detector 18 Measuring laser light
  • D detection parameters 48 arithmetic unit d3o core diameter d32 cladding thickness

Abstract

Die Erfindung betrifft einen Keim-Sensor zum Detektieren von Keimen in einem Fluid, mit (a) einem optischen Wellenlängenfilter, das beim Einkoppeln von Mess-Laserlicht Signal-Laserlicht abgibt, und (b) einer Beschichtung auf dem Wellenlängenfilter, die (i) eine optionale Bindeschicht und (ii) eine Antikörper-Schicht, die zumindest einen Antikörper zum Binden des Keims aufweist, wobei (c) das optische Wellenlängenfilter und die Beschichtung so aufgebaut sind, dass beim Einkoppeln des Mess-Laserlichts in das Wellenlängenfilter sich ein evaneszentes Lichtfeld in die Antikörper-Schicht erstreckt.

Description

SENSOR ZUM NACHWEIS VON VIREN IN EINEM FLUID UND DESSEN VERWENDUNG IN EINEM VIRENDETEKTOR
Die COVID19-Epedimie hat gezeigt, dass die Ausbreitung von Infektionskrankheiten, insbesondere Virus-Erkrankungen, primär dadurch behindert werden kann, dass infi zierte Personen erkannt und isoliert werden. Um dies zu erreichen, müssen Perso nen möglichst schnell und mit einer möglichst geringen Unsicherheit darauf getestet werden können, ob sie mit dem Keim, insbesondere dem Virus, infiziert sind oder nicht.
Überwiegend werden dazu Tests verwendet, bei denen Körperflüssigkeiten oder Ab striche entnommen werden. Je nach Anforderung an die Selektivität und die tolerier bare Messunsicherheit werden genetische Informationen des Keims selbst oder Anti körper, die vom Körper gegen den Keim gebildet werden, detektiert. Nachteilig an derartigen Tests ist, dass diese eine vergleichsweise lange Auswertezeit benötigen.
Im Folgenden wird die Erfindung am Beispiel der Erkennung eines Virus näher erläu tert, sie bezieht sich aber auch auf andere Antigene, insbesondere Keime.
Es ist wünschenswert, Viren in einem Fluid möglichst schnell nachzuweisen. Dabei kann durchaus eine höhere Messunsicherheit toleriert werden, wenn die Messzeit hinreichend kurz ist. In anderen Worten ist eine höhere Rate an Fehlern erster Art o- der Fehlern zweiter Art tolerabel, wenn die Messzeit drastisch verkürzt werden kann. Insbesondere kann ein Fehler zweiter Art (falsch positives Ergebnis) eher toleriert werden als Fehler erster Art (falsch negatives Ergebnis). Der Grund dafür ist, dass für jede Person, die in einem Schnelltest viruspositiv getestet wurde, ein weiterer Test mit einer geringeren Messunsicherheit aber einer längeren Messzeit durchge führt werden kann. Ein Schnelltest mit einem geringen Fehler erster Art und einem nicht tolerabel großen Fehler zweiter Art kann daher beispielsweise verwendet wer den, um Sicherungsmaßnahmen bei negativ getesteten Personen auszusetzen. Bei spielsweise ist es denkbar, negativ getesteten Personen den Zutritt in Flugzeuge zu gestatten, ohne dass im Flugzeug ein Sicherheitsabstand zwischen Personen einge halten werden müsste.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Schnellerkennung von Keimen, insbe sondere Viren, in einem Fluid zu verbessern.
Die Erfindung löst das Problem durch einen Virus-Sensor zum Detektieren von Viren in einem Fluid, mit (a) einem optischen Wellenlängenfilter, das beim Einkoppeln von Mess-Laserlicht Signal-Laserlicht abgibt, und (b) einer Beschichtung auf dem Wellen längenfilter, die eine optionale Bindeschicht enthalten kann und eine Virusantikörper- Schicht, die Virus-Antikörper zum Binden des Virus aufweist, besitzt, wobei (c) das optische Wellenlängenfilter und die Beschichtung so aufgebaut sind, dass beim Ein koppeln des Mess-Laserlichts in das Wellenlängenfilter sich ein evaneszentes Licht feld ausbildet, das sich in die Virusantikörper-Schicht erstreckt.
Die Erfindung löst das Problem zudem durch ein Verfahren zum Detektieren von Vi ren in einem Fluid, insbesondere in Atemluft, mit den Schritten: (i) Leiten des Fluids über die Virusantikörper-Schicht eines erfindungsgemäßen Virus-Sensors, (ii) Be rechnen eines Detektionsparameters, der eine Abweichung des Signal-Spektrums von einem Virus-Spektrum kodiert, das entsteht, wenn Viren an die Virusantikörper binden, und vorzugsweise Ausgeben des Detektionsparameters.
Beim Leiten des Fluids über die Virusantikörper-Schicht wird vorzugsweise der unten beschriebene Detektionsparameter bestimmt. Das Signal-Spektrum ist das Spektrum des Signal-Lichts.
Die Erfindung löst das Problem auch durch einen Keim-Sensor zum Detektieren von Keimen in einem Fluid, mit (a) einem optischen Wellenlängenfilter, das beim Einkop peln von Mess-Laserlicht Signal-Laserlicht abgibt, und (b) einer Beschichtung auf dem Wellenlängenfilter, die (i) eine optionale Bindeschicht und (ii) eine Antikörper- Schicht, die zumindest einen Antikörper zum Binden des Keims aufweist, wobei (c) das optische Wellenlängenfilter und die Beschichtung so aufgebaut sind, dass beim Einkoppeln des Mess-Laserlichts in das Wellenlängenfilter sich ein evaneszen- tes Lichtfeld in die Antikörper-Schicht erstreckt.
Wenn in dieser Beschreibung von einem Virus-Sensor gesprochen wird, ist stets vor zugsweise zusätzlich auch ein Keim-Sensor mit gemeint. Der Keim-Sensor ist vor zugsweise ein Virus-Sensor. Wird von Virus-Antikörpern gesprochen, sind stets zu sätzlich auch allgemein Antikörper gemeint. Wird von einem Virus-Spektrum gespro chen, stets zusätzlich auch ein Keim-Spektrum mit gemeint. Das Keim-Spektrum ist vorzugsweise ein Virus-Spektrum. Wird von einer Virusantikörper-Schicht gespro chen, ist stets auch eine Antikörper-Schicht mit gemeint. Die Antikörper-Schicht ist vorzugsweise eine Virusantikörper-Schicht.
Die Erfindung löst das Problem zudem durch ein Verfahren zum Detektieren von Kei men in einem Fluid, insbesondere in Atemluft oder einer Körperflüssigkeit, mit den Schritten: (a) Leiten des Fluids über die Antikörper-Schicht eines erfindungsgemäßen Keim-Sensors, (b) Messen eines Detektionsparameters, der eine Abweichung des Signal-Spektrums von einem Keim-Spektrum, das entsteht, wenn Keime an die Anti körper binden, kodiert, und (c) Ausgeben eines Signals, dass den Detektionsparame ter oder eine dazu äquivalente Größe kodiert.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist der Keim ein Bakterium oder ein Vi rus. Ist der Keim ein Bakterium, ist der Antikörper ein Bakterium-Antikörper für dieses Bakterium. Ist der Keim ein Virus, ist der Antikörper ein Virus -Antikörper für dieses Virus.
Vorzugsweise ist der Keim ein Pathogen. Ein Pathogen ist ein Bakterium oder ein Vi rus, das bei einem Lebewesen, insbesondere bei einem Tier oder bei Menschen, eine Krankheit auslöst. Der Keim-Sensor kann so ausgebildet sein, dass er kein Vi rus-Sensor ist.
Der Antikörper ist vorzugsweise so ausgebildet, dass es den Keim an einem Hüllpro tein des Keims bindet. In ihrer allgemeinsten Form löst die Erfindung das Problem durch einen Anti- gen-Sensor zum Detektieren von Antigenen in einem Fluid, mit (a) einem optischen Wellenlängenfilter, das beim Einkoppeln von Mess-Laserlicht Signal-Laserlicht ab gibt, und (b) einer Beschichtung auf dem Wellenlängenfilter, die (i) eine optionale Bindeschicht und (ii) eine Antikörper-Schicht, die zumindest einen Antikörper zum Binden des Antigens aufweist, wobei (c) das optische Wellenlängenfilter und die Be schichtung so aufgebaut sind, dass beim Einkoppeln des Mess-Laserlichts in das Wellenlängenfilter sich ein evaneszentes Lichtfeld in die Antikörper-Schicht erstreckt.
Wenn in dieser Beschreibung von einem Virus-Sensor oder einem Keim-Sensor gesprochen wird, ist insbesondere zusätzlich auch ein Antigen-Sensor mit gemeint. Der Antigen-Sensor ist vorzugsweise ein Keim-Sensor. Wird von Virus-Antikörpern gesprochen, sind insbesondere zusätzlich auch allgemein Antikörper gemeint. Wird von einem Virus-Spektrum gesprochen, ist insbesondere zusätzlich auch ein Anti- gen-Spektrum mit gemeint. Das Keim Antigen-Spektrum ist vorzugsweise ein Keim- Spektrum. Wird von einer Virusantikörper-Schicht gesprochen, ist insbesondere auch eine Antikörper-Schicht mit gemeint.
Die Erfindung löst das Problem zudem durch ein Verfahren zum Detektieren von Antigenen in einem Fluid, insbesondere in Atemluft oder einer Körperflüssigkeit, mit den Schritten: (a) Leiten des Fluids über die Antikörper-Schicht eines erfindungs gemäßen Antigen-Sensors, (b) Messen eines Detektionsparameters, der eine Abwei chung des Signal-Spektrums von einem Antigen-Spektrum, das entsteht, wenn Keime an die Antikörper binden, kodiert, und (c) Ausgeben eines Signals, dass den Detektionsparameter oder eine dazu äquivalente Größe kodiert.
Wird in dieser Beschreibung von einem Virus-Spektrum gesprochen, ist insbe sondere auch ein Antikörper-Spektrum gemeint.
Ein Antigen ist insbesondere ein Keim, ein Pathogen, ein Pilz, ein Bakterium, ein Protein, eine Rauschdroge, ein Sprengstoff, ein Dopingmittel (gemäß WADA, Stand 1 .1 .2021 ) oder ein Protein. Statt Mess-Laserlicht kann auch allgemein Mess-Licht verwendet werden. Es entsteht dann Signal-Licht. Das Signal-Licht kann Signal-Laserlicht sein. Das Mess- Laserlicht bzw. das Mess-Licht kann beispielsweise mittels einer Laserdiode oder ei nes Diodenlasers erzeugt werden.
Statt einer Laserlichtquelle kann auch allgemein eine Lichtquelle verwendet werden. Günstig ist es, wenn die Lichtquelle, insbesondere die Laserlichtquelle, sta bilisiert ist, beispielsweise mittels einer Absorptionszelle.
Vorteilhaft an der Erfindung ist, dass oft kurze Messzeiten, von beispielsweise unter fünf Minuten, insbesondere unter einer Minute, erreichbar sind. Ein erfindungsgemä ßer Virus-Sensor ist daher für Massentests geeignet. Ein Vorteil der erreichbaren ge ringen Messzeit ist zudem, dass eine positiv getestete Person sofort isoliert werden kann, sodass die Wahrscheinlichkeit weiterer Ansteckungen gering ist.
Vorteilhaft an der Erfindung ist zudem, dass der Virus-Sensor grundsätzlich ver gleichsweise einfach aufgebaut sein kann und daher meist relativ schnell zu fertigen ist.
Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung wird unter einem Fluid eine Flüssigkeit oder ein Gas verstanden. Unter einem Gas werden auch Aerosole und Gemische aus mehreren Gasen verstanden. Gase können zudem partikelhaltig sein. Das Fluid ist vorzugsweise eine Körperflüssigkeit oder eine Mischung aus einer Körperflüssig keit und einer Hilfs-Flüssigkeit.
Unter dem optischen Wellenlängenfilter wird insbesondere ein Bauteil verstanden, das Licht bestimmter Wellenlängen selektiv reflektiert und/oder transmittiert.
Unter einem optischen Wellenlängenfilter wird insbesondere eine Lichtleitfaser ver standen, die ein Faser-Bragg-Gitter aufweist. Das optische Wellenlängenfilter kann zudem ein Ringresonator oder ein Zeilen-Wellenleiter-Gitter (englisch: arrayed-wave- guide grating) sein. Unter der Beschichtung wird insbesondere ein dünner Film verstanden, der auf dem Wellenlängenfilter angeordnet ist. Es ist möglich und vorteilhaft, dass die Beschich tung eine örtlich wenig schwankende, insbesondere um höchstens um 50 % schwan kende, Schichtdicke aufweist, das ist aber nicht nötig.
Unter einem Antikörper wird eine Substanz verstanden, an die Keime einer bestimm ten Art, beispielsweise (SARS-CoV2-)Viren, binden, andere Keime (Viren, Bakterien oder Partikel) jedoch nicht oder mit deutlich geringerer Wahrscheinlichkeit.
Unter einem Virus-Antikörper wird eine Substanz verstanden, an die Viren einer be stimmten Art, beispielsweise COVID19-Viren, binden, andere Viren, Bakterien oder Partikel jedoch nicht oder mit deutlich geringerer Wahrscheinlichkeit.
Die Antikörper-Schicht ist insbesondere so aufgebaut, dass Keime in dem Fluid an die Antikörper binden können, sofern sie zu den Ziel-Keimen des entsprechenden Antikörpers gehören. Ziel-Keime sind solche Keime, die an das Antikörper binden.
Günstig ist es, wenn die Antikörper durch das Mess-Laserlicht nicht zur Fluoreszenz angeregt werden.
Die Virusantikörper-Schicht ist insbesondere so aufgebaut, dass Viren in dem Fluid an die Virus-Antikörper binden können, sofern sie zu den Ziel-Viren des entsprechen den Virus-Antikörpers gehören. Ziel-Viren sind solche Viren, die an das Virus-Antikör per binden.
Unter dem Merkmal, dass die Virusantikörper-Schicht Virus-Antikörper aufweist, wird insbesondere verstanden, dass die Virusantikörper-Schicht eine Vielzahl an Antikör per-Molekülen aufweist. Diese können alle gleich aufgebaut sein, das ist aber nicht notwendig.
Unter dem Merkmal, dass sich beim Einkoppeln des Mess-Laserlichts in das Wellen längenfilter ein evaneszentes Lichtfeld in die Virusantikörper-Schicht erstreckt, wird insbesondere verstanden, dass die Lichtintensität des evaneszenten Lichtfelds in der Virusantikörper-Schicht so hoch ist, dass ein Andocken von Ziel-Viren an die Virus- Antikörper zu einer detektierbaren Frequenzverschiebung derjenigen Frequenzen führt, die vom Wellenlängenfilter reflektiert oder transmittiert werden. Das evaneszen- te Lichtfeld fällt exponentiell mit dem Quadrat des Abstands vom Wellenlängenfilter ab. In anderen Worten wird das evaneszente Feld im streng mathematischen Sinne niemals null, egal wie groß der Abstand vom Wellenlängenfilter ist. Relevant ist aber, dass das evaneszente Lichtfeld in der Virusantikörper-Schicht eine so hohe Intensität hat, dass eine Änderung der Beladung der Virus-Antikörper in der Virusantikörper- Schicht mit Ziel-Viren zu einer messbaren Änderung der Reflexions- oder Transmis sionseigenschaften des Wellenlängenfilters führt. Je dünner die Bindeschicht und die Virusantikörper-Schicht sind, desto größer ist der Anteil des evaneszenten Lichtfelds, der sich in die Virusantikörper-Schicht erstreckt.
Vorzugsweise weist das Wellenlängenfilter eine Lichtleitfaser, die zumindest ein Fa- ser-Bragg-Gitter hat, auf oder ist dadurch gebildet. Eine derartige Lichtleitfaser hat einen Kern und einen Mantel. Ein Kernmaterial, aus dem der Kern aufgebaut ist und ein Mantelmaterial, aus dem der Mantel aufgebaut ist, besitzen Brechungsidices, die so gewählt sind, dass es zur Totalreflexion von Licht führt, das im Kern geleitet wird.
Je dünner der Mantel ist, umso ausgedehnter ist das evaneszente Feld außerhalb des Mantels. Es ist daher günstig, wenn eine Manteldicke des Mantels höchstens 800 Nanometer, insbesondere höchstens 400 Nanometer, besonders bevorzugt höchstens 200 Nanometer beträgt.
Vorzugsweise ist das Kernmaterial im Wellenlängenbereich von 400 Nanometer bis 2000 Nanometer transparent. Günstig ist es, wenn eine spezifische Dämpfung in die sem Wellenbereich kleiner ist als 0,05, insbesondere kleiner als 0,025, Dezibel pro Meter.
Alternativ oder zusätzlich gelten die oben genannten Materialeigenschaften auch für das Mantelmaterial. Das Kernmaterial und das Mantelmaterial ist vorzugsweise Glas und/oder Kunststoff. Die Bindeschicht umfasst vorzugsweise ein Silan, insbesondere 3-Glycidyloxypropylt- rimethoxysilan. Alternativ oder zusätzlich enthält die Bindeschicht vorzugsweise zu mindest ein nanokristallines Erdalkalihalogenid, beispielsweise Magnesiumfluorid. Es hat sich herausgestellt, dass die Virusantikörper-Schicht so besonders gut anhaftet.
Günstig ist es, wenn eine Schichtdicke der Beschichtung höchstens 750 Nanometer, insbesondere höchstens 550 Nanometer, beträgt. Auf diese Weise ist der Anteil des evaneszenten Feldes, das sich in die Beschichtung erstreckt, hinreichend groß für ein gut auflösbares Messsignal.
Günstig ist es, wenn eine Bindeschicht-Schichtdicke der Bindeschicht höchstens 200 Nanometer, insbesondere höchstens 250 Nanometer, beträgt. Je dünner die Binde schicht ist, umso größer ist die Lichtintensität des evaneszenten Feldes in der Virus- antikörper-Schicht.
Günstig ist es, wenn die Bindeschicht-Schichtdicke zumindest 3 Nanometer, insbe sondere zumindest 5 Nanometer, beträgt.
Es hat sich herausgestellt, dass es vorteilhaft ist, wenn das Virus-Antikörper einen monoklonalen Virus-Antikörper enthält. Dabei handelt es sich beispielsweise um SARS-CoV-2 (COVID-19) & SARS Coronavirus-S-Glycoprotein. Dieser Antikörper bindet an die Aminosäure 315-510 in der S1 -Domäne des SARS-CoV Spike-Proteins sowie an das SARS-CoV 2 Spike-Protein.
Alternativ oder zusätzlich ist es günstig, wenn die Virusantikörper-Schicht einen poly- klonalen Virus-Antikörper enthält. Dabei kann es sich beispielsweise um den SARS- CoV-2 (COVID-19)-Spike-Antikörper GTX-GTX135356 handeln. Es handelt sich da bei um ein rekombinantes Protein, das eine Sequenz innerhalb der N-Terminus-Re- gion des SARS-CoV 2 Spike-Proteins umfasst. Dieser polyklonale Virus-Antikörper wird von Genetex hergestellt, die exakte Sequenz des Antikörpers ist geheim.
Günstig ist es, wenn der Virus-Sensor ein zweites Faser-Bragg-Gitter hat, dessen zweiter Gitterabstand sich von einem ersten Gitterabstand des ersten Faser-Bragg- Gitters unterscheidet. Vorteilhaft daran ist, dass die Reflexion und/oder die Transmis sion bei einer anderen Wellenlänge erfolgt. Die Wechselwirkung der Virusantikörper- Schicht mit dem evaneszenten Feld ist daher eine andere. Da ein Faser-Bragg-Gitter stets nur Licht eines engen Wellenlängenbereichs reflektiert, können viele Faser- Bragg-Gitter auf dem gleichen Wellenlängenfilter, insbesondere der gleichen Licht leitfaser angeordnet sein.
Besonders günstig ist es, wenn der Virus-Sensor mehrere Faser-Bragg-Gitter auf weist, die sich jeweils in ihren Gitterabständen unterscheiden. Es ist vorteilhaft, wenn die einzelnen Faser-Bragg-Gitter auf jeweils unterschiedlichen Wellenlängen filtern. Es ist zudem möglich, dass der Virus-Sensor zwei, drei oder mehr Wellenlängenfilter, insbesondere Lichtleitfasern, aufweist. Jedes der Wellenlängenfilter, insbesondere jede der Lichtleitfasern, kann ein, zwei, drei oder eine Mehrzahl an Faser-Bragg-Git- tern aufweisen.
Vorzugsweise weist der Virus-Detektor zumindest 30, insbesondere zumindest 50 Faser-Bragg-Gitter auf. In der Regel ist es günstig, wenn die Zahl der Faser-Bragg- Gitter kleiner ist als 500, vorzugsweise kleiner als 300, insbesondere kleiner als 150.
Günstig ist es, wenn der Keim-Sensor zumindest zwei unterschiedliche Antikörper aufweist. Besonders günstig ist es, wenn sich die zumindest zwei Antikörper auf Pro teine von unterschiedlichen Varianten des gleichen Keims beziehen. Auf diese Weise kann der Keim-Detektor zumindest zwei Varianten des gleichen Keims nachweisen.
Eine Variante des gleichen Keims ist ein zweiter Keim, der sich zwar genetisch vom ursprünglichen Keim unterscheidet, wobei der genetische Unterschied zwischen dem ursprünglichen Keim und dem zweiten Keim aber so klein ist, dass beide als gleiche Keime angesehen werden können. Insbesondere unterscheidet sich eine Variante durch höchstens fünf, vier, drei, zwei oder nur eine Mutation im Träger der geneti schen Information (DNS oder RNS) vom ursprünglichen Keim.
Besonders günstig ist es, wenn der Keim-Detektor drei, vier, fünf oder mehr unter schiedliche Antikörper aufweist. Alle Antikörper liegen vorzugsweise in einer solchen Menge vor, dass bereits ein Binden eines Keims an ein Antikörper nachweisbar ist. Erfindungsgemäß ist zudem ein Keim-Detektor mit (a) einem ersten erfindungsgemä ßen Keim-Sensor, der eine erste Antikörper-Schicht mit ersten Antikörpern zum Bin den des Keims aufweist, und (b) zumindest einem zweiten erfindungsgemäßen Keim-Sensor eine zweite Antikörper-Schicht mit zweiten Antikörpern besitzt, wobei (c) sich die ersten Antikörper von den zweiten Antikörpern unterscheiden.
Ein erfindungsgemäßer Virus-Detektor besitzt (a) einen erfindungsgemäßen Virus- Sensor sowie (b) eine Laserlichtquelle zum Abgeben von Mess-Laserlicht, die mit dem Virus-Sensor zum Einkoppeln des Laserlichts in das Wellenlängenfilter, insbe sondere in die Lichtleitfaser, verbunden ist. Der Virus-Detektor besitzt vorzugsweise zudem (c) ein Spektrometer, das eingerichtet ist zum Erfassen eines Berechnens ei nes Detektionsparameters, der eine Abweichung des Signal-Spektrums von einem Ziel-Spektrum kodiert, wobei das Ziel-Spektrum entsteht, wenn Ziel-Keime an die An tikörper gebunden sind.
Das Signal-Laserlicht ist das Licht, das aus Mess-Laserlicht durch Interaktion mit dem Wellenlängenfilter entstanden ist. Das Ziel-Spektrum wird ermittelt, indem der Virus-Sensor, allgemein der Antigen-Sensor, mit dem Fluid in Kontakt gebracht wird, das die Keime, allgemein die Antigene, enthält, die detektiert werden sollen. Der De tektionsparameter beschreibt die Abweichung des (tatsächlich gemessenen) Signal- Spektrums von dem Ziel-Spektrum. Liegt der Detektionsparameter innerhalb eines Positiv-Intervalls, kann davon ausgegangen werden, dass das Fluid die zu detektie- renden Keime enthält. Liegt der Detektionsparameter außerhalb des Positiv-Inter valls, kann davon ausgegangen werden, dass das Fluid keine zu detektierenden Keime enthält.
Unter einem Spektrometer zum Messen eines Signal-Spektrums von Signal-Laser- licht wird insbesondere eine Vorrichtung verstanden, mittels der zumindest ein das Spektrum charakterisierender Spektralparameter bestimmbar ist. Dieser Spektralpa rameter ist beispielsweise diejenige Wellenlänge, bei der das Wellenlängenfilter ein gestrahltes Mess-Laserlicht maximal reflektiert oder minimal transmittiert. Handelt es sich bei dem Wellenlängenfilter um eine Lichtleitfaser, so ist das Mess- Laserlicht vom Faser-Bragg-Gitter reflektiert worden oder hat das Faser-Bragg-Gitter passiert.
Die Laserlichtquelle ist eine Vorrichtung, die zum Abgeben von Mess-Laserlicht aus gebildet ist. Die Laserlichtquelle kann eine Vorrichtung sein, die zugeführte Energie, insbesondere elektrische Energie, in Energie in Form des Mess-Laserlichts umwan delt. Alternativ kann die Laserlichtquelle auch eine Laserlicht-Einkoppelvorrichtung zum Einkoppeln des Laserlichts von einem externen Laser sein.
Die Laserlichtquelle hat vorzugsweise ein Lichtquellen-Spektrum, das eine spektrale Breite hat, die zumindest 100 Pikometer beträgt. Hierunter wird insbesondere ver standen, dass mittels der Laserlichtquelle Laserlicht ausgegeben werden kann, das innerhalb des Lichtwellen-Spektrums liegt. Es ist möglich, nicht aber notwendig, dass die entsprechenden Wellenlängen gleichzeitig abgegeben werden.
Günstig ist es, wenn die Laserlichtquelle Mess-Laserlicht abgibt, dessen Spektrum ein Maximum im Wellenlängen-Intervall von l = 1550 nm ± 30 nm hat.
Vorzugsweise handelt es sich bei der Lichtquelle um einen durchstimmbaren Laser. Günstig ist es, wenn der durchstimmbare Laser ein durchstimmbarer Diodenlaser ist, derartige Laser sind besonders einfach aufgebaut. Vorzugsweise besitzt die Licht quelle einen optischen Ringresonator.
Vorzugsweise hat der durchstimmbare Laser eine spektrale Breite von höchstens 1 Megahertz, insbesondere höchstens 300 Kilohertz. Derart schmalbandiges Laserlicht führt zu einer hohen Selektivität des Virus-Sensors. Die spektrale Breite wird bei spielsweise als Halbwertsbreite im Spektrum des durchstimmbaren Diodenlasers ge messen.
Vorzugsweise ist die Lichtquelle ausgebildet zum Abgeben von Licht, das über einen vorgegebenen Zeitraum einen konstanten Polarisationszustand hat. Hierunter wird insbesondere verstanden, dass sich die Art der Polarisation (beispielsweise linear polarisiert oder elliptisch, insbesondere zirkular, polarisiert) mit der Zeit nicht ändert. Zudem ist die Polarisation zeitlich stabil. Hierunter wird insbesondere verstanden, dass der momentane Polarisationsvektor durch eine zeitlich unveränderliche Summe aus periodischen Funktionen beschreibbar ist. Wenn die Lichtquelle Licht mit über den vorgegebenen Zeitraum konstantem Polarisationszustand abgibt, kann die Än derung der Polarisation besonders einfach erfasst werden. Der vorgegebene Zeit raum beträgt vorzugsweise zumindest 3 101° Sekunden, insbesondere zumindest 109 Sekunden, besonders bevorzugt zumindest 107 Sekunden.
Vorzugsweise besitzt der Virus-Detektor ein Wellenlängenmessgerät zum Messen einer Wellenlänge des Mess-Laserlichts. Es ist dann möglich, den durchstimmbaren Laser auf eine Soll-Wellenlänge zu regeln oder für die Auswertung die jeweilige Wel lenlänge zu verwenden. Das liefert besonders verlässliche Messdaten. Bei dem Wel lenlängenmessgerät kann es sich um das Spektrometer handeln.
Vorzugsweise besitzt der Virus-Detektor eine Auswerteeinheit. Diese ist insbeson dere ausgebildet zum automatischen Durchführen eines Verfahrens mit den Schritten (i) Berechnen eines Detektionsparameters, der eine Abweichung des Signal-Spekt rums von einem Virus-Spektrum kodiert, wobei das Virus-Spektrum entsteht, wenn Ziel-Viren an die Virus-Antikörper gebunden sind. Vorzugsweise ist die Auswerteein heit ausgebildet zum automatischen Ausgeben des Detektionsparameters, insbeson dere zum zeitabhängigen Ausgeben des Detektionsparameters.
Der Detektionsparameter kann beispielsweise die quadrierte Differenz zwischen dem Signal-Spektrum und dem Virus-Spektrum sein. Es ist auch möglich, dass diese qua drierte Differenz mit einer Gewichtsfunktion multipliziert wird, mittels der besonders relevante Abweichungen des Signal-Spektrums vom Virus-Spektrum stärker gewich tet werden.
Vorzugsweise ist der Detektionsparameter ein Verschiebungsparameter, der eine Verschiebung des Signal-Spektrums des Signal-Laserlichts relativ zum Lichtquellen- Spektrum des Mess-Laserlicht beschreibt. Der Verschiebungsparameter ist vorzugs weise eine Wellenlängenverschiebung zwischen einem, insbesondere größten, Maxi mum des Signal-Laserlichts und dem entsprechenden Maximum des Mess-Laser- lichts. Der Verschiebungsparameter verändert sich dann, wenn Keime an die Antikörper an koppeln. Die Verschiebung des Signal-Spektrums ist betragsmäßig umso größer, je höher die Zahl der Keime, die an die Antikörper angekoppelt sind.
Alternativ kann der Detektionsparameter ein Polarisationsänderungsparameter sein, der eine Änderung der Polarisation des Mess-Laserlichts relativ zum Signal-Laser- licht beschreibt. Beispielsweise ist der Detektionsparameter eine Phasendifferenz Df, wie sie weiter unten beschrieben ist. Der Detektionsparameter kann auch ein Stokes- Vektor, ein dazu äquivalentes Objekt oder eine Komponente des Stokes-Vektors o- der ein dazu äquivalentes Objekt sein. Der Polarisationsänderungsparameter verän dert sich dann, wenn Keime an die Antikörper ankoppeln. Die Änderung der Polarisa tion ist betragsmäßig umso größer, je höher die Zahl der Keime, die an die Antikör per angekoppelt sind.
Der Detektionsparameter kann ein Vektor sein und beispielsweise zwei oder mehr Komponenten enthalten. Vorzugsweise ist eine der Komponenten der oben beschrie bene Verschiebungsparameter und eine andere Komponente der Polarisationsände rungsparameter.
Vorzugsweise beschreibt der Detektionsparameter keine Fluoreszenzstärke, insbesondere einer Fluoreszenz, die von der Beschichtung ausgeht oder verursacht wird.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird das Signal-Spektrum fouriertrans formiert, sodass Spektralanteile erhalten werden, und danach werden die Spektral anteile auf für die Ziel-Viren signifikante Signalanteile analysiert.
Das Virus-Spektrum wird beispielsweise dadurch ermittelt, dass mittels des Virus- Sensors ein Fluid untersucht wird, das Ziel-Viren enthält. Das gemessene Signal- Spektrum ist dann das Virus-Spektrum.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird insbesondere unter Verwendung von Atemluft durchgeführt. In diesem Fall besitzt der Virus-Detektor vorzugsweise eine Atemluft- Öffnung, durch die eine Person, die auf den Virus getestet werden soll, Atemluft ein blasen kann.
Vorzugsweise ist das Fluid eine Körperflüssigkeit oder wird aus einer Körperflüssig keit gewonnen. Günstig ist es, wenn an dem Fluid keine PCR (Polymerase-Kettenre aktion) durchgeführt wurde. In anderen Worten wird im Rahmen eines erfindungsge mäßen Verfahrens die Zahl der Keime oder Bestandteile der Keime nicht durch Ver vielfältigung erhöht.
Günstig ist es, wenn die Beschichtung im Bereich des Faser-Bragg-Gitters keine Nanopartikel aufweist, an die Antikörper gebunden sind. Vorzugsweise weist die Beschichtung im Bereich des Faser-Bragg-Gitters keine Nanopartikel auf, die beim Einkoppeln des Mess-Laserlichts eine Plasmonenresonanz zeigen, die so stark ist, dass sie das Messergebnis um mehr als 10% beeinflusst. Vorzugsweise weist die Beschichtung im Bereich des Faser-Bragg-Gitters keine Nanopartikel auf, die beim Einkoppeln des Mess-Laserlichts eine Plasmonenresonanz zeigen. Vorzugsweise weist die Beschichtung im Bereich des Faser-Bragg-Gitters keine Nanopartikel auf.
Erfindungsgemäß ist insbesondere ein Virus-Sensor zum Detektieren von Viren in ei nem Fluid, mit (a) einem optischen Wellenlängenfilter, das beim Einkoppeln von Mess-Laserlicht Signal-Laserlicht abgibt, und (b) einer Beschichtung auf dem Wellen längenfilter, die (i) eine optionale Bindeschicht und (ii) eine Virusantigen-Schicht, die Virus-Antigene zum Binden des Virus aufweist, und (c) wobei das optische Wellen längenfilter und die Beschichtung so aufgebaut sind, dass beim Einkoppeln des Mess-Laserlichts in das Wellenlängenfilter sich ein evaneszentes Lichtfeld in die Vi- rus-antigen-Schicht erstreckt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist das Wellenlängenfilter eine Lichtleit faser, die zumindest ein Faser-Bragg-Gitter aufweist, aufweist.
Bevorzugt ist, dass (a) die Beschichtung eine Schichtdicke hat, die höchstens 750 Nanometer, insbesondere höchstens 550 Nanometer, beträgt und/oder (b) eine Bin deschicht-Schichtdicke der Bindeschicht (i) höchstens 200 Nanometer, insbesondere höchstens 150 Nanometer, beträgt und/oder (ii) zumindest 3 Nanometer, insbeson dere zumindest 5 Nanometer, beträgt.
Bevorzugt ist, dass das Virus-Antigen monoklonale Virus-Antikörper enthält, insbe sondere SARS-CoV-2 (COVID-19) & SARS Coronavirus S glycoprotein [CR3022]
Bevorzugt ist, dass die Virusantigen-Schicht einen polyklonalen Virus-Antikörper ent hält, insbesondere SARS-CoV-2 (COVID-19) spike antibody GTX-GTX135356.
Der Virus-Sensor ist vorzugsweise gekennzeichnet durch (a) ein zweites Faser- Bragg-Gitter, dessen zweiter Gitterabstand sich von einem ersten Gitterabstand des ersten Faser-Bragg-Gitters unterscheidet, (b) ein drittes Faser-Bragg-Gitter, dessen dritter Gitterabstand sich vom zweiten Gitterabstand und vom ersten Gitterabstand unter-scheidet, (c) ein viertes Faser-Bragg-Gitter, dessen vierter Gitterabstand sich vom dritten Gitterabstand, vom zweiten Gitterabstand und vom ersten Gitterabstand unterscheidet.
Bevorzugt ist ein Virus-Detektor mit (a) einem erfindungsgemäßen Virus-Sensor, (b) einer Laserlichtquelle zum Abgeben von Mess-Laserlicht, die mit dem Virus-Sensor zum Einkoppeln des Laserlichts in einer Einkoppelrichtung in das Wellenlängenfilter, insbesondere in die Lichtleit-faser, verbunden ist, und (c) ein Spektrometer zum Mes sen eines Signal-Spektrums von Signal-Laserlicht, das aus Mess-Laserlicht, das - vom Faser-Bragg-Gitter reflektiert wurde oder - Laserlicht, das das Faser-Bragg-Git ter passiert hat, entstanden ist.
Vorzugsweise umfasst die Laserlichtquelle (a) einen durchstimmbaren Laser zum Abgeben des Mess-Laserlichts und/oder (b) ein Wellenlängenmessgerät zum Mes sen einer Wellenlänge des Mess-Laserlichts. Die Laserlichtquelle umfasst vorzugs weise ein Polarimeter zum Messen einer Polarisation des Signal-Laserlichts. Günstig ist es, wenn der Virus-Detektor eine Auswerteeinheit aufweist, die ausgebildet ist zum automatischen Durchführen eines Verfahrens mit den Schritten: (i) Berechnen eines Detektionsparameters, der eine Abweichung des Signal-Spektrums von einem Virus-Spektrum, das entsteht, wenn Viren an die Virus-Antigene binden, kodiert, und (ii) Ausgeben des Detektionsparameters. Erfindungsgemäß ist zudem ein Verfahren zum Detektieren von Viren in einem Fluid, insbesondere in Atemluft, mit den Schritten: (i) Leiten des Fluids über die Virusanti- gen-Schicht eines Virus-Sensors eines oben beschriebenen Virus-Detektors, (ii) Be rechnen eines Detektionsparameters, der eine Abweichung des Signal-Spektrums von einem Virus-Spektrum, das entsteht, wenn Viren an die Virus-Antigene binden, kodiert, und (iii) Ausgeben des Detektionsparameters.
Im Folgenden wird die Erfindung anhand der beigefügten Zeichnungen näher erläu tert. Dabei zeigt
Figur 1a einen schematischen Aufbau eines erfindungsgemäßen Virus-Detektors mit einem erfindungsgemäßen Virus-Sensor,
Figur 1 b ein Diagramm zur Erläuterung der Funktionsweise des Virus-Detektors ge mäß Figur 1a,
Figur 2a den detaillierten Aufbau des Virus-Sensors gemäß Figur 1 a,
Figur 2b ein Diagramm zur Erläuterung der Auswertung der Mess-Signale,
Figur 3a einen schematischen Aufbau eines erfindungsgemäßen Virus-Detektors mit einem erfindungsgemäßen Virus-Sensor gemäß einer zweiten Ausfüh rungsform,
Figur 3b ein Detail-Schema des Spektrometers und
Figur 4 eine schematische Darstellung zur Durchführung eines erfindungsgemä ßen Verfahrens.
Die Erfindung wird für den speziellen Fall eines Antigen-Detektors in Form eines Vi rus-Detektors beschrieben. Ein Antigen-Detektor für andere Antigene kann einfach durch Wahl dazu spezifischer Antikörper in der Antikörper-Schicht erhalten werden. Figur 1a zeigt ein Schema eines erfindungsgemäßen Antigen-Detektors 10 in Form eines Virus-Detektors 10 mit einem Antigen-Sensor 12 in Form eines Virus-Sensor 12 und einer Lichtquelle 14 in Form einer Laserlichtquelle 14. Im vorliegenden Fall ist der Virus-Sensor 12 mittels einer Lichtleitung 16, im vorliegenden Fall in Form einer Glasfaser, mit dem Virus-Sensor 12 verbunden. Auf diese Weise kann Mess-Laser- licht 18 in den Virus-Sensor 12 eingekoppelt werden.
Der Virus-Detektor 10 umfasst zudem ein Spektrometer 20, mittels dem Mess-Laser- licht 22 spektroskopierbar ist. Das Spektrometer 20 liefert ein Signal-Spektrum des Signal-Laserlichts 22. Beispielweise wird das Signal-Laserlicht 22 mittels eines Strahlteilers 24 ausgekoppelt. In dem in Figur 1a gezeigten Fall ist das Spektrometer 20 zum Messen von Laserlicht angeordnet, das vom Virus-Sensor 12 reflektiert wurde. Als 20' ist eine alternative Anordnung des Spektrometers gezeigt, mit dem transmittiertes Laserlicht vermessen werden kann.
Im unteren Teilbild ist der Virus-Sensor 12 vergrößert dargestellt. Es ist zu erkennen, dass der Virus-Sensor 12 ein optisches Wellenlängenfilter 26 besitzt, das im vorlie genden Fall eine Lichtleitfaser 28 aufweist. Die Lichtleitfaser 28 besitzt einen Kern 30 und einen Mantel 32. Ein Kerndurchmesser d3o des Kerns 30 beträgt beispielsweise 8 bis 12 Mikrometer. Eine Manteldicke d32 liegt vorzugsweise zwischen d32 =100 Na nometer und d32 =12500 Nanometer.
Schematisch eingezeichnet ist eine Lichtverteilung l(r) der Lichtintensität in Abhän gigkeit von einem Abstand r von einer Mittellinie M des Kerns 30. Der Kern 30 kann zumindest abschnittsweise als Zylinder betrachtet werden. In diesem Fall entspricht die Mittellinie M der Längsachse dieses gedachten Zylinders. Im Mantel 32 bildet sich ein evaneszentes Lichtfeld 34, wenn das Mess-Laserlicht 18 in den Kern 30 ein gekoppelt wird.
Figur 1a zeigt, dass die Lichtleitfaser 28 ein Faser-Bragg-Gitter 36 aufweist, das aus einer Vielzahl an Gitterlinien 38. i (i = 1 , 2, 3, ... N) aufgebaut ist. Die Gesamtzahl der Gitterlinien N beträgt vorzugsweise zumindest 1000. Günstig ist es, wenn N kleiner ist als 100000. Der Virus-Sensor 12 besitzt eine Beschichtung 40, die eine Antikörperschicht 42 in Form einer Virusantikörper-Schicht 42 enthält. Es ist möglich, dass die Beschichtung 40 allein durch die Virusantikörper-Schicht 42 gebildet ist. Es ist aber auch möglich, dass die Beschichtung 40 eine Bindeschicht 44 aufweist. Diese Bindeschicht 44 um- fasst vorzugsweise ein Silan, beispielsweise 3-Glycidyloxypropyltrimethoxysilan. Al ternativ oder zusätzlich umfasst die Bindeschicht 44 nanokristallines Erdalkalihalo genid, beispielsweise Magnesiumfluorid. Dieses wird beispielsweise durch chemi sche Gasphasenabscheidung (Chemical vapour deposition, CVD) aufgebracht. Die Virusantikörper-Schicht 42 umfasst Antikörper in Form von Virus-Antikörpern, die selektiv an ein Virus binden. Beispielsweise umfassen die Virus-Antikörper monoklo nale Virus-Antikörper und/oder polyklonale Virus-Antikörper. Im vorliegenden Ausfüh rungsbeispiel enthält die Virusantikörper-Schicht 42 den monoklonalen Virus-Antikör per SARS-CoV-2 (COVID-19) & SARS Coronavirus S glycoprotein. Alternativ oder zusätzlich enthält die Virusantikörper-Schicht 42 den polyklonalen Virus-Antikörper SARS-CoV-2 (COVID-19)-Spike-Antikörper GTX-GTX135356.
Figur 1a zeigt, dass das evaneszente Feld 34 sich in die Virusantikörper-Schicht 42 erstreckt. Binden Ziel-Viren an die Virus-Antikörper, so verändert sich aufgrund der Wechselwirkung zwischen Virus-Antikörper und dem Ziel-Virus die chemische Struk tur des Virus-Antikörpers, sodass sich seine Absorptionsstruktur ändert. Da das eva neszente Feld 34 bis in die Virusantikörper-Schicht 42 reicht, beeinflusst dies das Signal-Spektrum, das von dem Spektrometer 20 erfasst wird.
Figur 1b zeigt ein Schema eines Virus-Detektors 10. Die Laserlichtquelle 14 umfasst eine Superlumineszenzdiode und das Spektrometer 20 besitzt mehrere Sensorele mente 43. k (k = 1 , 2, ... K), die so angeordnet sind, dass sie die Intensität bei einer jeweiligen Wellenlänge k messen. Jeweils zwei Sensorelemente 43. k, beispielswei se die Sensorelemente 43.1 und 43.2, sind so ausgebildet, dass sie um einen klei nen Wellenlängenversatz Dli< benachbart zu einer Ziel-Wellenlänge l] des Faser- Bragg-Gitters 36.j (j = 1 , 2, ... , J) liegen. Die Ziel-Wellenlänge
Figure imgf000020_0001
ist die Wellen länge maximaler Reflexion bzw. minimaler Transmission des Faser-Bragg-Gitters 36.m.j, wenn Ziel-Keime im Fluid vorhanden sind. Der Wellenlängenversatz Dli< be trägt beispielsweise 20 pm. Auf diese Weise kann aus den Intensitäten, die diese beiden Sensorelemente messen, auf die Ist-Wellenlänge l|ί51 genannte Wellenlänge geschlossen werden, an der das Intensitätsmaximum des jeweiligen Laserlichts (Mess-Laserlicht oder Signal-Laserlicht) liegt.
Es gilt lί = neff*2Ai
Darin ist neff der effektive Brechungsindex und L die Gitterperiode. Der effektive Bre chungsindex neff hängt von der Geometrie (Kern- und Manteldurchmesser) des Wel lenleiters, den Brechungsindizes m , r\2, und von den Wellenmoden ab.
Dockt ein Virus an die Virusantikörper-Schicht 42, ändert sich neff und damit die Wel lenlänge lί. Das führt zu einer Intensitätsänderung an den Sensorelementen 43. k.
Figur 2a zeigt ein Aufbauschema, bei dem die Laserlichtquelle 14 und das Spektro meter 20 in einer Auswerteeinheit 46 zusammengefasst sind. Die Auswerteeinheit 46 kann zudem eine Recheneinheit 48 aufweisen, die mit dem Spektrometer 20 verbun den ist. Es ist auch möglich, dass die Recheneinheit 48 Teil des Spektrometers ist.
Figur 2a zeigt, dass der Virus-Detektor 10 zudem ein Wellenlängenmessgerät 50 aufwiesen kann, mittels dem eine Wellenlänge l18 des Mess-Laserlichts 18 gemes sen werden kann, die von der Laserlichtquelle 14 abgegeben wird. Insbesondere ist die Wellenlänge l18 diejenige Wellenlänge, bei der die Fouriertransformierte einer Wellenlängenverteilung des Mess-Laserlichts 18 das Maximum hat.
Bei der Laserlichtquelle 14 handelt es sich im vorliegenden Fall um einen durch stimmbaren Laser, insbesondere einen durchstimmbaren Diodenlaser (TDL, tunable diode laser; durchstimmbarer Diodenlaser). Dieser wird von einer Steuerung 52 an gesteuert. Bei der Steuerung 52 kann es sich auch um eine Regelung handeln. In diesem Fall ist die Steuerung 52 mit dem Wellenlängenmessgerät 50 verbunden. Es ist auch möglich, dass die Steuerung 52 Teil der Laserlichtquelle 14 ist.
Das Spektrometer 20 kann einen Verstärker und/oder einen Analog-Digital-Wandler 56 aufweisen, die mit einem Detektionselement 21 verbunden sind. Das Detektions- element 21 und/oder das Spektrometer 20 sind vorzugsweise zum polarisationsab hängigen Messen des Detektionsparameters ausgebildet. In anderen Worten wird der Detektionsparameter D (hier: ϋ=DlZίqI) in Abhängigkeit von der Phasendifferenz Df bestimmt.
Das Mess-Laserlicht 18 wird vom Spektrometer 20 empfangen und vermessen. Es sei darauf hingewiesen, dass es möglich, nicht aber notwendig ist, dass das Spektro meter 20 das volle Spektrum des Mess-Laserlichts 18 misst. Es ist insbesondere auch möglich, dass lediglich das Spektrum charakterisierende Intensitäten gemessen werden. So kann es ausreichend sein, dass eine einzelne Lichtintensität bei einer vorgegebenen Wellenlänge ausreicht, um das so weitgehend zu charakterisieren, dass eine Aussage darüber möglich ist, ob Ziel-Viren im Fluid vorhanden sind.
In der vorliegenden Ausführungsform umfasst der Virus-Detektor 10 einen optischen Umschalter 54, mittels dem das Licht der Laserlichtquelle 14 auf eine Mehrzahl an Faser-Bragg-Gitter 36.j geleitet werden kann. Die einzelnen Faser-Bragg-Gitter kön nen auf unterschiedlichen Lichtleitfasern 28.j angeordnet sein. In diesem Fall besit zen alle Lichtleitfasern 28.j vorzugsweise eine Beschichtung 40.j mit einer Virusanti körper-Schicht und einer optionalen Bindeschicht. Zum Leiten des Lichts der Laser lichtquelle 14 auf die Faser-Bragg-Gitter 36.j kann der Virus-Detektor 10 zudem ei nen optischen Schalter 55 besitzen.
Die Lichtquelle emittiert das Mess-Licht 18, das mittels des optischen Schalters 55 auf die Faser-Bragg-Gitter 36.j verteilt wird. Jedes Faser-Bragg-Gitter 36.j kann auf jeweils einem eigenen Wellenlängenfilter 26 (beispielsweise wie hier: einer Lichtleit faser 28) ausgebildet sein. Wird wie im Beispiel in Reflexionsanordnung gemessen, wird ein Teil des Mess-Lichts 18 reflektiert und gelangt als Signal-Laserlicht 22 zum Spektrometer 20. Das Spektrometer 20 erfasst das Signal-Spektrum des Signal-La serlichts 22 und das Lichtquellen-Spektrum des Mess-Lichts 18.
Aus den Messdaten des Spektrometers 20 berechnet die Recheneinheit 48 den De tektionsparameter D, hier in Form des Verschiebungsparameters D = Dl, der die Ver schiebung des Signal-Spektrums relativ zum Lichtquellen-Spektrum angibt. Vorzugsweise werden Wellenlängenänderungen detektiert, die im Bereich zwischen 0,1 Pikometer und 20 Nanometer liegen.
Das Spektrum wird vorzugsweise polarisationsabhängig detektiert. Dazu ist die La serlichtquelle 14 mit dem Spektrometer 20 verbunden. Das Spektrometer 20 be stimmt die Drehung der Polarisation des Signal-Laserlicht 22 zum Mess-Laserlicht 18. Die Drehung der Polarisation wird beispielsweise durch die Phasendifferenz Df beschrieben.
Das Spektrometer 20 bestimmt zudem den Detektionsparameter D in Form des Wel lenlängenversatzes Dl, der eine Verschiebung des Signal-Spektrums des Signal-La serlichts relativ zum Mess-Laserlicht beschreibt. Dazu wird beispielsweise die Korre lationsfunktion aus dem Signal-Spektrum und dem Lichtquellen-Spektrum berechnet. Die Stelle, an der das Maximum der Korrelationsfunktion liegt, ist der Wellenlän genversatz Dl.
Figur 2b zeigt, wie die Messdaten erfasst werden. Jede Lichtleitfaser 24. m kann zwei oder mehr Beschichtungen 40.m.j aufweisen. Vorzugsweise gilt m < 20. Jedes der Faser-Bragg-Gitter 36.m.j, in dessen Bereich die Beschichtungen 40.m.j aufgebracht ist, hat eine Null-Wellenlänge l°ΐGh,i_. Die Null-Wellenlänge l^,h,ί bezieht sich auf eine Messung ohne Ziel-Keime.
Bei der Null-Wellenlänge l0ΐh,ί reflektiert das Faser-Bragg-Gitter 36.m.j, eingestrahl tes Mess-Laserlicht 18 maximal, wenn in das Faser-Bragg-Gitter 36.m.j in Reflexi onsanordnung betrieben wird, oder transmittiert am wenigsten Mess-Laserlicht 18, wenn in das Faser-Bragg-Gitter 36.m.j in Reflexionsanordnung betrieben wird.
Jedes der Faser-Bragg-Gitter 36.m.j, in dessen Bereich die Beschichtungen 40.m.j aufgebracht ist, hat zudem eine Ziel-Wellenlänge
Figure imgf000023_0001
Die Ziel-Wellenlänge l^,h,ί bezieht sich auf eine Messung mit Ziel-Keimen und ist die Wellenlänge maximaler Reflexion bzw. minimaler Transmission des Faser-Bragg-Gitters 36.m.j.
Jedes der Faser-Bragg-Gitter 36.m.j, in dessen Bereich die Beschichtungen 40.m.j aufgebracht ist, hat zudem eine Ist-Wellenlänge l'^hΐ. Die Ist-Wellenlänge ist diejenige Wellenlänge, bei der das Faser-Bragg-Gitter 36.m.j, eingestrahltes Mess- Laserlicht 18 maximal reflektiert, wenn in das Faser-Bragg-Gitter 36.m.j in Reflexi onsanordnung betrieben wird, oder am wenigsten Mess-Laserlicht 18 transmittiert, wenn in das Faser-Bragg-Gitter 36.m.j in Reflexionsanordnung betrieben wird.
Zum Ermitteln der Ist-Wellenlänge l'^,h,h wird von der Laserlichtquelle 14 sukzessive Licht mit unterschiedlicher Test-Wellenlänge lΐh.h ausgesendet und die Intensität des jeweils reflektierten oder transmittierten Lichts gemessen. Aus den so erhaltenen In tensitäten wird die Wellenlänge l'^.pi.h ermittelt.
Um eine besonders genaue Messung der Ist-Wellenlänge l'^,h,h zu erreichen, ermit telt das Spektrometer 20 zudem in regelmäßigen Abständen eine Mess-Wellenlänge l18, bei der das Intensitätsmaximum des Mess-Laserlichts 18 liegt. Aus der Ist-Wel lenlänge l'^h,h und der Mess-Wellenlänge l18 wird - beispielsweise von der Rechen einheit 48 - der Wellenlängenversatz Dl = l18- l'51 j.m.n berechnet.
Der Wellenlängenversatz Dl, der auch die Wellenlängenverschiebung genannt wer den kann, stellt einen Verschiebungsparameter dar, der eine Verschiebung des Sig nal-Spektrums des Signal-Laserlichts 22 relativ zum Lichtquellen-Spektrum des Mess-Laserlicht 18 beschreibt.
Jede Lichtleitfaser 28. m kann mehrere Beschichtungen 40.m.p haben, die räumlich voneinander getrennt sein können. Es ist günstig, nicht aber notwendig, dass jede Beschichtung 40.m.p genau einem Wellenlängenfilter, insbesondere einem Faser- Bragg-Gitter 36.j, zugeordnet ist.
Die Reflexionswellenlängen für alle Beschichtungen der gleichen Lichtleitfaser 28 unterscheiden sich um zumindest einen Wellenlängenhub DlZίqI voneinander. Der Wellenlängenhub DlZίqI ist die Differenz DlZίqI = l° -lZίqI aus Null-Wellenlänge l° und Ziel-Wellenlänge lZίqI. Der Wellenlängenhub DlZίqI ist damit die Wellenlängenver schiebung aufgrund des Vorhandensein des entsprechenden Ziel-Keims im Fluid. Für SARS-CoV2-Viren wurde ein Wellenlängenhub von DlZίqI > 40 pm bei Verwen dung von Speichel infizierter Personen gefunden.
Figur 3b zeigt ein detailliertes Schema des Spektrometers 20. Über eine Lichtzuleit ung 58 wird das Licht vom zumindest einen Wellenlängenfilter 26 zum Detektionsele ment 21 geleitet. Dort wird das jeweilige Laserlicht 18, 22 von einem Strahlteiler 60 in zumindest zwei Teil-Strahlen aufgeteilt, die in jeweils einem Strahlleiter 62 geführt sind. Die Strahlleiter sind in Indiumphosphid (InP) ausgeführt.
In zumindest einem Strahlleiter 62, im vorliegenden Fall im Strahlleiter 62.1 , ... , 62.5 ist jeweils ein Phasenverschieber 64, beispielsweise ein l/4-Plättchen, angeordnet. Durch das Verändern der Phase ändert sich in Indiumphosphid die Dispersion. Da durch ändert sich das Spektrum in Abhängigkeit von der Position des Phasenver schiebers 64 im Strahlleiter 60. In Lichtausbreitungsrichtung hinter den Phasenver schiebern 64 ist für jeden Strahlleiter 62. q ein Fokussierer 66. q angeordnet, der das Licht aus dem Strahlleiter 62. q auf einen jeweils zugeordneten zeitauflösenden Fo todetektor 68. q fokussiert.
Den Fokussierern 66. q wird zudem Mess-Laserlicht 18 über eine zweite Lichtzulei tung 70 zugeführt, das mit dem Signal-Laserlicht 22 interferiert. Je nach Phasendiffe renz Df ändert sich daher eine zeitaufgelöste Intensität lq(t), die vom Fotodetektor 68.q gemessen wird.
Die zeitaufgelösten Intensitäten lq(t) werden dem Analog-Digital-Wandler 56 zugelei tet. Das von diesem erzeugte digitalisierte Signal wird der Auswerteeinheit 46 zuge leitet, die aus dem digitalisierten Signal den Detektionsparameter D berechnet.
Figur 4 zeigt einen erfindungsgemäßen Virus-Detektor 10, dessen Virus-Sensor 12 in ein Fluid 70 getaucht wird. Es ist möglich, den gemessenen Wellenlängenhub DlZίqI auszugeben, beispielsweise mittels einer Anzeige 72 oder durch Abgeben eines Sig nals, beispielsweise eines elektrischen Signal. Alternativ oder zusätzlich wird ein Sig nal ausgeben, dass kodiert, ob in dem Fluid Ziel-Viren enthalten sind. Mit dem beschriebenen Virus-Sensor wurde der ScanCI 9-Test für SARS-CoV 2-Vi- ren mit einem Fluid durchgeführt, das SARS-CoV 2-Viren enthielt. Die Rate an Feh lern erster Art (falsch negativ) lag bis zu einer Konzentration von 1000 Viren pro Milli liter Fluid bei unter 0,1%. Die Rate an Fehlern zweiter Art (falsch positiv) lag bei Ver- Wendung von quasi virus- und bakterienfreiem Fluid bei unterhalb von 1 %. Es ist we gen der hohen Spezifizität von Antikörpern zu erwarten, dass die Rate an Fehlern zweiter Art auch bei virus- und bakterienhaltigem Fluid, das keine SARS-CoV 2-Viren enthält nur unwesentlich höher liegt.
Bezugszeichenliste
10 Virus-Detektor 64 Phasenverschieber 12 Virus-Sensor 66 Fokussierer 14 Laserlichtquelle 68 Fotodetektor 18 Mess-Laserlicht
20 Spektrometer 70 Lichtzuleitung
21 Detektionselement 72 Fluid
22 Signal-Laserlicht 74 Anzeige 24 Strahlteiler
26 Wellenlängenfilter a Polarisationsdrehwinkel 28 Lichtleitfaser l Wellenlänge l18 Wellenlänge der Lichtquelle
30 Kern l|ί51 Ist-Wellenlänge 32 Mantel lzίq| Ziel-Wellenlänge
34 evaneszentes Lichtfeld Ai Gitterperiode des i-ten Faser- 36 Faser-Bragg-Gitter Bragg-Gitters 38 Gitterlinien Dl Wellenlängenversatz Df Polarisationsänderungsparame
40 Beschichtung ter, Phasendifferenz 42 Virusantikörper-Schicht DlZίqI Wellenlängenhub 44 Bindeschicht 46 Auswerteeinheit
D Detektionsparameter 48 Recheneinheit d3o Kerndurchmesser d32 Manteldicke
50 Wellenlängenmessgerät
I Lichtintensität 52 Steuerung i Laufindex der Gitterlinien 38
54 optischer Umschalter
55 optischer Schalter (i=1, I) j Laufindex der Faser-Bragg-Git-
56 Analog-Digital-Wandler ters 0=1, .... J) 58 Lichtzuleitung k Laufindex der Sensorelemente 43 (k=1, K)
60 Strahlteiler m Laufindex der Lichtleitfaser 24 62 Strahlleiter (m=1, M) n Laufindex der Wellenlängen (n=1 , . N) p Laufindex der Beschichtungen 40
(P=1 , .... P) q Laufindex der Strahlleiter 62
(q=1 , . Q) neff effektiver Brechungsindex r Abstand t Zeit
M Mittellinie

Claims

Patentansprüche:
1. Keim-Sensor zum Detektieren von Keimen in einem Fluid, mit
(a) einem optischen Wellenlängenfilter, das beim Einkoppeln von Mess-La- serlicht Signal-Laserlicht abgibt, und
(b) einer Beschichtung auf dem Wellenlängenfilter, die (i) eine optionale Bin deschicht und (ii) eine Antikörper-Schicht, die zumindest einen Antikörper zum Binden des Keims aufweist, wobei
(c) das optische Wellenlängenfilter und die Beschichtung so aufgebaut sind, dass beim Einkoppeln des Mess-Laserlichts in das Wellenlängenfilter sich ein evaneszentes Lichtfeld in die Antikörper-Schicht erstreckt.
2. Keim-Sensor in Form eines Virus-Sensors (12) zum Detektieren von Viren in ei nem Fluid, dadurch gekennzeichnet, dass die Antikörper-Schicht (42) eine Virus-Schicht (42), die Virus- zum Binden des Virus aufweist, ist.
3. Keim-Sensor (12) nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Wellenlängenfilter (26) eine Lichtleitfaser (28), die zumindest ein Faser- Bragg-Gitter (36) aufweist, hat.
4. Keim-Sensor (12) nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekenn zeichnet, dass
(a) die Beschichtung (40) eine Schichtdicke hat, die höchstens 750 Nanome ter, insbesondere höchstens 550 Nanometer, beträgt und/oder
(b) eine Bindeschicht-Schichtdicke der Bindeschicht (44)
(i) höchstens 200 Nanometer, insbesondere höchstens 150 Nanometer, beträgt und/oder
(ii) zumindest 3 Nanometer, insbesondere zumindest 5 Nanometer, be trägt.
5. Keim-Sensor (12) nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekenn zeichnet, dass das Virus-Antikörper monoklonale Virus-Antikörper enthält, ins besondere SARS-CoV-2 (COVID-19) & SARS Coronavirus S glycoprotein [CR3022]
6. Keim-Sensor (12) nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekenn zeichnet, dass die Virusantikörper-Schicht einen polyklonalen Virus-Antikörper enthält, insbesondere SARS-CoV-2 (COVID-19) spike antibody GTX-
GTX135356.
7. Keim-Sensor (12) nach einem der vorstehenden Ansprüche 3 bis 6, gekenn zeichnet durch
(a) ein zweites Faser-Bragg-Gitter (36.2), dessen zweiter Gitterabstand (L2) sich von einem ersten Gitterabstand (L1) des ersten Faser-Bragg-Gitters (36.1) unterscheidet,
(b) ein drittes Faser-Bragg-Gitter (36.3), dessen dritter Gitterabstand (L3) sich vom zweiten Gitterabstand (L2) und vom ersten Gitterabstand (L1) unter scheidet,
(c) ein viertes Faser-Bragg-Gitter (36.4), dessen vierter Gitterabstand (L4) sich vom dritten Gitterabstand (L3), vom zweiten Gitterabstand (L2) und vom ersten Gitterabstand (Ai) unterscheidet.
8. Keim-Detektor, insbesondere Virus-Detektor (10), mit
(a) einem Keim-Sensor (12) nach einem der vorstehenden Ansprüche,
(b) einer Laserlichtquelle (14) zum Abgeben von Mess-Laserlicht (18), die mit dem Keim-Sensor (12) zum Einkoppeln des Laserlichts in einer Einkoppel richtung in das Wellenlängenfilter (26), insbesondere in die Lichtleitfaser (28), verbunden ist, und
(c) ein Spektrometer (20) zum Messen eines Signal-Spektrums von Signal- Laserlicht (22), das aus Mess-Laserlicht (18), das
- vom Faser-Bragg-Gitter (36) reflektiert wurde oder
- Laserlicht, das das Faser-Bragg-Gitter (36) passiert hat, entstanden ist.
9. Keim-Detektor (10) nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Laserlichtquelle (14)
(a) einen durchstimmbarer Laser zum Abgeben des Mess-Laserlichts (18) und/oder
(b) ein Wellenlängenmessgerät (50) zum Messen einer Mess-Wellenlänge (l18) des Mess-Laserlichts (18) umfasst.
10. Keim-Detektor (10) nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Laserlichtquelle (14) ein Polarimeter zum Messen einer Polarisation des Signal-Laserlichts (22) umfasst.
11. Keim-Detektor (10) nach einem der Ansprüche 8 bis 10, gekennzeichnet durch eine Auswerteeinheit (46), die ausgebildet ist zum automatischen Durchführen eines Verfahrens mit den Schritten:
(i) Berechnen eines Detektionsparameters, der eine Abweichung des Signal- Spektrums von einem Virus-Spektrum, das entsteht, wenn Viren an die Vi rus-Antikörper binden, kodiert, und
(ii) Ausgeben des Detektionsparameters.
12. Keim-Detektor (10) mit
(a) einem ersten Keim-Sensor (12) nach einem der Ansprüche 1 bis 7, der eine erste Antikörper-Schicht (42.1), die zumindest eine erste Art Antikör per zum Binden des Antigens aufweist, besitzt und
(b) zumindest einem zweiten Keim-Sensor (12) nach einem der Ansprüche 1 bis 7, der eine zweite Antikörper-Schicht, die zumindest eine zweite Art Antikörper zum Binden des Antigens aufweist, besitzt,
(c) wobei sich die erste Art an Antikörper von der zweiten Art an Antikörper unterscheidet.
13. Keim-Detektor (10) nach einem der Ansprüche 8 bis 12 dadurch gekennzeich net, dass das Spektrometer (20) ausgebildet ist zum Messen eines Polarisati onsänderungsparameters (Df), der eine Änderung der Polarisation des Mess- Laserlichts relativ zum Signal-Laserlicht beschreibt.
14. Keim-Detektor (10) nach einem der Ansprüche 8 bis 13, dadurch gekennzeich net, dass das Spektrometer (20) ausgebildet ist zum Messen eines Polarisati onsänderungsparameters (Dl(f)), der eine vom Polarisationsänderungspara meter (Df) abhängige Änderung der Wellenlänge, bei der das Mess-Laserlicht maximal reflektiert wird, beschreibt.
15. Verfahren zum Detektieren von Keimen, insbesondere Viren, in einem Fluid mit den Schritten:
(i) Leiten des Fluids über die Antikörper-Schicht eines Keim-Sensors eines Keim-Detektors, insbesondere die Virusantikörper-Schicht eines Virus- Sensors (12) eines Virus-Detektors (10), nach einem der Ansprüche 8 bis 11 ,
(ii) Berechnen eines Detektionsparameters, der eine Abweichung des Signal- Spektrums von einem Keim-Spektrum, insbesondere einem Virus-Spekt rum, das entsteht, wenn Keime, insbesondere Viren, an die Antikörper, insbesondere die Virus-Antikörper, binden, kodiert, und
(iii) Ausgeben des Detektionsparameters.
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