WO2021205996A1 - 脳機能結合相関値のクラスタリング装置、脳機能結合相関値のクラスタリングシステム、脳機能結合相関値のクラスタリング方法、脳機能結合相関値の分類器プログラム、脳活動マーカー分類システムおよび脳機能結合相関値のクラスタリング分類器モデル - Google Patents

脳機能結合相関値のクラスタリング装置、脳機能結合相関値のクラスタリングシステム、脳機能結合相関値のクラスタリング方法、脳機能結合相関値の分類器プログラム、脳活動マーカー分類システムおよび脳機能結合相関値のクラスタリング分類器モデル Download PDF

Info

Publication number
WO2021205996A1
WO2021205996A1 PCT/JP2021/014254 JP2021014254W WO2021205996A1 WO 2021205996 A1 WO2021205996 A1 WO 2021205996A1 JP 2021014254 W JP2021014254 W JP 2021014254W WO 2021205996 A1 WO2021205996 A1 WO 2021205996A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
clustering
brain
classifier
subject
data
Prior art date
Application number
PCT/JP2021/014254
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
雄人 柏木
智磯 徳田
雄史 高原
光男 川人
歩 山下
宙人 山下
雄希 酒井
潤一郎 吉本
Original Assignee
株式会社国際電気通信基礎技術研究所
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 株式会社国際電気通信基礎技術研究所 filed Critical 株式会社国際電気通信基礎技術研究所
Priority to US17/914,398 priority Critical patent/US20230107263A1/en
Priority to CN202180027512.5A priority patent/CN115484864A/zh
Priority to EP21785099.9A priority patent/EP4134884A4/en
Priority to JP2022514450A priority patent/JP7365496B2/ja
Publication of WO2021205996A1 publication Critical patent/WO2021205996A1/ja

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/05—Detecting, measuring or recording for diagnosis by means of electric currents or magnetic fields; Measuring using microwaves or radio waves 
    • A61B5/055—Detecting, measuring or recording for diagnosis by means of electric currents or magnetic fields; Measuring using microwaves or radio waves  involving electronic [EMR] or nuclear [NMR] magnetic resonance, e.g. magnetic resonance imaging
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/0033—Features or image-related aspects of imaging apparatus classified in A61B5/00, e.g. for MRI, optical tomography or impedance tomography apparatus; arrangements of imaging apparatus in a room
    • A61B5/004—Features or image-related aspects of imaging apparatus classified in A61B5/00, e.g. for MRI, optical tomography or impedance tomography apparatus; arrangements of imaging apparatus in a room adapted for image acquisition of a particular organ or body part
    • A61B5/0042—Features or image-related aspects of imaging apparatus classified in A61B5/00, e.g. for MRI, optical tomography or impedance tomography apparatus; arrangements of imaging apparatus in a room adapted for image acquisition of a particular organ or body part for the brain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/16—Devices for psychotechnics; Testing reaction times ; Devices for evaluating the psychological state
    • A61B5/165—Evaluating the state of mind, e.g. depression, anxiety
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/72—Signal processing specially adapted for physiological signals or for diagnostic purposes
    • A61B5/7235—Details of waveform analysis
    • A61B5/7264—Classification of physiological signals or data, e.g. using neural networks, statistical classifiers, expert systems or fuzzy systems
    • A61B5/7267—Classification of physiological signals or data, e.g. using neural networks, statistical classifiers, expert systems or fuzzy systems involving training the classification device
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06F—ELECTRIC DIGITAL DATA PROCESSING
    • G06F18/00—Pattern recognition
    • G06F18/20—Analysing
    • G06F18/21—Design or setup of recognition systems or techniques; Extraction of features in feature space; Blind source separation
    • G06F18/211—Selection of the most significant subset of features
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06F—ELECTRIC DIGITAL DATA PROCESSING
    • G06F18/00—Pattern recognition
    • G06F18/20—Analysing
    • G06F18/24—Classification techniques
    • G06F18/241—Classification techniques relating to the classification model, e.g. parametric or non-parametric approaches
    • G06F18/2415—Classification techniques relating to the classification model, e.g. parametric or non-parametric approaches based on parametric or probabilistic models, e.g. based on likelihood ratio or false acceptance rate versus a false rejection rate
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06N—COMPUTING ARRANGEMENTS BASED ON SPECIFIC COMPUTATIONAL MODELS
    • G06N20/00—Machine learning
    • G06N20/20—Ensemble learning
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06F—ELECTRIC DIGITAL DATA PROCESSING
    • G06F2123/00—Data types
    • G06F2123/02—Data types in the time domain, e.g. time-series data
    • G—PHYSICS
    • G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
    • G06N—COMPUTING ARRANGEMENTS BASED ON SPECIFIC COMPUTATIONAL MODELS
    • G06N7/00—Computing arrangements based on specific mathematical models
    • G06N7/01—Probabilistic graphical models, e.g. probabilistic networks

Definitions

  • the present invention is a technique for clustering patterns of brain function binding correlation values measured by functional neuroimaging in a plurality of devices, more specifically, a brain function binding correlation value clustering device, and brain function binding correlation value clustering.
  • the present invention relates to a system, a clustering method for brain function binding correlation values, a brain function binding correlation value classifier program, a brain activity marker classification system, and a clustering classifier model for brain function binding correlation values.
  • Deep learning is machine learning using a multi-layer neural network, and in the field of image recognition, a learning method using a convolutional neural network (hereinafter referred to as "CNN"), which is one of deep learning. Is known to exhibit extremely high performance as compared with the conventional method (for example, Patent Document 2).
  • CNN convolutional neural network
  • Non-Patent Document 1 a diagnostic device whose diagnostic accuracy exceeds that of humans has been put into practical use.
  • “semi-supervised learning is a learning method in which learning is performed based on relatively few labeled data and unlabeled data, and includes, for example, labeled data (including state data S and determination data L).
  • a learning model for classification is generated using the teacher data T), and the learning model and the unlabeled data (state data S) are used to additionally train the learning model to improve the learning accuracy.
  • It includes a bootstrap method to improve, a graph-based algorithm that generates a learning model as a classifier by grouping based on the data distribution of labeled and unlabeled data.
  • Biomarker In the following, the medical field will be taken as an example as a field to which discrimination and clustering by artificial intelligence technology are applied.
  • biomarker In order to quantitatively grasp biological changes in the living body, an index that quantifies and quantifies biological information is called a "biomarker”.
  • Biomarkers that characterize the state, change, and degree of cure of the disease are also used as surrogate markers (substitute markers) to confirm the efficacy of new drugs in clinical trials.
  • Blood glucose level and cholesterol level are typical biomarkers as indicators of lifestyle-related diseases. It includes not only biological substances contained in urine and blood, but also electrocardiogram, blood pressure, PET (positron emission tomography) images, bone density, lung function, and the like.
  • biomarkers related to DNA, RNA, biological proteins, and the like have been found.
  • Biomarkers not only measure the therapeutic effect after getting a disease, but also prevent the disease as a daily index to prevent the disease, and select an effective treatment method that avoids side effects. It is expected to be applied to.
  • Patent Document 4 there is disclosure of a biomarker for determining the possibility of morbidity for lung disease using genetic information.
  • a biomarker or “marker” is "a biological molecule that can be objectively measured as a characteristic of the physiological state of the biological system.”
  • the biomarker measurement value is information regarding the quantitative measurement of an expression product which is typically a protein or polypeptide.
  • the biomarker measurement value is translated into RNA (translation). It is intended to be determined at the pre) level or at the protein level (which may also include post-translational modifications).
  • the classifiers used as a "classification system” for such biomarker measurements include decision trees, Basian classifiers, Basian belief networks, k-nearest neighbors, case-based reasoning, and support. Vector machines and the like are illustrated.
  • the current diagnosis is based on the so-called symptom-based diagnosis based on DSM-5 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5th Edition).
  • DSM-5 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5th Edition.
  • NIRS Near-infraRed Spectroscopy
  • Biomarker based on brain activity On the other hand, in the field of so-called diagnostic imaging, there is also a so-called “imaging biomarker”, which is different from the concept of the biomarker "biological molecule” as described above. For example, there is an attempt to analyze neurotransmission function and receptor function by using PET for molecular imaging in the cranial nerve region.
  • MRI magnetic resonance imaging
  • fMRI functional MRI
  • fMRI a normal MRI device equipped with hardware and software necessary for fMRI measurement is used as the device.
  • the change in blood flow causes a change in the NMR signal intensity because the oxygenated and deoxygenated hemoglobin in the blood have different magnetic properties.
  • Oxygenated hemoglobin has diamagnetic properties and does not affect the relaxation time of hydrogen atoms in the surrounding water, whereas deoxygenated hemoglobin is paramagnetic and changes the surrounding magnetic field. Therefore, when the brain is stimulated, the local blood flow increases, and the oxygen scavenging hemoglobin changes, the change can be detected as an MRI signal.
  • a visual stimulus, an auditory stimulus, or execution of a predetermined task (task) is generally used.
  • the increase in the nuclear magnetic resonance signal (MRI signal) of the hydrogen atom corresponding to the phenomenon (BOLD effect) in which the concentration of deoxidized hemoglobin in erythrocytes in the microvessels and capillaries decreases (BOLD effect) is measured.
  • the activity of the brain is measured.
  • the blood oxygen concentration-dependent signal that reflects the brain activity measured by the fMRI device in this way is called a BOLD signal (Blood Oxygen Level Dependent Signal).
  • brain activity is measured by the above fMRI measurement while letting a subject perform some kind of exercise.
  • fMRI analyzes brain activity in voxel units (volumetric pixel: voxel) in the brain, which makes it possible to estimate stimulus input and cognitive state from the spatial pattern of brain activity.
  • Patent Document 6 discloses a brain activity analysis method for realizing a "diagnostic biomarker" by a functional neuroimaging method for neuropsychiatric disorders. Has been done.
  • a correlation matrix (brain function binding parameter) of activity between predetermined brain regions is derived for each subject from the data of resting function-binding MRI measured in the healthy group and the patient group.
  • Feature extraction is performed by regularized canonical correlation analysis of the subject's attributes including the subject's disease / healthy label and the correlation matrix.
  • discriminant analysis by Sparse Logistic Regression (SLR) produces a discriminant that functions as a biomarker.
  • SLR Sparse Logistic Regression
  • Patent Document 7 Further, with respect to such a “diagnostic biomarker”, technical improvements have been made to further improve the generalization performance (Patent Document 7).
  • Non-Patent Document 2 a Non-Patent Document 2
  • the patient group generally diagnosed as "depression” is also known to be actually divided into a plurality of subtypes. For example, it is known that while there is a group of patients who go to remission by administration of usual "antidepressants", there is a group of patients who are "treatment resistant” who are difficult to relieve.
  • Non-Patent Documents 3 and 4 There is also an attempt to classify such patients with “depression” by applying clustering by data-driven artificial intelligence to the above-mentioned "brain function coupling parameters", and it is constant. There are also documents showing that there is a tendency (Non-Patent Documents 3 and 4).
  • Non-Patent Document 4 it is mentioned that "generalization" of clustering for a large amount of measurement data of multiple facilities is a future task.
  • Non-Patent Document 3 it was pointed out that depressed patients are stratified into four subtypes and have different therapeutic responsiveness to TMS (transcranial magnetic stimulation).
  • TMS transcranial magnetic stimulation
  • depressive symptom data was used twice, and due to overfitting, statistical significance could not be confirmed in the association with depressive symptom, and the stability of stratification was not confirmed. It is pointed out in another document that it is also bad (Non-Patent Document 5).
  • the current situation is that the accuracy of stratification in independent verification data has not been confirmed.
  • Machine learning for a small number of data is likely to overfit against specific institutional fMRI devices, measurement methods, experimenters, participant groups, etc. in the training data, or specific trends or noise. ..
  • a classifier that discriminates autism spectrum disease from anatomical images of the brain shows high performance with sensitivity and specificity of 90% or more in the UK learning data used for development, but Japanese data shows. In some cases, it has been reported that it will be 50%. From this, it can be said that a classifier that has not been verified by an independent verification cohort consisting of facilities and subject groups that are completely different from the learning data has little scientific and practical significance.
  • Non-Patent Document 8 There is also a report by the applicant of this case regarding the "harmonization method" for compensating for the site-to-site difference between measurement sites as described above.
  • Patent Document 1 to Patent Document 7 The entire description of each of Patent Document 1 to Patent Document 7 and Non-Patent Document 1 to Non-Patent Document 8 is incorporated herein by reference.
  • Re-table 2018/147193 International Publication WO2018 / 147193
  • Japanese Unexamined Patent Publication No. 2020-024139 Special Table 2019-516950 International Publication WO2017 / 162773
  • Re-table 2005/025421 International Publication WO 2005/025421
  • a brain function image Analysis of brain activity by method is expected to be applied as a non-invasive functional marker to the development of diagnostic methods and the search and identification of target molecules for drug discovery to realize radical treatment.
  • a discriminator discriminator
  • a classifier as a stratified marker by machine learning and put them into practical use as biomarkers. It is necessary to improve the prediction accuracy of biomarkers generated by machine learning for the brain activity measured in. It is also necessary that the biomarkers thus generated be generalizable to brain activity measured at other institutions.
  • the first issue is the problem of small sample size.
  • the data amount N which is the number of subjects, is much smaller than the dimension M of the measured brain activity measurement data, the parameters of the discriminator easily overfit the training data.
  • the built discriminator will show very poor performance for newly sampled test data. This is because these test data are not used to train the discriminator.
  • the second challenge is that the discriminator is clinically only if the constructed discriminator maintains good performance against MRI data scanned at an imaging site different from the site where the training data was collected. It is useful and scientifically reliable.
  • the present invention has been made to solve the above-mentioned problems, and an object of the present invention is to perform clustering of subjects having predetermined attributes based on brain measurement data acquired from a plurality of facilities. It is an object of the present invention to provide a clustering device for brain function-binding correlation values, a clustering system for brain function-binding correlation values, a clustering method for brain function-binding correlation values, and a clustering classifier model for brain function-binding correlation values.
  • Another object of the present invention is to provide a classifier program for brain function binding correlation values and a brain activity marker classification system for realizing a classifier marker by measuring brain activity.
  • a clustering device for brain function binding correlation values for performing clustering on a subject having at least one predetermined attribute in the subject based on the measurement result of the brain activity of the subject.
  • a clustering process is executed for a plurality of subjects including a first subject group having a predetermined attribute and a second subject group not having a predetermined attribute based on the measured values of brain activity.
  • the computing system includes a storage device and a computing device, and the computing device i) for each of a plurality of subjects, the time correlation of brain activity between a plurality of predetermined brain area pairs, respectively.
  • Machine learning that stores features based on multiple brain function binding correlation values to be represented in a storage device, and ii) generates a classifier model for determining the presence or absence of attributes based on the features stored in the storage device.
  • the compute device Configured to perform in supervised learning, the compute device performs multiple undersampling and subsampling from the first and second subject groups in machine learning to generate the classifier model.
  • a training subsample is generated, and for each of the training subsamples, from the sum set of features used in the generation of the classifier by machine learning, for clustering according to the importance of the features belonging to the sum set.
  • the feature quantity of the first subject group is further clustered by the multiple co-clustering method of unsupervised learning based on the selected feature quantity for clustering, and the cluster classifier Generate.
  • the clustering device for the brain function binding correlation value obtains the time correlation of the brain activity between a plurality of predetermined brain area pairs of each of the plurality of subjects from the plurality of brain activity measuring devices provided at the plurality of measurement sites.
  • the calculation processing system Upon receiving the information to be expressed, the calculation processing system memorizes the corrected adjustment value as a feature amount by correcting the multiple brain function coupling correlation values for each of the plurality of subjects so as to remove the measurement bias of the measurement site. Includes a harmonization calculation means stored in the device.
  • the process of generating a classifier by machine learning generates a plurality of classifier submodels for each of a plurality of learning subsamples, and integrates the plurality of classifier submodels to generate a classifier model. Ensemble learning.
  • the attributes are represented by a label of the diagnosis of a given psychiatric disorder
  • clustering is the process of classifying a first group of subjects into clusters of at least one subtype by data-driven machine learning. be.
  • the arithmetic unit divides the adjustment value into a training data set for machine learning and a test data set for verification in the generation of the classifier by machine learning, and ii) for the training data set. Undersampling and subsampling are performed a predetermined number to generate a predetermined number of training subsamples, iii) a classifier submodel is generated for each training subsample, and iv) the output of the classifier submodel is integrated. Then, a classifier model for the presence or absence of attributes is generated.
  • the process of generating the classifier by machine learning is a cross-validation of a nested structure having an outer cross-validation and an inner cross-validation, and the arithmetic unit is used in the process of the cross-validation of the nested structure i) outer.
  • Cross-validation is defined as K-fold cross-validation, and the adjustment value is divided into a training data set for machine learning and a test data set for verification. Ii) Undersampling and subsampling for a predetermined number of training data sets.
  • the process of generating a classifier by machine learning is a machine learning method involving feature selection, and in the selection of features for clustering, the importance of the features belonging to the sum set is determined by the classifier sub.
  • the feature quantity is determined by the ranking of the frequency of selection when the model is generated.
  • the process of generating the classifier by machine learning is a random forest method, and in the selection of features for clustering, the importance of the features belonging to the union is determined in the random forest method for each feature. It is the importance calculated based on the Gini impureness.
  • the process of generating the classifier by machine learning is a machine learning method by L2 regularization, and in selecting the features for clustering, the importance of the features belonging to the sum set is determined by L2 regularization. It is determined by ranking based on the weight of the feature amount in the calculated classifier submodel.
  • the storage device stores in advance the results of measuring brain activity for a plurality of predetermined brain regions of each travel subject for a plurality of travel subjects that are commonly measured at a plurality of measurement sites.
  • the arithmetic unit calculates a predetermined element of the brain function coupling matrix representing the time correlation of brain activity for a pair of multiple brain regions for each travel subject, and uses a generalized linear mixed model method to perform functional coupling.
  • the measurement bias is calculated as a fixed effect at each measurement site on the average of the elements across multiple measurement sites and multiple travel subjects.
  • the arithmetic unit executes the classification process into subtypes based on the measurement data of the target person measured at the measurement sites other than the plurality of measurement sites.
  • a clustering system of brain function binding correlation values for performing clustering on a subject having at least one predetermined attribute in the subject based on the measurement result of the brain activity of the subject.
  • a plurality of measurement sites In order to measure the brain activity of a plurality of subjects including a first subject group having a predetermined attribute and a second subject group having no predetermined attribute in a time series, a plurality of measurement sites.
  • a plurality of brain activity measuring devices provided in each of the above and a calculation processing system for executing a clustering process based on the measured values of brain activity for a plurality of subjects are provided, and the calculation processing system includes a storage device and a storage device.
  • the computing device stores i) a feature quantity based on a plurality of brain function binding correlation values representing the time correlation of brain activity between a plurality of predetermined brain area pairs for each of a plurality of subjects in a storage device.
  • Stored and ii) Generates a classifier model for determining the presence or absence of attributes based on the feature quantity stored in the storage device.
  • Machine learning is configured to be performed by supervised learning, and the arithmetic unit identifies.
  • undersampling and subsampling are performed from the first subject group and the second subject group to generate a plurality of learning subsamples, and for each of the learning subsamples, From the sum set of feature quantities used in the generation of the classifier by machine learning, the feature quantities for clustering were selected according to the importance of the feature quantities belonging to the sum set, and the arithmetic unit was further selected. Based on the feature quantity for clustering, the first group of subjects is clustered by the multiple co-clustering method of unsupervised learning to generate a cluster classifier.
  • the computational processing system receives information from a plurality of brain activity measuring devices provided at each of the plurality of measurement sites to express the time correlation of brain activity between a plurality of predetermined brain area pairs of each of the plurality of subjects.
  • a harmonization calculation means for storing a corrected adjustment value as a feature amount in a storage device by correcting a plurality of brain function coupling correlation values for each of the plurality of subjects so as to remove the measurement bias of the measurement site.
  • the attributes are represented by a label of the diagnosis of a given psychiatric disorder
  • clustering is the process of classifying a first group of subjects into clusters of at least one subtype by data-driven machine learning. be.
  • a calculation processing system includes a storage device and a calculation device, and the calculation device includes a first subject group having a predetermined attribute and a second subject having no predetermined attribute.
  • a step of storing a feature amount based on a brain function binding correlation value representing a time correlation of brain activity between a plurality of predetermined brain area pairs in a storage device, and a calculation device memorize the feature amount.
  • the step is to perform undersampling and subsampling from the first subject group and the second subject group to generate a plurality of learning subsamples, and to identify each of the learning subsamples by machine learning.
  • From the sum set of features used in the generation of the instrument it includes a step of selecting the features for clustering according to the importance of the features belonging to the sum set, and further, the arithmetic unit is selected.
  • a step of clustering a first group of subjects to generate a cluster classifier by a multiple co-clustering method of unsupervised learning is provided.
  • the calculation processing system executing a clustering process for a subject having at least one predetermined attribute in the subject based on the measurement result of the brain activity of the subject.
  • the computer has a classification function to classify the input data into clusters with the maximum posterior probability
  • the calculation processing system includes a storage device and a calculation device, and the calculation processing system is a classifier program based on the clustering processing.
  • the arithmetic unit between a plurality of predetermined brain area pairs for each of a plurality of subjects including a first subject group having a predetermined attribute and a second subject group having no predetermined attribute.
  • the steps of performing machine learning to generate an instrument model with supervised learning and performing machine learning to generate a discriminator model are undersampling and undersampling from the first and second subject groups.
  • the computational processing system receives information representing the time correlation of brain activity between a plurality of predetermined brain area pairs of a plurality of subjects from a plurality of brain activity measuring devices provided at a plurality of measurement sites. Harmonization is performed in which the corrected adjustment value is stored in the storage device as a feature amount by correcting the multiple brain function coupling correlation values for each of the plurality of subjects so as to remove the measurement bias of the measurement site. And perform the steps to do.
  • the attributes are represented by a label of the diagnosis of a given psychiatric disorder
  • clustering is the process of classifying a first group of subjects into clusters of at least one subtype by data-driven machine learning. be.
  • a brain activity marker classification system for a computer to classify input data into each cluster corresponding to the result of clustering processing, and the brain activity marker classification system is based on a model of the probability distribution of each cluster.
  • the computer has a classification function for classifying the input data into clusters having the maximum posterior probability
  • the calculation processing system includes a storage device and a calculation device
  • the calculation processing system is a brain activity marker classification system based on clustering processing.
  • the arithmetic unit between a plurality of predetermined brain area pairs for each of a plurality of subjects including a first subject group having a predetermined attribute and a second subject group having no predetermined attribute.
  • the steps of performing machine learning to generate an instrument model with supervised learning and performing machine learning to generate a discriminator model are undersampling and undersampling from the first and second subject groups.
  • the computational processing system receives information representing the time correlation of brain activity between a plurality of predetermined brain area pairs of a plurality of subjects from a plurality of brain activity measuring devices provided at a plurality of measurement sites.
  • the corrected adjustment value is stored as a feature amount by correcting the steps to be performed and the multiple brain function-binding correlation values representing the time correlation of brain activity for each of the plurality of subjects so as to remove the measurement bias of the measurement site. Perform the steps and steps to perform the harmonization stored in the device.
  • the attributes are represented by a label of the diagnosis of a given psychiatric disorder
  • clustering is the process of classifying a first group of subjects into clusters of at least one subtype by data-driven machine learning. be.
  • the input data based on the information of the feature amount included in each view and the information for specifying the probability density function for each cluster of the target person of each view for each view in which the feature amount group that characterizes the person is divided.
  • the input data has a function of classifying into clusters having the maximum posterior probability according to the value of the probability density function calculated by
  • the arithmetic unit determines each of a plurality of subjects including the first subject group having a predetermined attribute and the second subject group not having a predetermined attribute.
  • the steps of executing machine learning to generate a classifier model for discriminating the presence or absence of a discriminator model by supervised learning and performing machine learning to generate a classifier model are the first subject group and the second.
  • the sum of the features used in the generation of the classifier by machine learning for each of the steps of performing undersampling and subsampling to generate multiple learning subsamples from the subject group of It includes a step of selecting a feature quantity for clustering from the set according to the importance of the feature quantity belonging to the sum set, and further, the arithmetic unit teaches based on the feature quantity for the selected clustering.
  • the present invention it is possible to adjust and correct the measurement bias in each facility with respect to the measurement data of the brain activity measured in a plurality of facilities. This makes it possible to adjust and cluster the brain function binding correlation values based on the measurement data at a plurality of facilities.
  • a clustering device for brain function binding correlation values capable of objectively determining a subtype of a disease group by harmonizing the measurement data of brain activity measured at a plurality of facilities.
  • a clustering system for brain function binding correlation values, a clustering method for brain function binding correlation values, a classifier program for brain function binding correlation values, and a brain activity marker classification system can be realized.
  • MRI apparatus installed at each measurement site 100. It is a schematic diagram which shows the whole structure of i (1 ⁇ i ⁇ Ns). It is a hardware block diagram of the data processing unit 32. It is a conceptual diagram explaining the process of generating a discriminator which becomes a diagnostic marker from a correlation matrix, and the clustering process. It is a functional block diagram for demonstrating the structure of the calculation processing system 300. It is a functional block diagram for demonstrating the structure of the calculation processing system 300. It is a flowchart for demonstrating the procedure of machine learning for generating a disease classifier by ensemble learning. It is a figure which shows the demographic characteristic of the data set for learning (data set 1). It is a figure which shows the demographic characteristic of the data set (data set 2) of independent verification.
  • FC brain function connections
  • FIG. 42 It is a figure which shows the contents of the multi-disease data set of SRPBS. It is a figure which shows the imaging protocol at each measurement site. It is a figure which shows the imaging protocol at each measurement site. It is a figure which shows the imaging protocol at each measurement site. It is a figure which shows the imaging protocol at each measurement site. It is a figure which shows the imaging protocol at each measurement site. It is a figure which shows the imaging protocol at each measurement site. It is a graph which shows the visualization of the site-to-site difference and the disease effect by principal component analysis. It is a dendrogram by hierarchical clustering analysis. It is a figure which shows the contribution size for each factor. It is a figure which visualized the influence of the harmonization process, and is the figure which contrasts with FIG. 42.
  • clustering device for brain function binding correlation value a subject (mental illness) measured by a measuring system including a plurality of brain activity measuring devices.
  • Clustering by artificial intelligence technology will be described as an example for brain function-combined image data (including patients in the above).
  • the brain activity between a plurality of territories of the brain is measured in time series by a "brain activity measuring device" installed in a plurality of facilities, more specifically, a "MRI device”. Based on the pattern of time correlation (called “brain function connection") between these areas, subjects with a specific disease can be further divided into multiple groups (subgroups) so that they can be generalized to multiple institutions.
  • a "brain activity measuring device” installed in a plurality of facilities, more specifically, a "MRI device”.
  • the present invention relates to a technique for classifying a subject's "brain function binding correlation value" by data driving, and the subject's disease is limited to "major depression". However, it may be another disease. Further, as long as it is an attribute of the subject classified according to the pattern of the "brain function binding correlation value" of the subject, it does not necessarily have to be a disease and may be another attribute.
  • MRI devices In such an "MRI measurement system", a plurality of "MRI devices" are installed in a plurality of different facilities, and as will be described later, between the sites for measurement between these measurement facilities (measurement sites). The difference is evaluated independently of the measurement bias caused by the measuring device and the difference (sample bias) due to the population of the subject at the measurement site. Then, for the measured values at each measurement site, by performing a process of correcting the difference between the sites by removing the effect of the measurement bias, a harmonization process (harmonization) for the measurement results between the measurement sites is realized. Then, regarding the brain function binding value after harmonization, subject attributes are performed by performing clustering by unsupervised learning after performing "feature selection" using ensemble learning using the diagnostic label of a specific disease as teacher data. Described as performing a classification (eg, a subtype of mental illness).
  • a classification eg, a subtype of mental illness
  • FIG. 1 is a conceptual diagram for explaining clustering (stratification) processing of data measured by MRI measurement systems installed at a plurality of measurement sites.
  • Ns number of sites
  • the subject group PA. 1-PA. Ns is measured.
  • Each of the Ns shall include a group classified into at least two or more, for example, a patient group and a healthy subject group.
  • the group of patients is not particularly limited, but for example, a group of patients with mental illness, more specifically, a group of "patients with major depression" is assumed to correspond.
  • the measurement of the subject shall be carried out with a unified measurement protocol to the extent possible due to the specifications of the MRI device.
  • the default direction may be different, or both may not be set arbitrarily.
  • the scanning direction may specify, for example, the "distortion method" as an image, and conditions are set as a protocol.
  • Imaging conditions for brain structure images The conditions for imaging either or both of "T1-weighted images" and “T2-weighted images” are set by the so-called spin echo method.
  • Imaging conditions for functional neuroimaging images The conditions for imaging functional neuroimaging subjects at "rest” are set by the fMRI (functional Magnetic Resonance Imaging) method.
  • Diffusion-weighted image imaging conditions Whether or not to image a diffusion-weighted image (DWI) and the conditions are set.
  • Diffusion-weighted image is a type of MRI imaging sequence that images the diffusion motion of water molecules.
  • the pulse sequence of the spin echo method that is usually used, the signal attenuation due to diffusion can be ignored, but when a large gradient magnetic field is applied for a long time, the phase shift caused by the movement of each magnetization vector during that period cannot be ignored, and diffusion It utilizes the fact that the more active the region, the lower the signal appears.
  • Imaging for correcting EPI distortion by image processing For example, the "field map method" is known as one method for correcting EPI distortion by image processing. Set.
  • the field map method collects EPI images by multiple echo times and calculates the amount of EPI distortion based on these EPI images.
  • the field map method can be applied to correct the EPI distortion contained in the new image. It is possible to calculate EPI distortion and correct image distortion, assuming a set of images of the same anatomical structure with different echo times.
  • Known Document 1 JP-A-2015-112474
  • a necessary sequence portion may be extracted from the above conditions as appropriate, and other sequences and conditions thereof may be extracted as needed. May be added.
  • sampling the subject adoption as a subject to perform measurement is called “sampling the subject”, and the cause of the site-to-site difference in measured values caused by sampling bias at each measurement site is called “sample bias”.
  • treatment-resistant depression When sufficient treatment with two or more different antidepressants with different mechanisms of action does not improve sufficiently and the symptoms of moderate or higher persistence” is called “treatment-resistant depression” and depression. It is also reported that it is estimated to be 10 to 20% of the total. That is, it is generally known that the group of patients diagnosed with “major depression” is by no means homogeneous. However, a method of classifying such subtypes based on objective measurement data has not always been put into practical use.
  • the “sample bias” also exists in the "healthy group”. It will exist.
  • the manufacturer of the MRI device the model number of the MRI device, the static magnetic field strength of the MRI device, the number of coils (number of channels) of the (feed) receiving coil in the MRI device, etc., the conditions of the MRI device, the measurement conditions of the MRI device, etc.
  • the measurement bias the difference between sites caused by such measurement conditions.
  • a "multi-array coil” is generally adopted for the purpose of improving the SN ratio of the measured signal.
  • the “number of coils of the receiving coil” refers to the number of "element coils” constituting the multi-array coil. The sensitivity of each element coil is increased, and the reception sensitivity is improved by bundling these outputs.
  • the harmonization method as described later makes it possible to evaluate the "sample bias” and the “measurement bias” independently in the present embodiment.
  • the "measurement-related data” includes “measurement parameters” at each measurement site, and “patient group data” and “healthy group data” measured at each measurement site.
  • patient group data and the “healthy group data” include “patient MRI measurement data” and “healthy person MRI measurement data” corresponding to each subject, respectively.
  • FIGS. 2A and 2B are conceptual diagrams showing a procedure for extracting a correlation matrix showing the correlation of functional connections at rest for the region of interest in the brain of the subject.
  • FIG. 2A is a diagram showing time series data of rsfMRI
  • FIG. 2B is a diagram showing a correlation matrix thereof.
  • the "patient MRI measurement data” and the “healthy person MRI measurement data” in the “patient group data” and the “healthy group data” include at least the following data.
  • the correlation matrix data is stored in the storage device 210 after being calculated at each measurement site based on the time-series "brain function image data", and the calculation processing system 300 is the storage device 210.
  • the brain activity biomarker can be calculated based on the data of the correlation matrix in the above.
  • the time-series "brain function image data” is stored in the storage device 210, and the calculation processing system 300 calculates the data of the correlation line example based on the "brain function image data" in the storage device 210. Furthermore, it is also possible to calculate the brain activity biomarker.
  • the processing for correcting EPI distortion by image processing is data in the storage device 210 after arithmetic processing is performed at each measurement site. Can be configured to be stored.
  • the calculation processing system 300 may execute the anonymous processing. good.
  • the average “activity” of each region of interest is obtained from the fMRI data for n (n: natural numbers) times of resting fMRI measured in real time.
  • n natural numbers
  • a correlation matrix of functional connectivity (“activity correlation value”) between brain regions (interregions of interest) is calculated.
  • Brain region compartmentalization (Parcellation) Functional connectivity is calculated for each participant as a temporal correlation of the resting functional MRI blood oxygen concentration-dependent (BOLD) signal between the two brain regions.
  • Nr region is considered as the region of interest as described above, the independent off-diagonal components in the correlation matrix are considered to have symmetry. Nr ⁇ (Nr-1) / 2 (pieces) It turns out that.
  • Method 1) Define the area of interest based on the anatomical brain area.”
  • 140 regions are employed as regions of interest.
  • Brain Sulci Atlas (BAL) and Automated Anatomical Labeling Atlas are disclosed below. The entire description of each of the following known documents 2 and 3 is incorporated herein by reference.
  • Known Document 2 Perrot et al., Med Image Anal, 15 (4), 2011
  • Known Document 3 Tzourio-Mazoyer et al., Neuroimage, 15 (1), 2002
  • Such areas of interest include, for example, the following areas.
  • DMPFC Dorsal prefrontal cortex
  • VMPFC Medial prefrontal cortex
  • ACC Anterior cingulate cortex
  • Cerebellar vermis Left thalamus, Lower right parietal lobe, Right caudate nucleus, Right middle occipital lobe, Right middle cingulate cortex
  • ACC anterior cingulate cortex
  • Cerebellar vermis Left thalamus, Lower right parietal lobe, Right caudate nucleus, Right middle occipital lobe, Right middle cingulate cortex
  • the area of the brain to be adopted is not limited to such a region.
  • the area to be selected may be changed according to the target neurological / psychiatric disorder.
  • Method 2) “Functional connectivity is defined based on the brain region of a functional brain atlas that covers the entire brain.”
  • the brain region of such a functional brain map is also disclosed in the following documents, and is not particularly limited, but is composed of, for example, 268 nodes (brain regions). can do.
  • the entire description of each of the following known documents 4 to 7 is incorporated herein by reference.
  • Known Document 4 Noble S, et al. Multisite reliability of MR-based functional connectivity. Neuroimage 146,959-970 (2017).
  • Known Reference 5 Finn ES, et al. Functional connectome fingerprinting: identifying individuals using patterns of brain connectivity. Nat Neurosci 18, 1664-1671 (2015).
  • Known Document 6 Rosenberg MD, et al. A neuromarker of sustained attention from whole-brain functional connectivity. Nat Neurosci 19, 165-171 (2016).
  • Known Document 7 Shen X, Tokoglu F, Papademetris X, Constable RT. Groupwise whole-brain parcellation from resting-state fMRI data for network node identification. Neuroimage 82, 403-415 (2013).
  • Method 3 Surface-based method For perseration of the brain region, the brain is sheet-shaped along the sulcus by using human connectome project (HCP) style multi-modality imaging (myelin task functional). It is also possible to analyze the data by a "surface-based method" based on the brain map created by converting to.
  • HCP human connectome project
  • toolboxes such as those disclosed at the following sites can be used (ciftify toolbox version 2.0.2). https://edickie.github.io/ciftify/#/ This toolbox allows you to analyze the data you use in an HCP-like surface-based pipeline (eg, even if you lack the T2-weighted image required for your HCP pipeline). ..
  • Known Document 8 Glasser, MF, Coalson, TS, Robinson, EC,hacker, CD, Harwell, J., Yacoub, E., et al. (2016). A multi-modal parcellation of human cerebral cortex. Nature 536 ( 7615), 171-178. Doi: 10.1038 / nature18933. Therefore, temporal changes in the BOLD signal are extracted from these 379 regions of interest (ROIs).
  • Method 4 Data-driven method of defining the brain region As disclosed in the following publicly known document 10, this is a method of newly identifying a network from voxels that have been transported without prior information (brain map). This is a method called "Canonical ICA” or "dictionary learning”. The entire description of the following known document 10 is incorporated herein by reference.
  • 3A and 3B are conceptual diagrams showing examples of the contents of "measurement parameters" and "subject attribute data”, respectively.
  • the "subject attribute data” is stored in association with the "patient MRI measurement data” and the "healthy person MRI measurement data” in the “patient group data” or “healthy group data” in FIG. 1, respectively. do.
  • FIG. 3A it includes a site ID for identifying a measurement site, a site name, a condition ID for identifying a measurement parameter, information on a measuring device, and information on a measurement condition.
  • the "measurement parameter" includes “information about the measuring device” and “information about the measuring condition”.
  • the “information about the measuring device” includes the manufacturer name and model number of the MRI device for measuring the brain activity of the subject at each measurement site, and the number of (sending) receiving coils.
  • the “information about the measuring device” is not limited to these, and may include, for example, an index showing the performance of other measuring devices such as the static magnetic field strength, the uniformity of the magnetic field after shim adjustment, and the like. ..
  • “Information on measurement conditions” includes the direction of phase encoding during image reconstruction (P ⁇ A or A ⁇ P), image type (T1 weighted, T2 weighted, diffusion weighted, etc.), imaging sequence (spin echo, etc.), Information such as eye opening / closing of the subject during imaging is included. “Information on measurement conditions” is not limited to these.
  • the "subject attribute data" includes a subject pseudo ID whose pseudonym is controlled so that the subject cannot be identified, a condition ID representing the measurement conditions when the subject is measured, and subject attribute information. ..
  • the "subject attribute information” includes information such as a label indicating the subject's gender, age, healthyness or disease, the name of the subject's diagnosis by the doctor, the medication history to the subject, and the diagnosis history. It is assumed that the "subject attribute information" is subjected to anonymous processing, for example, at a measurement site, if necessary.
  • the probability that an individual will be identified can be reduced to 1 / k or less by performing processing such as converting the data so that the number of quasi-identifier (same attribute) data is k or more. It can be processed to maintain "k-anonymity" which is reduced and difficult to identify.
  • the "quasi-identifier” refers to an attribute such as "age”, “gender”, and "place of residence” that cannot be specified by itself, but can be identified by combining them.
  • the medication history and the diagnosis history are processed for anonymization as necessary, such as date randomization and shift (relativization).
  • FIG. 4 shows an MRI apparatus 100 installed at each measurement site. It is a schematic diagram which shows the whole structure of i (1 ⁇ i ⁇ Ns).
  • the MRI apparatus 100.1. Of the first measurement site is illustrated and described in detail.
  • the basic configuration is the same for Ns.
  • the MRI apparatus 100.1 has a magnetic field application mechanism 11 that applies a controlled magnetic field to the region of interest of the subject 2 to irradiate an RF wave, and a response wave from the subject 2.
  • Control of the receiving coil 20 that receives (NMR signal) and outputs an analog signal
  • the driving unit 21 that controls the magnetic field applied to the subject 2 and controls the transmission and reception of RF waves
  • the driving unit 21 includes a data processing unit 32 that sets a sequence and processes various data signals to generate an image.
  • the central axis of the cylindrical bore on which the subject 2 is placed is set as the Z axis
  • the X axis is defined in the horizontal direction orthogonal to the Z axis and the Y axis is defined in the vertical direction.
  • the nuclear spins of the nuclei constituting the subject 2 are oriented in the magnetic field direction (Z-axis) by the static magnetic field applied by the magnetic field application mechanism 11. , Larmor precession around this magnetic field direction is performed at the Larmor frequency peculiar to this nucleus.
  • the output NMR signal is received by the receiving coil 20 as a response wave from the subject 2, and the region of interest of the subject 2 is imaged in the data processing unit 32.
  • the magnetic field application mechanism 11 includes a static magnetic field generation coil 12, a gradient magnetic field generation coil 14, an RF irradiation unit 16, and a bed 18 on which the subject 2 is placed in the bore.
  • Subject 2 lies on the bed 18, for example, on his back.
  • the subject 2 is not particularly limited, but for example, the prism glasses 4 can see the screen displayed on the display 6 installed perpendicular to the Z axis.
  • the image on the display 6 can also give the subject 2 a visual stimulus, if necessary.
  • the visual stimulus to the subject 2 may be configured such that an image is projected by the projector in front of the subject 2. Such a visual stimulus corresponds to the presentation of feedback information when providing neurofeedback to a subject.
  • the drive unit 21 includes a static magnetic field power supply 22, a gradient magnetic field power supply 24, a signal transmission unit 26, a signal reception unit 28, and a bed drive unit 30 that moves the bed 18 to an arbitrary position in the Z-axis direction.
  • the data processing unit 32 includes an input unit 40 that receives various operations and information inputs from an operator (not shown), a display unit 38 that displays various images and various information related to the area of interest of the subject 2 on the screen, and a display unit 34.
  • a display control unit 34 that controls the display by the device, a storage unit 36 that stores programs, control parameters, image data (structural images, etc.) and other electronic data that execute various processes, and a control sequence that drives the drive unit 21.
  • Data consisting of a control unit 42 that controls the operation of each functional unit such as generation, an interface unit 44 that executes transmission / reception of various signals between the drive unit 21, and a group of NMR signals derived from the region of interest is collected. It is provided with a data collecting unit 46, an image processing unit 48 that forms an image based on the data of the NMR signal, and a network interface 50 for executing communication between the network.
  • the data processing unit 32 is a general-purpose computer that executes a function for operating each functional unit, and is a designated calculation or data based on a program installed in the storage unit 36. It also includes the case where a process or control sequence is generated.
  • the data processing unit 32 will be described as being a general-purpose computer.
  • the static magnetic field generating coil 12 causes a current supplied from the static magnetic field power supply 22 to flow through a spiral coil wound around the Z axis to generate an induced magnetic field, and generates a static magnetic field in the Z-axis direction in the bore. ..
  • the region of interest of the subject 2 is set in the region of high uniformity of the static magnetic field formed in the bore.
  • the static magnetic field generating coil 12 is composed of, for example, four air-core coils, and a uniform magnetic field is created inside by the combination thereof, and a predetermined atomic nucleus in the body of the subject 2 is more specifically. Gives orientation to the spins of hydrogen nuclei.
  • the gradient magnetic field generating coil 14 is composed of an X coil, a Y coil, and a Z coil (not shown), and is provided on the inner peripheral surface of the static magnetic field generating coil 12 showing a cylindrical shape.
  • a shim coil (not shown) is provided to improve the uniformity of the gradient magnetic field, and "sim adjustment" is performed.
  • These X-coil, Y-coil and Z-coil superimpose a gradient magnetic field on a uniform magnetic field in the bore while switching the X-axis direction, the Y-axis direction and the Z-axis direction in order, respectively, and impart an intensity gradient to the static magnetic field. ..
  • the Z coil tilts the magnetic field strength in the Z direction to limit the resonance plane, and the Y coil applies a short tilt immediately after applying the magnetic field in the Z direction to phase-modulate the detection signal in proportion to the Y coordinate.
  • the X coil subsequently adds a tilt during data acquisition to give the detection signal frequency modulation proportional to the X coordinate (frequency encoding).
  • This switching of the superimposed gradient magnetic field is realized by outputting different pulse signals to the X coil, the Y coil, and the Z coil from the gradient magnetic field power supply according to the control sequence. Thereby, the position of the subject 2 in which the NMR phenomenon appears can be specified, and the position information on the three-dimensional coordinates necessary for forming the image of the subject 2 is given.
  • the slice direction, the phase encoding direction, and the frequency encoding direction are assigned to each, and shooting can be performed from various angles depending on the combination.
  • a transverse slice in the same direction as that generally imaged by an X-ray CT device a sagittal slice or coronal slice orthogonal to it, and three sets of orthogonal magnetic field axes perpendicular to the plane. It is possible to image non-parallel oblique slices and the like.
  • the RF irradiation unit 16 irradiates the region of interest of the subject 2 with an RF (Radio Frequency) pulse based on a high frequency signal transmitted from the signal transmission unit 26 according to a control sequence.
  • RF Radio Frequency
  • the RF irradiation unit 16 is built in the magnetic field application mechanism 11 in FIG. 1, it may be provided on the bed 18 or integrated with the reception coil 20 to be configured as a transmission / reception coil. ..
  • the receiving coil 20 detects a response wave (NMR signal) from the subject 2, and is arranged close to the subject 2 in order to detect the NMR signal with high sensitivity.
  • a response wave NMR signal
  • the receiving coil 20 when the electromagnetic wave of the NMR signal cuts the coil wire, a weak current is generated based on the electromagnetic induction. This weak current is amplified by the signal receiving unit 28, further converted from an analog signal to a digital signal, and sent to the data processing unit 32.
  • a multi-array coil is used to improve the SN ratio.
  • a predetermined portion of the portion where the strength of the magnetic field is a resonance condition.
  • Nuclei such as hydrogen nuclei, are selectively excited and begin to resonate.
  • a predetermined nucleus in a portion that meets the resonance condition (for example, a fault of a predetermined thickness of the subject 2) is excited, and the spins rotate together (in a classical picture).
  • the excitation pulse is stopped, the electromagnetic wave radiated by the rotating spin induces a signal in the receiving coil 20, and this signal is detected for a while.
  • the tissue containing a predetermined atom in the body of the subject 2 is observed.
  • the gradient magnetic fields of X and Y are applied to detect the signal.
  • the image processing unit 48 measures the detection signal while repeatedly giving an excitation signal based on the data constructed in the storage unit 36, reduces the resonance frequency to the X coordinate by the first Fourier transform calculation, and the second time.
  • the Y coordinate is restored by the Fourier transform of the above to obtain an image, and the image corresponding to the display unit 38 is displayed.
  • the above-mentioned BOLD signal is imaged in real time, and the images captured in time series by the control unit 42 are subjected to analysis processing as described later, thereby being functionally coupled at rest. It becomes possible to perform MRI (rs-fcMRI) imaging.
  • the measurement data, measurement parameters, and subject attribute data from Ns are accumulated and stored in the storage device 210 via the communication interface 202 in the data center 200. Further, the calculation processing system 300 is configured to access the data in the storage device 210 via the communication interface 204.
  • FIG. 5 is a hardware block diagram of the data processing unit 32.
  • the hardware of the data processing unit 32 is not particularly limited, but a general-purpose computer can be used.
  • the computer main body 2010 of the data processing unit 32 includes a computing device 2040, a bus 2050 connected to the disk drive 2030 and the memory drive 2020, a bootup program, and the like.
  • a RAM 2070 connected to a ROM 2060 for storing programs to temporarily store application program instructions and provide a temporary storage space, and a non-volatile storage for storing application programs, system programs, and data.
  • the communication interface 2090 corresponds to an interface unit 44 for exchanging signals with the drive unit 21 and the like, and a network interface 50 for communicating with another computer via a network (not shown).
  • a hard disk (HDD), a solid state drive (SSD: Solid State Drive), or the like can be used as the non-volatile storage device 2080.
  • the non-volatile storage device 2080 corresponds to the storage unit 36.
  • the arithmetic processing executed by the arithmetic unit 2040 based on the program realizes each function of the data processing unit 32, for example, each function of the control unit 42, the data collection unit 46, and the image processing unit 48.
  • the program for causing the data processing unit 32 to execute the functions of the above-described embodiment is stored in the DVD-ROM 2200 or the memory medium 2210, inserted into the disk drive 2030 or the memory drive 2020, and further stored in the non-volatile storage device 2080. It may be transferred.
  • the program is loaded into RAM 2070 at run time.
  • the data processing unit 32 further includes a keyboard 2100 and a mouse 2110 as input devices, and a display 2120 as an output device.
  • the keyboard 2100 and the mouse 2110 correspond to the input unit 40
  • the display 2120 corresponds to the display unit 38.
  • the program for functioning as the data processing unit 32 as described above does not necessarily include an operating system (OS) that causes the computer main body 2010 to execute functions such as an information processing device.
  • the program need only include a portion of the instruction that calls the appropriate function (module) in a controlled manner to obtain the desired result. It is well known how the data processing unit 32 operates, and detailed description thereof will be omitted.
  • the number of computers that execute the above program may be singular or plural. That is, centralized processing may be performed, or distributed processing may be performed.
  • the hardware in the calculation processing system 300 is also basic, although there may be structural differences such as parallelization of arithmetic processing units and use of GPGPU (General-purpose computing on graphics processing units). The configuration is the same as that shown in FIG.
  • FIG. 6 is a conceptual diagram illustrating a process of generating a discriminator serving as a diagnostic marker and a clustering process from the correlation matrix as described in FIG. 2B.
  • the so-called “supervised learning” process is executed for the generation of the discriminator, and the “unsupervised learning” process is executed for the clustering process.
  • the individual clusters obtained as a result are a group of patients obtained by data driving.
  • patients When patients are divided into subtypes, it is the basis of "patient stratification" characterized by brain function connections.
  • fMRI image data at rest is imaged in a healthy group and a patient group, and a calculation processing system 300 calculates such fMRI image data as described later. "Pretreatment” is carried out. Subsequently, from the measured resting function-combined MRI data, the calculation processing system 300 performs parcelation processing of the brain area for each subject, and the activity correlation between the brain regions (inter-regions of interest) is correlated. Derivation of the matrix.
  • the corresponding measurement bias is derived for the off-diagonal component of the correlation matrix as described later, and the calculation processing system 300 subtracts the measurement bias from the value of the element of the correlation row example. , Performs harmonization processing.
  • the calculation processing system 300 suppresses overfitting and involves feature selection.
  • the discriminator is generated as a "discriminator generation process by ensemble learning” as described later, and is generated as a disease discriminator (diagnostic marker) capable of predicting the disease or health of the subject.
  • the calculation processing system 300 selects the feature amount for clustering as described later from the feature amount (brain function combination) specified in the generation process of the discriminator for the disease label during the ensemble learning. After performing the processing, multiple co-clustering processing is executed by "unsupervised learning".
  • the calculation processing system 300 calibrates the slice timing, rear-line processing for correcting body movement artifacts seen in the head, and co-registers the brain function image (EPI image) and the morphological image (co). -registration), distortion correction, division of T1-enhanced structural images, normalization to Montreal Neurology Institute (MNI) space, and smoothing of space with, for example, a 6 mm full width at half maximum isotropic Gaussian kernel.
  • EPI image brain function image
  • co morphological image
  • distortion correction division of T1-enhanced structural images
  • MNI Montreal Neurology Institute
  • smoothing of space with, for example, a 6 mm full width at half maximum isotropic Gaussian kernel.
  • Brain region compartmentalization (Parcellation)
  • the perseration of the brain region is not particularly limited, but can be carried out by a "surface-based method” according to the above-mentioned "method 3".
  • Physiological noise regression is performed by applying CompCor disclosed in Document 11 below.
  • Known Document 11 Behzadi, Y., Restom, K., Liau, J., and Liu, TT (2007).
  • spurias sources extra signal sources
  • linear regression with 6 motor parameters, whole brain, etc. regression parameters is used.
  • the computational processing system 300 uses a Butterworth filter with a passband between 0.01 Hz and 0.08 Hz as a temporal bandpass filter and applies it to time series data to characterize BOLD activity.
  • the analysis is limited to low frequency fluctuations.
  • Frame-wise displacement is calculated in each functional session to reduce the change in sprueus of the functionally coupled FC due to head movement, for example, at FD> 0.5 mm.
  • a volume is removed.
  • FD represents the head movement between two volumes that are temporally continuous as a scalar quantity (ie, the addition of translational movement and absolute displacement in rotation).
  • the functionally coupled FC is a temporal signal of the BOLD signal over 379 regions of interest (ROI) for each participant after the regions have been divided by the parseration method as described above. It is calculated as a correlation.
  • the calculation of functional bonds is not particularly limited, but Pearson's correlation coefficient is used here.
  • the correlation coefficient of Fisher's z-transformed Pearson over the time course of the preprocessed BOLD signal of each possible set of ROIs is calculated and each element represents the strength of the bond between the two ROIs.
  • a 379-row x 379-column symmetric coupling matrix is constructed.
  • One site or hospital samples only a few types of psychiatric disorders, such as schizophrenia from site A, autism from site B, and major depression from site C. Since it tends to occur, confounding will occur. In order to properly manage data under such heterogeneous conditions, it is necessary to harmonize the data between sites.
  • Site-to-site differences essentially include two types of bias.
  • Technical bias ie measurement bias
  • biological bias ie sample bias
  • Measurement biases include differences in MRI scanner characteristics such as imaging parameters, field strength, MRI equipment manufacturers and scanner types, and sample bias is associated with differences in the group of subjects between sites. ..
  • ensemble learning is used to restore and extract K sets of learning data from the original learning data, and for each learning data, K classifiers are independently processed by machine learning. It refers to a process of generating and integrating these K classifiers to generate a discriminator.
  • the purpose is to determine whether the subject is diseased or healthy based on the brain function binding pattern of a certain subject. It turns out that.
  • a discriminator by learning processing with feature selection such as a classifier by L1 regularization (LSSO (Lasso Absolute Shrinkage and Selection Operator) method), a ridge regularization method (L2 regularization), etc. are used. It is also possible to use the regularization learning method.
  • L1 regularization L1 regularization
  • L2 regularization ridge regularization method
  • the "regular learning method” targets the entire feature amount of the original training data as the learning target, but in the learning algorithm, a penalty is provided for increasing the complexity when learning the model. It means a learning method that attempts to improve generalization performance by finding a learning model that minimizes the amount of penalty added to training error.
  • the L1 regularization uses the sum of the absolute values of the parameters (corresponding to the features) of the learning model as a penalty, and the L2 regularization uses the sum of the squares of the parameters of the learning model as a penalty. be.
  • L0 regularization using the number of features used in the model itself may be possible.
  • the LASSO method (L1 regularization) is a method capable of so-called sparse estimation, and its derivatives include the Elastic Net method, the Group Lasso method, the Fused Lasso method, the Adaptive Lasso method, and the Graphical Lasso method.
  • a parseration method a brain region to be analyzed is set in a data-dependent manner using a dictionary learning method, and a tangent-space covariance is used as a value of functional brain connection, and a data set is used. It may be an ensemble learning method in which inter-facility correction is performed by using the ComBat method described later for the brain function coupling FC in the brain, and a discriminator is generated by ridge regularization.
  • the perseration method, the calculation method of brain function binding, the harmonization method, the generation method of the discriminator, and the like may be different combinations.
  • distance correlation can also be used as a method for calculating brain function coupling.
  • the "distance correlation” is a method of calculating the similarity of activity patterns without averaging the activity patterns in the brain region as in the Pearson correlation method.
  • the "importance" is determined as follows.
  • the learning method for generating K classifiers in ensemble learning is a method such as the "random forest method" in which the importance of features can be obtained in the generation of classifiers, the feature quantity ranking.
  • the list can be configured to be generated according to such importance.
  • the learning method for generating K classifiers in ensemble learning is the "ridge regularization method (L2 regularization)" (which does not necessarily involve feature selection), and the weighted sum of the features is used as an argument.
  • L2 regularization ridge regularization method
  • the ranking list of the feature amount is generated with the median value obtained by totaling the absolute value of the weight coefficient of each feature amount in each classifier as the importance. Will be done.
  • the importance is not necessarily limited to such a “median value”, and other statistical representative values such as "integrated value integrated over K classifiers" may be used. good.
  • the condition for specifying the "second feature amount" is not limited to a predetermined number at the top of the ranking list, and for example, in the ranking list, the frequency is equal to or higher than the predetermined frequency (of K classifiers). In the generation, the frequency itself of being selected at a certain rate or more is used).
  • the clustering process (patient stratification) is executed by the "multicollinear clustering method" which is unsupervised learning, as will be described later.
  • a learning dataset as training data for a classifier generation process for two-class classification, more specifically, a disease classifier (two-class classifier for "healthy” or “disease”).
  • a disease classifier two-class classifier for "healthy” or “disease”
  • the process of constructing a biomarker for MDD will be described as an example.
  • a process for generating a classifier is taken as an example of a major depressive disorder, that is, a group of patients diagnosed with a major depressive disorder by a doctor by a conventional symptom-based diagnostic method.
  • a major depressive disorder that is, a group of patients diagnosed with a major depressive disorder by a doctor by a conventional symptom-based diagnostic method.
  • an example of the process executed by the disease classifier generator 3008 shown in FIG. 8 to generate a classifier that outputs diagnostic auxiliary information for discriminating between the patient group and the healthy group will be described. .. Therefore, the procedure for constructing an MDD classifier that discriminates between a healthy group (HC) and an MDD patient based on the functionally bound FC will be described below.
  • a learning method of the discriminator by L1 regularization is used. It is explained as. Then, as will be described later, in order to identify the functionally bound FC related to the MDD diagnosis, the feature amount used for clustering is selected according to the "importance" of each functionally bound FC for the construction of the disease classifier. Will be done.
  • 7 and 8 describe a configuration of a calculation processing system 300 that executes harmonization processing, disease classifier generation processing, clustering classifier generation processing, and discrimination processing based on the data stored in the storage device 210 of the data center 200. It is a functional block diagram for doing.
  • the "discrimination process” includes a disease discrimination (disease or healthy discrimination) and a classification process for determining which "cluster” (subtype) the target subject belongs to.
  • the calculation processing system 300 performs arithmetic processing on the storage device 2080 for storing the data from the storage device 210 and the data generated during the calculation, and the data in the storage device 2080.
  • the arithmetic unit 2040 corresponds to, for example, a CPU.
  • the arithmetic unit 2040 calculates the elements of the correlation matrix for the MRI measurement data 3102 of the patient group and the healthy group by executing the program, and stores the correlation matrix data 3106 in the storage device 2080, and the correlation matrix calculation unit 3002. Learning to execute the harmonization calculation unit 3020 that executes the harmonization process, the generation process of the disease classifier, the generation process of the clustering classifier, and the discrimination process by the generated disease classifier or the clustering classifier based on the result of the harmonization process. And the discrimination processing unit 3000.
  • FIG. 8 is a functional block diagram illustrating the configuration of FIG. 7 in more detail. Further, FIG. 9 is a flowchart for explaining a machine learning procedure for generating a disease classifier by ensemble learning.
  • the storage device 210 of the data center 200 collects fMRI measurement data of subjects (healthy subjects and patients), attribute data of subjects, and measurement parameters from each measurement site as a "learning data set”. Assuming.
  • such learning datasets are used as training data for disease classifiers (two-class classifiers for "healthy” or “disease”) for MDD discrimination.
  • biomarkers That is, based on the functionally bound FC values of 71,631, the healthy group (population labeled healthy (HC)) and the MDD patient group (population labeled diagnostic of major depressive disorder). ) Is identified.
  • MDD classifier logistic regression analysis by L1 regularization (LASSO method) (a type of sparse modeling method). Is used to select the optimal subset of functionally coupled FCs from among 71,631 functionally coupled FCs.
  • L1 regularization some parameters (weight elements in the following description) can be set to zero. In other words, it means that feature selection is being performed, and it becomes a sparse model.
  • the sparse modeling method is not limited to the Lasso method, and other methods such as using Sparse Logistic Regression (SLR), which is an application of the Variational Bayesian method to logistic regression, can be used as described later. It can also be used.
  • SLR Sparse Logistic Regression
  • the harmonization calculation unit 3020 performs the harmonization process using the calculated measurement bias (S104).
  • the harmonization process is preferably a method using a traveling subject, but may be another method. For example, it is possible to perform harmonization between the discovery data set and the independent verification data set by using the combat method as described later.
  • the disease classifier generator 3008 uses a so-called “ensemble learning method” for the training data, which is a modified method of "Nested Cross Validation”. Generate a classifier.
  • the disease classifier generator 3008 uses one partial data set of the K divisions (10 divisions) as a "test data set” for verification, and the remaining (K-1) divisions (9 divisions).
  • the data is set in the training data set (training data set) (S108, S110).
  • the disease classifier generator 3008 executes "undersampling process” and "subsampling process” on the training data set (S112).
  • undersampling processing means that when the number of data corresponding to the specific attribute data (two or more types) to be classified is not the same in the training data set, the number is the same. It means the processing to be performed so that the number of attributes is the same except for the data of the attribute with the larger number.
  • the training data set since the number of subjects in the MDD patient group and the number of subjects in the healthy group are not equal, it is equivalent to performing a process for aligning them.
  • the "subsampling process” means a process of randomly extracting a predetermined number of samples from the training data set.
  • a classifier is constructed for each cross-validation because the training dataset is imbalanced with respect to the number of MDD patients and healthy HCs.
  • a predetermined number for example, 130 MDD patients and the same number of 130 healthy subjects are randomly sampled from the training dataset.
  • the disease classifier generator 3008 executes hyperparameter adjustment processing for each of the subsampled subsamples 1 to 10 (S114.1 to S114.10).
  • a classifier submodel is generated by using the following logistic function.
  • logistic function is used in the subsample to define the possibility of participants belonging to the MDD class as follows.
  • the weight vector w is determined to minimize the following evaluation function (cost function) (LASSO calculation).
  • ⁇ represents a hyperparameter and controls the amount of contraction applied to the evaluation.
  • the disease classifier generator 3008 is not particularly limited, but for example, assuming that the hyperparameter ⁇ is 0 ⁇ ⁇ 1.0, this section is divided into P equal parts (P: natural number), for example, 25 and the like.
  • the weight vector w is determined by the LASSO calculation as described above using the ⁇ of each divided value.
  • the hyperparameter adjustment is executed as “inner cross-validation” as “cross-validation of nested structure”. Inner cross-validation does not use the outer cross-validation "test dataset”.
  • the disease classifier generator 3008 compares the discrimination performance (for example, accuracy) of the hyperparameter adjustment data by the logistic function corresponding to each generated ⁇ value, and ⁇ with the highest discrimination performance. Determine the logistic function corresponding to (hyperparameter adjustment processing).
  • the disease classifier generator 3008 sets the "discriminator submodel" as the one that outputs the average of the output values of the logistic functions corresponding to each subsample generated in the current cross-validation loop. (S116). This can be said to be a kind of "ensemble learning” in that the discrimination performance is judged by the average of the output values of the classifiers calculated in each subsample.
  • the disease classifier generator 3008 takes the test data set prepared in step S110 as an input and executes verification of the classifier submodel generated in the current cross-validation loop (S118).
  • the disease classifier generator 3008 determines that the cross-validation loop has not been completed K times (10 times in this case) (NO in S122), the K-divided data was used in the previous loop. Another partial data set different from the above is set in the test data set, the remaining partial data set is set in the training data set (S108, S110), and the process is repeated.
  • K ⁇ M pieces (10 in this case) are used for the input data.
  • the MDD classifier can be said to be a "discriminator” obtained as a result of "ensemble learning” in the sense that the average of the outputs of K ⁇ M classifiers is used as the discriminating output.
  • the output of the MDD classifier (probability value of diagnosis) exceeds 0.5, it can be regarded as an index indicating an MDD patient.
  • the Matthews correlation coefficient (MCC), the ROC curve (Receiver Operating Characteristic curve, and the receiver operating characteristic curve) are used as evaluation indexes for the performance of the MDD classifier generated in this manner.
  • the method of generating a discriminator of a target disease for example, MDD
  • the feature amount selected in each subsample in this case, the element of the correlation matrix after the harmonization process for the measurement bias
  • the processing is not limited to the averaging of the outputs of a plurality of classifier submodels, and the processing may be performed by majority decision, or other modeling methods, particularly other modeling methods, are used for the feature selection. It may be configured to generate a classifier using a sparse modeling technique.
  • FIG. 10 is a diagram showing demographic characteristics of such a learning data set (data set 1).
  • Data set 1 is the data in SRPBS described above.
  • FIG. 11 is a diagram showing demographic characteristics of the independently verified data set (data set 2).
  • Data set 2 is also basically the data in the SRPBS described above.
  • dataset 1 contains data for 713 participants. (564 healthy group HCs from 4 sites, 149 MDD patient groups from 3 sites).
  • dataset 2 contains data for 449 participants (264 healthy group HC from 4 sites, 185 MDD patient groups from 4 sites). ).
  • Data set 1 is a “learning data set” and is used to build MDD classifiers and clustering classifiers.
  • Dataset 2 is an "independent validation dataset" used to test MDD classifiers and clustering classifiers. Sites that have been imaged for dataset 2 are not included in dataset 1.
  • FIG. 12 is a diagram showing the prediction performance (probability distribution of output) of MDD with respect to the learning data set for all imaging sites. With a threshold of 0.5 for the training dataset, the probability distributions of the two diagnoses corresponding to the MDD patient and healthy populations are clearly right (MDD) in the output from the discriminator model. ) And left (HC).
  • the discriminator model isolates MDD patients from the HC population with 66% accuracy.
  • the corresponding AUC was 0.77, showing high discriminating power.
  • the MCC is about 0.33.
  • FIG. 13 is a diagram showing the prediction performance of MDD (probability distribution of the output of the discriminator) with respect to the learning data set for each imaging site. From FIG. 13, it can be seen that almost the same high classification accuracy is achieved not only for the entire data set but also for the individual data sets of the three imaging sites (site 1, site 2, site 4). In addition, although the data set of site 3 (SWA) simply has a healthy subject group, its probability distribution corresponds to that of a healthy subject group at another site.
  • MDD performance distribution of the output of the discriminator
  • FIG. 14 is a diagram showing the probability distribution of the output of the MDD classifier in an independent validation data set. That is, an independent validation data set is used to test the generalization performance of the classifier model.
  • 100 (10 divisions x 10 subsampling) logistic function classifiers were generated by machine learning in the process of FIG. 12, and an independent verification data set was generated for 100 discriminators. Fill in all of (identifier model as a set of classifiers).
  • the average of the outputs of 100 classifiers (probability of diagnosis) is taken for each participant, and when the average probability value of diagnosis is> 0.5, the diagnosis label of the participant is major depression. Sexual disorders shall be applicable.
  • the discriminator model generated separates the MDD population from the HC population.
  • the corresponding AUC was 0.75, indicating the ability to be highly discriminating (rearrangement test p ⁇ 0.01).
  • the probability distributions of the two diagnoses corresponding to the MDD patient and healthy populations are clearly right (MDD).
  • HC And left (HC).
  • the sensitivity is 68% and the specificity is 71%. This is a high MCC value of 0.38 (rearrangement test p ⁇ 0.01).
  • FIG. 15 is a diagram showing the probability distribution of the output of the MDD classifier for each imaging site for an independent verification data set. It can be seen that high classification accuracy is achieved for individual datasets as well as for all datasets at the four imaging sites.
  • FIG. 16 is a flowchart for explaining a process of selecting a feature amount and performing clustering by unsupervised learning.
  • the brain function connection has a high dimension of more than 70,000 dimensions depending on the method of parseration for the brain, and it is common to perform a clustering process in unsupervised learning by a usual method. It is difficult.
  • ranking according to the importance of the feature amount is executed in "discriminator generation in supervised learning", and the ranking is selected based on this ranking.
  • Such clustering processing is made possible by combining "clustering by unsupervised learning” based on features.
  • steps S200 to S210 are the same processes as steps S100 to S120 in FIG.
  • the disease classifier generation process and the clustering process can be executed as a series of processes.
  • the disease discriminator generator 3008 prepares the subject data of Nh in the healthy group and Nm in the depression group (S202), and the disease discriminator generator is generated.
  • the division (parseration) processing of the brain area, the calculation of the brain function binding value, and the harmonization processing are executed (S204).
  • the disease classifier generator 3008 executes data division for Ncv division cross-validation (Ncv: natural number and Ncv ⁇ 2), and for each divided data, a training data set and test data. A set is prepared, and for each training data set, undersampling and subsampling are performed so as to generate a subset of Ns test data (S206).
  • Ncv natural number and Ncv ⁇ 2
  • the disease classifier generator 3008 generates a classifier for each subsample subsampled by a learning method involving feature selection (S208).
  • feature amount selection is executed by L1 regularization (LASSO) in the same manner as in FIG.
  • steps S206 to S208 is performed on the training data set divided into Ncv data sets (for (Ncv-1) pieces of the divided data set) and the test data set (divided data set).
  • the recombination with (1) is sequentially executed, and repeated until the cross verification is performed Ncv times.
  • An integrated classifier that outputs the average of the (Ns ⁇ Ncv) classifiers generated in this way is generated as a disease classifier (diagnostic marker) (S210).
  • the clustering classifier generator 3010 sets the union of the features (brain function coupling) selected when generating the classifier by the learning method involving feature selection in steps S206 to S208 repeated Ncv times.
  • the feature quantities in the union are ranked at a selected number of times (S220).
  • the number of times selected as a feature amount is referred to as the importance of the feature amount in this ranking.
  • the clustering classifier generator 3010 selects, for example, a predetermined number of features from the union according to the importance in order to perform clustering for the depressed patient group by unsupervised learning ( S222).
  • the clustering classifier generator 3010 performs a clustering process by using a multicollinear clustering method as described later as a method of unsupervised learning (S224).
  • the clustering classifier generator 3010 generates a clustering classifier for the depression patient group (S226).
  • the clustering classifier generator 3010 identifies a model of the probability distribution that generates such observation data from the observation data for each cluster, and the storage device 2080 stores the information of each model. Is stored. Then, as a clustering classifier, the discriminant value calculation unit 3012 calculates posterior probabilities to which the input data belongs to each cluster based on the model of each probability distribution for input data other than the training data. , The classification result that the input data belongs to the cluster with the maximum posterior probability will be output (MAP estimation method (Maximum A posteriori Probability estimation method)).
  • MAP estimation method Maximum A posteriori Probability estimation method
  • the clustering process has been described as being based on the classifier generation process performed on the subject data of Nh in the healthy group and Nm in the depression group by the disease classifier generator 3008.
  • the clustering method of the present embodiment is not limited to such cases, and the disease group other than the "depression patient group", for example, the "schizophrenia patient group” and the autism patient group. It can also be used for clustering patients with other psychiatric disorders, such as "patients with obsessive-compulsive disorder.”
  • steps S114.1 to 114.10 in FIG. 9 since the process of "determining the logistic function corresponding to ⁇ having the highest discrimination performance" is executed for the hyperparameter setting, the evaluation of "discrimination performance" is performed. Must be done accurately.
  • subsampling it is premised that this is performed a plurality of times together with undersampling for the following reasons.
  • the generation of the "discriminator" repeated in steps S108 to S122 of FIG. 9 is carried out by "ensemble learning" as described above. At this time, in the generation of each classifier, the importance of the feature amount for discrimination is determined.
  • the importance is that the feature is selected in the "learning process with feature selection", or the weight of the feature with respect to the calculated identification in the "learning process without feature selection”. As such, it is determined according to the degree of contribution of each feature amount to the identification.
  • a so-called “sparse modeling” method such as the above-mentioned Lasso method can be mentioned.
  • sparse modeling a feature is selected for sparse, that is, the weight is non-zero for a specific feature, whereas the weight is 0 for other features. Is selected.
  • One of the reasons why such sparse selection of features is realized is that when there is a "group of features that make a similar contribution” to the “discrimination (identification) processing", the group is included.
  • This tendency is particularly remarkable for the Lasso method.
  • the discrimination process when the feature amount A and the feature amount B are similarly involved in the "discrimination process", for example, when the correlation between the feature amount A and the feature amount B is high, the feature amount A is used as the feature amount. Even if only is selected, the discrimination process can be performed without degrading the discrimination performance.
  • FIG. 17 is a diagram showing a concept in which feature quantity selection is performed when a plurality of (for example, Nch) feature quantities are present by such "learning process accompanied by feature quantity selection".
  • the subject group includes a healthy group and a patient group.
  • Label H is associated with the subjects in the healthy group, and it is assumed that the healthy group includes subtype h1 and subtype h2.
  • the subjects in the patient group are associated with the label M, and the patient group includes subtype m1, subtype m2, and subtype m3.
  • the subtype identification label is not explicitly associated with the subject and is a potential label. It shall be.
  • clustering is to perform data-driven clustering from observables to these subtypes.
  • the feature amount (correlation value of brain function combination) that can be used to distinguish between the label M and the label H is shown in FIG. 17 among the feature amounts (Nch in total) that characterize each subject. It is assumed that the feature amount is in the range indicated by the alternate long and short dash line (“union of brain function connections” in step S220 of FIG. 16).
  • FIG. 18 is a conceptual diagram showing a feature amount finally selected when one classifier is generated by a learning process involving feature amount selection after the undersampling and subsampling processes.
  • the feature quantities that can be used to distinguish the label M and the label H in the alternate long and short dash line are further divided into groups of feature quantities that are strongly correlated with each other, as shown by the dotted line frame. And.
  • FIG. 19 is a conceptual diagram showing how the feature amount is selected when the discriminator is generated by performing the undersampling and subsampling processes a plurality of times.
  • the feature amount selected by the learning process of the discriminator accompanied by the feature amount selection is ranked according to the frequency of selection by the Lasso method.
  • clustering by unsupervised learning is performed by "multicollinear clustering" as described later in step S224 of FIG. 16 using a predetermined number of features from the top of the ranking, for example, 100 features. ..
  • the LASSO method is described as an example of "learning process of a discriminator with feature selection", and the feature selection for clustering is performed by ranking the selected frequency. ..
  • the “discriminator learning process accompanied by feature selection” is not limited to such a method, and may be, for example, a method such as a random forest method. It is also possible to carry out the selection of features for clustering according to a predetermined importance.
  • the importance of features is also calculated based on Gini impurity and permutation importance in the discriminator learning process.
  • Features are ranked based on their importance, and clustering by unsupervised learning is performed by "multicollinear clustering" in step S224 of FIG. 16 using a predetermined number of features from the top of the ranking. It is also possible to make the configuration as follows.
  • the feature amount is set according to the importance corresponding to the median value obtained by totaling the absolute values of the weighting coefficients. It is also possible to rank and select a feature amount for clustering by using a predetermined number of feature amounts from the top of the ranking.
  • clustering refers to a data classification method by unsupervised learning executed by a computer, and more specifically, a method of automatically classifying given data without external criteria. do.
  • classification generally refers to a classification method based on "supervised learning”.
  • a “cluster” is also defined as a subset of data that has the properties of internal coupling and external separation.
  • the external separation means the property that the objects in different clusters are not similar
  • the internal connection means the property that the objects in the same cluster are similar to each other.
  • the distance between the elements of the set is defined as a measure of "similarity”. In general, the distance is defined so as to satisfy the so-called “distance acronym", and the distance may be the Euclidean distance, the Mahalanobis distance, the city block distance, the Minkowski distance, or the like.
  • a method of clustering by unsupervised learning a method of searching for a division that optimizes the objective function that defines the goodness of the cluster, such as the non-hierarchical method "k-means method", is used.
  • k-means method a method of searching for a division that optimizes the objective function that defines the goodness of the cluster.
  • There are known methods such as “divided optimization clustering”, “aggregated hierarchical clustering” and “divided hierarchical clustering” which are hierarchical clustering methods.
  • such a conventional clustering method has a feature that the target is divided into clusters (groups) by using all the features, and the obtained clusters are divided in one way.
  • the clustering method is not limited to the above method. Rather, it is assumed that a plurality of objects for clustering occur in each cluster according to a certain probability distribution, and such a "probability" is used. There is also an algorithm that executes clustering in the direction of estimating "distribution”, and as such a clustering method, for example, “clustering method by mixed Gaussian distribution” is known, and more flexible clustering is executed. It is known that it is possible.
  • each target has a plurality of feature amounts. It shall be characterized.
  • FIG. 20 is a conceptual diagram for explaining a case where a plurality of clusters are divided depending on the feature amount.
  • target the data to be clustered
  • the data to be clustered is the six characters “A”, “B”, “C”, “D”, “E”, and “F”. do.
  • these characters have different background patterns and different typefaces (character styles).
  • the clusters are divided into three clusters ⁇ A, D ⁇ ⁇ B, E ⁇ ⁇ C, F ⁇ , and when based on the “character style”, ⁇ A, B, It is divided into two clusters of C ⁇ ⁇ D, E, F ⁇ , and based on the "number of holes", it corresponds to 0, 1, and 2, respectively, and ⁇ C, E, F ⁇ ⁇ A, It is divided into three clusters, D ⁇ ⁇ B ⁇ .
  • one cluster is characterized by one feature quantity as an example, but in general, one cluster is characterized by a plurality of feature quantities.
  • 21A and 21B are conceptual diagrams for explaining the concept of clustering when a plurality of objects are characterized by a plurality of feature quantities.
  • FIG. 21A consider a "data matrix" in which clustering targets are arranged in the row direction and feature quantities that characterize these objects are arranged in the column direction.
  • FIG. 21B a method of clustering targets (dividing the target into a plurality of target clusters) and at the same time clustering features so as to be associated with each target cluster is called “co-clustering", for example.
  • the method is disclosed in the following publicly known document 16. The entire description of Known Document 16 is incorporated herein by reference.
  • the parameters of each probability model are determined so that the likelihood of the observed data is high.
  • 22A and 22B are conceptual diagrams for explaining multiple clustering and multiple co-clustering.
  • clusters having a block structure are generated by exchanging the rows and columns of the "data matrix”. Therefore, when the feature quantity is divided into a plurality of feature quantity clusters, each of them The target is clustered as if it is commonly arranged in the plurality of feature clusters.
  • the arrangement of the targets in the target cluster for each feature quantity cluster (in a certain target cluster). It is assumed that a probabilistic model with a higher likelihood can be estimated if the arrangement of the objects included in is also different.
  • the feature cluster is particularly called a "view (viewpoint)" in response to the fact that the target division method (target clustering) is different for each feature cluster.
  • multiple clustering As described above, executing clustering of different targets for each viewpoint of the feature amount is called “multiple clustering" as shown in FIG. 22A.
  • multiple co-clustering when there is only one view or when there are a plurality of views, even when there is only one type of feature cluster in at least one view, it is referred to as “multiple co-clustering".
  • “Co-clustering” and “multiple clustering” shall be subordinate concepts of “multiple co-clustering”.
  • clustering simply means to generate a set of clusters in one view, and for example, as shown in FIG. 22A, the feature amount is divided into views and the target.
  • multi-clustering when clustering is performed, it is called “multi-clustering”, and when division into a view and co-clustering are executed at the same time as shown in FIG. 22B, it is called “multi-co-clustering” to distinguish them.
  • FIG. 23 is a conceptual diagram showing a case where a probability model of a different kind of probability distribution is assumed in one view in "multicollinear clustering".
  • FIG. 23 shows the case where the white block and the shaded block follow a probability model of different types of probability distributions.
  • the white block shows the probability distribution of continuous random variables, while the shaded part shows the case where the probability distribution of discrete random variables is assumed.
  • FIG. 24 is a flowchart for explaining the outline of the learning method of multicollinear clustering.
  • the clustering classifier generator 3010 randomly divides the feature quantity into subgroups of the data matrix, and the feature quantity view and the features in the view are displayed. Generate a quantity cluster (S302: Corresponds to the generation of Y (initialization of Y) described later).
  • the clustering classifier generation unit 3010 generates and optimizes the division of the target cluster corresponding to the feature view and the feature cluster generated in step S302 (step S304: for the generation of Z described later). Correspondence).
  • the clustering classifier generator 3010 optimizes the division of the feature amount for the obtained target cluster (S306: Corresponding to the Y generation process described later, and optimizes Y using the generated Z. To become).
  • the clustering classifier generator 3010 determines whether or not the objective function satisfies a predetermined condition and converges (S308).
  • This objective function corresponds to the function L (q ( ⁇ )) as described later.
  • the function L (q ( ⁇ )) also has the property of increasing monotonically as Y and Z, which will be described later, are updated, and when it is determined that the increase is sufficiently small, it is determined that the function has converged. .. If the clustering classifier generation unit 3010 has not converged (NO in S308), the process returns to step S304, and if it has converged (YES in S308), the process proceeds to the next step.
  • the clustering classifier generator 3010 stores the size of the objective function in the storage device 2080 (S310).
  • the clustering classifier generator 3010 determines whether the processes of steps S302 to S310 have been performed a predetermined number of times. The clustering classifier generator 3010 returns the process to step S302 if it has not been executed a predetermined number of times (NO in S312), and if it has been executed a predetermined number of times (YES in S312), it moves the process to the next step. Proceed.
  • the clustering classifier generation unit 3010 finishes the learning process for multiple co-clustering as the final result of the feature amount division and the cluster division method that maximizes the objective function (S314), and generates a clustering classifier.
  • FIG. 48 is a conceptual diagram showing the configuration of a clustering classifier.
  • the division is executed into three views, the view 1 is divided corresponding to the feature amount group 1, the objects are clustered in the clusters 1 to 3, and the view 2 corresponds to the feature amount group 2. It is assumed that the objects are clustered in the clusters 1 to 4, the view 3 is divided according to the feature group 3, and the objects are clustered in the clusters 1 and 2.
  • the clustering classifier generator 3010 stores the disease classifier data 3112 of the storage device 2080 with information on the feature amount corresponding to each view and information for specifying the probability density function for each view (for example, the probability density function is provided). When it is a normal distribution, the center coordinate ⁇ of the distribution and the variance ⁇ 2 ) are stored.
  • the discriminant value calculation unit 3012 calculates the posterior probabilities belonging to each cluster based on the probability density function in the view 1 for the feature quantity group 1 corresponding to the view 1.
  • the posterior probability of belonging to the cluster 2 of the view 1 is the highest, and the result of classification that the new data belongs to the cluster 2 of the view 1 is output.
  • the result of classification that the new data belongs to the cluster 3 in the view 2 and belongs to the cluster 1 in the view 3 is output from the clustering classifier.
  • FIG. 25 is a diagram showing a graph representation of Bayesian estimation in the learning method of multicollinear clustering of FIG. 24.
  • the multicollinear clustering model is summarized in the graphical model of FIG. 25, which clarifies the causal link between the related parameters and the data matrix.
  • the feature amount (brain function binding value) and the subject (here, the subject in the patient group) are represented as a data matrix as shown in FIG. 21A. Then, it is assumed that the data matrix X is composed of a distribution family consisting of M previously known distributions. Probability distributions belonging to the distribution family may include Gaussian distribution, Poisson distribution, categorical distribution / multinomial distribution, and the like.
  • the clustering classifier generation unit 3010 divides X (m) as follows so that each data size is n ⁇ d (m).
  • X ⁇ X (1) , ..., X (m) , ..., X (M) ⁇
  • the number of views (viewpoints) is V (common to all distribution families)
  • the number of feature clusters of views v and distribution family m is G ⁇ (m)
  • the number of object clusters of view v is K v. (Common to all distribution families).
  • the view and the feature cluster are generated first, and then the feature cluster is generated, considering the hierarchical structure of the view and the feature cluster. do. Therefore, the feature quantity is divided by the membership of the pair of the view and the feature quantity cluster, and the allocation of the feature quantity division is jointly determined by the view and the feature quantity cluster.
  • ⁇ (m) indicates a 1 ⁇ GV vector ( ⁇ 1, 1 (m) ,..., ⁇ G, V (m) ) T.
  • ⁇ ) is a multinomial distribution of one sample size with a probability parameter ⁇ .
  • A, b) is a beta distribution with a pre-sample size (a, b).
  • Y j .. (m) indicates a 1 ⁇ GV vector (Y j, 1,1 (m) ,..., Y j, V, G (m) ) T.
  • the number of sufficiently large V views and the number of G feature clusters are rounded down according to predetermined conditions.
  • the log-peripheral likelihood p (X) is approximated as follows using Jensen's inequality.
  • the Jensen inequality is disclosed in the following publicly known document 20. The entire description of Known Document 20 is incorporated herein by reference.
  • q ( ⁇ ) is an arbitrary distribution of the parameter ⁇ . It is proved that the Kullback-Leibler divergence between q ( ⁇ ) and p ( ⁇ ), that is, KL (q ( ⁇ ), p ( ⁇
  • each q ( ⁇ ) is a subset of parameters w v , w'g , v (m) , Y j .. (m) , uk, v , Z i, v. And ⁇ v, g, k. It is further factorized for (m).
  • ⁇ ( ⁇ ) indicates the digamma function defined as the first derivative of the logarithm of the gamma function.
  • ⁇ j, g, v (m) is normalized over multiple pairs (g, v) for each pair (j, m).
  • ⁇ i, v, k are normalized for k in each (i, v) pair.
  • observation model The observation model considers Gaussian, Poisson, and categorical / multinomial distributions. For each cluster block, the univariate distribution of these families is fitted on the assumption that the features in the cluster block are independent. The parameters of these distribution families assume a conjugate prior.
  • ⁇ (m) ⁇ m and ⁇ v ⁇ v are randomly initialized, and the hyperparameters are updated until the lower limit L (q ( ⁇ )) of equation (1) converges. This produces a locally optimal distribution q ( ⁇ ) in terms of L (q ( ⁇ )). Repeat this procedure many times to select the best solution with the maximum lower limit as the approximate posterior distribution q * ( ⁇ ).
  • the MAP estimates for Y and Z are evaluated as argmax Y q * Y (Y) and argmax Z q * Z (Z), respectively.
  • the lower limit L (q ( ⁇ )) is given by the following equation. Both terms on the right-hand side can be derived in closed form. It is shown that this value increases monotonically as q ( ⁇ ) is optimized. That is, as described above, the function L (q ( ⁇ )) has a property of monotonically increasing as Y and Z are updated, and when it is determined that the increase is sufficiently small (not particularly limited, but for example, for example). , When conditions such as the increment being less than or equal to a predetermined value are satisfied), it is determined that the convergence has occurred.
  • the distribution family of each feature is specified, and the data matrix of the corresponding distribution family is generated.
  • MAP estimates for Y and Z are further generated, and the Y and Z estimates are used to analyze the object / feature clusters in each view.
  • the multicollinear cluster model is flexible enough to represent different clustering models because the number of views and the number of feature / object clusters are derived with a data-driven approach. For example, if the number of views is 1, the model matches the co-cluster model. If the number of feature clusters is one for all views, it matches the multiple clustering model. Furthermore, if the number of views is 1 and the number of feature clusters is the same as the number of features, it matches a traditional mixed model with independent features. In addition, this model can detect non-informational features that do not distinguish between object clusters. In such cases, the model produces a view with one object cluster. The advantage of the model is that it automatically detects such underlying data structures.
  • multicollinear clustering method enables the following. 1) It is possible to identify a plurality of clusters behind the data (including not only the method of dividing the target but also the method of dividing the feature amount) and the corresponding feature amount group by data driving. 2) This method makes it possible to identify clusters that could not be found by other methods. 3) Furthermore, how to divide each cluster can be defined by the feature amount, and the interpretation of each cluster can be facilitated.
  • 26A and 26B are diagrams showing the data set 1 and the data set 2 divided into two, respectively.
  • the data set 1 shown in FIG. 26A consists of data of 545 healthy subjects and 138 depressed patients acquired in facilities 1 to 4, and the data set 2 shown in FIG. 26B was acquired in facilities 5 to 8. It consists of data on 263 healthy subjects and 181 depressed patients. Basically, it corresponds to the datasets shown in FIGS. 10 and 11.
  • FIG. 27 is a conceptual diagram illustrating the concept of performing clustering in each data set. As shown in FIG. 27, each data set 1 is independently clustered according to the flow shown in FIG. 24 by the multicollinear clustering method.
  • clustering in the data set 1 and the data set 2 can be classified (grouped) into clusters (subject groups) having the same or similar characteristics, such data-driven clustering can be performed in a facility or a measuring device. It means that it is executed in a highly generalized state without depending on such factors. Therefore, the problem is how to quantitatively evaluate that they are "classified into clusters having the same or similar characteristics".
  • FIG. 28 is a conceptual diagram showing an example of multicollinear clustering on subject data. As shown in FIG. 28A, it is assumed that the subjects are arranged in the row direction and the features are arranged in the column direction as the input data matrix.
  • the feature amount is divided into two views, and the subjects are clustered in each view. ..
  • FIG. 29 is a diagram showing the results of actually performing the multicollinear clustering process on the data set 1 and the data set 2.
  • 99 pieces of each of the data set 1 and the data set 2 are selected as the feature quantities for clustering.
  • the multicollinear clustering process is executed for 138 depressed patients for the data set 1 and 181 depressed patients for the data set 2.
  • the feature amount is divided into two views, view 1 and view 2.
  • view 1 the subjects are further co-clustered into two feature clusters, the subjects are divided into five subject clusters, and for view 2, the subjects are also divided into five clusters.
  • the feature amount of the data set 2 is also divided into two views, view 1 and view 2.
  • view 1 the subjects are further co-clustered into two feature clusters, the subjects are divided into four subject clusters, and for view 2, the subjects are divided into five clusters.
  • FIG. 30 is a table showing the number of brain function connections (FCs) assigned to each view in dataset 1 and dataset 2.
  • FCs brain function connections
  • the number of matching brain function connections assigned in the data set 1 and the data set 2 is described diagonally in the table. It can be seen that in the data set 1 and the data set 2, the brain function connections assigned to the views 1 and 2 are almost the same. (Generalization of clustering (stratification) (similarity between datasets) verification method) In the following, how similar each cluster obtained by individually executed data-driven clustering to data set 1 and data set 2 is (the degree of matching is how much). ) Is evaluated quantitatively.
  • FIG. 31 is a conceptual diagram for explaining such an evaluation method of clustering similarity (generalization performance of stratification).
  • the result of executing the classification of the subjects of the data set 1 by the classifier 1 created by the data set 1 is defined as the clustering 1.
  • the result of executing the classification of the subjects of the data set 2 by the classifier 2 created by the data set 2 is defined as the clustering 2.
  • the result of executing the classification of the subjects of the data set 2 by the classifier 1 created by the data set 1 is defined as clustering 1'.
  • the result of executing the classification of the subjects of the data set 1 by the classifier 2 created by the data set 2 is defined as clustering 2'.
  • the Rand index is known as a scale for evaluating the similarity (external validity scale) of these two clustering results. ing.
  • the types of pairs are as follows, and each of them The number of pairs belonging to the type is defined as follows.
  • the Rand index is defined by the following formula as the correct answer rate for determining whether the clusters classified by the two clusterings are the same cluster.
  • the Rand index may become a high value even when clustering randomly. Therefore, more strictly, the following Adjusted Rand Index (ARI) is used.
  • 32A and 32B are conceptual diagrams for explaining ARI.
  • the ARI is disclosed in, for example, the following publicly known document 22.
  • the entire description of Known Document 22 is incorporated herein by reference.
  • Known Document 22 Jorge M. Santos and Mark Embrechts, “On the Use of the Adjusted Rand Index as a Metric for Evaluating Supervised Classification”, ICANN 2009, Part II, LNCS 5769, pp. 175-184, 2009.
  • FIG. 32A when applying the two clustering results to the same data set, as shown in FIG. 32A, there are cases where the two clusters are classified into the same cluster and cases where the two clusters are classified into different clusters.
  • FIG. 32B there are cases where the clusters are once classified into the same cluster, but the other time they are classified into different clusters.
  • ARI calculates the expected value when two clusterings are independent of each other and the data pairs are both classified into the same cluster by the two clusterings, or both are classified into different clusters, and the expected value is calculated. Calculated by subtracting the value from each of the numerator and denominator of the land index. Therefore, in ARI, when there is no correlation in clustering, the value is adjusted to be 0.
  • A represents the number of subject pairs [(classified into the same cluster both times) + (classified into different clusters both times)] for two clusterings
  • max (A) Represents the number of all pairs
  • E represents the number of subject pairs whose allocation results match even though the two clusterings are independent.
  • FIGS. 33A and 33B are diagrams showing the evaluation results of the degree of similarity between clustering 1 and clustering 1'and between clustering 2 and clustering 2', respectively.
  • FIG. 33B shows the result of the permutation test corresponding to FIG. 33A.
  • the ARI values shown by solid lines
  • the ARI values are statistically significantly higher in views 1 and 2 than when the elements were exchanged (displayed in a histogram). You can see that there is.
  • the "permutation test” is the result of calculating the ARI value when the cluster attribute labels of the subjects are randomly exchanged between the subjects, and in the figure, when such exchange is performed a predetermined number of times.
  • the distribution is displayed as a histogram. If the similarity between clusterings is statistically significant, the ARI value between the clusterings to be compared will be significantly higher than when the elements are randomly exchanged.
  • FIG. 34 is a table showing the distribution of the number of subjects assigned to each cluster in view 1 in clustering 1 and clustering 1', respectively.
  • FIG. 35 is a concept for explaining a method for evaluating an inter-site difference by a moving subject (hereinafter, “traveling subject: travel subject”) who receives measurement while moving between sites in the rs-fcMRI method of the present embodiment. It is a figure.
  • the measurement site MS. 1 to Ms A dataset of traveling subject TS1 (number of people: Nts) is acquired to evaluate measurement bias across Ns sites.
  • the Ns sites shall include all sites that imaged patient data.
  • the acquired traveling subject data set is stored as mobile subject data in the storage device 210 in the data center 200.
  • the processing for the "method of harmonizing the brain activity biomarker" is executed.
  • the traveling subject data set includes only the healthy subject group. Participants shall be the same across all sites. Therefore, for traveling subjects, the site-to-site difference consists only of "measurement bias".
  • the measurement data at each measurement site is corrected by excluding the influence of the "measurement bias”.
  • the "measurement bias” and the “sample bias” are evaluated using the “generalized linear mixed model (GLMM)" in the “statistical modeling” method.
  • GLM Generalized Linear Model
  • GLM is a model incorporating an "explanatory variable” that explains the probability distribution of the "response variable”.
  • GLM has three main parts, “probability distribution”, “link function”, and “linear predictor”, and various types of data can be expressed by specifying how to combine these parts.
  • GLMM generalized linear mixed model
  • GLMM is disclosed in the following publicly known document 23.
  • the entire description of Known Document 23 is incorporated herein by reference.
  • Publicly known document 23 Takuya Kubo, "Introduction to Statistical Modeling for Data Analysis", Iwanami Shoten, 2012 1st edition, 2017 14th edition
  • bias and factor are usually used for what is called “effect”, and “measurement bias” and “measurement bias” are used for “bias”. It is used for “sample bias”, and for “factors”, it is used for other factors (subject factors and disease factors).
  • the following analysis analyzes the factors without distinguishing between "fixed effect” and "random effect". This is because, when GLMM is used, only the variance is usually estimated for the random effect, and the magnitude of the effect of each factor is unknown. Therefore, in the following, in order to evaluate the magnitude of the effect of each factor, the variables are converted and estimated as follows so that the average fixed effect of each factor is 0.
  • the measurement bias for each site as the deviation of the correlation value for each functional connectivity from the average across all sites.
  • the sample biases of healthy subjects and patients with psychiatric disorders are different from each other. Therefore, the sample bias of each site is calculated individually for the healthy subject group and the patient group with each disease.
  • Disease factors are defined as deviations from the values in the healthy group.
  • the generalized linear mixed-effects model is applied to the data set including the patient and the data set of the traveling subject as follows.
  • the traveling subject is Nts
  • the Ns measurement sites the number of sites where healthy subjects were measured is Nsh
  • patients with a certain disease expressed by the subscript "dis” here
  • the number of sites where measurement was performed be Nsd.
  • Participant factor (p), measurement bias (m), sample bias (Shc, Sdis) and mental illness factor (d) are the functions of all participants from the measurement result dataset and the traveling subject dataset for the patient. It is evaluated by fitting the regression model to the correlation value of the specific connectivity.
  • vectors are displayed in lowercase (eg, m) and that the vectors are all column vectors.
  • Vector elements are represented by subscripts, such as m k.
  • the regression model of the functional connectivity vector (referred to as a column vector) consisting of n correlation values between the brain areas is expressed by the following equation.
  • the target vector for example, xm
  • the target vector for example, xm
  • the measurement bias m belonging to the site k is all zero except for the element k equal to 1. equal.
  • the target vector is a vector in which all elements are equal to zero.
  • the superscript subscript T represents a matrix or vector permutation, and x T represents a row vector.
  • m represents the measurement bias (Ns ⁇ 1 column vector)
  • shc represents the sample bias of the healthy group (Nsh ⁇ 1 column vector)
  • sdis represents the patient sample bias (Nsd ⁇ 1).
  • Column vector d represents the disease factor (2 ⁇ 1 column vector, healthy and disease elements)
  • p represents the participant factor (Nts ⁇ 1 column vector)
  • const is all. It represents the average of functional connectivity across all participants (including healthy subjects, patients, traveling subjects) from the measurement site, and e to N (0, ⁇ -1 ) represent noise.
  • the design matrix of the regression model is insufficient in rank, so each parameter is evaluated using the least squares regression by L2 regularization.
  • another evaluation method such as the Bayesian estimation method can also be used.
  • FIG. 36 is a conceptual diagram for explaining the expression of the b-th functional connectivity of the subject a.
  • FIG. 36 shows the significance of the target vectors of one item and two items, the measurement bias vector, and the sample bias vector of a healthy person. The same applies to the third and subsequent items.
  • FIG. 37 is a flowchart for explaining a process of calculating the measurement bias for harmonization.
  • the storage device 210 of the data center 200 collects fMRI measurement data of subjects (healthy subjects and patients), attribute data of subjects, and measurement parameters from each measurement site (FIG. 37 S402).
  • the brain activity of the traveling subject TS1 is not particularly limited, but is measured, for example, by patrolling each measurement site in a predetermined cycle (for example, a one-year cycle), and the storage device 210 of the data center 200 is used.
  • the fMRI measurement data of the traveling subject, the attribute data of the subject, and the measurement parameters are collected from each measurement site (FIG. 37, S404).
  • Harmonization calculation unit 3020 evaluates the measurement bias of each measurement site for functional connectivity by using GLMM (generalized linear mixed model) as described above (Fig. 37, S406).
  • the harmonization calculation unit 3020 stores the measurement bias of each measurement site calculated in this way in the storage device 2080 as measurement bias data 3108 (FIG. 37 S408).
  • the discrimination processing unit 3000 briefly describes the harmonization of the brain function binding value in the process of generating a disease classifier for a disease or a healthy label for a subject.
  • Such a disease classifier provides auxiliary information (support information) for diagnosing a subject.
  • the correlation value correction processing unit 3004 reads the measurement bias data 3108 for each measurement site stored in the storage device 2080, and unpairs the correlation matrix of each subject to be trained for machine learning of disease classifier generation. Harmonization processing is executed for the horn component by the following formula.
  • the functional connectivity Connectivity represents the functional connectivity vector before harmonization
  • Csub represents the functional connectivity vector after harmonization.
  • m (hat) (hereinafter, the character x with a ⁇ attached to the head is referred to as “x (hat)”) is a measurement evaluated by the least squares regression by L2 regularization as described above. Represents the measurement bias at the site. As a result, the measurement bias corresponding to the measurement site where the functional connectivity connectivity is measured is subtracted from the functional connectivity connectivity and undergoes harmonization processing.
  • the data after the correction process is executed is stored in the storage device 2080 as the corrected correlation value data 3110.
  • Known Document 24 Yahata N, et al. A small number of abnormal brain connections predicts adult autism spectrum disorder. Nat Commun 7, 11254 (2016).
  • the disease discriminator generator 3008 determines the disease label of the subject including the disease / healthy label of the subject and the functional connectivity after the correction process by the learning process accompanied by feature selection as described above. A classifier is generated.
  • the method for suppressing overfitting and performing feature selection and modeling is not limited to regularized logistic regression by Lasso, and is disclosed in, for example, the following publicly known document 25.
  • Other methods may be used, such as sparse logistic regression or other sparse Bayesian estimation methods.
  • the entire description of the following publicly known document 25 is incorporated herein by reference.
  • Known Document 25 Okito Yamashita, Masaaki Sato, Taku Yoshioka, Frank Tong, and Yukiyasu Kamitani. “Sparse Estimate automatically selects voxels relevant for the decoding of fMRI activity patterns.” NeuroImage, Vol. 42, No. 4, pp. 1414- 1429, 2008.
  • a disease classifier (which functions as a discriminator for diagnosis by a brain activity biomarker) is generated, and the disease discriminator generator 3008 stores information for identifying the discriminator in the storage device 2080 to identify the disease. It is stored as device data 3112.
  • the above processing is not particularly limited, but may be performed every predetermined period (for example, one year).
  • the measurement bias of the measurement site can be assumed to be constant for a predetermined period, so that the discrimination value is calculated.
  • Part 3012 subtracts the "measurement bias" corresponding to the measurement site where the input data has already been calculated, which has already been calculated by the above procedure, from the value of the element of the correlation matrix of the input data for the subject to be input. By doing so, the harmonization process is executed. Then, the discrimination label for the subject is output as the discrimination result by the "disease classifier" already created by the above procedure.
  • the discrimination result may be a value indicating either "disease” or "healthy”, or may be a value indicating at least one probability of "disease” or "healthy”.
  • the "input data" to be input in the discrimination process performed by the discrimination value calculation unit 3012 may be the MRI measurement data itself representing the brain function activity of the subject, or the subject's at each measurement site. It may be the data of the correlation value itself, which is an off-diagonal element of the correlation matrix after the value of the correlation matrix is calculated from the MRI measurement data representing the brain function activity.
  • FIG. 38 shows the measurement bias calculation process for the harmonization process when a new measurement site is added after the measurement bias calculation for the harmonization process is executed by the procedure as described in FIG. 37. It is a conceptual diagram for demonstrating.
  • the traveling subject TS1 is patrolled again for the entire (Ns + 1) measurement sites, and the same procedure as the above-mentioned harmonization calculation process is performed to calculate the measurement bias again. Is possible.
  • the data for harmonizing the measurement data of the brain activity measured at a plurality of facilities to objectively judge the state of health or disease. It is possible to realize a harmonizing method of a brain activity classifier, a harmonizing system of a brain activity classifier, a brain activity analysis system, and a brain activity analysis method capable of providing the above.
  • a biomarker device by functional brain imaging method is used for neuropsychiatric disorders with respect to measurement data of brain activity measured at a plurality of facilities. It becomes possible to realize the program of the biomarker device.
  • GLMM Generalized based on the data measured for the traveling subject.
  • the “measurement bias” may be evaluated by a linear mixed model).
  • the traveling subject is an Nts person.
  • Participant factor (p) measurement bias (m) is assessed by fitting a regression model to the correlation of functional connectivity of all participants from the traveling subject dataset.
  • the vectors are represented by lowercase letters (eg, m), and it is assumed that all vectors are column vectors.
  • Vector elements are represented by subscripts, such as m k.
  • the regression model of the functional connectivity vector (referred to as a column vector) consisting of n correlation values between the brain areas is expressed by the following equation.
  • a 1-of-K binary code system is used, and the target vector (for example, xm) for the measurement bias m belonging to the site k is all zero except for the element k equal to 1. equal.
  • the superscript subscript T represents a matrix or vector permutation, and x T represents a row vector.
  • the difference between the method of the first embodiment and the method of the modified example of the first embodiment is that the sample bias is considered when only the traveling subject is used as in the method of the modified example of the first embodiment. While there is an advantage that it is not necessary to do so, there is an advantage that the number of data used for estimation is larger when both the patient data and the healthy person data are included as in the method of the first embodiment. ..
  • FIGS. 39A and 39B are conceptual diagrams showing the data of the multi-disease database and the data set of the traveling subject, respectively, used for the harmonization process.
  • FIG. 39A it is open to the public as a multi-disease database (https://bicr-resource.atr.jp/decnefpro/) in the Strategic Research Program for Brain Sciences (SRPBS). Use patient and healthy datasets for the data.
  • the data measured at multiple measurement sites are sampled biases for patients with psychiatric disorders as site-to-site differences. And the sampling bias for healthy subjects and the measurement bias.
  • the data set for the traveling subject is the data measured at a plurality of measurement sites (in FIG. 39B, the site 1, the site 2 and the site 3 are typically shown).
  • the difference includes only the measurement bias.
  • Simultaneous analysis of the dataset can divide the site-to-site differences into measurement bias and sample bias, and quantitatively compare their effect size on functional connectivity at rest with that of psychiatric disorders.
  • the traveling subject dataset is used to perform a harmonization method that allows only measurement bias to be removed.
  • a regression model of subject information for example, age
  • a biomarker of psychiatric disorder were constructed.
  • FIG. 40 (FIGS. 40A to 40D) is a diagram showing the contents of a multi-disease dataset of SRPBS.
  • This dataset which included patients with 5 different illnesses and healthy controls (HC) examined at 9 sites, included a total of 805 participants: 482 healthy individuals from 9 sites, 161 obsessive-compulsive disorder (MDD) patients from 5 sites, 49 autism (ASD) patients from 1 site, 65 from 1 site Includes data from human obsessive-compulsive disorder (OCD) patients and 48 schizophrenia (SCZ) patients from three sites.
  • HC healthy controls
  • FIG. 41 is a diagram showing an imaging protocol at each measurement site. Resting functional MRI data was obtained using a unified imaging protocol at all but three sites. (Http://www.cns.atr.jp/rs-fmri-protocol-2/) The site-to-site differences in this dataset included both measurement and sample bias. For bias assessment, only data obtained using the unified protocol was used. Note that OCD patients were not scanned using this unified protocol and therefore have not been evaluated for disease factors for OCD.
  • ATT Siemens Tim Trio Scanner, Institute of International Telecommunications Research Institute
  • ATV Siemens Verio Scanner, Institute of International Telecommunications Research Institute
  • KUT Kyoto University Siemens Tim Trio Scanner
  • SWA Showa University
  • HUH Hiroshima University Hospital
  • HKH Hiroshima Kajikawa Hospital
  • COI COI (Hiroshima University)
  • KPM Kyoto Prefectural University of Medicine
  • UTO University of Tokyo;
  • ASD Autism disorder.
  • MDD Major depressive disorder.
  • OCD Obsessive-compulsive disorder.
  • SCZ Schizophrenia.
  • SIE Siemens fMRI machine.
  • GE GE fMRI machine.
  • PHI Philips fMRI machine.
  • Independent validation dataset An independent validation cohort covering two diseases and seven sites to validate the generalization performance of a model that predicts the age of participants and classifiers of psychiatric disorders based on resting functionally coupled MRI data. I got the data. This data included a total of 625 participants. That is, data were obtained from 476 healthy groups (HCs) from 6 sites, 93 patients with MDD from 2 sites, and 56 patients with SCZ from 1 site.
  • HCs healthy groups
  • PCA principal component analysis
  • FIG. 42 is a graph showing visualization of site-to-site differences and disease effects by such principal component analysis.
  • the principal component analysis here corresponds to a dimension reduction method by unsupervised learning. Subject's functional connectivity depends on the blood oxygen concentration of the resting functional MRI (BOLD) between the two brain regions for each participant, as described above (Pearson). Was calculated as (using the correlation coefficient of).
  • Functional connectivity is defined based on a functional brain atlas consisting of 268 nodes (ie, brain regions) that cover the entire brain. 35,778 (ie, (268 ⁇ 267) / 2) bond strength values in the lower triangular matrix of the matrix representing the correlation of functional bonds are used.
  • FIG. 42 shows dimensionality reduction by PCA in a multi-disease dataset.
  • Measurement bias, sample bias and diagnostic factors were identified to quantitatively examine site-to-site differences in functionally coupled MRI data at rest.
  • the measurement bias for each site was defined as the deviation of the correlation value for each functional connectivity from the mean across all sites. It is assumed that the sample biases of healthy subjects and patients with psychiatric disorders are different from each other.
  • sample bias of each site was calculated individually for the healthy subject group and the patient group with each disease. Disease factors were defined as deviations from healthy group values. Specimen bias was assessed for patients with MDD and SCZ because it was a group of patients sampled at multiple sites. In contrast, in the traveling subject dataset, participants were fixed and therefore included only measurement bias.
  • SRBSB linear mixed-effects model for multiple disease datasets In a linear mixed-effects model, the correlation value of the connectivity of each subject in the SRBS Multiple Diseases dataset consists of a fixed effect and a random effect.
  • the fixation effect includes the mean correlation value across all participants and all sites as a baseline plus the sum of measurement bias, sample bias and disease factors.
  • the combined effect of participant factors (ie, individual differences) and changes between scans is considered a random effect.
  • Participant factors p
  • measurement biases m
  • sample biases shc, smdd, sscz
  • psychiatric factors d
  • the vectors are represented by lowercase bold (eg m) and all vectors are assumed to be column vectors.
  • Vector elements are represented by subscripts, such as m k. Similar to the above, a 1-of-K binary code system is used to represent the characteristics of the participants, and the target vector (eg, xm) for the measurement bias m belonging to site k is an element equal to 1. Everything except k is equal to zero. Therefore, if the participants do not belong to any class, the target vector is a vector in which all elements are equal to zero.
  • the superscript subscript T represents a matrix or vector permutation, and x T represents a row vector.
  • the regression model can be written as:
  • m represents the measurement bias (12 sites x 1)
  • shc represents the sample bias of the healthy group (6 sites x 1)
  • smdd represents the sample bias of the MDD patient (3 sites x 1).
  • Sscz represents the sample bias of SCZ patients (3 sites x 1)
  • d represents the disease factor (3 diseases x 1)
  • p represents the participant factor (9 traveling subjects x 1)
  • const is .
  • e-N (0, ⁇ -1 ) represents noise.
  • each parameter was evaluated using normal normal least squares regression with L2 regularization.
  • normalization was not applied, spurious anticorrelation between measurement bias and sample bias for healthy groups and spurious correlation between sample bias for healthy groups and sample bias for patients with psychiatric disorders were observed.
  • Hyperparameter lambdas have been adjusted to minimize the absolute mean of these spurious correlations.
  • Linear mixed-effects model for traveling subject dataset In a linear mixed-effects model for a traveling subject dataset, the correlation value of each participant's connectivity to a particular scan in the traveling subject dataset consists of fixed and random effects.
  • the fixed effect includes the average correlation value across all participants and all sites, the participant factor, and the sum of the measurement biases. Changes between scans were considered random effects.
  • the participant factor was defined as the deviation of the correlation value of brain function connectivity from the mean across all participants. All biases and factors were evaluated by fitting the two regression models described above to the correlation of functional connectivity of two different datasets at the same time.
  • bias or each factor was evaluated as a vector containing dimensions reflecting the number of connectivity correlation values (that is, 35,778).
  • the contribution size of the measurement bias (ie, the first term) was calculated as follows:
  • Nm represents the number of elements of each factor
  • N represents the number of connectivity
  • Ns represents the number of subjects
  • Contribution size m represents the magnitude of the contribution size of the measurement bias.
  • the measurement bias was broken down into these factors and then the relevant parameters were evaluated. Other parameters were fixed at the same values that were previously evaluated.
  • FIG. 43 is a dendrogram obtained by hierarchical clustering analysis.
  • the height of each linkage in the dendrogram represents a dissimilarity (1-r) between the clusters connected by that link.
  • the similarity of the evaluated measurement bias vectors to 12 sites identifies the MRI scanner such as phase encoding direction, MRI maker, coil type and scanner type. It was investigated whether it reflects the characteristics of. Hierarchical cluster analysis was used to discover clusters with similar patterns for measurement bias.
  • the measurement biases at the 12 sites were divided into clusters in the phase encoding direction at the first level.
  • the measurement bias was divided into fMRI maker clusters, further divided into coil type clusters, and then divided into scanner model clusters.
  • FIG. 44 is a diagram showing the contribution size for each factor. As shown in FIG. 44, the relationship between the magnitudes of the factors was quantitatively confirmed by using the same model to evaluate the contribution of each factor.
  • the contribution size was the largest relative to the phase encoding direction (0.0391), followed by the fMRI maker (0.0318), coil type (0.0239) and scanner model (0.0152). These show that the main factors affecting the measurement bias are the phase encoding direction, followed by the fMRI maker, coil type and scanner model differences.
  • phase encoding orientation at the HKH site was different between the SRBS Multiple Diseases dataset and the Traveling Subject dataset, so in the following, separately from the measurement bias, in the equation. It was decided to include the phase encoding factor (pa q).
  • Measurement bias and phase encoding factors were assessed by fitting a regression model to a combination of SRBS Multiple disease datasets and traveling subject datasets.
  • the regression model is as follows.
  • pa represents a phase encoding factor (two phase encoding directions ⁇ 1).
  • the correlation values for each functional connectivity were normalized by least squares regression with normal LS normalization and used to evaluate each parameter.
  • Site-to-site differences were eliminated by subtracting the evaluated site-to-site differences and phase encoding factors.
  • the correlation value of the functional connectivity in which the sample bias is harmonized is as follows.
  • m represents the evaluated measurement bias
  • pa (hat) represents the evaluated phase encoding factor.
  • FIG. 45 is a diagram that visualizes the effect of the harmonization process and is contrasted with FIG. 42.
  • the data were plotted after removing only the measurement bias from the SRPBS multidisciplinary data set.
  • FIG. 42 reflects the data prior to harmonization, and in FIG. 45 the HUH site is closer to the origin side (ie, the average of the population) as compared to the data shown in FIG. It's moved a lot, and it's no longer far from other sites.
  • the results shown in FIG. 45 indicate that the separation of HUH sites as seen in FIG. 42 is brought about by the measurement bias, which can be removed by harmonization.
  • harmonization was also effective in distinguishing between healthy subjects and patients scanned at the same site.
  • Patients with ASD were scanned only at the SWA site, so the averages of ASD patients ( ⁇ ) and healthy individuals ( ⁇ ) scanned at this site are plotted at almost identical locations in FIG. However, the two symbols are clearly separated from each other in FIG. 45.
  • a brain activity measuring device measures brain activity data measured at a plurality of measurement locations, and based on the brain activity data, biomarker generation and a diagnostic label using the biomarker are used.
  • fMRI device measures brain activity data measured at a plurality of measurement locations, and based on the brain activity data, biomarker generation and a diagnostic label using the biomarker are used.
  • biomarker generation and a diagnostic label using the biomarker are used.
  • a configuration for estimating (predicting) an example configuration performed by distributed processing has been described.
  • FIG. 46 is a functional block diagram showing an example of a case where data collection, estimation processing, and brain activity measurement of a subject are processed in a distributed manner.
  • N is a facility that measures the data of the patient group and the healthy subject group with a brain activity measuring device, and the data center 200 is a site 100.1 to 100. Manage measurement data from Ns.
  • the calculation processing system 300 generates a classifier from the data stored in the data center 200. Further, the harmonization calculation unit 3020 of the calculation processing system 300 has a site of 100.1 to 100. Harmonization processing shall be performed including the sites of Ns and MRI apparatus 410.
  • the MRI apparatus 410 is provided at another site that uses the results of the classifier on the calculation processing system 300, and measures brain activity data for a specific subject.
  • the computer 400 is installed at another site where the MRI device 410 is provided, calculates the correlation data of the functional coupling of the brain of a specific subject from the measurement data of the MRI device 410, and transmits the correlation data of the functional coupling to the calculation processing system 300. Then, use the result of the discriminator that is returned.
  • the data center 200 has sites 100.1 to 100.
  • the MRI measurement data 3102 of the patient group and the healthy subject group transmitted from Ns and the human attribute information 3104 of the subject associated with the MRI measurement data 3102 are stored, and these data are stored according to the access from the calculation processing system 300. Is transmitted to the calculation processing system 300.
  • the calculation processing system 300 receives the MRI measurement data 3102 from the data center 200 and the human attribute information 3104 of the subject via the communication interface 2090.
  • the correlation matrix calculation unit 3002 the correlation value correction processing unit 3004, the disease classifier generation unit 3008, the clustering classifier generation unit 3010 and the discrimination value calculation unit 3012, and the data 3106 of the correlation matrix of functional coupling, Since the measurement bias data 3108, the corrected correlation value data 3110, and the classifier data 3112 are the same as those described in the first embodiment, the description thereof will not be repeated.
  • the MRI device 410 measures the brain activity data of the subject to be estimated by the diagnostic label, and the processing device 4040 of the computer 400 stores the measured MRI measurement data 4102 in the non-volatile storage device 4100.
  • the processing device 4040 of the computer 400 calculates the data 4106 of the correlation matrix of functional coupling based on the MRI measurement data 4102 in the same manner as the correlation matrix calculation unit 3002, and stores the data 4106 in the non-volatile storage device 4100.
  • a disease to be diagnosed is specified by the user of the computer 400, and the computer 400 transmits the data 4106 of the correlation matrix of functional coupling to the calculation processing system 300 according to the transmission instruction of the user.
  • the calculation processing system 300 executes the harmonization processing corresponding to the site where the MRI apparatus 410 is installed, and the discrimination value calculation unit 3012 determines the discrimination result and the subtype for the specified diagnostic label.
  • the evaluation result is calculated, and the calculation processing system 300 transmits it to the computer 400 via the communication interface 2090.
  • the computer 400 notifies the user of the determination result via a display device (not shown) or the like.
  • the data center 200 and the calculation processing system 300 can be managed by separate administrators. In that case, the data center 200 is stored in the data center 200 by limiting the computers that can access the data center 200. It is also possible to improve the security of the subject's information.
  • the real-time fMRI is used as the brain activity detection device for measuring the brain activity in time series by the functional neuroimaging method.
  • the brain activity detection device the above-mentioned fMRI, magnetoencephalograph, near-infrared light measurement device (NIRS), electroencephalograph, or a combination thereof can be used.
  • fMRI and NIRS detect signals related to changes in blood flow in the brain and have high spatial resolution.
  • magnetoencephalographs and electroencephalographs are characterized by high time resolution for detecting changes in electromagnetic fields associated with brain activity.
  • brain activity can be measured with high resolution both spatially and temporally.
  • NIRS magnetic resonance fingerprinting
  • electroencephalograph it is possible to configure a system for measuring brain activity with high resolution both spatially and temporally in a small and portable size.
  • the present invention does not necessarily mean that the classifier is made to function as a biomarker.
  • the subject group for which the measurement result to be the target of machine learning is obtained in advance is divided into a plurality of classes by an objective method, and the subject's brain regions (areas of interest) are divided. If the correlation (coupling) of the activity of (between) can be measured and a classifier can be generated by machine learning on the measurement result, it may be used for other discrimination.
  • such a determination may display the possibility of belonging to a certain attribute as a probability.
  • the device of the present embodiment can be used as a device for user's health management in addition to supporting diagnosis.
  • the measurement bias is evaluated by moving the traveling subject equally and performing the measurement for all the measurement sites.
  • FIG. 47 is a diagram showing a traveling method of the traveling subject of the third embodiment. As shown in FIG. 47, it is assumed that the traveling subject TS1 is patrolling the "base measurement sites MS.1 to MS.Ns" that serve as the base.
  • these base measurement sites MS. 1-MS Base measurement site MS. Regarding 2, MS2.1 to MS2, which are subordinates in advance. Assuming that n exists, if "Measurement site MS.2.n + 1" is newly added, the traveling subject TS2 patrols within the range under this. The same applies to other base measurement sites.
  • the measurement bias of 2 is fixed to the value evaluated by the traveling subject TS1, and the measurement site MS. 2, MS2.1, MS2. n, MS2. It is also possible to determine the measurement bias for n + 1 based on the measurement result of the traveling subject TS2.
  • base measurement sites MS.1 to MS.Ns exist in each predetermined area, 1 in each area such as Hokkaido, Tohoku, Kanto, ..., Kansai, ... Kyushu in Japan. It is possible that the subordinate sites are set up one by one, for example, a measurement site located in one of the Kansai areas in the area.
  • the "base measurement sites MS.1 to MS.Ns" may be defined for each predetermined model of the MRI apparatus.
  • the subordinate measurement site is a measurement site on which the same model of MRI apparatus as the base site is installed.
  • the "base measurement sites MS.1 to MS.Ns" may be defined for each predetermined area and for each model of the defined MRI apparatus.
  • the subordinate measurement site is a measurement site in which the same MRI device model is installed in the same area as the base site.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Theoretical Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Artificial Intelligence (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Data Mining & Analysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Computer Vision & Pattern Recognition (AREA)
  • Evolutionary Computation (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Evolutionary Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Social Psychology (AREA)
  • High Energy & Nuclear Physics (AREA)
  • Educational Technology (AREA)
  • Developmental Disabilities (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Software Systems (AREA)
  • Mathematical Physics (AREA)
  • Probability & Statistics with Applications (AREA)
  • Computing Systems (AREA)
  • Neurology (AREA)

Abstract

複数施設から取得された脳計測データに基づいて、所定の属性を有する被験者のクラスタリングを実行する脳機能結合相関値のクラスタリング装置は、複数のＭＲＩ装置において、健常群、患者群において安静時のｆＭＲＩ画像データが撮像され、計算処理システム３００は、ハーモナイゼーション処理が行われた相関行列の要素値と、各被験者についての疾患ラベルとの間で、「教師あり学習」で識別器の生成をアンサンブル学習として実施し、アンサンブル学習中に、疾患ラベルに対する識別器の生成処理の中で特定された特徴量のうちから、重要度に応じてクラスタリングのための特徴量選択をした上で、「教師なし学習」により、多重共クラスタリングを実行する。

Description

脳機能結合相関値のクラスタリング装置、脳機能結合相関値のクラスタリングシステム、脳機能結合相関値のクラスタリング方法、脳機能結合相関値の分類器プログラム、脳活動マーカー分類システムおよび脳機能結合相関値のクラスタリング分類器モデル
　この発明は、複数の装置において脳機能画像法により計測される脳機能結合相関値のパターンをクラスタリングする技術、より特定的には、脳機能結合相関値のクラスタリング装置、脳機能結合相関値のクラスタリングシステム、脳機能結合相関値のクラスタリング方法、脳機能結合相関値の分類器プログラム、脳活動マーカー分類システムおよび脳機能結合相関値のクラスタリング分類器モデルに関する。この出願は、２０２０年４月６日出願の日本出願特願２０２０－０６８６６９号に基づく優先権を主張し、前記日本出願に記載された全ての記載内容をここに参照により援用する。
（データ駆動型のクラスタリング方法）
　近年の人工知能技術、特に、データ駆動型人工知能技術の進展により、音声認識、翻訳、画像認識などの分野で、一部、人間の能力に匹敵し、あるいは、一部の領域では、人間の能力を凌駕するような応用も実現されている（たとえば、特許文献１）。
　医療技術の分野においても、画像診断などで、深層学習などの機械学習が利用されることが増えてきた。深層学習は、多層のニューラルネットワークを用いた機械学習であり、画像認識の分野では、深層学習の１つである畳込みニューラルネットワーク（Convolutional Neural Network、以下、「ＣＮＮ」という）を用いた学習方法が従来の方法に比べて非常に高い性能を示すことが知られている（たとえば、特許文献２）。
　たとえば、大腸がんの内視鏡による画像診断などでは、診断の正確度が人間を上回るような診断機器が実用化されるに至っている（非特許文献１）。
　ただし、これらの人工知能技術は、機械学習の分類上は、正解データと入力データ（たとえば、画像データ）との組を大量に準備して、これを入力として、人工知能に学習処理をさせるという、いわゆる「教師あり学習」の範疇に入っているものがほとんどである。
　一方で、データ駆動型人工知能の応用用途としては、与えられたデータを、その特徴量に基づいて、いくつかのクラスタに分類するというタスクの実行もある。この場合は、正解データの存在しない、いわゆる「教師なし学習」や、少量の「正解ラベル付きの学習データ」による学習と大量の「正解ラベルなし学習データ」による学習とを組み合わせた「半教師あり学習」などが知られている（たとえば、特許文献３）。
　たとえば、特許文献３では、「半教師あり学習は、比較的少ないラベル付きデータとラベル無しデータとに基づいて学習を行う学習方法であり、例えばラベル付きデータ（状態データＳと判定データＬを含む教師データＴ）を用いて分類を行う学習モデルを生成し、該学習モデルとラベル無しデータ（状態データＳ）とを用いて、該学習モデルに対して追加で学習を行うことで学習の精度を向上させるブートストラップ法や、ラベル付きデータ及びラベル無しデータのデータ分布に基づいてグループ分けすることで分類器としての学習モデルを生成するグラフベースアルゴリズム等を含む。」とされている。ただし、この例にもあるとおり、「半教師あり学習」においては、教師データが存在するのは、少数の学習データであり、これで、まずは分類器を生成した後、大量の「正解ラベル無し学習データ」用いることで、この分類器自身に対して再学習することなどが前提となっていることになる。
　（バイオマーカー）
　以下では、人工知能技術による判別やクラスタリングを適用する分野として、医学分野を例にとる。
　生体内の生物学的変化を定量的に把握するため、生体情報を数値化・定量化した指標のことを「バイオマーカー」と呼ぶ。
　ＦＤＡ(米国食品医薬品局)はバイオマーカーの位置づけを、「正常なプロセスや病的プロセス、あるいは治療に対する薬理学的な反応の指標として客観的に測定・評価される項目」としている。また疾患の状態や変化、治癒の程度を特徴づけるバイオマーカーは、新薬の臨床試験での有効性を確認するためのサロゲートマーカー(代用マーカー)として使われる。血糖値やコレステロール値などは、生活習慣病の指標として代表的なバイオマーカーである。尿や血液中に含まれる生体由来の物質だけでなく、心電図、血圧、ＰＥＴ（positron emission tomography）画像、骨密度、肺機能なども含まれる。またゲノム解析やプロテオーム解析が進んできたことによって、ＤＮＡやＲＮＡ、生体蛋白等に関連したさまざまなバイオマーカーが見出されている。
　バイオマーカーは、疾患にかかった後の治療効果の測定だけでなく、疾患を未然に防ぐための日常的な指標として疾患の予防に、さらに副作用を回避した有効な治療法を選択する個別化医療への応用が期待されている。
　たとえば、肺疾患に対して、遺伝子情報を用いて、疾患への罹患の可能性を判断するためのバイオマーカーについて開示がある（特許文献４）。特許文献４では、「バイオマーカー」または「マーカー」とは、「その生体システムの生理学的な状態の特徴を示すものとして、客観的に測定することが可能な生物学的な分子である」とされている。そして、この特許文献４では、「通常、バイオマーカー測定値は典型的にはタンパク質またはポリペプチドである発現産物の定量的な測定に関する情報である。本発明は、バイオマーカー測定値をＲＮＡ（翻訳前）レベルでまたはタンパク質レベル（翻訳後修飾も含まれ得る）で決定することを想定している」とされている。そして、特許文献４では、このようなバイオマーカー測定値に対する「分類システム」として使用する分類器としては、決定木、ベイジアン分類器、ベイジアン信念ネットワーク、ｋ-最近傍法、事例ベース推論、およびサポートベクトルマシンなどが例示されている。
　一方で、神経・精神疾患の場合、現状の診断は、ＤＳＭ－５（精神障害の診断・統計マニュアル（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）第５版）などに基づいて、いわゆる症候に基づく診断となっていることもあり、生化学的もしくは分子遺伝学的観点から客観的な指標として利用可能な分子マーカーなども研究されているものの、検討段階というべき状況である。
　もっとも、ＮＩＲＳ（Near-infraRed Spectroscopy）技術を用いて、生体光計測により計測されたヘモグロビン信号から特徴量に応じて、統合失調症、うつ病などの精神疾患について分類を行う疾患判定システムなどについては報告がある（特許文献５）。
（脳活動に基づくバイオマーカー）
　一方で、いわゆる画像診断の分野においては、上述したような「生物学的な分子」というバイオマーカーの概念とは異なり、「画像バイオマーカー」と呼ばれるものも存在する。たとえば、脳神経領域での分子イメージングに、ＰＥＴを用いて、神経伝達機能や受容体機能解析を行おうとする試みもある。
　さらに、核磁気共鳴映像法（ＭＲＩ:Magnetic Resonance Imaging）では、血流量の変化に応じて、検出される信号に変化が現れることを用いて、外部刺激等に対する脳の活動部位を視覚化することも可能である。このような核磁気共鳴映像法を、特に、ｆＭＲＩ（functional ＭＲＩ)と呼ぶ。
　ｆＭＲＩでは、装置としては通常のＭＲＩ装置に、さらに、ｆＭＲＩ計測に必要なハードおよびソフトを装備したものが使用される。
　ここで、血流量の変化がＮＭＲ信号強度に変化をもたらすのは、血液中の酸素化および脱酸素化ヘモグロビンは磁気的な性質が異なることを利用している。酸素化ヘモグロビンは反磁性体の性質があり、周りに存在する水の水素原子の緩和時間に影響を与えないのに対し、脱酸素化ヘモグロビンは常磁性体であり、周囲の磁場を変化させる。したがって、脳が刺激を受け、局部血流が増大し、脱酸素化ヘモグロビンが変化すると、その変化分をＭＲＩ信号として検出する事ができる。このような被験者への刺激は、たとえば、視覚による刺激や聴覚による刺激、あるいは所定の課題（タスク）の実行等が用いられることが一般的である。
　そして、脳機能研究においては、微小静脈や毛細血管における赤血球中の脱酸素化ヘモグロビンの濃度が減少する現象（ＢＯＬＤ効果）に対応した水素原子の核磁気共鳴信号（ＭＲＩ信号）の上昇を測定することによって脳の活動の測定が行われている。
　このように、ｆＭＲＩ装置により計測される脳活動を反映した血中酸素濃度依存信号をＢＯＬＤ信号（Blood Oxygen Level Dependent Signal）と呼ぶ。
　特に、人の運動機能に関する研究では、被験者に何らかの運動を行わせつつ、上記ｆＭＲＩ計測によって脳の活動を測定することが行われている。
　ところで、ヒトの場合、非侵襲的な脳活動の計測が必要であり、この場合、ｆＭＲＩデータから、より詳細な情報を抽出できるデコーディング技術が発達してきている。特に、ｆＭＲＩが脳におけるボクセル単位（volumetric pixel : voxel）で脳活動を解析することで、脳活動の空間的パターンから、刺激入力や認識状態を推定することが可能となっている。
　さらに、このようなデコーディング技術を発展させた技術として、特許文献６には、神経・精神疾患に対して、脳機能画像法による「診断バイオマーカー」を実現するための脳活動解析方法が開示されている。この方法では、健常群、患者群において測定された安静時機能結合的ＭＲＩのデータから、それぞれの被験者について、所定の脳領域間の活動度の相関行列（脳機能結合パラメータ）を導出する。被験者の疾患／健常ラベルを含む被験者の属性と相関行列とについて正則化正準相関解析により特徴抽出が行われる。正則化正準相関解析の結果に基づいて、スパースロジスティック回帰(Sparse Logistic Regression: SLR)による判別分析によりバイオマーカーとして機能する判別器が生成される。このような機械学習の技術により、安静時のｆＭＲＩ データから導き出される脳領野間の結合にもとづいて神経疾患の診断結果を予測可能であることが示された。しかも、その予測性能の検証は１つの施設において計測された脳活動のみではなく、他の施設で計測された脳活動に対しても、ある程度の汎化が可能であることが示された。
　さらに、このような「診断バイオマーカー」について、汎化性能を一層向上させるための技術改良もなされている（特許文献７）。
　また、最近では、米国のヒューマンコネクトームプロジェクトのように、大規模な脳画像データを得て共有することは、基礎的な神経科学研究と、精神疾患の診断および治療のような臨床応用の間のギャップを埋めることにとって重要な意味を持つ、と認識されている （非特許文献２）。
　２０１３年には、日本の国立研究開発法人　日本医療研究開発機構が、８つの研究所が２，２３９のサンプルおよび５つの疾患を含む複数サイトの安静時の機能的磁気共鳴(安静時の機能ＭＲＩ)データを収集し、公にＳＲＰＢＳ（Strategic Research Program for Brain Sciences，https://www.amed.go.jp/program/list/01/04/001_nopro.html）の複数サイトの複数疾患のデータベース(https://bicr-resource.atr.jp/decnefpro/)を通じてそれらを共有するという、デコーディッドニューロフィードバック(DecNef)プロジェクトを組織した。このプロジェクトは、完全に独立したコホートに汎化することができる、いくつかの精神疾患の、安静時の機能的なコネクティビティ(安静時の機能結合ＭＲＩ)に基づくバイオマーカーを同定している。
　このように健常群と疾患群の診断については一定の成果が得られつつある。ところで、疾患群の中において、たとえば、一般に「うつ病」と診断されている患者群も、実は、複数のサブタイプに分かれていることが知られている。たとえば、通常の「抗うつ薬」の投与で寛解に向かう患者群がある一方で、寛解しにくい「治療抵抗性」の患者群があることなどが知られている。
　このような「うつ病」の患者に対して、上述したような「脳機能結合パラメータ」に対して、データ駆動型人工知能によるクラスタリングを適用して、分類しようとする試みも存在し、一定の傾向が存在することを示した文献も存在する（非特許文献３、４）。
　ただし、このような疾患群のサブタイプを分類する手法を実用化するためには、当該疾患群について、大規模データが必要となる。ところが、大規模に脳画像データを収集することは、健常者についても、そして、特に、患者に対しては容易ではない。
　そのため、大規模なデータ収集をするために、複数のサイトでの計測を実施すると、各計測サイトでの計測データのサイト間差が問題となる。上述した非特許文献４でも、多施設の大量の計測データに対するクラスタリングの「汎化（generalization）」は、将来の課題であると言及されている。
　たとえば、上述した非特許文献３では、うつ患者が、４つのサブタイプに層別化され、ＴＭＳ(transcranial magnetic stimulation)に対する治療反応性の違いがあることなどを指摘された。ところが、脳機能結合指標を発見する過程で、うつ症状データを２度使用しており過学習のために、うつ症状との関連性に統計学的有意性が確認できず層別化の安定性も悪いことが、別の文献で指摘されている（非特許文献５）。
　したがって、たとえば、うつ病に関しては、独立した検証データにおける層別化の精度確認は未実施というのが現状である。
　一方で、たとえば、複数の計測サイトで、ＭＲＩ計測をした場合の計測データのサイト間差を評価するために、複数のサイトへ多数の参加者が移動しつつ測定を受けるという、いわゆる「トラベリングサブジェクト（旅行被験者）」を採用することにより、安静時の機能的なコネクティビティに対する測定バイアスの効果を調査するという試みも実施されている（非特許文献６、非特許文献７）。
　いずれにしても、ｆＭＲＩデータから被験者の属性の分類を行う場合には、機械学習では過学習の問題を避けるために、一人の被験者を除いて検証用として用いる交差検証法：leave-one-subject-out cross validationやデータを１０分割し、１０分の９で学習し、残りの１０分の１で検証を行う10-fold cross validationを用いて分類器の評価を行うことが多い。しかし、単一施設から得られた少数のサンプルに対して機械学習を適用すると、予測のインフレーションを起こす危険が、精神医学分野でも近年認識されるようになってきている。
　少数のデータに対する機械学習では、学習用データにおける特定の施設のｆＭＲＩ装置や測定方法、実験者、参加者群などに存在する特定の傾向、あるいはノイズに対して過学習してしまう可能性が高い。
　例えば、脳の解剖画像から自閉スペクトラム症を判別する分類器は、開発に使われた英国の学習用データには感度も特異度も９割以上の高性能を示すが、日本人のデータでは５割になってしまうことが報告されている例もある。このことから、学習用データとは全く異なる施設と被験者群からなる独立検証コホートで検証していない分類器は、科学的にも実用的にも意義が少ないといえる。
　上述したような計測サイト間のサイト間差を補償するための「ハーモナイゼーション法」については、本件の出願人による報告もある（非特許文献８）。
　特許文献１から特許文献７、及び非特許文献１から非特許文献８の各々の記載の全体をここに参照により援用する。
再表２０１８／１４７１９３号公報（国際公開WO2018/147193） 特開２０１９－１９８３７６号公報 特開２０２０－０２４１３９号公報 特表２０１９－５１６９５０号公報（国際公開WO2017/162773） 再表２００５／０２５４２１号公報（国際公開WO2005/025421） 特開２０１５－６２８１７号公報 特開２０１７－１９６５２３号公報
国立研究開発法人　日本医療研究開発機構　平成30年12月10日プレスリリース　「AIを搭載した内視鏡診断支援プログラムが承認―医師の診断補助に活用へ―」　https://www.amed.go.jp/news/release_20181210.html Glasser MF, et al. The Human Connectome Project's neuroimaging approach. Nat Neurosci 19, 1175-1187 (2016). Andrew T Drysdale, Logan Grosenick, Jonathan Downar, Katharine Dunlop, Farrokh Mansouri, Yue Meng1, Robert N Fetcho, Benjamin Zebley, Desmond J Oathes, Amit Etkin, Alan F Schatzberg, Keith Sudheimer, Jennifer Keller, Helen S Mayberg, Faith M Gunning, George S Alexopoulos, Michael D Fox, Alvaro Pascual-Leone, Henning U Voss, BJ Casey, Marc J Dubin & Conor Liston, "Resting-state connectivity biomarkers define neurophysiological subtypes of depression", nature medicine, VOLUME 23, NUMBER 1, JANUARY 2017 Tomoki Tokuda, Junichiro Yoshimoto,, Yu Shimizu, Go Okada, Masahiro Takamura, Yasumasa Okamoto, Shigeto Yamawaki, Kenji Doya, "Identification of depression subtypes and relevant brain regions using a data-driven approach", SCIENTIFIC REPORTS | (2018) 8:14082 | DOI:10.1038/s41598-018-32521-z Richard Dinga, Lianne Schmaal, Brenda W.J.H.Penninx, Marie Josevan Tol, Dick J.Veltman, Laura van Velzen, Maarten Mennes, Nic J.A.van der Wee, Andre F.Marquand, "Evaluating the evidence for biotypes of depression: Methodological replication and extension of Drysdale et al. (2017)", NeuroImage: Clinical 22 (2019) 101796 Noble S, et al. Multisite reliability of MR-based functional connectivity. Neuroimage 146, 959-970 (2017). Pearlson G. Multisite collaborations and large databases in psychiatric neuroimaging advantages, problems, and challenges. Schizophr Bull 35, 1-2 (2009). Ayumu Yamashita, Noriaki Yahata, Takashi Itahashi, Giuseppe Lisi, Takashi Yamada, Naho Ichikawa, Masahiro Takamura, Yujiro Yoshihara, Akira Kunimatsu, Naohiro Okada, Hirotaka Yamagata, Koji Matsuo, Ryuichiro Hashimoto, Go Okada, Yuki Sakai, Jun Morimoto, Jin Narumoto, Yasuhiro Shimada, Kiyoto Kasai, Nobumasa Kato, Hidehiko Takahashi, Yasumasa Okamoto, Saori C Tanaka, Mitsuo Kawato, Okito Yamashita, and Hiroshi Imamizu，"Harmonization of resting-state functional MRI data across multiple imaging sites via the separation of site differences into sampling bias and measurement bias."，PLOS Biology. DOI: 10.1371/journal.pbio.3000042, http://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3000042
　以上のように、機能的磁気共鳴画像法などの脳機能画像法による脳活動の解析の神経・精神疾患の治療への応用を考えた場合、たとえば、上述したようなバイオマーカーとして、脳機能画像法による脳活動の解析は、非侵襲的な機能マーカーとして、診断法の開発、根本治療を実現するための創薬に向けた標的分子の探索・同定などへの応用も期待される。
　たとえば、これまで、精神疾患に対しては、遺伝子を用いた実用的なバイオマーカーの完成には至っておらず、それゆえに、薬物の効果判定などが困難であるため、治療薬の開発も困難であった。
　脳活動の計測データに基づいて、機械学習により診断マーカーとしての判別器（識別器）や層別化マーカとしての分類器を生成し、これをバイオマーカーとして実用化させるためには、１つの施設において計測された脳活動に対して機械学習により生成されたバイオマーカーの予測精度の向上が必要である。また、このようにして生成されたバイオマーカーが、他の施設において計測された脳活動に対しても、汎化可能であることが必要である。
　すなわち、脳活動の計測データに基づく、機械学習により疾患を識別するための判別器や疾患のサブタイプへの分類器を構築する際には、主な２つの課題が存在する。
　第１の課題は、小標本サイズの問題である。
　被験者の人数であるデータ量Ｎが、計測された脳活動計測データの次元Ｍよりはるかに小さいので、判別器のパラメーターは、容易に訓練データに過剰適合することになる。
　この過剰適合のために、構築された判別器は、新しくサンプリングされたテスト・データについては、非常に貧弱なパフォーマンスを示すことになる。これは、これらのテスト・データは判別器を訓練するのに使用されていないものだからである。
　したがって、判別器の望ましい汎化に対して本質的な特徴量だけを識別し利用するために特徴量選択や次元削減を適切に導入する必要がある。
　第２の課題は、構築された判別器が、訓練データが集められたサイトとは異なる撮像サイトで走査されたＭＲＩデータに対しても、よいパフォーマンスを維持する場合のみ、判別器が臨床的に有用で、科学的に信頼できるということである。
　これは撮像サイトにわたる、いわゆる汎化能力である。
　精神疾患と関連する大規模な脳画像データを集める際には、脳画像は、１つのサイトで取得できるデータの量には制限があるため、複数のサイトから取得する必要がある。
しかしながら、複数サイトでの脳画像データを取得する場合、サイト間差は最も大きな障壁となる。
　すなわち、臨床応用では、異なるサイト撮像されたデータに、特定のサイトで取得したデータを使用して訓練された判別器を汎化することができないことはしばしば観測されている。
　このため、上述したヒューマンコネクトームプロジェクトでは、これまでのところ、単一サイトで、単一のスキャナを用いた計測を行うこととされている。
　この発明は、上記のような問題点を解決するためになされたものであって、その目的は、複数施設から取得された脳計測データに基づいて、所定の属性を有する被験者のクラスタリングを実行する脳機能結合相関値のクラスタリング装置、脳機能結合相関値のクラスタリングシステム、脳機能結合相関値のクラスタリング方法及び脳機能結合相関値のクラスタリング分類器モデルを提供することである。
　この発明の他の目的は、脳活動計測による分類器マーカーを実現するための脳機能結合相関値の分類器プログラムおよび脳活動マーカー分類システムを提供することである。
　この発明の１つの局面に従うと、対象者の脳活動の計測結果に基づいて、対象者において、少なくとも１つの所定の属性を有する対象者に対するクラスタリングを実行するための脳機能結合相関値のクラスタリング装置であって、所定の属性を有する第１の被験者群と所定の属性を有さない第２の被験者群とを含む複数の被験者について、脳活動の計測値に基づいて、クラスタリングの処理を実行するための計算処理システムを備え、計算処理システムは、記憶装置と演算装置とを含み、演算装置は、ｉ）各複数の被験者について、所定の複数の脳領野ペア間の脳活動の時間相関をそれぞれ表す複数の脳機能結合相関値に基づく特徴量を記憶装置に格納し、ｉｉ）記憶装置に格納された特徴量に基づいて、属性の有無を判別するための識別器モデルを生成する機械学習を教師あり学習で実行するように構成され、演算装置は、識別器モデルを生成する機械学習において、第１の被験者群と第２の被験者群から、アンダーサンプリングおよびサブサンプリングを実行して、複数の学習用サブサンプルを生成し、学習用サブサンプルのそれぞれについて、機械学習による識別器の生成において使用される特徴量の和集合から、和集合に属する特徴量の重要度に応じて、クラスタリングのための特徴量を選択し、演算装置は、さらに、選択されたクラスタリングのための特徴量に基づいて、教師なし学習の多重共クラスタリング法により、第１の被験者群をクラスタリングしてクラスタの分類器を生成する。
　好ましくは、脳機能結合相関値のクラスタリング装置は、複数の計測サイトにそれぞれ設けられた複数の脳活動計測装置から、各複数の被験者の所定の複数の脳領野ペア間の脳活動の時間相関を表現する情報を受け、計算処理システムは、各複数の被験者について複数の脳機能結合相関値について、計測サイトの測定バイアスを除去するように補正することで、補正された調整値を特徴量として記憶装置に格納するハーモナイゼーション算出手段を含む。
　好ましくは、機械学習による識別器の生成の処理は、複数の学習用サブサンプルに対してそれぞれ複数の識別器サブモデルを生成し、複数の識別器サブモデルを統合して識別器モデルを生成するアンサンブル学習である。
　好ましくは、属性は、所定の精神疾患であるとの診断結果のラベルで表現され、クラスタリングは、データ駆動による機械学習により、第１の被験者群を少なくとも１つのサブタイプのクラスタに分類する処理である。
　好ましくは、演算装置は、機械学習による識別器の生成において、ｉ）調整値を、機械学習用のトレーニングデータセットと検証用のテストデータセットとに分割し、ｉｉ）トレーニングデータセットに対して、アンダーサンプリングおよびサブサンプリングを所定数だけ実行して、所定数の学習用サブサンプルを生成し、ｉｉｉ）学習用サブサンプルごとに識別器サブモデルを生成し、ｉｖ）識別器サブモデルの出力を統合して、属性の有無に対する識別器モデルを生成する。
　好ましくは、機械学習による識別器の生成の処理は、外側の交差検証と内側の交差検証を有する入れ子構造の交差検証であり、演算装置は、入れ子構造の交差検証の処理において、ｉ）外側の交差検証をＫ分割交差検証として、調整値を、機械学習用のトレーニングデータセットと検証用のテストデータセットとに分割し、ｉｉ）トレーニングデータセットに対して、アンダーサンプリングおよびサブサンプリングを所定数だけ実行して、所定数の学習用サブサンプルを生成し、ｉｉｉ）Ｋ分割交差検証の各ループにおいて、内側の交差検証で、ハイパーパラメータを調整して、学習用サブサンプルごとに識別器サブモデルを生成し、ｉｖ）識別器サブモデルに基づいて、属性の有無に対する識別器モデルを生成する。
　好ましくは、機械学習による識別器の生成の処理は、特徴量選択を伴う機械学習法であり、クラスタリングのための特徴量の選択においては、和集合に属する特徴量の重要度を、識別器サブモデルを生成する際に特徴量が選択される頻度のランキングにより決定する。
　好ましくは、機械学習による識別器の生成の処理は、ランダムフォレスト法であり、クラスタリングのための特徴量の選択においては、和集合に属する特徴量の重要度は、各特徴量についてランダムフォレスト法においてジニ不純度に基づいて算出される重要度である。
　好ましくは、機械学習による識別器の生成の処理は、Ｌ２正則化による機械学習法であり、クラスタリングのための特徴量の選択においては、和集合に属する特徴量の重要度を、Ｌ２正則化により算出される識別器サブモデルにおける特徴量の重みに基づくランキングにより決定する。
　好ましくは、記憶装置は、複数の計測サイトにおいて共通に計測対象となる複数の旅行被験者に対して、各旅行被験者の予め定められた複数の脳領域について脳活動を計測した結果を予め格納しており、演算装置は、複数の脳領域のペアについての脳活動の時間相関を表す脳機能結合行列の所定の要素を各旅行被験者について算出し、一般化線形混合モデル法を用いることで、機能結合行列の所定の要素ごとに、複数の計測サイトおよび複数の旅行被験者にわたる当該要素の平均に対する各計測サイトにおける固定効果として、測定バイアスを算出する。
　好ましくは、演算装置は、複数の計測サイト以外の計測サイトで計測された対象者についての計測データに基づいて、サブタイプへの分類処理を実行する。
　この発明の他の局面に従うと、対象者の脳活動の計測結果に基づいて、対象者において、少なくとも１つの所定の属性を有する対象者に対するクラスタリングを実行するための脳機能結合相関値のクラスタリングシステムであって、所定の属性を有する第１の被験者群と所定の属性を有さない第２の被験者群とを含む複数の被験者についての脳活動を時系列で計測するために、複数の計測サイトにそれぞれ設けられた複数の脳活動計測装置と、複数の被験者について、脳活動の計測値に基づいて、クラスタリングの処理を実行するための計算処理システムとを備え、計算処理システムは、記憶装置と演算装置とを含み、演算装置は、ｉ）各複数の被験者について、所定の複数の脳領野ペア間の脳活動の時間相関をそれぞれ表す複数の脳機能結合相関値に基づく特徴量を記憶装置に格納し、ｉｉ）記憶装置に格納された特徴量に基づいて、属性の有無を判別するための識別器モデルを生成する機械学習を教師あり学習で実行するように構成され、演算装置は、識別器モデルを生成する機械学習において、第１の被験者群と第２の被験者群から、アンダーサンプリングおよびサブサンプリングを実行して、複数の学習用サブサンプルを生成し、学習用サブサンプルのそれぞれについて、機械学習による識別器の生成において使用される特徴量の和集合から、和集合に属する特徴量の重要度に応じて、クラスタリングのための特徴量を選択し、演算装置は、さらに、選択されたクラスタリングのための特徴量に基づいて、教師なし学習の多重共クラスタリング法により、第１の被験者群をクラスタリングしてクラスタの分類器を生成する。
　好ましくは、計算処理システムは、複数の計測サイトにそれぞれ設けられた複数の脳活動計測装置から、各複数の被験者の所定の複数の脳領野ペア間の脳活動の時間相関を表現する情報を受け、各複数の被験者について複数の脳機能結合相関値について、計測サイトの測定バイアスを除去するように補正することで、補正された調整値を特徴量として記憶装置に格納するハーモナイゼーション算出手段を含む。
　好ましくは、属性は、所定の精神疾患であるとの診断結果のラベルで表現され、クラスタリングは、データ駆動による機械学習により、第１の被験者群を少なくとも１つのサブタイプのクラスタに分類する処理である。
　この発明のさらに他の局面に従うと、対象者の脳活動の計測結果に基づいて、対象者において、少なくとも１つの所定の属性を有する対象者に対するクラスタリング処理を計算処理システムが実行するための脳機能結合相関値のクラスタリング方法であって、計算処理システムは、記憶装置と演算装置とを含み、演算装置が、所定の属性を有する第１の被験者群と所定の属性を有さない第２の被験者群とを含む複数の被験者の各々について、所定の複数の脳領野ペア間の脳活動の時間相関を表す脳機能結合相関値に基づく特徴量を記憶装置に格納するステップと、演算装置が、記憶装置に格納された特徴量に基づいて、属性の有無を判別するための識別器モデルを生成する機械学習を教師あり学習で実行するステップとを備え、識別器モデルを生成する機械学習を実行するステップは、第１の被験者群と第２の被験者群から、アンダーサンプリングおよびサブサンプリングを実行して、複数の学習用サブサンプルを生成するステップと、学習用サブサンプルのそれぞれについて、機械学習による識別器の生成において使用される特徴量の和集合から、和集合に属する特徴量の重要度に応じて、クラスタリングのための特徴量を選択するステップとを含み、さらに、演算装置が、選択されたクラスタリングのための特徴量に基づいて、教師なし学習の多重共クラスタリング法により、第１の被験者群をクラスタリングしてクラスタの分類器を生成するステップを備える。
　この発明のさらに他の局面に従うと、対象者の脳活動の計測結果に基づいて、対象者において、少なくとも１つの所定の属性を有する対象者に対するクラスタリング処理を計算処理システムが実行することにより生成され、入力データに対してクラスタリング処理の結果に対応する各クラスタへの分類をコンピュータが行うための脳機能結合相関値の分類器プログラムであって、分類器プログラムは、各クラスタの確率分布のモデルに基づき、コンピュータが、入力データが最大事後確率を有するクラスタへ分類する分類機能を有し、計算処理システムは、記憶装置と演算装置とを含み、計算処理システムは、クラスタリング処理に基づく分類器プログラムの生成処理において、演算装置が、所定の属性を有する第１の被験者群と所定の属性を有さない第２の被験者群とを含む複数の被験者の各々について、所定の複数の脳領野ペア間の脳活動の時間相関を表す脳機能結合相関値に基づく特徴量を記憶装置に格納するステップと、演算装置が、記憶装置に格納された特徴量に基づいて、属性の有無を判別するための識別器モデルを生成する機械学習を教師あり学習で実行するステップとを実行し、識別器モデルを生成する機械学習を実行するステップは、第１の被験者群と第２の被験者群から、アンダーサンプリングおよびサブサンプリングを実行して、複数の学習用サブサンプルを生成するステップと、学習用サブサンプルのそれぞれについて、機械学習による識別器の生成において使用される特徴量の和集合から、和集合に属する特徴量の重要度に応じて、クラスタリングのための特徴量を選択するステップとを含み、さらに、演算装置が、選択されたクラスタリングのための特徴量に基づいて、教師なし学習の多重共クラスタリング法により、第１の被験者群をクラスタリングしてクラスタの分類器を生成するステップを実行する。
　好ましくは、計算処理システムは、複数の計測サイトにそれぞれ設けられた複数の脳活動計測装置から、各複数の被験者の所定の複数の脳領野ペア間の脳活動の時間相関を表現する情報を受信するステップと、各複数の被験者について複数の脳機能結合相関値について、計測サイトの測定バイアスを除去するように補正することで、補正された調整値を特徴量として記憶装置に格納するハーモナイゼーションを実行するステップとを実行する。
　好ましくは、属性は、所定の精神疾患であるとの診断結果のラベルで表現され、クラスタリングは、データ駆動による機械学習により、第１の被験者群を少なくとも１つのサブタイプのクラスタに分類する処理である。
　この発明のさらに他の局面に従うと、対象者の脳活動の計測結果に基づいて、対象者において、少なくとも１つの所定の属性を有する対象者に対するクラスタリング処理を計算処理システムが実行することにより生成され、入力データに対してクラスタリング処理の結果に対応する各クラスタへの分類をコンピュータが行うための脳活動マーカー分類システムであって、脳活動マーカー分類システムは、各クラスタの確率分布のモデルに基づき、コンピュータが、入力データが最大事後確率を有するクラスタへ分類する分類機能を有し、計算処理システムは、記憶装置と演算装置とを含み、計算処理システムは、クラスタリング処理に基づく脳活動マーカー分類システムの生成処理において、演算装置が、所定の属性を有する第１の被験者群と所定の属性を有さない第２の被験者群とを含む複数の被験者の各々について、所定の複数の脳領野ペア間の脳活動の時間相関を表す脳機能結合相関値に基づく特徴量を記憶装置に格納するステップと、演算装置が、記憶装置に格納された特徴量に基づいて、属性の有無を判別するための識別器モデルを生成する機械学習を教師あり学習で実行するステップとを実行し、識別器モデルを生成する機械学習を実行するステップは、第１の被験者群と第２の被験者群から、アンダーサンプリングおよびサブサンプリングを実行して、複数の学習用サブサンプルを生成するステップと、学習用サブサンプルのそれぞれについて、機械学習による識別器の生成において使用される特徴量の和集合から、和集合に属する特徴量の重要度に応じて、クラスタリングのための特徴量を選択するステップとを含み、さらに、演算装置が、選択されたクラスタリングのための特徴量に基づいて、教師なし学習の多重共クラスタリング法により、第１の被験者群をクラスタリングしてクラスタの分類器を生成するステップを実行する。
　好ましくは、計算処理システムは、複数の計測サイトにそれぞれ設けられた複数の脳活動計測装置から、各複数の被験者の所定の複数の脳領野ペア間の脳活動の時間相関を表現する情報を受信するステップと、各複数の被験者について脳活動の時間相関を表す複数の脳機能結合相関値について、計測サイトの測定バイアスを除去するように補正することで、補正された調整値を特徴量として記憶装置に格納するハーモナイゼーションを実行するステップとを実行する。
　好ましくは、属性は、所定の精神疾患であるとの診断結果のラベルで表現され、クラスタリングは、データ駆動による機械学習により、第１の被験者群を少なくとも１つのサブタイプのクラスタに分類する処理である。
　この発明のさらに他の局面に従うと、対象者の脳活動の計測結果に基づいて、対象者において、少なくとも１つの所定の属性を有する対象者に対するクラスタリング処理を計算処理システムが実行することにより生成され、入力データに対してクラスタリング処理の結果に対応する各クラスタへの分類をコンピュータが行うための脳機能結合相関値のクラスタリング分類器モデルであって、クラスタリング分類器モデルは、学習データに含まれる対象者を特徴づける特徴量群を分割したビューごとに、各ビューに含まれる特徴量の情報と、各ビューの対象者のクラスタごとの確率密度関数を特定する情報とに基づいて、入力データに対して算出される確率密度関数の値に応じて、入力データが最大事後確率を有するクラスタへ分類する機能を有し、計算処理システムは、記憶装置と演算装置とを含み、計算処理システムは、クラスタリング処理に基づくクラスタリング分類器モデルの生成処理において、演算装置が、所定の属性を有する第１の被験者群と所定の属性を有さない第２の被験者群とを含む複数の被験者の各々について、所定の複数の脳領野ペア間の脳活動の時間相関を表す脳機能結合相関値に基づく特徴量を記憶装置に格納するステップと、演算装置が、記憶装置に格納された特徴量に基づいて、属性の有無を判別するための識別器モデルを生成する機械学習を教師あり学習で実行するステップとを実行し、識別器モデルを生成する機械学習を実行するステップは、第１の被験者群と第２の被験者群から、アンダーサンプリングおよびサブサンプリングを実行して、複数の学習用サブサンプルを生成するステップと、学習用サブサンプルのそれぞれについて、機械学習による識別器の生成において使用される特徴量の和集合から、和集合に属する特徴量の重要度に応じて、クラスタリングのための特徴量を選択するステップとを含み、さらに、演算装置が、選択されたクラスタリングのための特徴量に基づいて、教師なし学習の多重共クラスタリング法により、第１の被験者群をクラスタリングして、特徴量をビューへ分割し、各ビューにおける対象者のクラスタごとの確率密度関数を生成するステップを実行する。
　この発明によれば、複数の施設で計測される脳の活動の計測データに対して、各施設における測定バイアスを調整および補正することが可能である。これにより、複数の施設での計測データに基づく、脳機能結合相関値を調整してクラスタリングすることが可能となる。
　また、この発明によれば、複数の施設で計測される脳の活動の計測データをハーモナイズして、疾患群のサブタイプを客観的に判断することが可能な脳機能結合相関値のクラスタリング装置、脳機能結合相関値のクラスタリングシステム、脳機能結合相関値のクラスタリング方法、脳機能結合相関値の分類器プログラムおよび脳活動マーカー分類システムを実現することができる。
複数の計測サイトに設置されたＭＲＩ計測システムにより計測されたデータについて、ハーモナイゼーション処理を説明するための概念図である。 被験者の脳の関心領域（ＲＯＩ:Region of Interest）について、安静時の機能結合の相関を示す相関行列を抽出する手続きを示す概念図であり、ｒｓｆＭＲＩの時系列データを示す図である。 被験者の脳の関心領域について、安静時の機能結合の相関を示す相関行列を抽出する手続きを示す概念図であり、相関行列を示す図である。 「測定パラメータ」の内容の例を示す概念図である。 「被験者属性データ」の内容の例を示す概念図である。 各計測サイトに設置されるＭＲＩ装置１００．ｉ（１≦ｉ≦Ｎｓ）の全体構成を示す模式図である。 データ処理部３２のハードウェアブロック図である。 相関行列から、診断マーカーとなる判別器を生成する過程およびクラスタリング処理について説明する概念図である。 計算処理システム３００の構成を説明するための機能ブロック図である。 計算処理システム３００の構成を説明するための機能ブロック図である。 アンサンブル学習による疾患識別器を生成するための機械学習の手続きを説明するためのフローチャートである。 学習用のデータセット（データセット１）のデモグラフィック特性を示す図である。 独立検証のデータセット（データセット２）のデモグラフィック特性を示す図である。 全撮像サイトについて、学習用データセットに対するＭＤＤの予測性能（出力の確率分布）を示す図である。 各撮像サイトについて、学習用データセットに対するＭＤＤの予測性能（識別器の出力の確率分布）を示す図である。 独立した検証データセットにおけるＭＤＤの識別器の出力の確率分布を示す図である。 各撮像サイトについて、独立検証データセットに対するＭＤＤの識別器の出力の確率分布を示す図である。 特徴量を選択して、教師なし学習によりクラスタリングを行う処理を説明するためのフローチャートである。 「特徴量選択を伴う学習処理」により、複数個（たとえば、Ｎch個）の特徴量が存在する場合に、特徴量の選択が実施される概念を示す図である。 特徴量選択を伴う学習処理により１つの識別器を生成する際に最終的に選択される特徴量を示す概念図である。 アンダーサンプリングおよびサブサンプリングの処理を複数回実施して、識別器を生成される際に、特徴量が選択される様子を示す概念図である。 特徴量に依存して複数のクラスタの分け方が存在する場合を説明するための概念図である。 複数の特徴量により、複数の対象が特徴づけられる場合のクラスタリングの概念を説明するための概念図である。 複数の特徴量により、複数の対象が特徴づけられる場合のクラスタリングの概念を説明するための概念図である。 多重クラスタリングを説明するための概念図である。 多重共クラスタリングを説明するための概念図である。 「多重共クラスタリング」において、１つのビューの中に、異なる種類の確率分布の確率モデルが想定されている場合を示す概念図である。 多重共クラスタリングの学習方法の概要を説明するためのフローチャートである。 多重共クラスタリングの学習方法におけるベイズ推定のグラフ表現を示す図である。 ２つに分割されたデータセットのうちデータセット１を示す図である。 ２つに分割されたデータセットのうちデータセット２を示す図である。 各データセットにおいてクラスタリングを実施する概念を説明する概念図である。 被験者データに対する多重共クラスタリングの例を示す概念図である。 データセット１およびデータセット２に対して、実際に多重共クラスタリング処理を実施した結果を示す図である。 データセット１とデータセット２において、それぞれのビューに割り当てられた脳機能結合（ＦＣ）の個数を示す表である。 クラスタリングの類似度（層別化の汎化性能）の評価手法を説明するための概念図である。 ＡＲＩについて説明するための概念図である。 ＡＲＩについて説明するための概念図である。 データセット１とデータセット２について、それぞれのビューに対するＡＲＩを算出した結果を表形式で示す図である。 クラスタリング１とクラスタリング１´の間、および、クラスタリング２とクラスタリング２´の間の類似度の評価結果を示す図であり、図３３Ａに対応するパーミュテーションテスト（Permutation Test）の結果を示す図である。 クラスタリング１とクラスタリング１´において、それぞれビュー１の各クラスタに割り当てられる被験者数の分布を示す表である。 サイト間を移動しながら計測を受ける移動被験者によるサイト間差の評価手法を説明するための概念図である。 被験者ａのｂ番目の機能的なコネクティビティの表現を説明するための概念図である。 ハーモナイゼーションのために、測定バイアスを算出する処理を説明するためのフローチャートである。 新たな計測サイトが追加された場合のハーモナイゼーション処理のための測定バイアスの算出処理を説明するための概念図である。 ハーモナイゼーション処理に使用する、多疾患データベースのデータセットを示す概念図である。 ハーモナイゼーション処理に使用する、トラベリングサブジェクトのデータセットを示す概念図である。 ＳＲＰＢＳの多疾患データセットの内容を示す図である。 ＳＲＰＢＳの多疾患データセットの内容を示す図である。 ＳＲＰＢＳの多疾患データセットの内容を示す図である。 ＳＲＰＢＳの多疾患データセットの内容を示す図である。 ＳＲＰＢＳの多疾患データセットの内容を示す図である。 各計測サイトにおける撮像プロトコルを示す図である。 各計測サイトにおける撮像プロトコルを示す図である。 各計測サイトにおける撮像プロトコルを示す図である。 各計測サイトにおける撮像プロトコルを示す図である。 各計測サイトにおける撮像プロトコルを示す図である。 主成分分析によるサイト間差および疾患効果の視覚化を示すグラフである。 階層的クラスタリング分析による樹状図である。 各要因についての寄与サイズを示す図である。 ハーモナイゼーションプロセスの影響を視覚化した図であり、図４２と対比される図である。 データ収集、推定処理および対象者の脳活動計測を、分散して処理する場合の一例を示す機能ブロック図である。 トラベリングサブジェクトの巡回方式を示す図である。 クラスタリング分類器の構成を示す概念図である。
　以下、本発明の「脳機能結合相関値のクラスタリング装置」、「脳機能結合相関値のクラスタリング方法」等を説明するために、複数の脳活動計測装置からなる計測システムで計測した被験者（精神疾患の患者を含む）の脳機能結合画像データに対する人工知能技術による「クラスタリング」を例として説明することとする。
　そこで、以下、本発明の実施の形態の計測システム、より具体的にはＭＲＩ計測システムの構成について、図に従って説明する。なお、以下の実施の形態において、同じ符号を付した構成要素および処理工程は、同一または相当するものであり、必要でない場合は、その説明は繰り返さない。
　また、本実施の形態では、複数の施設に設置された「脳活動計測装置」、より具体的には、「ＭＲＩ装置」によって、脳の複数の領野間の脳活動を時系列で計測し、これらの領野間の時間相関（「脳機能結合」と呼ぶ）のパターンに基づいて、複数施設に汎化可能に、特定の疾患の被験者を、さらに複数のグループ（サブグループ）に分類するものとして本発明を説明する。
　なお、これも特に限定されないが、「特定の疾患」については、「大うつ病」を例として説明することとする。ただし、以下の説明にも示されるように、本発明は、被験者の「脳機能結合相関値」をデータ駆動による分類する技術に関するものであって、被験者の疾患は、「大うつ病」に限定されず、他の疾患であってもよい。また、被験者の「脳機能結合相関値」のパターンにより分類される被験者の属性であれば、必ずしも、疾患である必要もなく、他の属性であってもよい。
　そして、このような「ＭＲＩ計測システム」では、複数の「ＭＲＩ装置」が、複数の異なる施設に設置されており、後述するように、これらの計測施設（計測サイト）間での計測に対するサイト間差を、測定機器を原因とする測定バイアスと、計測サイトにおける被験者のポピュレーションによる差（標本バイアス）とを独立に評価する。その上で、各計測サイトにおける計測値について、測定バイアスの効果を除いてサイト間差を補正する処理を実施することで、計測サイト間での測定結果に対する調和処理（ハーモナイゼーション）を実現する。そして、ハーモナイゼーション後の脳機能結合値について、特定疾患の診断ラベルを教師データとするアンサンブル学習を用いて、「特徴量選択」を行った後に、教師なし学習によるクラスタリングを実行することで、被験者属性（たとえば、精神疾患のサブタイプ）の分類を実行するものとして、説明する。
［実施の形態１］
　図１は、複数の計測サイトに設置されたＭＲＩ計測システムにより計測されたデータについて、クラスタリング（層別化）処理を説明するための概念図である。
　図１を参照して、計測サイトＭＳ．１～ＭＳ．Ｎｓ（Ｎｓ：サイト数）には、それぞれ、ＭＲＩ装置１００．１～１００．Ｎｓが設置されているものとする。
　また、計測サイトＭＳ．１～ＭＳ．Ｎｓにおいては、それぞれ、被験者群ＰＡ．１～ＰＡ．Ｎｓの計測が行われる。被験者群ＰＡ．１～ＰＡ．Ｎｓの各々には、少なくとも２つ以上に分類される群、たとえば、患者群と健常者群とが含まれるものとする。また、患者群としては、特に限定されないが、たとえば、精神疾患の患者、より特定的には、「大うつ病の患者」の群が相当するものとする。
　そして、各計測サイトにおいては、原則として、ＭＲＩ装置の仕様上、可能な範囲で、統一した計測プロトコルで被験者の計測が実施されるものとする。
　ここで、特に限定されないが、計測プロトコルとしては、たとえば、以下のような内容が規定されているものとする。
　　１）頭部のスキャンを実行する方向
　たとえば、頭部の後側（posterior：以下、“Ｐ”と略記する）から前側（anterior：以下、“Ａ”と略記する）に向かう方向（以下、「Ｐ→Ａ方向」と呼ぶ）と、逆の方向、すなわち、前側から後側に向かう方向（以下、「Ａ→Ｐ方向」と呼ぶ）にスキャンを行うのかを規定する必要がある。状況によっては、両方の場合のスキャンを行うことを規定することもあり得る。
　　ＭＲＩ装置によって、デフォルトの方向が違っていたり、あるいは、両方を任意に設定できない場合もあり得る。
　　スキャンの方向は、たとえば、画像としての「ひずみ方」を規定する可能性があり、プロトコルとして、条件を設定する。
　　２）脳構造画像の撮像条件
　いわゆるスピンエコー法により、「Ｔ１強調画像」や「Ｔ２強調画像」のいずれか、または両方を撮像する条件を設定する。
　　３）脳機能画像の撮像条件
　　ｆＭＲＩ（functional Magnetic Resonance Imaging）法により、「安静時」の被験者の脳機能画像を撮像する条件を設定する。
　　４）拡散強調画像の撮像条件
　　拡散強調画像（ＤＷＩ：diffusion (weighted) image）を撮像するか否か、そしてその条件について設定する。
　　拡散強調画像とは、ＭＲＩ撮像のシーケンスの一種で、水分子の拡散運動を画像化したものである。通常用いられるスピンエコー法のパルス系列では拡散による信号の減衰は無視できるが、大きな傾斜磁場が長時間にわたって印加されると、その間の各磁化ベクトルの移動によって生じる位相のずれが無視できなくなり、拡散が活発な領域ほど低信号として現れる、ことを利用するものである。
　　５）ＥＰＩ歪みを画像処理で補正するための撮像
　　たとえば、ＥＰＩ歪みを画像処理で補正するための１つの方法として、「フィールドマップ法」が知られており、空間歪みの補正に対する撮像の条件を設定する。
　フィールドマップ法は、多重エコー時間によってＥＰＩ画像を収集し、これらのＥＰＩ画像に基づいてＥＰＩ歪みの量を算出する。フィールドマップ法を適用して、新規の画像に含まれるＥＰＩ歪みを補正することができる。異なるエコー時間による同一の解剖学的構造の一組の画像を前提として、ＥＰＩ歪みを計算して、画像の歪みを補正することが可能である。
　　たとえば、以下の公知文献１に、「フィールドマップ法」が開示されている。公知文献１の記載の全体をここに参照により援用する。
　公知文献１　：　特開2015-112474号明細書
　なお、計測プロトコルには、上記の条件の中から適宜、必要となるシーケンス部分を抜き出してもよいし、必要に応じて、他のシーケンスやその条件を追加してもよい。
　再び、図１を参照して、各計測サイトＭＳ．１～ＭＳ．Ｎｓにおいて、計測を行う被験者として採用することを、「被験者をサンプリングする」と呼び、各計測サイトでのサンプリングの偏りにより生じる、計測値のサイト間差の原因を、「標本バイアス」と呼ぶ。
　たとえば、上述した例では、従来の診断基準で、「大うつ病」と診断される患者には、実は、いくつかのサブタイプが含まれることが知られている。
　典型的には、「メランコリー型」、「非定型」、「季節型」、「産後」うつ病などがある。また、「２種類以上の作用機序の異なる抗うつ薬による十分な治療により十分に改善せず、中等症以上の症状が続く場合」は、「治療抵抗性うつ病」と呼ばれ、うつ病の１０～２０％と推定されるとの報告もある。すなわち、一般に、「大うつ病」と診断される患者群は、決して、均質なものではないことが知られている。ただし、このようなサブタイプを、客観的な計測データに基づいて、分類する手法は、これまでは、必ずしも実用化に至っていない。
　各計測サイトでは、当該計測サイトの病院に来院する患者の地域性に由来する性向の偏りや、当該病院での診断の傾向等々のさまざまの要因により、一口に、「大うつ病」の患者といったとしても、その患者群に含まれるサブタイプの分布が均一であるとは、必ずしも言えない。この結果、各計測サイトの患者群には、そのサブタイプの分布に、偏りが生じることが、むしろ一般的であり、その結果、上述した「標本バイアス」が生じると考えられる。
　また、「健常群」と呼ばれる被験者の群であっても、その中には、複数のサブタイプが存在することが一般であり、その点では、「健常群」においても、「標本バイアス」が存在することになる。
　また、ＭＲＩ装置１００．１～１００．Ｎｓも、各計測サイトで決して同一計測特性を有するＭＲＩ装置が使用されているとは言えない。
　たとえば、ＭＲＩ装置の製造メーカ、ＭＲＩ装置の型番、ＭＲＩ装置の静磁場強度、ＭＲＩ装置における（送）受信コイルのコイル数（チャンネル数）、等々、ＭＲＩ装置の条件、ＭＲＩ装置の計測条件などの測定条件に応じて、計測データのサイト間差異が生じ得る。このような測定条件により生じるサイト間差異のことを「測定バイアス」と呼ぶ。
　仮に、同一のＭＲＩ装置の製造メーカの同一の型番のＭＲＩ装置であっても、装置の固有な個性により、完全に同一の計測特性を実現するとも、必ずしも言えない。
　ここで、（送）受信コイルは、計測される信号のＳＮ比を向上させることを目的として、「マルチアレイコイル」が採用されることが一般的である。「受信コイルのコイル数」とは、マルチアレイコイルを構成する「エレメントコイル」の個数を指す。個々のエレメントコイルの感度を高め，この出力を束ねることで受信感度の向上を図るものである。
　そして、特に限定されないが、後に説明するようなハーモナイゼーション手法により、本実施の形態では、「標本バイアス」と「測定バイアス」とを独立に評価することを可能とする。
　再び、図１を参照して、各計測サイトＭＳ．１～ＭＳ．Ｎｓのそれぞれからの計測関連データＤＡ１００．１～ＤＡ１００．Ｎｓは、データセンター２００内の記憶装置２１０に集積され、格納される。
　ここで、「計測関連データ」には、各計測サイトでの「測定パラメータ」と、各計測サイトにおいて計測された「患者群データ」および「健常群データ」とが含まれる。
　さらに、「患者群データ」および「健常群データ」には、それぞれ、各々の被験者に対応して「患者のＭＲＩ計測データ」および「健常者のＭＲＩ計測データ」とが含まれる。
　以下では、このような「計測関連データ」について説明する。
　図２Ａおよび図２Ｂは、被験者の脳の関心領域について、安静時の機能結合の相関を示す相関行列を抽出する手続きを示す概念図である。図２ＡはｒｓｆＭＲＩの時系列データを示す図であり、図２Ｂはその相関行列を示す図である。
　ここで、図１において、「患者群データ」および「健常群データ」における、「患者のＭＲＩ計測データ」および「健常者のＭＲＩ計測データ」には、少なくとも、以下のようなデータが含まれる。
ｉ）相関行列のデータを算出するための時系列の「脳機能画像データ」、および／または、相関行列のデータ自身
　すなわち、図１における計算処理システム３００が、記憶装置２１０内に格納されたデータに基づいて、後述するような脳活動バイオマーカを算出する際の基礎となるデータとして、これらのデータが使用される。
　ここで、相関行列のデータについては、時系列の「脳機能画像データ」に基づいて、各計測サイトで計算された後に、記憶装置２１０内に格納され、計算処理システム３００が、この記憶装置２１０内の相関行列のデータに基づいて、脳活動バイオマーカを算出する、という構成とすることができる。
　あるいは、時系列の「脳機能画像データ」が記憶装置２１０内に格納され、計算処理システム３００が、この記憶装置２１０内の「脳機能画像データ」に基づいて、相関行例のデータを算出し、さらに、脳活動バイオマーカを算出する、という構成とすることも可能である。
　したがって、「患者のＭＲＩ計測データ」および「健常者のＭＲＩ計測データ」の各々については、少なくとも、相関行列のデータを算出するための時系列の「脳機能画像データ」、および、相関行列のデータ自身のいずれか一方が含まれることになる。
　　　ｉｉ）被験者の構造画像データ、および、拡散強調画像データ
　なお、特に限定されないが、ＥＰＩ歪みを画像処理で補正する処理については、各計測サイトで演算処理がされた後に、記憶装置２１０内にデータが格納される構成とすることができる。
　また、特に限定されないが、個人情報保護の観点から、記憶装置２１０内へデータが格納される前に、各計測サイトにおいて、匿名加工処理を実行する構成とすることが可能である。ただし、匿名加工処理については、計算処理システム３００を運営する主体が、法規制上、個人情報を扱うことが認められている場合などは、計算処理システム３００において匿名加工処理を実行する構成としてもよい。
　図２Ａおよび図２Ｂに戻って、図２Ａに示すように、リアルタイムで測定した安静時のｆＭＲＩのｎ個（ｎ：自然数）の時刻分のｆＭＲＩデータから、各関心領域の平均的な「活動度」を算出し、図２Ｂに示すように、脳領域間（関心領域間）の機能的なコネクティビティ（「活動度の相関値」）の相関行列を算出する。
（脳領域の区画化（パーセレーション：Parcellation））
　機能的なコネクティビティは、各参加者に対して２つの脳領域間の安静時の機能ＭＲＩの血中酸素濃度に依存する（ＢＯＬＤ）信号の時間的な相関性として計算される。
　ここで、関心領域としては、上述したようにＮr領域を考えているので、相関行列における独立な非対角成分は、対称性を考慮すると、
　　　　Ｎr×（Ｎr－１）／２（個）
ということになる。
　関心領域の設定の方法としては、以下のような方法が想定される。
 
　方法１）“解剖学的な脳領野に基づいて、関心領域を定義する。”
　ここでは、脳活動バイオマーカーのために、たとえば、関心領域として１４０の領域を採用する。
　つまり、この方法では、ＲＯＩについては、Brain Sulci Atlas （BAL）に含まれる１３７のＲＯＩに加え、 Automated Anatomical Labeling Atlas の小脳（左右）および虫部のＲＯＩを用いる。これら合計１４０のＲＯＩ間の機能的結合ＦＣを特徴量として用いる。
　ここで、Brain Sulci Atlas （BAL）およびAutomated Anatomical Labeling Atlasについては、以下に開示がある。以下の公知文献２及び公知文献３の各々の記載の全体をここに参照により援用する。
　公知文献２：Perrot et al., Med Image Anal, 15(4), 2011
　公知文献３：Tzourio-Mazoyer et al., Neuroimage, 15(1), 2002
　このような関心領域としては、たとえば、以下のような領域である。
　　　　背内側前頭前皮質（DMPFC）
　　　　前頭前野腹内側部（VMPFC）
　　　　前帯状皮質（ACC）
　　　　小脳虫部、
　　　　左視床、
　　　　右下頭頂葉、
　　　　右尾状核、
　　　　右中後頭葉、
　　　　右中帯状皮質
　ただし、採用する脳の領野は、このような領域に限定されるものではない。
　たとえば、対象とする神経・精神疾患に応じて、選択する領域を変更してもよい。
 
　方法２）　“機能的なコネクティビティを、全体の脳をカバーする機能的な脳地図の脳領域に基づいて、定義する。”
　ここで、このような機能的な脳地図の脳領域については、以下のような文献にも開示がされており、特に限定されないが、たとえば、２６８のノード（脳領域）から成る、という構成とすることができる。以下の公知文献４から公知文献７の各々の記載の全体をここに参照により援用する。
　公知文献４：Noble S, et al. Multisite reliability of MR-based functional connectivity. Neuroimage 146,959-970 (2017).
　公知文献５：Finn ES, et al. Functional connectome fingerprinting: identifying individuals using patterns of brain connectivity. Nat Neurosci 18, 1664-1671 (2015).
　公知文献６：Rosenberg MD, et al. A neuromarker of sustained attention from whole-brain functional connectivity. Nat Neurosci 19, 165-171 (2016).
　公知文献７：Shen X, Tokoglu F, Papademetris X, Constable RT. Groupwise whole-brain parcellation from resting-state fMRI data for network node identification. Neuroimage 82, 403-415 (2013).
 
　方法３）表面ベースの方法
　脳領域のパーセレーションについては、ヒューマンコネクトームプロジェクト(ＨＣＰ)スタイルのマルチモダリティなイメージング（ミエリン・タスク・ファンクショナル）を用いることにより、脳を脳溝に沿ってシート状に変換して作成された脳地図に基づく「表面ベースの方法」で、データを分析することも可能である。
　このようなパーセレーション法のためには、以下のサイトに開示されるようなツールボックスを使用することができる（ciftifyツールボックスバージョン2.0.2）。https://edickie.github.io/ciftify/#/
　このツールボックスは、使用するデータを分析することを、（たとえば、ＨＣＰパイプラインに必要なＴ２強調画像を欠いている場合でも）ＨＣＰ類似の表面ベースのパイプラインの中で可能にするものである。
　そして、方法３の解析では、関心領域（ＲＯＩ）として、以下の公知文献８に開示される３７９の表面ベースの区画（皮質の３６０の区画＋皮質下の１９の区画）を使用する。以下の公知文献８の記載の全体をここに参照により援用する。
公知文献８：Glasser, M.F., Coalson, T.S., Robinson, E.C., Hacker, C.D., Harwell, J., Yacoub, E., et al. (2016). A multi-modal parcellation of human cerebral cortex. Nature 536(7615), 171-178. doi: 10.1038/nature18933.
　したがって、ＢＯＬＤ信号の時間的変化は、これらの３７９個の関心領域（ＲＯＩ）から抽出される。
　さらに、以下の公知文献９に開示されるような解剖学的な自動標識付（ＡＡＬ）およびNeurosynth（http://neurosynth.org/locations/）の使用により、重要なＲＯＩの解剖学的名称、およびＲＯＩを含む内在性の脳ネットワークの名称を特定することができる。以下の公知文献９の記載の全体をここに参照により援用する。
　公知文献９：Tzourio-Mazoyer, N., Landeau, B., Papathanassiou, D., Crivello, F., Etard, O., Delcroix, N., et al. (2002). Automated anatomical labeling of activations in SPM using a macroscopic anatomical parcellation of the MNI MRI single-subject brain. Neuroimage 15(1), 273-289. doi: 10.1006/nimg.2001.0978.
 
　方法４）データドリブンに脳の領域を定めた方法
　下記の公知文献１０にも開示があるように、事前情報（脳地図）なしに移送のそろったボクセルからネットワークを新規に同定する手法であり、「Canonical ICA」や「辞書学習」などと呼ばれる手法である。以下の公知文献１０の記載の全体をここに参照により援用する。
　公知文献１０：Kamalaker Dadi，Mehdi Rahim，Alexandre Abraham，Darya Chyzhyk，Michael Milham，Bertrand Thirion，Gael Varoquaux，“Benchmarking functional connectome-based predictive models for resting-state fMRI”，Preprint submitted to NeuroImage，October 31，2018.
 
　以下では、基本的に「方法３」の表面ベースの脳地図の脳領域に基づいて機能的なコネクティビティを定義する方法を用いるものとして説明する。
　また、相関値の計算としては、たとえば、タンジェント法や部分相関法のような機能的なコネクティビティの計測に対するいくつかの候補がある。
　しかしながら、以下では、特に限定されないが、ピアソンの相関係数を使用するものとして説明する。
　前処理されたＢＯＬＤ信号の可能なノード組の各々の時間経過の間についてのフィッシャーのｚ変換後のピアソンの相関係数が計算され、要素がそれぞれ２つのノード間のコネクティビティの強度を表わす、３７９×３７９の対照的な脳機能結合マトリックスを構築するために使用される。
　図３Ａおよび図３Ｂは、「測定パラメータ」および「被験者属性データ」の内容の例をそれぞれ示す概念図である。
　「被験者属性データ」は、図１における「患者群データ」または「健常群データ」において、「患者のＭＲＩ計測データ」および「健常者のＭＲＩ計測データ」に、それぞれ関連づけて格納されているものとする。
　図３Ａに示すように、計測サイトを識別するためのサイトＩＤと、サイト名と、測定パラメータを識別するための条件ＩＤと、計測装置に関する情報と、計測条件に関する情報とを含む。
　「測定パラメータ」は、「計測装置に関する情報」と「計測条件に関する情報」とを含む。
　「計測装置に関する情報」には、各計測サイトにおいて被験者の脳活動を計測するためのＭＲＩ装置のメーカ名と、型番と、（送）受信コイル数とを含む。
　なお、「計測装置に関する情報」は、これらのものに限られず、たとえば、静磁場強度、シム調整後の磁場の均一性、等々の他の計測装置の性能を表す指標などを含んでいてもよい。
　「計測条件に関する情報」には、画像再構成時の位相エンコードの方向（Ｐ→ＡまたはＡ→Ｐ）、画像種類（Ｔ１強調、Ｔ２強調、拡散強調など）、撮像シーケンス（スピンエコーなど）、撮像中の被験者の開眼／閉眼、等々の情報が含まれる。
　「計測条件に関する情報」も、これらのものに限られるものではない。
　図３Ｂに示されるように、「被験者属性データ」は、被験者の識別ができないように仮名制御した被験者仮ＩＤ，その被験者を計測した際の測定条件を表す条件ＩＤ、被験者の属性情報とを含む。
　そして、「被験者の属性情報」としては、被験者の性別、年齢、健常または疾患のいずれかを示すラベル、医師による被験者の診断病名、被験者への投薬履歴、診断履歴などの情報が含まれる。
　なお、「被験者の属性情報」は、必要に応じて、たとえば、計測サイトにおいて、匿名加工処理が行われているものとする。
　たとえば、年齢や性別などについては、準識別子(同一属性)のデータがｋ件以上になるようにデータを変換するなどの処理を行うことで、個人が特定される確率をｋ分の１以下に低減し特定を困難にする「ｋ-匿名性」を維持するように加工することができる。ここで、「準識別子」とは、「年齢」「性別」「居住地」など単体では特定できないが、組み合わせることで個人の特定が可能になる属性をいう。
　また、投薬履歴や診断履歴は、日付のランダム化やシフト化（相対化）など、必要に応じて、匿名化のための処理を行う。
　そして、以下では、「患者のＭＲＩ計測データ」および「健常者のＭＲＩ計測データ」で、上述した方法で、各被験者の脳領野間の各々について経時的な活動の相関として算出される機能的結合のことを、各領野間について総称して「機能的なコネクティビティ（Connectivity）」（省略する際には、“ＦＣ”と表記）と呼ぶことにする。脳領野ごとに、機能的なコネクティビティを区別する必要がある場合は、後述するように、下添え字を付加して区別するものとする。
（ＭＲＩ装置の構成）
　図４は、各計測サイトに設置されるＭＲＩ装置１００．ｉ（１≦ｉ≦Ｎｓ）の全体構成を示す模式図である。
　図４においては、１番目の計測サイトのＭＲＩ装置１００．１を、例示的に、詳しく説明している。他のＭＲＩ装置１００．２～１００．Ｎｓについても、基本的な構成は同様である。
　図４に示すように、ＭＲＩ装置１００．１は、被検者２の関心領域に制御された磁場を付与してＲＦ波を照射する磁場印加機構１１と、この被検者２からの応答波（ＮＭＲ信号）を受信してアナログ信号を出力する受信コイル２０と、この被検者２に付与される磁場を制御するとともにＲＦ波の送受信を制御する駆動部２１と、この駆動部２１の制御シーケンスを設定するとともに各種データ信号を処理して画像を生成するデータ処理部３２とを備える。
　なお、ここで、被検者２が載置される円筒形状のボアの中心軸をＺ軸にとりＺ軸と直交する水平方向にＸ軸および鉛直方向にＹ軸を定義する。
　ＭＲＩ装置１００．１は、このような構成であるので、磁場印加機構１１により印加される静磁場により、被検者２を構成する原子核の核スピンは、磁場方向（Ｚ軸）に配向するとともに、この原子核に固有のラーモア周波数でこの磁場方向を軸とする歳差運動を行う。
　そして、このラーモア周波数と同じＲＦパルスを照射すると、原子は共鳴しエネルギーを吸収して励起され、核磁気共鳴現象（ＮＭＲ現象；Nuclear Magnetic Resonance）が生じる。この共鳴の後に、ＲＦパルス照射を停止すると、原子はエネルギーを放出して元の定常状態に戻る緩和過程で、ラーモア周波数と同じ周波数の電磁波（ＮＭＲ信号）を出力する。
　この出力されたＮＭＲ信号を被検者２からの応答波として受信コイル２０で受信し、データ処理部３２において、被検者２の関心領域が画像化される。
　磁場印加機構１１は、静磁場発生コイル１２と、傾斜磁場発生コイル１４と、ＲＦ照射部１６と、被検者２をボア中に載置する寝台１８とを備える。
　被験者２は、寝台１８に、たとえば、仰臥する。被験者２は、特に限定されないが、たとえば、プリズムメガネ４により、Ｚ軸に対して垂直に設置されたディスプレイ６に表示される画面を見ることができる。このディスプレイ６の画像により、必要に応じて、被験者２に視覚刺激が与えることもできる。なお、被験者２への視覚刺激は、被験者２の目前にプロジェクタにより画像が投影される構成であってもよい。
　このような視覚刺激は、被験者にニューロフィードバックを行う場合は、フィードバック情報の提示に相当する。
　駆動部２１は、静磁場電源２２と、傾斜磁場電源２４と、信号送信部２６と、信号受信部２８と、寝台１８をＺ軸方向の任意位置に移動させる寝台駆動部３０とを備える。
　データ処理部３２は、操作者（図示略）から各種操作や情報入力を受け付ける入力部４０と、被検者２の関心領域に関する各種画像および各種情報を画面表示する表示部３８と、表示部３４による表示を制御する表示制御部３４と、各種処理を実行させるプログラム・制御パラメータ・画像データ（構造画像等）およびその他の電子データを記憶する記憶部３６と、駆動部２１を駆動させる制御シーケンスを発生させるなどの各機能部の動作を制御する制御部４２と、駆動部２１との間で各種信号の送受信を実行するインタフェース部４４と、関心領域に由来する一群のＮＭＲ信号からなるデータを収集するデータ収集部４６と、このＮＭＲ信号のデータに基づいて画像を形成する画像処理部４８と、ネットワークとの間で通信を実行するためのネットワークインタフェース５０を備える。
　また、データ処理部３２は、専用コンピュータである場合の他、各機能部を動作させる機能を実行する汎用コンピュータであって、記憶部３６にインストールされたプログラムに基づいて、指定された演算やデータ処理や制御シーケンスの発生をさせるものである場合も含まれる。以下では、データ処理部３２は、汎用コンピュータであるものとして説明する。
　静磁場発生コイル１２は、Ｚ軸周りに巻回される螺旋コイルに静磁場電源２２から供給される電流を流して誘導磁場を発生させ、ボアにＺ軸方向の静磁場を発生させるものである。このボアに形成される静磁場の均一性の高い領域に被検者２の関心領域を設定することになる。ここで、静磁場発生コイル１２は、より詳しくは、たとえば、４個の空芯コイルから構成され、その組み合わせで内部に均一な磁界を作り、被験者２の体内の所定の原子核、より特定的には水素原子核のスピンに配向性を与える。
　傾斜磁場発生コイル１４は、Ｘコイル、ＹコイルおよびＺコイル（図示省略）から構成され、円筒形状を示す静磁場発生コイル１２の内周面に設けられる。
　なお、傾斜磁場の均一性を向上させるためにシムコイル（図示せず）が設けられ、「シム調整」が実施される。
　これらＸコイル、ＹコイルおよびＺコイルは、それぞれＸ軸方向、Ｙ軸方向およびＺ軸方向を順番に切り替えながら、ボア内の均一磁場に対し傾斜磁場を重畳させ、静磁場に強度勾配を付与する。Ｚコイルは励起時に、磁界強度をＺ方向に傾斜させて共鳴面を限定し、Ｙコイルは、Ｚ方向の磁界印加の直後に短時間の傾斜を加えて検出信号にＹ座標に比例した位相変調を加え（位相エンコーディング）、Ｘコイルは、続いてデータ採取時に傾斜を加えて、検出信号にＸ座標に比例した周波数変調を与える（周波数エンコーディング）。
　この重畳される傾斜磁場の切り替えは、制御シーケンスに従って、Ｘコイル、ＹコイルおよびＺコイルにそれぞれ異なるパルス信号が傾斜磁場電源から出力されることにより実現される。これにより、ＮＭＲ現象が発現する被検者２の位置を特定することができ、被検者２の画像を形成するのに必要な三次元座標上の位置情報が与えられる。
　ここで、上述のように、３組の直交する傾斜磁場を用いて、それぞれにスライス方向、位相エンコード方向、および周波数エンコード方向を割り当ててその組み合わせにより様々な角度から撮影を行える。たとえば、一般にＸ線ＣＴ装置で撮像されるものと同じ方向のトランスバーススライスに加えて、それと直交するサジタルスライスやコロナルスライス、更には面と垂直な方向が３組の直交する傾斜磁場の軸と平行でないオブリークスライス等について撮像することができる。
　ＲＦ照射部１６は、制御シーケンスに従って信号送信部２６から送信される高周波信号に基づいて、被検者２の関心領域にＲＦ（Radio Frequency）パルスを照射するものである。
　なお、ＲＦ照射部１６は、図１において、磁場印加機構１１に内蔵されているが、寝台１８に設けられたり、あるいは、受信コイル２０と一体化されて、送受信コイルとして構成されていてもよい。
　受信コイル２０は、被検者２からの応答波（ＮＭＲ信号）を検出するものであって、このＮＭＲ信号を高感度で検出するために、被検者２に近接して配置されている。
　ここで、受信コイル２０には、ＮＭＲ信号の電磁波がそのコイル素線を切ると電磁誘導に基づき微弱電流が生じる。この微弱電流は、信号受信部２８において増幅され、さらにアナログ信号からデジタル信号に変換されデータ処理部３２に送られる。
　（送）受信コイル２０については、上述の通り、ＳＮ比の向上のためにマルチアレイコイルが使用される。
　すなわち、静磁界にＺ軸傾斜磁界を加えた状態にある被験者２に、共鳴周波数の高周波電磁界を、ＲＦ照射部１６を通じて印加すると、磁界の強さが共鳴条件になっている部分の所定の原子核、たとえば、水素原子核が、選択的に励起されて共鳴し始める。共鳴条件に合致した部分（たとえば、被験者２の所定の厚さの断層）にある所定の原子核が励起され、（古典的な描像では）スピンがいっせいに回転する。励起パルスを止めると、受信コイル２０には、今度は、回転しているスピンが放射する電磁波が信号を誘起し、しばらくの間、この信号が検出される。この信号によって、被験者２の体内の、所定の原子を含んだ組織を観察する。そして、信号の発信位置を知るために、ＸとＹの傾斜磁界を加えて信号を検知する、という構成になっている。
　画像処理部４８は、記憶部３６に構築されているデータに基づき、励起信号を繰り返し与えつつ検出信号を測定し、１回目のフーリエ変換計算により、共鳴の周波数をＸ座標に還元し、２回目のフーリエ変換でＹ座標を復元して画像を得て、表示部３８に対応する画像を表示する。
　たとえば、このようなＭＲＩシステムにより、上述したＢＯＬＤ信号をリアルタイムで撮像し、制御部４２により、時系列に撮像される画像について、後に説明するような解析処理を行うことで、安静時機能結合的ＭＲＩ（ｒｓ－ｆｃＭＲＩ）の撮像を行うことが可能となる。
　図４においては、ＭＲＩ装置１００．１および他の計測サイトにおけるＭＲＩ装置１００．２～１００．Ｎｓからの計測データ、測定パラメータ、被験者属性データが、データセンター２００内の通信インタフェース２０２を介して記憶装置２１０に集積され、格納される。さらに、計算処理システム３００は、通信インタフェース２０４を介して、記憶装置２１０内のデータにアクセスする構成となっている。
　図５は、データ処理部３２のハードウェアブロック図である。
　データ処理部３２のハードウェアとしては、上述のとおり、特に限定されないが、汎用コンピュータを使用することが可能である。
　図５において、データ処理部３２のコンピュータ本体２０１０は、メモリドライブ２０２０、ディスクドライブ２０３０に加えて、演算装置２０４０と、ディスクドライブ２０３０およびメモリドライブ２０２０に接続されたバス２０５０と、ブートアッププログラム等のプログラムを記憶するためのＲＯＭ２０６０とに接続され、アプリケーションプログラムの命令を一時的に記憶するとともに一時記憶空間を提供するためのＲＡＭ２０７０と、アプリケーションプログラム、システムプログラム、およびデータを記憶するための不揮発性記憶装置２０８０と、通信インタフェース２０９０とを含む。通信インタフェース２０９０は、駆動部２１等と信号の授受を行うためのインタフェース部４４および図示しないネットワークを介して他のコンピュータと通信するためのネットワークインタフェース５０に相当する。なお、不揮発性記憶装置２０８０としては、ハードディスク（ＨＤＤ）やソリッドステートドライブ（ＳＳＤ：Solid State Drive）などを使用することが可能である。不揮発性記憶装置２０８０が、記憶部３６に相当する。
　演算装置２０４０が、プログラムに基づいて実行する演算処理により、データ処理部３２の各機能、たとえば、制御部４２、データ収集部４６、画像処理部４８の各機能が実現される。
　データ処理部３２に、上述した実施の形態の機能を実行させるプログラムは、ＤＶＤ－ＲＯＭ２２００、またはメモリ媒体２２１０に記憶されて、ディスクドライブ２０３０またはメモリドライブ２０２０に挿入され、さらに不揮発性記憶装置２０８０に転送されてもよい。プログラムは実行の際にＲＡＭ２０７０にロードされる。
　データ処理部３２は、さらに、入力装置としてのキーボード２１００およびマウス２１１０と、出力装置としてのディスプレイ２１２０とを備える。キーボード２１００およびマウス２１１０が入力部４０に相当し、ディスプレイ２１２０が表示部３８に相当する。
　上述したようなデータ処理部３２として機能するためのプログラムは、コンピュータ本体２０１０に、情報処理装置等の機能を実行させるオペレーティングシステム（ＯＳ）は、必ずしも含まなくてもよい。プログラムは、制御された態様で適切な機能（モジュール）を呼び出し、所望の結果が得られるようにする命令の部分のみを含んでいればよい。データ処理部３２がどのように動作するかは周知であり、詳細な説明は省略する。
　また、上記プログラムを実行するコンピュータは、単数であってもよく、複数であってもよい。すなわち、集中処理を行ってもよく、あるいは分散処理を行ってもよい。
　また、計算処理システム３００内のハードウェアも、演算処理装置が並列化されていたり、ＧＰＧＰＵ（General-purpose computing on graphics processing units）が使用される等の構成上の相違はあり得るものの、基本的な構成は、図５に示したものと同様である。
（脳機能結合に基づく、疾患／健常の判別器の生成処理、およびクラスタリング処理）
　図６は、図２Ｂで説明したような相関行列から、診断マーカーとなる判別器を生成する過程およびクラスタリング処理について説明する概念図である。
　機械学習の処理としては、判別器の生成は、いわゆる「教師あり学習」の処理が実行され、クラスタリング処理については、「教師なし学習」の処理が実行される。
　そして、クラスタリング処理自体は、「教師なし学習」であって、医師の診断などの情報を用いているわけではないので、この結果得られる個々のクラスタは、データ駆動によって得られる患者のグループであり、患者がサブタイプに分かれる場合は、脳機能結合を特徴量とする「患者の層別化」の基礎となる。
　図６に示すように、まず、複数のＭＲＩ装置において、健常群、患者群において安静時のｆＭＲＩ画像データが撮像され、計算処理システム３００が、そのようなｆＭＲＩ画像データに対して、後述するような「前処理」を実施する。続いて、測定された安静時機能結合的ＭＲＩのデータから、それぞれの被験者について、計算処理システム３００が、脳領野のパーセレーション処理を行って、脳領域間（関心領域間）の活動度の相関行列を導出する。
　続いて、相関行列の非対角成分について、後述するようにして、対応する測定バイアスを導出しておき、計算処理システム３００は、その測定バイアスを相関行例の要素の値から減算することで、ハーモナイゼーション処理を実行する。
　さらに、ハーモナイゼーション処理が行われた相関行列の要素値と、各被験者についての疾患ラベル（疾患あるいは健常を示すラベル）との間で、計算処理システム３００は、過学習を抑制し、特徴選択を伴う識別器の生成を、後述するような「アンサンブル学習による識別器生成処理」として実施して、被験者の疾患あるいは健常を予測することが可能な疾患識別器（診断マーカ）として生成する。
　一方で、計算処理システム３００は、アンサンブル学習中に、疾患ラベルに対する識別器の生成処理の中で特定された特徴量（脳機能結合）のうちから、後述するようなクラスタリングのための特徴量選択処理を実施した上で、「教師なし学習」により、多重共クラスタリング処理を実行する。
　以下、図６中の各処理について、さらに詳しく説明する。
［前処理から疾患識別の生成およびクラスタリング処理までの概要］
（安静時機能的結合ＦＣマトリックスの前処理および計算）
　計測されたｆＭＲＩデータの、たとえば最初の１０秒間はＴ１平衡を考慮に入れるために廃棄される。
　前処理のステップでは、計算処理システム３００は、スライスタイミングの校正、頭部に見られる体動アーチファクトの補正を行うためのリアライン処理、脳機能画像（EPI画像）と形態画像の共登録（co-registration）、歪補正、Ｔ１強調構造画像の分割、モントリオール神経学研究所(ＭＮＩ)空間への正規化および、たとえば、６ｍｍの半値幅の等方性のガウスカーネルによる空間の平滑化などの処理を実施する。
　このような前処理のパイプライン処理については、たとえば、以下のサイトに開示がある。
　http://fmriprep.readthedocs.io/en/latest/workflows.html
（脳領域の区画化（パーセレーション：Parcellation））
　脳領域のパーセレーションについては、特に限定されないが、上述した「方法３」に従って、「表面ベースの方法」で実施することが可能である。
（生理的な雑音回帰）
　生理的な雑音回帰は、以下の文献１１に開示されるCompCorを適用して実行される。公知文献１１の記載の全体をここに参照により援用する。
　公知文献１１：Behzadi, Y., Restom, K., Liau, J., and Liu, T.T. (2007). A component based noise correction method (CompCor) for BOLD and perfusion based fMRI. Neuroimage 37(1), 90-101. doi: 10.1016/j.neuroimage.2007.04.042.
　いくつかのスプーリアスの源（余計な信号源）を除去するために、６つの運動パラメーター、全脳、など回帰母数を備えた直線回帰が使用される。
（時間的なフィルタリング）
　計算処理システム３００は、時間的なバンドパスフィルターとして、たとえば、０．０１Ｈｚと０．０８Ｈｚの間の通過帯域を備えたバターワース・フィルタを使用して、時系列データに適用し、ＢＯＬＤ活動の特性である低周波の変動に分析を限定する。
（頭部運動）
　フレームの位置ずれ（ＦＤ：Frame-wise displacement）が、個々の機能的なセッションにおいて計算され、頭部運動による機能的結合ＦＣのスプーリアスの変化を低減するために、たとえば、ＦＤ＞０．５ｍｍであるボリュームが除去される。
　ＦＤは、スカラ量（つまり並進運動と回転における絶対的な変位の加算）として時間的に連続する２つのボリュームの間の頭部運動を表わす。
　たとえば、後述する具体例においては、上述したような具体的なデータセットでは、スクラビングの後に除去されたボリュームの比率が、（平均±３×標準偏差）を超過した場合、その参加者のデータは分析から除外される。その結果、データセット全体では、３５人の参加者が除去された。したがって、学習用データセットの中で６８３人の参加者（５４５人のＨＣ、１３８人のＭＤＤ)を使用し、独立した検証データセットの中で４４４人の参加者（２６３人のＨＣ、１８１人のＭＤＤを患者)のデータが、以下の分析に対して使用される。
（機能的結合（ＦＣ）マトリックスの計算）
　本実施の形態の具体例においては、機能的結合ＦＣは、上述したようなパーセレーション法により領域の分割がされた後に、各参加者につき３７９個の関心領域（ＲＯＩ）にわたってＢＯＬＤ信号の時間的な相関として計算される。
　機能的結合の計算では、特に限定されないが、ここでは、ピアソンの相関係数を使用する。
　個々の可能な組のＲＯＩの前処理されたＢＯＬＤ信号の時間的経過間のフィッシャーのｚ変換されたピアソンの相関係数が計算され、要素がそれぞれ２つのＲＯＩの間の結合の強度を表わす、３７９行×３７９列の対称的な結合マトリックスが構築される。
　さらに、分析のために、結合マトリックスの下三角行列の７１，６３１（＝（３７９×３７８）／２）の機能的結合ＦＣの値が使用される。
（脳活動バイオマーカーのためのハーモナイゼーション処理）
　精神疾患と関連したビッグデータを収集するときには、上述した通り、１つのサイトが大規模な脳画像データ（人間の疾患と関係するコネクトーム）を集めることが、ほとんど不可能であるので、複数のサイトから画像データを収集することが必要である。
　ＭＲＩ装置（スキャナー）の型、プロトコルおよび患者層を完全に制御するのは難しい。したがって、収集したデータを解析するには、異種条件下で撮像された脳画像データが用いられる。
　特に、疾患要因はサイト要因と交絡する傾向があるので、そのような異種条件下のデータに機械学習技術を適用することで疾患要因を抽出する場合、サイト間差は最も大きな障壁となる。
　１つのサイト（あるいは病院）は、ほんの少数のタイプの精神疾患（例えば、サイトＡからは主として統合失調症、サイトＢからは主として自閉症、サイトＣからは主として大うつ病など）をサンプリングしがちであるので、交絡が生じることになる。
　適切にそのような異種条件下のデータを管理するために、サイト間のデータをハーモナイズ（調和）させることが必要である。
　サイト間差は、本質的に２つのタイプのバイアスを含んでいる。
　技術的なバイアス（つまり測定バイアス）および生物学的なバイアス（つまり標本バイアス）である。
　測定バイアスは、撮像パラメータ、電界の強さ、ＭＲＩ装置メーカおよびスキャナの型のようなＭＲＩスキャナの特性の違いを含んでおり、標本バイアスは、サイト間の被験者のグループの相違に関連している。
　そこで、このようなサイト間差を補償するための「ハーモナイゼーション処理」が必要となる。このハーモナイゼーション処理の詳細については、上述した非特許文献８（Ayumu Yamashita他）に記載されており、その内容については後述する。
（アンサンブル学習による疾患識別器）
　本明細書においては、「アンサンブル学習」という用語は、原学習データから復元抽出してＫ組の学習データを作成し、それぞれの学習データについて、独立に、機械学習処理によりＫ個の識別器を生成し、これらのＫ個の識別器を統合して、判別器を生成する処理のことをいうものとする。
　特に、ここでは、特定疾患について、ある被験者の脳機能結合パターンにより、その被験者が疾患あるいは健常であるかを判別することを目的とするので、個々の識別器は、２クラス識別問題に対する識別器ということになる。
　そして、原学習データから復元抽出してＫ組の学習データを作成する際には、後述するように、「アンダーサンプリング」および「サブサンプリング」が実行される。
　ここで、Ｌ１正則化による識別器（ＬＡＳＳＯ（Least Absolute Shrinkage and Selection Operator）法）のような「特徴量選択を伴う学習処理による識別器」や、リッジ正則化法（Ｌ２正則化）などを使用する正則化学習法を用いることも可能である。
　ここでは、「正則化学習法」とは、元の訓練データの特徴量全体を学習の対象とするものの、学習アルゴリズムにおいて、モデルを学習する際に、複雑さが増すことに対するペナルティを設け、このペナルティを訓練誤差に加えた量が最も小さくなる学習モデルを求めるようにすることにより汎化性能を高めようとする学習方法のことを意味する。そして、Ｌ１正則化は、ペナルティとして学習モデルの（特徴量に対応する）パラメータの絶対値の総和を用いるものであり、Ｌ２正則化は、ペナルティとして学習モデルのパラメータの二乗の総和を用いるものである。なお、ペナルティとしては、モデルに使用される特徴量の個数そのものを用いるＬ０正則化もあり得る。
　また、ＬＡＳＳＯ法（Ｌ１正則化）は、いわゆるスパース推定が可能な手法であり、その派生形として、Elastic Net法、Group Lasso法、Fused Lasso法、Adaptive Lasso法、Graphical Lasso法などがある。
　一方で、「特徴量選択を伴う学習処理による識別器」としては、「ランダムフォレスト法」のように、識別器の生成において、特徴量の選択とともに、特徴量の重要度が、併せて、得られる手法を利用することも可能である。
　なお、このような「アンサンブル学習による識別器の生成手法」としては、以後は、ＬＡＳＳＯ法を中心として説明するものの、その手法は、上述のようなものに、限定されるものではない。たとえば、パーセレーション法として、辞書学習（Dictionary Learning）の手法を用いてデータ依存的に解析対象脳領域を設定し、機能的脳結合の値としてタンジェント法（tangent-space covariance）を用い、データセット内の脳機能結合ＦＣを後述するComBat法を用いて施設間補正を行い、リッジ正則化で識別器を生成するアンサンブル学習法などであってもよい。パーセレーション法や、脳機能結合の計算方法、ハーモナイゼーション法、識別器の生成方法などは、別の組み合わせであってもよい。たとえば、脳機能結合の計算方法としては、距離相関を用いることもできる。ここで、「距離相関」とは、ピアソン相関法のように脳領域内の活動パターンを平均化せず、活動パターンの類似度を算出する方法であり、以下の公知文献１２および公知文献１３に開示がある。公知文献１２および公知文献１３の各々の記載の全体をここに参照により援用する。
　公知文献１２　：　G.J. Szekely, M.L. Rizzo, N.K. Bakirov, Measuring and testing independence by correlation of distances, Ann. Statist., 35 (6) (2007), pp. 2769-2794
　公知文献１３　：　https://en.wikipedia.org/wiki/Distance_correlation
　後述するように、本実施の形態では、このようなアンサンブル学習において、識別器を学習させる際に、各特徴量の識別という機能を達成するための「重要度」が特定される。
（クラスタリングのための特徴量選択とクラスタリング）
　Ｋ組の学習データに対して、「アンサンブル学習」として、Ｋ個の識別器を生成する過程で、それぞれの識別器生成において使用された「第１の特徴量」の和集合から、さらに、「教師なし学習」によるクラスタリングを実行する際の第２の特徴量の集合を特定するための処理が実行される。
　特に、限定されないが、たとえば、以下のようにして「重要度」が決定される。
　ｉ）アンサンブル学習で、Ｋ個の識別器を生成する学習手法が、「特徴量選択を伴う学習処理」の場合は、識別器の生成において選択された「第１の特徴量」の和集合において、Ｋ個の識別器を生成する際に使用される頻度に応じて、特徴量をランキングする。
　ｉｉ）アンサンブル学習で、Ｋ個の識別器を生成する学習手法が、「ランダムフォレスト法」のように、識別器の生成において、特徴量の重要度が得られる手法の場合は、特徴量のランキングリストは、このような重要度に従って生成される構成とすることができる。
　ｉｉｉ）アンサンブル学習で、Ｋ個の識別器を生成する学習手法が、（必ずしも特徴量選択を伴わない）「リッジ正則化法（Ｌ２正則化）」であって、特徴量の重み付き和を引数とする識別器の生成手法である場合は、個々の識別器での各特徴量の重み係数の絶対値を、Ｋ個の識別器にわたって集計した中央値を重要度として特徴量のランキングリストが生成される。なお、重要度としては、このような「中央値」に必ずしも限定されるものではなく、たとえば、「Ｋ個の識別器にわたって積算した積算値」など他の統計的な代表値を用いることとしてもよい。
　ｉ）～ｉｉｉ）のようにして生成されたランキングのリストの中で、上位の所定の個数の特徴量を、「第２の特徴量」とする、という構成とすることが可能である。
　なお、「第２の特徴量」を特定する条件としては、ランキングリストの上位の所定の個数ということに限られず、たとえば、ランキングリストにおいて、所定の頻度以上であること（Ｋ個の識別器の生成で、ある割合以上選択されるという頻度そのものを用いる）を条件としてもよい。
　以上のようにして、選択された特徴量に基づいて、後述するように、教師なし学習である「多重共クラスタリング法」により、クラスタリング処理（患者層別化）が実行される。
［２クラス分類のための識別器生成処理］
　以下では、図６で説明した処理のうち、アンサンブル学習による識別器生成について、より詳しく説明する。
　すなわち、２クラス分類のための分類器生成処理、より特定的には、疾患識別器（「健常」または「疾患」についての２クラス分類器）の訓練データとして、学習用データセットを使用して、ＭＤＤのためのバイオマーカーを構築する処理を例として説明する。
　ここでは、精神疾患のうち、大うつ病性障害を例として、すなわち、従来の症候に基づく診断手法により医師によって大うつ病性障害と診断された患者群を例として、分類器を生成する処理を説明する。そして、図８に示した疾患識別器生成部３００８が、患者群と健常群とを判別するための診断の補助情報を出力するような分類器を生成するために実行する処理の例を説明する。
　そこで、以下では、機能的結合ＦＣに基づいて、健常群（ＨＣ）およびＭＤＤ患者を識別するＭＤＤ識別器を構築する手続きについて説明する。
　以下では、疾患識別器（ＭＤＤ識別器）を作成するための「特徴量選択を伴う学習処理による識別器」としては、例示として、Ｌ１正則化による識別器の学習方法（ＬＡＳＳＯ法）を用いるものとして説明する。
　そして、後述するように、ＭＤＤ診断と関係する機能的結合ＦＣを特定するために、各機能的結合ＦＣの疾患識別器の構築に対する「重要度」に応じて、クラスタリングに使用する特徴量が選択される。
　図７および図８は、データセンター２００の記憶装置２１０に格納されたデータに基づき、ハーモナイゼーション処理、疾患識別器生成処理、クラスタリング分類器生成処理、判別処理を実行する計算処理システム３００の構成を説明するための機能ブロック図である。
　なお、ここでは、「判別処理」には、疾患の判別（疾患あるいは健常の判別）と、対象の被験者がいずれの「クラスタ」（サブタイプ）に属するのかを判断する分類処理を含むものとする。
　図７を参照して、計算処理システム３００は、記憶装置２１０からのデータおよび計算途中で生成されるデータを格納するための記憶装置２０８０と、記憶装置２０８０内のデータに対して、演算処理を実行する演算装置２０４０とを含む。演算装置２０４０としては、たとえば、ＣＰＵが相当する。
　演算装置２０４０は、プログラムの実行により、患者群および健常群のＭＲＩ測定データ３１０２について相関行列の要素を算出し、相関行列データ３１０６として、記憶装置２０８０に格納するための相関行列算出部３００２と、ハーモナイゼーション処理を実行するハーモナイゼーション算出部３０２０と、ハーモナイゼーション処理の結果に基づいて、疾患識別器の生成処理、クラスタリング分類器の生成処理および生成された疾患識別器またはクラスタリング分類器による判別処理を実行する学習及び判別処理部３０００とを含む。
　図８は、図７の構成をより詳しく説明する機能ブロック図である。
　また、図９は、アンサンブル学習による疾患識別器を生成するための機械学習の手続きを説明するためのフローチャートである。
　そこで、まずは、図６に示したように、ハーモナイゼーション処理、アンサンブル学習による識別器生成（疾患識別器）の生成までの処理について、図８および図９を参照して説明する。
　まず、データセンター２００の記憶装置２１０には、各計測サイトから被験者（健常者および患者）のｆＭＲＩ計測データ、被験者の属性データ、測定パラメータが、「学習用データセット」として収集されていることを前提とする。
　図８および図９を参照して、疾患識別器（「健常」または「疾患」についての２クラス分類器）の訓練データとして、このような学習用データセットを使用して、ＭＤＤ判別のためのバイオマーカーを構築する。それは、つまり、７１，６３１の機能的結合ＦＣの値に基づいて、健常群（健常（ＨＣ）との診断ラベルの個体群）およびＭＤＤ患者群（大うつ病性障害との診断ラベルの個体群）を識別するものである。
　以下に説明するように、ＭＤＤに対する識別器（以下、「ＭＤＤ識別器」と呼ぶ）の生成のための学習処理において、Ｌ１正則化（ＬＡＳＳＯ法）によるロジスティク回帰分析（スパースモデリング法の１種）を使用して、７１，６３１個の機能的結合ＦＣの中からの機能的結合ＦＣの最適な部分集合を選択する。
　一般に、Ｌ１正則化を使用すると、いくつかのパラメータ（以下の説明では、ウェイトの要素）を０にすることができる。つまり、特徴選択を行っていることになり、スパースモデルになる。
　ただし、スパースモデリングの手法としては、ＬＡＳＳＯ法には限定されず、後述するように、変分ベイズ法をロジスティック回帰に応用したスパースロジスティック回帰（ＳＬＲ：Sparse Logistic Regression）を用いるなど、他の手法を用いることも可能である。
　図９を参照して、ＭＤＤ識別器に対する学習処理が開始されると（Ｓ１００）、予め準備され（記憶装置２０８０に格納され）た学習データセットを使用して（Ｓ１０２）、相関行列算出部３００２が、結合マトリックスの成分を算出する。
　続いて、ハーモナイゼーション算出部３０２０が、算出した測定バイアスを使用して、ハーモナイゼーション処理を実施する（Ｓ１０４）。
　後述するとおり、ハーモナイゼーション処理は、トラベリングサブジェクトを用いた方法が望ましいが、他の方法であってもよい。
　たとえば、発見データセットおよび独立検証データセット間で、後述するようなcombat法を用いて、データセット間のハーモナイゼーションを行う構成とすることも可能である。
　続いて、疾患識別器生成部３００８は、学習用データに対して、いわゆる「アンサンブル学習の手法」であって、「入れ子構造の交差検証（Nested Cross Validation）」の手法を修正した方法により、ＭＤＤ識別器を生成する。
　まず、疾患識別器生成部３００８は、学習用データに対して、「Ｋ分割交差検証」（Ｋ：自然数）（外側の交差検証）を使用して学習処理を実行するために、たとえば、Ｋ＝１０として、学習用データを１０分割する（Ｓ１０６）。
　すなわち、疾患識別器生成部３００８は、Ｋ分割（１０分割）されたうちの１つの部分データセットを検証用の「テストデータセット」とし、残りの（Ｋ－１）分割（９分割）分のデータを訓練データセット（トレーニングデータセット）に設定する（Ｓ１０８，Ｓ１１０）。
　続いて、疾患識別器生成部３００８は、トレーニングデータセットに対して、「アンダーサンプリング処理」および「サブサンプリング処理」を実行する（Ｓ１１２）。
　ここで、「アンダーサンプリング処理」とは、トレーニングデータセットにおいて、分類の対象となる特定の属性データ（２種以上）にそれぞれ対応するデータの数がそろっていない場合に、この数をそろえるために数が多い方の属性のデータを除いて同数となるように行う処理を意味する。
　ここでは、トレーニングデータセットにおいて、ＭＤＤ患者群の被験者数と、健常群の被験者数が等しくないために、これをそろえるための処理を行うことに相当する。
　さらに、「サブサンプリング処理」とは、トレーニングデータセットから所定数のサンプルをランダムに抽出する処理を意味する。
　すなわち、ステップＳ１０８～Ｓ１１８、Ｓ１２２を経由して、Ｋ回繰り返される交差検証において、各交差検証では、トレーニングデータセットがＭＤＤ患者および健常者ＨＣの数に関して不均衡であるので、分類器を構築するためのアンダーサンプリング方法を行うこととし、かつ、サブサンプリング処理として、所定数、たとえば、１３０人のＭＤＤ患者および同数の１３０人の健常者が、トレーニングデータセットからランダムにサンプリングされる。
　なお、１３０人という数値は、このような値に限定されるものではなく、学習データセット中のデータ数（後述する「データセット１」では６８３人）、分割数Ｋ（ここでは、たとえば、Ｋ＝１０）、ならびに、分類の対象となる特定の属性に含まれるデータ数の不均衡の程度に応じて、適宜、上述したようなアンダーサンプリングが可能となるように決定される。
　このようなサブサンプリング処理を実行するのは、アンダーサンプリングは、除外されたデータを使用して識別器が学習することができなくなるという点で不利であるため、この不利を除去するために、無作為抽出手続き（つまりサブサンプリング）を、Ｍ回（Ｍ：自然数、たとえば、Ｍ＝１０）繰り返す処理とするためである。
　なお、後述するように「層別化」のための「分類器」を生成する際の「特徴量選択」のためにも、このようなアンダーサンプリング処理およびサブサンプリング処理を実行することには、技術的な意義が存在するので、その点については、後述する。
　続いて、疾患識別器生成部３００８は、サブサンプリングされたサブサンプル１～１０の各々に対して、ハイパーパラメータの調整処理を実行する（Ｓ１１４．１～Ｓ１１４．１０）。
　ここで、各サブサンプルにおいて、以下のようなロジスティック関数を使用することで、識別器サブモデルが生成される。このようなロジスティック関数は、サブサンプル内において、ＭＤＤクラスに属する参加者の可能性を以下のように定義するために使用される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001
 　ここで、ｙsubは、参加者のクラス・ラベル(ＭＤＤ, ｙ＝１； ＨＣ, ｙ＝０)を表わし、ｃsubは、与えられた参加者に対するＦＣベクトルを表わし、ｗはウェイトベクトルを表わす。
　ウェイトベクトルｗは、以下の評価関数（コスト関数）を最小化するように決定される（ＬＡＳＳＯ計算）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000002
 　ＬＡＳＳＯ計算では、コスト関数において、ウェイトベクトルの各要素の絶対値（１次）の総和（Ｌ１ノルム）が第２項として存在する。
　ここで、λはハイパーパラメータを表わし、評価に適用される収縮量をコントロールする。
　疾患識別器生成部３００８は、各サブサンプルにおいて、これも特に限定されないが、所定数のデータをハイパ―パラメータ調整用データとし、残りのデータ（たとえば、ｎ＝２５０または２４８人のデータ）を用いてウェイトベクトルｗを決定する。このとき、疾患識別器生成部３００８は、特に限定されないが、たとえば、ハイパーパラメータλが０＜λ≦１．０であるものとして、この区間を、Ｐ等分（Ｐ：自然数）、たとえば２５等分した各値のλを使用して、上記のようなＬＡＳＳＯ計算により、ウェイトベクトルｗを決定する。
　このとき、上述の通り、「入れ子構造の交差検証」として、ハイパーパラメータの調整については、「内側の交差検証」として実行する。内側の交差検証では、外側の交差検証の「テストデータセット」は、使用されない。
　その上で、疾患識別器生成部３００８は、生成された各λの値に対応するロジスティック関数によりハイパ―パラメータ調整用データについて判別性能（たとえば、正確度）を比較し、最も判別性能の高いλに対応するロジスティック関数を決定する（ハイパーパラメータの調整処理）。
　続いて、疾患識別器生成部３００８は、現在の交差検証のループの中で生成された各サブサンプルに対応するロジスティック関数の出力値の平均を出力するものとして「識別器サブモデル」を設定する（Ｓ１１６）。各サブサンプルにおいて算出された識別器の出力値の平均により識別性能を判定しているという点でも、これは、「アンサンブル学習」の一種ということができる。
　疾患識別器生成部３００８は、ステップＳ１１０で準備されたテストデータセットを入力として、現在の交差検証のループの中で生成された識別器サブモデルの検証を実行する（Ｓ１１８）。
　なお、アンダーサンプリングとサブサンプリングにより、サブサンプルを生成して、各サブサンプルにおいて、特徴選択を実行して識別器サブモデルを生成する方法としては、上記のようなＬＡＳＳＯ法とハイパーパラメータの調整とを実行する方法以外に、他のスパースモデリングの手法を利用してもよい。
　疾患識別器生成部３００８は、交差検証のループをＫ回（ここでは１０回）分終了していないと判断すると（Ｓ１２２でＮＯ）、Ｋ分割されたデータにおいて、それまでのループで使用したのとは異なる別の部分データセットをテストデータセットに設定し、残りの部分データセットをトレーニングデータセットに設定して（Ｓ１０８，Ｓ１１０）、処理を繰り返す。
　一方で、疾患識別器生成部３００８は、交差検証のループをＫ回（１０回）分終了している場合（Ｓ１２２でＹＥＳ）、入力データに対して、Ｋ×Ｍ個（この場合は、１０×１０＝１００個）のロジスティック関数（識別器）の出力の平均を出力するものとして、ＭＤＤに対する識別器モデル（ＭＤＤ識別器）を生成する（Ｓ１２０）。
　結局のところ、ＭＤＤ識別器は、Ｋ×Ｍ個の識別器の出力の平均を、その識別出力とするという意味で、「アンサンブル学習」の結果得られる「識別器」であるといえる。
　ＭＤＤ識別器の出力（診断の確率値）が、０．５を超えるときは、ＭＤＤ患者を示す指標と見なすことができる。
　さらに、本実施の形態では、このようにして生成されたＭＤＤ識別器の性能の評価指標として、マシューズ相関係数（ＭＣＣ：Matthews correlation coefficients）、ＲＯＣ曲線(Receiver Operatorating Characteristic curve、受信者動作特性曲線)についてのＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ: area under the curve)、正確度（Accuracy）、感度（Sensitivity）、特異度（Specificity）を使用する。
　なお、それぞれのサブサンプルにおいて特徴選択された特徴量（この場合、測定バイアスに対するハーモナイゼーション処理後の相関行列の要素）を使用して、対象疾患（たとえば、ＭＤＤ）の識別器を生成する手法は、このような複数個の識別器サブモデルの出力の平均処理によるものに限られず、多数決による処理としてもよいし、あるいは、特徴選択された特徴量に対して、他のモデリング手法、特に、他のスパースモデリング手法を使用して識別器を生成する構成としてもよい。
　（ＭＤＤ識別器に用いるデータの例と性能）
　既述したように、機械学習アルゴリズムを使用する信頼できる分類器および回帰モデルの構築については、多数の撮像サイトから集められた大規模なサンプルサイズのデータを用いることが必要である。
　そこで、以下では、４つの異なる撮像サイトから集められたＭＤＤ患者を含む、約７００人の参加者の学習用の安静時ｆＭＲＩデータセットを使用して検討する。
　図１０は、このような学習用のデータセット（データセット１）のデモグラフィック特性を示す図である。
　データセット１は、上述したＳＲＰＢＳ中のデータである。
　図１１は、独立検証のデータセット（データセット２）のデモグラフィック特性を示す図である。
　データセット２も、基本的には、上述したＳＲＰＢＳ中のデータである。
　すなわち、以下の分析では、２つの安静時機能的ＭＲＩ（ｒｓ－ｆＭＲＩ）データセットを使用する
　（１）図１０に示すように、データセット１は、７１３人の参加者に対するデータを含んでいる（４つのサイトから５６４人の健常群ＨＣ、３つのサイトからの１４９人のＭＤＤ患者群）。
　（２）図１１に示すように、データセット２は、４４９人の参加者に対するデータを含んでいる（４つのサイトからの２６４人の健常群ＨＣ 、４つのサイトからの１８５人のＭＤＤ患者群）。
　また、併せて「抑うつの症候」は、各データセットの大部分の参加者から得られたベックうつ病自己評価尺度（ＢＤＩ：Beck Depression Inventory）ＩＩを使用して評価されている。
　データセット１は、「学習用データセット」であり、ＭＤＤの識別器およびクラスタリングの分類器を構築するのに使用される。
　参加者は、それぞれ１０分間の単一の安静時機能的ＭＲＩセッションにて計測が実行されている。
　ここでも、統一された撮像プロトコルの下で安静時機能的ＭＲＩデータをが取得されている（http://www.cns.atr.jp/rs-fmri-protocol-2/）。
　ただし、画像撮影が、すべてのサイトで同じパラメーターを使用して行われたことを保証することは実際には困難であり、２つの位相変調方式の方向（Ｐ→ＡとＡ→Ｐ）、２社のＭＲＩ装置メーカー（シーメンスとＧＥ）、コイルの３つの異なる数（１２，２４，３２）および３つの型番のスキャナが計測に使用されている。
　安静時機能的ＭＲＩのスキャン中に、参加者は、原則として、以下のような教示がされている。
　 「リラックスしてください。眠らないでください。中央の十字線マーク上を注視して、特定のことに関して考えないでください。」
　データセットにおける「デモグラフィック特性」は、いわゆる「人口統計学」において使用される特性であって、年齢、性別、などの他、診断名のような表中の属性を含む。
　なお、図１０および図１１において、括弧中の人数は、ＢＤＩスコアのデータを有する参加者の数を示す。
　デモグラフィック分布は、すべて学習用データセットの中でＭＤＤとＨＣの個体群間で統計的に有意な差はない（ｐ＞０．０５）。
　データセット２は、「独立した検証データセット」であり、ＭＤＤの分類器およびクラスタリングの分類器をテストするために使用される。
　データセット２に対する撮像を行ったサイトは、データセット１に含まれていない。
　年齢のデモグラフィックな分布は独立した検証データセットの中でＭＤＤとＨＣの個体群間で一致しているものの（ｐ＞０．０５）、性比のデモグラフィックな分布は独立した検証データセットの中でＭＤＤとＨＣの個体群間で一致していない（ｐ＜０．０５）。
（サイト効果の制御）
　また、以下では、機能的結合ＦＣの上のサイト効果を制御するために、後述するような、学習用データセットに対するトラベリングサブジェクトのハーモナイゼーション方法を使用するものとして説明する。
　ただし、ハーモナイゼーション方法としては、この方法に限定されるものではなく、たとえば、これもＣｏｍＢａｔ法など他の方法を使用してもよい。
　なお、ＣｏｍＢａｔ法については、たとえば、以下の公知文献１４に開示がある。公知文献１４の記載の全体をここに参照により援用する。
　公知文献１４：Johnson WE, Li C, Rabinovic A. “Adjusting batch effects in microarray expression data using empirical Bayes methods.” Biostatistics 8, 118-127 (2007).
　トラベリングサブジェクトのハーモナイゼーション方法を使用することで、純粋なサイト間差（測定バイアス）を除去することが可能となる。
　なお、独立した検証データセットに含まれたサイトに対しては、トラベリングサブジェクトのデータセットが存在しなかったので、独立した検証データセットの中でサイト効果のコントロールのためには、ＣｏｍＢａｔ法によるハーモナイゼーション方法を使用している。
　図１２は、全撮像サイトについて、学習用データセットに対するＭＤＤの予測性能（出力の確率分布）を示す図である。
　学習用データセットに対して、０．５のしきい値によって、識別器モデルからの出力において、ＭＤＤ患者と健常者の個体群に対応する２つの診断の確率分布が、明白に、右（ＭＤＤ）と左（ＨＣ）へ分離されている。
　識別器モデルは、ＭＤＤ患者を６６％の正確度でＨＣ個体群から分離する。
　対応するＡＵＣは、０．７７であり、高い識別力を示した。
　また、ＭＣＣは、約０．３３である。
　図１３は、各撮像サイトについて、学習用データセットに対するＭＤＤの予測性能（識別器の出力の確率分布）を示す図である。
　図１３から、全データセットだけでなく３つの撮像サイト（サイト１、サイト２、サイト４）の個々のデータセットに対して、ほとんど同じ程度に高い分類精度が達成されることがわかる。
　なお、サイト３（ＳＷＡ）のデータセットには、単に健常者群があるだけであるが、その確率分布は、他のサイトの健常者群のものに相当している。
（識別器の汎化性能）
　図１４は、独立した検証データセットにおけるＭＤＤの識別器の出力の確率分布を示す図である。
　すなわち、独立した検証データセットを使用して、識別器モデルの汎化性能がテストされる。
　ＭＤＤに対して、図１２の処理において１００個（１０分割×１０サブサンプリング）のロジスティック関数の識別器が機械学習により生成されており、独立した検証データセットを、生成された１００個の識別器のすべて（識別器の集合としての識別器モデル）に入力する。
　そして、各参加者につき１００個の識別器の出力の平均（診断の確率）をとり、平均された診断の確率値が＞０．５だった場合、その参加者の診断ラベルとして、大うつ病性障害が該当するものとする。
　独立した検証データセットにおいて、約７０％の精度で、生成された識別器モデルは、ＭＤＤ個体群をＨＣ個体群から分離している。
　対応するＡＵＣは、０．７５となり、高い識別能力となる能力を示した（並べかえ検定ｐ＜０．０１）。
　独立検証データセットに対して、０．５のしきい値によって、識別器モデルからの出力において、ＭＤＤ患者と健常者の個体群に対応する２つの診断の確率分布が、明白に、右（ＭＤＤ）と左（ＨＣ）へ分離されている。
　感度は６８％であり、特異度は７１％である。これは、０．３８という高いＭＣＣ値となっている（並べかえ検定　ｐ＜０．０１）。
　図１５は、各撮像サイトについて、独立検証データセットに対するＭＤＤの識別器の出力の確率分布を示す図である。
　４つの撮像サイトの全データセットだけでなく個々のデータセットに対して高い分類精度が達成されることがわかる。
［被験者データに対するクラスタリング処理］
　以下では、図６で説明した処理のうち、クラスタリングのための特徴量選択と、選択された特徴量によるクラスタリング処理について、より詳しく説明する。
　すなわち、図６において、「特徴量選択」と「クラスタリング処理」として説明した処理を、図８における疾患識別器生成部３００８とクラスタリング分類器生成部３０１０とが実行する処理として説明をする。
　図１６は、特徴量を選択して、教師なし学習によりクラスタリングを行う処理を説明するためのフローチャートである。
　以下では、図９において説明したような「２クラス識別器」の学習処理において、各識別器サブモデルの生成において使用された特徴量（脳機能結合）を、ランク付けして、上位の所定数の特徴量を使用して、教師なし学習によりクラスタリングを行う処理について説明する。
　上述したように、脳機能結合は、脳に対するパーセレーションの手法に応じて、７００００次元を超えるような高次元であって、通常の方法では、教師なし学習でのクラスタリング処理を実行することは一般には困難である。本実施の形態の方法では、このようなクラスタリング問題に対して、「教師あり学習での識別器生成」において、特徴量の重要度に応じたランキングを実行し、このランキングに基づいて選択された特徴量による「教師なし学習によるクラスタリング」を組み合わせることで、このようなクラスタリング処理を可能としている。
　なお、以下では、便宜上、疾患識別器の生成処理とは別のものとして、クラスタリング処理を説明するが、図１６において、ステップＳ２００～Ｓ２１０は、図９におけるステップＳ１００～Ｓ１２０と同等の処理であり、疾患識別器の生成処理とクラスタリング処理とは、一連の処理として実行することが可能である。
　図１６を参照して、クラスタリングの学習処理が開始されると、疾患識別器生成部３００８は、健常群Ｎｈ人、うつ病群Ｎｍ人の被験者データを準備し（Ｓ２０２）、疾患識別器生成部３００８は、被験者の機能的脳活動データにおいて、脳領野の分割（パーセレーション）処理、脳機能結合値の算出、および、ハーモナイゼーション処理を実行する（Ｓ２０４）。
　続いて、疾患識別器生成部３００８は、Ｎcv分割交差検証（Ｎcv：自然数、かつ、Ｎcv≧２）のためのデータ分割を実行して、各分割されたデータについて、トレーニングデータセットと、テストデータセットとを準備し、各トレーニングデータセットについては、Ｎs個のテストデータのサブセットを生成するように、アンダーサンプリングおよびサブサンプリングを実行する（Ｓ２０６）。
　さらに、疾患識別器生成部３００８は、サブサンプルされた各サブサンプルに対して、特徴量選択を伴う学習方法により識別器を生成する（Ｓ２０８）。
　なお、ここでは、図９と同様にして、Ｌ１正則化（ＬＡＳＳＯ）で特徴量選択が実行されるものとする。
　このようなステップＳ２０６～Ｓ２０８の処理を、Ｎcv個に分割された学習データセットについて、トレーニングデータセット（分割されたデータセットの（Ｎcv－１）個分）とテストデータセット（分割されたデータセットの１個分）との組み換えを順次実行して、交差検証がＮcv回実施されるまで、繰り返す。
　このようにして生成された(Ｎs×Ｎcv）個の識別器の平均を出力とする統合された識別器を、疾患識別器（診断マーカ）として生成する（Ｓ２１０）。
　ここまでの処理は、上述したとおり、図９におけるステップＳ１００～Ｓ１２０と同等の処理である。
　一方で、クラスタリング分類器生成部３０１０は、Ｎcv回繰り返されるステップＳ２０６～Ｓ２０８において、特徴量選択を伴う学習方法により識別器を生成する際に選択された特徴量（脳機能結合）の和集合において、特に限定されないが、この和集合中の特徴量について、選択された回数でランキングを実行する（Ｓ２２０）。
　ここでは、「特徴量として選択された回数」を、このランキングにおける、その特徴量の重要度と呼ぶことにする。
　言い換えると、ＬＡＳＳＯ法で、たとえば、図９に示した例によれば、１００（＝１０×１０）個の識別器が生成されるが、各識別器において重みがゼロでない脳機能結合について、＋１となるように、選択回数をカウントする。カウント回数の大きい順で、重要な結合としてランキングする。
　続いて、クラスタリング分類器生成部３０１０は、うつ病患者群に対してクラスタリングを教師なし学習で実施するために、上記和集合中から重要度に応じて、たとえば所定数の特徴量を選択する（Ｓ２２２）。
　さらに、クラスタリング分類器生成部３０１０は、教師なし学習の方法として、後述するような多重共クラスタリング法を用いて、クラスタリング処理を実施する（Ｓ２２４）。
　以上の処理により、クラスタリング分類器生成部３０１０は、うつ病患者群に対するクラスタリング分類器を生成する（Ｓ２２６）。
　すなわち、以上の処理により、クラスタリング分類器生成部３０１０により、各クラスタについて、観測データから、そのような観測データを生成するような確率分布のモデルがそれぞれ特定され、記憶装置２０８０に各モデルの情報が格納される。そして、判別値算出部３０１２は、クラスタリング分類器として、学習データ以外の入力データに対しては、このよう各確率分布のモデルに基づいて、それぞれのクラスタに当該入力データが属する事後確率を算出し、最大の事後確率となるクラスタに、当該入力データが属するとの分類結果を出力することになる（ＭＡＰ推定法（Maximum A posteriori Probability estimation method））。
　なお、以上の説明では、クラスタリング処理は、疾患識別器生成部３００８により、健常群Ｎｈ人、うつ病群Ｎｍ人の被験者データに対して実施された識別器の生成処理に基づくものとして説明した。しかし、本実施の形態のクラスタリング方法は、このような場合に限定されることなく、「うつ病患者群」以外の疾患群、たとえば、「統合失調症の患者群」「自閉症の患者群」「強迫神経症の患者群」など、他の精神疾患の患者群のクラスタリングに使用することも可能である。
　あるいは、より一般的に、人間が経験的に分類してきた属性ラベル（たとえば、その人の性格、その人の得意分野など）と、脳活動の時間変化の領野間の相関のパターンとが一定の関係性を有することが判明した属性については、当該属性ラベルにより分類される被験者について、データ駆動により「当該属性に属する被験者群のクラスタリング」（サブタイプへの分類）を実施することに使用することも可能である。
（アンダーサンプリングおよびサブサンプリング処理）
　以上説明した処理では、「アンダーサンプリングおよびサブサンプリング処理」を実行しているので、その技術的意義について、簡単に説明する。
　まず、「アンダーサンプリング処理」の効果については、識別器における識別の境界が適切に設定されることが挙げられる。
　たとえば、２クラス分類のタスクを考えた場合、学習データ中で、各クラスに属するデータの数に偏りが少ないほど、処理フロー中で、識別器の性能（たとえば、正確度）の評価の精度が高くなる。
　図９におけるステップＳ１１４．１～１１４．１０において、ハイパーパラメータの設定には、「最も判別性能の高いλに対応するロジスティック関数を決定する」との処理を実行するので、「判別性能」の評価が正確に行われることが必要になる。
　極端な例として、クラス１に属するデータ数が１００個で、クラス２に属するデータ数が１個というような学習データについて識別器の学習をする場合、識別器として、すべてのデータがクラス１であると判別したとしても、正確度等には、大きな影響が出ない、という事態が発生してしまう。この点で、２つのクラスにそれぞれ属するデータ数を、ランダムなサンプリングによりそろえることには、意義がある。
　また、サブサンプリングについては、そもそも、これは、以下の理由により、アンダーサンプリングと併せて、複数回実施することが前提である。
　第１には、アンダーサンプリングおよびサブサンプリング処理は、仮に、ランダムサンプリングにより実施されるとしても、１回の処理だけでは、データに偏りが生じる可能性がある。
　第２に、以下に説明するように、図９のステップＳ１０８～Ｓ１２２で繰り返される「識別器」の生成は、上述したように、「アンサンブル学習」により実施される。
　このとき、各識別器の生成において、識別に対する特徴量の重要度が決定される。
　重要度は、「特徴量選択を伴う学習処理」においては、当該特徴量が選択されること、あるいは、「特徴量選択を伴わない学習処理」においては、算出された識別に対する当該特徴量の重みというように、識別に対する各特徴量の貢献度に応じて、決定される。
　以下では、このような重要度の決定における「アンダーサンプリングおよびサブサンプリング処理」の意義を、「特徴量選択を伴う学習処理」を例として説明する。なお、Ｌ２正則化のような「特徴量選択を伴わない学習処理」であっても、「当該特徴量の重みが大きくなる」という事象は、「特徴量として選択される」という事象と、基本的には、同様の技術的理由から生じるものと考えることができる。
　ここで、「特徴量選択を伴う学習処理」としては、たとえば、上述したＬＡＳＳＯ法のような、いわゆる「スパースモデリング」の手法が挙げられる。
　スパースモデリングでは、特徴量がスパースに選択される、すなわち、特定の特徴量については、重みが非ゼロとなるのに対して、他の特徴量については、重みが０となることで、特徴量が選択される。このような特徴量のスパースな選択が実現される理由の１としては、「判別（識別）処理」に対して「類似の寄与をする特徴量のグループ」が存在する場合に、当該グループのうちの１つの特徴が選択され、当該グループの他の特徴量の重みが０となるように、学習処理が進行させるための「特徴量の数に対応するペナルティ項」が存在していることが、挙げられる。ＬＡＳＳＯ法については、特に、この傾向が顕著である。
　つまり、「判別処理」に対して、特徴量Ａと特徴量Ｂが、同様に関与する、たとえば、特徴量Ａと特徴量Ｂの相関が高い、という場合には、特徴量として、特徴量Ａのみを選択しても、判別性能を落とすことなく、判別処理を行うことができることになる。
　しかしながら、たとえば、クラスタリングにおいては、特徴量Ａと特徴量Ｂとを双方考慮する必要がある場合が想定される。ところが、このような「スパース化」を実行して、１回の識別器の生成過程における判別処理に対する寄与度だけで、特徴量を選択してしまうと、クラスタリングに対する「特徴量選択」としては、十分でない可能性が生じてしまう。
　図１７は、このような「特徴量選択を伴う学習処理」により、複数個（たとえば、Ｎch個）の特徴量が存在する場合に、特徴量の選択が実施される概念を示す図である。
　図１７を参照して、被験者群には、健常群と患者群とが含まれるものとする。
　健常群の被験者には、ラベルＨが対応付けられており、健常群には、サブタイプｈ１とサブタイプｈ２とが含まれるものとする。
　患者群の被験者には、ラベルＭが対応付けられており、患者群には、サブタイプｍ１、サブタイプｍ２、サブタイプｍ３とが含まれるものとする。
　ここで、観測量では、健常群、被験者群が、いくつのサブタイプに分かれるのかは未知であり、サブタイプの識別ラベルは明示的には被験者に対応付けられておらず潜在的なラベルであるものとする。
　そして「クラスタリング」の目的は、観測量からこれらのサブタイプへのデータ駆動によるクラスタリングを実行することである。
　上記のような健常群と患者群とから、被験者を「アンダーサンプリング」および「サブサンプリング」をランダムに実施するので、図１７の「被験者群」に示すように、健常群および患者群のそれぞれから、たとえば、点線で囲んだ部分の被験者が選択されるものとする。
　さて、ラベルＭとラベルＨを識別するために使用し得る特徴量（脳機能結合の相関値）は、各被験者を特徴づける特徴量（全体でＮch個）の脳機能結合のうち、図１７において一点鎖線で示した範囲の特徴量（図１６のステップＳ２２０における「脳機能結合の和集合」）であるものとする。
　そして、特徴量選択を伴う学習処理（ここでは、ＬＡＳＳＯ法による処理）により、ラベルＭとラベルＨを識別するための識別器を学習した結果として、図１７における一点鎖線内のさらに、黒丸で示した特徴量が選択されるものとする。
　図１８は、アンダーサンプリングおよびサブサンプリングの処理後に、特徴量選択を伴う学習処理により１つの識別器を生成する際に最終的に選択される特徴量を示す概念図である。
　図１８に示すように、一点鎖線内のラベルＭとラベルＨを識別するために使用し得る特徴量は、さらに点線の枠で示すように、互いに相関が強い特徴量のグループに分かれているものとする。
　ＬＡＳＳＯ法では、このような点線の枠内のグループごとに、１つの特徴量が選択されることで、スパース化が実現していることになる。
　図１９は、アンダーサンプリングおよびサブサンプリングの処理を複数回実施して、識別器を生成される際に、特徴量が選択される様子を示す概念図である。
　図１９に示すように、サブサンプリングを、たとえば、Ｎs回実施するものとすると、各回において、健常群と患者群から、それぞれ異なる被験者がサブサンプルされる。
　そして、各サブサンプルに対して、特徴量選択を伴う学習処理により、ラベルＭとラベルＨを識別するための識別器を学習した結果として、各サブサンプル対応して、上述した和集合である一点鎖線内のうちで、相関の強い各グループからは、黒丸で示したように、それぞれの識別器で異なる特徴量が選択されることになる。
　結果として、アンダーサンプリングおよびサブサンプリングの処理を複数回実施することで、ラベルＭとラベルＨを識別するために使用し得る特徴量の和集合が選択されることになる。
　本実施の形態では、各サブサンプルに対して、ＬＡＳＳＯ法により、特徴量選択を伴う識別器の学習処理により選択される特徴量を、選択される頻度に応じて、ランク付けする。
　そして、ランク付けのうちの上位から所定の個数、たとえば、１００個の特徴量を用いて、図１６のステップＳ２２４において、後述するような「多重共クラスタリング」により、教師なし学習によるクラスタリングを実施する。
　なお、以上の説明では、「特徴量選択を伴う識別器の学習処理」として、ＬＡＳＳＯ法を例として説明し、選択された頻度のランキングでクラスタリングのための特徴量の選択を実施する構成としている。
　ただし、上述のとおり、本実施の形態のクラスタリング処理において、「特徴量選択を伴う識別器の学習処理」は、このような方法に限定されず、たとえば、ランダムフォレスト法のような方法でもよく、所定の重要度に従って、クラスタリングのための特徴量の選択を実施することも可能である。
　たとえば、上述したように、ランダムフォレスト法では、識別器の学習処理において、ジニ不純度(Gini impurity)やpermutation importanceをもとに特徴量の重要度(importance)が併せて算出されるので、この重要度に基づいて、特徴量をランク付けし、ランク付けのうちの上位から所定の個数の特徴量を用いて、図１６のステップＳ２２４における「多重共クラスタリング」により、教師なし学習によるクラスタリングを実施するとの構成とすることも可能である。
　なお、ここで、permutation importanceとは、「ランダム化された特徴量で作ったモデルの誤差ともともとのモデルの誤差の差分」であり、「どの特徴量がもっともモデルの精度に寄与しているか、もしくは精度に寄与していないのか」を算出するものである。たとえば、Permutation Importanceについては、以下の公知文献１５に開示がある。公知文献１５の記載の全体をここに参照により援用する。
　公知文献１５：Breiman, Leo. "Random forests." Machine learning 45.1 (2001): 5-32.　https://link.springer.com/article/10.1023/A:1010933404324
　また、「アンサンブル学習として識別器を学習する処理」としては、リッジ正則化法などを使用し、上述したように、重み係数の絶対値を集計した中央値に対応する重要度に従って、特徴量をランキングして、ランク付けのうちの上位から所定の個数の特徴量を用いて、クラスタリングのための特徴量の選択を実施することも可能である。
［多重共クラスタリング処理］
　以下では、図１６のステップＳ２２４における「多重共クラスタリング」について、その概念を説明し、「多重共クラスタリング」との用語の定義を行う。
　前提として、「クラスタリング」とは、コンピュータにより実行される教師なし学習によるデータ分類手法をいい、より特定的には、与えられたデータを外的基準なしに自動的に分類する手法をいうものとする。これに対して、「クラス分類」は、一般に、「教師あり学習」による分類手法のことをいう。また、「クラスタ」とは、内的結合と外的分離の性質を持つデータの部分集合である、と定義される。ここで、外的分離とは、違うクラスタにある対象は類似していないという性質をいい、内的結合とは、同じクラスタ内の対象は互いに類似しているという性質をいう。さらに、「類似」の尺度として、集合の要素間の距離が定義される。一般には、いわゆる「距離の公理」を満たすように距離が定義され、距離としては、ユークリッド距離、マハラビノス距離、シティブロック距離、ミンコフスキー距離などが使われることがある。
　また、一般に、教師なし学習によりクラスタリングを行う手法としては、非階層型手法である「k-means法」などのように、クラスタの良さを定義する目的関数を最適にする分割を探索する方法である「分割最適化クラスタリング」や、階層的クラスタリング手法である「凝集型階層的クラスタリング」や「分割型階層的クラスタリング」などと呼ばれる手法が知られている。
　ただし、このような従来のクラスタリング手法は、特徴量をすべて使って対象をクラスタ（グループ）に分け、得られるクラスタの分け方は一通りとなる、という特徴がある。
　したがって、特徴量に依存して複数のクラスタの分け方が存在する場合、うまく対処できないという問題が存在することになる。一般に、特徴量の数が多くなるほど、このような複数のクラスタ構造が存在する可能性が高いと考えられる。
　なお、クラスタリングの手法としては、上記のような手法だけではなく、むしろ、クラスタリングを実施する複数の対象が、それぞれのクラスタにおいて、ある確率分布に従って生起したものと想定して、このような「確率分布」を推定するという方向で、クラスタリングを実行するというアルゴリズムもあり、このようなクラスタリング手法としては、たとえば、「混合ガウス分布によるクラスタリング法」などが知られており、より柔軟なクラスタリングを実行することが可能であることが知られている。
　以下では、まずは、特徴量に依存して複数のクラスタの分け方が存在する場合を説明するために、クラスタリングを実行する複数の対象を含んだ対象群について、各対象は、複数の特徴量で特徴づけられるものとする。
　図２０は、特徴量に依存して複数のクラスタの分け方が存在する場合を説明するための概念図である。
　図２０に示すように、クラスタリングの対象となるデータ（以下、単に「対象」と呼ぶ）が、６つの文字「Ａ」「Ｂ」「Ｃ」「Ｄ」「Ｅ」「Ｆ」であるものとする。
　そして、これらの文字は、異なる背景パターンや、異なる書体（文字スタイル）を有しているものとする。
　そこで、これらの文字を特徴づける特徴量としては、「背景パターン」「文字スタイル」「文字に含まれる穴の数（線で完全に囲まれた領域の数）」を考えることができる。
　したがって、同一の文字の集合を考えた場合でも、いずれの特徴量に基づいて、クラスタリングするかによって、異なるクラスタに分けられることになる。
　図２０では、たとえば、「背景パターン」に基づく場合、｛Ａ，Ｄ｝｛Ｂ，Ｅ｝｛Ｃ，Ｆ｝の３つのクラスタに分けられ、「文字スタイル」に基づく場合、｛Ａ，Ｂ，Ｃ｝｛Ｄ，Ｅ，Ｆ｝の２つのクラスタに分けられ、「穴の数」に基づく場合、０個、１個、２個にそれぞれ対応して、｛Ｃ，Ｅ，Ｆ｝｛Ａ，Ｄ｝｛Ｂ｝の３つのクラスタに分けられる。
　図２０では、１つのクラスタは、１つの特徴量により特徴づけられる場合を例としているが、一般には、１つのクラスタは、複数個の特徴量により特徴づけられる。
　図２１Ａおよび図２１Ｂは、複数の特徴量により、複数の対象が特徴づけられる場合のクラスタリングの概念を説明するための概念図である。
　まず、図２１Ａに示すように、クラスタリングする対象が行方向に配置され、これらの対象を特徴づける特徴量が列方向に配置されている「データ行列」を考える。
　図２１Ｂに示すように、対象をクラスタリングする（対象を複数の対象クラスタに分割する）と同時に、各対象クラスタと関連するように特徴量もクラスタリングする手法は、「共クラスタリング」と呼ばれ、例えば、以下の公知文献１６にその手法が開示されている。公知文献１６の記載の全体をここに参照により援用する。
　公知文献１６：Madeira SC, Oliveira AL. Biclustering algorithms for biological data analysis: a survey. IEEE/ACM Transactions on Computational Biology and Bioinformatics (TCBB). 2004; 1(1):24±45. https://doi.org/10.1109/TCBB.2004.2
　「共クラスタリング」では、図２１Ｂに示すように、データ行列の行、あるいは列を、入れ替えることで、すなわち、対象および特徴量を類似度によって再配列することで、たとえば、（ｉ，ｊ）（ｉ＝１，２：ｊ＝１，２，３）で示されるクラスタブロックに分割する。
　このとき、各クラスタに含まれる対象ついての生成モデル（確率モデル）を仮定して、観測データに対して、その尤度が高くなるように各確率モデルのパラメータを決定する。
　このように、各クラスタについて、確率モデルが推定されると、特定の観測データ（テストデータ）について、当該データが、いずれのクラスタに属するかが判別できる（分類できる）ことになる。
　図２２Ａおよび図２２Ｂは、多重クラスタリングおよび多重共クラスタリングを説明するための概念図である。
　図２１Ｂに示した「共クラスタリング」では、「データ行列」の行と列を入れ替えることにより、ブロック構造のクラスタを生成したので、特徴量が、複数の特徴量クラスタに分割された場合に、各対象は、この複数の特徴量クラスタに共通に並んでいるものとしてクラスタリングがされていることになる。
　ただし、特徴量を複数の特徴量クラスタに分割し、特徴量クラスタごとに対象も対象クラスタに分割することを想定する場合、特徴量クラスタごとに、対象クラスタ中の対象の並び方（ある対象クラスタ中に含まれる対象の並び方）も異なるものとした方が、より尤度の高い確率モデルが推定できることが想定される。
　このような場合、特徴量クラスタごとに、対象の分割方法（対象のクラスタリング）が異なることに対応して、特徴量クラスタを、特に、「ビュー（視点）」と呼ぶ。
　以上のようにして、特徴量の視点ごとに、異なる対象のクラスタリングを実行することを、図２２Ａに示すように「多重クラスタリング」と呼ぶ。
　さらに、各視点において、特徴量の列と対象の行を入れ替えてクラスタリングすることで、さらに、観測データに対する尤度の高い確率モデルが推定できる場合は、図２２Ｂに示すように、「多重共クラスタリング」と呼ぶ。
　ここで、ビューが１つしかない場合や、複数のビューが存在する場合に、少なくとも１つのビューにおいて特徴量クラスタが１種類しかないときも含めて、「多重共クラスタリング」と呼ぶこととし、「共クラスタリング」および「多重クラスタリング」は、「多重共クラスタリング」の下位概念であるものとする。
　なお、この実施の形態においては、単に「クラスタリング」とい用語は、１つのビューにおけるクラスタの組を生成することを言うものとし、たとえば、図２２Ａのように特徴量のビューへの分割と対象のクラスタリングを行う場合は「多重クラスタリング」と呼び、図２２Ｂのようにビューへの分割と共クラスタリングとを同時に実行する場合は、「多重共クラスタリング」と呼ぶことで区別する。
　図２３は、「多重共クラスタリング」において、１つのビューの中に、異なる種類の確率分布の確率モデルが想定されている場合を示す概念図である。
　図２３においては、白のブロックと、網掛のブロックでは、異なる種類の確率分布の確率モデルに従っている場合を示している。
　たとえば、白のブロックは、連続的な確率変数の確率分布であるのに対して、網掛の部分は、離散的な確率変数の確率分布を想定している場合などを示す。
　以後に説明するように、本実施の形態の「多重共クラスタリングの学習方法」では、このように、異なる分布を含む分布族に対して、クラスタリング処理を実行することが可能である。
　図２４は、多重共クラスタリングの学習方法の概要を説明するためのフローチャートである。
　多重共クラスタリングの学習方法の処理が開始されると（Ｓ３００）、クラスタリング分類器生成部３０１０は、データ行列について、ランダムに特徴量を部分群に分割して、特徴量のビューとビュー内の特徴量クラスタを生成する（Ｓ３０２：後述するＹの生成（Ｙの初期化）に対応）。
　続いて、クラスタリング分類器生成部３０１０は、ステップＳ３０２で生成された特徴量のビューおよび特徴量クラスタに対応して、対象クラスタの分割を生成し最適化する（ステップＳ３０４：後述するＺの生成に対応）。
　さらに、クラスタリング分類器生成部３０１０は、得られた対象クラスタに対して、特徴量の分割を最適化する（Ｓ３０６：後述するＹの生成処理に対応し、生成されたＺを使ってＹを最適化する）。
　続いて、クラスタリング分類器生成部３０１０は、目的関数が所定の条件を満たして収束しているかどうかを判定する（Ｓ３０８）。なお、この目的関数は、後述するような関数Ｌ(q(φ))に相当する。関数Ｌ(q(φ))は、これも後述するＹおよびＺをアップデートするに従って単調に増加する性質があり、その増え方が十分小さくなったと判断された時に収束したものと判定することになる。クラスタリング分類器生成部３０１０は、収束していなければ（Ｓ３０８でＮＯ）、処理をステップＳ３０４に復帰させ、収束していれば（Ｓ３０８でＹＥＳ）、処理を次のステップに進める。
　そして、クラスタリング分類器生成部３０１０は、目的関数の大きさを記憶装置２０８０に格納する（Ｓ３１０）。
　次に、クラスタリング分類器生成部３０１０は、ステップＳ３０２～Ｓ３１０までの処理を、所定回数実施したかを判定する。クラスタリング分類器生成部３０１０は、所定回数実施していない場合は（Ｓ３１２でＮＯ）、処理をステップＳ３０２に復帰させ、所定回数実施している場合は（Ｓ３１２でＹＥＳ）、処理を次のステップに進める。
　クラスタリング分類器生成部３０１０は、目的関数が最大となる特徴量分割、クラスタの分け方を最終結果として（Ｓ３１４）、多重共クラスタリングについての学習の処理を終了させ、クラスタリング分類器を生成する。
　図４８は、クラスタリング分類器の構成を示す概念図である。
　図４８では、３つのビューに分割が実行され、ビュー１は特徴量群１に対応して分割されて、クラスター１～３に対象がクラスタリングされており、ビュー２は特徴量群２に対応して分割されて、クラスター１～４に対象がクラスタリングされており、ビュー３は特徴量群３に対応して分割されて、クラスター１～２に対象がクラスタリングされているものとする。
　したがって、クラスタリング分類器生成部３０１０は、記憶装置２０８０の疾患識別器データ３１１２に、各ビューに対応する特徴量の情報、ビューごとの確率密度関数を特定するための情報（たとえば、確率密度関数が正規分布であるときは、分布の中心座標μと分散σ2）を格納する。
　図４８に示すように、学習データ中に含まれていない「新規なデータ（新規被験者のデータ）」であって、特徴量群１～３を有する「新規なデータ」が、クラスタリング分類器に入力されると、判別値算出部３０１２は、ビュー１に対応する特徴量群１について、ビュー１内の確率密度関数に基づいて、各クラスタに属する事後確率を計算する。図４８では、ビュー１のクラスタ２に属する事後確率が最も高く、新規データは、ビュー１のクラスター２に属するとの分類の結果が出力される。同様にして、新規データは、ビュー２では、クラスター３に、ビュー３では、クラスター１に属する、という分類の結果が、クラスタリング分類器から出力されることになる。
（多重共クラスタリングの処理の詳細）
　以下では、図２４で説明した多重共クラスタリングの学習方法について、さらに詳しく説明する。
　なお、多重共クラスタリングの処理の詳細については、下記の公知文献１７に開示があるので、以下では、その概要について説明する。公知文献１７の記載の全体をここに参照により援用する。
　公知文献１７：Tomoki Tokuda, Junichiro Yoshimoto, Yu Shimizu, Go Okada, Masahiro Takamura, Yasumasa Okamoto, Shigeto Yamawaki, Kenji Doya，“Multiple co-clustering based on nonparametric mixture models with heterogeneous marginal distributions”, PLOS ONE | https://doi.org/10.1371/journal.pone.0186566 October 19, 2017
　図２５は、図２４の多重共クラスタリングの学習方法におけるベイズ推定のグラフ表現を示す図である。
　多重共クラスタリングモデルは、図２５のグラフィカルモデルにまとめられており、このグラフィカルモデルは、関連するパラメータとデータ行列間の因果関係のリンクを明確にしている。
（多重共クラスタリングモデル）
　特徴量（脳機能結合値）と被験者（ここでは、患者群の被験者）とは、図２１Ａに示したようなデータ行列として表現されるものとする。
　そして、データ行列Ｘは、事前に知られているＭ個の分布からなる分布族で構成されていると仮定する。
　分布族に属する確率分布としては、ガウス分布、ポアソン分布、およびカテゴリ分布/多項分布などが含まれ得るものとする。
　クラスタリング分類器生成部３０１０は、Ｘ(m)に対して、各データサイズが ｎ× ｄ(m)であるように、以下のように分割する。
　Ｘ＝ {Ｘ(1)，…，Ｘ(m)，…，Ｘ(M) } 
　ここで、ｍは、分布族（ｍ＝１，…，Ｍ）を示す指標である。さらに、ビュー（視点）の数を Ｖ(すべての分布族に共通)とし、ビューｖおよび分布族ｍの特徴量クラスタの数をＧν (m)とし、ビューｖのオブジェクトクラスタの数をＫv(すべての分布族に共通) で示す。
　さらに、表記の簡単化のために、特徴の数およびクラスタの数を示すために、空のクラスタが存在することを許して、 Ｇ(m)＝maxv Ｇv (m) および Ｋ＝maxv Ｋvと表記する。
　この表記では、分布族ｍに対する独立同分布（i.i.d.）のｄ(m)次元ランダムベクトル Ｘ1 (m), …, Ｘn (m)について、ｄ (m) × Ｖ × Ｇ(m)の(３階の)特徴量分割テンソルＹ(m)を考えることとし、分布族ｍの特徴量ｊがビューｖの特徴量クラスタｇに属するときは、Ｙj,v,g (m)＝１（それ以外は０）であるものとする。
　異なる分布族に対してこれを組み合わせて、Ｙ= {Ｙ(m)}mとする。
　同様にして、ｎ×Ｖ×Ｋの オブジェクト分割 (３階) テンソルＺを考え、オブジェクトｉがビューｖのオブジェクトクラスタｋに属する場合は Ｚi、v、k = 1であるとする。
　特徴量ｊはビューのうちの１つ( Σv,gＹj, v, g (m) ＝１）に属し、オブジェクトｉは各ビューに属している (すなわち、ΣkＺi,v,k (m)＝１)。さらに、Ｚはすべての分布族に共通しており、これは、推定される確率モデルは、すべての分布族の情報を使用して被験者クラスタリング解を推定していることを意味する。
　まず、図２５に示されるように、Ｙの事前生成モデルに対しては、ビューと特徴量クラスタの階層構造を考え、最初にビューが生成され、次に、特徴量クラスタが生成されるものとする。したがって、特徴量はビューと特徴量クラスタのペアのメンバーシップで分割されることとなり、特徴量の分割の割り当ては、ビューと特徴量クラスタで共同的に決定される。
　一方、図２５に示されるように、オブジェクト（対象）は各ビューのオブジェクトクラスタに分割されるため、Ｚに対して、オブジェクトクラスタの１つの構造だけを考えている。これらの生成モデルは、以下に説明するように、すべて「棒折り過程」（ＳＢＰ：Stick Breaking Process，スティックブレイキング過程）に基づいていると仮定する。
（特徴量クラスタ Ｙの生成モデル）
　Ｙ j..  (m)が、階層棒折りプロセスによって生成される、分布族ｍの特徴量ｊのビュー／特徴量クラスタメンバーシップベクトルを示すものとすると、以下の式が成り立つ。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000003
 　ここで、τ(m) は、1 × ＧＶベクトル (τ1 ,1 (m) ,…,τG,V (m))T  を示す。
　Ｍｕｌ(・|π)は確率パラメータπを持つ１つのサンプルサイズの多項分布である。
　Beta(・|ａ，ｂ)は、事前サンプルサイズ（ａ，ｂ)を有するベータ分布である。
　 Ｙj.. (m)は１×ＧＶベクトル(Ｙj,1,1 (m), … ,Ｙ j,V,G (m))Tを示す。
　ここでは、所定の条件に従って、十分な大きなＶのビューの数とＧの特徴量クラスタの数を切り捨てる。
　公知文献１８：Blei DM, Jordan MI, et al. Variational inference for Dirichlet process mixtures. Bayesian analysis. 2006;　1(1)　:　121－143，
https://doi.org/10.1214/06-BA104
　Ｙj,v,g (m)＝１の場合、特徴量ｊはビューｖの特徴量クラスタｇに属する。デフォルトでは、ハイパーパラメータである集中度パラメータα1とα2は、１に設定される。
（オブジェクトクラスタ Ｚの生成モデル）
　ビュー ｖのオブジェクトｉの被験者クラスタメンバーシップベクトルであって、Ｚi, v.と表記されるベクトルが以下の式によって生成される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000004
 　ここでＺi, v.は、Ｚi,v= （Ｚi, v, 1，…， Ｚi, v, K）Tによって与えられる１×Ｋ（Ｋは十分に大きい値を取る)ベクトルである。集中度パラメータβは、１に設定される。
（尤度と事前分布）
　各インスタンスＸi,j (m) は、ＹとＺに条件付きで、独立に特定の分布に従うと仮定する。ビューｖ、特徴量クラスタｇ、およびオブジェクトクラスタｋのクラスタブロックにおける分布族ｍのパラメータを θv,g,k (m) と表す。
　さらに、Θ={θv,g,k (m)} v,g,k,mと表記して、Ｘの尤度の対数は以下の式に従う：
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000005
 　ここで、Ｉ（ｘ） は指標関数で、ｘが真の場合は１を返し、それ以外の場合は０を返す。　尤度は、ｗ＝｛ｗv｝v、ｗ´＝｛ｗ´g,v (m)｝g,vおよび ｕ＝｛ｕk,v｝k,vに直接関連付けられていない。
　未知変数の結合事前分布φ＝｛Ｙ，Ｚ，ｗ，ｗ´，ｕ，Θ｝（すなわち、クラスのメンバーシップ変数とモデルパラメータ）は、次のように与えられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000006
（変分推定）
　ＹとＺのＭＡＰ（最大事後）推定には変分ベイズＥＭアルゴリズムを使用する。
　このような変分ベイズＥＭアルゴリズムについては、以下の公知文献１９に開示がある。公知文献１９の記載の全体をここに参照により援用する。
　公知文献１９：Guan Y, Dy JG, Niu D, Ghahramani Z. Variational inference for nonparametric multiple clustering. In:MultiClust Workshop, KDD-2010; 2010.
　対数周辺尤度ｐ（Ｘ）はジェンセンの不等式を使用して以下のように近似される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000007
 　なお、ジェンセンの不等式については、以下の公知文献２０に開示がある。公知文献２０の記載の全体をここに参照により援用する。
　公知文献２０：Jensen V. Sur les fonctions convexes et les inegalites entre les valeurs moyennes. Acta Mathematica. 1906; 30(1):175－193. 
　https://doi.org/10.1007/BF02418571
　ここで、q(φ)はパラメータφの任意の分布である。q(φ)とp(φ)の間のカルバック・ライブラー・ダイバージェンス、すなわち、ＫＬ(q(φ), p(φ|Ｘ))によって左辺と右辺の差が与えられることが証明される。したがって、q(φ)を選択するアプローチは、ＫＬ(q(φ), p(φ|Ｘ))を最小化することであり、これは評価するのは、一般には難しい。
　ここでは、異なるパラメータ(平均場近似)に対して因数分解されるq(φ)を選ぶ。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000008
 　ここで、各 q(・)は、パラメータのサブセットｗv, ｗ´g,v (m),Ｙj.. (m), ｕk, v, Ｚi,v.およびθv,g,k (m)に対して、さらに因数分解される。
　一般に、ＫＬ（Πl=1 L ql(φl), p (φ|ｘ)）を最小化する分布 q i(φi)は、以下の式によって与えられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000009
 　この性質については、以下の公知文献２１に開示がある。公知文献２１の記載の全体をここに参照により援用する。
　公知文献２１：Murphy K. Machine Learning: A Probabilistic Perspective. Cambridge, Massachusetts: MIT Press;2012.
　この性質を現在検討しているモデルに適用すると、以下を示すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000010
　ここで、以下の形で表される関数を考える。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000011
 　上記の式を除くハイパーパラメータは、以下の式で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000013
 　ψ(・)は、ガンマ関数の対数の１次導関数として定義されるダイガンマ関数を示す。
　τj,g,v (m) は、各ペア （ｊ，ｍ）についての複数のペア（ｇ，ｖ） にわたって正規化される。一方、ηi, v, kは 各(i, v) のペアでｋ について正規化される。
　観測モデルとパラメータΘの事前分布は、後述する。
（観測モデル）
　観測モデルでは、ガウス分布、ポアソン分布、およびカテゴリ分布/多項分布を考慮する。クラスタブロックごとに、クラスタブロック内の特徴が独立していることを前提に、これらのファミリーの１変量分布をフィッティングさせる。これらの分布族のパラメータは、共役事前分布を仮定する。
（最適化アルゴリズム）
　ハイパーパラメータの更新方程式では、変分ベイズＥＭアルゴリズムを用いて、次のように計算が実行する。
　まず、ランダムに{τ(m)}mと{ηv}vを初期化し、式（１）の下限Ｌ(q(φ)) が収束するまでハイパーパラメータを更新する。これは、Ｌ(q(φ))の観点から局所的に最適な分布q(φ)を生成する。この手順を何度も繰り返し、近似事後分布q*(φ)として最大の下限を持つ最良の解を選択する。
　ＹとＺのＭＡＰ推定値は、それぞれ argmaxY q* Y(Y)およびargmaxZ q* Z(Z)として評価される。
　下限Ｌ(q(φ))は以下の式で与えられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000014
 　右辺の両方の項は、閉じた形式で導出できる。q(φ)が最適化されるにつれて、この値は、単調に増加することが示される。すなわち、上述した通り、関数Ｌ(q(φ))は、ＹおよびＺをアップデートするに従って単調に増加する性質があり、その増え方が十分小さくなったと判断された時（特に限定されないが、たとえば、増分が所定値以下となるなどの条件が成り立つ時）に収束したものと判定することになる。
　まず、各特徴の分布族が特定され、対応する分布族のデータ行列を生成する。次に、データ行列のセットに対して、さらに、ＹとＺのＭＡＰ推定値を生成し、ＹおよびＺの推定値を使用して、各ビューにおけるオブジェクト／特徴量クラスタが分析される。
（モデル表現）
　多重共クラスタモデルは、ビューの数と特徴/オブジェクトクラスタの数がデータ駆動のアプローチで導き出されるため、さまざまなクラスタリング モデルを表現するのに十分な柔軟性を備えている。たとえば、ビューの数が１の場合、モデルは、共クラスタモデルと一致する。特徴量クラスタの数がすべてのビューに対して１つである場合、多重クラスタリングモデルと一致する。さらに、ビューの数が1であり、特徴量クラスタの数が特徴の数と同じである場合、独立した特徴を持つ従来の混合モデルと一致する。さらに、このモデルは、オブジェクトクラスタを区別しない無情報特徴を検出することができる。このような場合、モデルはオブジェクトクラスタの数が １つのビューを生成する。モデルの利点は、このような基になるデータ構造を自動的に検出することである。
　以上のような「多重共クラスタリング法」により、以下のことが可能となる。
　１）データの背後にある複数のクラスターの分け方（対象の分け方だけでなく、特徴量の分け方も含める）とそれに対応する特徴量群を、データ駆動により同定することができる。
　２）この手法によって他の手法では見出せなかったクラスターを同定することが可能となる。
　３）さらに、それぞれのクラスターの分け方を特徴量によって意味づけることができ、個々のクラスターの解釈を容易にできる。
［データセットに対するクラスタリングの結果の評価］
　以下では、上述したようなＳＲＰＢＳとして公開されている多数の被検者から収集された多施設大規模ｆＭＲＩデータを２つに分割して、それぞれを上述したような多重共クラスタリング法で使用することで、クラスタリングについての汎化性能を検証する。
　図２６Ａおよび図２６Ｂは、それぞれ、このように２つに分割されたデータセット１とデータセット２とを示す図である。
　図２６Ａに示すデータセット１は、施設１～４までで取得された健常者５４５人、うつ患者１３８人のデータからなり、図２６Ｂに示すデータセット２は、施設５～８までで取得された健常者２６３人、うつ患者１８１人のデータからなる。基本的には、図１０および図１１に示したデータセットに対応する。
　図２７は、各データセットにおいてクラスタリングを実施する概念を説明する概念図である。
　図２７に示すように、データセット１に対しては、それぞれ、独立に、図２４に示したフローに従って多重共クラスタリング法により、クラスタリングが実行される。
　ここで、関心の対象となるのは、このようにして、データセット１と、データセット２に対して、それぞれ個別に実行されたデータ駆動によるクラスタリング法により得られた各クラスタが、相互にどの程度、類似しているか（一致の程度は、どの程度か）という問題である。
　データセット１と、データセット２におけるクラスタリングが、同一または類似する特性を有するクラスタ（被験者グループ）へ分類（グループ分け）できているのであれば、このようなデータ駆動によるクラスタリングは、施設や計測装置等に依存することなく、汎化性の高い状態で実行されていることになる。そこで、問題となるのは、「同一または類似する特性を有するクラスタへ分類」されていることを、どのように定量的に評価するのかということになる。
　図２８は、被験者データに対する多重共クラスタリングの例を示す概念図である。
　図２８（ａ）に示すように、入力となるデータ行列として、行方向に被験者が並び、列方向に特徴量が並んでいるものとする。
　この入力のデータ行列に対して、多重共クラスタリングを実行すると、たとえば、図２８（ｂ）に示すように、２つのビューに特徴量が分割され、各ビューにおいて、被験者がクラスタリングされることになる。
　図２９は、データセット１およびデータセット２に対して、実際に多重共クラスタリング処理を実施した結果を示す図である。
　図２９においては、クラスタリングのための特徴量としては、データセット１およびデータセット２とも、それぞれ９９個が選択されている。
　その上で、データセット１については、１３８人のうつ患者に対して、データセット２については、１８１人のうつ患者に対して、多重共クラスタリング処理が実行されている。
　データセット１については、ビュー１とビュー２の２つのビューに特徴量が分割される。ビュー１については、さらに２つの特徴量クラスタに共クラスタリングされ、被験者は５つの被験者クラスタに分割され、ビュー２についても、被験者は５つのクラスタに分割される。
　データセット２についても、ビュー１とビュー２の２つのビューに特徴量が分割される。ビュー１については、さらに２つの特徴量クラスタに共クラスタリングされて、被験者は４つの被験者クラスタに分割され、ビュー２については、被験者は５つのクラスタに分割される。
　図３０は、データセット１とデータセット２において、それぞれのビューに割り当てられた脳機能結合（ＦＣ）の個数を示す表である。
　データセット１では、ビュー１に特徴量としてＦＣが９２個、ビュー２にＦＣが７個割り当てられる。
　データセット２では、ビュー１に特徴量としてＦＣが９３個、ビュー２にＦＣが６個割り当てられる。
　また、この表では、データセット１とデータセット２で、割り当てられた脳機能結合のうち、一致する個数を表の対角上に記載している。データセット１とデータセット２で、ビュー１とビュー２に割り当てられた脳機能結合は、ほぼ一致していることがわかる。
（クラスタリング（層別化）の汎化性（データセット間類似性）検証方法）
　以下では、データセット１と、データセット２に対して、それぞれ個別に実行されたデータ駆動によるクラスタリングにより得られた各クラスタが、相互にどの程度、類似しているか（一致の程度は、どの程度か）を定量的に評価する。
　図３１は、このようなクラスタリングの類似度（層別化の汎化性能）の評価手法を説明するための概念図である。
　まず、図３１（Ａ）に示すように、データセット１とデータセット２を独立に、上述したような多重共クラスタリング法により、クラスタに分割した場合、被験者は、それぞれのデータセットのクラスタにおいて、相互に独立であるために、クラスタリングの類似度を比較する、ということは困難である。
　ここで、データセット１で作成された分類器１で、データセット１の被験者の分類を実行した結果をクラスタリング１とする。一方で、データセット２で作成された分類器２で、データセット２の被験者の分類を実行した結果をクラスタリング２とする。
　これに対して、図３１（Ｂ）に示すように、データセット１で作成された分類器１で、データセット２の被験者の分類を実行した結果をクラスタリング１´とする。一方で、データセット２で作成された分類器２で、データセット１の被験者の分類を実行した結果をクラスタリング２´とする。
　この場合、クラスタリング１とクラスタリング１´の間、および、クラスタリング２とクラスタリング２´の間では、それぞれ、共通な被験者について分類を行っているので、それぞれの類似度を評価することができる。
（クラスタリング間の類似度（再現度）を測る評価尺度）
　ここで、データ駆動によりクラスタリング処理を実行しており、図２９におけるクラスタインデックスの値自体（インデックスの値の順序）には、意義はないので、同じデータ集合に対して、異なるクラスタリングが実行された場合に、その類似度をどのように評価するかが問題になる。
　たとえば、同じデータ集合Ｘに対する２つのクラスタリング結果πとρとがある場合において、この２つのクラスタリング結果の類似性（外的妥当性尺度）を評価する尺度として、ランド指数（Rand index）が知られている。
　データ集合中のすべてのデータの対（ペア）｛ｘ1，ｘ2｝∈Ｘ（Ｍ＝Ｎ（Ｎ－１）／２個）については、対の種類として、以下のものがあり、それぞれの種類に属するペアの個数を以下のように定義する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000015
 　このとき、２つのクラスタリングにより分類されるクラスタが同じクラスタかどうかの判定の正解率として、ランド指数が以下の式により定義される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000016
 　ただし、たとえば、データ集合の各クラスタの要素数に偏りがある場合などでは、「ランダムにクラスタリングした場合でも、ランド指数が高い値となってしまう」場合があることが知られている。このため、より厳密には、以下のような調整ランド指数（ＡＲＩ：Adjusted Rand Index）が使用される。
　図３２Ａおよび図３２Ｂは、ＡＲＩについて説明するための概念図である。
　なお、ＡＲＩについては、たとえば、以下の公知文献２２に開示がある。公知文献２２の記載の全体をここに参照により援用する。
　公知文献２２：Jorge M. Santos and Mark Embrechts，“On the Use of the Adjusted Rand Index as a Metric for Evaluating Supervised Classification”，ICANN 2009, Part II, LNCS 5769, pp. 175-184, 2009.
　上述のとおり、同じデータ集合に対して、２つのクラスタリング結果をそれぞれ適用する場合、図３２Ａに示すように、２回とも同じクラスタに分類される場合と、２回とも別のクラスター分類される場合がある一方、図３２Ｂに示すように、１回は同じクラスタに分類されるが、もう１回は異なるクラスタに分類される場合も存在する。
　ＡＲＩは、２つのクラスタリングが互いに独立だとした場合に、データ対がともに２つのクラスタリングで同一のクラスタに分類され、または、ともに異なるクラスタに分類される場合の期待値を計算して、その期待値をランド指数の分子と分母のそれぞれから減算して、計算される。したがって、ＡＲＩでは、クラスタリングに相関がない場合に、その値が０となるように調整されていることになる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000017
 　ここでは、Ａは、２つのクラスタリングに対して、［（２回とも同じクラスタに分類）＋（２回とも別のクラスタに分類）］された被検者ペアの数を表し、max（Ａ）は、全ペアの個数を表し、Ｅは、２回のクラスタリングが独立にもかかわらず、割り当て結果が一致する被検者ペアの数を表す。
　図３３Ａおよび図３３Ｂは、それぞれ、クラスタリング１とクラスタリング１´の間、および、クラスタリング２とクラスタリング２´の間の類似度の評価結果を示す図である。
　図３３Ａは、データセット１とデータセット２について、それぞれのビューに対するＡＲＩを算出した表である。
　データセット１とデータセット２について、ビュー１については、ＡＲＩ＝０．４７、ビュー２については、ＡＲＩ＝０．５１となっており、有意な類似性があるといえる。
　図３３Ｂは、図３３Ａに対応するパーミュテーションテストの結果を示す。ビュー１およびビュー２については、要素の交換を行ったとき（ヒストグラムで表示）と比較して、ビュー１とビュー２では、ＡＲＩ値（実線で示す）が統計的に有意に高い値となっていることがわかる。
　なお、「パーミュテーションテスト」とは、被験者のクラスタ属性ラベルを被験者間でランダムに交換した場合においてＡＲＩ値を算出した結果であり、図中では、このような交換を所定回数実施したときのその分布がヒストグラムとして表示されている。もしも、クラスタリング間の類似が統計的に有意であるならば、要素をランダムに交換した場合に比べて、比較対象となるクラスタリング間のＡＲＩ値が有意に高い値となることになる。
　以上より、データセット間でのクラスタリング（層別化）について、有意な類似性が認められた、すなわち、汎化したクラスタリングが実現されたと判断できる。
　以上説明した通り、データセット１に対する多重共クラスタリングも、データセット２に対する多重共クラスタリングも、ともに、データ駆動により実現されたものであるから、脳機能結合を特徴量とする「患者の層別化」の基礎となるといえる。
　図３４は、クラスタリング１とクラスタリング１´において、それぞれビュー１の各クラスタに割り当てられる被験者数の分布を示す表である。
　被験者クラスタインデックスを適切に並べ替えることにより、ほとんどの被験者が、表の対角の近傍に分布するようにでき、２つのクラスタリングが、相互に類似していることが視覚的にも確認できる。
［ハーモナイゼーション処理］
　以下では、以下の文献に開示され、図６において、ハーモナイゼーション処理と呼んでいる処理の内容について、説明する。
［トラベリングサブジェクト法のハーモナイゼーション］
　以下では、以上説明してきた「疾患識別器」の生成や、層別化のための「クラスタリング処理」のために使用される手法であって、標本バイアスとは独立に、測定バイアスを評価して計測データをハーモナイズするための手法について説明する。
　図３５は、本実施の形態のｒｓ－ｆｃＭＲＩ法において、サイト間を移動しながら計測を受ける移動被験者（以下、「トラベリングサブジェクト：旅行被験者」）によるサイト間差の評価手法を説明するための概念図である。
　以下に説明するように、本実施の形態では、トラベリングサブジェクトのデータセットを使用して、測定バイアスだけを除くことができるようなハーモナイゼーション法について説明する。
　図３５を参照して、計測サイトＭＳ．１～Ｍｓ．Ｎｓのサイトを横断して測定バイアスを評価するために、トラベリングサブジェクトＴＳ１（人数：Ｎts人）のデータセットを取得する。
　健康なＮts人の参加者の安静時脳活動が、Ｎｓ個のサイトの各々で撮像されるものとして、Ｎｓ個のサイトは、患者データを撮像したすべてのサイトを含んでいるものとする。
　取得されたトラベリングサブジェクトのデータセットは、データセンター２００における記憶装置２１０に移動被験者データとして格納される。
　そして、後述するように、計算処理システム３００において、「脳活動バイオマーカーのハーモナイズ方法」のための処理が実行される。
　トラベリングサブジェクトのデータセットは健常者群だけを含む。また、参加者はすべてのサイトにわたって同じとする。したがって、トラベリングサブジェクトについては、サイト間差は「測定バイアス」のみから成る。
　以下に説明する本実施の形態のハーモナイゼーション法では、「脳活動バイオマーカーのハーモナイズ方法」として、各計測サイトにおける計測データについて、「測定バイアス」の影響を除いて補正する処理を行う。
　つまり、以下では、「測定バイアス」および「標本バイアス」を、「統計モデリング」手法のなかの「一般化線形混合モデル（ＧＬＭＭ：Generalized Linear Mixed Model）」を用いて評価する。
　ここで、通常は、ＧＬＭ（Generalized Linear Model:一般化線形モデル）は、「応答変数」の確率分布を説明する「説明変数」を組み込んだモデルである。ＧＬＭには、「確率分布」「リンク関数」「線形予測子」という主に３つの部品があり、この部品の組み合わせかたを指定することによって、さまざまなタイプのデータを表現できる。
　さらに、ＧＬＭＭ（一般化線形混合モデル）は、ＧＬＭでは説明できない「人間が測定できない・測定しなかった個体差など」を組み込むことができる統計モデルである。ＧＬＭＭでは、たとえば、対象がいくつかの部分集合（たとえば、計測場所が異なる部分集合）からなるような場合も、その場所差をモデルに組み込むことができる。別の言い方をすれば、複数の確率分布を部品とする（混合させた）モデルということになる。
　たとえば、ＧＬＭＭについては、以下の公知文献２３に開示がある。公知文献２３の記載の全体をここに参照により援用する。
　公知文献２３：久保　拓弥著、「データ解析のための統計モデリング入門」、岩波書店、2012年　第1刷、2017年　第14刷
　ただし、以下に説明する本実施の形態の統計モデルでは、通常、「効果」と呼ばれるものについて、「バイアス」と「要因（ファクター）」という用語を、「バイアス」に関しては「測定バイアス」と「標本バイアス」に使用し、「要因（ファクター）」に関しては、その他の要因（被験者要因や疾患要因）に関して使用する。
　そして、以下の解析は、単純なＧＬＭＭの流れとは異なり、「固定効果」と「ランダム効果」という分け方をせずに要因の解析を行う。これは、通常、ＧＬＭＭを使用すると、ランダム効果に関しては分散のみが推定され、各要因の効果の大きさがわからなくなるからである。そこで、以下では、各要因の効果の大きさを評価するために、各要因について、平均０の固定効果となるように、以下のように変数を変換して、推定を行う。
　ｉ）　各々の機能的なコネクティビティに対する相関値のすべてのサイトにわたる平均からの偏差として、各サイトの測定バイアスを定義する。
　ｉｉ）　健常者および精神疾患の患者の標本バイアスは、互いに異なると仮定する。したがって、健常者群および各疾患を有する患者群に対して個別に、各サイトの標本バイアスを計算する。
　ｉｉｉ）　疾患要因は、健常群の値からの偏差として定義する。
　すなわち、以下では、患者が含まれるデータセットと、トラベリングサブジェクトのデータセットに対して、一般化線形混合効果モデルを以下のように適用する。
　トラベリングサブジェクトが、Ｎts人であり、Ｎs個の計測サイトのうち、健常者の計測が行われたサイト数をＮsh個とし、ある疾患（ここでは、添え字“dis”で表現する）の患者の計測が行われたサイトの個数をＮsd個とする。
　参加者要因（ｐ）、測定バイアス（ｍ）、標本バイアス（Ｓhc, Ｓdis）および精神疾患要因（ｄ）は、患者に対する計測結果のデータセットおよびトラベリングサブジェクトのデータセットからのすべての参加者の機能的なコネクティビティの相関値に、回帰モデルを適合させることにより評価される。
　以下では、ベクトルは小文字（例えば、ｍ）によって表示され、ベクトルはすべて列ベクトルであると仮定される。
　ベクトルの要素は、ｍkのように添字によって表示される。
　脳領野間のｎ個の相関値からなる機能的コネクティビティベクトル（列ベクトルとする）の回帰モデルは、以下の式のように表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000018
　参加者の特性を表わすために、1-of-Kのバイナリーコード体系を使用し、サイトｋに属する測定バイアスｍに対するターゲットベクトル（たとえば、ｘm）は、１に等しい要素ｋ以外は、全てゼロに等しい。
　参加者がどんなクラス（健常者、患者、トラベリングサブジェクト）にも属さなければ、ターゲットベクトルは、すべての要素が０に等しいベクトルである。
　上付きの添字Tは、マトリックスかベクトルの置換を表示し、ｘTは行ベクトルを表わす。
　ここで、ｍは、測定バイアス（Ｎs×１の列ベクトル）を表し、ｓhcは、健常群の標本バイアス（Ｎsh×１の列ベクトル）を表し、ｓdisは、患者の標本バイアス（Ｎsd×１の列ベクトル）を表し、ｄは、疾患要因（２×１の列ベクトル、健常および疾患を要素とする）、ｐは、参加者要因（Ｎts×１の列ベクトル）を表し、ｃｏｎｓｔは、すべての計測サイトからの全ての参加者（健常者、患者、トラベリングサブジェクトを含む）にわたる機能的コネクティビティの平均を表し、ｅ～Ｎ（０，γ-1）は、ノイズを表す。
　なお、ここでは、説明の簡略化のための疾患の種類は１種類であるものとして説明している。疾患の種類が複数ある場合については、後述する。
　各機能的なコネクティビティの相関値に対しては、回帰モデルの計画行列がランク不足であるので、Ｌ２正規化による最小二乗回帰を使用して、それぞれのパラメータを評価する。なお、Ｌ２正規化による最小二乗回帰法以外にも、たとえば、ベイズ推定法など別の評価方法を用いることも可能である。
　上記のような回帰計算の後には、被験者ａのｂ番目のコネクティビティは、以下のように記述できる:
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000019
 　図３６は、被験者ａのｂ番目の機能的なコネクティビティの表現を説明するための概念図である。
　図３６においては、１項目と２項目のターゲットベクトルの意義と、測定バイアスベクトルおよび健常者の標本バイアスベクトルについて示している。
　第３項目以降についても同様である。
（ハーモナイゼーション処理のフロー）
　図３７は、ハーモナイゼーションのために、測定バイアスを算出する処理を説明するためのフローチャートである。
　まず、データセンター２００の記憶装置２１０には、各計測サイトから被験者（健常者および患者）のｆＭＲＩ計測データ、被験者の属性データ、測定パラメータが収集される（図３７　Ｓ４０２）。
　続いて、トラベリングサブジェクトＴＳ１の脳活動が、特に限定されないが、たとえば、所定の周期（たとえば、１年周期）で、各計測サイトを巡回して計測され、データセンター２００の記憶装置２１０には、各計測サイトからトラベリングサブジェクトのｆＭＲＩ計測データ、被験者の属性データ、測定パラメータが収集される（図３７　Ｓ４０４）。
　ハーモナイゼーション算出部３０２０は、上述したようなＧＬＭＭ（一般化線形混合モデル）を用いることで、機能的コネクティビティについて、各計測サイトの測定バイアスを評価する（図３７　Ｓ４０６）。
　このようにして算出された各計測サイトの測定バイアスを、ハーモナイゼーション算出部３０２０は、記憶装置２０８０に測定バイアスデータ３１０８として格納する（図３７　Ｓ４０８）。
（判別器生成処理におけるハーモナイゼーション）
　判別処理部３０００が、被験者に対する疾患あるいは健常ラベルについての疾患識別器を生成する処理における脳機能結合値に対するハーモナイゼーションについて簡単に説明する。
　このような疾患識別器は、被験者を診断するための補助情報（支援情報）を提供する。
　相関値補正処理部３００４は、記憶装置２０８０に格納されている各計測サイトごとの測定バイアスデータ３１０８を読出し、疾患識別器生成の機械学習のための訓練対象となる各被験者の相関行列の非対角成分について、以下の式のようにして、ハーモナイゼーション処理を実行する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000020
 　ここで、機能的コネクティビティConnectivityは、ハーモナイゼーション前の機能的コネクティビティベクトルを表し、Ｃsubは、ハーモナイゼーション後の機能的コネクティビティベクトルを表す。また、ｍ（ハット）（以下、文字ｘの頭部に＾が付されたものを“ｘ（ハット）”と表記する）は、上述したようなＬ２正規化による最小二乗回帰により評価された計測サイトにおける測定バイアスを表す。これにより、機能的コネクティビティConnectivityが計測された計測サイトに対応する測定バイアスが、機能的コネクティビティConnectivityから減算され、ハーモナイゼーション処理を受けることになる。
　補正処理が実行された後のデータは、補正後相関値データ３１１０として、記憶装置２０８０に格納される。
　なお、以下の公知文献２４にも記載されるように、疾患要因は、脳全体のコネクティビティに関係しているわけではなく、コネクティビティの特定の部分集合に関係している、と想定するのが妥当である。公知文献２４の記載の全体をここに参照により援用する。
　公知文献２４：Yahata N, et al. A small number of abnormal brain connections predicts adult autism spectrum disorder. Nat Commun 7, 11254 (2016).
　そこで、続いて、疾患識別器生成部３００８により、被験者についての疾患／健常ラベルを含む被験者の疾患ラベルと補正処理後の機能的なコネクティビティとについて、上述した通り、特徴選択を伴う学習処理により疾患識別器が生成される。
　なお、過学習を抑制して、特徴選択とモデル化を実行するための手法としては、ＬＡＳＳＯによる正則化ロジスティック回帰に限定されるものではなく、たとえば、以下の公知文献２５に開示されるようなスパースロジスティック回帰や、他のスパースベイズ推定法など、他の手法を使用してもよい。以下の公知文献２５の記載の全体をここに参照により援用する。
　公知文献２５：Okito Yamashita, Masaaki Sato, Taku Yoshioka, Frank Tong, and Yukiyasu Kamitani. “Sparse Estimation automatically selects voxels relevant for the decoding of fMRI activity patterns.” NeuroImage, Vol. 42, No. 4, pp. 1414-1429, 2008.
　以上により、疾患識別器（脳活動バイオマーカによる診断のための判別器として機能する）が生成され、疾患識別器生成部３００８は、判別器を特定するための情報を記憶装置２０８０に、疾患識別器データ３１１２として格納する。
　以上のような処理は、上述したように、特に限定されないが、所定の期間（たとえば、１年）ごとに実施されるものとしてよい。
　そして、いずれかの計測サイトに、新たに１人の被験者についての機能的コネクティビティの計測が実行された場合、当該計測サイトの測定バイアスは、所定期間の間は一定と仮定できるので、判別値算出部３０１２は、入力される当該被験者についての入力データの相関行列の要素の値から、上述した手続きですでに算出されている当該入力データが計測された計測サイトに対応する「測定バイアス」を減算することにより、ハーモナイゼーション処理を実行する。そして、上述した手続きにより、すでに作成されている「疾患識別器」により、当該被験者についての判別ラベルを判別結果として出力する。
　判別結果は、「疾患」「健常」の二者のいずれかを示す値であってもよいし、あるいは、「疾患」「健常」の少なくとも一方の確率を示す値であってもよい。
　なお、判別値算出部３０１２が実施する判別処理に際して、入力される「入力データ」としては、被験者の脳機能活動を表すＭＲＩ計測データそのものであってもよいし、あるいは、各計測サイトにおいて被験者の脳機能活動を表すＭＲＩ計測データから相関行列の値を計算した後の相関行列の非対角要素である相関値そのもののデータであってもよい。
（新たな計測サイトが追加された場合のハーモナイゼーション算出処理）
　図３８は、図３７において説明したような手続きにより、ハーモナイゼーション処理のための測定バイアスの算出が実行された後に、新たな計測サイトが追加された場合のハーモナイゼーション処理のための測定バイアスの算出処理を説明するための概念図である。
　図３８を参照して、（Ｎｓ＋１）個目の計測サイトＭＳ．Ｎｓ＋１が新たに加わった場合、改めて、トラベリングサブジェクトＴＳ１を、また、この（Ｎｓ＋１）個の計測サイト全体について、巡回させ、上述したハーモナイゼーション算出処理と同様の手続きを行い、測定バイアスを改めて算出することが可能である。
　以上説明したような処理を実行するシステムにより、複数の施設で計測される脳の活動の計測データに対して、各施設における測定バイアスを調整および補正することが可能である。これにより、複数の施設での計測データに基づく、脳機能結合相関値を調整することが可能となる。
　また、本実施の形態のような処理を実行するシステムによれば、複数の施設で計測される脳の活動の計測データをハーモナイズして、健常または疾患の状態を客観的に判断するためのデータを提供することが可能な脳活動分類器のハーモナイズ方法、脳活動分類器のハーモナイズシステム、脳活動解析システムおよび脳活動解析方法を実現することができる。
　あるいは、本実施の形態のような処理を実行するシステムによれば、複数の施設で計測される脳の活動の計測データに対して、神経・精神疾患について、脳機能画像法によるバイオマーカー装置、バイオマーカ装置のプログラムを実現することが可能となる。
［実施の形態１の変形例］
　なお、以上の説明では、各計測サイトでは、以下の被験者のデータが取得されていることを前提として、ハーモナイゼーション算出処理について説明した。
　　ｉ）患者のデータ
　　ｉｉ）健常者のデータ
　　ｉｉｉ）トラベリングサブジェクトのデータ
　ただし、上述した「測定バイアス」の評価のみを目的とするのであれば、トラベリングサブジェクトについて計測したデータに基づいて、ＧＬＭＭ（一般化線形混合モデル）により、「測定バイアス」を評価することとしてもよい。
　すなわち、トラベリングサブジェクトが、Ｎts人であるとする。
　参加者要因（ｐ）、測定バイアス（ｍ）は、トラベリングサブジェクトのデータセットからのすべての参加者の機能的なコネクティビティの相関値に、回帰モデルを適合させることにより評価される。
　ここでも、ベクトルは小文字（例えば、ｍ）によって表示され、ベクトルはすべて列ベクトルであると仮定される。
　ベクトルの要素は、ｍkのように添字によって表示される。
　脳領野間のｎ個の相関値からなる機能的コネクティビティベクトル（列ベクトルとする）の回帰モデルは、以下の式のように表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000021
 　参加者の特性を表わすために、1-of-Kのバイナリーコード体系を使用し、サイトｋに属する測定バイアスｍに対するターゲットベクトル（たとえば、ｘm）は、１に等しい要素ｋ以外は、全てゼロに等しい。
　上付きの添字Tは、マトリックスかベクトルの置換を表示し、ｘTは行ベクトルを表わす。
　以上のような構成によって、「測定バイアス」を算出して、ハーモナイゼーション処理を実行する構成とすることも可能である。
　実施の形態１の手法と、実施の形態１の変形例の手法との相違点としては，実施の形態１の変形例の手法のようにトラベリングサブジェクトのみを使用する場合には、標本バイアスは考慮しなくてよくなるという利点がある反面、実施の形態１の手法のように患者のデータと健常者のデータとの双方を含んだ方が、推定に使用されるデータ数が多くなるという利点がある。
　したがって、標本バイアスを考慮しないことによる測定バイアスの推定精度の向上と、データ数が多いことによる測定バイアスの推定精度の向上とは、互いにトレードオフの関係にあるといえる。
　そこで、特に限定されないが、たとえば、現実の運用の中で、各計測サイトにおいて使用する参加者（患者および健常者）のデータ数については、実験的に最適化をすることも可能である。その場合、特に限定されないが、各計測サイトから抽出する参加者の人数を割り振っておき、各計測サイトでは、ランダムに当該人数分のデータを抽出することとしてもよい。
［実際の脳活動計測結果に対するデータおよびその解析］
　以下では、実際に公開されている多疾患データベースのデータに対して、上述したようなハーモナイゼーション処理を実行した結果について説明する。
　図３９Ａおよび図３９Ｂは、それぞれ、ハーモナイゼーション処理に使用する、多疾患データベースのデータとトラベリングサブジェクトのデータセットとを示す概念図である。
　図３９Ａに示すように、脳科学に対する戦略的研究プログラム（ＳＲＰＢＳ：Strategic Research Program for Brain Sciences）における多疾患データベース(https://bicr-resource.atr.jp/decnefpro/)として、公開されているデータを患者群および健常群のデータセットを使用する。
　多疾患データセットとして、複数の計測サイト（図３９Ａでは、サイト１、サイト２、サイト３を、典型的に示す）で計測されたデータは、サイト間差として、精神疾患の患者についてのサンプリングバイアスと、健常者についてのサンプリングバイアスと、測定バイアスとを含む。
　一方、図３９Ｂに示すように、トラベリングサブジェクトについてのデータセットは、複数の計測サイト（図３９Ｂでは、サイト１、サイト２、サイト３を、典型的に示す）で計測されたデータは、サイト間差として、測定バイアスのみを含む。
　データセットの同時分析によってサイト間差を測定バイアスおよび標本バイアスに分割することができ、安静時の機能的なコネクティビティ上のそれらの効果サイズを精神疾患のものと定量的に比較する。
　測定バイアスについては、定量的に、異なる撮像パラメーター、ＭＲＩ装置メーカー、各ＭＲＩスキャナ中の受信コイルのおよび数について、効果の大きさを比較した。
　サイト間差に関連したこれらの制限を克服するために、トラベリングサブジェクトのデータセットを使用して、測定バイアスだけを除くことができるようなハーモナイゼーション法を実行する。
　新しく提案する方法および既存の方法によってハーモナイズされた複数サイトの安静時の機能結合ＭＲＩデータに基づいて、被験者の情報（属性）（例えば、年齢）の回帰モデルおよび精神疾患のバイオマーカーを構築した。
　これらの予測モデルの性能が、ハーモナイゼーションの方法に基づいて、どのように変わるか調べた。
（使用したデータセット）
　以下のような３つの安静時の機能ＭＲＩデータセットを使用した:
　（１）ＳＲＰＢＳの複数疾患のデータセット、
　（２）１９人のトラベリングサブジェクトデータセット、および
　（３）独立した検証用データセット。
（ＳＲＰＢＳの多疾患のデータセット）
　図４０（図４０Ａから図４０Ｄ）は、ＳＲＰＢＳの多疾患データセットの内容を示す図である。
　９つのサイトで診察された、５つの異なる疾患患者および健常な対照群（ＨＣ）を含んだこのデータセットは、以下の合計８０５人の参加者が含まれていた:
　９つのサイトからの４８２人の健常者、５つのサイトからの、１６１人の大うつ病（ＭＤＤ）患者、１つのサイトからの４９人の自閉症（ＡＳＤ）患者、１つのサイトからの６５人の強迫障害（ＯＣＤ）の患者、また３つのサイトからの４８人の統合失調症（ＳＣＺ）患者のデータが含まれる。
　図４１（図４１Ａから図４１Ｄ）は、各計測サイトにおける撮像プロトコルを示す図である。
　安静時の機能ＭＲＩデータは、３つのサイト以外のすべてで統一された撮像プロトコルを使用して得られた。（http://www.cns.atr.jp/rs-fmri-protocol-2/）
　このデータセットのサイト間差は、測定および標本バイアスの両方を含んでいた。
　バイアス評価については、統一プロトコルを使用して得られたデータのみを使用した。
　なお、ＯＣＤ患者はこの統一プロトコルを使用して、スキャンされなかったので、ＯＣＤのために疾患要因を評価することは行っていない。
　表中の略号は、以下のようである。
　 ATT：国際電気通信基礎技術研究所のシーメンスTimTrioスキャナ;
　 ATV：国際電気通信基礎技術研究所のシーメンスVerioスキャナ;
　 KUT：京都大学のシーメンスTimTrioスキャナ;
　 SWA：昭和大学;
　 HUH：広島大学病院;
　 HKH：ヒロシマKajikawa病院;
　 COI：COI(広島大学);
　 KPM：京都府立医科大学;
　 UTO：東京大学;
　 ASD：自閉症障害。
　 MDD：大うつ病性障害。
　 OCD：強迫障害。
　 SCZ：統合失調症。
　 SIE：シーメンスfMRI装置。
　 GE：GE fMRI装置。
　 PHI：フィリップスfMRI装置。
（トラベリングサブジェクトのデータセット）
　ＳＲＰＢＳデータセット中の計測サイトを横断して測定バイアスを評価するために、トラベリングサブジェクトのデータセットを取得した。
　健康な９人の参加者（すべての男性; 年齢層: ２４－３２歳; 平均年齢: ２７±２．６歳）が、１２のサイトの各々で撮像され、１２のサイトにはＳＲＰＢＳデータセットを撮像した９つのサイトを含んでおり、合計４１１セッションの操作が実施された。
　ＳＲＰＢＳの複数疾患のデータセットと同じ撮像プロトコルを使用して、このデータセットを得ることを試みたものの、各サイトのパラメーター・セッティングあるいは慣習的なスキャン条件の制限のために、サイト間では、撮像プロトコルにいくつかの違いがあった。
　たとえば、２つの位相エンコード方式の方向（P→AとA→P）、３社のＭＲＩメーカー（シーメンス、ＧＥおよびフィリップス）、４つのコイル・チャンネル数（8、12、24および32）および７つのスキャナ・タイプ（TimTrio、Verio、Skyra、スペクトル、MR750W、SignaHDxtおよびAchieva）というような相違が存在する。
　同じ９人の参加者が１２のサイトにわたって撮像されたので、このデータセットのサイト間差は測定バイアスのみを含んでいた。
（独立した検証データセット）
　安静時の機能結合ＭＲＩデータに基づいた、精神疾患の分類器および参加者の年齢を予測するモデルの汎化性能を検証するために、２つの疾患および７つのサイトをカバーする独立した検証コホートのデータを取得した。
　このデータには、合計６２５人の参加者が含まれていた。
　すなわち、６つのサイトからの４７６人の健常群（ＨＣｓ）、２つのサイトからのＭＤＤの９３人の患者、および１つのサイトからのＳＣＺの５６人の患者のデータが取得された。
（サイト間差と疾患効果の視覚化）
　最初に、主成分分析（ＰＣＡ：principal component analysis）によって、ＳＲＰＢＳ複数疾患の安静時の機能結合ＭＲＩデータセットにおける、サイト間差および疾患効果を視覚化した。
　図４２は、このような主成分分析によるサイト間差および疾患効果を視覚化を示すグラフである。
　ここでの主成分分析は、教師なしの学習による次元低減手法に相当する。
　被験者の機能的なコネクティビティは、上述したように、各参加者に対して２つの脳領域間の安静時の機能ＭＲＩの血中酸素濃度に依存する（ＢＯＬＤ）信号の時間的な相関性（ピアソンの相関係数を使用）として計算された。
　機能的なコネクティビティは、全体の脳をカバーする２６８のノード（つまり脳領域）から成る機能的な脳地図に基づいて、定義される。
　機能結合の相関を表すマトリックスの下三角行列の３５，７７８個（つまり、（２６８×２６７）／２）の結合強度（コネクティビティ）の値が使用される。
　図４２に示すように、ＳＲＰＢＳ複数疾患のデータセット中の参加者のデータはすべて、最初の２つの主成分から成る２つの軸の上でプロットされた。
　すなわち、ＳＲＰＢＳ複数疾患のデータセットのすべての参加者は、小さい薄い色のマーカーによって示されるように、最初の２つの主成分（ＰＣ）へ投影されている。
　主成分１に対して、ＨＵＨサイトが明瞭に分離しており、それは、データの中の分散のほとんどを説明するほどであった。
　ＡＳＤの患者はＳＷＡのサイトのみでスキャンされた。したがって、このサイトでスキャンされたＡＳＤ（▲）の患者および健常群ＨＣ（●）の平均は、ほとんど同一の位置へプロットされている。
　図４２では、複数疾患のデータセットにおけるＰＣＡによる次元削減が示される。
（バイアス評価）
　定量的に安静時の機能結合ＭＲＩデータのサイト間差を調べるために、測定バイアス、標本バイアスおよび診断の要因を特定した。
　上述したように、各々の機能的なコネクティビティに対する相関値のすべてのサイトにわたる平均からの偏差として、各サイトの測定バイアスを定義した。健常者および精神疾患の患者の標本バイアスは、互いに異なると仮定する。
　したがって、健常者群および各疾患を有する患者群に対して個別に、各サイトの標本バイアスを計算した。
　疾患要因は、健常群の値からの偏差として定義された。
　複数のサイトでサンプリングされた患者群であったという理由で、標本バイアスは、ＭＤＤとＳＣＺの患者に対して評価された。
　対照的に、トラベリングサブジェクトのデータセットでは、参加者は固定されているので、測定バイアスのみを含んでいた。
　トラベリングサブジェクトをＳＲＰＢＳ複数疾患のデータセットと組み合わせることによって、異なるサイトによって影響を受けた異なる要因として、同時に測定バイアスおよびサンプリングを評価した。機能的なコネクティビティに対する両方のタイプのバイアスと疾患の要因の効果を評価するために、以下のように、「線形混合効果モデル」を利用した。
（ＳＲＰＢＳ複数疾患のデータセットに対する線形混合効果モデル）
　線形混合効果モデルでは、ＳＲＰＢＳ複数疾患のデータセットの各被験者のコネクティビティの相関値は、固定効果およびランダム効果からなる。
　固定効果は、ベースラインとしてすべての参加者およびすべてのサイトにわたる平均相関値と、測定バイアス、標本バイアスおよび疾患要因の和を含む。
　参加者の要因（つまり個人差）およびスキャン間の変化の結合した効果は、ランダム効果と見なされる。
（バイアスおよび要因の評価の詳細）
　参加者要因（ｐ）、測定バイアス（ｍ）、標本バイアス（shc, smdd, sscz）および精神疾患要因（d）は、ＳＲＰＢＳ複数疾患のデータセットおよびトラベリングサブジェクトのデータセットからのすべての参加者の機能的なコネクティビティの相関値に回帰モデルを適合させることにより評価された。
　この例では、ベクトルは小文字の太字（例えばm）によって表示され、ベクトルはすべて列ベクトルであると仮定される。
　ベクトルの要素は、ｍkのように添字によって表示される。
　上述したのと同様に、参加者の特性を表わすために、1-of-Kのバイナリーコード体系を使用し、サイトｋに属する測定バイアスｍに対するターゲットベクトル（たとえば、ｘm）は、１に等しい要素ｋ以外は、全てゼロに等しい。
　したがって、参加者がどんなクラスにも属さなければ、ターゲットベクトルは、すべての要素が０に等しいベクトルである。
　上付きの添字Tは、マトリックスかベクトルの置換を表示し、ｘTは行ベクトルを表わす。
　各コネクティビティについては、回帰モデルは以下のように書くことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000022
 　ここで、ｍは、測定バイアス（１２サイト×１）を表し、ｓhcは、健常群の標本バイアス（６サイト×１）を表し、ｓmddは、ＭＤＤ患者の標本バイアス（３サイト×１）を表し、ｓsczは、ＳＣＺ患者の標本バイアス（３サイト×１）を表し、ｄは、疾患要因（３疾患×１）、ｐは、参加者要因（９人のトラベリングサブジェクト×１）を表し、ｃｏｎｓｔは、すべてのサイトからの全ての参加者にわたる機能的コネクティビティの平均を表し、ｅ～Ｎ（０，γ-1）は、ノイズを表す。
　各機能的なコネクティビティの相関値に対しては、Ｌ２正規化による正規の通常の最小二乗回帰を使用して、それぞれのパラメーターを評価した。
　正規化が適用されない場合、健常群に対する測定バイアスと標本バイアスの間のスプリアス反相関、および健常群に対する標本バイアスと精神疾患の患者に対する標本バイアスの間の擬似相関を観察した。これらの擬似相関の絶対平均を最小化するためにハイパーパラメータ・ラムダの調整をした。
（トラベリングサブジェクトのデータセットに対する線形混合効果モデル）
　トラベリングサブジェクトのデータセットに対する線形混合効果モデルは、トラベリングサブジェクトのデータセットにおいて特定のスキャンに対する各参加者のコネクティビティの相関値は、固定効果およびランダム効果からなる。
　固定効果は、すべての参加者およびすべてのサイトにわたる平均相関値と、参加者要因と、測定バイアスとの和を含む。
　スキャン間の変化は、ランダム効果と見なされた。
　各参加者に対して、すべての参加者にわたった平均からの脳機能コネクティビティの相関値の偏差として、参加者要因を定義した。
　２つの異なるデータセットの機能的なコネクティビティの相関値に、同時に前述の２つの回帰モデルをフィッティングさせることにより、すべてのバイアスおよび要因を評価した。
　以上を要約すると、バイアスあるいは各要因は、それぞれ、コネクティビティの相関値の数（つまり３５，７７８個）を反映する次元を含んだベクトルとして評価された。
（寄与サイズの分析）
　定量的に要因間の大きさの関係を確認するために、線形混合効果モデルにおいて、寄与サイズを計算し比較して、各タイプのバイアスおよび要因が、どの程度、データの分散を説明するのかを決定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000023
　例えば、このモデル中で、測定バイアス（つまり最初の項）の寄与サイズは、以下の通り計算された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000024
 　ここで、Ｎmは，各要因の要素の数を表わし、Ｎは、コネクティビティの数を表し、Ｎsは、被験者の数を表し、Contribution sizemは、測定バイアスの寄与サイズの大きさを表す。
　これらの式は、測定バイアス（例えば、位相エンコーディング方向、スキャナ、コイルおよびｆＭＲＩメーカー）と関係する個々の要因の寄与サイズを評価するために使用された。
　特に、測定バイアスをこれらの要因へ分解し、その後、関連するパラメーターが評価された。
　他のパラメーターは、それ以前に評価したものと同じ値に固定された。
　寄与サイズの評価からは、以下のことが分かった。
　１）機能的なコネクティビティに対する測定バイアスの効果サイズは、参加者要因より小さいことを示すものの、ほとんど疾患要因のものより大きく、測定バイアスが精神疾患に関する研究で重大な制限となることことを示唆する。
　２）標本バイアスにおける最も大きな分散は、ＭＤＤ要因の分散よりも有意に大きく、標本バイアスにおける最も小さな分散は、疾患要因に対する分散の２分の１であった。
　このことは、標本バイアスは、また、精神疾患に関する研究で重大な制限となることを示唆する。
　３）参加者要因の標準偏差は、ＳＣＺ，ＭＤＤ，およびＡＳＤの疾患要因に対する標準偏差の約２倍であった。したがって、健常者の母集団内における個人の変動は、すべての機能結合を考慮した場合は、ＳＣＺ，ＭＤＤ，およびＡＳＤの患者間よりも大きかった。
　４）さらに、測定バイアスの標準偏差は、疾患要因の標準偏差よりも、大抵は大きく、一方で、サンプリンバイアスの標準偏差は、疾患要因の標準偏差と同程度であった。
　そのような関係性は、精神疾患あるいは発達障害に対する、安静時の機能結合ＭＲＩに基づく分類器を開発することを、大変、困難なものにしている。非常に少ない数の疾患に特定的な、あるいは、測定サイトに独立な異常な機能結合を、多数の結合から選択できる場合にのみ、複数のサイトについて、ロバストで、汎化可能な分類器を生成することを可能とする。
（測定バイアスに対する階層的クラスタリング分析）
　各サイトｋに対して、測定バイアスｍk（Ｎ×１、ここで、Ｎは、機能的なコネクティビティの個数）間のピアソンの相関係数を計算し、測定バイアスにわたる相関係数に基づいた階層的クラスタリング分析を行った。
　図４３は、階層的クラスタリング分析による樹状図である。
　樹状図中の各リンケージの高さは、そのリンクによって連結されたクラスタ間で非類似性（１－ｒ）を表わす。
　測定バイアスの特性を調べるにあたり、１２か所のサイトに対して、評価された測定バイアスベクトルの類似性が、位相エンコードの方向、ＭＲＩメーカー、コイル・タイプおよびスキャナ・タイプのようなＭＲＩスキャナの特定の特性を反映するものかどうかを調べた。
　測定バイアスに対する同様のパターンのクラスタを発見するために、階層的クラスタ分析を使用した。
　その結果、図４３に示すように、１２のサイトの測定バイアスは、最初のレベルで、位相エンコードの方向のクラスタに分割された。
　測定バイアスは、第２のレベルで、ｆＭＲＩメーカーのクラスタに分割され、さらに、コイル・タイプ・クラスタへさらに分割され、そして、スキャナ・モデル・クラスタに分割された。
　図４４は、各要因についての寄与サイズを示す図である。
　図４４に示すように、各要因の寄与を評価するために、同じモデルを使用することにより、定量的に要因の大きさの関係を確認した。
　寄与サイズは、位相エンコーディング方向(0.0391)に対して最大であり、続いて、ｆＭＲＩメーカー(0.0318)、コイル・タイプ(0.0239)およびスキャナ・モデル(0.0152)が、これに続くという関係であった。
　これらにより、測定バイアスに影響を及ぼす主な要因が、位相エンコーディング方向、続いて、ｆＭＲＩメーカー、コイル・タイプおよびスキャナ・モデルの相違であることを示す。
（ハーモナイゼーション効果の視覚化）
　次に、トラベリングサブジェクトのデータセットを使用して、測定バイアスだけを除くことを可能とするハーモナイゼーション法について説明する。
　上述のとおり、線形混合効果モデルを使用して、測定バイアスを標本バイアスとは別に評価した。
　この方法により、ＳＲＰＢＳの複数疾患のデータセットから測定バイアスだけを取り除き、生物学的な情報を含んでいる標本バイアスを維持することができる。
（トラベリングサブジェクトのハーモナイゼーション）
　測定バイアスを評価するために、ＨＫＨサイトでの位相エンコーディング方向が、ＳＲＰＢＳ複数疾患のデータセットとトラベリングサブジェクトのデータセットの間で異なっていたので、以下では、測定バイアスとは別個に、式中に位相エンコード要因（ｐａq）を含めることとした。
　測定バイアスおよび位相エンコード要因は、ＳＲＰＢＳ複数疾患のデータセットおよびトラベリングサブジェクトのデータセットを結合したものに、回帰モデルを適合させることにより評価された。
　回帰モデルは、以下のようになる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000025
 　ここで、ｐａは、位相エンコード要因（２つの位相エンコード方向×１）を表わす。
　各機能的なコネクティビティの相関値に正規のＬＳ正規化による最小二乗法回帰で正規化を実行して使用して、パラメーターをそれぞれ評価した。
　サイト間差は、評価されたサイト間差および位相エンコード要因を引くことにより除去された。
　したがって、標本バイアスがハーモナイズされた機能的なコネクティビティの相関値は以下のようになる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000026
 　ここで、ｍは、評価された測定バイアスを表し、ｐａ（ハット）は、評価された位相エンコード要因を表わす。
　図４５は、ハーモナイゼーションプロセスの影響を視覚化した図であり、図４２と対比される図である。
　図４５では、ＳＲＰＢＳの複数疾患のデータセットから測定バイアスだけを除いた後にデータをプロットした。
　図４２ではハーモナイゼーションの前のデータを反映しており、図４２に示されたデータと比較して、図４５においては、ＨＵＨサイトは、原点側（つまり母集団の平均）により近くなるように、大きく移動しており、また他のサイトから大きく離れるということはなくなった。
　図４５に示した結果は、図４２で見られたようなＨＵＨサイトの分離は、測定バイアスによりもたらされており、それは、ハーモナイゼーションによって取り除かれ得ることを示している。
　さらに、ハーモナイゼーションは、同じサイトでスキャンされた患者と健常者群とを識別するのにも有効であった。
　ＡＳＤの患者は、ＳＷＡのサイトのみでスキャンされたので、このサイトでスキャンされたＡＳＤ患者（▲）および健常者（○）の平均は、図１７では、ほとんど同一の位置へプロットされている。
　しかしながら、２つのシンボルは、図４５では、お互いに明白に分離されている。
[実施の形態２]
　実施の形態１では、脳活動計測装置（ｆＭＲＩ装置）で、複数の測定場所で計測された脳活動データを計測し、この脳活動データに基づいて、バイオマーカーの生成およびバイオマーカーによる診断ラベルの推定（予測）を行う構成として、分散処理により行う一例の構成を説明した。
　ただし、ｉ）バイオマーカーを機械学習により訓練するための脳活動データの計測（データ収集）、ｉｉ）バイオマーカーの機械学習による生成処理および特定の被験者についてのバイオマーカーによる診断ラベルの推定（予測）の処理（推定処理）、ｉｉｉ）上記特定の被験者についての脳活動データの計測（対象者の脳活動計測）を、それぞれ、異なる施設で分散して実行する構成とすることも可能である。
　図４６は、データ収集、推定処理および対象者の脳活動計測を、分散して処理する場合の一例を示す機能ブロック図である。
　図４６を参照して、サイト１００．１～１００．Ｎは、患者群、健常者群のデータを脳活動計測装置により計測する施設であり、データセンター２００は、サイト１００．１～１００．Ｎsからの計測データを管理する。
　計算処理システム３００は、データセンター２００に格納されたデータから識別器を生成する。
　また、計算処理システム３００のハーモナイゼーション算出部３０２０は、サイト１００．１～１００．ＮsおよびＭＲＩ装置４１０のサイトを含めて、ハーモナイゼーション処理を実行するものとする。
　ＭＲＩ装置４１０は、計算処理システム３００上の識別器の結果を利用する別サイトに設けられており、特定の被験者について脳活動のデータを計測する。
　コンピュータ４００は、ＭＲＩ装置４１０が設けられる別サイトに設置され、ＭＲＩ装置４１０の測定データから特定被験者の脳の機能結合の相関データを算出し、機能結合の相関データを計算処理システム３００に送信して、返信されてくる識別器の結果を利用する。
　データセンター２００は、サイト１００．１～１００．Ｎsから送信されてくる患者群および健常者群のＭＲＩ測定データ３１０２と、ＭＲＩ測定データ３１０２に関連付けられた被験者の人属性情報３１０４とを格納し、計算処理システム３００からのアクセスに従って、これらのデータを計算処理システム３００に送信する。
　計算処理システム３００は、通信インタフェース２０９０を介して、データセンター２００からのＭＲＩ測定データ３１０２および被験者の人属性情報３１０４を受信する。
　なお、データセンター２００、計算処理システム３００、コンピュータ４００のハードウェアの構成は、基本的に、図５で説明した「データ処理部３２」の構成と同様であるので、その説明は繰り返さない。
　図４６に戻って、相関行列算出部３００２、相関値補正処理部３００４、疾患識別器生成部３００８、クラスタリング分類器生成部３０１０および判別値算出部３０１２、ならびに、機能結合の相関行列のデータ３１０６、測定バイアスデータ３１０８、補正後相関値データ３１１０および識別器データ３１１２については、実施の形態１で説明したのと同様であるので、その説明は、繰り返さない。
　ＭＲＩ装置４１０は、診断ラベルの推定対象となる被検者の脳活動データを計測し、コンピュータ４００の処理装置４０４０は、計測されたＭＲＩ測定データ４１０２を不揮発性記憶装置４１００に格納する。
　さらに、コンピュータ４００の処理装置４０４０は、ＭＲＩ測定データ４１０２に基づいて、相関行列算出部３００２と同様にして、機能結合の相関行列のデータ４１０６を算出し、不揮発性記憶装置４１００に格納する。
　コンピュータ４００のユーザから診断の対象となる疾患が指定され、当該ユーザの送信の指示に従い、コンピュータ４００が、機能結合の相関行列のデータ４１０６を計算処理システム３００に送信する。これに応じて、計算処理システム３００は、ＭＲＩ装置４１０の設置されるサイトに対応したハーモナイゼーション処理を実行して、判別値算出部３０１２は、指定された診断ラベルについての判別結果やサブタイプについての評価結果を算出し、計算処理システム３００は、通信インタフェース２０９０を介して、コンピュータ４００に送信する。
　コンピュータ４００では、図示しない表示装置などを介して、ユーザに対して、判別結果を知らせる。
　このような構成とすることで、より多くの被験者について収集したデータに基づいて、識別器による診断ラベルの推定結果を提供することが可能となる。
　また、データセンター２００と計算処理システム３００とを別個の管理者が管理する形態とすることも可能で、その場合、データセンター２００にアクセスできるコンピュータを制限することで、データセンター２００に格納される被験者の情報のセキュリティを向上させることも可能となる。
　さらに、計算処理システム３００の運営主体からみると、「識別器による判別のサービスを受ける側（コンピュータ４００）」に対して、識別器についての情報や「測定バイアス」に関する情報は、一切提供しなくても、「判別結果を提供するサービス」を行うことが可能となる。
　なお、以上の実施の形態１および実施の形態２の説明では、脳機能画像法により脳活動を時系列に計測するための脳活動検出装置としては、リアルタイムｆＭＲＩを用いるものとして説明した。ただし、脳活動検出装置として、上述したｆＭＲＩ、脳磁計、近赤外光計測装置（ＮＩＲＳ）、脳波計、またはこれらの組み合わせを使用することができる。たとえば、これらの組み合わせを用いる場合、ｆＭＲＩとＮＩＲＳとは、脳内の血流変化に関連する信号を検出するものであり、高空間分解能である。一方で、脳磁計や脳波計は、脳活動に伴う電磁場の変化を検出するための高時間分解能であるという特徴をもつ。したがって、たとえば、ｆＭＲＩと脳磁計とを組み合わせれば、空間的にも時間的にも高分解能で脳活動を計測することができる。あるいは、ＮＩＲＳと脳波計とを組み合わせても、同様に空間的にも時間的にも高分解能で脳活動を計測するシステムを小型で携帯可能な大きさで構成することも可能である。
　以上のような構成により、神経・精神疾患に対して、脳機能画像法によるバイオマーカーとして機能する脳活動解析装置および脳活動解析方法を実現することが可能となる。
　また、以上の説明では、被験者の属性として「診断ラベル」を含んだ場合について、機械学習による識別器の生成により、当該識別器をバイオマーカーとして機能させる例について説明したが、本発明は、必ずしもこのような場合に限定されず、事前に機械学習の対象となる測定結果を得る対象の被験者群が、客観的な方法により、複数のクラスに分けられており、被験者の脳領域間（関心領域間）の活動度の相関（結合）を測定し、測定結果に対する機械学習により、クラスに対する識別器が生成できるものであれば、他の判別のために使用されるものであってもよい。
　また、上述のとおり、このような判別は、ある属性に属する可能性を確率として表示するものであってもよい。
　したがって、たとえば、ある「訓練」や「行動パターン」をとることが、被験者にとっての健康増進に役立つかを客観的に評価することができる。また、実際には、疾患に至っていない状態（「未病」）であっても、ある「食物」「飲料」等のような摂取物や、ある活動などが、より健康状態に近づくために効果があるのか、ということを客観的に評価することも可能である。
　また、未病の状態においても、上述したように、たとえば、「健常である確率は、○○％」といような表示が出力されれば、ユーザに対して、健康状態について客観的な数値としての表示を行うことができる。このとき、出力されるのは、必ずしも確率でなくとも、「健康度合いの連続値、たとえば、健常である確率」をスコアに変換したものを表示することとしてもよい。このような表示を行うことで、本実施の形態の装置を、診断の支援以外にも、ユーザの健康管理のための装置として使用することも可能である。
［実施の形態３］
　以上の説明では、すべての計測サイトについて、平等に、トラベリングサブジェクトが移動して計測を行うことにより、測定バイアスを評価するとの構成であった。
　図４７は、実施の形態３のトラベリングサブジェクトの巡回方式を示す図である。
　図４７に示すように、拠点となる「拠点計測サイトＭＳ．１～ＭＳ．Ｎｓ」について、トラベリングサブジェクトＴＳ１が巡回していることを前提とする。
　これに対して、たとえば、これらの拠点計測サイトＭＳ．１～ＭＳ．Ｎｓのうちの拠点計測サイトＭＳ．２については、予め配下となるＭＳ２．１～ＭＳ２．ｎが存在するとして、新たに「計測サイトＭＳ．２．ｎ＋１」が追加された場合は、この配下の範囲でトラベリングサブジェクトＴＳ２が巡回する。他の拠点計測サイトについても同様である。
　すなわち、拠点計測サイトＭＳ．２の測定バイアスは、トラベリングサブジェクトＴＳ１で評価された値に固定して、計測サイトＭＳ．２、ＭＳ２．１、ＭＳ２．ｎ，ＭＳ２．ｎ＋１について、トラベリングサブジェクトＴＳ２が巡回した計測結果に基づいて、測定バイアスを決定するという構成とすることも可能である。
　たとえば、「拠点計測サイトＭＳ．１～ＭＳ．Ｎｓ」は、予め定められた地域ごとに存在すとして、日本国内の北海道、東北、関東、…、関西、…九州というような各地域に、１か所ずつ設置されており、配下サイトというのは、たとえば、その地域の１つの関西に位置する計測サイト、というような構成とすることも考えられる。
　あるいは、「拠点計測サイトＭＳ．１～ＭＳ．Ｎｓ」は、予め定められたＭＲＩ装置の機種ごとに定められていてもよい。この場合、配下の計測サイトは、拠点サイトと同一のＭＲＩ装置の機種が設置された計測サイトということになる。
　あるいは、「拠点計測サイトＭＳ．１～ＭＳ．Ｎｓ」は、予め定められた地域ごとに、定められたＭＲＩ装置の機種ごとに定められていてもよい。この場合、配下の計測サイトは、拠点サイトと同一の地域内で、同一のＭＲＩ装置の機種が設置された計測サイトということになる。
　このような構成であっても、実施の形態１と同様の効果を奏することが可能である。
　今回開示された実施の形態は、本発明を具体的に実施するための構成の例示であって、本発明の技術的範囲を制限するものではない。本発明の技術的範囲は、実施の形態の説明ではなく、請求の範囲によって示されるものであり、請求の範囲の文言上の範囲および均等の意味の範囲内での変更が含まれることが意図される。
　２　被験者、６　ディスプレイ、１０　ＭＲＩ装置、１１　磁場印加機構、１２　静磁場発生コイル、１４　傾斜磁場発生コイル、１６　ＲＦ照射部、１８　寝台、２０　受信コイル、２１　駆動部、２２　静磁場電源、２４　傾斜磁場電源、２６　信号送信部、２８　信号受信部、３０寝台駆動部、３２　データ処理部、３６　記憶部、３８　表示部、４０　入力部、４２　制御部、４４　インタフェース部、４６　データ収集部、４８　画像処理部、５０　ネットワークインタフェース。
 

Claims (22)

  1. 　対象者の脳活動の計測結果に基づいて、前記対象者において、少なくとも１つの所定の属性を有する前記対象者に対するクラスタリングを実行するための脳機能結合相関値のクラスタリング装置であって、
    　前記所定の属性を有する第１の被験者群と前記所定の属性を有さない第２の被験者群とを含む複数の被験者について、脳活動の計測値に基づいて、前記クラスタリングの処理を実行するための計算処理システムを備え、前記計算処理システムは、記憶装置と演算装置とを含み、前記演算装置は、
    　ｉ）各前記複数の被験者について、所定の複数の脳領野ペア間の脳活動の時間相関をそれぞれ表す複数の脳機能結合相関値に基づく特徴量を前記記憶装置に格納し、
    　ｉｉ）前記記憶装置に格納された前記特徴量に基づいて、前記属性の有無を判別するための識別器モデルを生成する機械学習を教師あり学習で実行するように構成され、
    　前記演算装置は、
    　前記識別器モデルを生成する機械学習において、
    　　前記第１の被験者群と前記第２の被験者群から、アンダーサンプリングおよびサブサンプリングを実行して、複数の学習用サブサンプルを生成し、
    　　前記学習用サブサンプルのそれぞれについて、機械学習による識別器の生成において使用される特徴量の和集合から、前記和集合に属する特徴量の重要度に応じて、クラスタリングのための特徴量を選択し、
    　前記演算装置は、さらに、
    　選択された前記クラスタリングのための特徴量に基づいて、教師なし学習の多重共クラスタリング法により、前記第１の被験者群をクラスタリングしてクラスタの分類器を生成する、脳機能結合相関値のクラスタリング装置。
  2. 　前記脳機能結合相関値のクラスタリング装置は、
    　複数の計測サイトにそれぞれ設けられた複数の脳活動計測装置から、各前記複数の被験者の所定の複数の脳領野ペア間の脳活動の時間相関を表現する情報を受け、
    　前記計算処理システムは、
    　各前記複数の被験者について前記複数の脳機能結合相関値について、前記計測サイトの測定バイアスを除去するように補正することで、補正された調整値を前記特徴量として前記記憶装置に格納するハーモナイゼーション算出手段を含む、請求項１記載の脳機能結合相関値のクラスタリング装置。
  3. 　前記機械学習による識別器の生成の処理は、前記複数の学習用サブサンプルに対してそれぞれ複数の識別器サブモデルを生成し、前記複数の識別器サブモデルを統合して前記識別器モデルを生成するアンサンブル学習である、請求項１または請求項２記載の脳機能結合相関値のクラスタリング装置。
  4. 　前記属性は、所定の精神疾患であるとの診断結果のラベルで表現され、
    　前記クラスタリングは、データ駆動による機械学習により、前記第１の被験者群を少なくとも１つのサブタイプのクラスタに分類する処理である、請求項１～請求項３のいずれか１項に記載の脳機能結合相関値のクラスタリング装置。
  5. 　　前記演算装置は、前記機械学習による識別器の生成において、
    　　ｉ）前記調整値を、機械学習用のトレーニングデータセットと検証用のテストデータセットとに分割し、
    　　ｉｉ）前記トレーニングデータセットに対して、アンダーサンプリングおよびサブサンプリングを所定数だけ実行して、前記所定数の学習用サブサンプルを生成し、
    　　ｉｉｉ）前記学習用サブサンプルごとに識別器サブモデルを生成し、
    　　ｉｖ）前記識別器サブモデルの出力を統合して、前記属性の有無に対する識別器モデルを生成する、請求項１～請求項４のいずれか１項に記載の脳機能結合相関値のクラスタリング装置。
  6. 　前記機械学習による識別器の生成の処理は、外側の交差検証と内側の交差検証を有する入れ子構造の交差検証であり、
    　前記演算装置は、前記入れ子構造の交差検証の処理において、
    　　ｉ）前記外側の交差検証をＫ分割交差検証として、前記調整値を、機械学習用のトレーニングデータセットと検証用のテストデータセットとに分割し、
    　　ｉｉ）前記トレーニングデータセットに対して、アンダーサンプリングおよびサブサンプリングを所定数だけ実行して、前記所定数の学習用サブサンプルを生成し、
    　　ｉｉｉ）前記Ｋ分割交差検証の各ループにおいて、前記内側の交差検証で、ハイパーパラメータを調整して、前記学習用サブサンプルごとに識別器サブモデルを生成し、
    　　ｉｖ）前記識別器サブモデルに基づいて、前記属性の有無に対する識別器モデルを生成する、請求項１～請求項４のいずれか１項に記載の脳機能結合相関値のクラスタリング装置。
  7. 　前記機械学習による識別器の生成の処理は、特徴量選択を伴う機械学習法であり、
    　前記クラスタリングのための特徴量の選択においては、前記和集合に属する特徴量の重要度を、前記識別器サブモデルを生成する際に前記特徴量が選択される頻度のランキングにより決定する、請求項３に記載の脳機能結合相関値のクラスタリング装置。
  8. 　前記機械学習による識別器の生成の処理は、ランダムフォレスト法であり、
    　前記クラスタリングのための特徴量の選択においては、前記和集合に属する特徴量の重要度は、各特徴量について前記ランダムフォレスト法においてジニ不純度に基づいて算出される重要度である、請求項３に記載の脳機能結合相関値のクラスタリング装置。
  9. 　前記機械学習による識別器の生成の処理は、Ｌ２正則化による機械学習法であり、
    　前記クラスタリングのための特徴量の選択においては、前記和集合に属する特徴量の重要度を、Ｌ２正則化により算出される前記識別器サブモデルにおける特徴量の重みに基づくランキングにより決定する、請求項３に記載の脳機能結合相関値のクラスタリング装置。
  10. 　前記記憶装置は、前記複数の計測サイトにおいて共通に計測対象となる複数の旅行被験者に対して、各前記旅行被験者の予め定められた複数の脳領域について脳活動を計測した結果を予め格納しており、
    　前記演算装置は、
    　前記複数の脳領域のペアについての脳活動の時間相関を表す脳機能結合行列の所定の要素を各前記旅行被験者について算出し、
    　一般化線形混合モデル法を用いることで、前記機能結合行列の所定の要素ごとに、前記複数の計測サイトおよび前記複数の旅行被験者にわたる当該要素の平均に対する各計測サイトにおける固定効果として、前記測定バイアスを算出する、請求項２記載の脳機能結合相関値のクラスタリング装置。
  11. 　前記演算装置は、前記複数の計測サイト以外の計測サイトで計測された対象者についての計測データに基づいて、前記サブタイプへの分類処理を実行する、請求項４記載の脳機能結合相関値のクラスタリング装置。
  12. 　対象者の脳活動の計測結果に基づいて、前記対象者において、少なくとも１つの所定の属性を有する前記対象者に対するクラスタリングを実行するための脳機能結合相関値のクラスタリングシステムであって、
    　前記所定の属性を有する第１の被験者群と前記所定の属性を有さない第２の被験者群とを含む複数の被験者についての脳活動を時系列で計測するために、複数の計測サイトにそれぞれ設けられた複数の脳活動計測装置と、
    　前記複数の被験者について、脳活動の計測値に基づいて、前記クラスタリングの処理を実行するための計算処理システムとを備え、前記計算処理システムは、記憶装置と演算装置とを含み、前記演算装置は、
    　ｉ）各前記複数の被験者について、所定の複数の脳領野ペア間の脳活動の時間相関をそれぞれ表す複数の脳機能結合相関値に基づく特徴量を前記記憶装置に格納し、
    　ｉｉ）前記記憶装置に格納された前記特徴量に基づいて、前記属性の有無を判別するための識別器モデルを生成する機械学習を教師あり学習で実行するように構成され、
    　前記演算装置は、
    前記識別器モデルを生成する機械学習において、
    　　前記第１の被験者群と前記第２の被験者群から、アンダーサンプリングおよびサブサンプリングを実行して、複数の学習用サブサンプルを生成し、
    　　前記学習用サブサンプルのそれぞれについて、機械学習による識別器の生成において使用される特徴量の和集合から、前記和集合に属する特徴量の重要度に応じて、クラスタリングのための特徴量を選択し、
    　前記演算装置は、さらに、
    　選択された前記クラスタリングのための特徴量に基づいて、教師なし学習の多重共クラスタリング法により、前記第１の被験者群をクラスタリングしてクラスタの分類器を生成する、脳機能結合相関値のクラスタリングシステム。
  13. 　前記計算処理システムは、
    　複数の計測サイトにそれぞれ設けられた複数の脳活動計測装置から、各前記複数の被験者の所定の複数の脳領野ペア間の脳活動の時間相関を表現する情報を受け、
    　各前記複数の被験者について前記複数の脳機能結合相関値について、前記計測サイトの測定バイアスを除去するように補正することで、補正された調整値を前記特徴量として前記記憶装置に格納するハーモナイゼーション算出手段を含む、請求項１２記載の脳機能結合相関値のクラスタリングシステム。
  14. 　前記属性は、所定の精神疾患であるとの診断結果のラベルで表現され、
    　前記クラスタリングは、データ駆動による機械学習により、前記第１の被験者群を少なくとも１つのサブタイプのクラスタに分類する処理である、請求項１２または請求項１３記載の脳機能結合相関値のクラスタリングシステム。
  15. 　対象者の脳活動の計測結果に基づいて、前記対象者において、少なくとも１つの所定の属性を有する前記対象者に対するクラスタリング処理を計算処理システムが実行するための脳機能結合相関値のクラスタリング方法であって、
    　前記計算処理システムは、記憶装置と演算装置とを含み、
    　前記演算装置が、前記所定の属性を有する第１の被験者群と前記所定の属性を有さない第２の被験者群とを含む複数の被験者の各々について、所定の複数の脳領野ペア間の脳活動の時間相関を表す脳機能結合相関値に基づく特徴量を前記記憶装置に格納するステップと、
    　前記演算装置が、前記記憶装置に格納された前記特徴量に基づいて、前記属性の有無を判別するための識別器モデルを生成する機械学習を教師あり学習で実行するステップとを備え、
    　前記識別器モデルを生成する機械学習を実行するステップは、
    　　前記第１の被験者群と前記第２の被験者群から、アンダーサンプリングおよびサブサンプリングを実行して、複数の学習用サブサンプルを生成するステップと、
    　　前記学習用サブサンプルのそれぞれについて、機械学習による識別器の生成において使用される特徴量の和集合から、前記和集合に属する特徴量の重要度に応じて、クラスタリングのための特徴量を選択するステップとを含み、
    　さらに、前記演算装置が、選択された前記クラスタリングのための特徴量に基づいて、教師なし学習の多重共クラスタリング法により、前記第１の被験者群をクラスタリングしてクラスタの分類器を生成するステップを備える、脳機能結合相関値のクラスタリング方法。
  16. 　対象者の脳活動の計測結果に基づいて、前記対象者において、少なくとも１つの所定の属性を有する前記対象者に対するクラスタリング処理を計算処理システムが実行することにより生成され、入力データに対してクラスタリング処理の結果に対応する各クラスタへの分類をコンピュータが行うための脳機能結合相関値の分類器プログラムであって、
    　前記分類器プログラムは、各前記クラスタの確率分布のモデルに基づき、コンピュータが、前記入力データが最大事後確率を有するクラスタへ分類する分類機能を有し、
    　前記計算処理システムは、記憶装置と演算装置とを含み、
    　前記計算処理システムは、前記クラスタリング処理に基づく前記分類器プログラムの生成処理において、
    　前記演算装置が、前記所定の属性を有する第１の被験者群と前記所定の属性を有さない第２の被験者群とを含む複数の被験者の各々について、所定の複数の脳領野ペア間の脳活動の時間相関を表す脳機能結合相関値に基づく特徴量を前記記憶装置に格納するステップと、
    　前記演算装置が、前記記憶装置に格納された前記特徴量に基づいて、前記属性の有無を判別するための識別器モデルを生成する機械学習を教師あり学習で実行するステップとを実行し、
    　前記識別器モデルを生成する機械学習を実行するステップは、
    　　前記第１の被験者群と前記第２の被験者群から、アンダーサンプリングおよびサブサンプリングを実行して、複数の学習用サブサンプルを生成するステップと、
    　　前記学習用サブサンプルのそれぞれについて、機械学習による識別器の生成において使用される特徴量の和集合から、前記和集合に属する特徴量の重要度に応じて、クラスタリングのための特徴量を選択するステップとを含み、
    　さらに、前記演算装置が、選択された前記クラスタリングのための特徴量に基づいて、教師なし学習の多重共クラスタリング法により、前記第１の被験者群をクラスタリングしてクラスタの分類器を生成するステップを実行する、脳機能結合相関値の分類器プログラム。
  17. 　前記計算処理システムは、
    　複数の計測サイトにそれぞれ設けられた複数の脳活動計測装置から、各前記複数の被験者の所定の複数の脳領野ペア間の脳活動の時間相関を表現する情報を受信するステップと、
    　各前記複数の被験者についての複数の前記脳機能結合相関値について、前記計測サイトの測定バイアスを除去するように補正することで、補正された調整値を前記特徴量として前記記憶装置に格納するハーモナイゼーションを実行するステップとを実行する、請求項１６記載の脳機能結合相関値の分類器プログラム。
  18. 　前記属性は、所定の精神疾患であるとの診断結果のラベルで表現され、
    　前記クラスタリングは、データ駆動による機械学習により、前記第１の被験者群を少なくとも１つのサブタイプのクラスタに分類する処理である、請求項１６または請求項１７記載の脳機能結合相関値の分類器プログラム。
  19. 　対象者の脳活動の計測結果に基づいて、前記対象者において、少なくとも１つの所定の属性を有する前記対象者に対するクラスタリング処理を計算処理システムが実行することにより生成され、入力データに対してクラスタリング処理の結果に対応する各クラスタへの分類をコンピュータが行うための脳活動マーカー分類システムであって、
    　前記脳活動マーカー分類システムは、各前記クラスタの確率分布のモデルに基づき、コンピュータが、前記入力データが最大事後確率を有するクラスタへ分類する分類機能を有し、
    　前記計算処理システムは、記憶装置と演算装置とを含み、
    　前記計算処理システムは、前記クラスタリング処理に基づく前記脳活動マーカー分類システムの生成処理において、
    　前記演算装置が、前記所定の属性を有する第１の被験者群と前記所定の属性を有さない第２の被験者群とを含む複数の被験者の各々について、所定の複数の脳領野ペア間の脳活動の時間相関を表す脳機能結合相関値に基づく特徴量を前記記憶装置に格納するステップと、
    　前記演算装置が、前記記憶装置に格納された前記特徴量に基づいて、前記属性の有無を判別するための識別器モデルを生成する機械学習を教師あり学習で実行するステップとを実行し、
    　前記識別器モデルを生成する機械学習を実行するステップは、
    　　前記第１の被験者群と前記第２の被験者群から、アンダーサンプリングおよびサブサンプリングを実行して、複数の学習用サブサンプルを生成するステップと、
    　　前記学習用サブサンプルのそれぞれについて、機械学習による識別器の生成において使用される特徴量の和集合から、前記和集合に属する特徴量の重要度に応じて、クラスタリングのための特徴量を選択するステップとを含み、
    　さらに、前記演算装置が、選択された前記クラスタリングのための特徴量に基づいて、教師なし学習の多重共クラスタリング法により、前記第１の被験者群をクラスタリングしてクラスタの分類器を生成するステップを実行する、脳活動マーカー分類システム。
  20. 　前記計算処理システムは、
    　複数の計測サイトにそれぞれ設けられた複数の脳活動計測装置から、各前記複数の被験者の所定の複数の脳領野ペア間の脳活動の時間相関を表現する情報を受信するステップと、
    　各前記複数の被験者について前記脳活動の時間相関を表す複数の脳機能結合相関値について、前記計測サイトの測定バイアスを除去するように補正することで、補正された調整値を前記特徴量として前記記憶装置に格納するハーモナイゼーションを実行するステップとを実行する、請求項１９記載の脳活動マーカー分類システム。
  21. 　前記属性は、所定の精神疾患であるとの診断結果のラベルで表現され、
    　前記クラスタリングは、データ駆動による機械学習により、前記第１の被験者群を少なくとも１つのサブタイプのクラスタに分類する処理である、請求項１９または請求項２０記載の脳活動マーカー分類システム。
  22. 　対象者の脳活動の計測結果に基づいて、前記対象者において、少なくとも１つの所定の属性を有する前記対象者に対するクラスタリング処理を計算処理システムが実行することにより生成され、入力データに対してクラスタリング処理の結果に対応する各クラスタへの分類をコンピュータが行うための脳機能結合相関値のクラスタリング分類器モデルであって、
    　前記クラスタリング分類器モデルは、学習データに含まれる前記対象者を特徴づける特徴量群を分割したビューごとに、各前記ビューに含まれる前記特徴量の情報と、各前記ビューの前記対象者のクラスタごとの確率密度関数を特定する情報とに基づいて、前記入力データに対して算出される前記確率密度関数の値に応じて、前記入力データが最大事後確率を有するクラスタへ分類する機能を有し、
    　前記計算処理システムは、記憶装置と演算装置とを含み、
    　前記計算処理システムは、前記クラスタリング処理に基づく前記クラスタリング分類器モデルの生成処理において、
    　前記演算装置が、前記所定の属性を有する第１の被験者群と前記所定の属性を有さない第２の被験者群とを含む複数の被験者の各々について、所定の複数の脳領野ペア間の脳活動の時間相関を表す脳機能結合相関値に基づく特徴量を前記記憶装置に格納するステップと、
    　前記演算装置が、前記記憶装置に格納された前記特徴量に基づいて、前記属性の有無を判別するための識別器モデルを生成する機械学習を教師あり学習で実行するステップとを実行し、
    　前記識別器モデルを生成する機械学習を実行するステップは、
    　　前記第１の被験者群と前記第２の被験者群から、アンダーサンプリングおよびサブサンプリングを実行して、複数の学習用サブサンプルを生成するステップと、
    　　前記学習用サブサンプルのそれぞれについて、機械学習による識別器の生成において使用される特徴量の和集合から、前記和集合に属する特徴量の重要度に応じて、クラスタリングのための特徴量を選択するステップとを含み、
    　さらに、前記演算装置が、選択された前記クラスタリングのための特徴量に基づいて、教師なし学習の多重共クラスタリング法により、前記第１の被験者群をクラスタリングして、前記特徴量を前記ビューへ分割し、各前記ビューにおける前記対象者のクラスタごとの確率密度関数を生成するステップを実行する、脳機能結合相関値のクラスタリング分類器モデル。
     
PCT/JP2021/014254 2020-04-06 2021-04-02 脳機能結合相関値のクラスタリング装置、脳機能結合相関値のクラスタリングシステム、脳機能結合相関値のクラスタリング方法、脳機能結合相関値の分類器プログラム、脳活動マーカー分類システムおよび脳機能結合相関値のクラスタリング分類器モデル WO2021205996A1 (ja)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17/914,398 US20230107263A1 (en) 2020-04-06 2021-04-02 Brain functional connectivity correlation value clustering device, brain functional connectivity correlation value clustering system, brain functional connectivity correlation value clustering method, brain functional connectivity correlation value classifier program, brain activity marker classification system and clustering classifier model for brain functional connectivity correlation values
CN202180027512.5A CN115484864A (zh) 2020-04-06 2021-04-02 脑功能连接相关值的聚类装置、脑功能连接相关值的聚类系统、脑功能连接相关值的聚类方法、脑功能连接相关值的分类器程序、脑活动标记物分类系统以及脑功能连接相关值的聚类分类器模型
EP21785099.9A EP4134884A4 (en) 2020-04-06 2021-04-02 BRAIN FUNCTIONAL CONNECTIVITY CORRELATION VALUES GROUPING DEVICE, BRAIN FUNCTIONAL CONNECTIVITY CORRELATION VALUES GROUPING SYSTEM, BRAIN FUNCTIONAL CONNECTIVITY CORRELATION VALUES GROUPING METHOD, BRAIN FUNCTIONAL CONNECTIVITY CORRELATION VALUES GROUPING METHOD, BRAIN FUNCTIONAL CONNECTIVITY CORRELATION VALUE, SYSTEM BRAIN ACTIVITY MARKER CLASSIFICATION AND CLUSTERING CLASSIFICATION MODEL FOR BRAIN FUNCTIONAL CONNECTIVITY CORRELATION VALUES
JP2022514450A JP7365496B2 (ja) 2020-04-06 2021-04-02 脳機能結合相関値のクラスタリング装置、脳機能結合相関値のクラスタリングシステム、脳機能結合相関値のクラスタリング方法、脳機能結合相関値の分類器プログラム、脳活動マーカー分類システムおよび脳機能結合相関値のクラスタリング分類器モデル

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2020-068669 2020-04-06
JP2020068669 2020-04-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2021205996A1 true WO2021205996A1 (ja) 2021-10-14

Family

ID=78022872

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2021/014254 WO2021205996A1 (ja) 2020-04-06 2021-04-02 脳機能結合相関値のクラスタリング装置、脳機能結合相関値のクラスタリングシステム、脳機能結合相関値のクラスタリング方法、脳機能結合相関値の分類器プログラム、脳活動マーカー分類システムおよび脳機能結合相関値のクラスタリング分類器モデル

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20230107263A1 (ja)
EP (1) EP4134884A4 (ja)
JP (1) JP7365496B2 (ja)
CN (1) CN115484864A (ja)
WO (1) WO2021205996A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20230112160A1 (en) * 2021-10-12 2023-04-13 Omniscient Neurotechnology Pty Limited Mapping brain data to behavior
CN115147417B (zh) * 2022-09-02 2022-11-15 之江实验室 一种基于过滤法特征选择的功能连接矩阵处理系统及装置
CN116434950B (zh) * 2023-06-05 2023-08-29 山东建筑大学 基于数据分簇和集成学习的孤独症谱系障碍的诊断系统

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090124886A1 (en) * 2007-11-12 2009-05-14 Siemens Corporate Research, Inc. Method For Developing Test For Neurosychiatric Disease
US20130211229A1 (en) * 2012-02-02 2013-08-15 University Of Central Florida Method and system for modeling and processing fmri image data using a bag-of-words approach
JP2015112474A (ja) 2013-12-06 2015-06-22 株式会社東芝 医用画像処理装置及び磁気共鳴イメージング装置
WO2017090590A1 (ja) * 2015-11-24 2017-06-01 株式会社国際電気通信基礎技術研究所 脳活動解析装置、脳活動解析方法、プログラムおよびバイオマーカー装置
JP2018089142A (ja) * 2016-12-05 2018-06-14 学校法人同志社 脳機能イメージングデータからヒトの脳活動状態を推定する方法
JP2019063478A (ja) * 2017-10-03 2019-04-25 株式会社国際電気通信基礎技術研究所 判別装置、うつ症状の判別方法、うつ症状のレベルの判定方法、うつ病患者の層別化方法、うつ症状の治療効果の判定方法及び脳活動訓練装置
JP2020068669A (ja) 2018-10-29 2020-05-07 井関農機株式会社 作物摘心作業車

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11704790B2 (en) * 2017-09-26 2023-07-18 Washington University Supervised classifier for optimizing target for neuromodulation, implant localization, and ablation

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090124886A1 (en) * 2007-11-12 2009-05-14 Siemens Corporate Research, Inc. Method For Developing Test For Neurosychiatric Disease
US20130211229A1 (en) * 2012-02-02 2013-08-15 University Of Central Florida Method and system for modeling and processing fmri image data using a bag-of-words approach
JP2015112474A (ja) 2013-12-06 2015-06-22 株式会社東芝 医用画像処理装置及び磁気共鳴イメージング装置
WO2017090590A1 (ja) * 2015-11-24 2017-06-01 株式会社国際電気通信基礎技術研究所 脳活動解析装置、脳活動解析方法、プログラムおよびバイオマーカー装置
JP2018089142A (ja) * 2016-12-05 2018-06-14 学校法人同志社 脳機能イメージングデータからヒトの脳活動状態を推定する方法
JP2019063478A (ja) * 2017-10-03 2019-04-25 株式会社国際電気通信基礎技術研究所 判別装置、うつ症状の判別方法、うつ症状のレベルの判定方法、うつ病患者の層別化方法、うつ症状の治療効果の判定方法及び脳活動訓練装置
JP2020068669A (ja) 2018-10-29 2020-05-07 井関農機株式会社 作物摘心作業車

Non-Patent Citations (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANDREW T DRYSDALELOGAN GROSENICKJONATHAN DOWNARKATHARINE DUNLOPFARROKH MANSOURIYUE MENGLROBERT N FETCHOBENJAMIN ZEBLEYDESMOND J OA: "Resting-state connectivity biomarkers define neurophysiological subtypes of depression", NATURE MEDICINE, vol. 23, no. 1, January 2017 (2017-01-01), XP055453891, DOI: 10.1038/nm.4246
ANONYMOUS: "Succeeded in developing a harmonization method that reduces the difference between facilities of brain images, and created a database of brain images of multiple diseases collected at many facilities.", ATR PRESS RELEASE, 19 April 2019 (2019-04-19), pages 1 - 8, XP055864820, Retrieved from the Internet <URL:https://www.atr.jp/topics/press_190419.html> [retrieved on 20211123] *
AYUMU YAMASHITANORIAKI YAHATATAKASHI ITAHASHIGIUSEPPE LISITAKASHI YAMADANAHO ICHIKAWAMASAHIRO TAKAMURAYUJIRO YOSHIHARAAKIRA KUNIMA: "Harmonization of resting-state functional MRI data across multiple imaging sites via the separation of site differences into sampling bias and measurement bias", PLOS BIOLOGY, Retrieved from the Internet <URL:http://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3000042>
BEHZADI, Y.RESTOM, K.LIAU, J.LIU, T.T.: "A component based noise correction method (CompCor) for BOLD and perfusion based fMRI", NEUROIMAGE, vol. 37, no. 1, 2007, pages 90 - 101, XP026268023, DOI: 10.1016/j.neuroimage.2007.04.042
BLEI DMJORDAN MI ET AL.: "Variational inference for Dirichlet process mixtures", BAYESIAN ANALYSIS, vol. 1, no. 1, 2006, pages 121 - 143, XP055660001, Retrieved from the Internet <URL:https://doi.org/10.1214/06-BA104> DOI: 10.1214/06-BA104
BREIMANLEO: "Random forests", MACHINE LEARNING, vol. 1, 2001, pages 5 - 32, Retrieved from the Internet <URL:https://link.springer.com/article/10.1023/A:1010933404324>
FINN ES ET AL.: "Functional connectome fingerprinting: identifying individuals using patterns of brain connectivity", NAT NEUROSCI, vol. 18, 2015, pages 1664 - 1671, XP037549570, DOI: 10.1038/nn.4135
G.J. SZEKELYM.L. RIZZON.K. BAKIROV: "Measuring and testing independence by correlation of distances", ANN. STATIST., vol. 35, no. 6, 2007, pages 2769 - 2794
GLASSER MF: "The Human Connectome Project's neuroimaging approach", NAT NEUROSCI, vol. 19, 2016, pages 1175 - 1187
GLASSER, M.F.COALSON, T.S.ROBINSON, E.C.HACKER, C.D.HARWELL, J.YACOUB, E. ET AL.: "A multi-modal parcellation of human cerebral cortex.", NATURE, vol. 536, no. 7615, 2016, pages 171 - 178, XP055870160, DOI: 10.1038/nature18933
JAPAN AGENCY FOR MEDICAL RESEARCH AND DEVELOPMENT, AI MOUNTING ENDOSCOPE DIAGNOSIS ASSISTING PROGRAM APPROVED - EXPECTED TO ASSIST PHYSICIANS' DIAGNOSIS, Retrieved from the Internet <URL:https://www.amed.go.jp/news/release_20181210.html>
JENSEN V: "Sur les fonctions convexes et les inegalites entre les valeurs moyennes", ACTA MATHEMATICA, vol. 30, no. 1, 1906, pages 175 - 193, Retrieved from the Internet <URL:https://doi.org/10.1007/BF02418571>
JOHNSON WELI CRABINOVIC A: "Adjusting batch effects in microarray expression data using empirical Bayes methods", BIOSTATISTICS, vol. 8, 2007, pages 118 - 127, XP055067729, DOI: 10.1093/biostatistics/kxj037
JORGE M. SANTOSMARK EMBRECHTS: "On the Use of the Adjusted Rand Index as a Metric for Evaluating Supervised Classification", ICANN 2009, vol. 5769, 2009, pages 175 - 184, XP019130542, DOI: 10.1007/978-3-642-04277-5_18
KAMALAKER DADIMEHDI RAHIMALEXANDRE ABRAHAMDARYA CHYZHYKMICHAEL MILHAMBERTRAND THIRIONGAEL VAROQUAUX: "Benchmarking functional connectome-based predictive models for resting-state fMRI", NEUROIMAGE, 31 October 2018 (2018-10-31)
MADEIRA SCOLIVEIRA AL: "Biclustering algorithms for biological data analysis: a survey", IEEE/ACM TRANSACTIONS ON COMPUTATIONAL BIOLOGY AND BIOINFORMATICS, vol. 1, no. 1, 2004, pages 24 - 45, XP011117813, Retrieved from the Internet <URL:https://doi.Org/10.1109/TCBB.2004.2> DOI: 10.1109/TCBB.2004.2
NOBLE S ET AL.: "Multisite reliability of MR-based functional connectivity", NEUROIMAGE, vol. 146, 2017, pages 959 - 970, XP029917364, DOI: 10.1016/j.neuroimage.2016.10.020
OKITO YAMASHITAMASAAKI SATOTAKU YOSHIOKAFRANK TONGYUKIYASU KAMITANI: "Sparse Estimation automatically selects voxels relevant for the decoding of fMRI activity patterns", NEUROLMAGE, vol. 42, no. 4, 2008, pages 1414 - 1429
PEARLSON G: "Multisite collaborations and large databases in psychiatric neuroimaging advantages, problems, and challenges", SCHIZOPHR BULL, vol. 35, 2009, pages 1 - 2
PERROT ET AL., MED IMAGE ANAL, vol. 15, no. 4, 2011
RICHARD DINGALIANNE SCHMAALBRENDA W.J.H. PENNINXMARIE JOSEVAN TOLDICK J. VELTMANLAURA VAN VELZENMAARTEN MENNESNIC J.A.VAN DER WEEA: "Evaluating the evidence for biotypes of depression: Methodological replication and extension of Drysdale et al. (2017", NEUROLMAGE: CLINICAL, vol. 22, 2019, pages 101796, XP055920769, DOI: 10.1016/j.nicl.2019.101796
ROSENBERG MD ET AL.: "A neuromarker of sustained attention from whole-brain functional connectivity", NAT NEUROSCI, vol. 19, 2016, pages 165 - 171, XP037549571, DOI: 10.1038/nn.4179
See also references of EP4134884A4
SHEN XTOKOGLU FPAPADEMETRIS XCONSTABLE RT: "Groupwise whole-brain parcellation from resting-state fMRI data for network node identification", NEUROIMAGE, vol. 82, no. 1, 2013, pages 2002 - 415
TAKUYA KUBO: "Machine Learning: A Probabilistic Perspective", 2012, MIT PRESS, article "Data kaiseki no tameno toukei modeling nyu'mon"
TOMOKI TOKUDAJUNICHIRO YOSHIMOTOYU SHIMIZUGO OKADAMASAHIRO TAKAMURAYASUMASA OKAMOTOSHIGETO YAMAWAKIKENJI DOYA: "Identification of depression subtypes and relevant brain regions using a data-driven approach", SCIENTIFIC REPORTS I, vol. 8, 2018, pages 14082
TOMOKI TOKUDAJUNICHIRO YOSHIMOTOYU SHIMIZUGO OKADAMASAHIRO TAKAMURAYASUMASA OKAMOTOSHIGETO YAMAWAKIKENJI DOYA: "Multiple co-clustering based on nonparametric mixture models with heterogeneous marginal distributions", PLOS ONE, vol. I, 19 October 2017 (2017-10-19), Retrieved from the Internet <URL:https://doi.org/10.1371/journal.pone.0186566>
TZOURIO-MAZOYER, N.LANDEAU, B.PAPATHANASSIOU, D.CRIVELLO, F.ETARD, O.DELCROIX, N ET AL.: "Automated anatomical labeling of activations in SPM using a macroscopic anatomical parcellation of the MNI MRI single-subject brain", NEUROIMAGE, vol. 15, no. 1, 2002, pages 273 - 289, XP055129124, DOI: 10.1006/nimg.2001.0978
YAHATA N ET AL.: "A small number of abnormal brain connections predicts adult autism spectrum disorder", NAT COMMUN, vol. 7, 2016, pages 11254
YAMASHITA AYUMU, YAHATA NORIAKI, ITAHASHI TAKASHI, LISI GIUSEPPE, YAMADA TAKASHI, ICHIKAWA NAHO, TAKAMURA MASAHIRO, YOSHIHARA YUJI: "Harmonization of resting-state functional MRI data across multiple imaging sites via the separation of site differences into sampling bias and measurement bias", PLOS BIOLOGY, vol. 17, no. 4, 18 April 2019 (2019-04-18), pages e3000042, XP055864813, DOI: 10.1371/journal.pbio.3000042 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP4134884A1 (en) 2023-02-15
CN115484864A (zh) 2022-12-16
JP7365496B2 (ja) 2023-10-19
EP4134884A4 (en) 2024-05-01
JPWO2021205996A1 (ja) 2021-10-14
US20230107263A1 (en) 2023-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6497687B2 (ja) 脳活動解析システム及び方法
JP6812022B2 (ja) 脳機能結合相関値の調整方法、脳機能結合相関値の調整システム、脳活動分類器のハーモナイズ方法、脳活動分類器のハーモナイズシステム、および脳活動バイオマーカシステム
US20210401289A1 (en) Brain functional connectivity correlation value adjustment method, brain functional connectivity correlation value adjustment system, brain activity classifier harmonization method, brain activity classifier harmonization system, and brain activity biomarker system
JP6903518B2 (ja) 脳活動解析システム、脳活動解析装置、及び脳活動解析プログラム
Zhu et al. Fisher discriminative analysis of resting-state brain function for attention-deficit/hyperactivity disorder
WO2021205996A1 (ja) 脳機能結合相関値のクラスタリング装置、脳機能結合相関値のクラスタリングシステム、脳機能結合相関値のクラスタリング方法、脳機能結合相関値の分類器プログラム、脳活動マーカー分類システムおよび脳機能結合相関値のクラスタリング分類器モデル
JP5641531B1 (ja) 脳活動訓練装置および脳活動訓練システム
JP2019155111A (ja) 判別装置、うつ症状の判別方法、うつ症状のレベルの判定方法、うつ病患者の層別化方法、うつ症状の治療効果の判定方法及び脳活動訓練装置
Li et al. Sparse multivariate autoregressive modeling for mild cognitive impairment classification
WO2019069955A1 (ja) 判別装置、うつ症状の判別方法、うつ症状のレベルの判定方法、うつ病患者の層別化方法、うつ症状の治療効果の判定方法及び脳活動訓練装置
Simos et al. Machine learning classification of neuropsychiatric systemic lupus erythematosus patients using resting-state fMRI functional connectivity
WO2022014682A1 (ja) 脳機能結合相関値のクラスタリング装置、脳機能結合相関値のクラスタリングシステム、脳機能結合相関値のクラスタリング方法、脳機能結合相関値の分類器プログラムおよび脳活動マーカー分類システム
Bhagwat Prognostic Applications for Alzheimer's Disease Using Magnetic Resonance Imaging and Machine-Learning
Ismail A CAD system for early diagnosis of autism using different imaging modalities.
US12020427B2 (en) Differentiation device, differentiation method for depression symptoms, determination method for level of depression symptoms, stratification method for depression patients, determination method for effects of treatment of depression symptoms, and brain activity training device
Leming Application of deep learning to brain connectivity classification in large mri datasets
JP2024003782A (ja) 統合失調スペクトラム障害に関する情報を提供するための診断支援システム、診断支援装置、診断支援方法、及び支援プログラム
Hinde Degree in Audiovisual Systems Engineering

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 21785099

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2022514450

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2021785099

Country of ref document: EP

Effective date: 20221107