EP4168803A1

EP4168803A1 - Sensor zum nachweis von viren in einem fluid und dessen verwendung in einem virendetektor

Info

Publication number: EP4168803A1
Application number: EP21735612.0A
Authority: EP
Inventors: Frank Krüger; Torsten Mehlhorn; Jörg SCHIEBEL
Original assignee: Stoebich Life Safety GmbH
Current assignee: Stoebich Life Safety GmbH
Priority date: 2020-06-17
Filing date: 2021-06-17
Publication date: 2023-04-26
Also published as: WO2021255196A1

Abstract

Die Erfindung betrifft einen Keim-Sensor zum Detektieren von Keimen in einem Fluid, mit (a) einem optischen Wellenlängenfilter, das beim Einkoppeln von Mess-Laserlicht Signal-Laserlicht abgibt, und (b) einer Beschichtung auf dem Wellenlängenfilter, die (i) eine optionale Bindeschicht und (ii) eine Antikörper-Schicht, die zumindest einen Antikörper zum Binden des Keims aufweist, wobei (c) das optische Wellenlängenfilter und die Beschichtung so aufgebaut sind, dass beim Einkoppeln des Mess-Laserlichts in das Wellenlängenfilter sich ein evaneszentes Lichtfeld in die Antikörper-Schicht erstreckt.

Description

SENSOR ZUM NACHWEIS VON VIREN IN EINEM FLUID UND DESSEN VERWENDUNG IN EINEM VIRENDETEKTOR

Die COVID19-Epedimie hat gezeigt, dass die Ausbreitung von Infektionskrankheiten, insbesondere Virus-Erkrankungen, primär dadurch behindert werden kann, dass infi zierte Personen erkannt und isoliert werden. Um dies zu erreichen, müssen Perso nen möglichst schnell und mit einer möglichst geringen Unsicherheit darauf getestet werden können, ob sie mit dem Keim, insbesondere dem Virus, infiziert sind oder nicht.

Überwiegend werden dazu Tests verwendet, bei denen Körperflüssigkeiten oder Ab striche entnommen werden. Je nach Anforderung an die Selektivität und die tolerier bare Messunsicherheit werden genetische Informationen des Keims selbst oder Anti körper, die vom Körper gegen den Keim gebildet werden, detektiert. Nachteilig an derartigen Tests ist, dass diese eine vergleichsweise lange Auswertezeit benötigen.

Im Folgenden wird die Erfindung am Beispiel der Erkennung eines Virus näher erläu tert, sie bezieht sich aber auch auf andere Antigene, insbesondere Keime.

Es ist wünschenswert, Viren in einem Fluid möglichst schnell nachzuweisen. Dabei kann durchaus eine höhere Messunsicherheit toleriert werden, wenn die Messzeit hinreichend kurz ist. In anderen Worten ist eine höhere Rate an Fehlern erster Art o- der Fehlern zweiter Art tolerabel, wenn die Messzeit drastisch verkürzt werden kann. Insbesondere kann ein Fehler zweiter Art (falsch positives Ergebnis) eher toleriert werden als Fehler erster Art (falsch negatives Ergebnis). Der Grund dafür ist, dass für jede Person, die in einem Schnelltest viruspositiv getestet wurde, ein weiterer Test mit einer geringeren Messunsicherheit aber einer längeren Messzeit durchge führt werden kann. Ein Schnelltest mit einem geringen Fehler erster Art und einem nicht tolerabel großen Fehler zweiter Art kann daher beispielsweise verwendet wer den, um Sicherungsmaßnahmen bei negativ getesteten Personen auszusetzen. Bei spielsweise ist es denkbar, negativ getesteten Personen den Zutritt in Flugzeuge zu gestatten, ohne dass im Flugzeug ein Sicherheitsabstand zwischen Personen einge halten werden müsste.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Schnellerkennung von Keimen, insbe sondere Viren, in einem Fluid zu verbessern.

Die Erfindung löst das Problem durch einen Virus-Sensor zum Detektieren von Viren in einem Fluid, mit (a) einem optischen Wellenlängenfilter, das beim Einkoppeln von Mess-Laserlicht Signal-Laserlicht abgibt, und (b) einer Beschichtung auf dem Wellen längenfilter, die eine optionale Bindeschicht enthalten kann und eine Virusantikörper- Schicht, die Virus-Antikörper zum Binden des Virus aufweist, besitzt, wobei (c) das optische Wellenlängenfilter und die Beschichtung so aufgebaut sind, dass beim Ein koppeln des Mess-Laserlichts in das Wellenlängenfilter sich ein evaneszentes Licht feld ausbildet, das sich in die Virusantikörper-Schicht erstreckt.

Die Erfindung löst das Problem zudem durch ein Verfahren zum Detektieren von Vi ren in einem Fluid, insbesondere in Atemluft, mit den Schritten: (i) Leiten des Fluids über die Virusantikörper-Schicht eines erfindungsgemäßen Virus-Sensors, (ii) Be rechnen eines Detektionsparameters, der eine Abweichung des Signal-Spektrums von einem Virus-Spektrum kodiert, das entsteht, wenn Viren an die Virusantikörper binden, und vorzugsweise Ausgeben des Detektionsparameters.

Beim Leiten des Fluids über die Virusantikörper-Schicht wird vorzugsweise der unten beschriebene Detektionsparameter bestimmt. Das Signal-Spektrum ist das Spektrum des Signal-Lichts.

Die Erfindung löst das Problem auch durch einen Keim-Sensor zum Detektieren von Keimen in einem Fluid, mit (a) einem optischen Wellenlängenfilter, das beim Einkop peln von Mess-Laserlicht Signal-Laserlicht abgibt, und (b) einer Beschichtung auf dem Wellenlängenfilter, die (i) eine optionale Bindeschicht und (ii) eine Antikörper- Schicht, die zumindest einen Antikörper zum Binden des Keims aufweist, wobei (c) das optische Wellenlängenfilter und die Beschichtung so aufgebaut sind, dass beim Einkoppeln des Mess-Laserlichts in das Wellenlängenfilter sich ein evaneszen- tes Lichtfeld in die Antikörper-Schicht erstreckt.

Wenn in dieser Beschreibung von einem Virus-Sensor gesprochen wird, ist stets vor zugsweise zusätzlich auch ein Keim-Sensor mit gemeint. Der Keim-Sensor ist vor zugsweise ein Virus-Sensor. Wird von Virus-Antikörpern gesprochen, sind stets zu sätzlich auch allgemein Antikörper gemeint. Wird von einem Virus-Spektrum gespro chen, stets zusätzlich auch ein Keim-Spektrum mit gemeint. Das Keim-Spektrum ist vorzugsweise ein Virus-Spektrum. Wird von einer Virusantikörper-Schicht gespro chen, ist stets auch eine Antikörper-Schicht mit gemeint. Die Antikörper-Schicht ist vorzugsweise eine Virusantikörper-Schicht.

Die Erfindung löst das Problem zudem durch ein Verfahren zum Detektieren von Kei men in einem Fluid, insbesondere in Atemluft oder einer Körperflüssigkeit, mit den Schritten: (a) Leiten des Fluids über die Antikörper-Schicht eines erfindungsgemäßen Keim-Sensors, (b) Messen eines Detektionsparameters, der eine Abweichung des Signal-Spektrums von einem Keim-Spektrum, das entsteht, wenn Keime an die Anti körper binden, kodiert, und (c) Ausgeben eines Signals, dass den Detektionsparame ter oder eine dazu äquivalente Größe kodiert.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist der Keim ein Bakterium oder ein Vi rus. Ist der Keim ein Bakterium, ist der Antikörper ein Bakterium-Antikörper für dieses Bakterium. Ist der Keim ein Virus, ist der Antikörper ein Virus -Antikörper für dieses Virus.

Vorzugsweise ist der Keim ein Pathogen. Ein Pathogen ist ein Bakterium oder ein Vi rus, das bei einem Lebewesen, insbesondere bei einem Tier oder bei Menschen, eine Krankheit auslöst. Der Keim-Sensor kann so ausgebildet sein, dass er kein Vi rus-Sensor ist.

Der Antikörper ist vorzugsweise so ausgebildet, dass es den Keim an einem Hüllpro tein des Keims bindet. In ihrer allgemeinsten Form löst die Erfindung das Problem durch einen Anti- gen-Sensor zum Detektieren von Antigenen in einem Fluid, mit (a) einem optischen Wellenlängenfilter, das beim Einkoppeln von Mess-Laserlicht Signal-Laserlicht ab gibt, und (b) einer Beschichtung auf dem Wellenlängenfilter, die (i) eine optionale Bindeschicht und (ii) eine Antikörper-Schicht, die zumindest einen Antikörper zum Binden des Antigens aufweist, wobei (c) das optische Wellenlängenfilter und die Be schichtung so aufgebaut sind, dass beim Einkoppeln des Mess-Laserlichts in das Wellenlängenfilter sich ein evaneszentes Lichtfeld in die Antikörper-Schicht erstreckt.

Wenn in dieser Beschreibung von einem Virus-Sensor oder einem Keim-Sensor gesprochen wird, ist insbesondere zusätzlich auch ein Antigen-Sensor mit gemeint. Der Antigen-Sensor ist vorzugsweise ein Keim-Sensor. Wird von Virus-Antikörpern gesprochen, sind insbesondere zusätzlich auch allgemein Antikörper gemeint. Wird von einem Virus-Spektrum gesprochen, ist insbesondere zusätzlich auch ein Anti- gen-Spektrum mit gemeint. Das Keim Antigen-Spektrum ist vorzugsweise ein Keim- Spektrum. Wird von einer Virusantikörper-Schicht gesprochen, ist insbesondere auch eine Antikörper-Schicht mit gemeint.

Die Erfindung löst das Problem zudem durch ein Verfahren zum Detektieren von Antigenen in einem Fluid, insbesondere in Atemluft oder einer Körperflüssigkeit, mit den Schritten: (a) Leiten des Fluids über die Antikörper-Schicht eines erfindungs gemäßen Antigen-Sensors, (b) Messen eines Detektionsparameters, der eine Abwei chung des Signal-Spektrums von einem Antigen-Spektrum, das entsteht, wenn Keime an die Antikörper binden, kodiert, und (c) Ausgeben eines Signals, dass den Detektionsparameter oder eine dazu äquivalente Größe kodiert.

Wird in dieser Beschreibung von einem Virus-Spektrum gesprochen, ist insbe sondere auch ein Antikörper-Spektrum gemeint.

Ein Antigen ist insbesondere ein Keim, ein Pathogen, ein Pilz, ein Bakterium, ein Protein, eine Rauschdroge, ein Sprengstoff, ein Dopingmittel (gemäß WADA, Stand 1 .1 .2021 ) oder ein Protein. Statt Mess-Laserlicht kann auch allgemein Mess-Licht verwendet werden. Es entsteht dann Signal-Licht. Das Signal-Licht kann Signal-Laserlicht sein. Das Mess- Laserlicht bzw. das Mess-Licht kann beispielsweise mittels einer Laserdiode oder ei nes Diodenlasers erzeugt werden.

Statt einer Laserlichtquelle kann auch allgemein eine Lichtquelle verwendet werden. Günstig ist es, wenn die Lichtquelle, insbesondere die Laserlichtquelle, sta bilisiert ist, beispielsweise mittels einer Absorptionszelle.

Vorteilhaft an der Erfindung ist, dass oft kurze Messzeiten, von beispielsweise unter fünf Minuten, insbesondere unter einer Minute, erreichbar sind. Ein erfindungsgemä ßer Virus-Sensor ist daher für Massentests geeignet. Ein Vorteil der erreichbaren ge ringen Messzeit ist zudem, dass eine positiv getestete Person sofort isoliert werden kann, sodass die Wahrscheinlichkeit weiterer Ansteckungen gering ist.

Vorteilhaft an der Erfindung ist zudem, dass der Virus-Sensor grundsätzlich ver gleichsweise einfach aufgebaut sein kann und daher meist relativ schnell zu fertigen ist.

Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung wird unter einem Fluid eine Flüssigkeit oder ein Gas verstanden. Unter einem Gas werden auch Aerosole und Gemische aus mehreren Gasen verstanden. Gase können zudem partikelhaltig sein. Das Fluid ist vorzugsweise eine Körperflüssigkeit oder eine Mischung aus einer Körperflüssig keit und einer Hilfs-Flüssigkeit.

Unter dem optischen Wellenlängenfilter wird insbesondere ein Bauteil verstanden, das Licht bestimmter Wellenlängen selektiv reflektiert und/oder transmittiert.

Unter einem optischen Wellenlängenfilter wird insbesondere eine Lichtleitfaser ver standen, die ein Faser-Bragg-Gitter aufweist. Das optische Wellenlängenfilter kann zudem ein Ringresonator oder ein Zeilen-Wellenleiter-Gitter (englisch: arrayed-wave- guide grating) sein. Unter der Beschichtung wird insbesondere ein dünner Film verstanden, der auf dem Wellenlängenfilter angeordnet ist. Es ist möglich und vorteilhaft, dass die Beschich tung eine örtlich wenig schwankende, insbesondere um höchstens um 50 % schwan kende, Schichtdicke aufweist, das ist aber nicht nötig.

Unter einem Antikörper wird eine Substanz verstanden, an die Keime einer bestimm ten Art, beispielsweise (SARS-CoV2-)Viren, binden, andere Keime (Viren, Bakterien oder Partikel) jedoch nicht oder mit deutlich geringerer Wahrscheinlichkeit.

Unter einem Virus-Antikörper wird eine Substanz verstanden, an die Viren einer be stimmten Art, beispielsweise COVID19-Viren, binden, andere Viren, Bakterien oder Partikel jedoch nicht oder mit deutlich geringerer Wahrscheinlichkeit.

Die Antikörper-Schicht ist insbesondere so aufgebaut, dass Keime in dem Fluid an die Antikörper binden können, sofern sie zu den Ziel-Keimen des entsprechenden Antikörpers gehören. Ziel-Keime sind solche Keime, die an das Antikörper binden.

Günstig ist es, wenn die Antikörper durch das Mess-Laserlicht nicht zur Fluoreszenz angeregt werden.

Die Virusantikörper-Schicht ist insbesondere so aufgebaut, dass Viren in dem Fluid an die Virus-Antikörper binden können, sofern sie zu den Ziel-Viren des entsprechen den Virus-Antikörpers gehören. Ziel-Viren sind solche Viren, die an das Virus-Antikör per binden.

Unter dem Merkmal, dass die Virusantikörper-Schicht Virus-Antikörper aufweist, wird insbesondere verstanden, dass die Virusantikörper-Schicht eine Vielzahl an Antikör per-Molekülen aufweist. Diese können alle gleich aufgebaut sein, das ist aber nicht notwendig.

Unter dem Merkmal, dass sich beim Einkoppeln des Mess-Laserlichts in das Wellen längenfilter ein evaneszentes Lichtfeld in die Virusantikörper-Schicht erstreckt, wird insbesondere verstanden, dass die Lichtintensität des evaneszenten Lichtfelds in der Virusantikörper-Schicht so hoch ist, dass ein Andocken von Ziel-Viren an die Virus- Antikörper zu einer detektierbaren Frequenzverschiebung derjenigen Frequenzen führt, die vom Wellenlängenfilter reflektiert oder transmittiert werden. Das evaneszen- te Lichtfeld fällt exponentiell mit dem Quadrat des Abstands vom Wellenlängenfilter ab. In anderen Worten wird das evaneszente Feld im streng mathematischen Sinne niemals null, egal wie groß der Abstand vom Wellenlängenfilter ist. Relevant ist aber, dass das evaneszente Lichtfeld in der Virusantikörper-Schicht eine so hohe Intensität hat, dass eine Änderung der Beladung der Virus-Antikörper in der Virusantikörper- Schicht mit Ziel-Viren zu einer messbaren Änderung der Reflexions- oder Transmis sionseigenschaften des Wellenlängenfilters führt. Je dünner die Bindeschicht und die Virusantikörper-Schicht sind, desto größer ist der Anteil des evaneszenten Lichtfelds, der sich in die Virusantikörper-Schicht erstreckt.

Vorzugsweise weist das Wellenlängenfilter eine Lichtleitfaser, die zumindest ein Fa- ser-Bragg-Gitter hat, auf oder ist dadurch gebildet. Eine derartige Lichtleitfaser hat einen Kern und einen Mantel. Ein Kernmaterial, aus dem der Kern aufgebaut ist und ein Mantelmaterial, aus dem der Mantel aufgebaut ist, besitzen Brechungsidices, die so gewählt sind, dass es zur Totalreflexion von Licht führt, das im Kern geleitet wird.

Je dünner der Mantel ist, umso ausgedehnter ist das evaneszente Feld außerhalb des Mantels. Es ist daher günstig, wenn eine Manteldicke des Mantels höchstens 800 Nanometer, insbesondere höchstens 400 Nanometer, besonders bevorzugt höchstens 200 Nanometer beträgt.

Vorzugsweise ist das Kernmaterial im Wellenlängenbereich von 400 Nanometer bis 2000 Nanometer transparent. Günstig ist es, wenn eine spezifische Dämpfung in die sem Wellenbereich kleiner ist als 0,05, insbesondere kleiner als 0,025, Dezibel pro Meter.

Alternativ oder zusätzlich gelten die oben genannten Materialeigenschaften auch für das Mantelmaterial. Das Kernmaterial und das Mantelmaterial ist vorzugsweise Glas und/oder Kunststoff. Die Bindeschicht umfasst vorzugsweise ein Silan, insbesondere 3-Glycidyloxypropylt- rimethoxysilan. Alternativ oder zusätzlich enthält die Bindeschicht vorzugsweise zu mindest ein nanokristallines Erdalkalihalogenid, beispielsweise Magnesiumfluorid. Es hat sich herausgestellt, dass die Virusantikörper-Schicht so besonders gut anhaftet.

Günstig ist es, wenn eine Schichtdicke der Beschichtung höchstens 750 Nanometer, insbesondere höchstens 550 Nanometer, beträgt. Auf diese Weise ist der Anteil des evaneszenten Feldes, das sich in die Beschichtung erstreckt, hinreichend groß für ein gut auflösbares Messsignal.

Günstig ist es, wenn eine Bindeschicht-Schichtdicke der Bindeschicht höchstens 200 Nanometer, insbesondere höchstens 250 Nanometer, beträgt. Je dünner die Binde schicht ist, umso größer ist die Lichtintensität des evaneszenten Feldes in der Virus- antikörper-Schicht.

Günstig ist es, wenn die Bindeschicht-Schichtdicke zumindest 3 Nanometer, insbe sondere zumindest 5 Nanometer, beträgt.

Es hat sich herausgestellt, dass es vorteilhaft ist, wenn das Virus-Antikörper einen monoklonalen Virus-Antikörper enthält. Dabei handelt es sich beispielsweise um SARS-CoV-2 (COVID-19) & SARS Coronavirus-S-Glycoprotein. Dieser Antikörper bindet an die Aminosäure 315-510 in der S1 -Domäne des SARS-CoV Spike-Proteins sowie an das SARS-CoV 2 Spike-Protein.

Alternativ oder zusätzlich ist es günstig, wenn die Virusantikörper-Schicht einen poly- klonalen Virus-Antikörper enthält. Dabei kann es sich beispielsweise um den SARS- CoV-2 (COVID-19)-Spike-Antikörper GTX-GTX135356 handeln. Es handelt sich da bei um ein rekombinantes Protein, das eine Sequenz innerhalb der N-Terminus-Re- gion des SARS-CoV 2 Spike-Proteins umfasst. Dieser polyklonale Virus-Antikörper wird von Genetex hergestellt, die exakte Sequenz des Antikörpers ist geheim.

Günstig ist es, wenn der Virus-Sensor ein zweites Faser-Bragg-Gitter hat, dessen zweiter Gitterabstand sich von einem ersten Gitterabstand des ersten Faser-Bragg- Gitters unterscheidet. Vorteilhaft daran ist, dass die Reflexion und/oder die Transmis sion bei einer anderen Wellenlänge erfolgt. Die Wechselwirkung der Virusantikörper- Schicht mit dem evaneszenten Feld ist daher eine andere. Da ein Faser-Bragg-Gitter stets nur Licht eines engen Wellenlängenbereichs reflektiert, können viele Faser- Bragg-Gitter auf dem gleichen Wellenlängenfilter, insbesondere der gleichen Licht leitfaser angeordnet sein.

Besonders günstig ist es, wenn der Virus-Sensor mehrere Faser-Bragg-Gitter auf weist, die sich jeweils in ihren Gitterabständen unterscheiden. Es ist vorteilhaft, wenn die einzelnen Faser-Bragg-Gitter auf jeweils unterschiedlichen Wellenlängen filtern. Es ist zudem möglich, dass der Virus-Sensor zwei, drei oder mehr Wellenlängenfilter, insbesondere Lichtleitfasern, aufweist. Jedes der Wellenlängenfilter, insbesondere jede der Lichtleitfasern, kann ein, zwei, drei oder eine Mehrzahl an Faser-Bragg-Git- tern aufweisen.

Vorzugsweise weist der Virus-Detektor zumindest 30, insbesondere zumindest 50 Faser-Bragg-Gitter auf. In der Regel ist es günstig, wenn die Zahl der Faser-Bragg- Gitter kleiner ist als 500, vorzugsweise kleiner als 300, insbesondere kleiner als 150.

Günstig ist es, wenn der Keim-Sensor zumindest zwei unterschiedliche Antikörper aufweist. Besonders günstig ist es, wenn sich die zumindest zwei Antikörper auf Pro teine von unterschiedlichen Varianten des gleichen Keims beziehen. Auf diese Weise kann der Keim-Detektor zumindest zwei Varianten des gleichen Keims nachweisen.

Eine Variante des gleichen Keims ist ein zweiter Keim, der sich zwar genetisch vom ursprünglichen Keim unterscheidet, wobei der genetische Unterschied zwischen dem ursprünglichen Keim und dem zweiten Keim aber so klein ist, dass beide als gleiche Keime angesehen werden können. Insbesondere unterscheidet sich eine Variante durch höchstens fünf, vier, drei, zwei oder nur eine Mutation im Träger der geneti schen Information (DNS oder RNS) vom ursprünglichen Keim.

Besonders günstig ist es, wenn der Keim-Detektor drei, vier, fünf oder mehr unter schiedliche Antikörper aufweist. Alle Antikörper liegen vorzugsweise in einer solchen Menge vor, dass bereits ein Binden eines Keims an ein Antikörper nachweisbar ist. Erfindungsgemäß ist zudem ein Keim-Detektor mit (a) einem ersten erfindungsgemä ßen Keim-Sensor, der eine erste Antikörper-Schicht mit ersten Antikörpern zum Bin den des Keims aufweist, und (b) zumindest einem zweiten erfindungsgemäßen Keim-Sensor eine zweite Antikörper-Schicht mit zweiten Antikörpern besitzt, wobei (c) sich die ersten Antikörper von den zweiten Antikörpern unterscheiden.

Ein erfindungsgemäßer Virus-Detektor besitzt (a) einen erfindungsgemäßen Virus- Sensor sowie (b) eine Laserlichtquelle zum Abgeben von Mess-Laserlicht, die mit dem Virus-Sensor zum Einkoppeln des Laserlichts in das Wellenlängenfilter, insbe sondere in die Lichtleitfaser, verbunden ist. Der Virus-Detektor besitzt vorzugsweise zudem (c) ein Spektrometer, das eingerichtet ist zum Erfassen eines Berechnens ei nes Detektionsparameters, der eine Abweichung des Signal-Spektrums von einem Ziel-Spektrum kodiert, wobei das Ziel-Spektrum entsteht, wenn Ziel-Keime an die An tikörper gebunden sind.

Das Signal-Laserlicht ist das Licht, das aus Mess-Laserlicht durch Interaktion mit dem Wellenlängenfilter entstanden ist. Das Ziel-Spektrum wird ermittelt, indem der Virus-Sensor, allgemein der Antigen-Sensor, mit dem Fluid in Kontakt gebracht wird, das die Keime, allgemein die Antigene, enthält, die detektiert werden sollen. Der De tektionsparameter beschreibt die Abweichung des (tatsächlich gemessenen) Signal- Spektrums von dem Ziel-Spektrum. Liegt der Detektionsparameter innerhalb eines Positiv-Intervalls, kann davon ausgegangen werden, dass das Fluid die zu detektie- renden Keime enthält. Liegt der Detektionsparameter außerhalb des Positiv-Inter valls, kann davon ausgegangen werden, dass das Fluid keine zu detektierenden Keime enthält.

Unter einem Spektrometer zum Messen eines Signal-Spektrums von Signal-Laser- licht wird insbesondere eine Vorrichtung verstanden, mittels der zumindest ein das Spektrum charakterisierender Spektralparameter bestimmbar ist. Dieser Spektralpa rameter ist beispielsweise diejenige Wellenlänge, bei der das Wellenlängenfilter ein gestrahltes Mess-Laserlicht maximal reflektiert oder minimal transmittiert. Handelt es sich bei dem Wellenlängenfilter um eine Lichtleitfaser, so ist das Mess- Laserlicht vom Faser-Bragg-Gitter reflektiert worden oder hat das Faser-Bragg-Gitter passiert.

Die Laserlichtquelle ist eine Vorrichtung, die zum Abgeben von Mess-Laserlicht aus gebildet ist. Die Laserlichtquelle kann eine Vorrichtung sein, die zugeführte Energie, insbesondere elektrische Energie, in Energie in Form des Mess-Laserlichts umwan delt. Alternativ kann die Laserlichtquelle auch eine Laserlicht-Einkoppelvorrichtung zum Einkoppeln des Laserlichts von einem externen Laser sein.

Die Laserlichtquelle hat vorzugsweise ein Lichtquellen-Spektrum, das eine spektrale Breite hat, die zumindest 100 Pikometer beträgt. Hierunter wird insbesondere ver standen, dass mittels der Laserlichtquelle Laserlicht ausgegeben werden kann, das innerhalb des Lichtwellen-Spektrums liegt. Es ist möglich, nicht aber notwendig, dass die entsprechenden Wellenlängen gleichzeitig abgegeben werden.

Günstig ist es, wenn die Laserlichtquelle Mess-Laserlicht abgibt, dessen Spektrum ein Maximum im Wellenlängen-Intervall von l = 1550 nm ± 30 nm hat.

Vorzugsweise handelt es sich bei der Lichtquelle um einen durchstimmbaren Laser. Günstig ist es, wenn der durchstimmbare Laser ein durchstimmbarer Diodenlaser ist, derartige Laser sind besonders einfach aufgebaut. Vorzugsweise besitzt die Licht quelle einen optischen Ringresonator.

Vorzugsweise hat der durchstimmbare Laser eine spektrale Breite von höchstens 1 Megahertz, insbesondere höchstens 300 Kilohertz. Derart schmalbandiges Laserlicht führt zu einer hohen Selektivität des Virus-Sensors. Die spektrale Breite wird bei spielsweise als Halbwertsbreite im Spektrum des durchstimmbaren Diodenlasers ge messen.

Vorzugsweise ist die Lichtquelle ausgebildet zum Abgeben von Licht, das über einen vorgegebenen Zeitraum einen konstanten Polarisationszustand hat. Hierunter wird insbesondere verstanden, dass sich die Art der Polarisation (beispielsweise linear polarisiert oder elliptisch, insbesondere zirkular, polarisiert) mit der Zeit nicht ändert. Zudem ist die Polarisation zeitlich stabil. Hierunter wird insbesondere verstanden, dass der momentane Polarisationsvektor durch eine zeitlich unveränderliche Summe aus periodischen Funktionen beschreibbar ist. Wenn die Lichtquelle Licht mit über den vorgegebenen Zeitraum konstantem Polarisationszustand abgibt, kann die Än derung der Polarisation besonders einfach erfasst werden. Der vorgegebene Zeit raum beträgt vorzugsweise zumindest 3 10¹° Sekunden, insbesondere zumindest 10⁹ Sekunden, besonders bevorzugt zumindest 10⁷ Sekunden.

Vorzugsweise besitzt der Virus-Detektor ein Wellenlängenmessgerät zum Messen einer Wellenlänge des Mess-Laserlichts. Es ist dann möglich, den durchstimmbaren Laser auf eine Soll-Wellenlänge zu regeln oder für die Auswertung die jeweilige Wel lenlänge zu verwenden. Das liefert besonders verlässliche Messdaten. Bei dem Wel lenlängenmessgerät kann es sich um das Spektrometer handeln.

Vorzugsweise besitzt der Virus-Detektor eine Auswerteeinheit. Diese ist insbeson dere ausgebildet zum automatischen Durchführen eines Verfahrens mit den Schritten (i) Berechnen eines Detektionsparameters, der eine Abweichung des Signal-Spekt rums von einem Virus-Spektrum kodiert, wobei das Virus-Spektrum entsteht, wenn Ziel-Viren an die Virus-Antikörper gebunden sind. Vorzugsweise ist die Auswerteein heit ausgebildet zum automatischen Ausgeben des Detektionsparameters, insbeson dere zum zeitabhängigen Ausgeben des Detektionsparameters.

Der Detektionsparameter kann beispielsweise die quadrierte Differenz zwischen dem Signal-Spektrum und dem Virus-Spektrum sein. Es ist auch möglich, dass diese qua drierte Differenz mit einer Gewichtsfunktion multipliziert wird, mittels der besonders relevante Abweichungen des Signal-Spektrums vom Virus-Spektrum stärker gewich tet werden.

Vorzugsweise ist der Detektionsparameter ein Verschiebungsparameter, der eine Verschiebung des Signal-Spektrums des Signal-Laserlichts relativ zum Lichtquellen- Spektrum des Mess-Laserlicht beschreibt. Der Verschiebungsparameter ist vorzugs weise eine Wellenlängenverschiebung zwischen einem, insbesondere größten, Maxi mum des Signal-Laserlichts und dem entsprechenden Maximum des Mess-Laser- lichts. Der Verschiebungsparameter verändert sich dann, wenn Keime an die Antikörper an koppeln. Die Verschiebung des Signal-Spektrums ist betragsmäßig umso größer, je höher die Zahl der Keime, die an die Antikörper angekoppelt sind.

Alternativ kann der Detektionsparameter ein Polarisationsänderungsparameter sein, der eine Änderung der Polarisation des Mess-Laserlichts relativ zum Signal-Laser- licht beschreibt. Beispielsweise ist der Detektionsparameter eine Phasendifferenz Df, wie sie weiter unten beschrieben ist. Der Detektionsparameter kann auch ein Stokes- Vektor, ein dazu äquivalentes Objekt oder eine Komponente des Stokes-Vektors o- der ein dazu äquivalentes Objekt sein. Der Polarisationsänderungsparameter verän dert sich dann, wenn Keime an die Antikörper ankoppeln. Die Änderung der Polarisa tion ist betragsmäßig umso größer, je höher die Zahl der Keime, die an die Antikör per angekoppelt sind.

Der Detektionsparameter kann ein Vektor sein und beispielsweise zwei oder mehr Komponenten enthalten. Vorzugsweise ist eine der Komponenten der oben beschrie bene Verschiebungsparameter und eine andere Komponente der Polarisationsände rungsparameter.

Vorzugsweise beschreibt der Detektionsparameter keine Fluoreszenzstärke, insbesondere einer Fluoreszenz, die von der Beschichtung ausgeht oder verursacht wird.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird das Signal-Spektrum fouriertrans formiert, sodass Spektralanteile erhalten werden, und danach werden die Spektral anteile auf für die Ziel-Viren signifikante Signalanteile analysiert.

Das Virus-Spektrum wird beispielsweise dadurch ermittelt, dass mittels des Virus- Sensors ein Fluid untersucht wird, das Ziel-Viren enthält. Das gemessene Signal- Spektrum ist dann das Virus-Spektrum.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird insbesondere unter Verwendung von Atemluft durchgeführt. In diesem Fall besitzt der Virus-Detektor vorzugsweise eine Atemluft- Öffnung, durch die eine Person, die auf den Virus getestet werden soll, Atemluft ein blasen kann.

Vorzugsweise ist das Fluid eine Körperflüssigkeit oder wird aus einer Körperflüssig keit gewonnen. Günstig ist es, wenn an dem Fluid keine PCR (Polymerase-Kettenre aktion) durchgeführt wurde. In anderen Worten wird im Rahmen eines erfindungsge mäßen Verfahrens die Zahl der Keime oder Bestandteile der Keime nicht durch Ver vielfältigung erhöht.

Günstig ist es, wenn die Beschichtung im Bereich des Faser-Bragg-Gitters keine Nanopartikel aufweist, an die Antikörper gebunden sind. Vorzugsweise weist die Beschichtung im Bereich des Faser-Bragg-Gitters keine Nanopartikel auf, die beim Einkoppeln des Mess-Laserlichts eine Plasmonenresonanz zeigen, die so stark ist, dass sie das Messergebnis um mehr als 10% beeinflusst. Vorzugsweise weist die Beschichtung im Bereich des Faser-Bragg-Gitters keine Nanopartikel auf, die beim Einkoppeln des Mess-Laserlichts eine Plasmonenresonanz zeigen. Vorzugsweise weist die Beschichtung im Bereich des Faser-Bragg-Gitters keine Nanopartikel auf.

Erfindungsgemäß ist insbesondere ein Virus-Sensor zum Detektieren von Viren in ei nem Fluid, mit (a) einem optischen Wellenlängenfilter, das beim Einkoppeln von Mess-Laserlicht Signal-Laserlicht abgibt, und (b) einer Beschichtung auf dem Wellen längenfilter, die (i) eine optionale Bindeschicht und (ii) eine Virusantigen-Schicht, die Virus-Antigene zum Binden des Virus aufweist, und (c) wobei das optische Wellen längenfilter und die Beschichtung so aufgebaut sind, dass beim Einkoppeln des Mess-Laserlichts in das Wellenlängenfilter sich ein evaneszentes Lichtfeld in die Vi- rus-antigen-Schicht erstreckt.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist das Wellenlängenfilter eine Lichtleit faser, die zumindest ein Faser-Bragg-Gitter aufweist, aufweist.

Bevorzugt ist, dass (a) die Beschichtung eine Schichtdicke hat, die höchstens 750 Nanometer, insbesondere höchstens 550 Nanometer, beträgt und/oder (b) eine Bin deschicht-Schichtdicke der Bindeschicht (i) höchstens 200 Nanometer, insbesondere höchstens 150 Nanometer, beträgt und/oder (ii) zumindest 3 Nanometer, insbeson dere zumindest 5 Nanometer, beträgt.

Bevorzugt ist, dass das Virus-Antigen monoklonale Virus-Antikörper enthält, insbe sondere SARS-CoV-2 (COVID-19) & SARS Coronavirus S glycoprotein [CR3022]

Bevorzugt ist, dass die Virusantigen-Schicht einen polyklonalen Virus-Antikörper ent hält, insbesondere SARS-CoV-2 (COVID-19) spike antibody GTX-GTX135356.

Der Virus-Sensor ist vorzugsweise gekennzeichnet durch (a) ein zweites Faser- Bragg-Gitter, dessen zweiter Gitterabstand sich von einem ersten Gitterabstand des ersten Faser-Bragg-Gitters unterscheidet, (b) ein drittes Faser-Bragg-Gitter, dessen dritter Gitterabstand sich vom zweiten Gitterabstand und vom ersten Gitterabstand unter-scheidet, (c) ein viertes Faser-Bragg-Gitter, dessen vierter Gitterabstand sich vom dritten Gitterabstand, vom zweiten Gitterabstand und vom ersten Gitterabstand unterscheidet.

Bevorzugt ist ein Virus-Detektor mit (a) einem erfindungsgemäßen Virus-Sensor, (b) einer Laserlichtquelle zum Abgeben von Mess-Laserlicht, die mit dem Virus-Sensor zum Einkoppeln des Laserlichts in einer Einkoppelrichtung in das Wellenlängenfilter, insbesondere in die Lichtleit-faser, verbunden ist, und (c) ein Spektrometer zum Mes sen eines Signal-Spektrums von Signal-Laserlicht, das aus Mess-Laserlicht, das - vom Faser-Bragg-Gitter reflektiert wurde oder - Laserlicht, das das Faser-Bragg-Git ter passiert hat, entstanden ist.

Vorzugsweise umfasst die Laserlichtquelle (a) einen durchstimmbaren Laser zum Abgeben des Mess-Laserlichts und/oder (b) ein Wellenlängenmessgerät zum Mes sen einer Wellenlänge des Mess-Laserlichts. Die Laserlichtquelle umfasst vorzugs weise ein Polarimeter zum Messen einer Polarisation des Signal-Laserlichts. Günstig ist es, wenn der Virus-Detektor eine Auswerteeinheit aufweist, die ausgebildet ist zum automatischen Durchführen eines Verfahrens mit den Schritten: (i) Berechnen eines Detektionsparameters, der eine Abweichung des Signal-Spektrums von einem Virus-Spektrum, das entsteht, wenn Viren an die Virus-Antigene binden, kodiert, und (ii) Ausgeben des Detektionsparameters. Erfindungsgemäß ist zudem ein Verfahren zum Detektieren von Viren in einem Fluid, insbesondere in Atemluft, mit den Schritten: (i) Leiten des Fluids über die Virusanti- gen-Schicht eines Virus-Sensors eines oben beschriebenen Virus-Detektors, (ii) Be rechnen eines Detektionsparameters, der eine Abweichung des Signal-Spektrums von einem Virus-Spektrum, das entsteht, wenn Viren an die Virus-Antigene binden, kodiert, und (iii) Ausgeben des Detektionsparameters.

Im Folgenden wird die Erfindung anhand der beigefügten Zeichnungen näher erläu tert. Dabei zeigt

Figur 1a einen schematischen Aufbau eines erfindungsgemäßen Virus-Detektors mit einem erfindungsgemäßen Virus-Sensor,

Figur 1 b ein Diagramm zur Erläuterung der Funktionsweise des Virus-Detektors ge mäß Figur 1a,

Figur 2a den detaillierten Aufbau des Virus-Sensors gemäß Figur 1 a,

Figur 2b ein Diagramm zur Erläuterung der Auswertung der Mess-Signale,

Figur 3a einen schematischen Aufbau eines erfindungsgemäßen Virus-Detektors mit einem erfindungsgemäßen Virus-Sensor gemäß einer zweiten Ausfüh rungsform,

Figur 3b ein Detail-Schema des Spektrometers und

Figur 4 eine schematische Darstellung zur Durchführung eines erfindungsgemä ßen Verfahrens.

Die Erfindung wird für den speziellen Fall eines Antigen-Detektors in Form eines Vi rus-Detektors beschrieben. Ein Antigen-Detektor für andere Antigene kann einfach durch Wahl dazu spezifischer Antikörper in der Antikörper-Schicht erhalten werden. Figur 1a zeigt ein Schema eines erfindungsgemäßen Antigen-Detektors 10 in Form eines Virus-Detektors 10 mit einem Antigen-Sensor 12 in Form eines Virus-Sensor 12 und einer Lichtquelle 14 in Form einer Laserlichtquelle 14. Im vorliegenden Fall ist der Virus-Sensor 12 mittels einer Lichtleitung 16, im vorliegenden Fall in Form einer Glasfaser, mit dem Virus-Sensor 12 verbunden. Auf diese Weise kann Mess-Laser- licht 18 in den Virus-Sensor 12 eingekoppelt werden.

Der Virus-Detektor 10 umfasst zudem ein Spektrometer 20, mittels dem Mess-Laser- licht 22 spektroskopierbar ist. Das Spektrometer 20 liefert ein Signal-Spektrum des Signal-Laserlichts 22. Beispielweise wird das Signal-Laserlicht 22 mittels eines Strahlteilers 24 ausgekoppelt. In dem in Figur 1a gezeigten Fall ist das Spektrometer 20 zum Messen von Laserlicht angeordnet, das vom Virus-Sensor 12 reflektiert wurde. Als 20' ist eine alternative Anordnung des Spektrometers gezeigt, mit dem transmittiertes Laserlicht vermessen werden kann.

Im unteren Teilbild ist der Virus-Sensor 12 vergrößert dargestellt. Es ist zu erkennen, dass der Virus-Sensor 12 ein optisches Wellenlängenfilter 26 besitzt, das im vorlie genden Fall eine Lichtleitfaser 28 aufweist. Die Lichtleitfaser 28 besitzt einen Kern 30 und einen Mantel 32. Ein Kerndurchmesser d3o des Kerns 30 beträgt beispielsweise 8 bis 12 Mikrometer. Eine Manteldicke d32 liegt vorzugsweise zwischen d32 =100 Na nometer und d32 =12500 Nanometer.

Schematisch eingezeichnet ist eine Lichtverteilung l(r) der Lichtintensität in Abhän gigkeit von einem Abstand r von einer Mittellinie M des Kerns 30. Der Kern 30 kann zumindest abschnittsweise als Zylinder betrachtet werden. In diesem Fall entspricht die Mittellinie M der Längsachse dieses gedachten Zylinders. Im Mantel 32 bildet sich ein evaneszentes Lichtfeld 34, wenn das Mess-Laserlicht 18 in den Kern 30 ein gekoppelt wird.

Figur 1a zeigt, dass die Lichtleitfaser 28 ein Faser-Bragg-Gitter 36 aufweist, das aus einer Vielzahl an Gitterlinien 38. i (i = 1 , 2, 3, ... N) aufgebaut ist. Die Gesamtzahl der Gitterlinien N beträgt vorzugsweise zumindest 1000. Günstig ist es, wenn N kleiner ist als 100000. Der Virus-Sensor 12 besitzt eine Beschichtung 40, die eine Antikörperschicht 42 in Form einer Virusantikörper-Schicht 42 enthält. Es ist möglich, dass die Beschichtung 40 allein durch die Virusantikörper-Schicht 42 gebildet ist. Es ist aber auch möglich, dass die Beschichtung 40 eine Bindeschicht 44 aufweist. Diese Bindeschicht 44 um- fasst vorzugsweise ein Silan, beispielsweise 3-Glycidyloxypropyltrimethoxysilan. Al ternativ oder zusätzlich umfasst die Bindeschicht 44 nanokristallines Erdalkalihalo genid, beispielsweise Magnesiumfluorid. Dieses wird beispielsweise durch chemi sche Gasphasenabscheidung (Chemical vapour deposition, CVD) aufgebracht. Die Virusantikörper-Schicht 42 umfasst Antikörper in Form von Virus-Antikörpern, die selektiv an ein Virus binden. Beispielsweise umfassen die Virus-Antikörper monoklo nale Virus-Antikörper und/oder polyklonale Virus-Antikörper. Im vorliegenden Ausfüh rungsbeispiel enthält die Virusantikörper-Schicht 42 den monoklonalen Virus-Antikör per SARS-CoV-2 (COVID-19) & SARS Coronavirus S glycoprotein. Alternativ oder zusätzlich enthält die Virusantikörper-Schicht 42 den polyklonalen Virus-Antikörper SARS-CoV-2 (COVID-19)-Spike-Antikörper GTX-GTX135356.

Figur 1a zeigt, dass das evaneszente Feld 34 sich in die Virusantikörper-Schicht 42 erstreckt. Binden Ziel-Viren an die Virus-Antikörper, so verändert sich aufgrund der Wechselwirkung zwischen Virus-Antikörper und dem Ziel-Virus die chemische Struk tur des Virus-Antikörpers, sodass sich seine Absorptionsstruktur ändert. Da das eva neszente Feld 34 bis in die Virusantikörper-Schicht 42 reicht, beeinflusst dies das Signal-Spektrum, das von dem Spektrometer 20 erfasst wird.

Figur 1b zeigt ein Schema eines Virus-Detektors 10. Die Laserlichtquelle 14 umfasst eine Superlumineszenzdiode und das Spektrometer 20 besitzt mehrere Sensorele mente 43. k (k = 1 , 2, ... K), die so angeordnet sind, dass sie die Intensität bei einer jeweiligen Wellenlänge k messen. Jeweils zwei Sensorelemente 43. k, beispielswei se die Sensorelemente 43.1 und 43.2, sind so ausgebildet, dass sie um einen klei nen Wellenlängenversatz Dli_< benachbart zu einer Ziel-Wellenlänge l] des Faser- Bragg-Gitters 36.j (j = 1 , 2, ... , J) liegen. Die Ziel-Wellenlänge ist die Wellen länge maximaler Reflexion bzw. minimaler Transmission des Faser-Bragg-Gitters 36.m.j, wenn Ziel-Keime im Fluid vorhanden sind. Der Wellenlängenversatz Dli_< be trägt beispielsweise 20 pm. Auf diese Weise kann aus den Intensitäten, die diese beiden Sensorelemente messen, auf die Ist-Wellenlänge l^|ί51 genannte Wellenlänge geschlossen werden, an der das Intensitätsmaximum des jeweiligen Laserlichts (Mess-Laserlicht oder Signal-Laserlicht) liegt.

Es gilt lί = n_eff*2Ai

Darin ist n_eff der effektive Brechungsindex und L die Gitterperiode. Der effektive Bre chungsindex n_eff hängt von der Geometrie (Kern- und Manteldurchmesser) des Wel lenleiters, den Brechungsindizes m , r\2, und von den Wellenmoden ab.

Dockt ein Virus an die Virusantikörper-Schicht 42, ändert sich n_eff und damit die Wel lenlänge lί. Das führt zu einer Intensitätsänderung an den Sensorelementen 43. k.

Figur 2a zeigt ein Aufbauschema, bei dem die Laserlichtquelle 14 und das Spektro meter 20 in einer Auswerteeinheit 46 zusammengefasst sind. Die Auswerteeinheit 46 kann zudem eine Recheneinheit 48 aufweisen, die mit dem Spektrometer 20 verbun den ist. Es ist auch möglich, dass die Recheneinheit 48 Teil des Spektrometers ist.

Figur 2a zeigt, dass der Virus-Detektor 10 zudem ein Wellenlängenmessgerät 50 aufwiesen kann, mittels dem eine Wellenlänge l¹⁸ des Mess-Laserlichts 18 gemes sen werden kann, die von der Laserlichtquelle 14 abgegeben wird. Insbesondere ist die Wellenlänge l¹⁸ diejenige Wellenlänge, bei der die Fouriertransformierte einer Wellenlängenverteilung des Mess-Laserlichts 18 das Maximum hat.

Bei der Laserlichtquelle 14 handelt es sich im vorliegenden Fall um einen durch stimmbaren Laser, insbesondere einen durchstimmbaren Diodenlaser (TDL, tunable diode laser; durchstimmbarer Diodenlaser). Dieser wird von einer Steuerung 52 an gesteuert. Bei der Steuerung 52 kann es sich auch um eine Regelung handeln. In diesem Fall ist die Steuerung 52 mit dem Wellenlängenmessgerät 50 verbunden. Es ist auch möglich, dass die Steuerung 52 Teil der Laserlichtquelle 14 ist.

Das Spektrometer 20 kann einen Verstärker und/oder einen Analog-Digital-Wandler 56 aufweisen, die mit einem Detektionselement 21 verbunden sind. Das Detektions- element 21 und/oder das Spektrometer 20 sind vorzugsweise zum polarisationsab hängigen Messen des Detektionsparameters ausgebildet. In anderen Worten wird der Detektionsparameter D (hier: ϋ=Dl^ZίqI) in Abhängigkeit von der Phasendifferenz Df bestimmt.

Das Mess-Laserlicht 18 wird vom Spektrometer 20 empfangen und vermessen. Es sei darauf hingewiesen, dass es möglich, nicht aber notwendig ist, dass das Spektro meter 20 das volle Spektrum des Mess-Laserlichts 18 misst. Es ist insbesondere auch möglich, dass lediglich das Spektrum charakterisierende Intensitäten gemessen werden. So kann es ausreichend sein, dass eine einzelne Lichtintensität bei einer vorgegebenen Wellenlänge ausreicht, um das so weitgehend zu charakterisieren, dass eine Aussage darüber möglich ist, ob Ziel-Viren im Fluid vorhanden sind.

In der vorliegenden Ausführungsform umfasst der Virus-Detektor 10 einen optischen Umschalter 54, mittels dem das Licht der Laserlichtquelle 14 auf eine Mehrzahl an Faser-Bragg-Gitter 36.j geleitet werden kann. Die einzelnen Faser-Bragg-Gitter kön nen auf unterschiedlichen Lichtleitfasern 28.j angeordnet sein. In diesem Fall besit zen alle Lichtleitfasern 28.j vorzugsweise eine Beschichtung 40.j mit einer Virusanti körper-Schicht und einer optionalen Bindeschicht. Zum Leiten des Lichts der Laser lichtquelle 14 auf die Faser-Bragg-Gitter 36.j kann der Virus-Detektor 10 zudem ei nen optischen Schalter 55 besitzen.

Die Lichtquelle emittiert das Mess-Licht 18, das mittels des optischen Schalters 55 auf die Faser-Bragg-Gitter 36.j verteilt wird. Jedes Faser-Bragg-Gitter 36.j kann auf jeweils einem eigenen Wellenlängenfilter 26 (beispielsweise wie hier: einer Lichtleit faser 28) ausgebildet sein. Wird wie im Beispiel in Reflexionsanordnung gemessen, wird ein Teil des Mess-Lichts 18 reflektiert und gelangt als Signal-Laserlicht 22 zum Spektrometer 20. Das Spektrometer 20 erfasst das Signal-Spektrum des Signal-La serlichts 22 und das Lichtquellen-Spektrum des Mess-Lichts 18.

Aus den Messdaten des Spektrometers 20 berechnet die Recheneinheit 48 den De tektionsparameter D, hier in Form des Verschiebungsparameters D = Dl, der die Ver schiebung des Signal-Spektrums relativ zum Lichtquellen-Spektrum angibt. Vorzugsweise werden Wellenlängenänderungen detektiert, die im Bereich zwischen 0,1 Pikometer und 20 Nanometer liegen.

Das Spektrum wird vorzugsweise polarisationsabhängig detektiert. Dazu ist die La serlichtquelle 14 mit dem Spektrometer 20 verbunden. Das Spektrometer 20 be stimmt die Drehung der Polarisation des Signal-Laserlicht 22 zum Mess-Laserlicht 18. Die Drehung der Polarisation wird beispielsweise durch die Phasendifferenz Df beschrieben.

Das Spektrometer 20 bestimmt zudem den Detektionsparameter D in Form des Wel lenlängenversatzes Dl, der eine Verschiebung des Signal-Spektrums des Signal-La serlichts relativ zum Mess-Laserlicht beschreibt. Dazu wird beispielsweise die Korre lationsfunktion aus dem Signal-Spektrum und dem Lichtquellen-Spektrum berechnet. Die Stelle, an der das Maximum der Korrelationsfunktion liegt, ist der Wellenlän genversatz Dl.

Figur 2b zeigt, wie die Messdaten erfasst werden. Jede Lichtleitfaser 24. m kann zwei oder mehr Beschichtungen 40.m.j aufweisen. Vorzugsweise gilt m < 20. Jedes der Faser-Bragg-Gitter 36.m.j, in dessen Bereich die Beschichtungen 40.m.j aufgebracht ist, hat eine Null-Wellenlänge l°ΐ_Gh,i_. Die Null-Wellenlänge l^,h,ί bezieht sich auf eine Messung ohne Ziel-Keime.

Bei der Null-Wellenlänge l⁰ΐh,ί reflektiert das Faser-Bragg-Gitter 36.m.j, eingestrahl tes Mess-Laserlicht 18 maximal, wenn in das Faser-Bragg-Gitter 36.m.j in Reflexi onsanordnung betrieben wird, oder transmittiert am wenigsten Mess-Laserlicht 18, wenn in das Faser-Bragg-Gitter 36.m.j in Reflexionsanordnung betrieben wird.

Jedes der Faser-Bragg-Gitter 36.m.j, in dessen Bereich die Beschichtungen 40.m.j aufgebracht ist, hat zudem eine Ziel-Wellenlänge Die Ziel-Wellenlänge l^,h,ί bezieht sich auf eine Messung mit Ziel-Keimen und ist die Wellenlänge maximaler Reflexion bzw. minimaler Transmission des Faser-Bragg-Gitters 36.m.j.

Jedes der Faser-Bragg-Gitter 36.m.j, in dessen Bereich die Beschichtungen 40.m.j aufgebracht ist, hat zudem eine Ist-Wellenlänge l'^hΐ. Die Ist-Wellenlänge ist diejenige Wellenlänge, bei der das Faser-Bragg-Gitter 36.m.j, eingestrahltes Mess- Laserlicht 18 maximal reflektiert, wenn in das Faser-Bragg-Gitter 36.m.j in Reflexi onsanordnung betrieben wird, oder am wenigsten Mess-Laserlicht 18 transmittiert, wenn in das Faser-Bragg-Gitter 36.m.j in Reflexionsanordnung betrieben wird.

Zum Ermitteln der Ist-Wellenlänge l'^,h,_h wird von der Laserlichtquelle 14 sukzessive Licht mit unterschiedlicher Test-Wellenlänge lΐh._h ausgesendet und die Intensität des jeweils reflektierten oder transmittierten Lichts gemessen. Aus den so erhaltenen In tensitäten wird die Wellenlänge l'^.pi.h ermittelt.

Um eine besonders genaue Messung der Ist-Wellenlänge l'^,h,_h zu erreichen, ermit telt das Spektrometer 20 zudem in regelmäßigen Abständen eine Mess-Wellenlänge l¹⁸, bei der das Intensitätsmaximum des Mess-Laserlichts 18 liegt. Aus der Ist-Wel lenlänge l'^h,_h und der Mess-Wellenlänge l¹⁸ wird - beispielsweise von der Rechen einheit 48 - der Wellenlängenversatz Dl = l¹⁸- l'⁵¹ j.m.n berechnet.

Der Wellenlängenversatz Dl, der auch die Wellenlängenverschiebung genannt wer den kann, stellt einen Verschiebungsparameter dar, der eine Verschiebung des Sig nal-Spektrums des Signal-Laserlichts 22 relativ zum Lichtquellen-Spektrum des Mess-Laserlicht 18 beschreibt.

Jede Lichtleitfaser 28. m kann mehrere Beschichtungen 40.m.p haben, die räumlich voneinander getrennt sein können. Es ist günstig, nicht aber notwendig, dass jede Beschichtung 40.m.p genau einem Wellenlängenfilter, insbesondere einem Faser- Bragg-Gitter 36.j, zugeordnet ist.

Die Reflexionswellenlängen für alle Beschichtungen der gleichen Lichtleitfaser 28 unterscheiden sich um zumindest einen Wellenlängenhub Dl^ZίqI voneinander. Der Wellenlängenhub Dl^ZίqI ist die Differenz Dl^ZίqI = l° -l^ZίqI aus Null-Wellenlänge l° und Ziel-Wellenlänge l^ZίqI. Der Wellenlängenhub Dl^ZίqI ist damit die Wellenlängenver schiebung aufgrund des Vorhandensein des entsprechenden Ziel-Keims im Fluid. Für SARS-CoV2-Viren wurde ein Wellenlängenhub von Dl^ZίqI > 40 pm bei Verwen dung von Speichel infizierter Personen gefunden.

Figur 3b zeigt ein detailliertes Schema des Spektrometers 20. Über eine Lichtzuleit ung 58 wird das Licht vom zumindest einen Wellenlängenfilter 26 zum Detektionsele ment 21 geleitet. Dort wird das jeweilige Laserlicht 18, 22 von einem Strahlteiler 60 in zumindest zwei Teil-Strahlen aufgeteilt, die in jeweils einem Strahlleiter 62 geführt sind. Die Strahlleiter sind in Indiumphosphid (InP) ausgeführt.

In zumindest einem Strahlleiter 62, im vorliegenden Fall im Strahlleiter 62.1 , ... , 62.5 ist jeweils ein Phasenverschieber 64, beispielsweise ein l/4-Plättchen, angeordnet. Durch das Verändern der Phase ändert sich in Indiumphosphid die Dispersion. Da durch ändert sich das Spektrum in Abhängigkeit von der Position des Phasenver schiebers 64 im Strahlleiter 60. In Lichtausbreitungsrichtung hinter den Phasenver schiebern 64 ist für jeden Strahlleiter 62. q ein Fokussierer 66. q angeordnet, der das Licht aus dem Strahlleiter 62. q auf einen jeweils zugeordneten zeitauflösenden Fo todetektor 68. q fokussiert.

Den Fokussierern 66. q wird zudem Mess-Laserlicht 18 über eine zweite Lichtzulei tung 70 zugeführt, das mit dem Signal-Laserlicht 22 interferiert. Je nach Phasendiffe renz Df ändert sich daher eine zeitaufgelöste Intensität lq(t), die vom Fotodetektor 68.q gemessen wird.

Die zeitaufgelösten Intensitäten l_q(t) werden dem Analog-Digital-Wandler 56 zugelei tet. Das von diesem erzeugte digitalisierte Signal wird der Auswerteeinheit 46 zuge leitet, die aus dem digitalisierten Signal den Detektionsparameter D berechnet.

Figur 4 zeigt einen erfindungsgemäßen Virus-Detektor 10, dessen Virus-Sensor 12 in ein Fluid 70 getaucht wird. Es ist möglich, den gemessenen Wellenlängenhub Dl^ZίqI auszugeben, beispielsweise mittels einer Anzeige 72 oder durch Abgeben eines Sig nals, beispielsweise eines elektrischen Signal. Alternativ oder zusätzlich wird ein Sig nal ausgeben, dass kodiert, ob in dem Fluid Ziel-Viren enthalten sind. Mit dem beschriebenen Virus-Sensor wurde der ScanCI 9-Test für SARS-CoV 2-Vi- ren mit einem Fluid durchgeführt, das SARS-CoV 2-Viren enthielt. Die Rate an Feh lern erster Art (falsch negativ) lag bis zu einer Konzentration von 1000 Viren pro Milli liter Fluid bei unter 0,1%. Die Rate an Fehlern zweiter Art (falsch positiv) lag bei Ver- Wendung von quasi virus- und bakterienfreiem Fluid bei unterhalb von 1 %. Es ist we gen der hohen Spezifizität von Antikörpern zu erwarten, dass die Rate an Fehlern zweiter Art auch bei virus- und bakterienhaltigem Fluid, das keine SARS-CoV 2-Viren enthält nur unwesentlich höher liegt.

Bezugszeichenliste

10 Virus-Detektor 64 Phasenverschieber 12 Virus-Sensor 66 Fokussierer 14 Laserlichtquelle 68 Fotodetektor 18 Mess-Laserlicht

20 Spektrometer 70 Lichtzuleitung

21 Detektionselement 72 Fluid

22 Signal-Laserlicht 74 Anzeige 24 Strahlteiler

26 Wellenlängenfilter a Polarisationsdrehwinkel 28 Lichtleitfaser l Wellenlänge l¹⁸ Wellenlänge der Lichtquelle

30 Kern l^|ί51 Ist-Wellenlänge 32 Mantel l^zίq| Ziel-Wellenlänge

34 evaneszentes Lichtfeld Ai Gitterperiode des i-ten Faser- 36 Faser-Bragg-Gitter Bragg-Gitters 38 Gitterlinien Dl Wellenlängenversatz Df Polarisationsänderungsparame

40 Beschichtung ter, Phasendifferenz 42 Virusantikörper-Schicht Dl^ZίqI Wellenlängenhub 44 Bindeschicht 46 Auswerteeinheit

D Detektionsparameter 48 Recheneinheit d3o Kerndurchmesser d32 Manteldicke

50 Wellenlängenmessgerät

I Lichtintensität 52 Steuerung i Laufindex der Gitterlinien 38

54 optischer Umschalter

55 optischer Schalter (i=1, I) j Laufindex der Faser-Bragg-Git-

56 Analog-Digital-Wandler ters 0=1, .... J) 58 Lichtzuleitung k Laufindex der Sensorelemente 43 (k=1, K)

60 Strahlteiler m Laufindex der Lichtleitfaser 24 62 Strahlleiter (m=1, M) n Laufindex der Wellenlängen (n=1 , . N) p Laufindex der Beschichtungen 40

(P=1 , .... P) q Laufindex der Strahlleiter 62

(q=1 , . Q) n_eff effektiver Brechungsindex r Abstand t Zeit

M Mittellinie

Claims

Patentansprüche:

1. Keim-Sensor zum Detektieren von Keimen in einem Fluid, mit

(a) einem optischen Wellenlängenfilter, das beim Einkoppeln von Mess-La- serlicht Signal-Laserlicht abgibt, und

(b) einer Beschichtung auf dem Wellenlängenfilter, die (i) eine optionale Bin deschicht und (ii) eine Antikörper-Schicht, die zumindest einen Antikörper zum Binden des Keims aufweist, wobei

(c) das optische Wellenlängenfilter und die Beschichtung so aufgebaut sind, dass beim Einkoppeln des Mess-Laserlichts in das Wellenlängenfilter sich ein evaneszentes Lichtfeld in die Antikörper-Schicht erstreckt.

2. Keim-Sensor in Form eines Virus-Sensors (12) zum Detektieren von Viren in ei nem Fluid, dadurch gekennzeichnet, dass die Antikörper-Schicht (42) eine Virus-Schicht (42), die Virus- zum Binden des Virus aufweist, ist.

3. Keim-Sensor (12) nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Wellenlängenfilter (26) eine Lichtleitfaser (28), die zumindest ein Faser- Bragg-Gitter (36) aufweist, hat.

4. Keim-Sensor (12) nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekenn zeichnet, dass

(a) die Beschichtung (40) eine Schichtdicke hat, die höchstens 750 Nanome ter, insbesondere höchstens 550 Nanometer, beträgt und/oder

(b) eine Bindeschicht-Schichtdicke der Bindeschicht (44)

(i) höchstens 200 Nanometer, insbesondere höchstens 150 Nanometer, beträgt und/oder

(ii) zumindest 3 Nanometer, insbesondere zumindest 5 Nanometer, be trägt.

5. Keim-Sensor (12) nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekenn zeichnet, dass das Virus-Antikörper monoklonale Virus-Antikörper enthält, ins besondere SARS-CoV-2 (COVID-19) & SARS Coronavirus S glycoprotein [CR3022]

6. Keim-Sensor (12) nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekenn zeichnet, dass die Virusantikörper-Schicht einen polyklonalen Virus-Antikörper enthält, insbesondere SARS-CoV-2 (COVID-19) spike antibody GTX-

GTX135356.

7. Keim-Sensor (12) nach einem der vorstehenden Ansprüche 3 bis 6, gekenn zeichnet durch

(a) ein zweites Faser-Bragg-Gitter (36.2), dessen zweiter Gitterabstand (L2) sich von einem ersten Gitterabstand (L1) des ersten Faser-Bragg-Gitters (36.1) unterscheidet,

(b) ein drittes Faser-Bragg-Gitter (36.3), dessen dritter Gitterabstand (L3) sich vom zweiten Gitterabstand (L2) und vom ersten Gitterabstand (L1) unter scheidet,

(c) ein viertes Faser-Bragg-Gitter (36.4), dessen vierter Gitterabstand (L4) sich vom dritten Gitterabstand (L3), vom zweiten Gitterabstand (L2) und vom ersten Gitterabstand (Ai) unterscheidet.

8. Keim-Detektor, insbesondere Virus-Detektor (10), mit

(a) einem Keim-Sensor (12) nach einem der vorstehenden Ansprüche,

(b) einer Laserlichtquelle (14) zum Abgeben von Mess-Laserlicht (18), die mit dem Keim-Sensor (12) zum Einkoppeln des Laserlichts in einer Einkoppel richtung in das Wellenlängenfilter (26), insbesondere in die Lichtleitfaser (28), verbunden ist, und

(c) ein Spektrometer (20) zum Messen eines Signal-Spektrums von Signal- Laserlicht (22), das aus Mess-Laserlicht (18), das

- vom Faser-Bragg-Gitter (36) reflektiert wurde oder

- Laserlicht, das das Faser-Bragg-Gitter (36) passiert hat, entstanden ist.

9. Keim-Detektor (10) nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Laserlichtquelle (14)

(a) einen durchstimmbarer Laser zum Abgeben des Mess-Laserlichts (18) und/oder

(b) ein Wellenlängenmessgerät (50) zum Messen einer Mess-Wellenlänge (l¹⁸) des Mess-Laserlichts (18) umfasst.

10. Keim-Detektor (10) nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Laserlichtquelle (14) ein Polarimeter zum Messen einer Polarisation des Signal-Laserlichts (22) umfasst.

11. Keim-Detektor (10) nach einem der Ansprüche 8 bis 10, gekennzeichnet durch eine Auswerteeinheit (46), die ausgebildet ist zum automatischen Durchführen eines Verfahrens mit den Schritten:

(i) Berechnen eines Detektionsparameters, der eine Abweichung des Signal- Spektrums von einem Virus-Spektrum, das entsteht, wenn Viren an die Vi rus-Antikörper binden, kodiert, und

(ii) Ausgeben des Detektionsparameters.

12. Keim-Detektor (10) mit

(a) einem ersten Keim-Sensor (12) nach einem der Ansprüche 1 bis 7, der eine erste Antikörper-Schicht (42.1), die zumindest eine erste Art Antikör per zum Binden des Antigens aufweist, besitzt und

(b) zumindest einem zweiten Keim-Sensor (12) nach einem der Ansprüche 1 bis 7, der eine zweite Antikörper-Schicht, die zumindest eine zweite Art Antikörper zum Binden des Antigens aufweist, besitzt,

(c) wobei sich die erste Art an Antikörper von der zweiten Art an Antikörper unterscheidet.

13. Keim-Detektor (10) nach einem der Ansprüche 8 bis 12 dadurch gekennzeich net, dass das Spektrometer (20) ausgebildet ist zum Messen eines Polarisati onsänderungsparameters (Df), der eine Änderung der Polarisation des Mess- Laserlichts relativ zum Signal-Laserlicht beschreibt.

14. Keim-Detektor (10) nach einem der Ansprüche 8 bis 13, dadurch gekennzeich net, dass das Spektrometer (20) ausgebildet ist zum Messen eines Polarisati onsänderungsparameters (Dl(f)), der eine vom Polarisationsänderungspara meter (Df) abhängige Änderung der Wellenlänge, bei der das Mess-Laserlicht maximal reflektiert wird, beschreibt.

15. Verfahren zum Detektieren von Keimen, insbesondere Viren, in einem Fluid mit den Schritten:

(i) Leiten des Fluids über die Antikörper-Schicht eines Keim-Sensors eines Keim-Detektors, insbesondere die Virusantikörper-Schicht eines Virus- Sensors (12) eines Virus-Detektors (10), nach einem der Ansprüche 8 bis 11 ,

(ii) Berechnen eines Detektionsparameters, der eine Abweichung des Signal- Spektrums von einem Keim-Spektrum, insbesondere einem Virus-Spekt rum, das entsteht, wenn Keime, insbesondere Viren, an die Antikörper, insbesondere die Virus-Antikörper, binden, kodiert, und

(iii) Ausgeben des Detektionsparameters.