WO2021162443A1 - 초분자 가교제를 포함하는 형상기억 고분자, 이의 제조방법 및 이를 이용한 약물 용출용 형상기억 고분자 - Google Patents

초분자 가교제를 포함하는 형상기억 고분자, 이의 제조방법 및 이를 이용한 약물 용출용 형상기억 고분자 Download PDF

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memory polymer
polymer
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서지훈
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고려대학교 산학협력단
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    • C08L67/04—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids, e.g. lactones

Definitions

  • the present invention comprises a supramolecular crosslinking agent, and a copolymer of vegetable oil and polymer. It relates to a shape memory polymer having high mechanical strength, elongation, and shape memory recovery rate, a manufacturing method thereof, and a shape memory polymer for drug dissolution.
  • the shape memory effect is a phenomenon in which a shape memorized at a certain temperature is memorized, then it is transformed into a completely different shape by applying force, and then immediately returns to its original shape when heated.
  • Materials exhibiting such a shape memory effect are classified into shape memory alloys and shape memory polymers depending on the material.
  • shape memory polymers have been widely used as polymers that can remember and recover various shapes by combining various materials based on biodegradable polymers such as polycaprolactone and adjusting mechanical properties. Since it is difficult to simultaneously increase the elongation, a trade-off problem occurs in practical applications.
  • the polycaprolactone is generally well known as a biocompatible material, and is a material having properties for drug elution by being coated on a material such as a stent or catheter used in the body. There is a problem in that it is difficult to stably have drug dissolution properties.
  • the shape memory effect is a phenomenon in which a shape memorized at a certain temperature is memorized, then it is transformed into a completely different shape by applying force, and then immediately returns to its original shape when heated.
  • Materials exhibiting such a shape memory effect are classified into shape memory alloys and shape memory polymers depending on the material.
  • shape memory polymers have been widely used as polymers that can remember and recover various shapes by combining various materials based on biodegradable polymers such as polycaprolactone and adjusting mechanical properties. Since it is difficult to simultaneously increase the elongation, a trade-off problem occurs in practical applications.
  • the polycaprolactone is generally well known as a biocompatible material, and is a material having properties for drug elution by being coated on a material such as a stent or catheter used in the body. There is a problem in that it is difficult to stably have drug dissolution properties.
  • the present invention is a copolymer in which vegetable oil and a bio-derived polymer are polymerized.
  • the spacer is substituted for the cyclic polysaccharide of the supramolecular crosslinking agent to connect the supramolecular crosslinking agent and the copolymer,
  • the supramolecular crosslinking agent is a form in which 10 to 80 cyclic polysaccharides are included in the main chain of a linear polymer,
  • the crosslinking density is 5X10 -3 to 20X10 -3 mol/cm 3 , and provides a shape memory polymer having a tensile strength of 1.5 MPa or more.
  • the present invention comprises the steps of preparing a supramolecular crosslinking agent by mixing a linear polymer, a cyclic polysaccharide, and a spacer;
  • the copolymer is a vegetable oil and a bio-derived polymer polymerized
  • the supramolecular crosslinking agent is a form in which 10 to 80 cyclic polysaccharides are included in the main chain of a linear polymer,
  • the crosslinking density is 5X10 -3 to 20X10 -3 mol/cm 3 , and the tensile strength is 1.5 MPa or more.
  • the present invention provides a shape memory polymer for drug dissolution using the above-described shape memory polymer.
  • the shape memory polymer according to the present invention includes a vegetable oil-based polymer and a crosslinking agent of a molecular necklace structure to simultaneously improve mechanical strength and elongation, have drug dissolution characteristics, and maintain a stable shape even in an in vivo environment, and even after drug dissolution. Mechanical strength can be maintained.
  • FIG. 1 is a structural schematic diagram of polyrotaxane as a crosslinking agent included in a shape memory polymer according to an embodiment of the present invention (a) and a chemical structural formula (b) of polyethylene glycol (PEG) and ⁇ -cyclodextrin constituting the crosslinking agent It's a picture.
  • FIG. 2 is a schematic diagram showing a method for manufacturing a shape memory polymer according to an embodiment of the present invention.
  • 3 is a graph showing the mechanical properties according to the type of crosslinking agent of the shape memory polymer according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 4 is a graph showing a change in crosslinking density according to a type of crosslinking agent of a shape memory polymer according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 5 is an image of the shape memory recovery process according to the type of supramolecular crosslinking agent of the shape memory polymer according to an embodiment of the present invention (a), a graph showing the change in the shape memory recovery rate in an aquatic environment (b) and in the atmosphere It is a graph (c) showing the change in the shape memory recovery rate.
  • DSC differential scanning calorimetry
  • Example 7 is a drug dissolution test result of a shape memory polymer according to an embodiment of the present invention, a drug dissolution test graph for 40 days of Example (a), and a drug dissolution test graph in an environment without caprolactone (b).
  • FIG. 9 is a result of manufacturing the shape memory polymer according to an embodiment of the present invention in a cylindrical shape using a 3D printer, a photograph (a) when a supramolecular crosslinking agent is used, and a photograph (b) when a linear crosslinking agent is used.
  • FIG. 1 is a structural schematic diagram of a supramolecular crosslinking agent included in a shape memory polymer according to an embodiment of the present invention and a view showing a chemical structural formula of components constituting the supramolecular crosslinking agent
  • FIG. 2 is a shape memory according to an embodiment of the present invention It is a schematic diagram showing a method for manufacturing a polymer, and the role of a supramolecular crosslinking agent in the shape memory polymer can be seen.
  • the present invention is a copolymer in which vegetable oil and a bio-derived polymer are polymerized.
  • the spacer is substituted for the cyclic polysaccharide of the supramolecular crosslinking agent to connect the supramolecular crosslinking agent and the copolymer,
  • the supramolecular crosslinking agent is a form in which 10 to 80 cyclic polysaccharides are included in the main chain of a linear polymer,
  • the crosslinking density is 5X10 -3 to 20X10 -3 mol/cm 3 , and provides a shape memory polymer having a tensile strength of 1.5 MPa or more.
  • the vegetable oil may be soybean oil. Specifically, the vegetable oil may be acrylated soybean oil.
  • the bio-derived polymer is one selected from the group consisting of polycaprolactone (PCL), polylactic acid (PLA), poly(D,L-lactic acid-co-glycolic acid) (PLGA) and polyhydroxyalkanoate (PHA). may be more than one species.
  • PCL polycaprolactone
  • PLA polylactic acid
  • PLGA poly(D,L-lactic acid-co-glycolic acid)
  • PHA polyhydroxyalkanoate
  • the shape memory polymer for drug dissolution of the present invention can have excellent biocompatibility and can be used as a medical device.
  • the shape memory polymer of the present invention can exhibit excellent mechanical properties by including the polymer obtained by polymerizing the vegetable oil and the bio-derived polymer as described above.
  • the supramolecular crosslinking agent may be composed of a linear polymer and a cyclic polysaccharide, and may have a form in which 10 to 80 cyclic polysaccharides are included in the main chain of the linear polymer.
  • the supramolecular crosslinking agent may be in the form of 10 to 60, 10 to 50, or 10 to 30 cyclic polysaccharides bonded to a linear polymer.
  • the crosslinking agent may be polyrotaxane.
  • the clathrate form refers to a form in which a clathrate compound is formed, and a plurality of cyclic polysaccharides are threaded onto a linear polymer main chain.
  • the supramolecular crosslinking agent may be one in which a linear polymer main chain is inserted into the cyclic part of a cyclic polysaccharide, and the cyclic polysaccharide is reversibly movable within the linear polymer main chain.
  • the supramolecular crosslinking agent may have a molecular necklace structure in which 10 to 80 cyclic polysaccharides are threaded through a linear polymer.
  • the linear polymer may include any one or more of polyethylene glycol, polypropylene glycol, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, poly(meth)acrylic acid, polyacrylamide, and polyvinylmethyl ether.
  • the linear polymer may be polyethylene glycol, polypropylene glycol, polyvinyl alcohol, or polyvinylpyrrolidone.
  • the molecular weight of the linear polymer may be 10,000 g/mol to 1,000,000 g/mol. Specifically, the molecular weight of the linear polymer is 10,000 g/mol to 700,000 g/mol, 10,000 g/mol to 500,000 g/mol, 10,000 g/mol to 200,000 g/mol 50,000 g/mol to 500,000 g/mol or 50,000 g/mol to 300,000 g/mol.
  • the cyclic polysaccharide includes at least one of ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin and ⁇ -cyclodextrin. Specifically, the cyclic polysaccharide may be alpha-cyclodextrin.
  • the content of the supramolecular companion may be 0.5 wt% to 5 wt% based on the total weight of the shape memory polymer.
  • the content of the supramolecular crosslinking agent may be 0.5wt% to 5wt%, 0.5wt% to 3wt%, or 0.5wt% to 2wt% based on the total weight of the shape memory polymer.
  • the supramolecular crosslinking agent of the present invention may further include blocking groups at both ends of the linear polymer main chain, and by blocking with the blocking groups, the cyclic polysaccharide may be adjusted not to depart from the linear polymer main chain.
  • the blocking group is not particularly limited as long as it is a functional group that is provided on both ends of the linear polymer main chain and can maintain a state in which the cyclic polysaccharide is encapsulated by the linear polymer main chain.
  • the blocking group is a dinitrophenyl group such as a 2,4-dinitrophenyl group and a 3,5-dinitrophenyl group, cyclodextrins, adamantane groups, trityl groups, fluoresceins, pyrenes, and these It may be any one or more of the derivatives of
  • the shape memory polymer of the present invention can exhibit excellent flexibility at the same time due to the structural characteristics of the supramolecular crosslinking agent while having excellent mechanical strength.
  • the spacer may include polyethylene glycol having methacrylic or acrylic derivatives; and any one or more of polycaprolactone polymerization groups having methacrylic or acrylic derivatives.
  • the spacer may be an ethylene oxy group.
  • the molecular weight of the spacer may be 100 g/mol to 10,000 g/mol, 100 g/mol to 5,000 g/mol, 100 g/mol to 1,000 g/mol, or 100 g/mol to 500 g/mol.
  • the copolymer and the crosslinking agent may be connected to each other, and appropriate mechanical strength may be obtained by mediating the bonding of different crosslinking agents.
  • the shape memory polymer according to the present invention may have a crosslinking density of 5X10 -3 to 20X10 -3 mol/cm 3 , 5X10 -3 to 15X10 -3 mol/cm 3 or 5X10 -3 to 10X10 -3 mol/cm 3 .
  • the crosslinking density as described above, the drug can be continuously eluted while maintaining the external appearance, and excellent durability can be exhibited with appropriate strength.
  • the shape memory polymer of the present invention can exhibit excellent mechanical properties even with a small amount of supramolecular crosslinking agent including spacers.
  • the tensile strength of the shape memory polymer may be 1.5 MPa or more or 1.7 MPa or more.
  • the shape memory polymer may have a tensile elongation of 40X10 -2 or more or 50X10 -2 or more.
  • the shape memory polymer of the present invention contains a crosslinking agent made of a cyclic polysaccharide in a linear polymer, thereby exhibiting excellent shape memory ability, so that it can return to its original shape within a short time.
  • the time to recover the shape memory polymer from the folded state in half at a temperature of -30°C to 0°C may be within 70 seconds or within 60 seconds.
  • shape memory polymer of the present invention may be a shape memory polymer for dissolution.
  • the shape memory polymer for drug dissolution may continuously elute the drug during the first dissolution time.
  • the first dissolution time may be 30 days or more, 35 days or more, or 40 days or more. Therefore, it is possible to stably elute the drug for a long period of time compared to the existing polymer for drug elution.
  • the shape memory polymer for drug dissolution of the present invention can exhibit excellent mechanical properties even with a small amount of a supramolecular crosslinking agent including a spacer.
  • the tensile strength of the shape memory polymer for drug dissolution after 40 days of drug dissolution may be 0.4 MPa or more or 0.5 MPa or more.
  • the shape memory polymer for drug dissolution may have a tensile elongation of 40X10 -2 or more or 50X10 -2 or more of the shape memory polymer for drug dissolution after 40 days of drug dissolution.
  • shape memory polymer according to the present invention can be used as a shape memory catheter and a shape memory vascular stent.
  • the present invention comprises the steps of preparing a supramolecular crosslinking agent by mixing a linear polymer, a cyclic polysaccharide, and a spacer;
  • the copolymer is a vegetable oil and a bio-derived polymer polymerized
  • the supramolecular crosslinking agent is a form in which 10 to 80 cyclic polysaccharides are included in the main chain of a linear polymer,
  • the crosslinking density is 5X10 -3 to 20X10 -3 mol/cm 3 , and the tensile strength is 1.5 MPa or more.
  • the step of preparing the supramolecular crosslinking agent it is possible to prepare a supramolecular crosslinking agent in which 10 to 80 cyclic polysaccharides are included in the main chain of the linear polymer by mixing a linear polymer and a cyclic polysaccharide. Specifically, it is possible to prepare a supramolecular crosslinking agent in the form of 10 to 60, 10 to 50, or 10 to 30 cyclic polysaccharides bonded to a linear polymer.
  • the prepared supramolecular crosslinking agent may be polyrotaxane.
  • the linear polymer is at least one of polyethylene glycol, polypropylene glycol, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, poly(meth)acrylic acid, polyacrylamide and polyvinylmethyl ether.
  • the linear polymer may be polyethylene glycol, polypropylene glycol, polyvinyl alcohol, or polyvinylpyrrolidone.
  • the molecular weight of the linear polymer may be 10,000 g/mol to 1,000,000 g/mol. Specifically, the molecular weight of the linear polymer is 10,000 g/mol to 700,000 g/mol, 10,000 g/mol to 500,000 g/mol, 10,000 g/mol to 200,000 g/mol 50,000 g/mol to 500,000 g/mol or 50,000 g/mol to 300,000 g/mol.
  • the linear polymer may include any one or more of polyethylene glycol, polypropylene glycol, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, poly(meth)acrylic acid, polyacrylamide, and polyvinylmethyl ether.
  • the linear polymer may be polyethylene glycol, polypropylene glycol, polyvinyl alcohol, or polyvinylpyrrolidone.
  • the cyclic polysaccharide includes at least one of ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin and ⁇ -cyclodextrin. Specifically, the cyclic polysaccharide may be alpha-cyclodextrin.
  • the spacer is an ethyleneoxy group, a hexyloxy group, a hexyl acid ester group, a butylene carbamoyl group, a substituent having a phenylene derivative, a dimethylsilyl polymerization group, a polyethylene oxide polymerization group, and a polycapro group. It contains any one or more of lactone polymerization groups.
  • the spacer may be an ethylene oxy group.
  • the molecular weight of the spacer may be 100 g/mol to 10,000 g/mol, 100 g/mol to 5,000 g/mol, 100 g/mol to 1,000 g/mol, or 100 g/mol to 500 g/mol.
  • the spacer having the molecular weight as described above the copolymer and the crosslinking agent, and the crosslinking agent and the crosslinking agent may have adequate mechanical strength without interfering in the connection.
  • 0.5wt% to 5wt% of the prepared crosslinking agent, copolymer and spacer based on the total weight of the shape memory polymer can be mixed to prepare a shape memory polymer, and the cyclic of the crosslinking agent
  • a shape memory polymer can be prepared by connecting the polysaccharide and the copolymer with a spacer.
  • the step of preparing the shape memory polymer may be performed by mixing 0.5wt% to 5wt%, 0.5wt% to 3wt%, or 0.5wt% to 2wt% of a crosslinking agent.
  • a mixture of the supramolecular crosslinking agent, the copolymer and the spacer is poured into the molding and then crosslinked by irradiating ultraviolet rays.
  • a mixture of the polymer crosslinking agent, the copolymer and the spacer may be prepared in a desired shape using a 3D printer.
  • the copolymer may be a polymer obtained by polymerizing vegetable oil and a bio-derived polymer. At this time, the copolymer may be a mixture of 15wt% to 35wt% or 20wt% to 30wt% of vegetable oil and 60wt% to 85wt% or 70wt% to 80wt% of a bio-derived polymer.
  • acetone may be used as a solvent, and the solvent may be mixed in an amount of 10 to 40 parts by weight, 10 to 30 parts by weight, or 15 to 30 parts by weight based on 100 parts by weight of the total solids. .
  • the vegetable oil may be soybean oil.
  • the vegetable oil may be acrylated soybean oil.
  • the bio-derived polymer is one selected from the group consisting of polycaprolactone (PCL), polylactic acid (PLA), poly(D,L-lactic acid-co-glycolic acid) (PLGA) and polyhydroxyalkanoate (PHA). may be more than one species.
  • PCL polycaprolactone
  • PLA polylactic acid
  • PLGA poly(D,L-lactic acid-co-glycolic acid)
  • PHA polyhydroxyalkanoate
  • the shape memory polymer for drug dissolution of the present invention can have excellent biocompatibility and can be used as a medical device.
  • the shape memory polymer prepared in the step of preparing the shape memory polymer has a crosslinking density of 5X10 -3 to 20X10 -3 mol/cm 3 , 5X10 -3 to 15X10 -3 mol/cm 3 or 5X10 -3 to 10X10 -3 mol It can be /cm 3 .
  • the crosslinking density as described above, the drug can be continuously eluted while maintaining the external appearance, and excellent durability can be exhibited with appropriate strength.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • PRX_PEG0.5k crosslinking agent polyrotaxane
  • a mixture of 24.5 wt% of acrylated soybean oil, 73.4 wt% of acrylate polycaprolactone, 0.1 wt% of an initiator, and 2 wt% of the crosslinking agent prepared in Preparation Example was mixed in a proportion of 20 parts by weight based on 100 parts by weight of the solid.
  • a mixture was prepared by adding it to acetone (solvent) by weight, poured into a molding, and then irradiated with ultraviolet rays for 10 minutes to prepare a shape memory polymer for drug elution.
  • a shape-memory polymer for drug elution was prepared in the same manner as in Example except that a crosslinking agent was not added.
  • a shape-memory polymer for drug elution was prepared in the same manner as in Example, except that polyethylene glycol having a molecular weight of about 500 g/mol was used as a crosslinking agent.
  • a shape memory polymer for drug elution was prepared in the same manner as in Example except that polyethylene glycol having a molecular weight of 10,000 g/mol was used as a crosslinking agent.
  • the linear crosslinking agent improves the mechanical properties of the shape memory polymer.
  • the shape memory polymer (PRX_PEG0.5k) of the example it can be confirmed that the tensile strength and elongation of the shape memory polymer are improved by about 2-3 times at the same time as compared to the addition of the linear crosslinking agent of Comparative Example 2 (PEG_10k). .
  • Comparative Example 3 (SC_PEG10k) and Example (SC_PRX_PEG0.5k), which showed excellent physical properties, showed higher crosslinking density and glass transition temperature than other materials.
  • Comparative Example 3 (SC_PEG10k) and Example (SC_PRX_PEG0.5k), which had previously significantly high crosslinking density, showed a high recovery rate in both the air and the aquatic environment.
  • Example (SC_PRX_PEG0.5k) show the highest values among the shape memory polymer samples.
  • acetone solvent
  • a cylinder shape with a diameter of 5 mm and a thickness of 1 mm was produced with a 3D printer using the mixture.
  • a shape memory test was performed by manufacturing a cylinder shape of 1 mm.
  • the example using the supramolecular crosslinking agent (SC_PRX_PEG0.5k) could reversibly memorize the cylindrical shape, but the comparative example using the linear crosslinking agent (SC_PEG10k) showed that the shape was broken by external impact.
  • the supramolecular crosslinking agent and its manufacturing method according to an embodiment of the present invention can be used in a shape memory polymer for drug dissolution. Since the shape memory polymer containing the supramolecular crosslinking agent according to an embodiment of the present invention has high strength and elongation, it can be used in the medical device field of implant-type shape memory polymers such as shape memory catheters and shape memory vascular stents.

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Abstract

본 발명은 식물성 오일계 고분자 및 분자 목걸이 구조의 가교제를 포함하는 형상기억 고분자에 관한 것으로, 상기 형상기억 고분자는 기계적 강도 및 연신율을 동시에 향상시키고 약물 용출성 특징을 가지면서, 체내 환경에서도 안정적으로 형상을 유지하고, 약물 용출 후에도 기계적 강도를 유지할 수 있다.

Description

초분자 가교제를 포함하는 형상기억 고분자, 이의 제조방법 및 이를 이용한 약물 용출용 형상기억 고분자
본 발명은 초분자 가교제, 및 식물성 오일과 고분자의 공중합체를 포함하고. 높은 기계적 강도, 연신율, 형상기억 회복속도를 지니는 형상기억 고분자, 이의 제조방법 및 약물 용출용 형상기억 고분자에 관한 것이다.
형상기억 효과란 일정한 온도에서 기억시킨 형상을 기억하고 있다가, 힘을 가해 전혀 다른 형상으로 변형시킨 후 가열하면 즉시 본래의 형상으로 돌아가버리는 현상이다. 이와 같은 형상기억효과를 나타내는 물질은 재질에 따라 형상기억합금과 형상기억 고분자로 구별된다.
일반적으로 형상기억 고분자는 폴리카프로락톤과 같은 생분해성 고분자를 기반으로 여러 물질을 조합하여 기계적 물성을 조절하여 다양한 형상을 기억하고 회복할 수 있는 고분자로 많이 사용되어 왔지만, 실제 사용에 있어 기계적 강도와 연신율을 동시에 증진시키기 어려워 실제적 응용분야에서 트레이드오프(trade-off) 문제가 발생한다.
상기 폴리카프로락톤은 일반적으로 생체 친화성 물질로 잘 알려져 있어, 체내에서 사용되는 스텐트나, 카테터 등과 같은 물질에 코팅되어 약물 용출용 특성을 지닌 물질이지만, 금속 물질에 안정적으로 코팅되기 어려워 체내 환경에서 안정적으로 약물 용출 특성을 가지기 어려운 문제점이 있다.
최근 폴리카프로락톤 기반의 생분해성 중합체와 가교된 식물성 오일계 형상기억 고분자에 대한 연구가 복잡한 형태를 유지하며 삽입되어 약물을 전달할 목적으로 보고되고 있으나, 가교된 식물성 오일계 형상기억 고분자는 일반적으로 단단한 기계적 성질을 나타내어 복잡한 형태제조가 어렵고, 더욱이 폴리카프로락톤 기반의 생분해성 중합체와의 혼합을 통한 유연성의 증가는 기계적인 강도를 떨어뜨려 이의 상충을 초래한다.
따라서, 식물성 오일계의 형상기억 고분자의 유연성 및 기계적 특성을 동시에 개선할 수 있고, 약물의 용출 후에도 형상기억고분자의 안정적인 기계적 특성을 입증할 수 있는 새로운 가교제를 개발할 필요성이 있다.
형상기억 효과란 일정한 온도에서 기억시킨 형상을 기억하고 있다가, 힘을 가해 전혀 다른 형상으로 변형시킨 후 가열하면 즉시 본래의 형상으로 돌아가버리는 현상이다. 이와 같은 형상기억효과를 나타내는 물질은 재질에 따라 형상기억합금과 형상기억 고분자로 구별된다.
일반적으로 형상기억 고분자는 폴리카프로락톤과 같은 생분해성 고분자를 기반으로 여러 물질을 조합하여 기계적 물성을 조절하여 다양한 형상을 기억하고 회복할 수 있는 고분자로 많이 사용되어 왔지만, 실제 사용에 있어 기계적 강도와 연신율을 동시에 증진시키기 어려워 실제적 응용분야에서 트레이드오프(trade-off) 문제가 발생한다.
상기 폴리카프로락톤은 일반적으로 생체 친화성 물질로 잘 알려져 있어, 체내에서 사용되는 스텐트나, 카테터 등과 같은 물질에 코팅되어 약물 용출용 특성을 지닌 물질이지만, 금속 물질에 안정적으로 코팅되기 어려워 체내 환경에서 안정적으로 약물 용출 특성을 가지기 어려운 문제점이 있다.
최근 폴리카프로락톤 기반의 생분해성 중합체와 가교된 식물성 오일계 형상기억 고분자에 대한 연구가 복잡한 형태를 유지하며 삽입되어 약물을 전달할 목적으로 보고되고 있으나, 가교된 식물성 오일계 형상기억 고분자는 일반적으로 단단한 기계적 성질을 나타내어 복잡한 형태제조가 어렵고, 더욱이 폴리카프로락톤 기반의 생분해성 중합체와의 혼합을 통한 유연성의 증가는 기계적인 강도를 떨어뜨려 이의 상충을 초래한다.
따라서, 식물성 오일계의 형상기억 고분자의 유연성 및 기계적 특성을 동시에 개선할 수 있고, 약물의 용출 후에도 형상기억고분자의 안정적인 기계적 특성을 입증할 수 있는 새로운 가교제를 개발할 필요성이 있다.
본 발명은 식물성 오일 및 생체유래 고분자가 중합된 공중합체; 및
선형의 고분자, 환형의 다당류 및 상기 환형의 다당류에 치환된 스페이서를 포함하는 초분자 가교제;를 포함하고,
상기 스페이서는 상기 초분자 가교제의 환형의 다당류에 치환되어 초분자 가교제와 공중합체를 연결하고,
상기 초분자 가교제는 선형의 고분자의 주쇄에 환형의 다당류 10 내지 80개가 포접된 형태이고,
가교밀도는 5X10-3 내지 20X10-3 mol/cm3이고, 인장강도는 1.5MPa 이상인 형상기억 고분자를 제공한다.
또한, 본 발명은 선형의 고분자, 환형의 다당류 및 스페이서를 혼합하여 초분자 가교제를 제조하는 단계; 및
상기 제조된 초분자 가교제 및 공중합체를 혼합하여 형상기억 고분자를 제조하는 단계;를 포함하고,
상기 공중합체는 식물성 오일 및 생체유래 고분자가 중합된 것이고,
상기 초분자 가교제는 선형의 고분자의 주쇄에 환형의 다당류 10 내지 80개가 포접된 형태이고,
가교밀도는 5X10-3 내지 20X10-3 mol/cm3이고, 인장강도는 1.5MPa 이상인 형상기억 고분자의 제조방법을 제공한다.
아울러, 본 발명은 상기 서술한 형상기억 고분자를 이용한 약물 용출용 형상기억 고분자를 제공한다.
본 발명에 따른 형상기억 고분자는 식물성 오일계 고분자 및 분자 목걸이 구조의 가교제를 포함하여 기계적 강도 및 연신율을 동시에 향상시키고 약물 용출성 특징을 가지면서, 체내 환경에서도 안정적으로 형상을 유지하고, 약물 용출 후에도 기계적 강도를 유지할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 형상기억 고분자에 포함된 가교제인 폴리로탁산 구조 모식도(a) 및 가교제를 구성하는 폴리에틸렌글리콜(PEG)과 α-시클로덱스트린의 화학 구조식(b)을 나타낸 그림이다.
도 2는 본 발명의 일실시예에 따른 형상기억 고분자를 제조하는 방법을 나타낸 모식도이다.
도 3은 본 발명의 일실시예에 따른 형상기억 고분자의 가교제 종류에 따른 기계적 물성을 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일실시예에 따른 형상기억 고분자의 가교제 종류에 따른 가교밀도 변화 그래프이다.
도 5는 본 발명의 일실시예에 따른 형상기억 고분자의 초분자 가교제 종류에 따른 형상기억 회복과정의 이미지(a), 수중 환경 속에서의 형상기억 회복속도 변화를 나타낸 그래프(b) 및 대기 중에서의 형상기억 회복속도 변화를 나타낸 그래프(c)이다.
도 6은 본 발명의 일실시예에 따른 형상기억 고분자의 시차주사열량분석법 (Differential Scanning Calorimetry, DSC) 분석 결과로, 초분자 가교제 종류별 유리전온도(a)이고, 기울기(b)이며, △Cp 값(c)을 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명의 일실시예에 따른 형상기억 고분자의 약물 용출테스트 결과로, 실시예의 40일간 약물 용출테스트 그래프(a)이고, 카프로락톤이 없는 환경에서의 약물 용출테스트 그래프(b)이다.
도 8은 본 발명의 일실시예에 따른 형상기억 고분자의 실시예의 40일간 약물 용출 후 인강강도 그래프(a)이고, 인장연신율 그래프(b)이며, 카프로락톤이 없는 환경에서의 40일간 약물 용출 후 인장강도 그래프(c)이고, 인장연신율 그래프(d)이다.
도 9는 본 발명의 일실시예에 따른 형상기억 고분자를 3D printer를 이용해 실린더 모양으로 제작한 결과로, 초분자 가교제를 사용한 경우 사진(a)이며, 선형 가교제를 사용한 경우 사진(b)이다.
이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위하여 본 발명에 따른 바람직한 실시예를 첨부된 도면을 참조하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 본 발명은 여기서 설명되어지는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다.
도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 형상기억 고분자에 포함된 초분자 가교제의 구조 모식도 및 초분자 가교제를 구성하는 성분의 화학 구조식을 나타낸 도면이고, 도 2는 본 발명의 일실시예에 따른 형상기억 고분자를 제조하는 방법을 나타낸 모식도로 형상기억 고분자 내에서 초분자 가교제의 역할을 알 수 있다.
본 발명은 식물성 오일 및 생체유래 고분자가 중합된 공중합체; 및
선형의 고분자, 환형의 다당류 및 상기 환형의 다당류에 치환된 스페이서를 포함하는 초분자 가교제;를 포함하고,
상기 스페이서는 상기 초분자 가교제의 환형의 다당류에 치환되어 초분자 가교제와 공중합체를 연결하고,
상기 초분자 가교제는 선형의 고분자의 주쇄에 환형의 다당류 10 내지 80개가 포접된 형태이고,
가교밀도는 5X10-3 내지 20X10-3 mol/cm3이고, 인장강도는 1.5MPa 이상인 형상기억 고분자를 제공한다.
상기 식물성 오일은 대두유일 수 있다. 구체적으로, 상기 식물성 오일은 아크릴 대두유(acrylated soybean oil)일 수 있다.
상기 생체유래 고분자는 폴리카프로락톤(PCL), 폴리락트산(PLA), 폴리(D,L-락트산-co-글리콜산)(PLGA) 및 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다. 상기와 같은 생체유래 고분자를 포함함으로써 본 발명의 약물 용출용 형상기억 고분자는 우수한 생체 적합성을 가질 수 있어 의료용 기구로 사용될 수 있다.
본 발명의 형상기억 고분자는 상기와 같은 식물성 오일과 생체유래 고분자가 중합된 중합체를 포함함으로써 우수한 기계적 물성을 나타낼 수 있다.
상기 초분자 가교제는 선형의 고분자 및 환형의 다당류로 이루어지고, 선형의 고분자의 주쇄에 환형의 다당류 10 내지 80개가 포접된 형태일 수 있다. 구체적으로, 상기 초분자 가교제는 선형의 고분자에 환형 다당류가 10 내지 60개, 10 내지 50개 또는 10 내지 30개 결합된 형태일 수 있다. 보다 구체적으로 상기 가교제는 폴리로탁산(polytaxane)일 수 있다. 이때, 포접된 형태라 함은 포접화합물(clathrate compound)을 형성한 것으로, 선형의 고분자 주쇄에 복수 개의 환형의 다당류가 꿰어진 형태를 말한다.
상기 초분자 가교제는 선형의 고분자 주쇄가 환형의 다당류의 환형부 내부에 삽입되고, 상기 환형의 다당류는 상기 선형의 고분자 주쇄 내에서 가역적으로 이동이 가능하게 구비된 것일 수 있다. 예를 들어, 초분자 가교제는 선형의 고분자에 10 내지 80개의 환형 다당류가 꿰어진 분자 목걸이 구조일 수 있다.
상기 선형의 고분자는 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리(메트)아클릴산, 폴리아크릴아미드 및 폴리비닐메틸에테르 중 어느 하나 이상을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 선형의 고분자는 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리비닐알코올 또는 폴리비닐피롤리돈일 수 있다.
상기 선형의 고분자의 분자량은 10,000 g/mol 내지 1,000,000 g/mol일 수 있다. 구체적으로, 상기 선형의 고분자의 분자량은 10,000 g/mol 내지 700,000 g/mol, 10,000 g/mol 내지 500,000 g/mol, 10,000 g/mol 내지 200,000 g/mol 50,000 g/mol 내지 500,000 g/mol 또는 50,000 g/mol 내지 300,000 g/mol일 수 있다.
상기 환형 다당류는 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 및 γ-시클로덱스트린 중 어느 하나 이상을 포함한다. 구체적으로, 상기 환형 다당류는 알파-시클로덱스트린일 수 있다.
상기 초분자 교제의 함량은 형상기억 고분자 전체 중량을 기준으로 0.5wt% 내지 5wt%일 수 있다. 구체적으로, 상기 초분자 가교제의 함량은 형상기억 고분자 전체 중량을 기준으로 0.5wt% 내지 5wt%, 0.5wt% 내지 3wt% 또는 0.5wt% 내지 2wt%일 수 있다.
본 발명의 초분자 가교제는 선형의 고분자 주쇄의 양쪽 말단에 봉쇄기를 더 포함할 수 있고, 상기 봉쇄기로 봉쇄하여, 환형 다당류가 선형의 고분자 주쇄로부터 이탈되지 않도록 조정할 수 있다.
상기 봉쇄기는 선형의 고분자 주쇄의 양쪽 말딴에 구비되어 환형의 다당류가 선형의 고분자 주쇄에 의해서 포접된 상태를 유지할 수 있는 기능기라면 특별히 제한하지 않는다.
구체적으로, 상기 봉쇄기는 2,4-디니트로페닐기, 3,5-디니트로페닐기 등의 디니트로페닐기류, 시클로덱스트린류, 아다만탄기류, 트리틸기류, 플루오레세인류, 피렌류, 및 이들의 유도체 중 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 형상기억 고분자는 상기와 같은 가교제를 포함함으로써, 기계적 강도가 우수하면서도 상기 초분자 가교제의 구조적인 특징으로 인해 우수한 유연성을 동시에 나타낼 수 있다.
상기 스페이서는 메타크릴 또는 아크릴 유도체를 갖는 폴리에틸렌글라이콜; 및 메타크릴 또는 아크릴 유도체를 갖는 폴리카프로락톤 중합기 중 어느 하나 이상을 포함한다. 구체적으로, 스페이서는 에틸렌 옥시기일 수 있다.
또한, 상기 스페이서의 분자량은 100 g/mol 내지 10,000 g/mol, 100 g/mol 내지 5,000 g/mol, 100 g/mol 내지 1,000 g/mol 또는 100 g/mol 내지 500 g/mol일 수 있다. 상기와 같은 분자량을 갖는 스페이서를 포함하여 공중합체와 가교제를 연결할 뿐만 아니라 서로 다른 가교제의 결합도 매개하여 적절한 기계적 강도를 가질 수 있다.
본 발명에 따른 형상기억 고분자는 가교밀도가 5X10-3 내지 20X10-3 mol/cm3, 5X10-3 내지 15X10-3 mol/cm3 또는 5X10-3 내지 10X10-3 mol/cm3일 수 있다. 상기와 같은 가교밀도를 가짐으로써, 외형을 유지하며 약물이 지속적으로 용출될 수 있도록 하고, 적절한 강도를 가져 우수한 내구성을 나타낼 수 있다.
더불어, 본 발명의 형상기억 고분자는 스페이서를 포함하여 적은 양의 초분자 가교제를 포함하여도 우수한 기계적 물성을 나타낼 수 있다. 구체적으로, 상기 형상기억 고분자의 인장강도는 1.5 MPa 이상 또는 1.7 MPa 이상일 수 있다. 또한, 상기 형상기억 고분자는 인장 연신율이 40X10-2 이상 또는 50X10-2 이상일 수 있다.
또한, 본 발명의 형상기억 고분자는 선형의 고분자에 환형의 다당류로 이루어진 가교제를 포함하여 우수한 형상기억능을 나타내어 빠른 시간 내에 원래 형태로 되돌아올 수 있다. 구체적으로, 상기 형상기억 고분자는 -30℃ 내지 0℃의 온도에서 절반으로 접힌 상태에서 원래 형태로 회복하는 시간이 70초이내 또는 60초 이내일 수 있다.
아울러, 본 발명의 형상기억 고분자는 용출용 형상기억 고분자일 수 있다.
또한, 상기 약물 용출용 형상기억 고분자는 제1 용출시간 동안 약물을 지속적으로 용출할 수 있다. 구체적으로, 상기 제1 용출시간은 30일 이상, 35일 이상 또는 40일 이상일 수 있다. 이에, 기존의 약물 용출용 고분자에 비해 안정적으로 오랜 기간 동안 안정적으로 약물을 용출시킬 수 있다.
더불어, 본 발명의 약물 용출용 형상기억 고분자는 스페이서를 포함하여 적은 양의 초분자 가교제를 포함하여도 우수한 기계적 물성을 나타낼 수 있다. 구체적으로, 상기 약물 용출용 형상기억 고분자는 약물 용출 40일 후의 약물 용출용 형상기억 고분자의 인장강도는 0.4 MPa 이상 또는 0.5 MPa 이상일 수 있다. 또한, 상기 약물 용출용 형상기억 고분자는 약물 용출 40일 후의 약물 용출용 형상기억 고분자의 인장 연신율이 40X10-2 이상 또는 50X10-2 이상일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 형상기억 고분자는 형상기억 카테터, 형상기억 혈관 스텐트로 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 선형의 고분자, 환형의 다당류 및 스페이서를 혼합하여 초분자 가교제를 제조하는 단계; 및
상기 제조된 초분자 가교제 및 공중합체를 혼합하여 형상기억 고분자를 제조하는 단계;를 포함하고,
상기 공중합체는 식물성 오일 및 생체유래 고분자가 중합된 것이고,
상기 초분자 가교제는 선형의 고분자의 주쇄에 환형의 다당류 10 내지 80개가 포접된 형태이고,
가교밀도는 5X10-3 내지 20X10-3 mol/cm3이고, 인장강도는 1.5MPa 이상인 형상기억 고분자의 제조방법을 제공한다.
상기 초분자 가교제를 제조하는 단계는 선형의 고분자 및 환형의 다당류를 혼합하여 선형의 고분자의 주쇄에 환형의 다당류 10 내지 80개가 포접된 형태의 초분자 가교제를 제조할 수 있다. 구체적으로, 선형의 고분자에 환형 다당류가 10 내지 60개, 10 내지 50개 또는 10 내지 30개 결합된 형태의 초분자 가교제를 제조할 수 있다. 상기 제조된 초분자 가교제는 폴리로탁산(polytaxane)일 수 있다.
상기 초분자 가교제를 제조하는 단계에서 상기 선형의 고분자는 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리(메트)아클릴산, 폴리아크릴아미드 및 폴리비닐메틸에테르 중 어느 하나 이상을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 선형의 고분자는 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리비닐알코올 또는 폴리비닐피롤리돈일 수 있다.
상기 선형의 고분자의 분자량은 10,000 g/mol 내지 1,000,000 g/mol일 수 있다. 구체적으로, 상기 선형의 고분자의 분자량은 10,000 g/mol 내지 700,000 g/mol, 10,000 g/mol 내지 500,000 g/mol, 10,000 g/mol 내지 200,000 g/mol 50,000 g/mol 내지 500,000 g/mol 또는 50,000 g/mol 내지 300,000 g/mol일 수 있다.
상기 선형의 고분자는 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리(메트)아클릴산, 폴리아크릴아미드 및 폴리비닐메틸에테르 중 어느 하나 이상을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 선형의 고분자는 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리비닐알코올 또는 폴리비닐피롤리돈일 수 있다.
상기 환형 다당류는 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 및 γ-시클로덱스트린 중 어느 하나 이상을 포함한다. 구체적으로, 상기 환형 다당류는 알파-시클로덱스트린일 수 있다.
또한, 상기 가교제를 제조하는 단계에서 스페이서는 에틸렌옥시기, 헥실옥시기, 헥실산에스테르기, 부틸렌 카르바모일기, 페닐렌 유도체를 갖는 치환기, 디메틸실릴 중합기, 폴리에틸렌옥시드 중합기 및 폴리카프로락톤 중합기 중 어느 하나 이상을 포함한다. 구체적으로, 스페이서는 에틸렌 옥시기일 수 있다.
또한, 상기 스페이서의 분자량은 100 g/mol 내지 10,000 g/mol, 100 g/mol 내지 5,000 g/mol, 100 g/mol 내지 1,000 g/mol 또는 100 g/mol 내지 500 g/mol일 수 있다. 상기와 같은 분자량을 갖는 스페이서를 포함하여 공중합체와 가교제, 가교제와 가교제를 연결하는데 있어 방해되지 않으면서 적절한 기계적 강도를 가질 수 있다.
상기 형상기억 고분자를 제조하는 단계는 형상기억 고분자 전체 중량을 기준으로 0.5wt% 내지 5wt%의 상기 제조된 가교제와 공중합체 및 스페이서를 혼합하여 형상기억 고분자를 제조할 수 있고, 상기 가교제의 환형의 다당류과 공중합체를 스페이서가 연결하여 형상기억 고분자를 제조할 수 있다.
구체적으로, 상기 형상기억 고분자를 제조하는 단계는 0.5wt% 내지 5wt%, 0.5wt% 내지 3wt% 또는 0.5wt% 내지 2wt%의 가교제를 혼합하여 수행할 수 있다.
또한, 상기 형상기억 고분자를 제조하는 단계는 상기 초분자 가교제, 공중합체 및 스페이서를 혼합한 혼합물을 몰딩에 부은 후 자외선을 조사하여 가교시킬 수 있다. 또는 상기 형상기억 고분자를 제조하는 단계는 상기 고분자 가교제, 공중합체 및 스페이서를 혼합한 혼합물을 3D 프린터를 이용하여 원하는 모양으로 제조할 수 있다.
상기 형상기억 고분자를 제조하는 단계에서 공중합체는 식물성 오일 및 생체유래 고분자가 중합된 것일 수 있다. 이때, 상기 공중합체는 15wt% 내지 35wt% 또는 20wt% 내지 30wt%의 식물성 오일과 60wt% 내지 85wt% 또는 70wt% 내지 80wt%의 생체유래 고분자를 혼합하여 공중합시킨 것일 수 있다.
또한, 상기 형상기억 고분자를 제조하는 단계에는 용매로 아세톤을 사용할 수 있고, 상기 용매는 전체 고형물 100 중량부를 기준으로 10 내지 40 중량부, 10 내지 30 중량부 또는 15 내지 30 중량부로 혼합될 수 있다.
구체적으로, 상기 식물성 오일은 대두유일 수 있다. 예를 들어, 상기 식물성 오일은 아크릴 대두유(acrylated soybean oil)일 수 있다.
상기 생체유래 고분자는 폴리카프로락톤(PCL), 폴리락트산(PLA), 폴리(D,L-락트산-co-글리콜산)(PLGA) 및 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다. 상기와 같은 생체유래 고분자를 포함함으로써 본 발명의 약물 용출용 형상기억 고분자는 우수한 생체 적합성을 가질 수 있어 의료용 기구로 사용될 수 있다.
상기 형상기억 고분자를 제조하는 단계에서 제조한 형상기억 고분자는 가교밀도가 5X10-3 내지 20X10-3 mol/cm3, 5X10-3 내지 15X10-3 mol/cm3 또는 5X10-3 내지 10X10-3 mol/cm3일 수 있다. 상기와 같은 가교밀도를 가짐으로써, 외형을 유지하며 약물이 지속적으로 용출될 수 있도록 하고, 적절한 강도를 가져 우수한 내구성을 나타낼 수 있다.
이하 본 발명의 실시예를 기재한다. 그러나, 하기 실시예들은 본 발명의 바람직한 일 실시예일뿐 본 발명의 권리 범위가 하기 실시예들에 의하여 제한되는 것은 아니다.
1. 가교제의 제조
제조예(PRX_PEG_0.5k)
작용기 도입 폴리로탁산의 제조
메타크릴레이트 PEG (methacrylated PEG (Mn=500))와 페닐렌디이소시아네이트 (1,4-Phenylene diisocyanate)를 다이메틸 설폭시옥사이드 (DMSO)에 녹여 4시간 내지 12시간 반응시키고, 헥세인 (hexane)으로 정제하여 스페이서를 제조한 후, 합성된 폴리로탁산과 다이메틸 설폭시옥사이드 (DMSO)와 섞고 24시간 반응시킨다. 그리고 나서 반응 용액을 디에틸에터 (diethyl ether) 에탄올 (ethanol) 3:1 용액으로 정제 후 건조과정을 통해, 가교제 폴리로탁산(PRX_PEG0.5k)을 회수하였다.
2. 형상기억 고분자 제조
실시예(SC_PRX_PEG0.5k)
아크릴 대두유(acrylated soybean oil) 24.5wt%, 아크릴레이트 폴리카프로락톤 73.4wt%, 개시제 0.1wt% 및 상기 제조예에서 제조한 가교제 2wt%의 비율로 혼합한 고형물을, 상기 고형물 100중량부를 기준으로 20중량부의 아세톤(용매)에 첨가하여 혼합물을 제조하고 몰딩에 부은 후 10분간 자외선을 조사하여 약물 용출용 형상기억 고분자를 제조하였다.
비교예 1(SC)
가교제를 첨가하지 않는 것을 제외하고는 실시예와 동일한 방법으로 약물 용출용 형상기억 고분자를 제조하였다.
비교예 2(SC_PEG0.5k)
가교제로 분자량이 약 500 g/mol인 폴리에틸렌글리콜을 사용한 것을 제외하고는 실시예와 동일한 방법으로 약물 용출용 형상기억 고분자를 제조하였다.
비교예 3(SC_PEG010k)
가교제로 분자량이 10,000 g/mol인 폴리에틸린글리콜을 사용한 것을 제외하고는 실시예와 동일한 방법으로 약물 용출용 형상기억 고분자를 제조하였다.
실험예 1
점도 측정
가교제의 첨가 유무와 가교제 종류에 따라 제조된 형상기억 고분자의 기계적 물성 변화를 측정하고 하기 도 3에 나타내었다.
도 3에 도시된 바와 같이, 선형의 가교제는 형상기억 고분자의 기계적 특성을 향상시킨다. 그러나, 실시예의 형상기억 고분자(PRX_PEG0.5k)의 경우 비교예 2(PEG_10k)의 선형 가교제를 첨가한 것보다 형상기억 고분자의 인장강도와 연신율이 대략 2~3배 정도 동시에 향상되는 것을 확인할 수 있다.
이는 폴리로탁산의 구조적인 특징에 의해 다른 가교제인 폴리에틸렌글리콜만 포함하는 경우에 비해 인장강도 및 연신율을 동시에 증진시킬 수 있는 것을 알 수 있다.
가교밀도 평가
가교밀도 평가는 실시예 및 비교예 1 내지 3에 대해서 dynamic mechanical analysis (DMA) 테스트를 진행하였고, 이를 하기 도 4에 나타내었다.
도 4를 살펴보면, 인장강도에서 보인 물리적 특성이 내부 가교밀도와 어떤 연관점이 있는지 확인할 수 있다. 앞서 우수한 물성을 나타냈던 비교예 3(SC_PEG10k)과 실시예(SC_PRX_PEG0.5k)이 다른 물질에 비해 높은 가교밀도와 유리전이 온도를 나타낸다.
이는 내부적으로 높은 가교밀도를 형성한 것과 더불어 실시예(SC_PRX_PEF0.5k)의 경우 인장테스트에서 비교예 3(SC_PEG10k)보다 연신율이 더 증간한 것은 인장력이 가해지면서, α-CD가 PEG축을 따라서 이동하면서 보여지는 구조적인 특성인 것을 알 수 있다.
형상기억 회복속도
실시예 및 비교예 1 내지 3에 따른 형상기억 고분자에 대한 형상기억 특성을 개선시키는 회복속도를 측정하기 위해, 각각의 샘플들은 저온(-30°C 이하)에서 구부러지고 형상을 고정하고, 시간에 따라 회복된 각도로부터 변형 회복율(%)을 계산하였고, 그 결과를 하기 도 5에 나타내었다.
도 5를 살펴보면, 앞서 가교밀도가 현저히 높았던 비교예 3(SC_PEG10k)와 실시예(SC_PRX_PEG0.5k)가 대기 중과 수중환경에서 모두 높은 회복 속도를 보여주었다.
그리고 대기 중에서 가장 높은 회복 속도를 보여주는 실시예(SC_PRX_PEG0.5k)의 경우 α-CD에 형성된 슬라이딩 가능한 가교점들에 의해 온도변화에 대한 빠른 회복 속도를 보여주었을 것으로 추측된다.
DSC 분석
실시예, 비교예 1 및 3의 형상기억 고분자를 대상으로 시차주사열량분석법으로 분석을 수행하였고, 그 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6을 살펴보면, 실시예(SC_PRX_PEG0.5k)의 기울기 및 △Cp값은 형상기억 고분자 샘플 중 가장 높은 수치를 나타낸다. 열용량을 의미하는 △Cp값이 큰 실시예(SC_PRX_PEG0.5k)는 다른 샘플에 비해 더 큰 에너지를 내포하고 있다는 의미이고, 이로 인해 위의 그림5에서 보여준 형상기억속도의 차이는 온도변화에 따른 폴리로탁산의 분자이동성을 보여주는 것을 알 수 있다.
약물 용출 테스트
실시예, 비교예 1 및 비교예 3을 대상으로 600 mg의 형상기억 고분자에 1 mg의 Naproxen 약물을 넣어 용출 테스트를 수행하였으며, 그 결과를 도 7에 나타내었다.
도 7을 살펴보면, 가장 우수한 물성을 보여준 비교예 3(SC_PEG10k)와 실시예(SC_PRX_PEG0.5k) 그리고 비교예 1(SC)의 약물 용출 특성을 분석한 결과 폴리카프로락톤이 분해되면서 약물이 40일에 걸쳐 서서히 용출되는 것을 확인할 수 있었다.
도 7의 b를 보면, 식물성 오일만으로 고분자를 만든 경우 거의 약물 용출이 관찰되지 않는 것을 통해, 카프로락톤의 생분해 특성으로 인해 약물의 용출 특성이 나타난다는 것을 알 수 있다.
용출 테스트 후 기계적 물성
약물 용출 테스트를 테스트를 거친 실시예, 비교예 1 및 비교예 3을 대상으로 기계적 물성 테스트를 수행하였으며, 그 결과를 도 8에 나타내었다.
도 8a, b를 살펴보면, 약물 용출 특성을 분석 시 생분해성 폴리카프로락톤의 분해결과 샘플의 인장강도와 연신율의 변화를 확인할 수 있다. 기본적으로 인장강도가 높았던 실시예(SC_PRX_PEG0.5k)가 약물 용출 40일 후에도 분해되지 않은 초기 SC(비교예 1)의 인장강도만큼 높게 유지하는 것을 확인할 수 있다. 또한 분해 전후 전체적인 인장 연신율에는 크게 영향을 주지 않았음을 알 수 있다.
도 8c, d를 살펴보면, 위의 도 7에서 확인했던 것과 같이 생분해성 카프로락톤이 없는 경우 기계적 물성의 차이가 없음을 보여주는 결과이다.
3D printer를 이용한 형상기억테스트
실시예 1의 아크릴 대두유(acrylated soybean oil) 24.5wt%, 아크릴레이트 폴리카프로락톤 73.4wt%, 개시제 0.1wt% 및 상기 제조예에서 제조한 가교제 2wt%의 비율로 혼합한 고형물을, 상기 고형물 100중량부를 기준으로 20중량부의 아세톤(용매)에 첨가하여 혼합물을 이용해 3D printer로 직경 5mm, 두께 1mm의 실린더 모양을 제작하였고, 비교예로서 비교예 3에서 제조한 혼합물을 이용해 3D printer로 직경 5mm, 두께 1mm의 실린더 모양을 제작하여 형상기억테스트를 진행하였다.
도9a, b를 살펴보면, 초분자 가교제를 사용한 실시예(SC_PRX_PEG0.5k)는 실린더 형상을 가역적으로 기억할 수 있었지만, 선형 가교제를 사용한 비교예(SC_PEG10k)는 외부 충격에 형상이 부서지는 것을 확인할 수 있다.
본 발명의 실시예에 따른 초분자 가교제 및 이의 제조방법은 약물 용출용 형상기억 고분자에 사용될 수 있다. 본 발명의 실시예에 따른 초분자 가교제를 포함하는 형상기억 고분자는 고강도 및 연신율을 가지므로 형상기억 카테터, 형상기억 혈관 스텐트 등과 같은 임플란트형 형상기억 고분자의 의료용 기기 분야에 활용될 수 있다.

Claims (15)

  1. 식물성 오일 및 생체유래 고분자가 중합된 공중합체; 및
    선형의 고분자, 환형의 다당류 및 상기 환형의 다당류에 치환된 스페이서를 포함하는 초분자 가교제;를 포함하고,
    상기 스페이서는 상기 초분자 가교제의 환형의 다당류에 치환되어 초분자 가교제와 공중합체를 연결하고,
    상기 초분자 가교제는 선형의 고분자의 주쇄에 환형의 다당류 10 내지 80개가 포접(clathrate)된 형태이고,
    가교밀도는 5X10-3 내지 20X10-3 mol/cm3이고, 인장강도는 1.5MPa 이상인 형상기억 고분자.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 초분자 가교제는 10,000 g/mol 내지 1,000,000 g/mol인 선형의 고분자의 주쇄가 환형의 다당류의 환형부 내부에 삽입되고,
    상기 환형의 다당류는 상기 선형의 고분자 주쇄 내에서 가역적으로 이동 가능하게 구비되는 형상기억 고분자.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 스페이서는 메타크릴 또는 아크릴 유도체를 갖는 폴리에틸렌글라이콜; 및 메타크릴 또는 아크릴 유도체를 갖는 폴리카프로락톤 중합기 중 어느 하나 이상을 포함하고,
    상기 스페이서의 분자량은 100 g/mol 내지 10,000 g/mol인 형상기억 고분자.
  4. 제1항에 있어서,
    형상기억 고분자는 -30℃ 내지 0℃의 온도에서 절반으로 접힌 상태에서 원래 형태로 회복하는 시간이 70초 이내인 형상기억 고분자.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 생체유래 고분자는 폴리카프로락톤(PCL), 폴리락트산(PLA), 폴리(D,L-락트산-co-글리콜산)(PLGA) 및 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 형상기억 고분자.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 환형 다당류는 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 및 γ-시클로덱스트린 중 어느 하나 이상을 포함하는 형상기억 고분자.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 초분자 가교제의 함량은 형상기억 고분자 전체 중량을 기준으로 0.5wt% 내지 5wt%인 것을 특징으로 하는 형상기억 고분자.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 형상기억 고분자는 약물 용출용인 것인 형상기억 고분자.
  9. 제8항에 있어서,
    제1 용출시간 동안 약물을 지속적으로 용출하는 것인 형상기억 고분자.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 제1 용출시간은 30일 이상인 형상기억 고분자.
  11. 제8항에 있어서,
    약물 용출 40일 후의 형상기억 고분자의 인장강도는 0.4 MPa 이상인 형상기억 고분자.
  12. 선형의 고분자, 환형의 다당류 및 스페이서를 혼합하여 초분자 가교제를 제조하는 단계; 및
    상기 제조된 초분자 가교제 및 공중합체를 혼합하여 형상기억 고분자를 제조하는 단계;를 포함하고,
    상기 공중합체는 식물성 오일 및 생체유래 고분자가 중합된 것이고,
    상기 초분자 가교제는 선형의 고분자의 주쇄에 환형의 다당류 10 내지 80개가 포접된 형태이고,
    가교밀도는 5X10-3 내지 20X10-3 mol/cm3이고, 인장강도는 1.5MPa 이상인 형상기억 고분자의 제조방법.
  13. 제12항에 있어서,
    가교제를 제조하는 단계는 선형의 폴리에틸렌글리콜에 환형 다당류가 10 내지 80개 결합된 형태의 가교제를 제조하는 것인 형상기억 고분자의 제조방법.
  14. 제12항에 있어서,
    형상기억 고분자를 제조하는 단계는 형상기억 고분자 전체 중량을 기준으로 0.5wt% 내지 5wt%의 가교제를 혼합하여 수행하는 것인 형상기억 고분자의 제조방법.
  15. 제12항에 있어서,
    형상기억 고분자를 제조하는 단계는 초분자 가교제의 환형의 다당류과 공중합체를 스페이서가 연결하는 것인 형상기억 고분자의 제조방법.
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