WO2021246792A1 - 색전 물질 - Google Patents

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embolic material
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고기호
신광수
김효철
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Seoul National University Hospital
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Seoul National University R&DB Foundation
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Seoul National University Hospital
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Definitions

  • the present invention relates to embolic materials.
  • Embolization is a procedure that intentionally blocks blood vessels and obstructs blood flow. It is used in arteriovenous malformations, aneurysms, bleeding and preparatory steps before resection of cancerous tissue, and in starvation therapy to destroy cancerous tissue by blocking blood vessels to cancerous tissue. As it is one of the representative minimally invasive procedures, it has the advantage of relatively less damage to the patient and faster recovery compared to open surgery or other surgeries.
  • the embolic material which is essential for embolization, is a material that blocks the blood vessel in the blood vessel and can be divided into two types (solid, liquid).
  • the embolic material is precisely delivered to the desired location through the catheter while performing angiography to precisely block the target blood vessel.
  • Solid embolic materials include polymer microbeads, gelatin sponges, metal coils, and autologous thrombi. Solid embolism has the advantage of being easy to obtain and easy to make, but it is difficult to fix in blood vessels, and since it is an external substance, there is a possibility that an immune response may occur and inflammation may occur.
  • liquid embolic materials have recently been developed.
  • the conventional liquid embolic material may cause inflammation due to the material released while being solidified, and it is difficult to induce an embolic at a required location.
  • the present invention provides an embolic material having excellent performance.
  • the embolic material according to an embodiment of the present invention includes the first sol-gel precursor compound.
  • the embolic material may further include a second sol-gel precursor compound.
  • the second sol-gel precursor compound may be formed by reacting the first sol-gel precursor compound with a precursor modulating compound.
  • An embolic material according to another embodiment of the present invention is formed by mixing a sol-gel precursor compound and a precursor modulating compound, and the precursor modulating compound reacts with the sol-gel precursor compound to form a modified sol-gel precursor compound .
  • the embolic material according to another embodiment of the present invention is formed by adding water to a mixture of a sol-gel precursor compound and a precursor modulating compound, wherein the precursor modulating compound reacts with the sol-gel precursor compound to modify a sol-gel to form precursor compounds.
  • the embolic material according to embodiments of the present invention may have excellent performance.
  • the embolic material may be easily injected into the human body in a liquid form. It is possible to control the polymerization reaction rate of the embolic material to induce an embolic at a desired location. By controlling the viscosity of the embolic material, it is possible to quickly induce an embolism as necessary, such as bleeding.
  • the embolic material includes a transition metal such as tantalum, the transition metal can absorb X-rays and is sufficiently visible to angiography equipment, so that it can be directly used for embolization without adding a contrast material.
  • FIG. 5 shows CT images of embolized rat kidneys and H&E staining images of glomeruli.
  • the embolic material according to an embodiment of the present invention includes the first sol-gel precursor compound.
  • the embolic material may further include a second sol-gel precursor compound.
  • the second sol-gel precursor compound may be formed by reacting the first sol-gel precursor compound with a precursor modulating compound.
  • the first sol-gel precursor compound may include at least one of tantalum ethoxide, titanium ethoxide, methoxy silane, and ethoxy silane.
  • the precursor modulating compound may have at least one of a hydroxyl group and a carboxyl group.
  • the precursor modulating compound may include at least one of oleyl alcohol, octanol, and acetic acid.
  • the precursor control compound may control a polymerization reaction rate of the first sol-gel precursor compound and the second sol-gel precursor compound.
  • the first sol-gel precursor compound and the second sol-gel precursor compound may be in contact with water to undergo a polymerization reaction.
  • the embolic material may further include a drug.
  • the drug may include an anticancer agent.
  • An embolic material according to another embodiment of the present invention is formed by mixing a sol-gel precursor compound and a precursor modulating compound, and the precursor modulating compound reacts with the sol-gel precursor compound to form a modified sol-gel precursor compound .
  • the sol-gel precursor compound may include at least one of tantalum ethoxide, titanium ethoxide, methoxy silane, and ethoxy silane.
  • the precursor modulating compound may have at least one of a hydroxyl group and a carboxyl group.
  • the precursor modulating compound may include at least one of oleyl alcohol, octanol, and acetic acid.
  • the precursor control compound may control the polymerization reaction rate of the sol-gel precursor compound and the modified sol-gel precursor compound.
  • the sol-gel precursor compound and the modified sol-gel precursor compound may be contacted with water to undergo a polymerization reaction.
  • the embolic material may further include a drug.
  • the drug may include an anticancer agent.
  • the embolic material according to another embodiment of the present invention is formed by adding water to a mixture of a sol-gel precursor compound and a precursor modulating compound, wherein the precursor modulating compound reacts with the sol-gel precursor compound to modify a sol-gel to form precursor compounds.
  • the sol-gel precursor compound and the modified sol-gel precursor compound may be polymerized by the water to form a prepolymer.
  • the viscosity of the prepolymer may be adjusted according to the amount of water added.
  • the sol-gel precursor compound may include at least one of tantalum ethoxide, titanium ethoxide, methoxy silane, and ethoxy silane.
  • the precursor modulating compound may have at least one of a hydroxyl group and a carboxyl group.
  • the precursor modulating compound may include at least one of oleyl alcohol, octanol, and acetic acid.
  • the precursor control compound may control the polymerization reaction rate of the sol-gel precursor compound and the modified sol-gel precursor compound.
  • the sol-gel precursor compound and the modified sol-gel precursor compound may be contacted with water to undergo a polymerization reaction.
  • the embolic material may further include a drug.
  • the drug may include an anticancer agent.
  • the T3O1 sample is synthesized by mixing tantalum ethoxide and oleyl alcohol in a molar ratio of 3:1
  • the T2O1 sample is synthesized by mixing tantalum ethoxide and oleyl alcohol in a molar ratio of 2:1
  • the T1O1 sample is synthesized by mixing tantalum ethoxide. and oleyl alcohol are mixed in a molar ratio of 1:1
  • the T1O2 sample is synthesized by mixing tantalum ethoxide and oleyl alcohol in a molar ratio of 1:2.
  • a T3O1 sample is synthesized by mixing 0.5 g of tantalum ethoxide and 128 ⁇ l of oleyl alcohol. The vial containing the mixture is removed from the glove box, placed on a hot plate set at 150° C. and degassed for 3 hours.
  • the drug may be loaded into the vial prior to adding tantalum ethoxide or oleyl alcohol to the vial to load the drug onto the embolic.
  • the drug may include, for example, anticancer agents such as sorafenib and triptolide.
  • the temperature of the hot plate may be set to less than 90°C.
  • a viscous sol-gel precursor compound for application to bleeding is synthesized by adding ddH 2 O to a mixture of tantalum ethoxide and oleyl alcohol. Mix the desired amount of ddH 2 O with absolute ethanol (99.5%) and pour into the vial containing the mixture of tantalum ethoxide and oleyl alcohol at room temperature. The mixture in the vial is stirred and the mixture is degassed overnight at room temperature to remove the ethanol.
  • the sol-gel precursor compound was diluted with chloroform-d (99.8%) in a glove box. Spectra were measured using NMR spectroscopy (Bruker Avance III 400 FT-NMR).
  • the sol-gel precursor compound was mixed with anhydrous acetonitrile (99.8%) in a glove box and shaken thoroughly. Since the reaction between tantalum ethoxide and oleyl alcohol is a substitution reaction, there may be multiple or mono-substituted products. Both oleyl alcohol and tantalum ethoxide are miscible with acetonitrile, but trisubstituted products are not miscible in acetonitrile. Miscible products can be characterized by conventional electron spray ionization mass spectrometry.
  • the embolics were injected directly into the cell culture medium to confirm different curing rates with contact with water for different embolics. Specifically, 2 mm of medium was placed in a 35 mm plastic culture dish, and 20 ⁇ l of each embolic material was introduced into the dish. A camera was used to record the curing process.
  • HepG2 cells were seeded and grown in Dulbecco's modified Eagle's Medium. The medium was supplemented with 10% fetal bovine serum (FBS), 100 ⁇ g/mL streptomycin and 100 IU penicillin. Cells were grown in T75-flasks at 37° C. in an atmosphere containing atmospheric 5% CO 2 and 100% relative humidity. HepG2 cells were isolated in logarithmic growth phase and seeded (1 ml per well) in 24-well microplates at a density of 50,000 cells per well. In order to resume exponential growth, the medium was exchanged with a medium containing various kinds of embolic substances after 24 hours at 37°C.
  • FBS fetal bovine serum
  • embolic material hardens upon contact with water, it is difficult to dilute it to the correct concentration prior to treatment with cells. Therefore, an embolic material was added to the well, and some substances or molecules were dissolved or spread throughout the medium. This eluted material can affect the cytotoxicity of the cells.
  • different volumes of embolic material (1, 0.5, 0.25 ⁇ l) were introduced and refilled with fresh medium (1 ml).
  • cell viability was evaluated through MTT (3-[4,5-dimethylthialzol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium bromide) analysis. The analysis was performed in four replicates in the following manner.
  • FIG. 1 shows an ESI-MS mass spectrum of an embolic material
  • FIG. 2 shows a simulation result of peaks by isotopes of the embolic substance.
  • the reaction rate varies greatly depending on the mass of the ligand (ethoxide group in the case of Ta(OEt) 5 ) attached to the transition metal.
  • the reaction rate can be controlled through a substitution reaction between ethanol and oleyl alcohol. Since ethanol has a lower boiling point than oleyl alcohol, when the temperature is raised at a low pressure, the ethanol is separated and evaporated, and oleyl alcohol bonds with Ta, a central metal atom. The result of this reaction can be confirmed through NMR.
  • the reaction rate of the finally obtained material with water may be controlled through the ratio of Ta(OEt) 5 and oleyl alcohol to start the reaction.
  • the amount of ethanol released by reacting the final compound with water was measured by GC-MS. The faster the reaction rate, the greater the amount of ethanol elution with time. As the amount of oleyl alcohol participating in the reaction increases, it can be seen that the reaction rate with water becomes slower when the amount of ethanol released at the same time is small.
  • the sol-gel precursor reacts with water and the reaction proceeds in a similar way to polymer polymerization.
  • the ligand attached to the sol-gel precursor is removed and replaced with a highly reactive hydroxyl group (-OH).
  • a hydroxyl group can remove ligands of other sol-gel precursors, so that even a small amount of water is added, and the final molecular weight is greatly increased.
  • the viscosity in the polymer increases with the average molecular weight, so if the sol-gel precursor and water are reacted in advance, a material with high viscosity can be obtained.
  • the reactivity with water can be maintained.
  • the viscosity can be increased by synthesizing a prepolymer, which is a polymer with a large mass, by reacting the sol-gel precursor with water in advance.
  • the prepolymer may include an oligomer.
  • FIG. 5 shows a CT image of an embolism rat kidney and an H&E staining image of a glomerulus
  • FIG. 6 shows an ICP of an embolism rat
  • FIG. 7 shows a Boolean test result for the embolism glomerulus.
  • an internal bleeding model was created by intentionally cutting a blood vessel in a mouse, and an experiment was conducted to stop the hemostasis.
  • the arteries in the thighs of the rats were cut off.
  • the viscosity can be adjusted to be high by reacting with water in advance, so that it can withstand blood pressure and flow rate and enable embolization.
  • the blood vessels were clearly clogged after the operation and bleeding did not occur any more.
  • the clogged blood vessels can be checked after removing all the blood that has escaped from the body, so the substance with increased viscosity is clearly effective in embolizing the blood vessels.
  • Blood vessels were H&E stained to confirm that the embolic material was completely blocked from the vessel wall. During the microtoming or staining process, the embolic material was removed from the middle part of the blood vessel, making it difficult to confirm. can be known
  • TACE transarterial chemoembolization
  • embolic material according to embodiments of the present invention can easily dissolve various anticancer agents, so that the drug can be delivered only to a local area.
  • sorafenib and triptolide widely used as liver cancer treatment agents, were mixed with an embolic substance and treated with HeLa cells.
  • almost no substances were detected in cancerous tissues and non-cancerous tissues (liver, heart, lung, kidney, spleen) through ICP.
  • the amount of sorafenib spread in the tissue was detected through HPLC-MS, and it was confirmed that more than 95% of the cancer tissue was collected.
  • the necrosis rate of liver cancer tissue was higher when the drug was delivered together with an embolic.
  • the liver tissue was confirmed by H&E staining, and it was confirmed that the embolic material was filled up to the fine arteries, and it was confirmed that the inflammatory reaction did not occur in the blood vessel wall. Through this, it was confirmed that the embolic effect was the main factor in necrosis of cancer tissue rather than the toxicity of the embolic material itself.
  • the embolic material according to embodiments of the present invention may have excellent performance.
  • the embolic material may be easily injected into the human body in a liquid form. It is possible to control the polymerization reaction rate of the embolic material to induce an embolic at a desired location. By controlling the viscosity of the embolic material, it is possible to quickly induce an embolism as necessary, such as bleeding.
  • the embolic material includes a transition metal such as tantalum, the transition metal can absorb X-rays and is sufficiently visible to angiography equipment, so that it can be directly used for embolization without adding a contrast material.

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Abstract

색전 물질이 제공된다. 본 발명의 일 실시예에 따른 색전 물질은 제1 졸-겔 전구체 화합물을 포함한다. 상기 색전 물질은 제2 졸-겔 전구체 화합물을 더 포함할 수 있다. 상기 제2 졸-겔 전구체 화합물은 상기 제1 졸-겔 전구체 화합물과 전구체 조절 화합물의 반응에 의해 형성될 수 있다. 본 발명의 다른 실시예에 따른 색전 물질은 졸-겔 전구체 화합물 및 전구체 조절 화합물을 혼합하여 형성되고, 상기 전구체 조절 화합물은 상기 졸-겔 전구체 화합물과 반응하여 변형된 졸-겔 전구체 화합물을 형성한다. 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 색전 물질은 졸-겔 전구체 화합물 및 전구체 조절 화합물의 혼합물에 물을 첨가하여 형성되고, 상기 전구체 조절 화합물은 상기 졸-겔 전구체 화합물과 반응하여 변형된 졸-겔 전구체 화합물을 형성한다.

Description

색전 물질
본 발명은 색전 물질에 관한 것이다.
색전술이란 고의적으로 혈관을 막아 혈액의 흐름을 방해하는 시술이다. 이는 동정맥기형, 동맥류, 출혈과 암 조직 절제 전 준비 단계 그리고 암 조직으로 향하는 혈관을 막아 암 조직을 파괴하는 기아 요법에서 쓰인다. 대표적인 최소 침습 시술 중 하나이기 때문에 개복 수술이나 다른 수술에 비해 비교적 환자에게 가해지는 피해가 적고 회복이 빠르다는 장점이 있다.
색전술을 하기 위해 필수적인 색전 물질은 혈관 내에서 혈관을 막는 물질로서 크게 두 가지(고체, 액체)로 나눌 수 있다. 일반적으로 이 색전 물질을 혈관 조영을 진행하면서 카테터를 통해 원하는 곳에 정확히 전달하여 목표 혈관만 정밀하게 막는다. 고체형 색전 물질은 고분자 마이크로비드, 젤라틴 스폰지, 금속 코일 및 자가 혈전 등이 있다. 고체형 색전 물질은 구하기 쉽고 만들기 쉽다는 장점이 있지만 혈관 내에 고정하기 힘들고 외부 물질이기 때문에 면역반응이 일어나 염증이 생길 가능성이 있다. 또, 젤라틴 스폰지나 혈전 같은 경우 생분해가 되어 영구적인 색전을 위한 응용에는 사용하기 어렵다. 이러한 단점들 때문에 최근에 액체형 색전 물질이 개발되고 있다. 그러나, 종래의 액체형 색전 물질은 고체로 굳으면서 방출되는 물질에 의해 염증이 발생할 수 있고, 요구되는 위치에 색전을 유도하기가 어렵다.
본 발명은 우수한 성능을 갖는 색전 물질을 제공한다.
본 발명의 다른 목적들은 다음의 상세한 설명과 첨부한 도면으로부터 명확해 질 것이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 색전 물질은 제1 졸-겔 전구체 화합물을 포함한다. 상기 색전 물질은 제2 졸-겔 전구체 화합물을 더 포함할 수 있다. 상기 제2 졸-겔 전구체 화합물은 상기 제1 졸-겔 전구체 화합물과 전구체 조절 화합물의 반응에 의해 형성될 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에 따른 색전 물질은 졸-겔 전구체 화합물 및 전구체 조절 화합물을 혼합하여 형성되고, 상기 전구체 조절 화합물은 상기 졸-겔 전구체 화합물과 반응하여 변형된 졸-겔 전구체 화합물을 형성한다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따른 색전 물질은 졸-겔 전구체 화합물 및 전구체 조절 화합물의 혼합물에 물을 첨가하여 형성되고, 상기 전구체 조절 화합물은 상기 졸-겔 전구체 화합물과 반응하여 변형된 졸-겔 전구체 화합물을 형성한다.
본 발명의 실시예들에 따른 색전 물질은 우수한 성능을 가질 수 있다. 상기 색전 물질은 액체형으로 인체에 쉽게 주입될 수 있다. 상기 색전 물질의 중합 반응 속도를 제어할 수 있어 요구되는 위치에 색전을 유도할 수 있다. 상기 색전 물질의 점도를 조절하여 출혈 등 필요에 따라 빠르게 색전을 유도할 수 있다. 상기 색전 물질이 탄탈륨과 같은 전이 금속을 포함하는 경우 상기 전이 금속이 엑스레이를 흡수할 수 있어 혈관조영 장비에 충분히 보이기 때문에 조영 물질을 추가할 필요없이 바로 색전술에 사용될 수 있다.
도 1은 색전 물질의 ESI-MS 질량 스펙트럼을 나타낸다.
도 2는 색전 물질의 동위원소에 의한 피크들의 시뮬레이션 결과를 나타낸다.
도 3은 색전 물질의 에탄올 용출 시험 결과를 나타낸다.
도 4는 색전 물질의 점도 측정 결과를 나타낸다.
도 5는 색전증 쥐 신장의 CT 이미지 및 사구체의 H&E 염색 이미지를 나타낸다.
도 6은 색전증 쥐의 ICP를 나타낸다.
도 7은 색전증 사구체에 대한 부울 시험(Boolean test) 결과를 나타낸다.
이하, 실시예들을 통하여 본 발명을 상세하게 설명한다. 본 발명의 목적, 특징, 장점은 이하의 실시예들을 통해 쉽게 이해될 것이다. 본 발명은 여기서 설명되는 실시예들에 한정되지 않고, 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 여기서 소개되는 실시예들은 개시된 내용이 철저하고 완전해질 수 있도록 그리고 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 본 발명의 사상이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위해 제공되는 것이다. 따라서, 이하의 실시예들에 의하여 본 발명이 제한되어서는 안 된다.
본 명세서에서 제1, 제2 등의 용어가 다양한 요소들(elements)을 기술하기 위해서 사용되었지만, 상기 요소들이 이 같은 용어들에 의해서 한정되어서는 안 된다. 이러한 용어들은 단지 상기 요소들을 서로 구별시키기 위해서 사용되었을 뿐이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 색전 물질은 제1 졸-겔 전구체 화합물을 포함한다. 상기 색전 물질은 제2 졸-겔 전구체 화합물을 더 포함할 수 있다. 상기 제2 졸-겔 전구체 화합물은 상기 제1 졸-겔 전구체 화합물과 전구체 조절 화합물의 반응에 의해 형성될 수 있다.
상기 제1 졸-겔 전구체 화합물은 탄탈륨 에톡사이드, 티타늄 에톡사이드, 메톡시 실레인, 및 에톡시 실레인 중에서 적어도 하나를 포함할 수 있다.
상기 전구체 조절 화합물은 하이드록시기 및 카르복실기 중에서 적어도 하나를 가질 수 있다. 상기 전구체 조절 화합물은 올레일 알코올, 옥탄올, 및 아세트산 중에서 적어도 하나를 포함할 수 있다. 상기 전구체 조절 화합물은 상기 제1 졸-겔 전구체 화합물 및 상기 제2 졸-겔 전구체 화합물의 중합 반응 속도를 조절할 수 있다.
상기 제1 졸-겔 전구체 화합물 및 상기 제2 졸-겔 전구체 화합물은 물과 접촉하여 중합 반응이 이루어질 수 있다.
상기 색전 물질은 약물을 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 약물은 항암제를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에 따른 색전 물질은 졸-겔 전구체 화합물 및 전구체 조절 화합물을 혼합하여 형성되고, 상기 전구체 조절 화합물은 상기 졸-겔 전구체 화합물과 반응하여 변형된 졸-겔 전구체 화합물을 형성한다.
상기 졸-겔 전구체 화합물은 탄탈륨 에톡사이드, 티타늄 에톡사이드, 메톡시 실레인, 및 에톡시 실레인 중에서 적어도 하나를 포함할 수 있다.
상기 전구체 조절 화합물은 하이드록시기 및 카르복실기 중에서 적어도 하나를 가질 수 있다. 상기 전구체 조절 화합물은 올레일 알코올, 옥탄올, 및 아세트산 중에서 적어도 하나를 포함할 수 있다. 상기 전구체 조절 화합물은 상기 졸-겔 전구체 화합물 및 상기 변형된 졸-겔 전구체 화합물의 중합 반응 속도를 조절할 수 있다.
상기 졸-겔 전구체 화합물 및 상기 변형된 졸-겔 전구체 화합물은 물과 접촉하여 중합 반응이 이루어질 수 있다.
상기 색전 물질은 약물을 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 약물은 항암제를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따른 색전 물질은 졸-겔 전구체 화합물 및 전구체 조절 화합물의 혼합물에 물을 첨가하여 형성되고, 상기 전구체 조절 화합물은 상기 졸-겔 전구체 화합물과 반응하여 변형된 졸-겔 전구체 화합물을 형성한다.
상기 졸-겔 전구체 화합물 및 상기 변형된 졸-겔 전구체 화합물은 상기 물에 의해 중합되어 프리폴리머(prepolymer)를 형성할 수 있다. 상기 물의 첨가량에 따라 상기 프리폴리머의 점도가 조절될 수 있다.
상기 졸-겔 전구체 화합물은 탄탈륨 에톡사이드, 티타늄 에톡사이드, 메톡시 실레인, 및 에톡시 실레인 중에서 적어도 하나를 포함할 수 있다.
상기 전구체 조절 화합물은 하이드록시기 및 카르복실기 중에서 적어도 하나를 가질 수 있다. 상기 전구체 조절 화합물은 올레일 알코올, 옥탄올, 및 아세트산 중에서 적어도 하나를 포함할 수 있다. 상기 전구체 조절 화합물은 상기 졸-겔 전구체 화합물 및 상기 변형된 졸-겔 전구체 화합물의 중합 반응 속도를 조절할 수 있다.
상기 졸-겔 전구체 화합물 및 상기 변형된 졸-겔 전구체 화합물은 물과 접촉하여 중합 반응이 이루어질 수 있다.
상기 색전 물질은 약물을 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 약물은 항암제를 포함할 수 있다.
[졸-겔 전구체 화합물의 합성예 1]
탄탈륨 에톡사이드(tantalum ethoxide)(99.8%) 및 올레일 알코올(oleyl alcohol)(99%)을 Ar 보호 글로브 박스 내 유리 바이알에서 원하는 몰비로 혼합한다. T3O1 샘플은 탄탈륨 에톡사이드와 올레일 알코올을 3:1의 몰비로 혼합하여 합성되고, T2O1 샘플은 탄탈륨 에톡사이드와 올레일 알코올을 2:1의 몰비로 혼합하여 합성되고, T1O1 샘플은 탄탈륨 에톡사이드와 올레일 알코올을 1:1의 몰비로 혼합하여 합성되며, T1O2 샘플은 탄탈륨 에톡사이드와 올레일 알코올을 1:2의 몰비로 혼합하여 합성된다. 예를 들어, T3O1 샘플은 탄탈륨 에톡사이드 0.5g 및 올레일 알코올 128μl를 혼합하여 합성된다. 혼합물을 함유하는 바이알을 글로브 박스로부터 꺼내어 150℃로 설정된 핫 플레이트 위에 놓고 3시간 동안 탈기시킨다.
색전 물질에 약물을 로딩하기 위해 탄탈륨 에톡사이드 또는 올레일 알코올을 바이알에 넣기 전에 약물을 바이알에 넣을 수 있다. 상기 약물은, 예를 들어, 소라페닙(sorafenib), 트립톨라이드(triptolide) 등의 항암제 등을 포함할 수 있다. 열에 약한 약물의 열화를 방지하기 위해 핫 플레이트의 온도는 90℃ 미만으로 설정될 수 있다.
[졸-겔 전구체 화합물의 합성예 2]
출혈에 적용하기 위한 점성 졸-겔 전구체 화합물은 탄탈륨 에톡사이드 및 올레일 알코올의 혼합물에 ddH2O를 첨가하여 합성된다. 원하는 양의 ddH2O를 무수 에탄올(99.5%)과 혼합하고, 실온에서 탄탈륨 에톡사이드 및 올레일 알코올의 혼합물을 함유하는 바이알에 주입한다. 바이알 내 혼합물을 교반하고, 상기 에탄올을 제거하기 위해 혼합물을 실온에서 밤새 탈기시킨다.
[졸-겔 전구체 화합물의 특징]
NMR 분광법
NMR 측정을 위해, 졸-겔 전구체 화합물을 글러브 박스 내에서 클로로포름-d(99.8%)로 전구체를 희석시켰다. NMR 분광기(Bruker Avance III 400 FT-NMR)를 사용하여 스펙트럼을 측정하였다.
질량 분석법
졸-겔 전구체 화합물을 글로브 박스 내에서 무수 아세토니트릴(99.8 %)과 혼합하고 완전히 흔들었다. 탄탈륨 에톡사이드와 올레일 알코올 사이의 반응은 치환 반응이기 때문에 다중 또는 단일-치환된 생성물이 있을 수 있다. 올레일 알코올 및 탄탈륨 에톡사이드는 모두 아세토니트릴과 혼합될 수 있지만, 삼치환 이상의 생성물은 아세토니트릴에서 혼합되지 않는다. 혼합 가능한 생성물은 통상적인 전자 스프레이 이온화 질량 분석법에 의해 특성화될 수 있다.
에탄올 용출 시험
에탄올 용출을 시험하기 위해, 20μl의 샘플을 에탄올의 사전 가수 분해 및 용출을 방지하기 위해 글로브 박스 내 여과지 위에 놓았다. 여과지를 글로브 박스에서 꺼내고 3ml의 H2O를 여과지에 빠르게 첨가하였다. 각 시점에서, GC-MS를 위해 1ml의 액체를 샘플링하였다.
점도 측정
점도를 측정하기 위해, 샘플에 물을 첨가하였다. 탈기 후 추가 가수 분해 반응을 방지하기 위해 글로브 박스 내에서 점도계(Rheosense microVISC)를 사용하여 점도를 측정하였다.
졸-겔 속도 시험
상이한 색전 물질에 대해 물과의 접촉과의 상이한 경화 속도를 확인하기 위해 색전 물질을 세포 배양 배지에 직접 주입하였다. 구체적으로, 2mm의 배지를 35mm 플라스틱 배양 접시에 넣고 20μl의 각 색전 물질을 접시에 도입하였다. 카메라를 사용하여 경화 과정을 기록하였다.
졸-겔 전구체의 세포 독성 시험
HepG2 세포를 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle's Medium)에 시딩(seeding)하고 성장시켰다. 배지에 10% 소태아 혈청(fetal bovine serum, FBS), 100μg/mL 스트렙토마이신 및 100IU 페니실린을 보충하였다. 대기 중 5% CO2 및 100% 상대 습도를 포함하는 대기에서 37℃의 T75-플라스크에서 세포를 성장시켰다. 대수 성장기에서 HepG2 세포를 분리하고 웰당 50,000 세포의 밀도로 24-웰 마이크로플레이트에 시딩(seeding)(웰당 1ml)하였다. 지수 성장을 재개하기 위해 37℃에서 24시간 후 배지를 다양한 종류의 색전 물질을 함유한 배지와 교환하였다. 색전 물질은 물과의 접촉으로 경화되므로 세포에 처리하기 전에 정확한 농도로 희석하기가 어렵다. 따라서 웰에 색전 물질을 넣고 일부 물질이나 분자가 배지 전체에 용해되거나 퍼지게하였다. 이 용리된 물질은 세포의 세포 독성에 영향을 줄 수 있다. 각 웰에서 배지를 제거한 후 상이한 부피의 색전 물질(1, 0.5, 0.25μl)이 도입되고 새로운 배지(1ml)로 재충전되었다. 세포를 색전 물질에 24시간 노출시킨 후 MTT(3-[4,5-dimethylthialzol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium bromide) 분석을 통해 세포 생존력을 평가하였다. 분석은 다음 방식으로 4회 반복하여 수행되었다. 세포는 0.833mg/ml의 MTT 용액과 함께 4시간 동안 배지에서 배양되었다. 이어서 MTT 용액을 제거하고 보라색 침전물은 1ml의 디메틸술폭사이드(dimethylsulfoxide, DMSO)에 용해되었다. 용액의 흡광도는 마이크로플레이트 리더를 사용하여 490nm에서 측정되었다.
도 1은 색전 물질의 ESI-MS 질량 스펙트럼을 나타내고, 도 2는 색전 물질의 동위원소에 의한 피크들의 시뮬레이션 결과를 나타낸다.
도 1 및 도 2를 참조하면, 졸-겔 전구체의 경우 반응 속도는 전이 금속에 붙어 있는 리간드(Ta(OEt)5의 경우 에톡사이드기)의 질량에 따라 반응 속도가 크게 달라진다. 이를 이용하여 에탄올과 올레일 알코올 간의 치환 반응을 통해 반응 속도를 조절할 수 있다. 에탄올은 올레일 알코올에 비해 끓는점이 낮으므로 낮은 압력에서 온도를 높이면 에탄올이 분리되어 증발하고, 올레일 알코올은 중심 금속 원자인 Ta와 결합한다. 이 반응의 결과물을 NMR을 통해 확인할 수 있다.
도 3은 색전 물질의 에탄올 용출 시험 결과를 나타낸다.
도 3을 참조하면, 반응을 시작하는 Ta(OEt)5와 올레일 알코올의 비율을 통해 최종적으로 얻어지는 물질의 물과의 반응 속도를 조절할 수 있다. 물과의 반응 속도를 측정하기 위해 최종 화합물을 물과 반응시켜 방출되는 에탄올의 양을 GC-MS로 측정하였다. 반응 속도가 빠르면 빠를수록 시간에 따른 에탄올의 용출량이 많아지게 된다. 반응에 참여하는 올레일 알코올의 양이 더 많으면 많을수록 같은 시간에 방출된 에탄올의 양이 적은 것을 보았을 때 물과의 반응 속도가 느려지는 것을 확인할 수 있다.
도 4는 색전 물질의 점도 측정 결과를 나타낸다.
도 4를 참조하면, 졸-겔 전구체는 물과 반응하면서 고분자 중합과 비슷한 경로로 반응이 진행된다. 하나의 물 분자가 존재하면 이로 인해 졸-겔 전구체에 붙어 있는 리간드가 탈락되고 반응성이 높은 하이드록시기(-OH)로 대체된다. 이러한 하이드록시기는 다른 졸-겔 전구체의 리간드를 탈락시킬 수 있어 소량의 물만 넣어도 최종 분자량은 크게 증가한다. 동일한 분자 구성이라면 고분자에서 점도는 평균 분자량에 따라 증가하므로 졸-겔 전구체와 물을 미리 반응시켜놓으면 높은 점도의 물질을 얻을 수 있다. 또, 분자 구조는 바뀌지 않으므로 물과의 반응성은 유지할 수 있다.
수술 중 혈관이 절단되어 혈압에 의해 피가 뿜어져 나오는 상황에서는 혈압에 의해 혈액의 유속이 비교적 빠르므로 색전 물질이 혈압을 견디면서 고체로 빠르게 상변화가 되어야 한다. 이러한 점을 고려하면 물과의 반응성을 유지하면서 점도는 높은 물질이 필요하다. 졸-겔 전구체를 물과 미리 반응시켜 질량이 큰 중합체인 프리폴리머를 합성하여 점도를 높일 수 있다. 상기 프리폴리머는 올리고머를 포함할 수 있다.
도 5는 색전증 쥐 신장의 CT 이미지 및 사구체의 H&E 염색 이미지를 나타내고, 도 6은 색전증 쥐의 ICP를 나타내며, 도 7은 색전증 사구체에 대한 부울 시험(Boolean test) 결과를 나타낸다.
도 5 내지 도 7을 참조하면, CT 이미지에서 볼 수 있듯이 올레일 알코올의 함량이 높아지면 높아질수록 비교적 Ta의 함량이 줄어들므로 음영 효과가 감소한다. 기본 졸-겔 전구체로 선정된 Ta(OEt)5을 주입하였을 때에는 혈관 내부가 완벽하게 막히지 않고 띄엄띄엄 있는 것을 보아 혈관 내부에서 너무 빨리 굳어 적절한 폐색을 일으키기 쉽지 않은 것을 볼 수 있다. 이러한 문제는 올레일 알코올의 함량이 높아지면서 해결할 수 있지만 너무 굳지 않아 신장 외부로 나가는 함량이 높아질 수 있다. 신장에서의 기능을 보여주는 가장 작은 혈관을 가지고 있는 사구체를 H&E 염색을 통해 관찰하였을 때 올레일 알코올의 함량에 따라 색전 형태가 달라지는 것을 확인할 수 있다. Ta(OEt)5의 경우는 가장 두꺼운 혈관만 막히지만, 올레일 알코올의 함량이 높아지면 높아질수록 점점 더 얇은 혈관에도 들어갈 수 있다. 그러나, 올레일 알코올의 함량이 너무 높아지면 혈관 벽에서만 굳고 혈관 내부는 굳지 않고 흘러가버려 혈관 벽이 코팅되는 형태가 보이기도 한다. T3O1(Ta(OEt)5:올레일 알코올의 몰비 = 3:1) 샘플이 적절한 음영 효과와 색전 효과를 모두 갖는 것으로 나타났다.
본 발명의 실시예들에 따른 색전 물질의 색전 능력을 확인하기 위해 쥐의 혈관을 의도적으로 끊어 내부 출혈 모델을 만들고 이를 지혈하는 실험을 진행하였다. 이 실험에서는 쥐의 허벅지에 있는 동맥을 끊어 실험을 하였는데 비교적 높은 혈압을 지니고 있어 점도가 낮거나 너무 늦게 굳는 색전 물질이라면 혈관을 막기 전에 혈액과 섞여 흘러 나가버려 지혈이 되지 않을 것으로 예상할 수 있다. 그러나, 본 발멸의 색전 물질의 경우 물과 미리 반응시켜 점도를 높게 조절할 수 있으므로 혈압과 유속을 견디고 색전을 가능하게 하였다. 또, 시술이 끝난 후에 혈관이 확실히 막혀 출혈이 더 이상 일어나지 않는 것을 확인할 수 있었다. 체외로 빠져나온 혈액을 모두 제거한 후에 막힌 혈관을 확인할 수 있어 점도를 높인 물질이 확실히 혈관을 색전시키는데 효과적인 것으로 나타났다. 색전 물질이 혈관벽부터 완벽하게 막히는지 확인하기 위해 혈관을 H&E 염색하였다. 마이크로토밍(microtoming) 과정이나 염색 과정에서 혈관의 중간 부분에서는 색전 물질이 탈락되어 확인하기 힘들었지만 혈관 벽 부분에서는 색전 물질이 존재하는 것을 보았을 때 혈관 벽부터 중심까지 혈관을 완벽하게 막아 지혈에 성공하였음을 알 수 있다.
색전 물질의 가장 중요한 응용 중 하나는 간암의 치료이다. 간암은 일반적으로 여러 가지 치료 방법이 있지만 가장 주된 방법은 절제술이다. 절제술의 경우 개복 수술이 필수적이고 재발을 방지하기 위해 암조직을 포함한 주위 조직도 잘라내기 때문에 환자의 불편함이 가중된다. 환자에게 가해지는 불편을 최소한으로 줄이기 위해 최소 침습 시술로서 카테터를 통해 색전 물질을 전달하여 암조직으로 향하는 동맥을 선택적으로 막고 항암제를 투여하는 TACE(Transarterial chemoembolization) 방법이 제안되고 있다. 본 발명의 실시예에 따른 색전 물질을 사용하여 TACE를 진행하였다. 혈관 조영 이미지와 CT 그리고 3D로 재구성한 이미지를 확인해보면 간암에 퍼져있는 혈관에 색전 물질이 가득 차있음을 확인할 수 있었다. 다른 상용화된 액상 색전 물질은 다른 항암제를 섞어서 주입하기는 불가능하다. 그러나, 본 발명의 실시예들에 따른 색전 물질은 여러 항암제를 쉽게 녹일 수 있어 국소부위에만 약물을 전달할 수 있다. 실제로 간암 치료제로 널리 쓰이는 소라페닙(sorafenib)과 트립톨라이드(triptolide)를 색전 물질과 섞어 HeLa 세포에 처리하였는데 항암제를 넣지 않은 색전 물질에 비해 독성이 훨씬 강한 것으로 나타났다. 또, ICP를 통해 암조직과 그렇지 않은 부위(간, 심장, 폐, 신장, 비장)에는 물질이 거의 검출되지 않았다. 항암제가 잘 전달되었는지 확인하기 위해 HPLC-MS를 통해 조직에 퍼져있는 소라페닙(sorafenib)의 양을 검출하였는데 암조직에 95% 이상 모여있는 것을 확인할 수 있었다. 간암 조직의 괴사율은 약물을 색전 물질과 함께 전달할 때 더 높게 나타났다. 색전술 후 H&E 염색을 통해 간의 조직을 확인한 결과 미세한 동맥까지 색전 물질이 채워져 있음을 확인할 수 있었고, 혈관벽에는 염증 반응이 일어나지 않음을 확인할 수 있었다. 이를 통해 색전 물질 자체의 독성보다 색전 효과가 암조직을 괴사시키는 주된 요인임을 확인할 수 있었다.
이제까지 본 발명에 대한 구체적인 실시예들을 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
본 발명의 실시예들에 따른 색전 물질은 우수한 성능을 가질 수 있다. 상기 색전 물질은 액체형으로 인체에 쉽게 주입될 수 있다. 상기 색전 물질의 중합 반응 속도를 제어할 수 있어 요구되는 위치에 색전을 유도할 수 있다. 상기 색전 물질의 점도를 조절하여 출혈 등 필요에 따라 빠르게 색전을 유도할 수 있다. 상기 색전 물질이 탄탈륨과 같은 전이 금속을 포함하는 경우 상기 전이 금속이 엑스레이를 흡수할 수 있어 혈관조영 장비에 충분히 보이기 때문에 조영 물질을 추가할 필요없이 바로 색전술에 사용될 수 있다.

Claims (18)

  1. 제1 졸-겔 전구체 화합물을 포함하는 색전 물질.
  2. 제 1 항에 있어서,
    제2 졸-겔 전구체 화합물을 더 포함하고,
    상기 제2 졸-겔 전구체 화합물은 상기 제1 졸-겔 전구체 화합물과 전구체 조절 화합물의 반응에 의해 형성되는 것을 특징으로 하는 색전 물질.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 제1 졸-겔 전구체 화합물은 탄탈륨 에톡사이드, 티타늄 에톡사이드, 메톡시 실레인, 및 에톡시 실레인 중에서 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 색전 물질.
  4. 제 2 항에 있어서,
    상기 전구체 조절 화합물은 하이드록시기 및 카르복실기 중에서 적어도 하나를 갖는 것을 특징으로 하는 색전 물질.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 전구체 조절 화합물은 올레일 알코올, 옥탄올, 및 아세트산 중에서 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 색전 물질.
  6. 제 2 항에 있어서,
    상기 전구체 조절 화합물은 상기 제1 졸-겔 전구체 화합물 및 상기 제2 졸-겔 전구체 화합물의 중합 반응 속도를 조절하는 것을 특징으로 하는 색전 물질.
  7. 제 2 항에 있어서,
    상기 제1 졸-겔 전구체 화합물 및 상기 제2 졸-겔 전구체 화합물은 물과 접촉하여 중합 반응이 이루어지는 것을 특징으로 하는 색전 물질.
  8. 제 1 항에 있어서,
    약물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 색전 물질.
  9. 졸-겔 전구체 화합물 및 전구체 조절 화합물을 혼합하여 형성되고,
    상기 전구체 조절 화합물은 상기 졸-겔 전구체 화합물과 반응하여 변형된 졸-겔 전구체 화합물을 형성하는 것을 특징으로 하는 색전 물질.
  10. 졸-겔 전구체 화합물 및 전구체 조절 화합물의 혼합물에 물을 첨가하여 형성되고,
    상기 전구체 조절 화합물은 상기 졸-겔 전구체 화합물과 반응하여 변형된 졸-겔 전구체 화합물을 형성하는 것을 특징으로 하는 색전 물질.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 졸-겔 전구체 화합물 및 상기 변형된 졸-겔 전구체 화합물은 상기 물에 의해 중합되어 프리폴리머(prepolymer)를 형성하는 것을 특징으로 하는 색전 물질.
  12. 제 10 항에 있어서,
    상기 물의 첨가량에 따라 상기 프리폴리머의 점도가 조절되는 것을 특징으로 하는 색전 물질.
  13. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
    상기 졸-겔 전구체 화합물은 탄탈륨 에톡사이드, 티타늄 에톡사이드, 메톡시 실레인, 및 에톡시 실레인 중에서 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 색전 물질.
  14. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
    상기 전구체 조절 화합물은 하이드록시기 및 카르복실기 중에서 적어도 하나를 갖는 것을 특징으로 하는 색전 물질.
  15. 제 13 항에 있어서,
    상기 전구체 조절 화합물은 올레일 알코올, 옥탄올, 및 아세트산 중에서 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 색전 물질.
  16. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
    상기 전구체 조절 화합물은 상기 졸-겔 전구체 화합물 및 상기 변형된 졸-겔 전구체 화합물의 중합 반응 속도를 조절하는 것을 특징으로 하는 색전 물질.
  17. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
    상기 졸-겔 전구체 화합물 및 상기 변형된 졸-겔 전구체 화합물은 물과 접촉하여 중합 반응이 이루어지는 것을 특징으로 하는 색전 물질.
  18. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
    약물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 색전 물질.
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