WO2021241616A1 - 抗ヒトｎｒ１抗体誘導体 - Google Patents

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敦夫 菅野
大介 山宿
拓也 鬼頭
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    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Definitions

  • the present invention relates to an anti-human NR1 antibody derivative useful as an active ingredient of a pharmaceutical composition.
  • Autoantibodies to nerve cells are called anti-neuronal antibodies and have been shown to contribute to neurological disorders such as autoimmune encephalitis.
  • new anti-neuronal antibodies against cell surface antigens present at synapses have been discovered one after another, and most of them are antibodies against receptors and channels expressed in nerve cells or their related molecules (History of Medicine, Ayumi,). 2015, Vol. 255, pp. 497-503 / Neuro-oncol., 2014, Vol. 16, pp. 771-778).
  • NMDA N-methyl-D-aspartic acid
  • NR1 also known as GluN1
  • anti-NMDAR encephalitis anti-NMDAR encephalitis.
  • autoimmune encephalitis anti-NMDAR encephalitis has the highest frequency, and its clinical picture has been clarified.
  • anti-NMDAR encephalitis In patients with anti-NMDAR encephalitis, psychiatric symptoms typically develop first, followed by a variety of memory disorders, speech disorders, impaired consciousness, convulsive seizures, autonomic symptoms, central hypoventilation, involuntary movements, etc. Neurological symptoms appear. The pathology of anti-NMDAR encephalitis progresses rapidly, and in some cases, intensive care is required within a few weeks after the discovery of the initial symptoms, and the treatment period extends from several months to one year or more. The anti-NR1 antibody titer in the patient's cerebrospinal fluid reflects the course of the condition. Anti-NMDAR encephalitis rarely occurs in children, the elderly, and men, but it occurs most often in young women. It has been reported that many of the affected women have ovarian teratoma (Lancet Neurol., 2013, Vol. 12, pp. 157-165).
  • Non-Patent Document 1 It has been reported in an in vitro experiment that a patient-derived anti-NR1 antibody cross-links to NMDA and reduces NMDA in the postsynaptic membrane by internalizing NMDA. Furthermore, since the symptoms seen with anti-NMDAR encephalitis are similar to those when the NMDA antagonists ketamine and phencyclidine are administered to healthy subjects, the internalization of NMDA by the anti-NR1 antibody of the patient and the cause thereof. It is believed that a decrease in NMDAR clusters in the postsynaptic membrane results in a decline in NMDA function and causes anti-NMDAR brain inflammation.
  • NMDA is a type of glutamate receptor that is expressed mainly in the central nervous system and is involved in memory and learning.
  • NMDA is an ion channel conjugated receptor that allows cations such as sodium ion, potassium ion, and calcium ion to permeate by binding to glutamate, which is a ligand.
  • the NMDA is composed of four subunits consisting of two sets of NR1 and NR2 heterodimers. There are four types of NR2, NR2A, NR2B, NR2C, and NR2D.
  • the NR2 subunit has a glutamic acid binding site.
  • Non-Patent Document 2 As anti-NR1 monoclonal antibodies, M68 (Non-Patent Document 2), MAB363 (Non-Patent Document 3), R1JHL (Non-Patent Document 4), D65B8 (Non-Patent Document 5) and the like have been reported. Further, a monoclonal antibody that binds to the N-terminal site of human NR1 and inhibits the interaction with t-PA has been reported (Patent Document 1). Furthermore, a plurality of anti-NR1 monoclonal antibodies derived from anti-NMDAR encephalitis patients have also been identified (Non-Patent Document 6 and Patent Document 2). The isolated anti-NMDA encephalitis patient-derived anti-NR1 antibody reduced the clustering of NMDAR in primary neurons derived from mouse hippocampus and suppressed the function of NMDAR in vitro (Non-Patent Document 6).
  • An object of the present invention is to provide a novel therapeutic agent for treating an anti-NMDAR encephalitis patient.
  • the present inventors have repeated creative studies in the creation of a new therapeutic agent for treating patients with anti-NMDAR encephalitis.
  • the present inventors prepared a one-armed anti-human NR1 antibody from the sequence information of an anti-human NR1 antibody clone derived from an anti-NMDAR encephalitis patient having high binding activity to NMDA, and prepared the one-armed anti-human NR1 antibody.
  • the present inventors found that, while binding to human NMDA, in vitro recovers the decrease in cell surface amount and function of human NMDA due to pathogenic antibody derived from the patient (Examples 1 to 4).
  • the present inventors show a higher binding affinity than the pathogenic anti-human NR1 antibody, and significantly recover the decrease in cell surface amount and function of NMPAR caused by the pathogenic anti-human NR1 antibody.
  • We succeeded in producing a plurality of unilateralized anti-human NR1 antibodies (Examples 5 to 10).
  • the present inventors have shown that the newly obtained one-armed anti-human NR1 antibody significantly improves the symptoms of the anti-NMDAR encephalitis animal model as compared with the control antibody (Example 12). As a result, the present inventors have completed the present invention.
  • One-armed anti-human NR1 antibody selected from any of the following (1) to (5): (1) CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 26 to 34 of SEQ ID NO: 2, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 52 to 58 of SEQ ID NO: 2, and amino acids of amino acids 97 to 109 of SEQ ID NO: 2.
  • the heavy chain variable region containing CDR3 consisting of the sequence, CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 26 to 33 of SEQ ID NO: 4, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 51 to 53 of SEQ ID NO: 4, and SEQ ID NO:
  • One-armed anti-human NR1 antibody comprising a light chain variable region containing CDR3 consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid numbers 92 to 100 of 4; (2) CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 31 to 35 of SEQ ID NO: 6, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 50 to 66 of SEQ ID NO: 6, and amino acids of amino acids 99 to 110 of SEQ ID NO: 6.
  • the heavy chain variable region containing CDR3 consisting of the sequence, CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 24 to 34 of SEQ ID NO: 8, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 50 to 56 of SEQ ID NO: 8, and SEQ ID NO:
  • One-armed anti-human NR1 antibody comprising a light chain variable region containing CDR3 consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 89 to 98 of 8; (3) CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 31 to 35 of SEQ ID NO: 10, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 50 to 66 of SEQ ID NO: 10, and amino acids of amino acids 99 to 111 of SEQ ID NO: 10.
  • a one-armed anti-human NR1 antibody comprising a light chain variable region comprising CDR3 consisting of an amino acid sequence consisting of 12 amino acid numbers 89-97; (4) CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 31 to 36 of SEQ ID NO: 14, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 51 to 66 of SEQ ID NO: 14, and amino acids of amino acids 99 to 108 of SEQ ID NO: 14.
  • the heavy chain variable region containing CDR3 consisting of the sequence, CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 24 to 34 of SEQ ID NO: 16, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 50 to 56 of SEQ ID NO: 16, and SEQ ID NO:
  • One-armed anti-human NR1 antibody comprising a light chain variable region containing CDR3 consisting of amino acid sequences of 16 amino acids 89-97; (5) CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 31 to 36 of SEQ ID NO: 18, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 51 to 66 of SEQ ID NO: 18, and amino acids of amino acids 99 to 108 of SEQ ID NO: 18.
  • the heavy chain variable region containing CDR3 consisting of the sequence, CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 24 to 34 of SEQ ID NO: 20, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 50 to 56 of SEQ ID NO: 20, and SEQ ID NO:
  • a one-armed anti-human NR1 antibody comprising a light chain variable region comprising CDR3 consisting of an amino acid sequence of amino acid numbers 89-97 of 20.
  • a one-armed anti-human NR1 antibody comprising a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 10 and a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 12.
  • a one-armed anti-human NR1 antibody comprising a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 14 and a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 16.
  • a one-armed anti-human NR1 antibody comprising a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 18 and a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 20.
  • Human NR1 antibody (3) One-arm antibody comprising a heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 10, a light chain containing a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 12, and an Fc polypeptide.
  • Human NR1 antibody (4) One-arm antibody comprising a heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 14, a light chain containing a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 16, and an Fc polypeptide.
  • Human NR1 antibody (5) One-arm antibody comprising a heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 18, a light chain containing a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 20, and an Fc polypeptide.
  • Human NR1 antibody [5] The one-armed anti-human NR1 antibody according to any one of [1] to [4], which comprises an Fc region containing LALA mutations (L234A and L235A). [6] The one-armed anti-human NR1 antibody according to any one of [1] to [4], which comprises an Fc region containing a Knobs into holes mutation.
  • [7] The one-armed anti-human NR1 antibody according to any one of [1] to [4], which comprises an Fc region containing LALA mutations (L234A and L235A) and Knobs into moles mutations.
  • the Knobs into moles mutation is a T366W mutation in one Fc polypeptide forming the Fc region and a T366S, L368A and Y407V mutation in another Fc polypeptide forming the Fc region.
  • the one-armed anti-human NR1 antibody described.
  • a one-armed anti-human NR1 antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 22, a light chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 24, and an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 42.
  • a one-armed anti-human NR1 antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 26, a light chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 28, and an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 42.
  • a one-armed anti-human NR1 antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30, a light chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 32, and an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 42.
  • a one-armed anti-human NR1 antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 34, a light chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 36, and an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 42.
  • a one-armed anti-human NR1 antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 38, a light chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 40, and an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 42.
  • Anti-NMDAR encephalitis that binds to human NR1 competitively with an anti-human NR1 antibody containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2 and a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4.
  • a one-armed anti-human NR1 antibody that inhibits the intracellular internalization of NMDA by a patient-derived pathogenic anti-human NR1 antibody.
  • the one-arm anti-human NR1 antibody according to any one of [1] to [15], which has been modified after translation.
  • [17] [16] The one-armed anti-human NR1 antibody according to [16], wherein the post-translational modification is polyglutamylation at the N-terminal of the heavy chain variable region and / or deletion of the lysine at the C-terminal of the heavy chain.
  • nucleotide (B) A poly containing a base sequence encoding the light chain variable region of the one-armed anti-human NR1 antibody according to any one of (2) to (5) of [1] and (2) to (5) of [2]. nucleotide.
  • the expression vector according to [25] or [26], further comprising a polynucleotide containing a base sequence encoding an Fc polypeptide further comprising a polynucleotide containing a base sequence encoding an Fc polypeptide.
  • a polynucleotide containing the encoding base sequence [35] Host cells transformed with an expression vector selected from the following (a) to (d): (A) A poly containing a base sequence encoding the heavy chain variable region of the one-armed anti-human NR1 antibody according to any one of (2) to (5) of [1] and (2) to (5) of [2]. Expression vector containing nucleotides; (B) A poly containing a base sequence encoding the light chain variable region of the one-armed anti-human NR1 antibody according to any one of (2) to (5) of [1] and (2) to (5) of [2].
  • Expression vector containing nucleotides (C) A poly containing a base sequence encoding the heavy chain variable region of the one-arm anti-human NR1 antibody according to any one of (2) to (5) of [1] and (2) to (5) of [2]. An expression vector containing a nucleotide and a polynucleotide containing a base sequence encoding a light chain variable region of the antibody; (D) A poly containing a base sequence encoding the heavy chain variable region of the one-arm anti-human NR1 antibody according to any one of (2) to (5) of [1] and (2) to (5) of [2].
  • An expression vector containing a nucleotide and a polynucleotide containing a base sequence encoding a light chain variable region of the antibody [36] Host cells transformed with an expression vector selected from the following (a) to (d): (A) A polynucleotide containing a base sequence encoding the heavy chain of the one-armed anti-human NR1 antibody according to any one of (2) to (5) of [3] and (2) to (5) of [4]. Expression vector containing; (B) A polynucleotide containing a base sequence encoding the light chain of the one-armed anti-human NR1 antibody according to any one of (2) to (5) of [3] and (2) to (5) of [4].
  • Expression vector containing, and an expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding the Fc polypeptide of the antibody (B) A polynucleotide containing a base sequence encoding the light chain of the one-armed anti-human NR1 antibody according to any one of (1) to (5) of [3] and (1) to (5) of [4].
  • D A polynucleotide containing a base sequence encoding the heavy chain of the one-armed anti-human NR1 antibody according to any one of (1) to (5) of [3] and (1) to (5) of [4].
  • Expression vector containing, an expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding the light chain of the antibody, and an expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding the Fc polypeptide of the antibody;
  • E A polynucleotide containing a base sequence encoding the heavy chain of the one-armed anti-human NR1 antibody according to any one of (1) to (5) of [3] and (1) to (5) of [4].
  • An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding the Fc polypeptide of the antibody (F) A polynucleotide containing a base sequence encoding the light chain of the one-armed anti-human NR1 antibody according to any one of (1) to (5) of [3] and (1) to (5) of [4].
  • G A polynucleotide containing a base sequence encoding the heavy chain of the one-armed anti-human NR1 antibody according to any one of (1) to (5) of [3] and (1) to (5) of [4].
  • An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding the Fc polypeptide of the antibody and an expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding the light chain of the antibody;
  • (A) Contains an expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 22, and a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42.
  • Expression vector containing polynucleotide (B) Expression containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 22 and a polynucleotide containing a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42. vector; (C) Contains an expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 24, and a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42.
  • Expression vector containing polynucleotide (D) Expression containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 24 and a polynucleotide containing a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42. vector; (E) An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 22 and a polynucleotide containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 24.
  • F Expression containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 22 and a polynucleotide containing a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42.
  • G An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 22, and a poly containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 24.
  • an expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42 (I) A polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 22, a polynucleotide containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 24, and SEQ ID NO: An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in 42.
  • C An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 26 and a polynucleotide containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 28.
  • vector (F) Expression containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 28 and a polynucleotide containing a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42. vector; (G) Contains an expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 26, and a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42.
  • Expression vector containing polynucleotide (H) Includes an expression vector containing a polynucleotide comprising a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 28, and a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42.
  • Expression vector containing polynucleotide (I) An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 26 and a polynucleotide containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 28.
  • K An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 26, and a poly containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 28.
  • an expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42 (M) A polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 26, a polynucleotide containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 28, and SEQ ID NO: An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in 42.
  • C An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 30 and a polynucleotide containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32.
  • Expression vector containing nucleotides (E) Expression including a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 30 and a polynucleotide containing a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42.
  • vector (F) Expression containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32 and a polynucleotide containing a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42. vector; (G) Contains an expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 30, and a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42.
  • Expression vector containing polynucleotide (H) Includes an expression vector containing a polynucleotide comprising a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32, and a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42.
  • Expression vector containing polynucleotide (I) An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 30 and a polynucleotide containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32.
  • K An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 30, and a poly containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32.
  • an expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42 (M) A polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 30, a polynucleotide containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32, and SEQ ID NO: An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in 42.
  • C An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 34 and a polynucleotide containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 36.
  • Expression vector containing nucleotides (E) Expression including a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 34 and a polynucleotide containing a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42.
  • vector (F) Expression containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 36 and a polynucleotide containing a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42. vector; (G) Contains an expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 34, and a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42.
  • Expression vector containing polynucleotide (H) Includes an expression vector containing a polynucleotide comprising a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 36, and a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42.
  • Expression vector containing polynucleotide (I) An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 34 and a polynucleotide containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 36.
  • K An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 34, and a poly containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 36.
  • an expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42 (M) A polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 34, a polynucleotide containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 36, and SEQ ID NO: An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in 42.
  • C An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 38 and a polynucleotide containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 40.
  • Expression vector containing nucleotides (E) Expression containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 38 and a polynucleotide containing a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42.
  • vector (F) Expression containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 40 and a polynucleotide containing a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42. vector; (G) Contains an expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 38, and a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42.
  • Expression vector containing polynucleotide (H) Includes an expression vector containing a polynucleotide comprising a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 40, and a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42.
  • Expression vector containing polynucleotide (I) An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 38 and a polynucleotide containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 40.
  • K An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 38, and a poly containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 40.
  • an expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42 (M) A polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 38, a polynucleotide containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 40, and SEQ ID NO: An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in 42.
  • C An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding the heavy chain of the one-armed anti-human NR1 antibody according to [15] and a polynucleotide containing a base sequence encoding the light chain of the antibody;
  • vector (H) Expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding the light chain of the one-armed anti-human NR1 antibody according to [15], and expression containing a polynucleotide containing a base sequence encoding the Fc polypeptide of the antibody. vector; (I) An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding the heavy chain of the one-armed anti-human NR1 antibody according to [15], a polynucleotide containing a base sequence encoding the light chain of the antibody, and an expression vector of the antibody.
  • An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding an Fc polypeptide (J) An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding the heavy chain of the one-armed anti-human NR1 antibody according to [15], a polynucleotide containing a base sequence encoding the Fc polypeptide of the antibody, and the antibody.
  • Expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a light chain of K
  • An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding an Fc polypeptide (L) An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding the heavy chain of the one-armed anti-human NR1 antibody according to [15], an expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding the light chain of the antibody, and the like.
  • an expression vector containing a polynucleotide containing a nucleotide sequence encoding the Fc polypeptide of the antibody (M) A polynucleotide containing a base sequence encoding the heavy chain of the one-armed anti-human NR1 antibody according to [15], a polynucleotide containing a base sequence encoding the light chain of the antibody, and an Fc polypeptide of the antibody.
  • [44] [35] A method for producing a one-armed anti-human NR1 antibody, which comprises a step of culturing the host cell according to any one of [35] to [43] to express a polypeptide constituting the one-armed anti-human NR1 antibody.
  • a pharmaceutical composition comprising the one-armed anti-human NR1 antibody according to any one of [1] to [17] and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutical composition according to [45] which is a pharmaceutical composition for treating anti-NMDAR encephalitis.
  • a method for treating anti-NMDAR encephalitis which comprises the step of administering a therapeutically effective amount of the one-arm anti-human NR1 antibody according to any one of [1] to [17].
  • a monovalent anti-human NR1 antibody derivative selected from any of the following (1) to (4).
  • CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 31 to 35 of SEQ ID NO: 6
  • CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 50 to 66 of SEQ ID NO: 6
  • the heavy chain variable region containing CDR3 consisting of the sequence, CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 24 to 34 of SEQ ID NO: 8, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 50 to 56 of SEQ ID NO: 8, and SEQ ID NO:
  • a monovalent anti-human NR1 antibody derivative comprising a light chain variable region containing CDR3 consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 89 to 98 of 8; (2) CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 31 to 35 of SEQ ID NO: 10, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 50 to 66 of SEQ ID NO: 10, and amino acids of amino acids 99 to 111 of SEQ ID NO: 10.
  • the heavy chain variable region containing CDR3 consisting of the sequence, CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 24 to 34 of SEQ ID NO: 12, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 50 to 56 of SEQ ID NO: 12, and SEQ ID NO:
  • a monovalent anti-human NR1 antibody derivative comprising a light chain variable region comprising CDR3 consisting of an amino acid sequence consisting of 12 amino acid numbers 89-97; (3) CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 31 to 36 of SEQ ID NO: 14, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 51 to 66 of SEQ ID NO: 14, and amino acids of amino acids 99 to 108 of SEQ ID NO: 14.
  • a monovalent anti-human NR1 antibody derivative comprising a light chain variable region comprising CDR3 consisting of 16 amino acid sequences 89-97; (4) CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 31 to 36 of SEQ ID NO: 18, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 51 to 66 of SEQ ID NO: 18, and amino acids of amino acids 99 to 108 of SEQ ID NO: 18.
  • a monovalent anti-human NR1 antibody derivative comprising a light chain variable region comprising CDR3 consisting of an amino acid sequence of amino acid numbers 89-97 of 20.
  • a monovalent anti-human NR1 antibody derivative selected from any of the following (1) to (4).
  • a monovalent anti-human NR1 antibody derivative comprising a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 18 and a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 20.
  • Anti-NMPAR encephalitis that binds to human NR1 competitively with an anti-human NR1 antibody containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2 and a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4.
  • a monovalent anti-human NR1 antibody derivative that inhibits the intracellular internalization of NMDR by a pathogenic anti-human NR1 antibody derived from a patient.
  • a polynucleotide comprising a base sequence encoding the monovalent anti-human NR1 antibody derivative according to any one of [50] to [52].
  • An expression vector comprising the polynucleotide according to [53].
  • a host cell transformed with the expression vector according to [54].
  • a method for producing a monovalent anti-human NR1 antibody derivative which comprises a step of culturing a host cell and expressing a polypeptide constituting the monovalent anti-human NR1 antibody derivative.
  • a pharmaceutical composition comprising the monovalent anti-human NR1 antibody derivative according to any one of [50] to [52] and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • a method for treating anti-NMDAR encephalitis comprising the step of administering a therapeutically effective amount of the monovalent anti-human NR1 antibody derivative according to any one of [50] to [52].
  • the monovalent human NR1 antibody derivative of the present invention competitively binds to NMDA with a pathogenic anti-human NR1 antibody derived from an anti-NMDAR encephalitis patient and suppresses the internalization of NMDA. Can be used as a therapeutic agent.
  • the binding activity of the pathogenic anti-human NR1 antibody P003-102 and the one-armed anti-human NR1 antibody (ABN-5) derived from P003-102 against NMDAR-expressing HEK cells is shown.
  • the vertical axis shows the binding activity ( ⁇ GeoMFI: the difference between the geometric mean fluorescence intensity when the test antibody is added to the geometric mean fluorescence intensity when the test antibody is not added (fluorescent-labeled secondary antibody only)), and the horizontal axis shows the antibody concentration.
  • the inhibitory activity of the novel mouse anti-human NR1 antibody isolated in Example 5 against the binding of the pathogenic anti-human NR1 antibody P003-102 to human NR1 is shown.
  • the vertical axis represents the inhibitory activity (inhibition rate) of the mouse anti-human NR1 antibody against the binding of biotin-labeled P003-102 to the human NR1 protein.
  • the horizontal axis shows the antibody concentration.
  • the binding activity of the humanized one-armed anti-human NR1 antibody to NMDAR-expressing HEK cells is shown.
  • the vertical axis shows the geometric mean fluorescence intensity (GeoMFI), and the horizontal axis shows the antibody concentration. It shows the inhibitory activity of ABN-2, ABN-4 and ABN-5 against the pathogenic anti-human NR1 antibody P003-102.
  • the vertical axis shows the inhibitory activity (inhibition rate) of biotin-labeled P003-102 against the binding to human NR1 protein, and the horizontal axis shows the antibody concentration. It shows the recovery effect of ABN-2 on the decrease in cell surface NMDA expression caused by the pathogenic anti-human NR1 antibody mixture.
  • the vertical axis shows the expression rate (%) of the cell surface NR1 of the NMDA-expressing HEK cells, and the horizontal axis shows the antibody concentration. It shows the recovery effect of ABN-2 on the decrease in ion channel function of NMDA caused by the pathogenic anti-human NR1 antibody P003-102.
  • the vertical axis shows the amount of calcium ion inflow caused by NMDA stimulation, and the horizontal axis shows the antibody concentration.
  • the therapeutic effect of ABN-2 on a common marmoset (hereinafter referred to as "marmoset") that induces anti-NMDAR encephalitis-like symptoms by continuous intraventricular administration of the pathogenic anti-human NR1 antibody P003-102 is shown.
  • the control antibody or ABN-2 was continuously administered intraventricularly for 14 days from the 14th day (day 14) after the start of P003-102 administration to the 28th day (day 28) after the start of P003-102 administration.
  • the vertical axes on the left, center, and right of FIG. 7 are the abnormal behavior evaluation scale (Abnormal Racing Scale) which is an improvement of the Parkinson's disease unified scale (UPDRS, Behave Brain Res. 2008, Vol. 194, pp. 152-161). : ARS) is shown.
  • the left side of FIG. 7 shows day 0, the center of FIG. 7 shows day 14, and the right side of FIG.
  • FIG. 7 shows the ARS of the control antibody-administered group and the ABN-2-administered group at the time of day 28.
  • the therapeutic effect of ABN-2 on marmosets that induced anti-NMDAR encephalitis-like symptoms by continuous intraventricular administration of the pathogenic anti-human NR1 antibody P003-102 was assigned to the ABN-2 administration group (P003-102 + ABN-2). It is shown as a change over time in ARS for each individual.
  • the vertical axis represents ARS, and the horizontal axes day0, day14, and day28 indicate the number of days after the start of P003-102 administration.
  • the schematic diagram of one arm antibody is shown.
  • An antibody (or immunoglobulin) molecule is a sugar protein composed of multiple units.
  • the basic structure of the antibody molecule is common to each class and has a Y-shaped four-chain structure consisting of two heavy chains having a molecular weight of 50,000 to 70,000 and two light chains having a molecular weight of 20,000 to 30,000.
  • the heavy chain usually consists of a polypeptide chain containing about 440 amino acids, has a characteristic structure for each class, and corresponds to IgG, IgM, IgA, IgD, and IgE, respectively, Ig ⁇ , Ig ⁇ , Ig ⁇ , and Ig ⁇ . , Ig ⁇ .
  • IgG has subclasses of IgG1, IgG2, IgG3 and IgG4, and the heavy chains corresponding to each are called Ig ⁇ 1, Ig ⁇ 2, Ig ⁇ 3 and Ig ⁇ 4.
  • the light chain usually consists of a polypeptide chain containing about 220 amino acids, and two types, L-type and K-type, are known and are called Ig ⁇ and Ig ⁇ , respectively.
  • the two light chains can be paired with any heavy chain.
  • the peptide composition of the basic structure of the antibody molecule is that two identical heavy chains and two light chains are bound by disulfide bonds and non-covalent bonds, respectively, and the molecular weight of the antibody molecule is 150,000 to 190,000.
  • the amino acid sequence of the domain on the C-terminal side downstream of the variable region is almost constant for each class or subclass, and is called a "constant region".
  • the heavy chain constant region is called "CH”
  • CH is further divided into three domains "CH1", “CH2”, and "CH3" from the N-terminal side.
  • the light chain constant region is called "CL”.
  • the portion corresponding to the vertical bar in the lower half of the Y-shape is called "Fc (crystallizable fragment, Fragment, crystallizable) region".
  • the Fc region is a complex consisting of two "Fc polypeptides".
  • the Fc polypeptide consists of a heavy chain CH2 domain and a CH3 domain.
  • the portion corresponding to the diagonal bar constituting the V-shaped portion of the upper half of the Y-shape is called "Fab (antigen binding fragment, Fragment, antibody binding) region”.
  • the Fab region consists of heavy chain VH and CH1 domains and light chains (VL and CL).
  • the antibody binds to the antigen at the V-shaped tip portion (antigen binding site) composed of the two Fab regions.
  • the Fab region and Fc region of the heavy chain are connected by a portion called a hinge region.
  • the two heavy chains of the antibody are disulfide-bonded in the hinge region.
  • the "antigen binding site” is composed of VH and VL, and the binding specificity with the antigen is determined by the amino acid sequence of this site.
  • biological activities such as binding to complement and various Fc receptor-expressing cells reflect the difference in the structure of the constant region of each class Ig.
  • the variability of the variable regions of the light and heavy chains has been found to be largely limited to the three small hypervariable regions present in both chains, where the amino acid sequence changes are very large, and these regions are " It is called the complementarity determining region (CDR).
  • CDR complementarity determining region
  • the rest of the variable region is called the framework region (FR), which consists of FR1 to FR4, and the change in the amino acid sequence is relatively small.
  • CDR1 there are three CDRs in the order of "CDR1", “CDR2”, and “CDR3" at the N-terminals of the heavy chain and the light chain, respectively, and these are regions consisting of about 5 to 10 amino acid residues.
  • CDR1 CDR1
  • CDR2 CDR2
  • CDR3 CDR3
  • amino acid residue number of the antibody used in the present specification Kabat numbering or EU index (Kabat et al., Systems of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed, 1991, NIH Publication No. 91-3242) is specified. It can be specified according to their numbering system.
  • an “antibody derivative” is a molecule derived from a full-length immunoglobulin molecule and containing at least one polypeptide chain having antigen-binding activity.
  • Representative antibody derivatives include single chain variable region fragment (scFv), Fab fragment, Fab'fragment, and F (ab') 2 fragment.
  • scFv single chain variable region fragment
  • Fab fragment is a monovalent antibody derivative composed of VH and VL linked by a linker.
  • a “Fab fragment” is a monovalent antibody derivative composed of a light chain and a heavy chain fragment comprising a VH, CH1 domain and a portion of the hinge region.
  • a “Fab'fragment” is a monovalent antibody derivative composed of a light chain and a heavy chain fragment containing a VH, CH1 domain and a part of a hinge region, and the portion of the hinge region is between heavy chains. Includes cysteine residues that made up the SS bond. By “monovalent” is meant to include one antigen binding site.
  • One-armed antibody is also a type of antibody derivative.
  • a “one-armed antibody” is a monovalent antibody derivative comprising one Fab region and one Fc region, wherein the Fab region is one of two Fc polypeptides in the Fc region. It is connected to one.
  • the Fab region and one Fc polypeptide may be linked via a hinge region or a peptide linker.
  • the one-arm antibody comprises one heavy chain (VH, CH1 domain, hinge region, Fc polypeptide (CH2 domain and CH3 domain)), one light chain (VL and CL), and Fc polypeptide. Including (Fig. 9).
  • the one-arm antibody is a one-arm antibody comprising one heavy chain, one light chain, and an Fc polypeptide, to which a hinge region has been added (FIG. 9, left).
  • a one-arm antibody is a one-arm antibody comprising one heavy chain, one light chain, and an Fc polypeptide, to which the CH1 domain is linked via a hinge region (FIG. 9 center).
  • the one-arm antibody is a one-arm antibody consisting of one heavy chain, one light chain, and an Fc polypeptide (FIG. 9, right).
  • the one-arm antibody may have two Fc polypeptides bound by heavy chain SS bonds in a portion of the hinge region (FIG. 9, left and center), or two Fc polypeptides. , Residues modified or added to one or both Fc polypeptides to allow binding to each other may be included (FIG. 9, right).
  • anti-human NR1 antibody means an antibody that binds to human NR1. Whether or not it binds to human NR1 can be confirmed by using a known binding activity measuring method. Examples of the method for measuring the binding activity include a method such as Enzyme-Linked Immuno Solvent Assay (ELISA).
  • ELISA Enzyme-Linked Immuno Solvent Assay
  • a full-length or partial polypeptide of a human NR1 protein that can be produced by referring to the amino acid sequence shown in GenBank accession # NP_015566.1 is immobilized on an ELISA plate, and a test antibody thereof is used.
  • a secondary antibody such as an anti-IgG antibody labeled with an enzyme such as horseradish peroxidase (HRP) is reacted. It is possible to confirm whether or not the test antibody binds to human NR1 by identifying the binding of the secondary antibody by performing a washing operation after the reaction and measuring the activity using a reagent or the like for detecting the activity.
  • HRP horseradish peroxidase
  • the anti-human NR1 antibody of the present invention includes an antibody that binds to human NR1 as well as an antibody that binds to NR1 derived from other animals (for example, monkey NR1) as long as it binds to human NR1.
  • the "one-arm anti-human NR1 antibody” is a one-arm antibody that binds to human NR1.
  • the one-armed anti-human NR1 antibody of the present invention includes one-armed anti-human NR1 antibody selected from the following (1) to (5): (1) CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 26 to 34 of SEQ ID NO: 2, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 52 to 58 of SEQ ID NO: 2, and amino acids of amino acids 97 to 109 of SEQ ID NO: 2.
  • the heavy chain variable region containing CDR3 consisting of the sequence, CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 26 to 33 of SEQ ID NO: 4, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 51 to 53 of SEQ ID NO: 4, and SEQ ID NO:
  • One-armed anti-human NR1 antibody comprising a light chain variable region containing CDR3 consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid numbers 92 to 100 of 4; (2) CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 31 to 35 of SEQ ID NO: 6, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 50 to 66 of SEQ ID NO: 6, and amino acids of amino acids 99 to 110 of SEQ ID NO: 6.
  • the heavy chain variable region containing CDR3 consisting of the sequence, CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 24 to 34 of SEQ ID NO: 8, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 50 to 56 of SEQ ID NO: 8, and SEQ ID NO:
  • One-armed anti-human NR1 antibody comprising a light chain variable region containing CDR3 consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 89 to 98 of 8; (3) CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 31 to 35 of SEQ ID NO: 10, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 50 to 66 of SEQ ID NO: 10, and amino acids of amino acids 99 to 111 of SEQ ID NO: 10.
  • a one-armed anti-human NR1 antibody comprising a light chain variable region comprising CDR3 consisting of an amino acid sequence consisting of 12 amino acid numbers 89-97; (4) CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 31 to 36 of SEQ ID NO: 14, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 51 to 66 of SEQ ID NO: 14, and amino acids of amino acids 99 to 108 of SEQ ID NO: 14.
  • the heavy chain variable region containing CDR3 consisting of the sequence, CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 24 to 34 of SEQ ID NO: 16, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 50 to 56 of SEQ ID NO: 16, and SEQ ID NO:
  • One-armed anti-human NR1 antibody comprising a light chain variable region containing CDR3 consisting of amino acid sequences of 16 amino acids 89-97; (5) CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 31 to 36 of SEQ ID NO: 18, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 51 to 66 of SEQ ID NO: 18, and amino acids of amino acids 99 to 108 of SEQ ID NO: 18.
  • the heavy chain variable region containing CDR3 consisting of the sequence, CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 24 to 34 of SEQ ID NO: 20, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 50 to 56 of SEQ ID NO: 20, and SEQ ID NO:
  • a one-armed anti-human NR1 antibody comprising a light chain variable region comprising CDR3 consisting of an amino acid sequence of amino acid numbers 89-97 of 20.
  • the one-armed anti-human NR1 antibody of the present invention is a one-armed anti-human NR1 antibody selected from the following (6) to (10): (6) A one-armed anti-human NR1 antibody comprising a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2 and a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4. (7) A one-armed anti-human NR1 antibody comprising a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6 and a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 8.
  • a one-armed anti-human NR1 antibody comprising a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 10 and a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 12.
  • a one-armed anti-human NR1 antibody comprising a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 14 and a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 16.
  • a one-armed anti-human NR1 antibody comprising a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 18 and a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 20.
  • the one-arm anti-human NR1 antibody of the present invention is a one-arm anti-human NR1 antibody selected from the following (1) to (5): (1) CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 26 to 34 of SEQ ID NO: 2, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 52 to 58 of SEQ ID NO: 2, and amino acids of amino acids 97 to 109 of SEQ ID NO: 2.
  • the one-armed anti-human NR1 antibody of the present invention is a one-armed anti-human NR1 antibody selected from the following (6) to (10): (6) One-arm antibody comprising a heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, a light chain containing a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4, and an Fc polypeptide. Human NR1 antibody; (7) One-arm antibody comprising a heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6, a light chain containing a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 8, and an Fc polypeptide.
  • Human NR1 antibody (8) One-arm antibody comprising a heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 10, a light chain containing a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 12, and an Fc polypeptide.
  • Human NR1 antibody (9) One-arm antibody comprising a heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 14, a light chain containing a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 16, and an Fc polypeptide.
  • Human NR1 antibody (10) One-arm antibody comprising a heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 18, a light chain containing a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 20, and an Fc polypeptide. Human NR1 antibody.
  • any constant region of Ig ⁇ , Ig ⁇ , Ig ⁇ , Ig ⁇ or Ig ⁇ can be selected.
  • the Ig ⁇ can be selected from, for example, Ig ⁇ 1, Ig ⁇ 2, Ig ⁇ 3 or Ig ⁇ 4.
  • the one-armed anti-human NR1 antibody of the invention comprises a CH1 domain and an Fc polypeptide derived from the Ig ⁇ 1 constant region.
  • the one-armed anti-human NR1 antibody of the invention comprises a CH1 domain and an Fc polypeptide derived from the human Ig ⁇ 1 constant region.
  • the CL of the one-armed anti-human NR1 antibody of the present invention either the constant region of Ig ⁇ or Ig ⁇ can be selected.
  • the one-armed anti-human NR1 antibody of the invention comprises CL, which is the Ig ⁇ constant region.
  • the one-armed anti-human NR1 antibody of the invention comprises CL, which is a human Ig ⁇ constant region.
  • the heavy chain constant region of the one-armed anti-human NR1 antibody of the present invention may have a mutation that reduces antibody-dependent cellular cytotoxicity or complement-dependent cellular cytotoxicity.
  • L234A is the substitution of leucine at amino acid position 234 according to the EU index in the human Ig ⁇ 1 constant region with alanine.
  • L235A is the substitution of leucine at amino acid 235 according to the EU index in the human Ig ⁇ 1 constant region with alanine.
  • Examples of the human Ig ⁇ 1 constant region having the amino acid mutations of L234A and L235A include the human Ig ⁇ 1 constant region consisting of the amino acid sequences of amino acids 121 to 450 of SEQ ID NO: 22.
  • the mutation is known to reduce the antibody-dependent cellular cytotoxicity and complement-dependent cellular cytotoxicity of the antibody (Mol. Immunol., 1992, Vol. 29, pp. 633-639 / J. Immunol. , 2000, Vol. 164, pp. 4178-4184). Further, in mouse antibodies, it is known that the amino acid mutation of D265A of IgG1 reduces the antibody-dependent cellular cytotoxicity and complement-dependent injury activity of the antibody (J. Immunol. 2008, Vol. 181). pp.6664-6669 / Nat. Med., 2000, Vol.6, pp.443-446).
  • a mouse antibody having an amino acid mutation of D265A is used in place of a human antibody having a LALA mutation. obtain.
  • the one-armed anti-human NR1 antibody of the present invention may have a mutation based on the Knobs into holes technology (hereinafter referred to as “Knobs into holes mutation”).
  • the Knobs into holes technology replaces the amino acid side chain present in the CH3 region of one heavy chain with a larger side chain (knob; protrusion) and makes the amino acid side chain present in the CH3 region of the other heavy chain smaller.
  • the protrusions are arranged in the void to promote heterodimerization of the heavy chain and efficiently deliver the desired heterodimerized antibody molecule.
  • the one-armed anti-human NR1 antibody of the invention comprises an Fc region having an amino acid mutation (LALA mutation) of L234A and L235A.
  • the one-armed anti-human NR1 antibody of the invention comprises an Fc region having a Knobs into holes mutation.
  • the one-armed anti-human NR1 antibody of the invention comprises an Fc region having an amino acid mutation (LALA mutation) of L234A and L235A and a Knobs into moles mutation.
  • LALA mutation amino acid mutation
  • the Knobs into moles mutation possessed by the one-armed anti-human NR1 antibody of the present invention is a T366W mutation in one Fc polypeptide forming the Fc region and another Fc polypeptide forming the Fc region.
  • human antibody represents an antibody having a human immunoglobulin amino acid sequence.
  • humanized antibody refers to an antibody in which some, most, or all of amino acid residues other than CDR are replaced with amino acid residues derived from a human immunoglobulin molecule.
  • the method of humanization is not particularly limited, and for example, a humanized antibody can be prepared with reference to US Pat. No. 5,225,539, US Pat. No. 6,180,370, and the like.
  • the one-armed anti-human NR1 antibody of the present invention is a human antibody or a humanized antibody.
  • the one-armed anti-human NR1 antibody of the invention is a heavy chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 22, a light chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 24, and the amino acid set forth in SEQ ID NO: 42. It is a one-armed anti-human NR1 antibody containing an Fc polypeptide consisting of a sequence.
  • the heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 22 has a LALA mutation, and the mutation site is the amino acid number 237 of SEQ ID NO: 22 and the alanine residue of 238.
  • the heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 22 has a Knobs into holes mutation (T366S, L368A and Y407V), and the location of the mutation is the serine residue and amino acid number of amino acid number 369 of SEQ ID NO: 22. It is an alanine residue of 371 and a valine residue of amino acid number 410.
  • the Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42 has a LALA mutation, and the location of the mutation is the alanine residue of amino acid numbers 9 and 10 of SEQ ID NO: 42.
  • the Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42 also has a Knobs into moles mutation (T366W), and the location of the mutation is the tryptophan residue of amino acid number 141.
  • the one-armed anti-human NR1 antibody of the invention is a heavy chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 26, a light chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 28, and the amino acid set forth in SEQ ID NO: 42. It is a one-armed anti-human NR1 antibody containing an Fc polypeptide consisting of a sequence.
  • the one-armed anti-human NR1 antibody of the invention is a heavy chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30, a light chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 32, and the amino acid set forth in SEQ ID NO: 42. It is a one-armed anti-human NR1 antibody containing an Fc polypeptide consisting of a sequence.
  • the one-armed anti-human NR1 antibody of the invention is a heavy chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 34, a light chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 36, and the amino acid set forth in SEQ ID NO: 42. It is a one-armed anti-human NR1 antibody containing an Fc polypeptide consisting of a sequence.
  • the one-armed anti-human NR1 antibody of the invention is a heavy chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 38, a light chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 40, and the amino acid set forth in SEQ ID NO: 42. It is a one-armed anti-human NR1 antibody containing an Fc polypeptide consisting of a sequence.
  • the heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 26 30, 34 and 38 Similar to the heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 22, the heavy chain consisting of the amino acid sequences shown in SEQ ID NOs: 26, 30, 34 and 38 also has LALA mutation and Knobs into moles mutation (T366S, L368A and Y407V). Have.
  • the one-armed anti-human NR1 antibody of the invention comprises a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 2 and a light chain variable region consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 4. It is a one-armed anti-human NR1 antibody that binds to human NR1 competitively with human NR1 antibody and inhibits intracellular internalization of NMDA receptors by pathogenic anti-human NR1 antibody derived from patients with anti-NMDAR encephalitis.
  • the epitope on the antigen protein to which each of the two antibodies binds is the same, or each of the two antibodies binds.
  • the antigen comprising a portion of the epitope to which a portion of the epitope on the antigen protein is common, or one antibody binds to an epitope on the antigen protein to which the other antibody on the antigen protein binds. This means that the conformation of the protein is altered, resulting in the inability of the other antibody to bind to the epitope portion on the antigenic protein.
  • a person skilled in the art can obtain a plurality of one-armed anti-human NR1 antibodies prepared based on an antibody obtained by immunizing a mouse or rat with a human NR1 polypeptide.
  • the heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2 and SEQ ID NO: 4 from among the plurality of one-arm anti-human NR1 antibodies obtained.
  • NMDA receptor that binds to human NR1 competitively with the anti-human NR1 antibody and is pathogenic anti-human NR1 antibody. It is possible to select a one-armed anti-human NR1 antibody that inhibits the intracellular internalization of.
  • an antibody that competitively binds to human NR1 with an anti-human NR1 antibody containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2 and a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4 examples include ABN_1-175, ABN_1-178.3, ABN_3-385, ABN_3-502 and derivatives thereof identified as a result of the ELISA competition assay described in Example 5 herein.
  • Anti-NMDAR that binds to human NR1 competitively with an anti-human NR1 antibody containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2 and a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4.
  • Examples of the "one-arm anti-human NR1 antibody” that inhibits the intracellular internalization of the NMDA receptor by the pathogenic anti-human NR1 antibody derived from a encephalitis patient include the above-mentioned ABN_1-175, ABN_1-178.3, ABN_3-385, ABN_3-.
  • One-armed antibody comprising the antigen-binding site of P003-102 according to 502 and Example 1, more specifically, one-armed anti-human NR1 antibody ABN-1 prepared in Example 2 or Example 6 of the present specification. ⁇ 5 can be mentioned.
  • the antibody When the antibody is expressed intracellularly, it is known that the antibody is modified after translation.
  • post-translational modifications include cleavage of the lysine at the C-terminus of the heavy chain with carboxypeptidase, modification of glutamate at the N-terminus of the heavy chain and light chain with pyroglutamylation to pyroglutamylation, glycosylation, oxidation, and deamidation. , Glycosylation, etc., and it is known that such post-translational modification occurs in various antibodies (J. Pharma. Sci. 2008, Vol. 97, pp. 2426-2447).
  • Examples of the one-armed anti-human NR1 antibody of the present invention produced by post-translational modification include one-armed anti-human NR1 antibody having undergone pyroglutamylation at the N-terminal of the heavy chain variable chain and / or lysine deletion at the C-terminal of the heavy chain. Be done. It is known in the art that such post-translational modification by N-terminal pyroglutamylation or C-terminal lysine deletion does not affect the activity of the antibody (Anal. Biochem., 2006, Vol. 348). , Pp. 24-39).
  • the one-armed anti-human NR1 antibody of the present invention is a one-armed anti-human NR1 antibody produced by post-translational modification of the above-mentioned one-armed anti-human NR1 antibody of the present invention.
  • the one-armed anti-human NR1 antibody of the invention is post-translational of the above-mentioned one-armed anti-human NR1 antibody of the present invention to polyglutamylation at the N-terminal of the heavy chain variable region and / or deletion of the heavy chain C-terminal lysine. It is a one-armed anti-human NR1 antibody produced by modification.
  • the one-arm anti-human NR1 antibody of the present invention can be prepared by using a method known in the art based on the sequence information of VH and VL of the one-arm anti-human NR1 antibody of the present invention disclosed herein. It can be easily produced by a person skilled in the art.
  • the one-arm anti-human NR1 antibody of the present invention is not particularly limited. It can be manufactured according to the method described.
  • the one-armed anti-human NR1 antibody of the present invention is further purified if necessary, then formulated according to a conventional method, and can be used for the treatment of anti-NMDAR encephalitis and the like.
  • the polynucleotide of the present invention includes a polynucleotide containing a base sequence encoding the heavy chain variable region of the one-armed anti-human NR1 antibody of the present invention, and a base encoding the light chain variable region of the one-armed anti-human NR1 antibody of the present invention. Contains polynucleotides containing sequences.
  • the polynucleotide of the invention is a polynucleotide comprising the base sequences described in (a) and / or (b) below.
  • Heavy chain variable region containing CDR3 consisting of the amino acid sequence of (A-2) CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 31 to 35 of SEQ ID NO: 10, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 50 to 66 of SEQ ID NO: 10, and amino acids 99 to 111 of SEQ ID NO: 10.
  • Heavy chain variable region containing CDR3 consisting of the amino acid sequence of (A-3) CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 31 to 36 of SEQ ID NO: 14, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 51 to 66 of SEQ ID NO: 14, and amino acids 99 to 108 of SEQ ID NO: 14.
  • Heavy chain variable region containing CDR3 consisting of the amino acid sequence of (A-4) CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 31 to 36 of SEQ ID NO: 18, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 51 to 66 of SEQ ID NO: 18, and amino acids 99 to 108 of SEQ ID NO: 18.
  • Heavy chain variable region containing CDR3 consisting of the amino acid sequence of (B) Nucleotide sequence encoding the light chain variable region of the one-armed anti-human NR1 antibody selected from the following (b-1) to (b-4): (B-1) CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 24 to 34 of SEQ ID NO: 8, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 50 to 56 of SEQ ID NO: 8, and amino acids 89 to 98 of SEQ ID NO: 8.
  • Light chain variable region containing CDR3 consisting of the amino acid sequence of (B-2) CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 24 to 34 of SEQ ID NO: 12, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 50 to 56 of SEQ ID NO: 12, and amino acids 89 to 97 of SEQ ID NO: 12.
  • Light chain variable region containing CDR3 consisting of the amino acid sequence of (B-3) CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 24 to 34 of SEQ ID NO: 16, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 50 to 56 of SEQ ID NO: 16, and amino acids 89 to 97 of SEQ ID NO: 16.
  • Light chain variable region containing CDR3 consisting of the amino acid sequence of (B-4) CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 24 to 34 of SEQ ID NO: 20, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 50 to 56 of SEQ ID NO: 20, and amino acids 89 to 97 of SEQ ID NO: 20.
  • a light chain variable region containing CDR3 consisting of the amino acid sequence of.
  • the polynucleotide of the invention is a polynucleotide comprising the base sequences described in (a) and / or (b) below.
  • A Nucleotide sequence encoding the heavy chain variable region of the one-armed anti-human NR1 antibody selected from the following (a-1) to (a-4): (A-1) Heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6; (A-2) Heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 10; (A-3) Heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 14; (A-4) Heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 18; (B) Nucleotide sequence encoding the light chain variable region of the one-armed anti-human NR1 antibody selected from the following (b-1) to (b-4): (B-1) Light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 8; (B-2)
  • the polynucleotide of the present invention is a polynucleotide containing the base sequence described in (a) and / or (b) below.
  • Heavy chain containing a heavy chain variable region containing CDR3 consisting of the amino acid sequence of; (A-4) CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 31 to 36 of SEQ ID NO: 18, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 51 to 66 of SEQ ID NO: 18, and amino acids 99 to 108 of SEQ ID NO: 18.
  • B Nucleotide sequence encoding the light chain of the one-armed anti-human NR1 antibody selected from the following (b-1) to (b-4): (B-1) CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 24 to 34 of SEQ ID NO: 8, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 50 to 56 of SEQ ID NO: 8, and amino acids 89 to 98 of SEQ ID NO: 8.
  • the polynucleotide of the present invention is a polynucleotide containing the base sequence described in (a) and / or (b) below.
  • A Nucleotide sequence encoding the heavy chain of one-armed anti-human NR1 antibody selected from the following (a-1) to (a-4):
  • A-1 A heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6;
  • A-2 A heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 10;
  • A-3) A heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 14;
  • A-4) A heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 18;
  • B Nucleotide sequence encoding the light chain of the one-armed anti-human NR1 antibody selected from the following (b-1) to (b-4): (B-1)
  • the polynucleotide of the present invention is a polynucleotide containing the base sequence described in (a) and / or (b) below.
  • B A base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 28.
  • Examples of the polynucleotide containing the base sequence encoding the heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 26 include the polynucleotide containing the base sequence shown in SEQ ID NO: 25.
  • Examples of the polynucleotide containing the base sequence encoding the light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 28 include the polynucleotide containing the base sequence shown in SEQ ID NO: 27.
  • the polynucleotide of the present invention is a polynucleotide containing the base sequence described in (a) and / or (b) below.
  • B A base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32.
  • Examples of the polynucleotide containing the base sequence encoding the heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 30 include the polynucleotide containing the base sequence shown in SEQ ID NO: 29.
  • Examples of the polynucleotide containing the base sequence encoding the light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32 include the polynucleotide containing the base sequence shown in SEQ ID NO: 31.
  • the polynucleotide of the present invention is a polynucleotide containing the base sequence described in (a) and / or (b) below.
  • the polynucleotide is (A) A base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 34; (B) A base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 36.
  • Examples of the polynucleotide containing the base sequence encoding the heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 34 include the polynucleotide containing the base sequence shown in SEQ ID NO: 33.
  • Examples of the polynucleotide containing the base sequence encoding the light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 36 include the polynucleotide containing the base sequence shown in SEQ ID NO: 35.
  • the polynucleotide of the present invention is a polynucleotide containing the base sequence described in (a) and / or (b) below.
  • B A base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 40.
  • Examples of the polynucleotide containing the base sequence encoding the heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 38 include the polynucleotide containing the base sequence shown in SEQ ID NO: 37.
  • Examples of the polynucleotide containing the base sequence encoding the light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 40 include the polynucleotide containing the base sequence shown in SEQ ID NO: 39.
  • the polynucleotide of the invention may further comprise a base sequence encoding an Fc polypeptide.
  • the polynucleotide of the invention has the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 42. It may contain a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of. Examples of the polynucleotide containing the base sequence encoding the Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42 include the polynucleotide containing the base sequence shown in SEQ ID NO: 41.
  • the polynucleotide of the invention is a polynucleotide comprising the nucleotide sequence described in (a) and / or (b) below, and (c) below.
  • A A base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 22;
  • B A base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 24;
  • C A base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42.
  • Examples of the polynucleotide containing the base sequence encoding the heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 22 include the polynucleotide containing the base sequence shown in SEQ ID NO: 21.
  • Examples of the polynucleotide containing the base sequence encoding the light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 24 include the polynucleotide containing the base sequence shown in SEQ ID NO: 23.
  • the polynucleotide of the invention is an anti-human NR1 antibody comprising a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 2 and a light chain variable region consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 4.
  • the polynucleotide of the present invention can be easily prepared by those skilled in the art based on its base sequence using a method known in the art.
  • the polynucleotide of the present invention can be synthesized by using a gene synthesis method known in the art.
  • a gene synthesis method various methods known to those skilled in the art such as the antibody gene synthesis method described in WO90 / 07861 can be used.
  • the expression vector of the present invention includes an expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain variable region of the one-armed anti-human antibody of the present invention, and a base encoding the light chain variable region of the one-armed anti-human antibody of the present invention.
  • the expression vector of the present invention includes an expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding the heavy chain of the one-armed anti-human antibody of the present invention, and a base sequence encoding the light chain of the one-armed anti-human antibody of the present invention.
  • An expression vector containing a polynucleotide containing a polynucleotide, and a polynucleotide containing a base sequence encoding the heavy chain of the one-armed anti-human antibody of the present invention and a polynucleotide containing a base sequence encoding the light chain of the antibody are included. Is done.
  • the expression vector of the present invention may contain a polynucleotide containing a base sequence encoding an Fc polypeptide.
  • the expression vector of the present invention comprises CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 26 to 34 of SEQ ID NO: 2, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 52 to 58 of SEQ ID NO: 2, and SEQ ID NO: 2.
  • the expression vector of the present invention comprises a polynucleotide comprising a nucleotide sequence encoding a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2 and / or a light amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4. Contains a polynucleotide containing a base sequence encoding a chain variable region.
  • the expression vector of the present invention comprises CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 26 to 34 of SEQ ID NO: 2, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 52 to 58 of SEQ ID NO: 2, and SEQ ID NO: 2. From a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain containing a heavy chain variable region containing CDR3 consisting of the amino acid sequences of amino acids 97 to 109 of 2 and / or from the amino acid sequences of amino acids 26 to 33 of SEQ ID NO: 4.
  • Conforms a light chain comprising a light chain variable region comprising CDR1 consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 51 to 53 of SEQ ID NO: 4, and CDR3 consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 92 to 100 of SEQ ID NO: 4.
  • the expression vector of the present invention is a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain including a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2 and / or the amino acid shown in SEQ ID NO: 4.
  • the expression vector of the invention comprises a polynucleotide comprising a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 22 and / or a light chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 24.
  • the expression vector of the present invention comprises CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 31 to 35 of SEQ ID NO: 6, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 50 to 66 of SEQ ID NO: 6, and SEQ ID NO: 6.
  • the expression vector of the present invention comprises a polynucleotide comprising a nucleotide sequence encoding a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6 and / or a light amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 8. Contains a polynucleotide containing a base sequence encoding a chain variable region.
  • the expression vector of the present invention comprises CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 31 to 35 of SEQ ID NO: 6, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 50 to 66 of SEQ ID NO: 6, and SEQ ID NO: 6. From a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain containing a heavy chain variable region containing CDR3 consisting of the amino acid sequences of amino acids 99 to 110 of 6 and / or from the amino acid sequences of amino acids 24 to 34 of SEQ ID NO: 8.
  • the expression vector of the present invention comprises a polynucleotide comprising a base sequence encoding a heavy chain comprising a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 6 and / or the amino acid represented by SEQ ID NO: 8.
  • the expression vector of the invention comprises a polynucleotide comprising a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 26 and / or a light chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 28. Contains a polynucleotide containing the encoding base sequence.
  • the expression vector of the present invention comprises CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 31 to 35 of SEQ ID NO: 10, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 50 to 66 of SEQ ID NO: 10, and SEQ ID NO: A polynucleotide comprising a base sequence encoding a heavy chain variable region comprising CDR3 consisting of the amino acid sequences of amino acids 99 to 111 of 10 and / or CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids Nos. 24 to 34 of SEQ ID NO: 12, the sequence.
  • the expression vector of the present invention comprises a polynucleotide comprising a nucleotide sequence encoding a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 10 and / or a light amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 12. Contains a polynucleotide containing a base sequence encoding a chain variable region.
  • the expression vector of the present invention comprises CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 31 to 35 of SEQ ID NO: 10, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 50 to 66 of SEQ ID NO: 10, and SEQ ID NO: From a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain containing a heavy chain variable region containing CDR3 consisting of 10 amino acid sequences 99 to 111 and / or from an amino acid sequence of amino acid numbers 24 to 34 of SEQ ID NO: 12.
  • the expression vector of the present invention comprises a polynucleotide comprising a base sequence encoding a heavy chain comprising a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 10 and / or the amino acid represented by SEQ ID NO: 12.
  • the expression vector of the invention comprises a polynucleotide comprising a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30 and / or a light chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 32.
  • the expression vector of the present invention comprises CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 31 to 36 of SEQ ID NO: 14, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 51 to 66 of SEQ ID NO: 14, and SEQ ID NO:
  • a polynucleotide comprising a base sequence encoding a heavy chain variable region comprising CDR3 consisting of 14 amino acid sequences 99 to 108 and / or CDR1 consisting of amino acid sequences 24 to 34 of SEQ ID NO: 16; Containing a polynucleotide comprising a base sequence encoding a light chain variable region comprising CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids Nos. 50 to 56 of No.
  • the expression vector of the present invention comprises a polynucleotide comprising a nucleotide sequence encoding a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 14 and / or a light amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 16. Contains a polynucleotide containing a base sequence encoding a chain variable region.
  • the expression vector of the present invention comprises CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 31 to 36 of SEQ ID NO: 14, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 51 to 66 of SEQ ID NO: 14, and SEQ ID NO: From a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain containing a heavy chain variable region containing CDR3 consisting of 14 amino acid sequences 99 to 108 and / or from an amino acid sequence of amino acid numbers 24 to 34 of SEQ ID NO: 16.
  • the expression vector of the invention is a polynucleotide comprising a base sequence encoding a heavy chain comprising a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 14 and / or the amino acid set forth in SEQ ID NO: 16.
  • the expression vector of the invention comprises a polynucleotide comprising a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 34 and / or a light chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 36.
  • the expression vector of the present invention comprises CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 31 to 36 of SEQ ID NO: 18, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 51 to 66 of SEQ ID NO: 18, and SEQ ID NO:
  • a polynucleotide comprising a base sequence encoding a heavy chain variable region containing CDR3 consisting of the amino acid sequences of amino acids 99 to 108 of 18 and / or CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 24 to 34 of SEQ ID NO: 20. Containing a polynucleotide comprising a base sequence encoding a light chain variable region comprising CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids Nos.
  • the expression vector of the present invention comprises a polynucleotide comprising a nucleotide sequence encoding a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 18 and / or a light amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 20. Contains a polynucleotide containing a base sequence encoding a chain variable region.
  • the expression vector of the present invention comprises CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 31 to 36 of SEQ ID NO: 18, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 51 to 66 of SEQ ID NO: 18, and SEQ ID NO: From the polynucleotide containing the base sequence encoding the heavy chain containing the heavy chain variable region containing CDR3 consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 99 to 108 of 18 and / or the amino acid sequences of amino acid numbers 24 to 34 of SEQ ID NO: 20.
  • the expression vector of the invention is a polynucleotide comprising a base sequence encoding a heavy chain comprising a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 18 and / or the amino acid set forth in SEQ ID NO: 20.
  • the expression vector of the invention comprises a polynucleotide comprising a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 38 and / or a light chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 40.
  • the expression vector of the invention may further comprise a polynucleotide comprising a base sequence encoding an Fc polypeptide. In one embodiment, the expression vector of the invention may further comprise a polynucleotide comprising the nucleotide sequence encoding the Fc polypeptide set forth in SEQ ID NO: 42.
  • the expression vector of the invention is an anti-human NR1 antibody comprising a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 2 and a light chain variable region consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 4.
  • a polynucleotide containing a base sequence encoding the heavy chain of a one-armed anti-human NR1 antibody which binds to human NR1 competitively with and inhibits the intracellular internalization of NMDR by a pathogenic anti-human NR1 antibody derived from an anti-NMDR encephalitis patient.
  • an expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding the light chain of the antibody is an anti-human NR1 antibody comprising a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 2 and a light chain variable region consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 4.
  • the expression vector of the invention is an anti-human NR1 antibody comprising a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 2 and a light chain variable region consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 4.
  • a polynucleotide containing a base sequence encoding the heavy chain of a one-armed anti-human NR1 antibody that competitively binds to human NR1 and inhibits the intracellular internalization of NMDR by a pathogenic anti-human NR1 antibody derived from an anti-NMDR encephalitis patient.
  • an expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding the light chain of the antibody, and an Fc polypeptide of the antibody is an anti-human NR1 antibody comprising a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 2 and a light chain variable region consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 4.
  • Expression vectors used to express the polynucleotides of the invention include in various host cells of eukaryotic cells (eg, animal cells, insect cells, plant cells, yeast) and / or prokaryotic cells (eg, Escherichia coli). , A polynucleotide containing a base sequence encoding the heavy chain of the one-armed anti-human NR1 antibody of the present invention, a polynucleotide containing a base sequence encoding the light chain of the one-armed anti-human NR1 antibody of the present invention, or binding to the heavy chain.
  • eukaryotic cells eg, animal cells, insect cells, plant cells, yeast
  • prokaryotic cells eg, Escherichia coli
  • an expression vector includes a plasmid vector, a viral vector (for example, adenovirus, retrovirus) and the like.
  • pEE6.4 or pEE12.4 can be used as an expression vector.
  • the expression vector of the present invention may contain a promoter operably linked to the polynucleotide of the present invention.
  • promoters for expressing the polynucleotide of the present invention in animal cells include virus-derived promoters such as CMV, RSV, and SV40, actin promoters, EF (elongation factor) 1 ⁇ promoters, and heat shock promoters.
  • the promoter for expressing the polynucleotide of the present invention in a bacterium for example, Escherichia genus
  • examples of promoter for expressing the polynucleotide of the present invention in yeast include GAL1 promoter, GAL10 promoter, PH05 promoter, PGK promoter, GAP promoter, ADH promoter and the like.
  • the expression vector of the present invention is a gene encoding a start codon, a stop codon, an enhancer sequence, a one-armed anti-human NR1 antibody of the present invention or a heavy chain or a light chain thereof. It may include untranslated regions on the 5'and 3'sides, secretory signal sequences, splicing junctions, polyadenylation sites, replicable units, and the like.
  • the expression vector of the invention may include start codons, stop codons, terminator regions, and replicable units.
  • the expression vector of the present invention may contain a selection marker usually used depending on the intended purpose (for example, tetracycline resistance gene, ampicillin resistance gene, kanamycin resistance gene, neomycin resistance gene, dihydrofolate reductase gene).
  • a selection marker usually used depending on the intended purpose (for example, tetracycline resistance gene, ampicillin resistance gene, kanamycin resistance gene, neomycin resistance gene, dihydrofolate reductase gene).
  • the transformed host cell of the present invention includes a host cell transformed with the expression vector of the present invention.
  • the transformed host cell of the present invention includes a host cell selected from the group consisting of the following (1) to (4): (1) A host cell transformed with an expression vector containing a polynucleotide containing a nucleotide sequence encoding a heavy chain variable region of the one-armed anti-human NR1 antibody of the present invention; (2) A host cell transformed with an expression vector containing a polynucleotide containing a nucleotide sequence encoding a light chain variable region of the one-armed anti-human NR1 antibody of the present invention; (3) Expression containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain variable region of the one-armed anti-human NR1 antibody of the present invention and a polynucleotide containing a base sequence encoding a light chain variable region of the one-armed anti-human NR1 antibody.
  • Vector-transformed host cells (4) An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain variable region of the one-armed anti-human NR1 antibody of the present invention and a polynucleotide containing a base sequence encoding a light chain variable region of the one-armed anti-human NR1 antibody. Host cells transformed with an expression vector containing.
  • the transformed host cell of the present invention also includes a host cell selected from the group consisting of the following (a) to (d): (A) A host cell transformed with an expression vector containing a polynucleotide containing a nucleotide sequence encoding the heavy chain of the one-armed anti-human NR1 antibody of the present invention; (B) A host cell transformed with an expression vector containing a polynucleotide containing a nucleotide sequence encoding the light chain of the one-armed anti-human NR1 antibody of the present invention; (C) Transformation with an expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding the heavy chain of the one-armed anti-human NR1 antibody of the present invention and a polynucleotide containing a base sequence encoding the light chain of the one-armed anti-human NR1 antibody.
  • Host cells (D) An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding the heavy chain of the one-armed anti-human NR1 antibody of the present invention and an expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding the light chain of the one-armed anti-human NR1 antibody. Host cells transformed with.
  • the expression vector contained in the host cells (a) to (d) may further contain a polynucleotide containing a base sequence encoding an Fc polypeptide. In one embodiment, the host cells (a)-(d) may further comprise an expression vector comprising a polynucleotide comprising a nucleotide sequence encoding an Fc polypeptide.
  • Examples of the transformed host cell of the present invention include a polynucleotide containing a base sequence encoding the heavy chain of the one-armed anti-human NR1 antibody of the present invention, and a polynucleotide containing a base sequence encoding the light chain of the antibody. And a host cell transformed with an expression vector containing a nucleotide containing a base sequence encoding the Fc polypeptide of the antibody, and a polynucleotide containing a base sequence encoding the heavy chain of the one-armed anti-human NR1 antibody of the present invention.
  • Host cells transformed with an expression vector, an expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding the light chain of the antibody, and an expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding the Fc polypeptide of the antibody are encoded.
  • an expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding the heavy chain of the one-armed anti-human NR1 antibody of the present invention and a polynucleotide containing a base sequence encoding the light chain of the antibody, and an Fc polypeptide of the antibody are encoded. Examples thereof include host cells transformed with an expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence.
  • the host cell of the invention is a host cell transformed with an expression vector selected from the following (a)-(d):
  • the heavy chain variable region containing CDR3 consisting of the sequence, CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 24 to 34 of SEQ ID NO: 8, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 50 to 56 of SEQ ID NO: 8, and SEQ ID NO:
  • One-armed anti-human NR1 antibody comprising a light chain variable region containing CDR3 consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 89 to 98 of 8; (2) CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 31 to 35 of SEQ ID NO: 10, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 50 to 66 of SEQ ID NO: 10, and amino acids of amino acids 99 to 111 of SEQ ID NO: 10.
  • a one-armed anti-human NR1 antibody comprising a light chain variable region comprising CDR3 consisting of an amino acid sequence consisting of 12 amino acid numbers 89-97; (3) CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 31 to 36 of SEQ ID NO: 14, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 51 to 66 of SEQ ID NO: 14, and amino acids of amino acids 99 to 108 of SEQ ID NO: 14.
  • the heavy chain variable region containing CDR3 consisting of the sequence, CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 24 to 34 of SEQ ID NO: 16, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 50 to 56 of SEQ ID NO: 16, and SEQ ID NO:
  • One-armed anti-human NR1 antibody comprising a light chain variable region containing CDR3 consisting of amino acid sequences of 16 amino acids 89-97; (4) CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 31 to 36 of SEQ ID NO: 18, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 51 to 66 of SEQ ID NO: 18, and amino acids of amino acids 99 to 108 of SEQ ID NO: 18.
  • One-armed anti-human NR1 antibody comprising a light chain variable region comprising CDR3 consisting of an amino acid sequence of amino acid numbers 89-97 of 20;
  • a one-armed anti-human NR1 antibody comprising a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6 and a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 8.
  • a one-armed anti-human NR1 antibody comprising a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 10 and a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 12.
  • a one-armed anti-human NR1 antibody comprising a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 14 and a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 16.
  • a one-armed anti-human NR1 antibody comprising a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 18 and a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 20.
  • the host cell of the invention is a host cell transformed with an expression vector selected from the following (a)-(d):
  • C A polynucleotide containing a base sequence encoding the heavy chain of the one-armed anti-human NR1 antibody according to any one of (1) to (8) below, and a polynucleotide containing a base sequence encoding the light chain of the antibody.
  • Human NR1 antibody (6) One-arm antibody comprising a heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 10, a light chain containing a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 12, and an Fc polypeptide.
  • Human NR1 antibody (7) One-arm antibody comprising a heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 14, a light chain containing a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 16, and an Fc polypeptide.
  • Human NR1 antibody (8) One-arm antibody comprising a heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 18, a light chain containing a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 20, and an Fc polypeptide. Human NR1 antibody.
  • the host cell of the invention is a host cell transformed with an expression vector selected from the following (a)-(i): (A) An expression vector containing a polynucleotide containing a nucleotide sequence encoding the heavy chain of the one-armed anti-human NR1 antibody according to any one of (1) to (10) below, and an Fc polypeptide of the antibody are encoded. Expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence; (B) An expression vector containing a polynucleotide containing a nucleotide sequence encoding the light chain of the one-armed anti-human NR1 antibody according to any one of (1) to (10) below, and an Fc polypeptide of the antibody are encoded.
  • Expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence (C) A polynucleotide containing a base sequence encoding the heavy chain of the one-armed anti-human NR1 antibody according to any one of (1) to (10) below, and a polynucleotide containing a base sequence encoding the light chain of the antibody.
  • An expression vector containing a polynucleotide containing a nucleotide sequence encoding an Fc polypeptide of the antibody (D) An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding the heavy chain of the one-armed anti-human NR1 antibody according to any one of (1) to (10) below, and a base sequence encoding the light chain of the antibody.
  • E A polynucleotide containing a base sequence encoding the heavy chain of the one-armed anti-human NR1 antibody according to any one of (1) to (10) below, and a poly containing a base sequence encoding the Fc polypeptide of the antibody.
  • Expression vector containing nucleotides (F) A polynucleotide containing a base sequence encoding the light chain of the one-armed anti-human NR1 antibody according to any one of (1) to (10) below, and a poly containing a base sequence encoding the Fc polypeptide of the antibody.
  • Expression vector containing nucleotides (G) A polynucleotide containing a base sequence encoding the heavy chain of the one-armed anti-human NR1 antibody according to any one of (1) to (10) below, and a poly containing a base sequence encoding the Fc polypeptide of the antibody.
  • An expression vector containing a nucleotide and a polynucleotide containing a nucleotide sequence encoding the light chain of the antibody (H) An expression vector containing a polynucleotide containing a nucleotide sequence encoding the heavy chain of the one-armed anti-human NR1 antibody according to any one of (1) to (10) below, and a base encoding the light chain of the antibody.
  • an expression vector containing a polynucleotide containing a nucleotide sequence encoding the Fc polypeptide of the antibody (1) CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 26 to 34 of SEQ ID NO: 2, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 52 to 58 of SEQ ID NO: 2, and amino acids of amino acids 97 to 109 of SEQ ID NO: 2.
  • Human NR1 antibody (7) One-arm antibody comprising a heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6, a light chain containing a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 8, and an Fc polypeptide.
  • Human NR1 antibody (8) One-arm antibody comprising a heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 10, a light chain containing a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 12, and an Fc polypeptide.
  • Human NR1 antibody (9) One-arm antibody comprising a heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 14, a light chain containing a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 16, and an Fc polypeptide.
  • Human NR1 antibody (10) One-arm antibody comprising a heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 18, a light chain containing a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 20, and an Fc polypeptide.
  • Human NR1 antibody (9) One-arm antibody comprising a heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 14, a light chain containing a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 16, and an Fc polypeptide.
  • the host cell of the invention is a host cell transformed with an expression vector selected from the following (a)-(i):
  • (A) Contains an expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 22, and a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42.
  • Expression vector containing polynucleotide (B) Expression containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 22 and a polynucleotide containing a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42. vector; (C) Contains an expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 24, and a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42.
  • Expression vector containing polynucleotide (D) Expression containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 24 and a polynucleotide containing a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42. vector; (E) An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 22 and a polynucleotide containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 24.
  • F Expression containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 22 and a polynucleotide containing a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42.
  • G An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 22, and a poly containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 24.
  • an expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42 (I) A polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 22, a polynucleotide containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 24, and SEQ ID NO: An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in 42.
  • the host cell of the invention is a host cell transformed with an expression vector selected from the following (a)-(m):
  • C An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 26 and a polynucleotide containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 28.
  • vector (F) Expression containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 28 and a polynucleotide containing a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42. vector; (G) Contains an expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 26, and a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42.
  • Expression vector containing polynucleotide (H) Includes an expression vector containing a polynucleotide comprising a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 28, and a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42.
  • Expression vector containing polynucleotide (I) An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 26 and a polynucleotide containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 28.
  • K An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 26, and a poly containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 28.
  • an expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42 (M) A polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 26, a polynucleotide containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 28, and SEQ ID NO: An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in 42.
  • the host cell of the invention is a host cell transformed with an expression vector selected from the following (a)-(m):
  • C An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 30 and a polynucleotide containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32.
  • Expression vector containing nucleotides (E) Expression including a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 30 and a polynucleotide containing a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42.
  • vector (F) Expression containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32 and a polynucleotide containing a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42. vector; (G) Contains an expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 30, and a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42.
  • Expression vector containing polynucleotide (H) Includes an expression vector containing a polynucleotide comprising a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32, and a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42.
  • Expression vector containing polynucleotide (I) An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 30 and a polynucleotide containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32.
  • K An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 30, and a poly containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32.
  • an expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42 (M) A polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 30, a polynucleotide containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 32, and SEQ ID NO: An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in 42.
  • the host cell of the invention is a host cell transformed with an expression vector selected from the following (a)-(m):
  • C An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 34 and a polynucleotide containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 36.
  • Expression vector containing nucleotides (E) Expression including a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 34 and a polynucleotide containing a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42.
  • vector (F) Expression containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 36 and a polynucleotide containing a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42. vector; (G) Contains an expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 34, and a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42.
  • Expression vector containing polynucleotide (H) Includes an expression vector containing a polynucleotide comprising a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 36, and a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42.
  • Expression vector containing polynucleotide (I) An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 34 and a polynucleotide containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 36.
  • K An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 34, and a poly containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 36.
  • an expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42 (M) A polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 34, a polynucleotide containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 36, and SEQ ID NO: An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in 42.
  • the host cell of the invention is a host cell transformed with an expression vector selected from the following (a)-(m):
  • C An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 38 and a polynucleotide containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 40.
  • Expression vector containing nucleotides (E) Expression containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 38 and a polynucleotide containing a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42.
  • vector (F) Expression containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 40 and a polynucleotide containing a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42. vector; (G) Contains an expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 38, and a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42.
  • Expression vector containing polynucleotide (H) Includes an expression vector containing a polynucleotide comprising a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 40, and a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42.
  • Expression vector containing polynucleotide (I) An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 38 and a polynucleotide containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 40.
  • K An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 38, and a poly containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 40.
  • an expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42 (M) A polynucleotide containing a base sequence encoding a heavy chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 38, a polynucleotide containing a base sequence encoding a light chain consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 40, and SEQ ID NO: An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding an Fc polypeptide consisting of the amino acid sequence shown in 42.
  • the host cell of the invention is an anti-human NR1 antibody comprising a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 2 and a light chain variable region consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 4.
  • An expression vector encoding a heavy chain and / or a light chain of a one-armed anti-human NR1 antibody that binds to human NR1 competitively with and inhibits the intracellular internalization of NMDR by a pathogenic anti-human NR1 antibody derived from an anti-NMDR encephalitis patient.
  • the host cell to be transformed is not particularly limited as long as it is compatible with the expression vector to be used and can be transformed with the expression vector to express an antibody.
  • Examples of the host cell to be transformed include various cells (eg, animal cells (eg, CHOK1SV cells)) such as natural cells or artificially established cells commonly used in the art of the present invention, and insect cells (eg, for example). , Sf9), bacteria (Esherikia spp., Etc.), yeasts (Saccharomyces spp., Pikia spp., Etc.), etc.).
  • cultured cells such as CHOK1SV cells, CHO-DG44 cells, HEK293 cells, NS0 cells and the like can be used as host cells.
  • the method for transforming a host cell is not particularly limited, but for example, a calcium phosphate method, an electroporation method, or the like can be used.
  • the method for producing a one-armed anti-human NR1 antibody of the present invention comprises a step of culturing the transformed host cell of the present invention to express the one-armed anti-human NR1 antibody. Is included.
  • the method for producing a one-armed anti-human NR1 antibody of the present invention cultivates a host cell selected from the group consisting of the following (a) to (e) to express the one-armed anti-human NR1 antibody.
  • a method of producing one-armed anti-human NR1 antibody comprising the steps: (A) A polynucleotide containing a base sequence encoding the heavy chain of the one-armed anti-human NR1 antibody of the present invention, a polynucleotide containing a base sequence encoding the light chain of the antibody, and a base encoding the Fc polypeptide of the antibody.
  • Host cells transformed with an expression vector containing a polynucleotide containing a sequence (B) An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding the heavy chain of the one-armed anti-human NR1 antibody of the present invention, a polynucleotide containing a base sequence encoding the light chain of the antibody, and an Fc poly of the antibody.
  • Host cells transformed with an expression vector containing a polynucleotide containing a nucleotide sequence encoding a peptide (C) An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding the heavy chain of the one-armed anti-human NR1 antibody of the present invention, a polynucleotide containing a base sequence encoding the Fc polypeptide of the antibody, and a light chain of the antibody.
  • Host cells transformed with an expression vector containing a polynucleotide containing a nucleotide sequence encoding D
  • Host cells transformed with an expression vector containing a polynucleotide containing a nucleotide sequence encoding a chain (E) An expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding the heavy chain of the one-armed anti-human NR1 antibody of the present invention, an expression vector containing a polynucleotide containing a base sequence encoding the light chain of the antibody, and the antibody.
  • the method for producing the one-armed anti-human NR1 antibody of the present invention is not particularly limited as long as it includes a step of culturing the transformed host cell of the present invention to express the one-armed anti-human NR1 antibody. ..
  • the transformed host cell can be cultured by a known method. Culture conditions, such as temperature, medium pH and culture time, are appropriately selected.
  • the medium may be, for example, a MEM medium containing about 5 to 20% fetal bovine serum (Science, 1959, Vol. 130, pp. 432-437), a DMEM medium (Virology, 1959, etc.). Vol. 8, p. 396), RPMI 1640 medium (J. Am. Med. Assoc., 1967, Vol. 199, p. 519), 199 medium (Exp. Biol. Med., 1950, Vol. 73, pp. 1-8) and the like can be used.
  • the pH of the medium is, for example, about 6-8, and the culture is usually carried out at about 30-40 ° C. for about 15-336 hours with aeration and stirring as needed.
  • the host cell is an insect cell, for example, a Grace's medium containing fetal bovine serum (Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1985, Vol. 82, p. 8404) or the like can be used. can.
  • the pH of the medium is, for example, about 5-8, and the culture is usually carried out at about 20-40 ° C. for about 15-100 hours with aeration and stirring as needed.
  • the medium is, for example, a liquid medium containing a nutrient source.
  • the nutrient medium contains, for example, a carbon source, an inorganic nitrogen source, or an organic nitrogen source necessary for the growth of the transformed host cell.
  • carbon sources include glucose, dextran, soluble starch, sucrose, etc.
  • inorganic nitrogen sources or organic nitrogen sources include ammonium salts, nitrates, amino acids, corn steep liquor, peptone, casein, and meat extract. , Soybean meal, potato extract and the like. If desired, it may contain other nutrients (eg, calcium chloride, sodium dihydrogen phosphate, magnesium chloride), antibiotics (eg, tetracycline, neomycin, ampicillin, kanamycin) and the like. ..
  • the pH of the medium is, for example, about 5-8.
  • the medium for example, LB medium, M9 medium (Molecular Cloning, Cold Spring Harbor Laboratory, Vol. 3, A2.2) or the like can be used. Culturing is usually carried out at about 14-43 ° C. for about 3-24 hours with aeration and stirring as needed.
  • the host cell is yeast, for example, a Burkholder minimum medium (Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1980, Vol. 77, p. 4505) or the like can be used as the medium. Culturing is usually carried out at about 20-35 ° C. for about 14-144 hours with aeration and stirring as needed.
  • the anti-human NR1 antibody of the present invention can be expressed by the culture as described above.
  • the method for producing the one-armed anti-human NR1 antibody of the present invention is in addition to the step of culturing the transformed host cell of the present invention to express the one-armed anti-human NR1 antibody, and further, the transformed host cell.
  • the isolation or purification method include a method using solubility such as salting out and solvent precipitation, a method using difference in molecular weight such as dialysis, ultrafiltration, and gel filtration, ion exchange chromatography, and hydroxylapatite chromatography.
  • a method using charge such as imaging, a method using specific affinity such as affinity chromatography, a method using difference in hydrophobicity such as reverse phase high performance liquid chromatography, isoelectric focusing such as isoelectric focusing.
  • the antibody accumulated in the culture supernatant can be purified by various chromatographies, such as column chromatography using a protein A column or a protein G column.
  • Knobs-into is applied to CH3 of the heavy chain of the one-armed anti-human NR1 antibody and CH3 of the Fc polypeptide that binds to the heavy chain to form an Fc region. -By introducing the Holes mutation, the one-arm anti-human NR1 antibody of the present invention can be efficiently obtained.
  • the one-arm anti-human NR1 antibody of the present invention also includes a one-arm anti-human NR1 antibody produced by the method for producing the one-arm anti-human NR1 antibody of the present invention.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes a pharmaceutical composition containing the one-armed anti-human NR1 antibody of the present invention and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared by a commonly used method using excipients usually used in the art, that is, pharmaceutical excipients, pharmaceutical carriers and the like. Examples of the dosage form of these pharmaceutical compositions include parenteral preparations such as injections and infusions, which can be administered by intravenous administration, subcutaneous administration, or the like. Excipients, carriers, additives and the like corresponding to these dosage forms can be used in the formulation within a pharmaceutically acceptable range.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain a plurality of types of one-armed anti-human NR1 antibody of the present invention.
  • a one-armed anti-human NR1 antibody that is not C-terminally deleted and has not undergone N-terminal polyglutamylation and / or a one-armed anti-human that has undergone C-terminal lysine deletion and / or N-terminal pyroglutamylation.
  • a pharmaceutical composition containing an NR1 antibody is also included in the present invention.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is produced by post-translational modification of the one-arm anti-human NR1 antibody and / or the one-arm anti-human NR1 antibody selected from any of the following (1) to (5).
  • the heavy chain variable region containing CDR3 consisting of the sequence, CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 26 to 33 of SEQ ID NO: 4, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 51 to 53 of SEQ ID NO: 4, and SEQ ID NO:
  • One-armed anti-human NR1 antibody comprising a light chain variable region containing CDR3 consisting of an amino acid sequence consisting of amino acid numbers 92 to 100 of 4; (2) CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 31 to 35 of SEQ ID NO: 6, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 50 to 66 of SEQ ID NO: 6, and amino acids of amino acids 99 to 110 of SEQ ID NO: 6.
  • the heavy chain variable region containing CDR3 consisting of the sequence, CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 24 to 34 of SEQ ID NO: 8, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 50 to 56 of SEQ ID NO: 8, and SEQ ID NO:
  • One-armed anti-human NR1 antibody comprising a light chain variable region containing CDR3 consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 89 to 98 of 8; (3) CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 31 to 35 of SEQ ID NO: 10, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 50 to 66 of SEQ ID NO: 10, and amino acids of amino acids 99 to 111 of SEQ ID NO: 10.
  • a one-armed anti-human NR1 antibody comprising a light chain variable region comprising CDR3 consisting of an amino acid sequence consisting of 12 amino acid numbers 89-97; (4) CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 31 to 36 of SEQ ID NO: 14, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 51 to 66 of SEQ ID NO: 14, and amino acids of amino acids 99 to 108 of SEQ ID NO: 14.
  • the heavy chain variable region containing CDR3 consisting of the sequence, CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 24 to 34 of SEQ ID NO: 16, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 50 to 56 of SEQ ID NO: 16, and SEQ ID NO:
  • One-armed anti-human NR1 antibody comprising a light chain variable region containing CDR3 consisting of amino acid sequences of 16 amino acids 89-97; (5) CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 31 to 36 of SEQ ID NO: 18, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 51 to 66 of SEQ ID NO: 18, and amino acids of amino acids 99 to 108 of SEQ ID NO: 18.
  • the heavy chain variable region containing CDR3 consisting of the sequence, CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 24 to 34 of SEQ ID NO: 20, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 50 to 56 of SEQ ID NO: 20, and SEQ ID NO:
  • a one-armed anti-human NR1 antibody comprising a light chain variable region comprising CDR3 consisting of an amino acid sequence of amino acid numbers 89-97 of 20.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is produced by post-translational modification of the one-arm anti-human NR1 antibody and / or the one-arm anti-human NR1 antibody selected from any of the following (1) to (5).
  • a one-armed anti-human NR1 antibody comprising a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6 and a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 8.
  • a one-armed anti-human NR1 antibody comprising a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 10 and a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 12.
  • a one-armed anti-human NR1 antibody comprising a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 14 and a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 16.
  • a one-armed anti-human NR1 antibody comprising a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 18 and a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 20.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is produced by post-translational modification of the one-arm anti-human NR1 antibody and / or the one-arm anti-human NR1 antibody selected from any of the following (1) to (5).
  • the pharmaceutical composition of the present invention is produced by post-translational modification of the one-arm anti-human NR1 antibody and / or the one-arm anti-human NR1 antibody selected from any of the following (1) to (5).
  • One-arm antibody comprising a heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, a light chain containing a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4, and an Fc polypeptide.
  • Human NR1 antibody (2) One-arm antibody comprising a heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6, a light chain containing a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 8, and an Fc polypeptide.
  • Human NR1 antibody (3) One-arm antibody comprising a heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 10, a light chain containing a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 12, and an Fc polypeptide.
  • Human NR1 antibody (4) One-arm antibody comprising a heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 14, a light chain containing a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 16, and an Fc polypeptide.
  • Human NR1 antibody (5) One-arm antibody comprising a heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 18, a light chain containing a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 20, and an Fc polypeptide.
  • Human NR1 antibody Human NR1 antibody.
  • the pharmaceutical composition of the invention comprises a heavy chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 22, a light chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 24, and an amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 42.
  • a one-armed anti-human NR1 antibody comprising the Fc polypeptide and / or a one-armed anti-human NR1 antibody produced by post-translational modification of the one-armed anti-human NR1 antibody.
  • the pharmaceutical composition of the invention comprises a heavy chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 26, a light chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 28, and an amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 42.
  • a one-armed anti-human NR1 antibody comprising the Fc polypeptide and / or a one-armed anti-human NR1 antibody produced by post-translational modification of the one-armed anti-human NR1 antibody.
  • the pharmaceutical composition of the invention comprises a heavy chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30, a light chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 32, and an amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 42.
  • a one-armed anti-human NR1 antibody comprising the Fc polypeptide and / or a one-armed anti-human NR1 antibody produced by post-translational modification of the one-armed anti-human NR1 antibody.
  • the pharmaceutical composition of the invention comprises a heavy chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 34, a light chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 36, and an amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 42.
  • a one-armed anti-human NR1 antibody comprising the Fc polypeptide and / or a one-armed anti-human NR1 antibody produced by post-translational modification of the one-armed anti-human NR1 antibody.
  • the pharmaceutical composition of the invention comprises a heavy chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 38, a light chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 40, and an amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 42.
  • a one-armed anti-human NR1 antibody comprising the Fc polypeptide and / or a one-armed anti-human NR1 antibody produced by post-translational modification of the one-armed anti-human NR1 antibody.
  • the pharmaceutical composition of the invention comprises an anti-human NR1 comprising a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 2 and a light chain variable region consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 4.
  • One-armed anti-human NR1 antibody and / or the one-armed anti-human NR1 antibody that binds to human NR1 competitively with the antibody and inhibits the intracellular internalization of NMDA receptors by pathogenic anti-human NR1 antibodies derived from patients with anti-NMDAR encephalitis.
  • the amount of the one-arm anti-human NR1 antibody added according to the present invention varies depending on the degree and age of the patient's symptoms, the dosage form of the pharmaceutical product used, the binding titer of the antibody, etc., but is, for example, about 0.001 mg / kg to 100 mg / kg. Can be used.
  • the one-arm anti-human NR1 antibody of the present invention in an amount corresponding to such a dose can be added and formulated.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used as a therapeutic agent for anti-NMDAR encephalitis.
  • the present invention includes a therapeutic pharmaceutical composition of a one-armed anti-human NR1 antibody comprising the one-armed anti-human NR1 antibody of the present invention and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the present invention also includes a method of treating anti-NMDAR encephalitis, comprising the step of administering a therapeutically effective amount of the one-armed anti-human NR1 antibody of the present invention.
  • the invention also includes the one-armed anti-human NR1 antibody of the invention for use in the treatment of anti-NMDAR encephalitis.
  • the invention also includes the use of the one-armed anti-human NR1 antibody of the invention in the manufacture of therapeutic pharmaceutical compositions for anti-NMDAR encephalitis.
  • the "monovalent anti-human NR1 antibody derivative” is a monovalent antibody derivative that binds to human NR1 and contains one antigen-binding site for human NR1 derived from the anti-human NR1 antibody. It is an NR1 antibody derivative.
  • the monovalent anti-human NR1 antibody derivative of the present invention include scFc, Fab fragment, Fab'fragment, and F (ab') 2 fragment derived from the anti-human NR1 antibody.
  • the monovalent anti-human NR1 antibody derivative of the present invention is a monovalent anti-human NR1 antibody derivative containing a heavy chain variable region and a light chain variable region selected from the following (1) to (4): (1) CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 31 to 35 of SEQ ID NO: 6, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 50 to 66 of SEQ ID NO: 6, and amino acids of amino acids 99 to 110 of SEQ ID NO: 6.
  • the heavy chain variable region containing CDR3 consisting of the sequence, CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 24 to 34 of SEQ ID NO: 8, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 50 to 56 of SEQ ID NO: 8, and SEQ ID NO:
  • a monovalent anti-human NR1 antibody derivative comprising a light chain variable region containing CDR3 consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 89 to 98 of 8; (2) CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 31 to 35 of SEQ ID NO: 10, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 50 to 66 of SEQ ID NO: 10, and amino acids of amino acids 99 to 111 of SEQ ID NO: 10.
  • the heavy chain variable region containing CDR3 consisting of the sequence, CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 24 to 34 of SEQ ID NO: 12, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 50 to 56 of SEQ ID NO: 12, and SEQ ID NO:
  • a monovalent anti-human NR1 antibody derivative comprising a light chain variable region comprising CDR3 consisting of an amino acid sequence consisting of 12 amino acid numbers 89-97; (3) CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 31 to 36 of SEQ ID NO: 14, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 51 to 66 of SEQ ID NO: 14, and amino acids of amino acids 99 to 108 of SEQ ID NO: 14.
  • a monovalent anti-human NR1 antibody derivative comprising a light chain variable region comprising CDR3 consisting of 16 amino acid sequences 89-97; (4) CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 31 to 36 of SEQ ID NO: 18, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 51 to 66 of SEQ ID NO: 18, and amino acids of amino acids 99 to 108 of SEQ ID NO: 18.
  • the heavy chain variable region containing CDR3 consisting of the sequence, CDR1 consisting of the amino acid sequences of amino acids 24 to 34 of SEQ ID NO: 20, CDR2 consisting of the amino acid sequences of amino acids 50 to 56 of SEQ ID NO: 20, and SEQ ID NO:
  • a monovalent anti-human NR1 antibody derivative comprising a light chain variable region comprising CDR3 consisting of an amino acid sequence of amino acid numbers 89-97 of 20.
  • the monovalent anti-human NR1 antibody derivative of the present invention is a monovalent anti-human NR1 antibody derivative containing a heavy chain variable region and a light chain variable region selected from the following (5) to (8).
  • a monovalent anti-human NR1 antibody derivative comprising a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 18 and a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 20.
  • the monovalent anti-human NR1 antibody derivative of the present invention comprises a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2 and a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4.
  • a monovalent anti-human NR1 antibody derivative that binds to human NR1 competitively with the antibody and inhibits the intracellular internalization of the NMDA receptor by the pathogenic anti-human NR1 antibody derived from an anti-NMDA receptor encephalitis patient is included. It can be obtained by a person skilled in the art as described in the section of 1-arm anti-human NR1 antibody of the present invention.
  • the monovalent anti-human NR1 antibody derivative of the present invention may be modified to enhance its in vivo stability.
  • Examples of the modification include PEGylation and the like.
  • the present invention includes a polynucleotide encoding the antibody derivative, an expression vector containing the polynucleotide, a host cell transformed with the expression vector, a method for producing the antibody derivative, a pharmaceutical composition containing the antibody derivative, and the like. Further comprising the use of the antibody derivative in the manufacture of a pharmaceutical composition and a method of treating anti-NMDAR encephalitis with the antibody derivative.
  • Example 1 Acquisition of antibody derived from anti-NMDAR encephalitis patient
  • Example 2 Based on the sequence information described in Patent Document 2 (see claim 1 of the document and the description of Examples), the same heavy chain variable as the antibody isolated from the anti-NMDAR encephalitis patient described in the patent document.
  • a polynucleotide encoding a heavy chain polypeptide having a signal sequence on the N-terminal side of the heavy chain variable region sequence of a pathogenic anti-human NR1 antibody and a CH1 sequence, hinge sequence, and Fc sequence on the C-terminal side. was inserted into pcDNA 3.4 (Thermo Fisher Scientific) to prepare an expression vector.
  • an expression vector was prepared by inserting a polynucleotide encoding a polypeptide having a signal sequence on the N-terminal side and a CL sequence on the C-terminal side of the light chain variable region sequence of a pathogenic anti-human NR1 antibody into pcDNA3.4. bottom.
  • the prepared expression vector was transfected into ExpiCHO-S cells (Thermo Fisher Scientific, A29127) to obtain antibodies according to a conventional method.
  • the binding activity of the above 7 pathogenic anti-human NR1 antibodies to NMDA was evaluated by a flow cytometry measurement method.
  • This flow cytometry test was carried out in the same manner as in Example 7 using a flow cytometer (Becton Dickinson, FACS Verse) using NMDAR-expressing HEK cells (described later).
  • a flow cytometer Becton Dickinson, FACS Verse
  • NMDAR-expressing HEK cells described later.
  • all 7 pathogenic anti-human NR1 antibodies showed high binding activity to NMDA-expressing HEK cells.
  • P003-102 (having a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2 and a light chain variable region consisting of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4) has the highest binding activity to NMDR-expressing HEK cells. Shown (data not shown).
  • the NMDR-expressing HEK cells used in this example are human NMDR (NR1 / NR2B) -expressing HEK cell lines (Charles River, CTN6121), and unless otherwise specified, 10% FBS (GE Healthcare Life Sciences). , SH30070.03), 50units / mL Penicillin-Streptomycin, Thermo Fisher Scientific, 15070063, 0.5 mg / mL Geneticin, Thermo Fisher S. (Blasticidin, InvivoGen, anti-bl-05) and 0.1 mg / mL Zeocin (Zeocin, Thermo Fisher Scientific, R25001) -containing DMEM / F12 (Thermo Fisher Scientific, 1132033). It was cultured in the presence of 5% CO 2 at 37 ° C. (referred to as "medium for HEK cells").
  • Example 2 Confirmation of NMDA-binding activity of one-armed pathogenic anti-human NR1 antibody P003-102)
  • a monovalent anti-human NR1 antibody derived from P003-102 was prepared based on the description in the prior patent document (WO1998 / 050431). Specifically, a polynucleotide (SEQ ID NO: 21) encoding a heavy chain polypeptide (SEQ ID NO: 22) having a Knobs into holes mutation (hereinafter referred to as “KIH mutation”) in the constant region of the heavy chain of P003-102 is pcDNA3. An antibody heavy chain expression vector inserted in .4 was prepared.
  • an Fc expression vector in which a polynucleotide (SEQ ID NO: 41) encoding an Fc polypeptide (SEQ ID NO: 42) to which a KIH mutation paired with the KIH mutation is added is inserted into pcDNA3.4, and a light of P003-102.
  • An antibody light chain expression vector in which a polynucleotide (SEQ ID NO: 23) encoding a chain polypeptide (SEQ ID NO: 24) was inserted into pcDNA 3.4 was also prepared.
  • a monovalent antibody (one-arm antibody) having an antigen-binding site was obtained (hereinafter referred to as "ABN-5").
  • ABN-5 The binding activity of ABN-5 to human NMDAR was evaluated by a flow cytometry test using NMDAR-expressing HEK cells in the same manner as in Example 1.
  • the one-arm antibody, ABN-5 was weaker than the divalent antibody, P003-102, but showed NMDAR-expressing HEK cell-binding activity (FIG. 1).
  • ABN-5 showed higher binding activity to human NMDA than 6 pathogenic anti-human NR1 antibodies other than P003-102 (data not shown).
  • Example 3 Internalization of NMDA by pathogenic anti-human NR1 antibody
  • the pathogenic anti-human NR1 antibody induces its internalization by cross-linking the NMDAR on the cell surface, resulting in a decrease in the expression level of the NMDAR on the cell surface
  • Non-Patent Document 1 It was confirmed by using NMDA-expressing HEK cells whether the pathogenic anti-human NR1 antibody prepared in Example 1 also reduced the expression level of NMDAR on the cell surface.
  • the expression level of NMDA on the cell surface was evaluated by a flow cytometry measurement method using FACS Verse. From the dot plot in which the forward scattered light (FSC) signal and the lateral scattered light (SSC) signal were two-dimensionally expanded, a cell group corresponding to a single cell and subsequently a HEK cell or an NMDR-expressing HEK cell was extracted by gating. The geometric mean fluorescence intensity (GeoMFI) per 5,000 cells in the extracted cell group was measured and used for evaluation. An in-house anti-KLH antibody (3G6) was used as a control antibody of the same isotype. 007-142 reduced the expression of NMDAR on the cell surface to less than 50% when added to the medium (data not shown).
  • FSC forward scattered light
  • SSC lateral scattered light
  • Example 4 Maintaining the function of NMDA-expressing HEK cells by pre-addition of ABN-5) Whether or not the one-armed antibody ABN-5 can inhibit the decrease in the expression level of NMDAR on the cell surface and the decrease in the function of NMDAR caused by the pathogenic anti-human NR1 antibody was examined by the following two evaluation methods.
  • the inhibitory effect of ABN-5 on the decrease in the expression level of NMDA was evaluated.
  • the pathogenic human NR1 antibody 007-142 was added to the medium at a concentration of 100 ⁇ g / mL, and the expression level of NMDR on the cell surface 24 hours after the addition of 007-142 was the same as in Example 3. It was evaluated by the flow cytometry measurement method.
  • 007-142 reduced the expression level of NMDAR on the cell surface of NMDAR-expressing HEK cells to less than 50% (Example 3), but by adding ABN-5 in advance, 007-in a concentration-dependent manner. The expression level of NMDAR on the cell surface by 142 was restored (data not shown).
  • ABN-5 could inhibit the functional decline of NMDA by the P003-102 antibody was evaluated using NMDA-expressing HEK cells using NMDA-dependent calcium influx as an index. Specifically, serially diluted and different concentrations of ABN-5 are added to the medium of NMDR-expressing HEK cells cultured overnight, and after standing for 15 minutes, the concentration is adjusted to 0.1 ⁇ g / mL in the medium. P003-102 was added to the mixture and cultured for 6 hours. The medium was removed, a prepared solution of FLIPR Calcium 6 Assay Kit (Molecular Device, R8190) was added at 100 ⁇ L / well, and the cells were further cultured for 2 hours.
  • FLIPR Calcium 6 Assay Kit (Molecular Device, R8190) was added at 100 ⁇ L / well, and the cells were further cultured for 2 hours.
  • NMDA (TOCRIS, 0114) with a final concentration of 30 ⁇ M was used to stimulate the NMDA.
  • the intracellular calcium concentration was measured using FLIPR Calcium 6 Assay Kit (Molecular Devices, R6133) and Fluorometer Imaging Plate Reader (Molecular Devices, FLIPR TETRA).
  • FLIPR Calcium 6 Assay Kit (Molecular Devices, R6133)
  • Fluorometer Imaging Plate Reader (Molecular Devices, FLIPR TETRA).
  • the one-armed anti-human NR1 antibody binds to NMDAR on the cell surface like the pathogenic anti-human NR1 antibody, while it induces the internalization of NMDA unlike the pathogenic anti-human NR1 antibody. It became clear that it would not. Furthermore, the one-armed anti-human NR1 antibody acts antagonistically to the pathogenic anti-human NR1 antibody and maintains the expression level of NMDA on the cell surface, thereby reducing the function of NMDA by the pathogenic anti-human NR1 antibody. It became clear to prevent.
  • Example 5 Isolation of a mouse antibody that competitively binds to human NR1 to pathogenic anti-human NR1 antibody P003-102)
  • an anti-human NR1 antibody that competitively binds to P003-102 and strongly binds to human NR1 was isolated. ..
  • mice and Jcl BDF mice (both purchased from Claire Japan) were used to isolate mouse antibodies having high binding activity to human NR1.
  • mice were injected with human NR1 protein and immunized with an adjuvant that elicited an immune response.
  • the human NR1 protein used for immunization was prepared by the following method.
  • Linker HisTag sequence (His ⁇ 8), AviTag sequence (SEQ ID NO: 43, corresponding amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 44) at the 3'end of the polynucleotide encoding the extracellular domain of human NR1 by genetic engineering techniques. Avidity) and a base sequence encoding a stop codon were added and inserted into pcDNA3.1 (Thermo Fisher Scientific) to prepare a fusion protein of human NR1 and HisTag (hereinafter referred to as "human NR1-His protein”) expression vector. .. The expression vector was transfected into Expi293F cells (Thermo Fisher Scientific, A14528), the cells after transfection were cultured, and the human NR1-His protein was purified from the collected culture supernatant.
  • mice After immunizing the mice with the purified human NR1-His protein several times with an adjuvant, the spleen and lymph nodes of the immunized mice were removed and lymphocytes were collected according to a conventional method.
  • the human NR1-His protein was fluorescently labeled using Alexa Fluor 647 Antibody Labeling Kit (Thermo Fisher Scientific, A20186).
  • B cells that bind to fluorescently labeled human NR1-His protein from lymphocytes collected from mice based on the description in the prior non-patent literature (BMC Biol., 2012, Vol. 10, Art. No. 80). was sorted by a cell sorter (Becton Dickinson, FACSmelody).
  • a nucleic acid encoding an antibody extracted from sorted B cells was cloned to prepare a mouse antibody that binds to human NR1.
  • an ELISA binding assay was performed according to a conventional method using a human NR1-His protein (basic conditions are the same as those of the ELISA competition assay described below). .. As a result, a large number of mouse antibodies having higher binding activity to human NR1 than the P003-102 antibody could be isolated (data not shown).
  • An ELISA competitive assay was performed to select an isolated mouse antibody that has an antagonistic effect on P003-102.
  • a maxi-soap-treated 384-well plate (Thermo Fisher Scientific, 460372) was prepared by mixing a human NR1-His protein solution prepared to 1 ⁇ g / mL in Tris Buffered Saline (hereinafter referred to as “TBS”). ) was added with 15 ⁇ L per well and allowed to stand at 4 ° C. overnight.
  • TBS-T washing solution
  • 50 ⁇ L of Blocking One Nacalai Tesque, 03953-95 was added per well, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 1 hour or more.
  • each well was serially diluted from 100,000 ng / mL to 0.1 ng / mL with a diluted solution (TBS-T containing 5% Blocking One), and various mouse anti-human NR1 antibodies or comparative antibodies ( P003-102) was added in an amount of 15 ⁇ L each, and the mixture was reacted at room temperature for 10-20 minutes.
  • TBS-T a diluted solution
  • various mouse anti-human NR1 antibodies or comparative antibodies P003-102
  • Biotin Labeling kit-NH2 Dojin Chemical Co., Ltd., LK03 was used to biotin-label P003-102.
  • Biotin-labeled P003-102 prepared at 600 ng / mL with a diluted solution was added in an amount of 15 ⁇ L per well, and the mixture was reacted at room temperature for 1 hour. Then, a washing operation was carried out with a washing solution, 15 ⁇ L of HRP-labeled streptavidin (Funakoshi Co., Ltd., 21130) diluted 8,000 times with a diluted solution was added, and the mixture was reacted at room temperature for 30 minutes.
  • a chemiluminescence detection reagent was performed, and 15 ⁇ L of BM Chemiluminescence ELISA Substrate (POD) (Roche Diagnostics, product number: 11 582 950 001) was added, and the chemiluminescence amount was measured by a multi-label plate reader (PerkinE). , 2103 EnVision).
  • the measurement results were calculated by an inhibition rate with the measured value of the comparative antibody of 100,000 ng / mL as 100% and the measured value of 0 ng / mL as 0%, and the obtained inhibition rate was analyzed by 4-parameter logistic curve fitting.
  • the inhibition rate of each sample was calculated by the following formula.
  • Inhibition rate (%) (1- (sample measurement value-100% measurement value) / (0% measurement value-100% measurement value)) x 100, the inhibition rate of the sample with a negative inhibition rate is 0. %.
  • mouse anti-human NR1 monoclonal antibodies having an antagonistic effect on biotin-labeled P003-102 were obtained.
  • the mouse anti-human NR1 antibodies named ABN_1-175, ABN_1-178.3, ABN_3-385, and ABN_3-502 showed stronger antagonism than P003-102.
  • the mouse anti-human NR1 monoclonal antibodies named ABN_1-178.3 and ABN_3-502 had very strong antagonistic activity against P003-102 (FIG. 2).
  • Example 6 Method for producing one-arm anti-human NR1 antibody of the present invention
  • Humanized and one-armed antibodies were prepared for four mouse anti-NR1 monoclonal antibodies (ABN_1-175, ABN_1-178.3, ABN_3-385, ABN_3-502) that showed strong antagonistic activity against P003-102. ..
  • the amino acid sequence of the variable region of the humanized anti-NR1 antibody was designed using the technique described in .13, pp. 1619-1633). Specifically, it is homologous to the amino acid sequences of the VH and VL framework regions (FR) of the mouse antibody that is the basis of the template human antibody to which the complementarity determining region (CDR) amino acids in VH and VL are transplanted.
  • These one-armed humanized anti-human NR1 monoclonal antibodies are one heavy chain polypeptide and one light chain obtained by humanizing any one of ABN_1-175, ABN_1-178.3, ABN_3-385 and ABN_3-502. It is a one-armed antibody consisting of a polypeptide and one Fc polypeptide.
  • Example 7 Measurement of NMDA-binding activity of humanized one-armed anti-human NR1 antibody
  • the binding activity of the prepared humanized one-armed anti-human NR1 antibody to NMDAR was evaluated by a flow cytometry test using NMDA-expressing HEK cells.
  • NMDAR-expressing HEK cells were recovered by substituting the medium for NMDAR-expressing HEK cells with an induction medium and culturing overnight. After recovery, humanized one-armed anti-human NR1 antibody and ABN-5 derived from mouse antibody were diluted in 11-point steps from a maximum concentration of 30 ⁇ g / mL at a 3-fold common ratio per 1.5 x 10 5 cell counts and allowed to stand at 4 ° C. for 30 minutes. Placed and primary stained cells. After staining, the cells were allowed to settle at 1,200 rpm for 5 minutes, the supernatant was removed, and D-PBS (-) (Wako) containing 2% Diallyzed FBS was added to the cells.
  • D-PBS (-) containing 2% Diallyzed FBS After the addition of D-PBS (-) containing 2% Diallyzed FBS, the cells were centrifuged and the supernatant was removed in the same manner as in the operation after the primary staining. After removing the supernatant, PE-labeled anti-human IgG antibody (Jackson ImmunoResearch Laboratories, 109-116-098) diluted 100-fold with D-PBS (-) containing 2% Dialyzed FBS was added, and the temperature was 4 ° C. for 30 minutes. Secondary staining was performed. After staining, the cells were centrifuged and the supernatant was removed in the same manner as in the operation after the primary staining.
  • PE-labeled anti-human IgG antibody Jackson ImmunoResearch Laboratories, 109-116-098
  • the plurality of humanized one-armed anti-human NR1 antibodies prepared in Example 6 had a binding activity to the NMDA receptor higher than that of the P003-102 antibody.
  • three humanized one-armed anti-human NR1 antibodies (ABN_178-m1, ABN_178-m2, ABN_178-m3) derived from the mouse antibody ABN_1-178.3 have very strong binding activity to NMDA compared to ABN-5. Had (Fig. 3).
  • humanized one-armed anti-human NR1 antibodies representative humanized one-armed anti-human NR1 antibodies were selected for each of the original mouse anti-human NR1 antibodies ABN_1-175, ABN_1-178.3, ABN_3-385, and ABN_3-502. They were named ABN-1, ABN-2 (the same antibody as ABN_178-m3), ABN-3, and ABN-4, respectively.
  • the table below shows the amino acid sequences and nucleotide sequences of the VH, VL, heavy chain, light chain, and Fc polypeptides of ABN-5 prepared in Example 2 and each newly prepared humanized one-arm anti-human NR1 antibody. Shown in 1 (in Table 1, heavy chain, light chain, Fc polypeptide, amino acid sequence, and base sequence are abbreviated as HC, LC, Fc, AA, and NA, respectively).
  • the VHs CDR1, CDR2, and CDR3 shown in SEQ ID NO: 2 consist of the amino acid sequences of amino acids 26 to 34, 52 to 58, and 97 to 109 of SEQ ID NO: 2, respectively.
  • the VL CDR1, CDR2, and CDR3 shown in SEQ ID NO: 4 consist of the amino acid sequences of amino acids 26 to 33, 51 to 53, and 92 to 100 of SEQ ID NO: 4, respectively.
  • the VHs CDR1, CDR2, and CDR3 shown in SEQ ID NO: 6 consist of the amino acid sequences of amino acids 31 to 35, 50 to 66, and 99 to 110 of SEQ ID NO: 6, respectively.
  • the VL CDR1, CDR2, and CDR3 shown in SEQ ID NO: 8 consist of the amino acid sequences of amino acids 24 to 34, 50 to 56, and 89 to 98 of SEQ ID NO: 8, respectively.
  • the VHs CDR1, CDR2, and CDR3 shown in SEQ ID NO: 10 consist of the amino acid sequences of amino acids 31 to 35, 50 to 66, and 99 to 111 of SEQ ID NO: 10, respectively.
  • the VL CDR1, CDR2, and CDR3 shown in SEQ ID NO: 12 consist of the amino acid sequences of amino acids 24 to 34, 50 to 56, and 89 to 97 of SEQ ID NO: 12, respectively.
  • the VHs CDR1, CDR2, and CDR3 shown in SEQ ID NO: 14 consist of the amino acid sequences of amino acids 31 to 36, 51 to 66, and 99 to 108 of SEQ ID NO: 14, respectively.
  • the VL CDR1, CDR2, and CDR3 shown in SEQ ID NO: 16 consist of the amino acid sequences of amino acids 24 to 34, 50 to 56, and 89 to 97 of SEQ ID NO: 16, respectively.
  • the VHs CDR1, CDR2, and CDR3 shown in SEQ ID NO: 18 consist of the amino acid sequences of amino acids 31 to 36, 51 to 66, and 99 to 108 of SEQ ID NO: 18, respectively.
  • the VL CDR1, CDR2, and CDR3 shown in SEQ ID NO: 20 consist of the amino acid sequences of amino acids 24 to 34, 50 to 56, and 89 to 97 of SEQ ID NO: 20, respectively.
  • SPR Surface Plasmon Resonance
  • CM5 sensor chip (GE Healthcare, BR-1005-30) with Human Antibody Capital Kit (GE Healthcare, BR-1008-39) and Amine Coppering Kit (GE Healthcare, BR-1000-50) Anti-Human IgG (attached to Human Antibody Capture Kit) was fixed.
  • a solution of human NR1-His protein diluted to 0.5 ⁇ g / mL with HBS-EP + buffer was added at a flow rate of 50 ⁇ L / min for 2 minutes to bind the humanized one-armed anti-human NR1 antibody to the human NR1-His protein. It was measured.
  • HBS-EP + buffer was added at a flow rate of 50 ⁇ L / min for 5 minutes, and the dissociation between the humanized one-armed anti-human NR1 antibody and the human NR1-His protein was measured.
  • the KD (M) of ABN-2 was 6.92E-10, and ABN-2 was the most among ABN-2, ABN-4 and ABN-5 with respect to the human NR1-His protein. It was revealed that it has a high binding activity.
  • the KD values of ABN-2, ABN-4, and ABN-5 for the human NR1-His protein are shown in Table 2 below. ABN-2 and ABN-4 showed much smaller KD values than ABN-5.
  • Example 8 Competitive activity of ABN-2, ABN-4 and ABN-5 against P003-102
  • Competitive activity of ABN-2, ABN-4 and ABN-5 against P003-102 was measured in an ELISA competitive assay as in Example 5. As a result, it was revealed that ABN-2 has a stronger inhibitory activity against P003-102 than ABN-4 and ABN-5 in binding to NMDA (FIG. 4).
  • Example 9 Recovery of cell surface amount of NMDA by addition of ABN-2, ABN-4 and ABN-5)
  • Flow cytometry was performed to evaluate the inhibitory effect of ABN-2 and ABN-5 on the internalization of NMDAR expressed on the cell surface by pathogenic anti-human NR1 antibodies such as P003-102 (inhibition of NMDA internalization).
  • An evaluation of the NMDA internalization used was performed.
  • the pathogenic anti-human NR1 antibody mixture used as a stimulus for NMDA internalization was prepared using an induction medium at the concentration shown in Table 3.
  • the pathogenic anti-human NR1 antibody mixture was added to a 96-well plate (IWAKI, 3860-096) at 20 ⁇ L / well.
  • NMDAR-expressing HEK cells prepared at 2.5 x 10 6 cells / mL in the induction medium were seeded there to 60 ⁇ L / well, and cultured overnight at 37 ° C. and 5% CO 2 conditions.
  • serially diluted ABN-2 or ABN-5 was added at a final maximum concentration of 10 ⁇ g / mL to 10 points at a 3-fold common ratio at 20 ⁇ L / well and cultured overnight.
  • the collected cells were primary stained with ABN-2 in the ABN-2 treatment group and P003-102 in the ABN-5 treatment group at 5.0 ⁇ g / mL each at 4 ° C. for 30 minutes. After staining, the cells were allowed to settle at 1,200 rpm for 5 minutes, the supernatant was removed, and D-PBS (-) containing 2% Diallyzed FBS was added to the cells. After the addition, the cells were centrifuged and the supernatant was removed in the same manner as in the operation after the primary staining. After removal, secondary staining was performed at 4 ° C.
  • the expression of NMDA receptors on the cell surface was evaluated as the cell surface NR1 expression rate.
  • the cell surface NR1 expression rate is based on the PE fluorescence intensity on NMDA-expressing HEK cells, and the value at the time of ABN-2 and P003-102 staining under the condition of no addition of the pathogenic anti-human NR1 antibody mixture is 100%, isotype control. It was calculated as a relative value when the value at the time of staining with an antibody (3G6, which is an anti-KLH antibody manufactured in-house) was set to 0%.
  • ABN-2 showed a much higher recovery effect than ABN-5 against the pathogenic anti-human NR1 antibody-dependent decrease in NMDAR expression on the cell surface.
  • ABN-4 also showed a high recovery effect on the pathogenic anti-human NR1 antibody-dependent decrease in NMDAR expression on the cell surface, although it was lower than that of ABN-2 (data not shown). ).
  • Example 10 Evaluation of recovery of NMDAR function by addition of ABN-2 and ABN-4)
  • the intracellular calcium concentration was measured in order to evaluate the action of ABN-2 and ABN-4 on the functional deterioration of NMPAR caused by the pathogenic antibody P003-102.
  • Assay medium (0.2 mM memantine, 10% FBS-containing neurobasal) in 100 ⁇ L / well of NMDAR-expressing HEK cells in a polyD lysine-coated 96-well plate (Corning, 356640) to 1.5x10 5 cells / well. The seeds were sown using a medium). After culturing overnight under the conditions of 37 ° C. and 5% CO 2 , P003-102 diluted solution diluted with the assay medium to a final concentration of 1 ⁇ g / mL was added at 25 ⁇ L / well. After reacting for 15 minutes under 37 ° C.
  • ABN-2 dilution serially diluted with assay medium to a final concentration of 10-0.01 ⁇ g / mL was added at 25 ⁇ L / well. .. After reacting for 6 hours under the conditions of 37 ° C. and 5% CO 2, the medium was removed.
  • a preparation solution of FLIPR Calcium 6 Assay Kit (Molecular Device, R8190) was added at 100 ⁇ L / well and reacted at 37 ° C. under 5% CO 2 conditions for 2 hours, and then FLIPR TETRA was similarly applied to Example 4.
  • the function of NMDA receptors was evaluated using Ca 2+ influx as an index.
  • ABN-2 has a dose-dependent inhibitory effect on the functional decline of NMDA induced by P003-102 (Fig. 6). Similar tests were performed on ABN-4 and ABN-5. ABN-4 was weaker than ABN-2 but showed an inhibitory effect (data not shown).
  • Example 11 Preparation of P003-102 and ABN-2 for animal experiments
  • P003-102 and ABN-2 used in Example 12 were prepared.
  • an expression vector for the preparation of P003-102 was prepared.
  • the heavy chain variable region sequence (SEQ ID NO: 2), CH1 sequence, hinge sequence of P003-102 is on the 3'side of the polynucleotide encoding the signal sequence (MEWSVFLFFLSVTTGVHS; SEQ ID NO: 49).
  • a polynucleotide (SEQ ID NO: 45) encoding a heavy chain polypeptide (SEQ ID NO: 46) consisting of the Fc sequence was ligated and inserted into the GS vector pEE6.4 (Lonza).
  • a polypeptide in which the light chain variable region sequence (SEQ ID NO: 4) and the CL sequence are added to the 3'side of the polynucleotide encoding the signal sequence (MSVPTQVLGLLLWLLTDARC; SEQ ID NO: 50).
  • the polynucleotide encoding (SEQ ID NO: 48) was ligated and inserted into the GS vector pEE12.4 (Lonza). These GS vectors were treated with NotI-HF (New England Biolabs, R3189L) and PvuI-HF (New England Biolabs, R3150L) with restriction enzymes.
  • ABN-2 heavy chain variable region sequence (SEQ ID NO: 10), CH1 sequence, hinge sequence on the 3'side of the polynucleotide encoding the signal sequence (MEWSVFLFFLSVTTGVHS; SEQ ID NO: 49) for heavy chain expression of ABN-2.
  • a polynucleotide (SEQ ID NO: 29) encoding a heavy chain polypeptide (SEQ ID NO: 30) to which the Fc sequence having the KIH mutation was added was ligated and inserted into the GS vector pEE6.4.
  • the polynucleotide encoding (SEQ ID NO: 32) (SEQ ID NO: 31) was inserted into the GS vector pEE12.4. These GS vectors were treated with NotI-HF and PvuI-HF with restriction enzymes. These restricted-treated fragments were ligated using Mighty Mix to construct a dual GS vector (DGV) in which both heavy chain and light chain genes were inserted.
  • DGV dual GS vector
  • the polynucleotide encoding the Fc polypeptide (SEQ ID NO: 41) was ligated and inserted into the GS vector pEE12.4.
  • Two expression vectors of pEE12.4 containing the polynucleotide encoding the DGV and Fc polypeptide were transfected into CHO-K1SV cells to prepare a stable expression strain for ABN-2 production.
  • the antibody was purified from the culture supernatant of the stable expression strain according to a conventional method to obtain ABN-2.
  • Example 12 Preparation of anti-NMDAR encephalitis-like marmoset model and evaluation of therapeutic effect of ABN-2 on the marmoset model
  • An anti-NMDAR encephalitis-like model was prepared using a common marmoset (hereinafter referred to as “marmoset”), and the therapeutic effect of ABN-2 was evaluated using the model.
  • the model was prepared by passive immunization of P003-102, a pathogenic anti-human NR1 antibody prepared in Example 11.
  • the Marmoset brain map (Stareomatic Atlas of the Marmoset Brain, NCBI Bookshelf ID: NBK55612) was referred to.
  • the intraventricular cannula and a microinfusion pump (PRIMETECH, iPRECIO® SMP-200) were connected, and the pump was set in a jacket pocket (manufactured in-house) that does not easily affect behavioral observation.
  • PBS was injected at a flow rate of 2 ⁇ L / hr using a microinfusion pump filled with PBS (Fuji Film Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 045-29795).
  • the abnormal behavior score is a marmoset version of the abnormal behavior evaluation scale (Abnormal Ratinging), which is an improved version of the Parkinson's disease unified scale (UPDRS, Behave Brain Res. 2008, Vol. 194, pp. 152-161) based on the recorded video. Scale: ARS) was used for evaluation. This evaluation was conducted by a marmoset behavior observation expert under the blind.
  • ARS uses mental illness items (concentration, motivation, fear / anxiety) and movement disorder items (voluntary movement speed, motor coordination, presence / absence of jumping, stereotyped behavior, limb abnormalities) as evaluation indexes, up to 22 It is a point scoring method.
  • the ABN-2 administration group showed a significant improvement effect (decrease in ARS value) on the abnormal behavior induced by P003-102 as compared with the control antibody administration group.
  • FIG. 8 shows the transition of ARS of each marmoset individual in the ABN-2 administration group in day0, day14, and day28.
  • the monovalent anti-human NR1 antibody derivative of the present invention is expected to be useful for the treatment of anti-NMDAR encephalitis.
  • the method for producing a polynucleotide, an expression vector, a transformed host cell, and an antibody of the present invention is useful for producing the anti-human NR1 antibody derivative.
  • the base sequences shown by SEQ ID NOs: 1 and 3 in the sequence listing are codon-optimized base sequences encoding the heavy chain variable region and the light chain variable region of ABN-5.
  • the base sequences shown by SEQ ID NOs: 5 and 7 in the sequence listing are base sequences encoding the heavy chain variable region and the light chain variable region of ABN-1.
  • the base sequences shown by SEQ ID NOs: 9 and 11 in the sequence listing are base sequences encoding the heavy chain variable region and the light chain variable region of ABN-2.
  • the base sequences shown by SEQ ID NOs: 13 and 15 in the sequence listing are base sequences encoding the heavy chain variable region and the light chain variable region of ABN-3.
  • the base sequences shown by SEQ ID NOs: 17 and 19 in the sequence listing are base sequences encoding the heavy chain variable region and the light chain variable region of ABN-4.
  • the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 and 20 are heavy chain variable regions encoded by SEQ ID NOs: 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17 and 19, respectively. Alternatively, it is an amino acid sequence of the light chain variable region.
  • the base sequences shown in SEQ ID NOs: 21 and 23 are base sequences encoding the heavy chain and light chain of ABN-5.
  • the base sequences shown in SEQ ID NOs: 25 and 27 are base sequences encoding the heavy chain and light chain of ABN-1.
  • the base sequences shown in SEQ ID NOs: 29 and 31 are base sequences encoding the heavy chain and light chain of ABN-2.
  • the base sequences shown in SEQ ID NOs: 33 and 35 are base sequences encoding the heavy chain and light chain of ABN-3.
  • the base sequences shown in SEQ ID NOs: 37 and 39 are base sequences encoding the heavy chain and light chain of ABN-4.
  • the amino acid sequences set forth in SEQ ID NOs: 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38 and 40 are, respectively, SEQ ID NOs: 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37 and 39.
  • the base sequence shown in SEQ ID NO: 41 is a base sequence encoding the Fc polypeptide of ABN-1 to 5
  • the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 42 is an amino acid encoded by the base sequence shown in SEQ ID NO: 41. It is an array.
  • the base sequence shown in SEQ ID NO: 43 is a base sequence encoding the extracellular domain of human NR1 used for producing the human NR1-His protein in Example 5.
  • the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 46 is the amino acid sequence of the heavy chain of P003-102 encoded by the base sequence shown in SEQ ID NO: 45.
  • the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 48 is the amino acid sequence of the light chain of P003-102 encoded by the base sequence shown in SEQ ID NO: 47.
  • the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 49 is the signal sequence used in Example 11 for expressing the heavy chains of P003-12 and ABN-2, as well as the Fc polypeptide.
  • the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 50 is the signal sequence used in Example 11 for expressing the light chains of P003-12 and ABN-2.

Abstract

要約　本発明の課題は、抗ＮＭＤＡＲ脳炎患者を治療する新規な治療剤を提供することにある。　抗ＮＭＤＡＲ脳炎患者が有する病原性抗ヒトＮＲ１抗体は、細胞表面上のＮＭＤＡＲの内在化を引き起こす。そのため、患者の脳でＮＭＤＡＲの機能低下が起こる。本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体は、病原性抗ヒトＮＲ１抗体と競合的にＮＲ１に結合し、病原性抗ヒトＮＲ１抗体によるＮＭＤＡＲの内在化を阻害することで、抗ＮＭＤＡＲ脳炎に対する治療効果を示すことを見出した。　即ち、本発明は、片腕抗ヒトＮＲ１抗体、当該抗体をコードするポリヌクレオチド、当該ポリヌクレオチドを含む発現ベクター、当該発現ベクターで形質転換された宿主細胞、当該抗体の生産方法、当該抗体を含む医薬組成物、当該医薬組成物の製造における当該抗体の使用、及び当該抗体による抗ＮＭＤＡＲ脳炎の治療方法を提供する。 選択図　なし

Description

抗ヒトＮＲ１抗体誘導体
　本発明は、医薬組成物の有効成分として有用な抗ヒトＮＲ１抗体誘導体に関する。
　神経細胞に対する自己抗体と疾患との関連が最近明らかになってきた。神経細胞に対する自己抗体は抗神経抗体と呼ばれ、自己免疫性脳炎などの神経疾患の病因となることが示されている。近年、シナプスに存在する細胞表面抗原に対する新たな抗神経抗体がつぎつぎと発見されており、その多くは神経細胞に発現する受容体やチャネル、あるいはそれらの関連分子に対する抗体である（医学のあゆみ、２０１５、Ｖｏｌ．２５５、ｐｐ．４９７－５０３／Ｎｅｕｒｏ－ｏｎｃｏｌ．、２０１４、Ｖｏｌ．１６、ｐｐ．７７１－７７８）。
　２００７年にＤａｌｍａｕ等が、卵巣奇形腫を合併し、特異な臨床経過を呈する脳炎において、患者血液及び髄液中に存在する細胞膜表面抗原に対する自己抗体が、ＮＭＤＡ（Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸）受容体（以下、「ＮＭＤＡＲ」という）のＮＲ１（別名：ＧｌｕＮ１）サブユニットに対する抗体であることを突き止め、当該脳炎を抗ＮＭＤＡＲ脳炎と名付けた。自己免疫性脳炎の中では、抗ＮＭＤＡＲ脳炎の頻度が最も高く、その臨床像も明らかにされている。抗ＮＭＤＡＲ脳炎の患者においては、典型的には精神症状がまず発症し、その後、記憶障害、発語障害、意識障害、痙攣発作、自律神経症状、中枢性低換気、不随意運動などの多彩な神経症状が出現する。抗ＮＭＤＡＲ脳炎の病態の進行は早く、場合によっては、初期症状の発見から数週間で集中治療を要し、その治療期間が数カ月から１年以上に及ぶなど重篤な経過を辿る。患者の髄液中の抗ＮＲ１抗体価は病状の経過を反映する。抗ＮＭＤＡＲ脳炎は小児や高齢者、男性でも稀に発症するが、若年女性に好発する。発症した女性の多くが卵巣奇形腫を合併しているという報告がある（Ｌａｎｃｅｔ　Ｎｅｕｒｏｌ．、２０１３、Ｖｏｌ．１２、ｐｐ．１５７－１６５）。
　病理学的には、抗ＮＭＤＡＲ脳炎患者の脳内にＩｇＧの沈着とＮＭＤＡＲの発現量の減少が観られることが報告されている（Ａｃｔａ　Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．、２００９、Ｖｏｌ．１１８、ｐｐ．７３７－７４３、非特許文献１）。一方、当該患者の脳内に細胞障害性Ｔ細胞や補体の沈着は観られないことから（Ａｃｔａ　Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．、２００９、Ｖｏｌ．１１８、ｐｐ．７３７－７４３）、抗ＮＲ１抗体が単独で病態形成に影響していると推測されている。患者由来の抗ＮＲ１抗体はＮＭＤＡＲに架橋結合し、ＮＭＤＡＲを内在化させることによりシナプス後膜のＮＭＤＡＲを減少させることがｉｎ　ｖｉｔｒｏの実験で報告されている（非特許文献１）。さらに、抗ＮＭＤＡＲ脳炎で観られる症状が、健常者にＮＭＤＡＲ拮抗薬であるケタミンやフェンシクリジンを投与した時の症状と似ていることから、患者の抗ＮＲ１抗体によるＮＭＤＡＲの内在化とそれに因るシナプス後膜におけるＮＭＤＡＲクラスターの減少が、ＮＭＤＡＲの機能低下をもたらし、抗ＮＭＤＡＲ脳炎症状を引き起こすと考えられている。
　抗ＮＭＤＡＲ脳炎の腫瘍合併例では早期腫瘍切除と免疫療法が推奨される。免疫療法としては、ステロイドパルス療法、血漿交換、免疫グロブリン療法が用いられる。難治の場合は、シクロフォスファミドパルス療法や抗ＣＤ２０抗体であるリツキシマブの投与が行われる。しかし、重篤でかつ遷延性の経過をたどるため、必ずしも患者の全員が予後良好なわけではない。完全回復あるいはほぼ完全回復は７５％に過ぎず、２５％はひどい障害が残るか、死亡しているという報告がある（Ｌａｎｃｅｔ　Ｎｅｕｒｏｌ．、２００８、Ｖｏｌ．７、ｐｐ．１０９１－１０９８）。
　このように、抗ＮＭＤＡＲ脳炎の現行療法は、病態を引き起こす自己抗体を特異的に抑制あるいは除去するものではない。
　ＮＭＤＡＲはグルタミン酸受容体の一種であり、中枢神経系を中心に発現し、記憶や学習に関わる。ＮＭＤＡＲは、リガンドであるグルタミン酸の結合により、ナトリウムイオンやカリウムイオン、カルシウムイオンなどの陽イオンを透過させるイオンチャネル共役型受容体である。ＮＭＤＡＲは、ＮＲ１とＮＲ２のヘテロ２量体２セットからなる４つのサブユニットで構成されている。ＮＲ２にはさらにＮＲ２Ａ、ＮＲ２Ｂ、ＮＲ２Ｃ、ＮＲ２Ｄの４種類がある。ＮＲ２サブユニットにグルタミン酸の結合部位がある。
　抗ＮＲ１モノクローナル抗体として、Ｍ６８（非特許文献２）、ＭＡＢ３６３（非特許文献３）、Ｒ１ＪＨＬ（非特許文献４）、Ｄ６５Ｂ８（非特許文献５）などが報告されている。また、ヒトＮＲ１のＮ末端部位に結合し、ｔ－ＰＡとの相互作用を阻害するモノクローナル抗体が報告されている（特許文献１）。さらに、抗ＮＭＤＡＲ脳炎患者由来の抗ＮＲ１モノクローナル抗体も複数同定されている（非特許文献６、特許文献２）。単離された抗ＮＭＤＡＲ脳炎患者由来の抗ＮＲ１抗体は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏで、マウス海馬由来の初代神経細胞におけるＮＭＤＡＲのクラスタリングを減少させると共に、ＮＭＤＡＲの機能を抑制した（非特許文献６）。
　一方で、抗ＮＭＤＡＲ脳炎患者に対して治療効果を示す抗ヒトＮＲ１抗体又はその誘導体は報告されていない。
国際公開第２０１４／１８７８７９号 国際公開第２０１７／０２９２９９号
「ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（Ｊ．　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．）」、（米国）、２０１０；３０（１７）：５８６６－５８７５ 「サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）」、（米国）、２０１６；３５２（６２８８）：９８２－９８６ 「ジャーナル・オブ・ニューロディジェネレティブ・ディジージズ（Ｊ．　Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ．　Ｄｉｓ．）」、（英国）、２０１４；Ａｒｔｉｃｌｅ　ＩＤ：９３８５３０ 「ジェーシーアイ・インサイト（ＪＣＩ　Ｉｎｓｉｇｈｔ）」、（米国）、２０１９；４（１５）：ｅ１２７７３６ 「エクスペリメンタル　ニューロロジー（Ｅｘｐ．　Ｎｅｕｒｏｌ．）」、（米国）、２０１７；２８９：３１－４５ 「ブレイン（Ｂｒａｉｎ）」、（英国）、２０１６；１３９（１０）：２６４１－２６５２
　本発明の課題は、抗ＮＭＤＡＲ脳炎患者を治療する新規な治療剤を提供することにある。
　本発明者らは、抗ＮＭＤＡＲ脳炎患者を治療する新規な治療剤の創出において創意検討を重ねた。まず、本発明者らは、ＮＭＤＡＲへの結合活性が高い抗ＮＭＤＡＲ脳炎患者由来の抗ヒトＮＲ１抗体クローンの配列情報から、片腕化した抗ヒトＮＲ１抗体を作製し、当該片腕化した抗ヒトＮＲ１抗体がヒトＮＭＤＡＲに結合しつつ、ｉｎ　ｖｉｔｒｏで、患者由来の病原性抗体によるヒトＮＭＤＡＲの細胞表面量及び機能の低下を回復させることを見出した（実施例１～４）。さらにこれらの知見に基づき、本発明者らは、病原性抗ヒトＮＲ１抗体より高い結合親和性を示し、かつ病原性抗ヒトＮＲ１抗体によるＮＭＤＡＲの細胞表面量及び機能の低下を顕著に回復させる、複数の片腕化した抗ヒトＮＲ１抗体を作製することに成功した（実施例５～１０）。さらに、本発明者らは、新規に得られた片腕抗ヒトＮＲ１抗体は、コントロール抗体と比較して、抗ＮＭＤＡＲ脳炎動物モデルの症状を有意に改善させることを明らかにした（実施例１２）。これらの結果、本発明者らは本発明を完成させた。
　本発明によれば、医学上、そして産業上も有用な物質又は方法として、例えば、以下の発明が提供される。
［１］
　以下の（１）～（５）のいずれかより選択される、片腕抗ヒトＮＲ１抗体：
（１）配列番号２のアミノ酸番号２６から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸番号５２から５８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号２のアミノ酸番号９７から１０９までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに、配列番号４のアミノ酸番号２６から３３までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸番号５１から５３までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号４のアミノ酸番号９２から１００までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（２）配列番号６のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸番号５０から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸番号９９から１１０までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに、配列番号８のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸番号８９から９８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（３）配列番号１０のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１０のアミノ酸番号５０から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１０のアミノ酸番号９９から１１１までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに、配列番号１２のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１２のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（４）配列番号１４のアミノ酸番号３１から３６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１４のアミノ酸番号５１から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸番号９９から１０８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに、配列番号１６のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１６のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（５）配列番号１８のアミノ酸番号３１から３６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１８のアミノ酸番号５１から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１８のアミノ酸番号９９から１０８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに、配列番号２０のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２０のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号２０のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体。
［２］
　以下の（１）～（５）のいずれかより選択される、［１］に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体：
（１）配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（２）配列番号６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（３）配列番号１０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号１２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（４）配列番号１４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号１６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（５）配列番号１８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号２０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体。
［３］
　下記（１）～（５）のいずれかより選択される、［１］に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体：
（１）配列番号２のアミノ酸番号２６から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸番号５２から５８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号２のアミノ酸番号９７から１０９までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号４のアミノ酸番号２６から３３までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸番号５１から５３までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号４のアミノ酸番号９２から１００までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む軽鎖、並びにＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（２）配列番号６のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸番号５０から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸番号９９から１１０までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号８のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸番号８９から９８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む軽鎖、並びにＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（３）配列番号１０のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１０のアミノ酸番号５０から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１０のアミノ酸番号９９から１１１までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号１２のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１２のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む軽鎖、並びにＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（４）配列番号１４のアミノ酸番号３１から３６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１４のアミノ酸番号５１から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸番号９９から１０８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号１６のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１６のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む軽鎖、並びにＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（５）配列番号１８のアミノ酸番号３１から３６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１８のアミノ酸番号５１から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１８のアミノ酸番号９９から１０８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号２０のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２０のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号２０のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む軽鎖、並びにＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体。
［４］
　下記（１）～（５）のいずれかより選択される、［３］に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体：
（１）配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、及びＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（２）配列番号６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、及びＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（３）配列番号１０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号１２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、及びＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（４）配列番号１４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号１６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、及びＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（５）配列番号１８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号２０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、及びＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体。
［５］
　ＬＡＬＡ変異（Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ）を含むＦｃ領域を含む、［１］～［４］のいずれか１つに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体。
［６］
　ノブズ・イントゥー・ホールズ（Ｋｎｏｂｓ　ｉｎｔｏ　ｈｏｌｅｓ）変異を含むＦｃ領域を含む、［１］～［４］のいずれか１つに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体。
［７］
　ＬＡＬＡ変異（Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ）及びＫｎｏｂｓ　ｉｎｔｏ　ｈｏｌｅｓ変異を含むＦｃ領域を含む、［１］～［４］のいずれか１つに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体。
［８］
　Ｋｎｏｂｓ　ｉｎｔｏ　ｈｏｌｅｓ変異が、Ｆｃ領域を形成する１つのＦｃポリペプチドにおけるＴ３６６Ｗ変異、及びＦｃ領域を形成するもう１つのＦｃポリペプチドにおけるＴ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖ変異である、［６］又は［７］に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体。
［９］
　ヒト抗体又はヒト化抗体である、［１］～［８］のいずれか１つに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体。
［１０］
　配列番号２２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖、配列番号２４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドを含む片腕抗ヒトＮＲ１抗体。
［１１］
　配列番号２６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖、配列番号２８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドを含む片腕抗ヒトＮＲ１抗体。
［１２］
　配列番号３０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖、配列番号３２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドを含む片腕抗ヒトＮＲ１抗体。
［１３］
　配列番号３４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖、配列番号３６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドを含む片腕抗ヒトＮＲ１抗体。
［１４］
　配列番号３８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖、配列番号４０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドを含む片腕抗ヒトＮＲ１抗体。
［１５］
　配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び、配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む抗ヒトＮＲ１抗体と競合的にヒトＮＲ１に結合し、抗ＮＭＤＡＲ脳炎患者由来の病原性抗ヒトＮＲ１抗体によるＮＭＤＡＲの細胞内在化を阻害する、片腕抗ヒトＮＲ１抗体。
［１６］
　翻訳後修飾された、［１］～［１５］のいずれか１つに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体。
［１７］
　翻訳後修飾が、重鎖可変領域Ｎ末端のピログルタミル化及び／又は重鎖Ｃ末端リジン欠失である、［１６］に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体。
［１８］
　下記（ａ）及び／又は（ｂ）に記載の塩基配列を含む、ポリヌクレオチド：
（ａ）［１］の（２）～（５）及び［２］の（２）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖可変領域をコードする塩基配列；
（ｂ）［１］の（２）～（５）及び［２］の（２）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の軽鎖可変領域をコードする塩基配列。
［１９］
　下記（ａ）及び／又は（ｂ）に記載の塩基配列を含むポリヌクレオチド：
（ａ）［３］の（２）～（５）及び［４］の（２）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列；
（ｂ）［３］の（２）～（５）及び［４］の（２）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の軽鎖をコードする塩基配列。
［２０］
　下記（ａ）及び／又は（ｂ）に記載の塩基配列を含むポリヌクレオチド：
（ａ）配列番号２６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列；
（ｂ）配列番号２８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列。
［２１］
　下記（ａ）及び／又は（ｂ）に記載の塩基配列を含むポリヌクレオチド：
（ａ）配列番号３０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列；
（ｂ）配列番号３２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列。
［２２］
　下記（ａ）及び／又は（ｂ）に記載の塩基配列を含むポリヌクレオチド：
（ａ）配列番号３４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列；
（ｂ）配列番号３６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列。
［２３］
　下記（ａ）及び／又は（ｂ）に記載の塩基配列を含むポリヌクレオチド：
（ａ）配列番号３８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列；
（ｂ）配列番号４０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列。
［２４］
　下記（ａ）及び／又は（ｂ）に記載の塩基配列を含むポリヌクレオチド：
（ａ）［１５］に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列；
（ｂ）［１５］に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の軽鎖をコードする塩基配列。
［２５］
　下記（ａ）及び／又は（ｂ）に記載の塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む、発現ベクター：
（ａ）［１］の（２）～（５）及び［２］の（２）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド；
（ｂ）［１］の（２）～（５）及び［２］の（２）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド。
［２６］
　下記（ａ）及び／又は（ｂ）に記載の塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む、発現ベクター：
（ａ）［３］の（２）～（５）及び［４］の（２）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド；
（ｂ）［３］の（２）～（５）及び［４］の（２）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド。
［２７］
　Ｆｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドをさらに含む、［２５］又は［２６］に記載の発現ベクター。
［２８］
　下記（ａ）及び／又は（ｂ）に記載のポリヌクレオチド、並びに配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター：
（ａ）配列番号２２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド；
（ｂ）配列番号２４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド。
［２９］
　下記（ａ）及び／又は（ｂ）に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター：
（ａ）配列番号２６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド；
（ｂ）配列番号２８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド。
［３０］
　下記（ａ）及び／又は（ｂ）に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター：
（ａ）配列番号３０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド；
（ｂ）配列番号３２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド。
［３１］
　下記（ａ）及び／又は（ｂ）に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター：
（ａ）配列番号３４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド；
（ｂ）配列番号３６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド。
［３２］
　下記（ａ）及び／又は（ｂ）に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター：
（ａ）配列番号３８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド；
（ｂ）配列番号４０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド。
［３３］
　配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドをさらに含む、［２９］～［３２］のいずれか１つに記載の発現ベクター。
［３４］
　下記（ａ）～（ｆ）に記載の塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター：
（ａ）［１５］に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド；
（ｂ）［１５］に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド；
（ｃ）［１５］に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド；
（ｄ）［１５］に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド；
（ｅ）［１５］に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド；
（ｆ）［１５］に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド。
［３５］
　下記の（ａ）～（ｄ）から選択される発現ベクターで形質転換された宿主細胞：
（ａ）［１］の（２）～（５）及び［２］の（２）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｂ）［１］の（２）～（５）及び［２］の（２）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｃ）［１］の（２）～（５）及び［２］の（２）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び該抗体の軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｄ）［１］の（２）～（５）及び［２］の（２）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び該抗体の軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
［３６］
　下記（ａ）～（ｄ）から選択される発現ベクターで形質転換された宿主細胞：
（ａ）［３］の（２）～（５）及び［４］の（２）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｂ）［３］の（２）～（５）及び［４］の（２）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｃ）［３］の（２）～（５）及び［４］の（２）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｄ）［３］の（２）～（５）及び［４］の（２）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
［３７］
　下記（ａ）～（ｉ）から選択される発現ベクターで形質転換された宿主細胞：
（ａ）［３］の（１）～（５）及び［４］の（１）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｂ）［３］の（１）～（５）及び［４］の（１）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｃ）［３］の（１）～（５）及び［４］の（１）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｄ）［３］の（１）～（５）及び［４］の（１）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｅ）［３］の（１）～（５）及び［４］の（１）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｆ）［３］の（１）～（５）及び［４］の（１）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｇ）［３］の（１）～（５）及び［４］の（１）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｈ）［３］の（１）～（５）及び［４］の（１）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｉ）［３］の（１）～（５）及び［４］の（１）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
［３８］
　下記（ａ）～（ｉ）から選択される発現ベクターで形質転換された宿主細胞：
（ａ）配列番号２２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｂ）配列番号２２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｃ）配列番号２４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｄ）配列番号２４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｅ）配列番号２２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号２４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｆ）配列番号２２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに配列番号２４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｇ）配列番号２２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに配列番号２４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
（ｈ）配列番号２２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、配列番号２４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｉ）配列番号２２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、配列番号２４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
［３９］
　下記（ａ）～（ｍ）から選択される発現ベクターで形質転換された宿主細胞：
（ａ）配列番号２６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｂ）配列番号２８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｃ）配列番号２６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号２８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｄ）配列番号２６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号２８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｅ）配列番号２６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｆ）配列番号２８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｇ）配列番号２６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｈ）配列番号２８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｉ）配列番号２６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号２８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｊ）配列番号２６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに配列番号２８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｋ）配列番号２６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに配列番号２８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｌ）配列番号２６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、配列番号２８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｍ）配列番号２６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、配列番号２８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
［４０］
　下記（ａ）～（ｍ）から選択される発現ベクターで形質転換された宿主細胞：
（ａ）配列番号３０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｂ）配列番号３２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｃ）配列番号３０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号３２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｄ）配列番号３０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号３２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｅ）配列番号３０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｆ）配列番号３２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｇ）配列番号３０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｈ）配列番号３２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｉ）配列番号３０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号３２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｊ）配列番号３０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに配列番号３２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｋ）配列番号３０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに配列番号３２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｌ）配列番号３０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、配列番号３２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｍ）配列番号３０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、配列番号３２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
［４１］
　下記（ａ）～（ｍ）から選択される発現ベクターで形質転換された宿主細胞：
（ａ）配列番号３４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｂ）配列番号３６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｃ）配列番号３４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号３６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｄ）配列番号３４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号３６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｅ）配列番号３４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｆ）配列番号３６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｇ）配列番号３４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｈ）配列番号３６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｉ）配列番号３４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号３６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｊ）配列番号３４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに配列番号３６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｋ）配列番号３４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに配列番号３６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｌ）配列番号３４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、配列番号３６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｍ）配列番号３４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、配列番号３６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
［４２］
　下記（ａ）～（ｍ）から選択される発現ベクターで形質転換された宿主細胞：
（ａ）配列番号３８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｂ）配列番号４０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｃ）配列番号３８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｄ）配列番号３８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号４０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｅ）配列番号３８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｆ）配列番号４０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｇ）配列番号３８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｈ）配列番号４０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｉ）配列番号３８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｊ）配列番号３８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに配列番号４０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｋ）配列番号３８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに配列番号４０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｌ）配列番号３８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、配列番号４０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｍ）配列番号３８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、配列番号４０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
［４３］
　下記（ａ）～（ｍ）から選択される発現ベクターで形質転換された宿主細胞：
（ａ）［１５］に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｂ）［１５］に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｃ）［１５］に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｄ）［１５］に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｅ）［１５］に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｆ）［１５］に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｇ）［１５］に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｈ）［１５］に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｉ）［１５］に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｊ）［１５］に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｋ）［１５］に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｌ）［１５］に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｍ）［１５］に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
［４４］
　［３５］～［４３］のいずれか１つに記載の宿主細胞を培養し、片腕抗ヒトＮＲ１抗体を構成するポリペプチドを発現させる工程を含有する、片腕抗ヒトＮＲ１抗体を生産する方法。
［４５］
　［１］～［１７］のいずれか１つに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
［４６］
　抗ＮＭＤＡＲ脳炎の治療用医薬組成物である、［４５］に記載の医薬組成物。
［４７］
　［１］～［１７］のいずれか１つに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の治療有効量を投与する工程を包含する、抗ＮＭＤＡＲ脳炎を治療する方法。
［４８］
　抗ＮＭＤＡＲ脳炎の治療に使用するための、［１］～［１７］のいずれか１つに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体。
［４９］
　抗ＮＭＤＡＲ脳炎の治療用医薬組成物の製造における、［１］～［１７］のいずれか１つに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の使用。
［５０］
　以下の（１）～（４）のいずれかより選択される、一価の抗ヒトＮＲ１抗体誘導体。
（１）配列番号６のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸番号５０から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸番号９９から１１０までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに、配列番号８のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸番号８９から９８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、一価の抗ヒトＮＲ１抗体誘導体；
（２）配列番号１０のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１０のアミノ酸番号５０から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１０のアミノ酸番号９９から１１１までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに、配列番号１２のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１２のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、一価の抗ヒトＮＲ１抗体誘導体；
（３）配列番号１４のアミノ酸番号３１から３６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１４のアミノ酸番号５１から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸番号９９から１０８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに、配列番号１６のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１６のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、一価の抗ヒトＮＲ１抗体誘導体；
（４）配列番号１８のアミノ酸番号３１から３６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１８のアミノ酸番号５１から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１８のアミノ酸番号９９から１０８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに、配列番号２０のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２０のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号２０のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、一価の抗ヒトＮＲ１抗体誘導体。
［５１］
　以下の（１）～（４）のいずれかより選択される、一価の抗ヒトＮＲ１抗体誘導体。
（１）配列番号６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、一価の抗ヒトＮＲ１抗体誘導体；
（２）配列番号１０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号１２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、一価の抗ヒトＮＲ１抗体誘導体；
（３）配列番号１４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号１６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、一価の抗ヒトＮＲ１抗体誘導体；
（４）配列番号１８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号２０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、一価の抗ヒトＮＲ１抗体誘導体。
［５２］
　配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び、配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む抗ヒトＮＲ１抗体と競合的にヒトＮＲ１に結合し、抗ＮＭＤＡＲ脳炎患者由来の病原性抗ヒトＮＲ１抗体によるＮＭＤＡＲの細胞内在化を阻害する、一価の抗ヒトＮＲ１抗体誘導体。
［５３］
　［５０］～［５２］のいずれか１つに記載の一価の抗ヒトＮＲ１抗体誘導体をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド。
［５４］
　［５３］に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
［５５］
　［５４］に記載の発現ベクターで形質転換された宿主細胞。
［５６］
　［５５］に記載の宿主細胞を培養し、一価の抗ヒトＮＲ１抗体誘導体を構成するポリペプチドを発現させる工程を含有する、一価の抗ヒトＮＲ１抗体誘導体を生産する方法。
［５７］
　［５０］～［５２］のいずれか１つに記載の一価の抗ヒトＮＲ１抗体誘導体及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
［５８］
　抗ＮＭＤＡＲ脳炎の治療用医薬組成物である、［５７］に記載の医薬組成物。
［５９］
　［５０］～［５２］のいずれか１つに記載の一価の抗ヒトＮＲ１抗体誘導体の治療有効量を投与する工程を包含する、抗ＮＭＤＡＲ脳炎を治療する方法。
［６０］
　抗ＮＭＤＡＲ脳炎の治療に使用するための、［５０］～［５２］のいずれか１つに記載の一価の抗ヒトＮＲ１抗体誘導体。
［６１］
　抗ＮＭＤＡＲ脳炎の治療用医薬組成物の製造における、［５０］～［５２］のいずれか１つに記載の一価の抗ヒトＮＲ１抗体誘導体の使用。
　本発明の一価のヒトＮＲ１抗体誘導体は、ＮＭＤＡＲに対して、抗ＮＭＤＡＲ脳炎患者由来の病原性抗ヒトＮＲ１抗体と競合的に結合し、ＮＭＤＡＲの内在化を抑制することで、抗ＮＭＤＡＲ脳炎の治療剤として使用できる。
ＮＭＤＡＲ発現ＨＥＫ細胞に対する病原性抗ヒトＮＲ１抗体Ｐ００３－１０２、及びＰ００３－１０２由来の片腕抗ヒトＮＲ１抗体（ＡＢＮ－５）の結合活性を示す。縦軸は結合活性（ΔＧｅｏＭＦＩ：被験抗体添加時の幾何平均蛍光強度から被験抗体非添加時（蛍光標識２次抗体のみ）の幾何平均蛍光強度の差）、横軸は抗体濃度を示す。 病原性抗ヒトＮＲ１抗体Ｐ００３－１０２のヒトＮＲ１への結合に対する実施例５で単離した新規マウス抗ヒトＮＲ１抗体の阻害活性を示す。縦軸は、ビオチン標識Ｐ００３－１０２のヒトＮＲ１タンパク質への結合に対する当該マウス抗ヒトＮＲ１抗体の阻害活性（阻害率）を表す。横軸は抗体濃度を示す。 ＮＭＤＡＲ発現ＨＥＫ細胞に対するヒト化片腕抗ヒトＮＲ１抗体の結合活性を示す。縦軸は幾何平均蛍光強度（ＧｅｏＭＦＩ）、横軸は抗体濃度を示す。 病原性抗ヒトＮＲ１抗体Ｐ００３－１０２に対するＡＢＮ－２、ＡＢＮ－４及びＡＢＮ－５の阻害活性を示す。縦軸はビオチン標識Ｐ００３－１０２のヒトＮＲ１タンパクへの結合に対する阻害活性（阻害率）、横軸は抗体濃度を示す。 病原性抗ヒトＮＲ１抗体混合液が引き起こした細胞表面ＮＭＤＡＲ発現量の低下に対するＡＢＮ－２の回復作用を示す。縦軸はＮＭＤＡＲ発現ＨＥＫ細胞の細胞表面ＮＲ１の発現率（％）を、横軸は抗体濃度を示す。 病原性抗ヒトＮＲ１抗体Ｐ００３－１０２が引き起こしたＮＭＤＡＲのイオンチャネル機能の低下に対するＡＢＮ－２の回復作用を示す。縦軸はＮＭＤＡ刺激によって引き起こされるカルシウムイオンの流入量、横軸は抗体濃度を示す。 病原性抗ヒトＮＲ１抗体Ｐ００３－１０２を脳室内持続投与することで抗ＮＭＤＡＲ脳炎様症状を誘導したコモンマーモセット（以下、「マーモセット」という）に対するＡＢＮ－２の治療効果を示す。コントロール抗体投与群（Ｐ００３－１０２＋コントロール抗体、ｎ＝３）及びＡＢＮ－２投与群（Ｐ００３－１０２＋ＡＢＮ－２、ｎ＝９）に割り付けたマーモセットに対してＰ００３－１０２の投与を開始した日をｄａｙ０とする。その後、コントロール抗体又はＡＢＮ－２を、Ｐ００３－１０２投与開始後１４日目（ｄａｙ１４）からＰ００３－１０２投与開始後２８日目（ｄａｙ２８）まで１４日間持続的に脳室内に投与した。図７左、中央、及び右のそれぞれの縦軸は、パーキンソン病統一スケール（ＵＰＤＲＳ，Ｂｅｈａｖ　Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ．、２００８、Ｖｏｌ．１９４，ｐｐ．１５２－１６１）を改良した異常行動評価スケール（Ａｂｎｏｒｍａｌ　Ｒａｔｉｎｇ　Ｓｃａｌｅ：ＡＲＳ)を示す。図７左はｄａｙ０、図７中央はｄａｙ１４、図７右はｄａｙ２８の時点における、コントロール抗体投与群およびＡＢＮ－２投与群のＡＲＳを示す。 病原性抗ヒトＮＲ１抗体Ｐ００３－１０２を脳室内持続投与することで抗ＮＭＤＡＲ脳炎様症状を誘導したマーモセットに対するＡＢＮ－２の治療効果を、ＡＢＮ－２投与群（Ｐ００３－１０２＋ＡＢＮ－２）に割り付けた個体毎のＡＲＳの経時変化として示す。縦軸はＡＲＳ、横軸のｄａｙ０、ｄａｙ１４、ｄａｙ２８は、Ｐ００３－１０２投与開始後の日数を示す。 片腕抗体の模式図を示す。
　以下に、本発明について詳述する。
　抗体（又は免疫グロブリン）分子は複数ユニットで構成される糖たんぱく質である。抗体にはＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ及びＩｇＥの５つのクラスが存在する。抗体分子の基本構造は、各クラス共通で、分子量５万～７万の重鎖２本と２万～３万の軽鎖２本から構成されるＹ字型の４本鎖構造をとる。重鎖は、通常約４４０個のアミノ酸を含むポリペプチド鎖からなり、クラスごとに特徴的な構造をもち、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥに対応してそれぞれ、Ｉｇγ、Ｉｇμ、Ｉｇα、Ｉｇδ、Ｉｇεとよばれる。さらにＩｇＧには、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４のサブクラスが存在し、それぞれに対応する重鎖はＩｇγ１、Ｉｇγ２、Ｉｇγ３、Ｉｇγ４とよばれる。軽鎖は、通常約２２０個のアミノ酸を含むポリペプチド鎖からなり、Ｌ型とＫ型の２種が知られており、それぞれＩｇλ、Ｉｇκとよばれる。前記２種の軽鎖は、いずれの種類の重鎖とも対をなすことができる。抗体分子の基本構造のペプチド構成は、それぞれ同一の重鎖２本と軽鎖２本が、ジスルフィド結合及び非共有結合によって結合され、抗体分子の分子量としては１５万～１９万である。
　抗体分子の鎖内ジスルフィド結合は、重鎖には４つ（Ｉｇμ、Ｉｇεには５つ）、軽鎖には２つあって、アミノ酸１００～１１０残基ごとに１つのループを成し、それらの立体構造は各ループ間で類似していて、構造単位又はドメインとよばれる。重鎖、軽鎖ともにＮ末端に位置するドメインは、同種動物の同一クラス（サブクラス）からの標品であっても、そのアミノ酸配列は多様で、可変領域とよばれる。重鎖と軽鎖のＮ末端の各ドメインは、それぞれ、「重鎖可変領域（ＶＨ）」及び「軽鎖可変領域（ＶＬ）」とよばれている。可変領域よりも下流のＣ末端側のドメインのアミノ酸配列は、各クラス又はサブクラスごとにほぼ一定で、「定常領域」とよばれている。重鎖定常領域は「ＣＨ」とよばれ、ＣＨはさらにＮ末端側から「ＣＨ１」、「ＣＨ２」、及び「ＣＨ３」の３つのドメインに分けられる。軽鎖定常領域は「ＣＬ」とよばれる。
　抗体のＹ字構造において、前記Ｙ字の下半分の縦棒に当たる部分を「Ｆｃ（結晶化可能断片、Ｆｒａｇｍｅｎｔ，ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｂｌｅ）領域」とよぶ。Ｆｃ領域は、２つの「Ｆｃポリペプチド」からなる複合体である。Ｆｃポリペプチドは、重鎖のＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインからなる。一方、抗体のＹ字構造において、前記Ｙ字の上半分のＶ字部分を構成する斜め棒に当たる部分を「Ｆａｂ（抗原結合断片、Ｆｒａｇｍｅｎｔ，ａｎｔｉｇｅｎ　ｂｉｎｄｉｎｇ）領域」とよぶ。Ｆａｂ領域は重鎖のＶＨとＣＨ１ドメイン及び軽鎖（ＶＬとＣＬ）からなる。抗体は、２つのＦａｂ領域が構成するＶ字の先端部分（抗原結合部位）で抗原と結合する。重鎖のＦａｂ領域とＦｃ領域はヒンジ領域とよばれる部分で繋がっている。また、抗体の２本の重鎖はヒンジ領域でジスルフィド結合している。
　「抗原結合部位」はＶＨ及びＶＬによって構成され、抗原との結合特異性はこの部位のアミノ酸配列によって決まっている。一方、補体や各種Ｆｃ受容体発現細胞との結合といった生物学的活性は各クラスＩｇの定常領域の構造の差を反映している。軽鎖と重鎖の可変領域の可変性は、どちらの鎖にも存在する３つの小さな超可変領域にほぼ限られることがわかっており、アミノ酸配列の変化が非常に大きく、これらの領域は「相補性決定領域（ＣＤＲ）」とよばれている。一方、可変領域の残りの部分はフレームワーク領域（ＦＲ）とよばれ、ＦＲ１～４からなり、アミノ酸配列の変化は比較的少ない。
　ＣＤＲは、重鎖と軽鎖のＮ末端それぞれに「ＣＤＲ１」、「ＣＤＲ２」、「ＣＤＲ３」の順番で３つずつ存在し、それらは、５～１０アミノ酸残基程度からなる領域である。特に重鎖のＣＤＲが抗原への結合に寄与していることが知られている。また、ＣＤＲ１～３の中では、ＣＤＲ３の寄与が最も高いことが知られている。
　本明細書中で使用される抗体のアミノ酸残基番号はＫａｂａｔナンバリング又はＥＵインデックス（Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ　ｏｆ　Ｐｒｏｔｅｉｎｓ　ｏｆ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ　Ｅｄ，１９９１，ＮＩＨ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ　Ｎｏ．９１－３２４２）を指定することで、それらのナンバリングシステムに従って規定することができる。
　本明細書における「抗体誘導体」とは、完全長の免疫グロブリン分子に由来する、抗原結合活性を有する、少なくとも１つのポリペプチド鎖を含む分子である。代表的な抗体誘導体としては、一本鎖可変領域フラグメント（ｓｃＦｖ）、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメントが挙げられる。「ｓｃＦｖ」は、リンカーで連結されたＶＨとＶＬから構成される、一価の抗体誘導体である。「Ｆａｂフラグメント」は、軽鎖と、ＶＨ、ＣＨ１ドメインとヒンジ領域の一部とを含む重鎖フラグメントから構成される、一価の抗体誘導体である。「Ｆａｂ’フラグメント」は、軽鎖と、ＶＨ、ＣＨ１ドメインとヒンジ領域の一部とを含む重鎖フラグメントから構成される、一価の抗体誘導体であり、このヒンジ領域の部分には重鎖間Ｓ－Ｓ結合を構成していたシステイン残基が含まれる。「一価」とは、抗原結合部位を１つ含むことを意味する。
　「片腕（Ｏｎｅ－ａｒｍｅｄ）抗体」も抗体誘導体の一種である。本明細書において、「片腕抗体」とは、１つのＦａｂ領域及び１つのＦｃ領域を含む、一価の抗体誘導体であって、該Ｆａｂ領域は、該Ｆｃ領域の２つのＦｃポリペプチドのうちの１つにつながっている。該Ｆａｂ領域と１つのＦｃポリペプチドは、ヒンジ領域又はペプチドリンカーを介してつながっていてもよい。１つの実施形態において、片腕抗体は、１つの重鎖（ＶＨ、ＣＨ１ドメイン、ヒンジ領域、Ｆｃポリペプチド（ＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメイン））、１つの軽鎖（ＶＬ及びＣＬ）、及びＦｃポリペプチドを含む（図９）。１つの実施形態において、片腕抗体は、１つの重鎖、１つの軽鎖、及びＦｃポリペプチドを含み、該Ｆｃポリペプチドにヒンジ領域が付加されている、片腕抗体である（図９左）。１つの実施形態において、片腕抗体は、１つの重鎖、１つの軽鎖、並びにＦｃポリペプチドを含み、該Ｆｃポリペプチドにヒンジ領域を介してＣＨ１ドメインがつながっている、片腕抗体である（図９中央）。１つの実施形態において、片腕抗体は、１つの重鎖、１つの軽鎖、及びＦｃポリペプチドからなる片腕抗体である（図９右）。１つの実施形態において、片腕抗体は、２つのＦｃポリペプチドがヒンジ領域の部分の重鎖間Ｓ－Ｓ結合により結合されてもよく（図９左及び中央）、或いは、２つのＦｃポリペプチドが、互いに結合できるよう一方又は両方のＦｃポリペプチドに改変された残基又は付加されたシステイン残基を含んでいてもよい（図９右）。
　本明細書における「抗ヒトＮＲ１抗体」とは、ヒトＮＲ１に結合する抗体を意味する。ヒトＮＲ１に結合するか否かは、公知の結合活性測定方法を用いて確認することができる。結合活性を測定する方法としては、例えば、Ｅｎｚｙｍｅ－Ｌｉｎｋｅｄ　Ｉｍｍｕｎｏ　Ｓｏｒｂｅｎｔ　Ａｓｓａｙ（ＥＬＩＳＡ）等の方法が挙げられる。ＥＬＩＳＡを用いる場合は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ　ａｃｃｅｓｓｉｏｎ＃　ＮＰ＿０１５５６６．１に示されるアミノ酸配列を参照して製造できるヒトＮＲ１タンパク質の全長、又は部分ポリペプチドをＥＬＩＳＡプレートに固相化し、これに対して被験抗体を添加して反応させた後、ホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）等の酵素で標識した抗ＩｇＧ抗体等の二次抗体を反応させる。反応後に洗浄操作を行い、その活性を検出する試薬等を用いた活性測定により、二次抗体の結合を同定することで、被験抗体がヒトＮＲ１に結合するか否かを確認することができる。具体的な評価方法としては、例えば後記実施例５に記載される方法を用いることができる。
　本発明の抗ヒトＮＲ１抗体には、ヒトＮＲ１に結合する抗体であれば、ヒトＮＲ１への結合に加え、他の動物由来のＮＲ１（例えば、サルＮＲ１）にも結合する抗体も含まれる。
＜本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体＞
　本明細書において、「片腕抗ヒトＮＲ１抗体」とは、ヒトＮＲ１に結合する片腕抗体である。
　本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体には、下記、（１）～（５）から選ばれる片腕抗ヒトＮＲ１抗体が含まれる：
（１）配列番号２のアミノ酸番号２６から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸番号５２から５８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号２のアミノ酸番号９７から１０９までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに、配列番号４のアミノ酸番号２６から３３までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸番号５１から５３までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号４のアミノ酸番号９２から１００までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（２）配列番号６のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸番号５０から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸番号９９から１１０までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに、配列番号８のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸番号８９から９８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（３）配列番号１０のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１０のアミノ酸番号５０から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１０のアミノ酸番号９９から１１１までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに、配列番号１２のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１２のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（４）配列番号１４のアミノ酸番号３１から３６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１４のアミノ酸番号５１から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸番号９９から１０８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに、配列番号１６のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１６のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（５）配列番号１８のアミノ酸番号３１から３６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１８のアミノ酸番号５１から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１８のアミノ酸番号９９から１０８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに、配列番号２０のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２０のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号２０のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体。
　１つの実施形態において、本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体は、下記（６）～（１０）から選ばれる片腕抗ヒトＮＲ１抗体である：
（６）配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び、配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（７）配列番号６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び、配列番号８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（８）配列番号１０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び、配列番号１２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（９）配列番号１４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び、配列番号１６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（１０）配列番号１８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び、配列番号２０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体。
　１つの実施形態において、本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体には、下記（１）～（５）から選ばれる片腕抗ヒトＮＲ１抗体である：
（１）配列番号２のアミノ酸番号２６から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸番号５２から５８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号２のアミノ酸番号９７から１０９までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号４のアミノ酸番号２６から３３までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸番号５１から５３までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号４のアミノ酸番号９２から１００までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む軽鎖、並びにＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（２）配列番号６のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸番号５０から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸番号９９から１１０までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号８のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸番号８９から９８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む軽鎖、並びにＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（３）配列番号１０のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１０のアミノ酸番号５０から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１０のアミノ酸番号９９から１１１までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号１２のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１２のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む軽鎖、並びにＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（４）配列番号１４のアミノ酸番号３１から３６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１４のアミノ酸番号５１から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸番号９９から１０８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号１６のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１６のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む軽鎖、並びにＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（５）配列番号１８のアミノ酸番号３１から３６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１８のアミノ酸番号５１から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１８のアミノ酸番号９９から１０８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号２０のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２０のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号２０のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む軽鎖、並びにＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体。
　１つの実施形態において、本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体は、下記（６）～（１０）から選ばれる片腕抗ヒトＮＲ１抗体である：
（６）配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、及びＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（７）配列番号６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、及びＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（８）配列番号１０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号１２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、及びＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（９）配列番号１４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号１６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、及びＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（１０）配列番号１８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号２０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、及びＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体。
　本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体のＣＨ１ドメイン及びＦｃポリペプチドが由来する重鎖定常領域としては、Ｉｇγ、Ｉｇμ、Ｉｇα、Ｉｇδ又はＩｇεのいずれの定常領域も選択可能である。Ｉｇγとしては、例えば、Ｉｇγ１、Ｉｇγ２、Ｉｇγ３又はＩｇγ４から選択することが可能である。１つの実施形態において、本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体は、Ｉｇγ１定常領域に由来するＣＨ１ドメイン及びＦｃポリペプチドを含む。１つの実施形態において、本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体は、ヒトＩｇγ１定常領域に由来するＣＨ１ドメイン及びＦｃポリペプチドを含む。
　本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体のＣＬとしては、Ｉｇλ又はＩｇκのいずれの定常領域も選択可能である。１つの実施形態において、本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体は、Ｉｇκ定常領域であるＣＬを含む。１つの実施形態において、本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体は、ヒトＩｇκ定常領域であるＣＬを含む。
　本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖定常領域は、抗体依存性細胞傷害活性や補体依存性傷害活性を低下させる変異を有していてもよい。Ｌ２３４Ａとは、ヒトＩｇγ１定常領域におけるＥＵインデックスに従うアミノ酸２３４位のロイシンのアラニンへの置換である。Ｌ２３５Ａとは、ヒトＩｇγ１定常領域におけるＥＵインデックスに従うアミノ酸２３５位のロイシンのアラニンへの置換である。Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａのアミノ酸変異（以下「ＬＡＬＡ変異」という）を有するヒトＩｇγ１定常領域としては、例えば、配列番号２２のアミノ酸番号１２１から４５０までのアミノ酸配列からなるヒトＩｇγ１定常領域が挙げられる。当該変異は、抗体の抗体依存性細胞傷害活性や補体依存性傷害活性を低下させることが知られている（Ｍｏｌ．　Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９２、Ｖｏｌ．２９、ｐｐ．６３３－６３９／Ｊ．　Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２０００、Ｖｏｌ．１６４、ｐｐ．４１７８－４１８４）。また、マウス抗体においては、ＩｇＧ１のＤ２６５Ａのアミノ酸変異が抗体の抗体依存性細胞傷害活性や補体依存性傷害活性を低下させることが知られている（Ｊ．　Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００８、Ｖｏｌ．１８１、ｐｐ．６６６４－６６６９／Ｎａｔ．　Ｍｅｄ．、２０００、Ｖｏｌ．６、ｐｐ．４４３－４４６）。抗体依存性細胞傷害活性や補体依存性傷害活性を低下させた抗体の作用をマウスモデルで確認する場合において、Ｄ２６５Ａのアミノ酸変異を有するマウス抗体が、ＬＡＬＡ変異を有するヒト抗体の代わりに使用し得る。
　本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖定常領域に対して、さらに他の公知技術に基づく変異を導入することができる。例えば、本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体はノブズ・イントゥー・ホールズ（Ｋｎｏｂｓ　ｉｎｔｏ　ｈｏｌｅｓ）技術に基づく変異（以下「Ｋｎｏｂｓ　ｉｎｔｏ　ｈｏｌｅｓ変異」という）を有していてもいい。Ｋｎｏｂｓ　ｉｎｔｏ　ｈｏｌｅｓ技術は、一方の重鎖のＣＨ３領域に存在するアミノ酸側鎖をより大きい側鎖（ｋｎｏｂ；突起）に置換し、もう一方の重鎖のＣＨ３領域に存在するアミノ酸側鎖をより小さい側鎖（ｈｏｌｅ；空隙）に置換することにより、突起が空隙内に配置されるようにして、重鎖のヘテロ二量体化を促進し、目的のヘテロ二量体化抗体分子を効率的に取得できる技術である（Ｎａｔｕｒｅ、１９９４、Ｖｏｌ．３７２、ｐｐ．３７９－３８３／Ｎａｔｕｒｅ　Ｂｉｏｔｅｃｈ．、１９９８、Ｖｏｌ．１６、ｐｐ．６７７－６８１／Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１９９７、Ｖｏｌ．２７０、ｐｐ．２６－３５／Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、２０１３、Ｖｏｌ．１１０、ｐｐ．Ｅ２９８７－Ｅ２９９６）。
　１つの実施形態において、本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体は、Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａのアミノ酸変異（ＬＡＬＡ変異）を有するＦｃ領域を含む。
　１つの実施形態において、本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体は、Ｋｎｏｂｓ　ｉｎｔｏ　ｈｏｌｅｓ変異を有するＦｃ領域を含む。
　１つの実施形態において、本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体は、Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａのアミノ酸変異（ＬＡＬＡ変異）及びＫｎｏｂｓ　ｉｎｔｏ　ｈｏｌｅｓ変異を有するＦｃ領域を含む。
　１つの実施形態において、本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体が有するＫｎｏｂｓ　ｉｎｔｏ　ｈｏｌｅｓ変異は、そのＦｃ領域を形成する１つのＦｃポリペプチドにおけるＴ３６６Ｗ変異、及びそのＦｃ領域を形成するもう１つのＦｃポリペプチドにおけるＴ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖ変異（ＷＯ１９９８／０５０４３１を参照）である。
　本明細書において「ヒト抗体」は、ヒト免疫グロブリンアミノ酸配列を有する抗体を表す。本明細書において「ヒト化抗体」は、ＣＤＲ以外のアミノ酸残基の一部、大部分、又は全部が、ヒト免疫グロブリン分子に由来するアミノ酸残基で置換された抗体を表す。ヒト化の方法としては、特に制限されないが、例えば、米国特許第５２２５５３９号、米国特許第６１８０３７０号等を参照してヒト化抗体を作製することができる。
　１つの実施形態において、本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体はヒト抗体又はヒト化抗体である。
　１つの実施形態において、本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体は、配列番号２２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖、配列番号２４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドを含む片腕抗ヒトＮＲ１抗体である。
　配列番号２２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖はＬＡＬＡ変異を有しており、当該変異の箇所は、配列番号２２のアミノ酸番号２３７、及び２３８のアラニン残基である。
　配列番号２２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖はＫｎｏｂｓ　ｉｎｔｏ　ｈｏｌｅｓ変異（Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖ）を有しており、当該変異の箇所は、配列番号２２のアミノ酸番号３６９のセリン残基、アミノ酸番号３７１のアラニン残基、及びアミノ酸番号４１０のバリン残基である。
　配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドはＬＡＬＡ変異を有しており、当該変異の箇所は、配列番号４２のアミノ酸番号９、及び１０のアラニン残基である。配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドはＫｎｏｂｓ　ｉｎｔｏ　ｈｏｌｅｓ変異（Ｔ３６６Ｗ）も有しており、当該変異の箇所は、アミノ酸番号１４１のトリプトファン残基である。
　１つの実施形態において、本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体は、配列番号２６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖、配列番号２８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドを含む片腕抗ヒトＮＲ１抗体である。
　１つの実施形態において、本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体は、配列番号３０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖、配列番号３２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドを含む片腕抗ヒトＮＲ１抗体である。
　１つの実施形態において、本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体は、配列番号３４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖、配列番号３６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドを含む片腕抗ヒトＮＲ１抗体である。
　１つの実施形態において、本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体は、配列番号３８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖、配列番号４０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドを含む片腕抗ヒトＮＲ１抗体である。
　配列番号２２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖と同様、配列番号２６、３０、３４及び３８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖も、ＬＡＬＡ変異及びＫｎｏｂｓ　ｉｎｔｏ　ｈｏｌｅｓ変異（Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖ）を有している。
　１つの実施形態において、本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体は、配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び、配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む抗ヒトＮＲ１抗体と競合的にヒトＮＲ１に結合し、抗ＮＭＤＡＲ脳炎患者由来の病原性抗ヒトＮＲ１抗体によるＮＭＤＡ受容体の細胞内在化を阻害する、片腕抗ヒトＮＲ１抗体である。
　本明細書において、２つの抗体が同じ抗原タンパク質に「競合的」に結合するとは、前記２つの抗体のそれぞれが結合する前記抗原タンパク質上のエピトープが同一、若しくは前記２つの抗体のそれぞれが結合する前記抗原タンパク質上のエピトープの一部が共通である、又は一方の抗体が、その抗原タンパク質上のエピトープに結合することで、前記抗原タンパク質上のもう一方の抗体が結合するエピトープ部分を含む前記抗原タンパク質の立体構造が変化し、その結果、もう一方の抗体が、その当該抗原タンパク質上のエピトープ部分に結合できなくなることを意味する。
　例えば、当業者であれば、マウスやラットなどにヒトＮＲ１ポリペプチドを免疫して取得した抗体に基づき作製した片腕抗ヒトＮＲ１抗体を複数取得することができる。次に本明細書の実施例３～５等に開示される方法に従って、前記複数取得した片腕抗ヒトＮＲ１抗体の中から、配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む抗ヒトＮＲ１抗体を用いたスクリーニングにより、当該抗ヒトＮＲ１抗体と競合的にヒトＮＲ１に結合し、かつ、病原性抗ヒトＮＲ１抗体によるＮＭＤＡ受容体の細胞内在化を阻害する、片腕抗ヒトＮＲ１抗体を選択することが可能である。
　「配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び、配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む抗ヒトＮＲ１抗体と競合的にヒトＮＲ１に結合する抗体」としては、例えば、本明細書の実施例５に記載のＥＬＩＳＡ競合アッセイの結果同定された、ＡＢＮ＿１－１７５、ＡＢＮ＿１－１７８．３、ＡＢＮ＿３－３８５、ＡＢＮ＿３－５０２や、それらの誘導体などが挙げられる。
　「配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び、配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む抗ヒトＮＲ１抗体と競合的にヒトＮＲ１に結合し、抗ＮＭＤＡＲ脳炎患者由来の病原性抗ヒトＮＲ１抗体によるＮＭＤＡ受容体の細胞内在化を阻害する、片腕抗ヒトＮＲ１抗体」としては、例えば、前記ＡＢＮ＿１－１７５、ＡＢＮ＿１－１７８．３、ＡＢＮ＿３－３８５、ＡＢＮ＿３－５０２や実施例１に記載のＰ００３－１０２の抗原結合部位を含む片腕抗体、より具体的に例示すれば、本明細書の実施例２又は実施例６で作製した片腕抗ヒトＮＲ１抗体ＡＢＮ－１～５が挙げられる。
　抗体を細胞内で発現させる場合、抗体が翻訳後に修飾を受けることが知られている。翻訳後修飾の例としては、重鎖Ｃ末端のリジンのカルボキシペプチダーゼによる切断、重鎖及び軽鎖Ｎ末端のグルタミン又はグルタミン酸のピログルタミル化によるピログルタミン酸への修飾、グリコシル化、酸化、脱アミド化、糖化等が挙げられ、種々の抗体において、このような翻訳後修飾が生じることが知られている（Ｊ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｓｃｉ．、２００８、Ｖｏｌ．９７、ｐｐ．２４２６－２４４７）。
　翻訳後修飾により生じた本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の例としては、重鎖可変領域Ｎ末端のピログルタミル化及び／又は重鎖Ｃ末端のリジン欠失を受けた片腕抗ヒトＮＲ１抗体が挙げられる。このようなＮ末端のピログルタミル化又はＣ末端リジン欠失による翻訳後修飾が抗体の活性に影響を及ぼすものではないことは当該分野で知られている（Ａｎａｌ．　Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２００６、Ｖｏｌ．３４８、ｐｐ．２４－３９）。
　１つの実施形態において、本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体は、前述の本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の翻訳後修飾により生じた片腕抗ヒトＮＲ１抗体である。
　１つの実施形態において、本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体は、前述の本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖可変領域Ｎ末端のピログルタミル化及び／又は重鎖Ｃ末端リジン欠失の翻訳後修飾により生じた片腕抗ヒトＮＲ１抗体である。
　本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体は、本明細書に開示される、本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体のＶＨ及びＶＬの配列情報等に基づいて、当該分野で公知の方法を使用して、当業者によって容易に作製され得る。本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体は、特に限定されるものではないが、例えば、後述の＜本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体を生産する方法及び該方法により生産される片腕抗ヒトＮＲ１抗体＞に記載の方法に従い製造することができる。
　本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体は、必要によりさらに精製された後、定法に従って製剤化され、抗ＮＭＤＡＲ脳炎の治療等に用いることができる。
＜本発明のポリヌクレオチド＞
　本発明のポリヌクレオチドには、本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び、本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドが含まれる。
　１つの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、下記（ａ）及び／又は（ｂ）に記載の塩基配列を含む、ポリヌクレオチドである。
（ａ）以下の（ａ－１）～（ａ－４）より選択される片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖可変領域をコードする塩基配列：
（ａ－１）配列番号６のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸番号５０から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸番号９９から１１０までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；
（ａ－２）配列番号１０のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１０のアミノ酸番号５０から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１０のアミノ酸番号９９から１１１までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；
（ａ－３）配列番号１４のアミノ酸番号３１から３６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１４のアミノ酸番号５１から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸番号９９から１０８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；
（ａ－４）配列番号１８のアミノ酸番号３１から３６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１８のアミノ酸番号５１から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１８のアミノ酸番号９９から１０８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域；
（ｂ）以下の（ｂ－１）～（ｂ－４）より選択される片腕抗ヒトＮＲ１抗体の軽鎖可変領域をコードする塩基配列：
（ｂ－１）配列番号８のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸番号８９から９８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
（ｂ－２）配列番号１２のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１２のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
（ｂ－３）配列番号１６のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１６のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
（ｂ－４）配列番号２０のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２０のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号２０のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域。
　１つの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、下記（ａ）及び／又は（ｂ）に記載の塩基配列を含む、ポリヌクレオチドである。
（ａ）以下の（ａ－１）～（ａ－４）より選択される片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖可変領域をコードする塩基配列：
（ａ－１）配列番号６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域；
（ａ－２）配列番号１０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域；
（ａ－３）配列番号１４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域；
（ａ－４）配列番号１８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域；
（ｂ）以下の（ｂ－１）～（ｂ－４）より選択される片腕抗ヒトＮＲ１抗体の軽鎖可変領域をコードする塩基配列：
（ｂ－１）配列番号８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域；
（ｂ－２）配列番号１２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域；
（ｂ－３）配列番号１６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域；
（ｂ－４）配列番号２０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域。
　１つの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、下記（ａ）及び／又は（ｂ）に記載の塩基配列を含むポリヌクレオチドである。
（ａ）以下の（ａ－１）～（ａ－４）より選択される片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列：
（ａ－１）配列番号６のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸番号５０から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸番号９９から１１０までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む重鎖；
（ａ－２）配列番号１０のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１０のアミノ酸番号５０から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１０のアミノ酸番号９９から１１１までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む重鎖；
（ａ－３）配列番号１４のアミノ酸番号３１から３６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１４のアミノ酸番号５１から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸番号９９から１０８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む重鎖；
（ａ－４）配列番号１８のアミノ酸番号３１から３６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１８のアミノ酸番号５１から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１８のアミノ酸番号９９から１０８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む重鎖；
（ｂ）以下の（ｂ－１）～（ｂ－４）より選択される片腕抗ヒトＮＲ１抗体の軽鎖をコードする塩基配列：
（ｂ－１）配列番号８のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸番号８９から９８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む軽鎖；
（ｂ－２）配列番号１２のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１２のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む軽鎖；
（ｂ－３）配列番号１６のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１６のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む軽鎖；
（ｂ－４）配列番号２０のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２０のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号２０のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む軽鎖。
　１つの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、下記（ａ）及び／又は（ｂ）に記載の塩基配列を含むポリヌクレオチドである。
（ａ）以下の（ａ－１）～（ａ－４）より選択される片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列：
（ａ－１）配列番号６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖；
（ａ－２）配列番号１０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖；
（ａ－３）配列番号１４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖；
（ａ－４）配列番号１８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖；
（ｂ）以下の（ｂ－１）～（ｂ－４）より選択される片腕抗ヒトＮＲ１抗体の軽鎖をコードする塩基配列：
（ｂ－１）配列番号８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖；
（ｂ－２）配列番号１２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖；
（ｂ－３）配列番号１６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖；
（ｂ－４）配列番号２０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖。
　１つの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、下記（ａ）及び／又は（ｂ）に記載の塩基配列を含むポリヌクレオチドである。
（ａ）配列番号２６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列；
（ｂ）配列番号２８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列。
　配列番号２６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドとしては、例えば、配列番号２５に示される塩基配列を含むポリヌクレオチドが挙げられる。
　配列番号２８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドとしては、例えば、配列番号２７に示される塩基配列を含むポリヌクレオチドが挙げられる。
　１つの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、下記（ａ）及び／又は（ｂ）に記載の塩基配列を含むポリヌクレオチドである。
（ａ）配列番号３０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列；
（ｂ）配列番号３２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列。
　配列番号３０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドとしては、例えば、配列番号２９に示される塩基配列を含むポリヌクレオチドが挙げられる。
　配列番号３２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドとしては、例えば、配列番号３１に示される塩基配列を含むポリヌクレオチドが挙げられる。
　１つの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、下記（ａ）及び／又は（ｂ）に記載の塩基配列を含むポリヌクレオチドである。前記ポリヌクレオチドは、
（ａ）配列番号３４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列；
（ｂ）配列番号３６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列。
　配列番号３４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドとしては、例えば、配列番号３３に示される塩基配列を含むポリヌクレオチドが挙げられる。
　配列番号３６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドとしては、例えば、配列番号３５に示される塩基配列を含むポリヌクレオチドが挙げられる。
　１つの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、下記（ａ）及び／又は（ｂ）に記載の塩基配列を含むポリヌクレオチドである。
（ａ）配列番号３８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列；
（ｂ）配列番号４０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列。
　配列番号３８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドとしては、例えば、配列番号３７に示される塩基配列を含むポリヌクレオチドが挙げられる。
　配列番号４０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドとしては、例えば、配列番号３９に示される塩基配列を含むポリヌクレオチドが挙げられる。
　１つの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、さらにＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含んでいてもよく、１つの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含んでもよい。配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドとしては、例えば、配列番号４１に示される塩基配列を含むポリヌクレオチドが挙げられる。
　１つの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、下記（ａ）及び／又は（ｂ）、並びに（ｃ）に記載の塩基配列を含むポリヌクレオチドである。
（ａ）配列番号２２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列；
（ｂ）配列番号２４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列；
（ｃ）配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列。
　配列番号２２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドとしては、例えば、配列番号２１に示される塩基配列を含むポリヌクレオチドが挙げられる。
　配列番号２４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドとしては、例えば、配列番号２３に示される塩基配列を含むポリヌクレオチドが挙げられる。
　１つの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び、配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む抗ヒトＮＲ１抗体と競合的にヒトＮＲ１に結合し、抗ＮＭＤＡＲ脳炎患者由来の病原性抗ヒトＮＲ１抗体によるＮＭＤＡＲの細胞内在化を阻害する、片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列及び／又は該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドである。
　本発明のポリヌクレオチドは、その塩基配列に基づき、当該分野で公知の方法を使用して、当業者によって容易に作製され得る。例えば、本発明のポリヌクレオチドは、当該分野で公知の遺伝子合成方法を利用して合成することが可能である。このような遺伝子合成方法としては、ＷＯ９０／０７８６１に記載の抗体遺伝子の合成方法等の当業者に公知の種々の方法が使用され得る。
＜本発明の発現ベクター＞
　本発明の発現ベクターには、本発明の片腕抗ヒト抗体の重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、本発明の片腕抗ヒト抗体の軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び本発明の片腕抗ヒト抗体の重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドと該抗体の軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドとを含む発現ベクターが含まれる。また、本発明の発現ベクターには、本発明の片腕抗ヒト抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、本発明の片腕抗ヒト抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び本発明の片腕抗ヒト抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドと該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドとを含む発現ベクターが含まれる。本発明の発現ベクターは、Ｆｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含んでもよい。
　１つの実施形態において、本発明の発現ベクターは、配列番号２のアミノ酸番号２６から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸番号５２から５８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号２のアミノ酸番号９７から１０９までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び／又は配列番号４のアミノ酸番号２６から３３までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸番号５１から５３までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号４のアミノ酸番号９２から１００までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む。１つの実施形態において、本発明の発現ベクターは、配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び／又は配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む。１つの実施形態において、本発明の発現ベクターは、配列番号２のアミノ酸番号２６から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸番号５２から５８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号２のアミノ酸番号９７から１０９までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び／又は配列番号４のアミノ酸番号２６から３３までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸番号５１から５３までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号４のアミノ酸番号９２から１００までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む。１つの実施形態において、本発明の発現ベクターは、配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び／又は配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む。１つの実施形態において、本発明の発現ベクターは、配列番号２２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び／又は配列番号２４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む。
　１つの実施形態において、本発明の発現ベクターは、配列番号６のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸番号５０から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸番号９９から１１０までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び／又は配列番号８のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸番号８９から９８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む。１つの実施形態において、本発明の発現ベクターは、配列番号６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び／又は配列番号８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む。１つの実施形態において、本発明の発現ベクターは、配列番号６のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸番号５０から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸番号９９から１１０までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び／又は配列番号８のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸番号８９から９８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む。１つの実施形態において、本発明の発現ベクターは、配列番号６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び／又は配列番号８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む。１つの実施形態において、本発明の発現ベクターは、配列番号２６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び／又は配列番号２８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む。
　１つの実施形態において、本発明の発現ベクターは、配列番号１０のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１０のアミノ酸番号５０から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１０のアミノ酸番号９９から１１１までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び／又は配列番号１２のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１２のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む。１つの実施形態において、本発明の発現ベクターは、配列番号１０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び／又は配列番号１２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む。１つの実施形態において、本発明の発現ベクターは、配列番号１０のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１０のアミノ酸番号５０から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１０のアミノ酸番号９９から１１１までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び／又は配列番号１２のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１２のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む。１つの実施形態において、本発明の発現ベクターは、配列番号１０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び／又は配列番号１２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む。１つの実施形態において、本発明の発現ベクターは、配列番号３０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び／又は配列番号３２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む。
　１つの実施形態において、本発明の発現ベクターは、配列番号１４のアミノ酸番号３１から３６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１４のアミノ酸番号５１から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸番号９９から１０８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び／又は配列番号１６のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１６のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む。１つの実施形態において、本発明の発現ベクターは、配列番号１４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び／又は配列番号１６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む。１つの実施形態において、本発明の発現ベクターは、配列番号１４のアミノ酸番号３１から３６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１４のアミノ酸番号５１から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸番号９９から１０８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び／又は配列番号１６のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１６のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む。１つの実施形態において、本発明の発現ベクターは、配列番号１４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び／又は配列番号１６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む。１つの実施形態において、本発明の発現ベクターは、配列番号３４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び／又は配列番号３６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む。
　１つの実施形態において、本発明の発現ベクターは、配列番号１８のアミノ酸番号３１から３６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１８のアミノ酸番号５１から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１８のアミノ酸番号９９から１０８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び／又は配列番号２０のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２０のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号２０のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む。１つの実施形態において、本発明の発現ベクターは、配列番号１８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び／又は配列番号２０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む。１つの実施形態において、本発明の発現ベクターは、配列番号１８のアミノ酸番号３１から３６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１８のアミノ酸番号５１から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１８のアミノ酸番号９９から１０８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び／又は配列番号２０のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２０のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号２０のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む。１つの実施形態において、本発明の発現ベクターは、配列番号１８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び／又は配列番号２０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む。１つの実施形態において、本発明の発現ベクターは、配列番号３８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び／又は配列番号４０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む。
　１つの実施形態において、本発明の発現ベクターは、Ｆｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドをさらに含んでいてもよい。１つの実施形態において、本発明の発現ベクターは、配列番号４２に示されるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドをさらに含んでもよい。
　１つの実施形態において、本発明の発現ベクターは、配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び、配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む抗ヒトＮＲ１抗体と競合的にヒトＮＲ１に結合し、抗ＮＭＤＡＲ脳炎患者由来の病原性抗ヒトＮＲ１抗体によるＮＭＤＡＲの細胞内在化を阻害する、片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び／又は該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターである。
　１つの実施形態において、本発明の発現ベクターは、配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び、配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む抗ヒトＮＲ１抗体と競合的にヒトＮＲ１に結合し、抗ＮＭＤＡＲ脳炎患者由来の病原性抗ヒトＮＲ１抗体によるＮＭＤＡＲの細胞内在化を阻害する、片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び／又は該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、並びに該抗体のＦｃポリペプチドを含む発現ベクターである。
　本発明のポリヌクレオチドを発現させるために用いる発現ベクターとしては、真核細胞（例えば、動物細胞、昆虫細胞、植物細胞、酵母）及び／又は原核細胞（例えば、大腸菌）の各種の宿主細胞中で、本発明の片腕抗ＮＲ１ヒト抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、又は、前記重鎖と結合しＦｃ領域を形成するＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを発現し、これらによりコードされるポリペプチドを産生できるものである限り、特に制限されるものではない。このような発現ベクターとしては、例えば、プラスミドベクター、ウイルスベクター（例えば、アデノウイルス、レトロウイルス）等が挙げられる。１つの実施形態において、ｐＥＥ６．４やｐＥＥ１２．４（Ｌｏｎｚａ社）を発現ベクターとして使用することができる。
　本発明の発現ベクターは、本発明のポリヌクレオチドに動作可能なように連結されたプロモーターを含み得る。動物細胞で本発明のポリヌクレオチドを発現させるためのプロモーターとしては、例えば、ＣＭＶ、ＲＳＶ、ＳＶ４０などのウイルス由来プロモーター、アクチンプロモーター、ＥＦ（ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ　ｆａｃｔｏｒ）１αプロモーター、ヒートショックプロモーターなどが挙げられる。細菌（例えば、エシェリキア属菌）で本発明のポリヌクレオチドを発現させるためのプロモーターとしては、例えば、ｔｒｐプロモーター、ｌａｃプロモーター、λＰＬプロモーター、ｔａｃプロモーターなどが挙げられる。酵母で本発明のポリヌクレオチドを発現させるためのプロモーターとしては、例えば、ＧＡＬ１プロモーター、ＧＡＬ１０プロモーター、ＰＨ０５プロモーター、ＰＧＫプロモーター、ＧＡＰプロモーター、ＡＤＨプロモーターなどが挙げられる。
　宿主細胞として、動物細胞、昆虫細胞又は酵母を用いる場合、本発明の発現ベクターは、開始コドン、終止コドン、エンハンサー配列、本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体又はその重鎖若しくは軽鎖をコードする遺伝子の５’側及び３’側の非翻訳領域、分泌シグナル配列、スプライシング接合部、ポリアデニレーション部位、あるいは複製可能単位などを含んでいてもよい。宿主細胞として大腸菌を用いる場合、本発明の発現ベクターは、開始コドン、終止コドン、ターミネーター領域、及び複製可能単位を含み得る。本発明の発現ベクターは、目的に応じて通常用いられる選択マーカー（例えば、テトラサイクリン耐性遺伝子、アンピシリン耐性遺伝子、カナマイシン耐性遺伝子、ネオマイシン耐性遺伝子、ジヒドロ葉酸還元酵素遺伝子）を含んでいてもよい。
＜本発明の形質転換された宿主細胞＞
　本発明の形質転換された宿主細胞には、本発明の発現ベクターで形質転換された宿主細胞が含まれる。本発明の形質転換された宿主細胞には、下記の（１）～（４）からなる群より選択される宿主細胞が含まれる：
（１）本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞；
（２）本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞；
（３）本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドと該片腕抗ヒトＮＲ１抗体の軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドとを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞；
（４）本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターと該片腕抗ヒトＮＲ１抗体の軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞。
　本発明の形質転換された宿主細胞にはまた、下記の（ａ）～（ｄ）からなる群より選択される宿主細胞が含まれる：
（ａ）本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞；
（ｂ）本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞；
（ｃ）本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドと該片腕抗ヒトＮＲ１抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドとを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞；
（ｄ）本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターと該片腕抗ヒトＮＲ１抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞。
　１つの実施形態において、前記（ａ）～（ｄ）の宿主細胞に含まれる発現ベクターは、Ｆｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドをさらに含んでもよい。１つの実施形態において、前記（ａ）～（ｄ）の宿主細胞は、Ｆｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターをさらに含んでもよい。
　本発明の形質転換された宿主細胞の例としては、本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞、本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞、並びに、本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドと該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞などが挙げられる。
　１つの実施形態において、本発明の宿主細胞は、下記の（ａ）～（ｄ）から選択される発現ベクターで形質転換された宿主細胞である：
（ａ）下記の（１）～（８）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｂ）下記の（１）～（８）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｃ）下記の（１）～（８）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び該抗体の軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｄ）下記の（１）～（８）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター及び該抗体の軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター：
（１）配列番号６のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸番号５０から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸番号９９から１１０までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに、配列番号８のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸番号８９から９８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（２）配列番号１０のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１０のアミノ酸番号５０から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１０のアミノ酸番号９９から１１１までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに、配列番号１２のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１２のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（３）配列番号１４のアミノ酸番号３１から３６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１４のアミノ酸番号５１から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸番号９９から１０８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに、配列番号１６のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１６のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（４）配列番号１８のアミノ酸番号３１から３６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１８のアミノ酸番号５１から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１８のアミノ酸番号９９から１０８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに、配列番号２０のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２０のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号２０のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（５）配列番号６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（６）配列番号１０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号１２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（７）配列番号１４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号１６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（８）配列番号１８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号２０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体。
　１つの実施形態において、本発明の宿主細胞は、下記の（ａ）～（ｄ）から選択される発現ベクターで形質転換された宿主細胞である：
（ａ）下記の（１）～（８）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｂ）下記の（１）～（８）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｃ）下記の（１）～（８）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｄ）下記の（１）～（８）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター及び該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター：
（１）配列番号６のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸番号５０から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸番号９９から１１０までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号８のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸番号８９から９８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む軽鎖、並びにＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（２）配列番号１０のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１０のアミノ酸番号５０から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１０のアミノ酸番号９９から１１１までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号１２のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１２のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む軽鎖、並びにＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（３）配列番号１４のアミノ酸番号３１から３６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１４のアミノ酸番号５１から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸番号９９から１０８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号１６のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１６のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む軽鎖、並びにＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（４）配列番号１８のアミノ酸番号３１から３６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１８のアミノ酸番号５１から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１８のアミノ酸番号９９から１０８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号２０のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２０のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号２０のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む軽鎖、並びにＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（５）配列番号６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、及びＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（６）配列番号１０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号１２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、及びＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（７）配列番号１４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号１６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、及びＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（８）配列番号１８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号２０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、及びＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体。
　１つの実施形態において、本発明の宿主細胞は、下記の（ａ）～（ｉ）から選択される発現ベクターで形質転換された宿主細胞である：
（ａ）下記の（１）～（１０）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｂ）下記の（１）～（１０）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｃ）下記の（１）～（１０）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｄ）下記の（１）～（１０）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｅ）下記の（１）～（１０）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｆ）下記の（１）～（１０）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｇ）下記の（１）～（１０）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｈ）下記の（１）～（１０）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｉ）下記の（１）～（１０）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター：
（１）配列番号２のアミノ酸番号２６から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸番号５２から５８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号２のアミノ酸番号９７から１０９までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号４のアミノ酸番号２６から３３までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸番号５１から５３までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号４のアミノ酸番号９２から１００までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む軽鎖、並びにＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（２）配列番号６のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸番号５０から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸番号９９から１１０までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号８のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸番号８９から９８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む軽鎖、並びにＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（３）配列番号１０のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１０のアミノ酸番号５０から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１０のアミノ酸番号９９から１１１までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号１２のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１２のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む軽鎖、並びにＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（４）配列番号１４のアミノ酸番号３１から３６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１４のアミノ酸番号５１から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸番号９９から１０８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号１６のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１６のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む軽鎖、並びにＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（５）配列番号１８のアミノ酸番号３１から３６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１８のアミノ酸番号５１から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１８のアミノ酸番号９９から１０８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号２０のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２０のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号２０のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む軽鎖、並びにＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（６）配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、及びＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（７）配列番号６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、及びＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（８）配列番号１０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号１２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、及びＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（９）配列番号１４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号１６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、及びＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（１０）配列番号１８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号２０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、及びＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体。
　１つの実施形態において、本発明の宿主細胞は、下記の（ａ）～（ｉ）から選択される発現ベクターで形質転換された宿主細胞である：
（ａ）配列番号２２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｂ）配列番号２２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｃ）配列番号２４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｄ）配列番号２４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｅ）配列番号２２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号２４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｆ）配列番号２２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに配列番号２４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｇ）配列番号２２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに配列番号２４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
（ｈ）配列番号２２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、配列番号２４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｉ）配列番号２２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、配列番号２４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
　１つの実施形態において、本発明の宿主細胞は、下記の（ａ）～（ｍ）から選択される発現ベクターで形質転換された宿主細胞である：
（ａ）配列番号２６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｂ）配列番号２８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｃ）配列番号２６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号２８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｄ）配列番号２６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号２８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｅ）配列番号２６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｆ）配列番号２８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｇ）配列番号２６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｈ）配列番号２８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｉ）配列番号２６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号２８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｊ）配列番号２６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに配列番号２８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｋ）配列番号２６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに配列番号２８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｌ）配列番号２６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、配列番号２８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｍ）配列番号２６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、配列番号２８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
　１つの実施形態において、本発明の宿主細胞は、下記の（ａ）～（ｍ）から選択される発現ベクターで形質転換された宿主細胞である：
（ａ）配列番号３０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｂ）配列番号３２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｃ）配列番号３０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号３２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｄ）配列番号３０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号３２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｅ）配列番号３０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｆ）配列番号３２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｇ）配列番号３０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｈ）配列番号３２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｉ）配列番号３０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号３２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｊ）配列番号３０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに配列番号３２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｋ）配列番号３０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに配列番号３２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｌ）配列番号３０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、配列番号３２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｍ）配列番号３０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、配列番号３２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
　１つの実施形態において、本発明の宿主細胞は、下記の（ａ）～（ｍ）から選択される発現ベクターで形質転換された宿主細胞である：
（ａ）配列番号３４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｂ）配列番号３６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｃ）配列番号３４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号３６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｄ）配列番号３４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号３６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｅ）配列番号３４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｆ）配列番号３６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｇ）配列番号３４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｈ）配列番号３６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｉ）配列番号３４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号３６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｊ）配列番号３４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに配列番号３６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｋ）配列番号３４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに配列番号３６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｌ）配列番号３４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、配列番号３６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｍ）配列番号３４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、配列番号３６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
　１つの実施形態において、本発明の宿主細胞は、下記の（ａ）～（ｍ）から選択される発現ベクターで形質転換された宿主細胞である：
（ａ）配列番号３８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｂ）配列番号４０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｃ）配列番号３８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｄ）配列番号３８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号４０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｅ）配列番号３８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｆ）配列番号４０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｇ）配列番号３８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｈ）配列番号４０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｉ）配列番号３８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｊ）配列番号３８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに配列番号４０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｋ）配列番号３８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに配列番号４０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｌ）配列番号３８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、配列番号４０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｍ）配列番号３８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、配列番号４０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
　１つの実施形態において、本発明の宿主細胞は、配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び、配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む抗ヒトＮＲ１抗体と競合的にヒトＮＲ１に結合し、抗ＮＭＤＡＲ脳炎患者由来の病原性抗ヒトＮＲ１抗体によるＮＭＤＡＲの細胞内在化を阻害する、片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖及び／又は軽鎖をコードする発現ベクターで形質転換された宿主細胞であって、
下記の（ａ）～（ｍ）から選択される発現ベクターで形質転換された宿主細胞である：
（ａ）該抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｂ）該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｃ）該抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｄ）該抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｅ）該抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｆ）該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｇ）該抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｈ）該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｉ）該抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｊ）該抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｋ）該抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｌ）該抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
（ｍ）該抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
　形質転換される宿主細胞としては、使用する発現ベクターに適合し、該発現ベクターで形質転換されて、抗体を発現することができるものである限り、特に限定されるものではない。形質転換する宿主細胞としては、例えば、本発明の技術分野において通常使用される天然細胞又は人工的に樹立された細胞など種々の細胞（例えば、動物細胞（例えば、ＣＨＯＫ１ＳＶ細胞）、昆虫細胞（例えば、Ｓｆ９）、細菌（エシェリキア属菌など）、酵母（サッカロマイセス属、ピキア属など）など）が挙げられる。１つの実施形態において、ＣＨＯＫ１ＳＶ細胞、ＣＨＯ－ＤＧ４４細胞、ＨＥＫ２９３細胞、ＮＳ０細胞等の培養細胞を宿主細胞として使用することができる。
　宿主細胞を形質転換する方法は、特に限定されるものではないが、例えば、リン酸カルシウム法、エレクトロポレーション法等を用いることができる。
＜本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体を生産する方法及び該方法により生産される片腕抗ヒトＮＲ１抗体＞
　本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体を生産する方法には、本発明の形質転換された宿主細胞を培養し、片腕抗ヒトＮＲ１抗体を発現させる工程を包含する、片腕抗ヒトＮＲ１抗体を生産する方法が含まれる。１つの実施形態において、本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体を生産する方法は、以下の（ａ）～（ｅ）からなる群より選択される宿主細胞を培養し、片腕抗ヒトＮＲ１抗体を発現させる工程を包含する、片腕抗ヒトＮＲ１抗体を生産する方法である：
（ａ）本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞；
（ｂ）本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに、該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞；
（ｃ）本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞；
（ｄ）本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに、該抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞；
（ｅ）本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞。
　本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体を生産する方法は、本発明の形質転換された宿主細胞を培養し、片腕抗ヒトＮＲ１抗体を発現させる工程を包含している限り、特に限定されるものではない。
　形質転換された宿主細胞の培養は公知の方法により行うことができる。培養条件、例えば、温度、培地のｐＨ及び培養時間は、適宜選択される。宿主細胞が動物細胞の場合、培地としては、例えば、約５～２０％の胎児牛血清を含むＭＥＭ培地（Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９５９、Ｖｏｌ．１３０、ｐｐ．４３２－４３７）、ＤＭＥＭ培地（Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、１９５９、Ｖｏｌ．８、ｐ．３９６）、ＲＰＭＩ１６４０培地（Ｊ．　Ａｍ．　Ｍｅｄ．　Ａｓｓｏｃ．、１９６７、Ｖｏｌ．１９９、ｐ．５１９）、１９９培地（Ｅｘｐ．　Ｂｉｏｌ．　Ｍｅｄ．、１９５０、Ｖｏｌ．７３、ｐｐ．１－８）等を用いることができる。培地のｐＨは、例えば、約６～８であり、培養は、必要により通気や撹拌しながら、通常約３０～４０℃で約１５～３３６時間行われる。宿主細胞が昆虫細胞の場合、培地としては、例えば、胎児牛血清を含むＧｒａｃｅ’ｓ培地（Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔｌ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．　ＵＳＡ．、１９８５、Ｖｏｌ．８２、ｐ．８４０４）等を用いることができる。培地のｐＨは、例えば、約５～８であり、培養は、必要により通気や撹拌しながら、通常約２０～４０℃で約１５～１００時間行われる。宿主細胞が大腸菌又は酵母である場合、培地としては、例えば、栄養源を含有する液体培地が適当である。栄養培地は、例えば、形質転換された宿主細胞の生育に必要な炭素源、無機窒素源、又は有機窒素源を含んでいる。炭素源としては、例えば、グルコース、デキストラン、可溶性デンプン、ショ糖等が、無機窒素源又は有機窒素源としては、例えば、アンモニウム塩類、硝酸塩類、アミノ酸、コーンスチープ・リカー、ペプトン、カゼイン、肉エキス、大豆粕、バレイショ抽出液等が挙げられる。所望により他の栄養素（例えば、無機塩（例えば、塩化カルシウム、リン酸二水素ナトリウム、塩化マグネシウム）、ビタミン類）、抗生物質（例えば、テトラサイクリン、ネオマイシン、アンピシリン、カナマイシン）等を含んでいてもよい。培地のｐＨは、例えば、約５～８である。宿主細胞が大腸菌の場合、培地としては、例えば、ＬＢ培地、Ｍ９培地（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｃｌｏｎｉｎｇ、Ｃｏｌｄ　Ｓｐｒｉｎｇ　Ｈａｒｂｏｒ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｖｏｌ．３、Ａ２．２）等を用いることができる。培養は、必要により通気や撹拌しながら、通常約１４～４３℃で約３～２４時間行われる。宿主細胞が酵母の場合、培地としては、例えば、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒ最小培地（Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔｌ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．　ＵＳＡ．、１９８０、Ｖｏｌ．７７、ｐ．４５０５）等を用いることができる。培養は、必要により通気や撹拌しながら、通常約２０～３５℃で約１４～１４４時間行われる。上述のような培養により、本発明の抗ヒトＮＲ１抗体を発現させることができる。
　本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体を生産する方法は、本発明の形質転換された宿主細胞を培養し、片腕抗ヒトＮＲ１抗体を発現させる工程に加えて、さらには、該形質転換された宿主細胞から片腕抗ヒトＮＲ１抗体を回収、単離又は精製する工程を含むことができる。単離又は精製方法としては、例えば、塩析、溶媒沈澱法などの溶解度を利用する方法、透析、限外濾過、ゲル濾過などの分子量の差を利用する方法、イオン交換クロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィーなどの荷電を利用する方法、アフィニティークロマトグラフィーなどの特異的親和性を利用する方法、逆相高速液体クロマトグラフィーなどの疎水性の差を利用する方法、等電点電気泳動などの等電点の差を利用する方法などが挙げられる。１つの実施形態において、培養上清中に蓄積された抗体は、各種クロマトグラフィー、例えば、プロテインＡカラム又はプロテインＧカラムを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。
　本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体を生産する方法では、当該片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖のＣＨ３と、前記重鎖と結合し、Ｆｃ領域を形成するＦｃポリペプチドのＣＨ３のそれぞれにＫｎｏｂｓ－ｉｎｔｏ－Ｈｏｌｅｓ変異を導入しておくことで、本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体を効率的に取得できる。
　本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体には、本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体を生産する方法で生産された片腕抗ヒトＮＲ１抗体も含まれる。
＜本発明の医薬組成物等＞
　本発明の医薬組成物には、本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が含まれる。本発明の医薬組成物は、当該分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用される方法によって調製することができる。これら医薬組成物の剤型の例としては、例えば、注射剤、点滴用剤等の非経口剤が挙げられ、静脈内投与、皮下投与等により投与することができる。製剤化にあたっては、薬学的に許容される範囲で、これら剤型に応じた賦形剤、担体、添加剤等を使用することができる。
　本発明の医薬組成物は、複数種の本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体を含み得る。例えば、Ｃ末端リジンが欠失せずＮ末端のピログルタミル化を受けていない片腕抗ヒトＮＲ１抗体、及び／又は、Ｃ末端リジンの欠失及び／又はＮ末端のピログルタミル化を受けた片腕抗ヒトＮＲ１抗体を含有する医薬組成物も本発明に含まれる。
　１つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、以下の（１）～（５）のいずれかより選択される片腕抗ヒトＮＲ１抗体及び／又は該片腕抗ヒトＮＲ１抗体の翻訳後修飾により生じた片腕抗ヒトＮＲ１抗体を含有する：
（１）配列番号２のアミノ酸番号２６から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸番号５２から５８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号２のアミノ酸番号９７から１０９までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに、配列番号４のアミノ酸番号２６から３３までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸番号５１から５３までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号４のアミノ酸番号９２から１００までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（２）配列番号６のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸番号５０から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸番号９９から１１０までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに、配列番号８のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸番号８９から９８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（３）配列番号１０のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１０のアミノ酸番号５０から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１０のアミノ酸番号９９から１１１までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに、配列番号１２のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１２のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（４）配列番号１４のアミノ酸番号３１から３６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１４のアミノ酸番号５１から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸番号９９から１０８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに、配列番号１６のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１６のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（５）配列番号１８のアミノ酸番号３１から３６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１８のアミノ酸番号５１から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１８のアミノ酸番号９９から１０８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに、配列番号２０のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２０のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号２０のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体。
　１つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、以下の（１）～（５）のいずれかより選択される片腕抗ヒトＮＲ１抗体及び／又は該片腕抗ヒトＮＲ１抗体の翻訳後修飾により生じた片腕抗ヒトＮＲ１抗体を含有する：
（１）配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（２）配列番号６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び配列番号８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（３）配列番号１０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び配列番号１２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（４）配列番号１４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び配列番号１６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（５）配列番号１８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び配列番号２０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体。
　１つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、以下の（１）～（５）のいずれかより選択される片腕抗ヒトＮＲ１抗体及び／又は該片腕抗ヒトＮＲ１抗体の翻訳後修飾により生じた片腕抗ヒトＮＲ１抗体を含有する：
（１）配列番号２のアミノ酸番号２６から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸番号５２から５８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号２のアミノ酸番号９７から１０９までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号４のアミノ酸番号２６から３３までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸番号５１から５３までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号４のアミノ酸番号９２から１００までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む軽鎖、並びにＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（２）配列番号６のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸番号５０から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸番号９９から１１０までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号８のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸番号８９から９８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む軽鎖、並びにＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（３）配列番号１０のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１０のアミノ酸番号５０から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１０のアミノ酸番号９９から１１１までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号１２のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１２のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む軽鎖、並びにＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（４）配列番号１４のアミノ酸番号３１から３６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１４のアミノ酸番号５１から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸番号９９から１０８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号１６のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１６のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む軽鎖、並びにＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（５）配列番号１８のアミノ酸番号３１から３６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１８のアミノ酸番号５１から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１８のアミノ酸番号９９から１０８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号２０のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２０のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号２０のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む軽鎖、並びにＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体。
　１つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、以下の（１）～（５）のいずれかより選択される片腕抗ヒトＮＲ１抗体及び／又は該片腕抗ヒトＮＲ１抗体の翻訳後修飾により生じた片腕抗ヒトＮＲ１抗体を含有する：
（１）配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、及びＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（２）配列番号６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、及びＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（３）配列番号１０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号１２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、及びＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（４）配列番号１４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号１６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、及びＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
（５）配列番号１８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号２０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、及びＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体。
　１つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、配列番号２２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖、配列番号２４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドを含む片腕抗ヒトＮＲ１抗体、及び／又は該片腕抗ヒトＮＲ１抗体の翻訳後修飾により生じた片腕抗ヒトＮＲ１抗体を含有する。
　１つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、配列番号２６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖、配列番号２８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドを含む片腕抗ヒトＮＲ１抗体、及び／又は該片腕抗ヒトＮＲ１抗体の翻訳後修飾により生じた片腕抗ヒトＮＲ１抗体を含有する。
　１つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、配列番号３０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖、配列番号３２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドを含む片腕抗ヒトＮＲ１抗体、及び／又は該片腕抗ヒトＮＲ１抗体の翻訳後修飾により生じた片腕抗ヒトＮＲ１抗体を含有する。
　１つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、配列番号３４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖、配列番号３６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドを含む片腕抗ヒトＮＲ１抗体、及び／又は該片腕抗ヒトＮＲ１抗体の翻訳後修飾により生じた片腕抗ヒトＮＲ１抗体を含有する。
　１つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、配列番号３８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖、配列番号４０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドを含む片腕抗ヒトＮＲ１抗体、及び／又は該片腕抗ヒトＮＲ１抗体の翻訳後修飾により生じた片腕抗ヒトＮＲ１抗体を含有する。
　１つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び、配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む抗ヒトＮＲ１抗体と競合的にヒトＮＲ１に結合し、抗ＮＭＤＡＲ脳炎患者由来の病原性抗ヒトＮＲ１抗体によるＮＭＤＡ受容体の細胞内在化を阻害する、片腕抗ヒトＮＲ１抗体、並びに／又は該片腕抗ヒトＮＲ１抗体の翻訳後修飾により生じた片腕抗ヒトＮＲ１抗体を含有する。
　本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の添加量は、患者の症状の程度や年齢、使用する製剤の剤型、抗体の結合力価等により異なるが、例えば、０．００１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ程度を用いることができる。また、そのような投与量に対応する量の本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体を添加して、製剤化することができる。
　本発明の医薬組成物は、抗ＮＭＤＡＲ脳炎の治療剤として用いることができる。
　本発明には、本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体及び薬学的に許容される賦形剤を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体の治療用医薬組成物が含まれる。また、本発明には、本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の治療有効量を投与する工程を包含する、抗ＮＭＤＡＲ脳炎を治療する方法が含まれる。また、本発明には、抗ＮＭＤＡＲ脳炎の治療に使用するための、本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体が含まれる。また、本発明には、抗ＮＭＤＡＲ脳炎の治療用医薬組成物の製造における、本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の使用が含まれる。
＜本発明の一価の抗ヒトＮＲ１抗体誘導体＞
　本明細書において、「一価の抗ヒトＮＲ１抗体誘導体」とは、ヒトＮＲ１に結合する一価抗体誘導体であって、抗ヒトＮＲ１抗体に由来するヒトＮＲ１に対する抗原結合部位を１つ含む抗ヒトＮＲ１抗体誘導体である。本発明の一価の抗ヒトＮＲ１抗体誘導体として、例えば、抗ヒトＮＲ１抗体に由来するｓｃＦｃ、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメントなどが挙げられる。
　本発明の一価の抗ヒトＮＲ１抗体誘導体は、下記（１）～（４）から選ばれる重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、一価の抗ヒトＮＲ１抗体誘導体である：
（１）配列番号６のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸番号５０から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸番号９９から１１０までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに、配列番号８のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸番号８９から９８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、一価の抗ヒトＮＲ１抗体誘導体；
（２）配列番号１０のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１０のアミノ酸番号５０から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１０のアミノ酸番号９９から１１１までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに、配列番号１２のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１２のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、一価の抗ヒトＮＲ１抗体誘導体；
（３）配列番号１４のアミノ酸番号３１から３６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１４のアミノ酸番号５１から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸番号９９から１０８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに、配列番号１６のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１６のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、一価の抗ヒトＮＲ１抗体誘導体；
（４）配列番号１８のアミノ酸番号３１から３６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１８のアミノ酸番号５１から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１８のアミノ酸番号９９から１０８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに、配列番号２０のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２０のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号２０のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、一価の抗ヒトＮＲ１抗体誘導体。
　１つの実施形態において、本発明の一価の抗ヒトＮＲ１抗体誘導体は、下記（５）～（８）から選ばれる重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、一価の抗ヒトＮＲ１抗体誘導体である：
（５）配列番号６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び配列番号８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、一価の抗ヒトＮＲ１抗体誘導体；
（６）配列番号１０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び配列番号１２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、一価の抗ヒトＮＲ１抗体誘導体；
（７）配列番号１４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び配列番号１６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、一価の抗ヒトＮＲ１抗体誘導体；
（８）配列番号１８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び配列番号２０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、一価の抗ヒトＮＲ１抗体誘導体。
　本発明の一価の抗ヒトＮＲ１抗体誘導体には、配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び、配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む抗ヒトＮＲ１抗体と競合的にヒトＮＲ１に結合し、抗ＮＭＤＡ受容体脳炎患者由来の病原性抗ヒトＮＲ１抗体によるＮＭＤＡ受容体の細胞内在化を阻害する、一価の抗ヒトＮＲ１抗体誘導体が含まれ、＜本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体＞の項に記載のとおり当業者に取得可能である。
　本発明の一価の抗ヒトＮＲ１抗体誘導体は、そのｉｎ　ｖｉｖｏでの安定性を高めるための修飾がなされていてもよい。前記修飾としては、例えば、ＰＥＧ化などが挙げられる。
　本発明には、当該抗体誘導体をコードするポリヌクレオチド、当該ポリヌクレオチドを含む発現ベクター、当該発現ベクターで形質転換された宿主細胞、当該抗体誘導体の生産方法、当該抗体誘導体を含む医薬組成物、当該医薬組成物の製造における当該抗体誘導体の使用、及び当該抗体誘導体による抗ＮＭＤＡＲ脳炎の治療方法をさらに含む。
　本発明についてさらに理解を得るために参照する特定の実施例をここに提供するが、これらは例示目的とするものであって、本発明を限定するものではない。
　特に断りがない場合は、以下の実施例に記載の工程は、公知の方法に従って実施可能である。また、市販のキット又は試薬等を用いた部分については、特に断りのない限り添付のプロトコールに従って実験を行った。
（実施例１：抗ＮＭＤＡＲ脳炎患者由来抗体の取得）
　特許文献２に記載の配列情報（当該文献の請求項１、及び実施例の記載を参照）に基づき、当該特許文献に記載されている抗ＮＭＤＡＲ脳炎患者から単離された抗体と同じ重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ヒトＮＲ１モノクローナル抗体（００３－１０９、００７－１６８、００７－１６９、００７－１２４、００７－１４２、００８－２１８、Ｐ００３－１０２、以下、これらを「病原性抗ヒトＮＲ１抗体」ともいう）を定法に従い作製した。具体的には、病原性抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖可変領域配列のＮ末側にシグナル配列、Ｃ末側にＣＨ１配列、ヒンジ配列、及びＦｃ配列を付加した重鎖ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをｐｃＤＮＡ３．４（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）に挿入した発現ベクターを作製した。同様に、病原性抗ヒトＮＲ１抗体の軽鎖可変領域配列のＮ末側にシグナル配列、Ｃ末側にＣＬ配列を付加したポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをｐｃＤＮＡ３．４に挿入した発現ベクターを作製した。作製した発現ベクターをＥｘｐｉＣＨＯ－Ｓ細胞（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、Ａ２９１２７）にトランスフェクションし、定法に従い抗体を取得した。
　前記７種の病原性抗ヒトＮＲ１抗体のＮＭＤＡＲに対する結合活性をフローサイトメトリー測定法により評価した。本フローサイトメトリー試験は、ＮＭＤＡＲ発現ＨＥＫ細胞（後述）を用いてフローサイトメーター（Ｂｅｃｔｏｎ　Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社、ＦＡＣＳ　Ｖｅｒｓｅ）を用いて実施例７と同様に実施した。その結果、７種の病原性抗ヒトＮＲ１抗体の全てが、ＮＭＤＡＲ発現ＨＥＫ細胞に対する高い結合活性を示した。それらの中でも、Ｐ００３－１０２（配列番号２に示すアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号４に示すアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する）が、ＮＭＤＡＲ発現ＨＥＫ細胞に対する最も高い結合活性を示した（データは示さず）。
　なお、本実施例で用いたＮＭＤＡＲ発現ＨＥＫ細胞は、ヒトＮＭＤＡＲ（ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ）発現ＨＥＫ細胞株（Ｃｈａｒｌｅｓ　ｒｉｖｅｒ社、ＣＴＮ６１２１）であり、特に断りのない限り、１０％ＦＢＳ（ＧＥ　Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社、ＳＨ３００７０．０３）、５０ｕｎｉｔｓ／ｍＬ　ペニシリン―ストレプトマイシン（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ－Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ、Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、１５０７００６３）、０．５ｍｇ／ｍＬ　ジェネティシン（Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ、Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、１０１３１０２７）、０．００５ｍｇ／ｍＬ　ブラストサイジン（Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ社、ａｎｔ－ｂｌ－０５）及び０．１ ｍｇ／ｍＬ　ゼオシン（Ｚｅｏｃｉｎ、Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、Ｒ２５００１）含有ＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、１１３２００３３）を用い（以下、「ＮＭＤＡＲ発現ＨＥＫ細胞用培地」という）、３７℃、５％ＣＯ２存在下で培養した。
（実施例２：片腕化した病原性抗ヒトＮＲ１抗体Ｐ００３－１０２のＮＭＤＡＲ結合活性の確認）
　ＮＭＤＡＲ発現ＨＥＫ細胞に対する最も高い結合活性を示したＰ００３－１０２に由来する、一価であるが安定性の高い抗ヒトＮＲ１抗体誘導体を作製した。
　Ｐ００３－１０２に由来する一価の抗ヒトＮＲ１抗体を先行特許文献（ＷＯ１９９８／０５０４３１）の記載に基づき作製した。具体的には、Ｐ００３－１０２の重鎖の定常領域にＫｎｏｂｓ　ｉｎｔｏ　ｈｏｌｅｓ変異（以下「ＫＩＨ変異」という)を有する重鎖ポリペプチド（配列番号２２）をコードするポリヌクレオチド（配列番号２１）をｐｃＤＮＡ３．４に挿入した抗体重鎖発現ベクターを作製した。さらに、前記ＫＩＨ変異とペアとなるＫＩＨ変異を加えた、Ｆｃポリペプチド（配列番号４２）をコードするポリヌクレオチド（配列番号４１）をｐｃＤＮＡ３．４に挿入したＦｃ発現ベクター、及びＰ００３－１０２の軽鎖ポリペプチド（配列番号２４）をコードするポリヌクレオチド（配列番号２３）をｐｃＤＮＡ３．４に挿入した抗体軽鎖発現ベクターも作製した。抗体重鎖発現ベクター、抗体軽鎖発現ベクター、及びＦｃ発現ベクターの３つをＥｘｐｉＣＨＯ－Ｓ細胞にトランスフェクションし、定法に従い、前記細胞が発現した抗体分子を精製することで、Ｐ００３－１０２に由来する抗原結合部位をもつ一価抗体（片腕抗体）を得た（以下「ＡＢＮ－５」という）。
　ＡＢＮ－５のヒトＮＭＤＡＲに対する結合活性を実施例１と同様に、ＮＭＤＡＲ発現ＨＥＫ細胞を用いてフローサイトメトリー試験で評価した。片腕抗体であるＡＢＮ－５は、２価抗体であるＰ００３－１０２よりは弱いが、ＮＭＤＡＲ発現ＨＥＫ細胞への結合活性を示した（図１）。また、ＡＢＮ－５は、Ｐ００３－１０２以外の６種の病原性抗ヒトＮＲ１抗体よりもヒトＮＭＤＡＲに対する高い結合活性を示した（データは示さず）。
（実施例３：病原性抗ヒトＮＲ１抗体によるＮＭＤＡＲの細胞内在化）
　病原性抗ヒトＮＲ１抗体は、細胞表面上のＮＭＤＡＲを架橋することでその内在化を誘導し、結果的に細胞表面上のＮＭＤＡＲの発現量が低下することが報告されている（非特許文献１）。実施例１で作製した病原性抗ヒトＮＲ１抗体も、細胞表面上のＮＭＤＡＲの発現量を低下させるかを、ＮＭＤＡＲ発現ＨＥＫ細胞を用いて確認した。
　ＮＭＤＡＲ発現ＨＥＫ細胞用培地から１０％Ｄｉａｌｙｚｅｄ　ＦＢＳ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、２６４００－０４４）、５０ｕｎｉｔｓ／ｍＬ　ペニシリン―ストレプトマイシン、２.０μｇ／ｍＬ　テトラサイクリン（Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社、Ｔ７６６０）及び０．２ｍＭ　メマンチン（Ｍｅｍａｎｔｉｎｅ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社、Ｍ９２９２）含有ニューロベーサル（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ）培地（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、２１１０３０４９）（以下、「誘導培地」という）へ交換してＮＭＤＡＲ発現ＨＥＫ細胞を一晩培養し、病原性抗ヒトＮＲ１抗体００７－１４２を１００μｇ／ｍＬの濃度で添加した。抗体添加２４時間後に細胞表面上のＮＭＤＡＲの発現量をＦＡＣＳ　Ｖｅｒｓｅを用いたフローサイトメトリー測定法で評価した。前方散乱光（ＦＳＣ）シグナルと側方散乱光（ＳＳＣ）シグナルを２次元展開したドットプロットから、単一細胞、続けてＨＥＫ細胞あるいはＮＭＤＡＲ発現ＨＥＫ細胞に該当する細胞群をゲーティングにより抽出した。抽出した細胞群のうち５，０００細胞あたりの幾何平均蛍光強度（ＧｅｏＭＦＩ）を測定して、評価に用いた。同じアイソタイプのコントロール抗体として、自社製の抗ＫＬＨ抗体（３Ｇ６）を用いた。００７－１４２は、培地へ添加することで細胞表面上のＮＭＤＡＲの発現を５０％未満に低下させた（データは示さず）。
（実施例４：ＡＢＮ－５事前添加によるＮＭＤＡＲ発現ＨＥＫ細胞の機能維持）
　病原性抗ヒトＮＲ１抗体による細胞表面上のＮＭＤＡＲの発現量低下、及びＮＭＤＡＲの機能低下を、片腕抗体であるＡＢＮ－５が阻害することができるか、以下の２つの評価方法で検討した。
　初めに、ＮＭＤＡＲの発現量低下に対するＡＢＮ－５の阻害効果を評価した。一晩培養したＮＭＤＡＲ発現ＨＥＫ細胞の培地に、段階希釈した、異なる濃度のＡＢＮ－５を添加した。添加２時間後に、前記培地に病原性ヒトＮＲ１抗体である００７－１４２を１００μｇ／ｍＬの濃度で添加し、００７－１４２添加２４時間後の細胞表面上のＮＭＤＡＲの発現量を実施例３と同様にフローサイトメトリー測定法で評価した。００７－１４２は、ＮＭＤＡＲ発現ＨＥＫ細胞の細胞表面上のＮＭＤＡＲの発現量を５０％未満に低下させたが（実施例３）、事前にＡＢＮ－５を添加することで、濃度依存的に００７－１４２による細胞表面上のＮＭＤＡＲの発現量が回復した（データは示さず）。
　次に、Ｐ００３－１０２抗体によるＮＭＤＡＲの機能低下をＡＢＮ－５が阻害できるかを、ＮＭＤＡＲ発現ＨＥＫ細胞を用いて、ＮＭＤＡ依存性のカルシウム流入を指標に評価した。具体的には、一晩培養したＮＭＤＡＲ発現ＨＥＫ細胞の培地に、段階希釈した、異なる濃度のＡＢＮ－５を添加し、１５分間静置後、前記培地に濃度が０．１μｇ／ｍＬとなるようにＰ００３－１０２を添加して６時間培養した。培地を除去し、ＦＬＩＰＲ　Ｃａｌｃｉｕｍ　６　Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅ社、Ｒ８１９０）の調製溶液を１００μＬ／ウェルにて添加し、さらに２時間培養した。ＮＭＤＡＲの刺激には、最終濃度３０μＭのＮＭＤＡ（ＴＯＣＲＩＳ社、０１１４）を使用した。細胞内カルシウム濃度の測定には、ＦＬＩＰＲ　Ｃａｌｃｉｕｍ　６　Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ社、Ｒ６１３３）を用い、Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ　Ｉｍａｇｉｎｇ　Ｐｌａｔｅ　Ｒｅａｄｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ社、ＦＬＩＰＲ　ＴＥＴＲＡ）で測定した。その結果、Ｐ００３－１０２抗体の培地への添加は、ＮＭＤＡＲ発現ＨＥＫ細胞においてＮＭＤＡＲの機能を低下させること、当該機能の低下は、ＡＢＮ－５によって濃度依存的に阻害されることが明らかになった（データは示さず）。
　以上のことから、片腕抗ヒトＮＲ１抗体は、病原性抗ヒトＮＲ１抗体と同様に、細胞表面上のＮＭＤＡＲに結合すること、一方、病原性抗ヒトＮＲ１抗体とは異なり、ＮＭＤＡＲの内在化を誘導しないことが明らかとなった。さらに、片腕抗ヒトＮＲ１抗体は、病原性抗ヒトＮＲ１抗体に対しては拮抗的に働き、細胞表面上のＮＭＤＡＲの発現量を維持することで、病原性抗ヒトＮＲ１抗体によるＮＭＤＡＲの機能低下を防ぐことが明らかになった。
（実施例５：病原性抗ヒトＮＲ１抗体Ｐ００３－１０２に競合的にヒトＮＲ１に結合するマウス抗体の単離）
　ＡＢＮ－５よりもヒトＮＭＤＡＲに対して強い結合活性を有する片腕抗ヒトＮＲ１抗体を取得するために、まず、Ｐ００３－１０２に競合的に、ヒトＮＲ１に強く結合する抗ヒトＮＲ１抗体を単離した。
　具体的には、ＢＡＬＢ／ｃＡＪｃ１マウス及びＪｃｌ：ＢＤＦマウス（どちらも日本クレア社から購入）を用いて、ヒトＮＲ１に対して結合活性の高いマウス抗体を単離した。定法に従い、免疫反応を惹起するアジュバントと共に、ヒトＮＲ１タンパク質をマウスに注射し、免疫を施した。免疫に使用したヒトＮＲ１タンパク質は以下の手法によって調製した。
　遺伝子工学的手法によってヒトＮＲ１の細胞外ドメインをコードするポリヌクレオチド（配列番号４３、対応するアミノ酸配列を配列番号４４に示す）の３’末端にリンカー、ＨｉｓＴａｇ配列（Ｈｉｓ×８）、ＡｖｉＴａｇ配列（Ａｖｉｄｉｔｙ社）及び終止コドンをコードする塩基配列を付加し、ｐｃＤＮＡ３．１（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）に挿入してヒトＮＲ１とＨｉｓＴａｇの融合タンパク質（以下「ヒトＮＲ１－Ｈｉｓタンパク質」という）発現ベクターとした。前記発現ベクターをＥｘｐｉ２９３Ｆ細胞（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、Ａ１４５２８）にトランスフェクションし、前記トランスフェクション後の細胞を培養して、回収した培養上清からヒトＮＲ１－Ｈｉｓタンパク質を精製した。
　精製したヒトＮＲ１－Ｈｉｓタンパク質をアジュバントと共にマウスへ数回免疫した後に、定法に従い、免疫したマウスの脾臓やリンパ節を摘出しリンパ球を収集した。
　Ａｌｅｘａ　Ｆｌｕｏｒ　６４７　Ａｎｔｉｂｏｄｙ　Ｌａｂｅｌｉｎｇ　Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、Ａ２０１８６）を用いてヒトＮＲ１－Ｈｉｓタンパク質を蛍光標識した。先行非特許文献（ＢＭＣ　Ｂｉｏｌ．、２０１２、Ｖｏｌ．１０、Ａｒｔ．Ｎｏ．８０）の記載に基づき、マウスから収集したリンパ球の中から、蛍光標識されたヒトＮＲ１－Ｈｉｓタンパク質に結合するＢ細胞をセルソーター（Ｂｅｃｔｏｎ　Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社、ＦＡＣＳｍｅｌｏｄｙ）でソートした。定法に従い、ソートされたＢ細胞から抽出した抗体をコードする核酸をクローニングし、ヒトＮＲ１に結合するマウス抗体を作製した。作製したマウス抗体のＮＲ１への結合活性を評価するために、ヒトＮＲ１－Ｈｉｓタンパク質を用いて、定法に従い、ＥＬＩＳＡ結合アッセイを実施した（基本的な条件は次に記載のＥＬＩＳＡ競合アッセイと同様）。その結果、ヒトＮＲ１に対して、Ｐ００３－１０２抗体よりも高い結合活性を有する多数のマウス抗体を単離することができた（データは示さず）。
　単離したマウス抗体の中から、Ｐ００３－１０２に対する拮抗作用を有するものを選択するために、ＥＬＩＳＡ競合アッセイを実施した。具体的には、Ｔｒｉｓ　Ｂｕｆｆｅｒｅｄ　Ｓａｌｉｎｅ（以下、「ＴＢＳ」という）中に１μｇ／ｍＬになるように調製したヒトＮＲ１－Ｈｉｓタンパク質溶液を、マキシソープ処理された３８４ウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、４６０３７２）に１ウェルあたり１５μＬ添加し、４℃で一晩静置した。その後、ヒトＮＲ１－Ｈｉｓタンパク質溶液を除去し、洗浄液（０．５％　Ｔｗｅｅｎ－２０含有ＴＢＳ、ニッポンジーン社、３１０－０７３７５、以下「ＴＢＳ－Ｔ」ともいう）でウェルの洗浄操作を行った。洗浄操作後、Ｂｌｏｃｋｉｎｇ　Ｏｎｅ（ナカライテスク社、０３９５３－９５）を１ウェルあたり５０μＬ添加し、室温で１時間以上静置した。その後、ウェルの洗浄操作を行い、各ウェルに希釈液（５％ＢｌｏｃｋｉｎｇＯｎｅ入りＴＢＳ－Ｔ）で１００，０００ｎｇ／ｍＬから０．１ｎｇ／ｍＬまで段階希釈した各種マウス抗ヒトＮＲ１抗体、又は比較抗体（Ｐ００３－１０２）を１５μＬずつ添加して、室温で１０－２０分反応させた。
　Ｂｉｏｔｉｎ　Ｌａｂｅｌｉｎｇ　ｋｉｔ－ＮＨ２（同仁化学社、ＬＫ０３）を用いてＰ００３－１０２をビオチン標識した。希釈液で６００ｎｇ／ｍＬに調製したビオチン標識Ｐ００３－１０２を１ウェルあたり１５μＬずつ添加し、室温で１時間反応させた。その後、洗浄液で洗浄操作を行い、希釈液で８，０００倍に希釈したＨＲＰ標識ストレプトアビジン（フナコシ社、２１１３０）を１５μＬ添加し、室温で３０分反応させた。その後、洗浄液で洗浄操作を行い、化学発光検出試薬であるＢＭ　Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ　ＥＬＩＳＡ　Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（ＰＯＤ）（Ｒｏｃｈｅ　Ｄｉａｇｎｏｔｉｃｓ社、品番：１１　５８２　９５０　００１）を１５μＬ加え、その化学発光量をマルチラベルプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社、２１０３　ＥｎＶｉｓｉｏｎ）にて測定した。測定結果は、比較抗体１００，０００ｎｇ／ｍＬの測定値を１００％、０ｎｇ／ｍＬの測定値を０％とした阻害率で算出し、得られた阻害率を４パラメーターロジスティック曲線当てはめにより分析した。各サンプルの阻害率は以下の計算式で算出した。
　阻害率（％）＝（１－（サンプル測定値－１００％測定値）／（０％測定値－１００％測定値））×１００、阻害率がマイナスの値となったサンプルの阻害率は０％とした。
　解析の結果、ビオチン標識Ｐ００３－１０２に対して拮抗作用を有する複数のマウス抗ヒトＮＲ１モノクローナル抗体が得られた。これらの中で、ＡＢＮ＿１－１７５、ＡＢＮ＿１－１７８．３、ＡＢＮ＿３－３８５、ＡＢＮ＿３－５０２と命名したマウス抗ヒトＮＲ１抗体は、Ｐ００３－１０２よりも強い拮抗作用を示した。特に、ＡＢＮ＿１－１７８．３、ＡＢＮ＿３－５０２と命名したマウス抗ヒトＮＲ１モノクローナル抗体はＰ００３－１０２に対する非常に強い拮抗活性を有していた（図２）。
（実施例６：本発明の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の作製方法）
　Ｐ００３－１０２に対して強い拮抗活性を示した４つのマウス抗ＮＲ１モノクローナル抗体（ＡＢＮ＿１－１７５、ＡＢＮ＿１－１７８．３、ＡＢＮ＿３－３８５、ＡＢＮ＿３－５０２）について、ヒト化及び片腕化した抗体を作製した。
　ＡＢＮ＿１－１７５、ＡＢＮ＿１－１７８．３、ＡＢＮ＿３－３８５、ＡＢＮ＿３－５０２の重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）のアミノ酸配列について、先行非特許文献（Ｆｒｏｎｔ　Ｂｉｏｓｃｉ．、２００８、Ｖｏｌ．１３、ｐｐ．１６１９－１６３３）に記載の技術を用いてヒト化抗ＮＲ１抗体の可変領域のアミノ酸配列を設計した。具体的には、ＶＨ及びＶＬ中の相補性決定領域（ＣＤＲ）アミノ酸の移植先となる鋳型ヒト抗体の基となるマウス抗体のＶＨ、ＶＬのフレームワーク領域（ＦＲ）のアミノ酸配列に対して相同性の高いアミノ酸配列を有するヒト抗体フレームワーク配列を、周知技術に基づき、ヒト生殖細胞系のフレームワークデータベースから複数選択した。それらの配列情報を用いて、１つのマウス抗体から複数のヒト化抗体のアミノ酸配列を設計した。ＣＤＲ配列は、実施例５で得られた抗体のアミノ酸配列から、Ｋａｂａｔらのデータベース（“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ　ｏｆ　Ｐｒｏｔｅｉｎｓ　ｏｆ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｉｎｔｅｒｅｓｔ”、ＵＳ　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｈｅａｌｔｈ　ａｎｄ　Ｈｕｍａｎ　Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、ＵＳ　Ｇｏｖｅｒｎｍｅｎｔ　Ｐｒｉｎｔｉｎｇ　Ｏｆｆｉｃｅ）を参照して決定した。さらに実施例２で作製したＡＢＮ－５と同じ、ＫＩＨ変異を有する定常領域配列と組み合わせることで、それぞれのマウス抗体から複数の片腕化したヒト化抗ヒトＮＲ１モノクローナル抗体を作製した。これら片腕化したヒト化抗ヒトＮＲ１モノクローナル抗体は、ＡＢＮ＿１－１７５、ＡＢＮ＿１－１７８．３、ＡＢＮ＿３－３８５及びＡＢＮ＿３－５０２のいずれか１つをヒト化した１つの重鎖ポリペプチド及び１つの軽鎖ポリペプチド、並びに１つのＦｃポリペプチドからなる片腕抗体である。
（実施例７：ヒト化片腕抗ヒトＮＲ１抗体のＮＭＤＡＲ結合活性の測定）
　作製したヒト化片腕抗ヒトＮＲ１抗体のＮＭＤＡＲに対する結合活性を、ＮＭＤＡＲ発現ＨＥＫ細胞を用いたフローサイトメトリー試験で評価した。
　具体的には、ＮＭＤＡＲ発現ＨＥＫ細胞用培地から誘導培地へ置換して一晩培養したＮＭＤＡＲ発現ＨＥＫ細胞を回収した。回収後、１．５ｘ１０５細胞数あたり、マウス抗体由来のヒト化片腕抗ヒトＮＲ１抗体及びＡＢＮ－５を最高濃度３０μｇ／ｍＬから３倍公比で１１点段階希釈し、４℃で３０分間静置し、細胞を１次染色した。染色後、１，２００ｒｐｍ、５分間で細胞を沈降させ、上清液を除去して、２％　Ｄｉａｌｙｚｅｄ　ＦＢＳ含有Ｄ－ＰＢＳ（－）（Ｗａｋｏ社）を細胞に添加した。２％　Ｄｉａｌｙｚｅｄ　ＦＢＳ含有Ｄ－ＰＢＳ（－）添加後、１次染色後の操作と同様に細胞を遠心沈降させ、上清液を除去した。上清液を除去後、２％　Ｄｉａｌｙｚｅｄ　ＦＢＳ含有Ｄ－ＰＢＳ（－）で１００倍希釈したＰＥ標識抗ヒトＩｇＧ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ　ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社、１０９－１１６－０９８）を添加し、４℃で３０分間、２次染色した。染色後、１次染色後の操作と同様に細胞を遠心沈降させ、上清液を除去した。除去後、２％　Ｄｉａｌｙｚｅｄ　ＦＢＳ含有Ｄ－ＰＢＳ（－）に細胞を懸濁し、２次染色後の操作を再度繰り返した。実施例３と同様の方法でフローサイトメトリー（ＦＡＣＳ　Ｖｅｒｓｅ）測定後、フローサイトメトリー解析ソフトであるＦｌｏｗＪｏ(Ｂｅｃｔｏｎ　Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社、Ｖｅｒ．１０．０．８)を用いて、ＰＥ蛍光強度値を示すＧｅｏＭＦＩから細胞表面ＮＭＤＡＲに結合している各抗体を解析した。
　その結果、実施例６で作製した複数のヒト化片腕抗ヒトＮＲ１抗体がＰ００３－１０２抗体を上回るＮＭＤＡ受容体に対する結合活性を有していることを確認した。例えば、マウス抗体ＡＢＮ＿１－１７８．３由来の３種のヒト化片腕抗ヒトＮＲ１抗体（ＡＢＮ＿１７８－ｍ１、ＡＢＮ＿１７８－ｍ２、ＡＢＮ＿１７８－ｍ３）はＡＢＮ－５と比較してＮＭＤＡＲに対する非常に強い結合活性を有していた（図３）。
　ヒト化片腕抗ヒトＮＲ１抗体のうち、基のマウス抗ヒトＮＲ１抗体ＡＢＮ＿１－１７５、ＡＢＮ＿１－１７８．３、ＡＢＮ＿３－３８５、ＡＢＮ＿３－５０２ごとに代表的なヒト化片腕抗ヒトＮＲ１抗体を選択し、それぞれＡＢＮ－１、ＡＢＮ－２（前記ＡＢＮ＿１７８－ｍ３と同じ抗体）、ＡＢＮ－３、ＡＢＮ－４と名付けた。実施例２で作製したＡＢＮ－５、及び新規に作製した各ヒト化片腕抗ヒトＮＲ１抗体のＶＨ、ＶＬ、重鎖、軽鎖、及びＦｃポリペプチドのアミノ酸配列及び塩基配列を示す配列番号を表１に示す（表１では重鎖、軽鎖、Ｆｃポリペプチド、アミノ酸配列、塩基配列をそれぞれ、ＨＣ、ＬＣ、Ｆｃ、ＡＡ、ＮＡと略記する）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　配列番号２に示されるＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３は、それぞれ配列番号２のアミノ酸番号２６から３４、５２から５８、及び９７から１０９までのアミノ酸配列からなる。配列番号４に示されるＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３は、それぞれ配列番号４のアミノ酸番号２６から３３、５１から５３、及び９２から１００までのアミノ酸配列からなる。
　配列番号６に示されるＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３は、それぞれ配列番号６のアミノ酸番号３１から３５、５０から６６、及び９９から１１０までのアミノ酸配列からなる。配列番号８に示されるＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３は、それぞれ配列番号８のアミノ酸番号２４から３４、５０から５６、及び８９から９８までのアミノ酸配列からなる。
　配列番号１０に示されるＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３は、それぞれ配列番号１０のアミノ酸番号３１から３５、５０から６６、及び９９から１１１までのアミノ酸配列からなる。配列番号１２に示されるＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３は、それぞれ配列番号１２のアミノ酸番号２４から３４、５０から５６、及び８９から９７までのアミノ酸配列からなる。
　配列番号１４に示されるＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３は、それぞれ配列番号１４のアミノ酸番号３１から３６、５１から６６、及び９９から１０８までのアミノ酸配列からなる。配列番号１６に示されるＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３は、それぞれ配列番号１６のアミノ酸番号２４から３４、５０から５６、及び８９から９７までのアミノ酸配列からなる。
　配列番号１８に示されるＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３は、それぞれ配列番号１８のアミノ酸番号３１から３６、５１から６６、及び９９から１０８までのアミノ酸配列からなる。配列番号２０に示されるＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３は、それぞれ配列番号２０のアミノ酸番号２４から３４、５０から５６、及び８９から９７までのアミノ酸配列からなる。
　ＡＢＮ－２、ＡＢＮ－４及びＡＢＮ－５のヒトＮＭＤＡＲに対する結合活性を評価するために、Ｓｕｒｆａｃｅ　Ｐｌａｓｍｏｎ　Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ（ＳＰＲ）解析を実施した。本ＳＰＲ解析にはＢｉａｃｏｒｅ　Ｔ２００（ＧＥヘルスケア社）を用いた。
　ＣＭ５センサーチップ（ＧＥヘルスケア社、ＢＲ－１００５－３０）にＨｕｍａｎ　Ａｎｔｉｂｏｄｙ　Ｃａｐｔｕｒｅ　Ｋｉｔ（ＧＥヘルスケア社、ＢＲ－１００８－３９）とＡｍｉｎｅ　Ｃｏｕｐｌｉｎｇ　Ｋｉｔ（ＧＥヘルスケア社、ＢＲ－１０００－５０）を用いてＡｎｔｉ－Ｈｕｍａｎ　ＩｇＧ（Ｈｕｍａｎ　Ａｎｔｉｂｏｄｙ　Ｃａｐｔｕｒｅ　Ｋｉｔ付属）を固定した。
　流路Ｎｏ．１をリファレンスとし、この流路にはヒト化片腕抗ヒトＮＲ１抗体を結合させず、その他の流路（Ｎｏ．２、Ｎｏ．３、Ｎｏ．４）に、それぞれ、ＨＢＳ－ＥＰ＋ｂｕｆｆｅｒ（ＧＥヘルスケア社、ＢＲ－１００６－６９）で２、５、１０μｇ／ｍＬに希釈したヒト化片腕抗ヒトＮＲ１抗体溶液を、流速１０μＬ／分にて５０秒間添加し、抗体を固相化させた。その後、ヒトＮＲ１－Ｈｉｓタンパク質をＨＢＳ－ＥＰ＋ｂｕｆｆｅｒで０．５μｇ／ｍＬに希釈した溶液を、流速５０μＬ／分にて２分間添加し、ヒト化片腕抗ヒトＮＲ１抗体とヒトＮＲ１－Ｈｉｓタンパク質の結合を測定した。次に、ＨＢＳ－ＥＰ＋ｂｕｆｆｅｒを流速５０μＬ／分にて５分間添加し、ヒト化片腕抗ヒトＮＲ１抗体とヒトＮＲ１－Ｈｉｓタンパク質の解離を測定した。１：１　Ｂｉｎｄｉｎｇ　ｍｏｄｅｌで解析し、結合速度定数（ｋａ）及び解離速度定数（ｋｄ）を算出し、ｋｄをｋａで割ることによって解離定数（ＫＤ）を算出した。ヒト化片腕抗ヒトＮＲ１抗体のＫＤ値には、最終的に１０μｇ／ｍＬの当該抗体の固相条件のＫＤ値を採用した。
　ＳＰＲ解析の結果、ＡＢＮ－２のＫＤ（Ｍ）は６．９２Ｅ－１０であり、ＡＢＮ－２はヒトＮＲ１－Ｈｉｓタンパク質に対して、ＡＢＮ－２、ＡＢＮ－４及びＡＢＮ－５の中で最も高い結合活性を有していることが明らかとなった。ＡＢＮ－２、ＡＢＮ－４、及びＡＢＮ－５のヒトＮＲ１－Ｈｉｓタンパク質に対するＫＤ値を下記表２に示す。ＡＢＮ－２、ＡＢＮ－４はＡＢＮ－５よりも非常に小さいＫＤ値を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
（実施例８：ＡＢＮ－２、ＡＢＮ－４及びＡＢＮ－５のＰ００３－１０２に対する競合活性）
　ＡＢＮ－２、ＡＢＮ－４及びＡＢＮ－５のＰ００３－１０２に対する競合活性を、実施例５と同様にＥＬＩＳＡ競合アッセイで測定した。その結果、ＮＭＤＡＲに対する結合において、Ｐ００３－１０２に対して、ＡＢＮ－２がＡＢＮ－４及びＡＢＮ－５よりも強い阻害活性を持つことが明らかとなった（図４）。
（実施例９：ＡＢＮ－２、ＡＢＮ－４及びＡＢＮ－５の添加によるＮＭＤＡＲの細胞表面量の回復）
　Ｐ００３－１０２などの病原性抗ヒトＮＲ１抗体による細胞表面に発現するＮＭＤＡＲの内在化に対する、ＡＢＮ－２及びＡＢＮ－５の阻害作用（ＮＭＤＡＲ内在化の阻害）を評価するために、フローサイトメトリーを用いたＮＭＤＡＲ内在化の評価を実施した。
ＮＭＤＡＲ内在化刺激として用いる病原性抗ヒトＮＲ１抗体混合液は、誘導培地を用いて表３に示す濃度で調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　病原性抗ヒトＮＲ１抗体混合液を９６ウェルプレート（ＩＷＡＫＩ社、３８６０－０９６）に２０μＬ／ウェルにて添加した。そこに、誘導培地で２．５ｘ１０６　ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調製したＮＭＤＡＲ発現ＨＥＫ細胞を６０μＬ／ウェルになるように播種して、３７℃，５％ＣＯ２条件下にて一晩培養した。次に、最終最高濃度として１０μｇ／ｍＬから３倍公比で１０点、段階希釈したＡＢＮ－２又はＡＢＮ－５を２０μＬ／ウェルで添加して一晩培養した。その後、回収した細胞をＡＢＮ－２処置群ではＡＢＮ－２で、ＡＢＮ－５処置群ではＰ００３－１０２を用いて、各５．０μｇ／ｍＬで４℃、３０分間、１次染色した。染色後、１，２００ｒｐｍ、５分間で細胞を沈降させ、上清液を除去して、２％　Ｄｉａｌｙｚｅｄ　ＦＢＳ含有Ｄ－ＰＢＳ（－）を細胞に添加した。添加後、１次染色後の操作と同様に細胞を遠心沈降させ、上清液を除去した。除去後、２％　Ｄｉａｌｙｚｅｄ　ＦＢＳ含有Ｄ－ＰＢＳ（－）で１００倍希釈したＰＥ標識抗ヒトＩｇＧ抗体を用いて４℃、３０分間で２次染色した。染色後、１次染色後の操作と同様に細胞を遠心沈降させ、上清液を除去した。除去後、２％Ｄｉａｌｙｚｅｄ　ＦＢＳ含有Ｄ－ＰＢＳ（－）に細胞を懸濁し、２次染色後の操作を再度繰り返した。実施例３と同様の方法でＦＡＣＳ　Ｖｅｒｓｅを用いたフローサイトメトリー測定後、フローサイトメトリー解析ソフトであるＦｌｏｗＪｏを用いて、ＰＥ蛍光強度値を示すＧｅｏＭＦＩから細胞表面のＮＭＤＡＲ発現量を解析した。
　細胞表面上のＮＭＤＡ受容体発現を、細胞表面ＮＲ１発現率として評価した。細胞表面ＮＲ１発現率は、ＮＭＤＡＲ発現ＨＥＫ細胞上のＰＥ蛍光強度を指標とし、病原性抗ヒトＮＲ１抗体混合液無添加条件下におけるＡＢＮ－２及びＰ００３―１０２染色時の値を１００％、アイソタイプコントロール抗体（自社製の抗ＫＬＨ抗体である３Ｇ６）染色時の値を０％としたときの相対値で算出した。
　ＡＢＮ－２及びＡＢＮ－５を用いた場合の、細胞表面ＮＲ１発現率を図５に示す。病原性抗ヒトＮＲ１抗体依存的な細胞表面でのＮＭＤＡＲ発現量低下に対して、ＡＢＮ－２は、ＡＢＮ－５に比べて非常に高い回復効果を示した。また、別試験において、病原性抗ヒトＮＲ１抗体依存的な細胞表面でのＮＭＤＡＲ発現量低下に対して、ＡＢＮ－２よりは低いが、ＡＢＮ－４も高い回復効果を示した（データは示さず）。
（実施例１０：ＡＢＮ－２及びＡＢＮ－４の添加によるＮＭＤＡＲ機能の回復の評価）
　病原性抗体Ｐ００３－１０２によるＮＭＤＡＲの機能低下に対するＡＢＮ－２及びＡＢＮ－４の作用を評価するため、細胞内カルシウム濃度を測定した。
　ＮＭＤＡＲ発現ＨＥＫ細胞を１．５ｘ１０５ｃｅｌｌｓ／ウェルになるようにポリＤリジンコート９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社、３５６６４０）に、１００μＬ／ウェルにてアッセイ培地（０．２ｍＭ　メマンチン、１０％ＦＢＳ含有ニューロベーサル培地）を用いて播種した。３７℃、５％ＣＯ２条件下で一晩培養した後、前記アッセイ培地で最終濃度が１μｇ／ｍＬになるように希釈したＰ００３－１０２希釈液を２５μＬ／ウェルにて添加した。３７℃、５％ＣＯ２条件下で１５分間反応させた後、最終濃度が１０～０．０１μｇ／ｍＬになるようにアッセイ培地で段階希釈したＡＢＮ－２希釈液を２５μＬ／ウェルにて添加した。３７℃、５％ＣＯ２条件下で６時間反応させた後、培地を除去した。ＦＬＩＰＲ　Ｃａｌｃｉｕｍ　６　Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅ社、Ｒ８１９０）の調製溶液を１００μＬ／ウェルにて添加し、３７℃、５％ＣＯ２条件下で２時間反応させた後に、実施例４と同様に、ＦＬＩＰＲ　ＴＥＴＲＡを用いてＣａ２＋流入量の測定を実施した。ＮＭＤＡ受容体の機能はＣａ２＋流入量を指標に評価した。
　その結果、Ｐ００３－１０２によって誘導されるＮＭＤＡＲの機能低下に対して、ＡＢＮ－２は、用量依存的な抑制作用を有することが明らかとなった（図６）。同様の試験をＡＢＮ－４及びＡＢＮ－５についても行った。ＡＢＮ－４はＡＢＮ－２よりは弱いが抑制作用を示した（データは示さず）。
（実施例１１：動物実験用のＰ００３－１０２、及びＡＢＮ－２の調製）
　実施例１２で用いるＰ００３－１０２とＡＢＮ－２を調製した。
　Ｐ００３－１０２の調製用の発現ベクターを作製した。Ｐ００３－１０２の重鎖発現用に、シグナル配列（ＭＥＷＳＷＶＦＬＦＦＬＳＶＴＴＧＶＨＳ；配列番号４９）をコードするポリヌクレオチドの３’側に、Ｐ００３－１０２の重鎖可変領域配列（配列番号２）、ＣＨ１配列、ヒンジ配列、及びＦｃ配列からなる重鎖ポリペプチド（配列番号４６）をコードするポリヌクレオチド（配列番号４５）を連結し、それをＧＳベクターｐＥＥ６．４（Ｌｏｎｚａ社）に挿入した。また、Ｐ００３－１０２の軽鎖発現用に、シグナル配列（ＭＳＶＰＴＱＶＬＧＬＬＬＬＷＬＴＤＡＲＣ；配列番号５０）をコードするポリヌクレオチドの３’側に、軽鎖可変領域配列（配列番号４）及びＣＬ配列を付加したポリペプチド（配列番号４８）をコードするポリヌクレオチド（配列番号４７）を連結し、それをＧＳベクターｐＥＥ１２．４（Ｌｏｎｚａ社）に挿入した。これらのＧＳベクターをＮｏｔＩ－ＨＦ（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｂｉｏｌａｂｓ、Ｒ３１８９Ｌ）とＰｖｕＩ－ＨＦ（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｂｉｏｌａｂｓ、Ｒ３１５０Ｌ）で制限酵素処理した。それらの制限酵素処理断片をＤＮＡ　Ｌｉｇａｔｉｏｎ　Ｋｉｔ（Ｌｉｇａｔｉｏｎ－Ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｃｅ　Ｋｉｔ、ＮＩＰＰＯＮ　ＧＥＮＥ社、３１９－０５９６１）を用いてライゲーションして、重鎖と軽鎖の両遺伝子が挿入されたデュアルＧＳベクター（ＤＧＶ）を構築した。前記ＤＧＶをＣＨＯ－Ｋ１ＳＶ細胞（Ｌｏｎｚａ社）にトランスフェクションし、Ｐ００３－１０２産生用の安定発現株を作製した。前記安定発現株の培養上清から定法に従い抗体を精製し、Ｐ００３－１０２を得た。
　ＡＢＮ－２の重鎖発現用に、シグナル配列（ＭＥＷＳＷＶＦＬＦＦＬＳＶＴＴＧＶＨＳ；配列番号４９）をコードするポリヌクレオチドの３’側に、ＡＢＮ－２の重鎖可変領域配列（配列番号１０）、ＣＨ１配列、ヒンジ配列、及びＫＩＨ変異を有するＦｃ配列を付加した重鎖ポリペプチド（配列番号３０）をコードするポリヌクレオチド（配列番号２９）を連結し、それをＧＳベクターｐＥＥ６．４に挿入した。また、ＡＢＮ－２の軽鎖発現用に、シグナル配列（ＭＳＶＰＴＱＶＬＧＬＬＬＬＷＬＴＤＡＲＣ；配列番号５０）をコードするポリヌクレオチドの３’側に、軽鎖可変領域配列（配列番号１２）及びＣＬ配列を付加したポリペプチド（配列番号３２）をコードするポリヌクレオチド（配列番号３１）をＧＳベクターｐＥＥ１２．４に挿入した。これらのＧＳベクターをＮｏｔＩ－ＨＦとＰｖｕＩ－ＨＦで制限酵素処理した。それらの制限処理断片をＭｉｇｈｔｙ　Ｍｉｘを用いてライゲーションを行い、重鎖と軽鎖の両遺伝子が挿入されたデュアルＧＳベクター（ＤＧＶ）を構築した。さらに重鎖ポリペプチドのＫＩＨ変異とペアとなるＫＩＨ変異を加えた、Ｆｃポリペプチド（配列番号４２）の発現用に、シグナル配列（ＭＥＷＳＷＶＦＬＦＦＬＳＶＴＴＧＶＨＳ；配列番号４９）をコードするポリヌクレオチドの３’側に、前記Ｆｃポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（配列番号４１）を連結し、ＧＳベクターｐＥＥ１２．４に挿入した。前記ＤＧＶとＦｃポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含むｐＥＥ１２．４の２種類の発現ベクターをＣＨＯ－Ｋ１ＳＶ細胞にトランスフェクションし、ＡＢＮ－２産生用の安定発現株を作製した。前記安定発現株の培養上清から定法に従い抗体を精製し、ＡＢＮ－２を得た。
（実施例１２：抗ＮＭＤＡＲ脳炎様マーモセットモデルの作製、及び当該マーモセットモデルに対するＡＢＮ－２の治療効果の評価）
　コモンマーモセット（以下、「マーモセット」という）を用いて、抗ＮＭＤＡＲ脳炎様モデルを作製し、前記モデルを使ってＡＢＮ－２の治療効果を評価した。前記モデルは、実施例１１で調製した、病原性抗ヒトＮＲ１抗体であるＰ００３－１０２を受動免疫して作製した。Ｐ００３－１０２をインフュージョンするため、マーモセットを人工呼吸器（株式会社シナノ製作所、ＳＮ－４８０－７）を用いて、イソフルラン（マイラン製薬株式会社、８７１１１９）麻酔下で、脳定位装置（株式会社 成茂科学器械研究所、ＳＲ－６Ｃ－ＨＴ）に固定し、脳室内の標的部位（Ａ／Ｐ：３．５ｍｍ、Ｍ／Ｌ：±０．０ｍｍ、Ｄｅｐｔ：６．９５ｍｍ(硬膜より)）にカニューレ（Ｐｌａｓｔｉｃｓ　Ｏｎｅ（登録商標）、８１３２２０ＰＳＰＣＬＣ）を留置した。カニューレを留置した標的部位については、マーモセット脳地図（Ｓｔｅｒｅｏｔａｘｉｃ　Ａｔｌａｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｍａｒｍｏｓｅｔ　Ｂｒａｉｎ、ＮＣＢＩ　Ｂｏｏｋｓｈｅｌｆ　ＩＤ：ＮＢＫ５５６１２）を参考にした。次に、脳室内カニューレとマイクロインフュージョンポンプ（ＰＲＩＭＥＴＥＣＨ社、ｉＰＲＥＣＩＯ（登録商標）ＳＭＰ－２００）を接続し、行動観察に影響し難いジャケットポケット（自社製）に前記ポンプをセットした。脳室内へのカニューレ留置術日より１週間は、ＰＢＳ（富士フィルム和光純薬株式会社、０４５－２９７９５）を充填したマイクロインフュージョンポンプを用いて、ＰＢＳを２μＬ／ｈｒの流速で注入した。その後、Ｐ００３－１０２（５，０００μｇ／ｍＬ）を充填したマイクロインフュージョンポンプと交換し、Ｐ００３－１０２を２μＬ／ｈｒ（１０μｇ／ｈｒ）の流速で脳室内に注入を開始した（この時点を投与日ｄａｙ０とした）。１４日間、Ｐ００３－１０２単独処置を行った。その後、Ｐ００３－１０２及び治療抗体（ＡＢＮ－２）を等量で混合したもの（各２，５００μｇ／ｍＬ）を充填したマイクロインフュージョンポンプに交換し、前記２種類の抗体を４μＬ／ｈｒ（各１０μｇ／ｈｒ）の流速で脳室内に１４日間注入した。前記処置を行ったマーモセットの集団を「ＡＢＮ－２投与群」と呼ぶ（ｎ＝９）。ＡＢＮ－２の代わりにコントロール抗体（自社製の抗ＫＬＨ抗体である３Ｇ６）を投与したマーモセットの集団を「コントロール抗体投与群」と呼ぶ（ｎ＝３）。両投与群に属する各個体について途中、以下の観察を行った。
・異常行動観察法
　脳室内へＰ００３－１０２を投与する前（ｄａｙ０）、Ｐ００３－１０２の投与を開始してから１４日目（ｄａｙ１４）、及び、Ｐ００３－１０２と共に、ＡＢＮ－２又はコントロール抗体の投与を開始してから１４日目（ｄａｙ２８）に、カメラによる動画撮影を定時に約５分間行った。異常行動スコアは、撮影した動画をもとに、パーキンソン病統一スケール（ＵＰＤＲＳ，Ｂｅｈａｖ　Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ．、２００８、Ｖｏｌ．１９４，ｐｐ．１５２－１６１）を改良したマーモセット版の異常行動評価スケール（Ａｂｎｏｒｍａｌ　Ｒａｔｉｎｇ　Ｓｃａｌｅ：ＡＲＳ)を用いて評価した。本評価はマーモセット行動観察習熟者がブラインド下にて実施した。ＡＲＳは精神異常項目（集中力、意欲、恐怖感/不安）と運動障害項目（随意運動の速度、運動協調性、ジャンピングの有無、常同行動、四肢の異常）を評価指標とする、最大２２点のスコアリング法である。
・ＡＲＳを用いた異常行動の評価：
　マーモセットの脳室内にＰ００３－１０２の投与を開始した翌日からＡＲＳ値の増加が認められた（データは示さず）。ｄａｙ０と比べて、ｄａｙ１４で有意なＡＲＳ値の上昇（異常行動の発現）が認められた（図７中央）。ｄａｙ１４からＰ００３－１０２とＡＢＮ－２を併用注入したＡＢＮ－２投与群では、ｄａｙ２８で有意なＡＲＳ値の低下が認められたのに対して、ｄａｙ１４からＰ００３－１０２とコントロール抗体を併用注入したコントロール抗体投与群は、ｄａｙ２８においても高いＡＲＳ値を示した（図７右）。ＡＢＮ－２投与群はコントロール抗体投与群と比べて、Ｐ００３－１０２によって誘導された異常行動に対する有意な改善効果（ＡＲＳ値の低下）を示した。図８は、ｄａｙ０、ｄａｙ１４、ｄａｙ２８におけるＡＢＮ－２投与群の各マーモセット個体のＡＲＳの推移を示す。
　本発明の一価の抗ヒトＮＲ１抗体誘導体は、抗ＮＭＤＡＲ脳炎の治療に有用であると期待される。また、本発明のポリヌクレオチド、発現ベクター、形質転換された宿主細胞、及び抗体を生産する方法は、前記抗ヒトＮＲ１抗体誘導体を産生するのに有用である。
　「Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ　Ｓｅｑｕｅｎｃｅ」の場合には以下の配列表の数字見出し＜２２３＞に説明を記載する。具体的には、配列表の配列番号１及び３で示される塩基配列は、ＡＢＮ－５の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域をコードする、コドン最適化された塩基配列である。配列表の配列番号５及び７で示される塩基配列は、ＡＢＮ－１の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域をコードする塩基配列である。配列表の配列番号９及び１１で示される塩基配列は、ＡＢＮ－２の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域をコードする塩基配列である。配列表の配列番号１３及び１５で示される塩基配列は、ＡＢＮ－３の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域をコードする塩基配列である。配列表の配列番号１７及び１９で示される塩基配列は、ＡＢＮ－４の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域をコードする塩基配列である。配列番号６、８、１０、１２、１４、１６、１８及び２０で示されるアミノ酸配列は、それぞれ配列番号５、７、９、１１、１３、１５、１７及び１９によりコードされる重鎖可変領域又は軽鎖可変領域のアミノ酸配列である。配列番号２１及び２３で示される塩基配列は、ＡＢＮ－５の重鎖及び軽鎖をコードする塩基配列である。配列番号２５及び２７で示される塩基配列は、ＡＢＮ－１の重鎖及び軽鎖をコードする塩基配列である。配列番号２９及び３１で示される塩基配列は、ＡＢＮ－２の重鎖及び軽鎖をコードする塩基配列である。配列番号３３及び３５で示される塩基配列は、ＡＢＮ－３の重鎖及び軽鎖をコードする塩基配列である。配列番号３７及び３９で示される塩基配列は、ＡＢＮ－４の重鎖及び軽鎖をコードする塩基配列である。配列番号２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８及び４０で示されるアミノ酸配列は、それぞれ配列番号２１、２３、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７及び３９に示される塩基配列によりコードされる重鎖又は軽鎖のアミノ酸配列である。配列番号４１に示される塩基配列は、ＡＢＮ－１～５のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列であり、配列番号４２に示されるアミノ酸配列は、配列番号４１に示される塩基配列によってコードされるアミノ酸配列である。配列番号４３に示される塩基配列は、実施例５でヒトＮＲ１－Ｈｉｓタンパク質の作製に用いた、ヒトＮＲ１の細胞外ドメインをコードする塩基配列である。配列番号４６に示されるアミノ酸配列は、配列番号４５に示される塩基配列によりコードされるＰ００３－１０２の重鎖のアミノ酸配列である。配列番号４８に示されるアミノ酸配列は、配列番号４７に示される塩基配列によりコードされるＰ００３－１０２の軽鎖のアミノ酸配列である。配列番号４９に示されるアミノ酸配列は、実施例１１で使用した、Ｐ００３－１２及びＡＢＮ－２の重鎖、並びにＦｃポリペプチドを発現させるためのシグナル配列である。配列番号５０に示されるアミノ酸配列は、実施例１１で使用した、Ｐ００３－１２及びＡＢＮ－２の軽鎖を発現させるためのシグナル配列である。

Claims (49)

  1. 　以下の（１）～（５）のいずれかより選択される、片腕抗ヒトＮＲ１抗体：
    （１）配列番号２のアミノ酸番号２６から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸番号５２から５８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号２のアミノ酸番号９７から１０９までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに、配列番号４のアミノ酸番号２６から３３までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸番号５１から５３までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号４のアミノ酸番号９２から１００までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
    （２）配列番号６のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸番号５０から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸番号９９から１１０までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに、配列番号８のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸番号８９から９８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
    （３）配列番号１０のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１０のアミノ酸番号５０から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１０のアミノ酸番号９９から１１１までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに、配列番号１２のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１２のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
    （４）配列番号１４のアミノ酸番号３１から３６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１４のアミノ酸番号５１から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸番号９９から１０８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに、配列番号１６のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１６のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
    （５）配列番号１８のアミノ酸番号３１から３６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１８のアミノ酸番号５１から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１８のアミノ酸番号９９から１０８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びに、配列番号２０のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２０のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号２０のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体。
  2. 　以下の（１）～（５）のいずれかより選択される、請求項１に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体：
    （１）配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
    （２）配列番号６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
    （３）配列番号１０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号１２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
    （４）配列番号１４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号１６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
    （５）配列番号１８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域及び配列番号２０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体。
  3. 　下記（１）～（５）のいずれかより選択される、請求項１に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体：
    （１）配列番号２のアミノ酸番号２６から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２のアミノ酸番号５２から５８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号２のアミノ酸番号９７から１０９までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号４のアミノ酸番号２６から３３までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸番号５１から５３までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号４のアミノ酸番号９２から１００までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む軽鎖、並びにＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
    （２）配列番号６のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号６のアミノ酸番号５０から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸番号９９から１１０までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号８のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号８のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸番号８９から９８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む軽鎖、並びにＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
    （３）配列番号１０のアミノ酸番号３１から３５までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１０のアミノ酸番号５０から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１０のアミノ酸番号９９から１１１までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号１２のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１２のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む軽鎖、並びにＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
    （４）配列番号１４のアミノ酸番号３１から３６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１４のアミノ酸番号５１から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１４のアミノ酸番号９９から１０８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号１６のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１６のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む軽鎖、並びにＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
    （５）配列番号１８のアミノ酸番号３１から３６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号１８のアミノ酸番号５１から６６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号１８のアミノ酸番号９９から１０８までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号２０のアミノ酸番号２４から３４までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ１、配列番号２０のアミノ酸番号５０から５６までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ２、及び配列番号２０のアミノ酸番号８９から９７までのアミノ酸配列からなるＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む軽鎖、並びにＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体。
  4. 　下記（１）～（５）のいずれかより選択される、請求項３に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体：
    （１）配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、及びＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
    （２）配列番号６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、及びＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
    （３）配列番号１０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号１２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、及びＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
    （４）配列番号１４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号１６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、及びＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体；
    （５）配列番号１８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、配列番号２０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、及びＦｃポリペプチドを含む、片腕抗ヒトＮＲ１抗体。
  5. 　ＬＡＬＡ変異（Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ）を含むＦｃ領域を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体。
  6. 　ノブズ・イントゥー・ホールズ（Ｋｎｏｂｓ　ｉｎｔｏ　ｈｏｌｅｓ）変異を含むＦｃ領域を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体。
  7. 　ＬＡＬＡ変異（Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ）及びＫｎｏｂｓ　ｉｎｔｏ　ｈｏｌｅｓ変異を含むＦｃ領域を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体。
  8. 　Ｋｎｏｂｓ　ｉｎｔｏ　ｈｏｌｅｓ変異が、Ｆｃ領域を形成する１つのＦｃポリペプチドにおけるＴ３６６Ｗ変異、及びＦｃ領域を形成するもう１つのＦｃポリペプチドにおけるＴ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖ変異である、請求項６又は７に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体。
  9. 　ヒト抗体又はヒト化抗体である、請求項１～８のいずれか１項に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体。
  10. 　配列番号２２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖、配列番号２４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドを含む片腕抗ヒトＮＲ１抗体。
  11. 　配列番号２６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖、配列番号２８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドを含む片腕抗ヒトＮＲ１抗体。
  12. 　配列番号３０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖、配列番号３２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドを含む片腕抗ヒトＮＲ１抗体。
  13. 　配列番号３４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖、配列番号３６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドを含む片腕抗ヒトＮＲ１抗体。
  14. 　配列番号３８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖、配列番号４０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドを含む片腕抗ヒトＮＲ１抗体。
  15. 　配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、及び、配列番号４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む抗ヒトＮＲ１抗体と競合的にヒトＮＲ１に結合し、抗ＮＭＤＡＲ脳炎患者由来の病原性抗ヒトＮＲ１抗体によるＮＭＤＡＲの細胞内在化を阻害する、片腕抗ヒトＮＲ１抗体。
  16. 　翻訳後修飾により生じた、請求項１～１５のいずれか１項に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体。
  17. 　翻訳後修飾が、重鎖可変領域Ｎ末端のピログルタミル化及び／又は重鎖Ｃ末端リジン欠失である、請求項１６に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体。
  18. 　下記（ａ）及び／又は（ｂ）に記載の塩基配列を含む、ポリヌクレオチド：
    （ａ）請求項１の（２）～（５）及び請求項２の（２）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖可変領域をコードする塩基配列；
    （ｂ）請求項１の（２）～（５）及び請求項２の（２）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の軽鎖可変領域をコードする塩基配列。
  19. 　下記（ａ）及び／又は（ｂ）に記載の塩基配列を含むポリヌクレオチド：
    （ａ）請求項３の（２）～（５）及び請求項４の（２）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列；
    （ｂ）請求項３の（２）～（５）及び請求項４の（２）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の軽鎖をコードする塩基配列。
  20. 　下記（ａ）及び／又は（ｂ）に記載の塩基配列を含むポリヌクレオチド：
    （ａ）配列番号２６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列；
    （ｂ）配列番号２８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列。
  21. 　下記（ａ）及び／又は（ｂ）に記載の塩基配列を含むポリヌクレオチド：
    （ａ）配列番号３０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列；
    （ｂ）配列番号３２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列。
  22. 　下記（ａ）及び／又は（ｂ）に記載の塩基配列を含むポリヌクレオチド：
    （ａ）配列番号３４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列；
    （ｂ）配列番号３６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列。
  23. 　下記（ａ）及び／又は（ｂ）に記載の塩基配列を含むポリヌクレオチド：
    （ａ）配列番号３８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列；
    （ｂ）配列番号４０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列。
  24. 　下記（ａ）及び／又は（ｂ）に記載の塩基配列を含むポリヌクレオチド：
    （ａ）請求項１５に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列；
    （ｂ）請求項１５に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の軽鎖をコードする塩基配列。
  25. 　下記（ａ）及び／又は（ｂ）に記載の塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む、発現ベクター：
    （ａ）請求項１の（２）～（５）及び請求項２の（２）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド；
    （ｂ）請求項１の（２）～（５）及び請求項２の（２）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド。
  26. 　下記（ａ）及び／又は（ｂ）に記載の塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む、発現ベクター：
    （ａ）請求項３の（２）～（５）及び請求項４の（２）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド；
    （ｂ）請求項３の（２）～（５）及び請求項４の（２）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド。
  27. 　Ｆｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドをさらに含む、請求項２５又は２６に記載の発現ベクター。
  28. 　下記（ａ）及び／又は（ｂ）に記載のポリヌクレオチド、並びに配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター：
    （ａ）配列番号２２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド；
    （ｂ）配列番号２４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド。
  29. 　下記（ａ）及び／又は（ｂ）に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター：
    （ａ）配列番号２６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド；
    （ｂ）配列番号２８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド。
  30. 　下記（ａ）及び／又は（ｂ）に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター：
    （ａ）配列番号３０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド；
    （ｂ）配列番号３２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド。
  31. 　下記（ａ）及び／又は（ｂ）に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター：
    （ａ）配列番号３４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド；
    （ｂ）配列番号３６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド。
  32. 　下記（ａ）及び／又は（ｂ）に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター：
    （ａ）配列番号３８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド；
    （ｂ）配列番号４０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド。
  33. 　配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドをさらに含む、請求項２９～３２のいずれか１項に記載の発現ベクター。
  34. 　下記（ａ）～（ｆ）に記載の塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター：
    （ａ）請求項１５に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド；
    （ｂ）請求項１５に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド；
    （ｃ）請求項１５に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド；
    （ｄ）請求項１５に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド；
    （ｅ）請求項１５に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド；
    （ｆ）請求項１５に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド。
  35. 　下記の（ａ）～（ｄ）から選択される発現ベクターで形質転換された宿主細胞：
    （ａ）請求項１の（２）～（５）及び請求項２の（２）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｂ）請求項１の（２）～（５）及び請求項２の（２）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｃ）請求項１の（２）～（５）及び請求項２の（２）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び該抗体の軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｄ）請求項１の（２）～（５）及び請求項２の（２）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び該抗体の軽鎖可変領域をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
  36. 　下記（ａ）～（ｄ）から選択される発現ベクターで形質転換された宿主細胞：
    （ａ）請求項３の（２）～（５）及び請求項４の（２）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｂ）請求項３の（２）～（５）及び請求項４の（２）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｃ）請求項３の（２）～（５）及び請求項４の（２）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｄ）請求項３の（２）～（５）及び請求項４の（２）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
  37. 　下記（ａ）～（ｉ）から選択される発現ベクターで形質転換された宿主細胞：
    （ａ）請求項３の（１）～（５）及び請求項４の（１）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｂ）請求項３の（１）～（５）及び請求項４の（１）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｃ）請求項３の（１）～（５）及び請求項４の（１）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｄ）請求項３の（１）～（５）及び請求項４の（１）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｅ）請求項３の（１）～（５）及び請求項４の（１）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｆ）請求項３の（１）～（５）及び請求項４の（１）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｇ）請求項３の（１）～（５）及び請求項４の（１）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｈ）請求項３の（１）～（５）及び請求項４の（１）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｉ）請求項３の（１）～（５）及び請求項４の（１）～（５）のいずれかに記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
  38. 　下記（ａ）～（ｉ）から選択される発現ベクターで形質転換された宿主細胞：
    （ａ）配列番号２２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｂ）配列番号２２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｃ）配列番号２４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｄ）配列番号２４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｅ）配列番号２２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号２４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｆ）配列番号２２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに配列番号２４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｇ）配列番号２２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに配列番号２４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
    （ｈ）配列番号２２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、配列番号２４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｉ）配列番号２２に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、配列番号２４に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
  39. 　下記（ａ）～（ｍ）から選択される発現ベクターで形質転換された宿主細胞：
    （ａ）配列番号２６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｂ）配列番号２８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｃ）配列番号２６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号２８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｄ）配列番号２６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号２８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｅ）配列番号２６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｆ）配列番号２８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｇ）配列番号２６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｈ）配列番号２８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｉ）配列番号２６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号２８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｊ）配列番号２６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに配列番号２８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｋ）配列番号２６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに配列番号２８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｌ）配列番号２６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、配列番号２８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｍ）配列番号２６に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、配列番号２８に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
  40. 　下記（ａ）～（ｍ）から選択される発現ベクターで形質転換された宿主細胞：
    （ａ）配列番号３０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｂ）配列番号３２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｃ）配列番号３０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号３２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｄ）配列番号３０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号３２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｅ）配列番号３０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｆ）配列番号３２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｇ）配列番号３０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｈ）配列番号３２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｉ）配列番号３０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号３２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｊ）配列番号３０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに配列番号３２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｋ）配列番号３０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに配列番号３２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｌ）配列番号３０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、配列番号３２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｍ）配列番号３０に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、配列番号３２に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
  41. 　下記（ａ）～（ｍ）から選択される発現ベクターで形質転換された宿主細胞：
    （ａ）配列番号３４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｂ）配列番号３６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｃ）配列番号３４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号３６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｄ）配列番号３４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号３６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｅ）配列番号３４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｆ）配列番号３６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｇ）配列番号３４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｈ）配列番号３６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｉ）配列番号３４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号３６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｊ）配列番号３４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに配列番号３６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｋ）配列番号３４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに配列番号３６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｌ）配列番号３４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、配列番号３６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｍ）配列番号３４に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、配列番号３６に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
  42. 　下記（ａ）～（ｍ）から選択される発現ベクターで形質転換された宿主細胞：
    （ａ）配列番号３８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｂ）配列番号４０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｃ）配列番号３８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｄ）配列番号３８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号４０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｅ）配列番号３８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｆ）配列番号４０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｇ）配列番号３８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｈ）配列番号４０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｉ）配列番号３８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｊ）配列番号３８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに配列番号４０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｋ）配列番号３８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに配列番号４０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｌ）配列番号３８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、配列番号４０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｍ）配列番号３８に示されるアミノ酸配列からなる重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、配列番号４０に示されるアミノ酸配列からなる軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び配列番号４２に示されるアミノ酸配列からなるＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
  43. 　下記（ａ）～（ｍ）から選択される発現ベクターで形質転換された宿主細胞：
    （ａ）請求項１５に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｂ）請求項１５に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｃ）請求項１５に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｄ）請求項１５に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｅ）請求項１５に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｆ）請求項１５に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｇ）請求項１５に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｈ）請求項１５に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｉ）請求項１５に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｊ）請求項１５に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｋ）請求項１５に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｌ）請求項１５に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター、及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター；
    （ｍ）請求項１５に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の重鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、該抗体の軽鎖をコードする塩基配列を含むポリヌクレオチド、及び該抗体のＦｃポリペプチドをコードする塩基配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
  44. 　請求項３５～４３のいずれか１項に記載の宿主細胞を培養し、片腕抗ヒトＮＲ１抗体を構成するポリペプチドを発現させる工程を含有する、片腕抗ヒトＮＲ１抗体を生産する方法。
  45. 　請求項１～１７のいずれか１項に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  46. 　抗ＮＭＤＡＲ脳炎の治療用医薬組成物である、請求項４５に記載の医薬組成物。
  47. 　請求項１～１７のいずれか１項に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の治療有効量を投与する工程を包含する、抗ＮＭＤＡＲ脳炎を治療する方法。
  48. 　抗ＮＭＤＡＲ脳炎の治療に使用するための、請求項１～１７のいずれか１項に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体。
  49. 　抗ＮＭＤＡＲ脳炎の治療用医薬組成物の製造における、請求項１～１７のいずれか１項に記載の片腕抗ヒトＮＲ１抗体の使用。
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990007861A1 (en) 1988-12-28 1990-07-26 Protein Design Labs, Inc. CHIMERIC IMMUNOGLOBULINS SPECIFIC FOR p55 TAC PROTEIN OF THE IL-2 RECEPTOR
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
WO1998050431A2 (en) 1997-05-02 1998-11-12 Genentech, Inc. A method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components
US6180370B1 (en) 1988-12-28 2001-01-30 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins and methods of making the same
WO2014187879A2 (en) 2013-05-21 2014-11-27 Paion Deutschland Gmbh Novel antibody useful in neurological or neurodegenerative disorders
WO2017029299A1 (en) 2015-08-17 2017-02-23 Deutsches Zentrum Für Neurodegenerative Erkrankungen E.V. (Dzne) Antibody or antibody fragment or non-ig scaffold binding to a binding region of an anti-n-methyl-d-aspartate (nmda) receptor antibody

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
WO1990007861A1 (en) 1988-12-28 1990-07-26 Protein Design Labs, Inc. CHIMERIC IMMUNOGLOBULINS SPECIFIC FOR p55 TAC PROTEIN OF THE IL-2 RECEPTOR
US6180370B1 (en) 1988-12-28 2001-01-30 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins and methods of making the same
WO1998050431A2 (en) 1997-05-02 1998-11-12 Genentech, Inc. A method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components
WO2014187879A2 (en) 2013-05-21 2014-11-27 Paion Deutschland Gmbh Novel antibody useful in neurological or neurodegenerative disorders
WO2017029299A1 (en) 2015-08-17 2017-02-23 Deutsches Zentrum Für Neurodegenerative Erkrankungen E.V. (Dzne) Antibody or antibody fragment or non-ig scaffold binding to a binding region of an anti-n-methyl-d-aspartate (nmda) receptor antibody
JP2018535922A (ja) * 2015-08-17 2018-12-06 ドイチェス ツェントルム フュール ノイロデゲネラティフェ アークランクンゲン エー．ファウ．（デーツェットエンエー） 抗Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体抗体の結合領域に結合する抗体または抗体フラグメントまたは非Ｉｇ足場

Non-Patent Citations (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"GenBank", Database accession no. NP 015566.1
ACTA NEUROPATHOL., vol. 118, 2009, pages 737 - 743
ANAL. BIOCHEM., vol. 348, 2006, pages 24 - 39
BIOTECH., vol. 16, 1998, pages 677 - 681
BMC BIOL., vol. 10, no. 80, 2012
BRAIN (BRAIN)], (UK, vol. 139, no. 10, 2016, pages 2641 - 2652
EXP. BIOL. MED., vol. 73, 1950, pages 1 - 8
EXPERIMENTAL NEUROLOGY (EXP. NEUROL.)], (USA, vol. 289, 2017, pages 31 - 45
FRONT BIOSCI., vol. 13, 2008, pages 1619 - 1633
IGAKU NO AYUMI, JOURNAL OF CLINICAL AND EXPERIMENTAL MEDICINE, vol. 25, no. 5, 2015, pages 497 - 503
J. AM. MED. ASSOC., vol. 199, 1967, pages 519
J. IMMUNOL., vol. 164, 2000, pages 4178 - 4184
J. IMMUNOL., vol. 181, 2008, pages 6664 - 6669
J. MOL. BIOL., vol. 270, 1997, pages 26 - 35
J. PHARM. SCI., vol. 97, 2008, pages 2426 - 2447
JCI INSIGHT (JCI INSIGHT)], (USA, vol. 4, no. 15, 2019, pages e127736
JOURNAL OF NEURODEGENERATIVE DISEASES (J. NEURODEGENER. DIS.)], (UK, no. 938530, 2014
JOURNAL OF NEUROSCIENCE, (J. NEUROSCI.)], (USA, vol. 30, no. 17, 2010, pages 5866 - 5875
KABAT: "Sequences of Proteins of Immunological Interest", 1991, NIH, pages: 91 - 3242
KREYE, J. ET AL.: "human cerebrospinal fluid monoclonal N-methyl-D-aspartate receptor autoantibodies are sufficient for encephalitis pathogenesis", BRAIN, vol. 139, 2016, pages 2641 - 2652, XP055646943, DOI: 10.1093/brain/aww208 *
LANCET NEUROL., vol. 12, 2013, pages 157 - 165
LANCET NEUROL., vol. 7, 2008, pages 1091 - 1098
MOL. IMMUNOL., vol. 29, 1992, pages 633 - 639
NAT. MED., vol. 6, 2000, pages 443 - 446
NATURE
NATURE, vol. 372, 1994, pages 379 - 383
NEURO-ONCOL., vol. 16, 2014, pages 771 - 778
PROC. NATL. ACAD. SCI. USA, vol. 110, 2013, pages E2987 - E2996
PROC. NATL. ACAD. SCI. USA., vol. 77, 1980, pages 4505
PROC. NATL. ACAD. SCI. USA., vol. 82, 1985, pages 8404
SCIENCE (SCIENCE)], (USA, vol. 352, no. 6288, 2016, pages 982 - 986
SCIENCE, vol. 130, 1959, pages 432 - 437
UPDRS, BEHAV BRAIN RES., vol. 194, 2008, pages 152 - 161
UPDRS, BEHAV. BRAIN RES, vol. 194, 2008, pages 152 - 161
VIROLOGY, vol. 8, 1959, pages 396

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