WO2021161811A1 - 血管拡張組成物、血管拡張組成物キット、血管の狭窄または閉塞性障害に起因する疾患用医薬組成物、および血管の狭窄または閉塞性障害に起因する疾患用医薬組成物キット - Google Patents

血管拡張組成物、血管拡張組成物キット、血管の狭窄または閉塞性障害に起因する疾患用医薬組成物、および血管の狭窄または閉塞性障害に起因する疾患用医薬組成物キット Download PDF

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composition
vasodilator
present
chamber
kit
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直之 畑山
宗和 内藤
宗一 平井
香 福重
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学校法人 愛知医科大学
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    • A61M2202/02—Gases
    • A61M2202/0266—Nitrogen (N)
    • A61M2202/0275—Nitric oxide [NO]

Definitions

  • the present invention relates to a vasodilator composition, a vasodilator composition kit, a pharmaceutical composition for a disease caused by a vascular stenosis or an obstructive disorder, and a pharmaceutical composition kit for a disease caused by a vascular stenosis or an obstructive disorder.
  • Nitric oxide which is a gas
  • NO is also commonly used as a medicine. Specifically, by inhaling NO into a patient with pulmonary hypertension or the like and taking NO into a blood vessel from the lung, dilation of the pulmonary blood vessel is induced and treated (Non-Patent Document 1). ).
  • NO nitrogen dioxide
  • NO 2 has the highest toxicity in nitrogen oxides and is known to cause respiratory disorders such as lungs. Therefore, if the NO concentration is increased during inhalation into the lungs in an attempt to increase the NO administration concentration to the patient, a high concentration of NO 2 may be generated during inhalation, which may cause respiratory disorders. Therefore, NO has a problem that it is difficult to control the dose.
  • an object of the present invention is to provide a vasodilator composition capable of adjusting the dose of NO.
  • the vasodilator composition of the present invention (hereinafter, also referred to as “composition”) contains microbubbles and contains microbubbles.
  • the microbubbles contain nitric oxide as a gas component.
  • the vasodilator composition kit of the present invention (hereinafter, also referred to as “composition kit”) contains a vasodilator composition and other components.
  • the vasodilator composition and the other components are arranged in isolation.
  • the vasodilator composition is the vasodilator composition of the present invention.
  • composition for diseases (hereinafter, also referred to as “pharmaceutical composition”) caused by vascular stenosis or obstructive disorder (hereinafter, also referred to as “vascular stenosis”) of the present invention is the vasodilator composition of the present invention. Including things.
  • the pharmaceutical kit for diseases caused by stenosis or obstructive disorder of blood vessels of the present invention includes the vasodilator composition kit of the present invention.
  • the dose of NO can be adjusted.
  • FIG. 1 is a cross-sectional view showing an example of a multi-chamber container containing the composition of the present invention and other components.
  • FIG. 2 is a schematic view showing a microbubble manufacturing apparatus according to the first embodiment.
  • FIG. 3A is a graph showing the relative value of the intracellular Ca 2+ concentration in Example 1.
  • FIG. 3B is a graph showing the relative value of the intracellular Ca 2+ concentration in Example 1.
  • FIG. 3C is a graph showing the relative value of the intracellular Ca 2+ concentration in Example 1.
  • FIG. 3D is a graph showing the relative value of the intracellular Ca 2+ concentration in Example 1.
  • FIG. 4 is a graph showing changes in blood pressure over time in Example 2.
  • FIG. 5 is a graph showing an electrocardiogram in Example 3.
  • FIG. 6 is a graph showing the results of blood pressure and electrocardiogram in Example 3.
  • FIG. 7 is a graph showing coronary artery perfusion in Example 4.
  • the vasodilator composition of the present invention contains microbubbles, and the microbubbles contain nitric oxide as a gas component.
  • the composition of the present invention is characterized by containing the fine bubbles, and other configurations and conditions are not particularly limited. Since the composition of the present invention contains NO as microbubbles, it can be directly administered into the body to be administered, for example, by intravenous administration or the like. Therefore, according to the composition of the present invention, the dose to the administration subject can be increased or decreased by increasing or decreasing the amount of the composition to be administered to the administration subject. Therefore, according to the composition of the present invention, the dose of NO can be adjusted, for example, the degree of vasodilation can be adjusted. Further, since the composition of the present invention can be directly administered into the body to be administered, it can be administered locally or systemically, as in the case of administration by inhalation, for example.
  • vasodilation means dilation of the inner diameter of blood vessels caused by relaxation of vascular endothelial cells.
  • the blood vessel may be, for example, an artery or a vein, but is preferably an artery.
  • the "vasodilation" may be evaluated directly, for example, by measuring the inner diameter of the blood vessel, or may be evaluated indirectly by measuring another index.
  • the direct evaluation can be evaluated, for example, by measuring the inner diameter of the target blood vessel with an ultrasonic diagnostic apparatus or the like.
  • the target blood vessel include blood vessels around the administration site of the composition of the present invention, coronary arteries of the heart, pulmonary arteries and the like.
  • blood pressure decreases when vasodilation occurs in an administration subject.
  • the indirect evaluation can be evaluated by, for example, using the other index as blood pressure and measuring the blood pressure in the administration target.
  • the blood pressure is, for example, the average blood pressure.
  • a composition having the same composition except that the inner diameter of the blood vessel of the administration target to which the target composition is administered is the unadministered administration target of the composition of the present invention or the microbubbles do not contain NO. If the inner diameter of the blood vessel is significantly dilated as compared with the inner diameter of the blood vessel of the administration subject to which the drug is administered, it can be evaluated that the blood vessel dilation has occurred.
  • the "microbubble” means a closed minute space made of a gas surrounded by a substance other than a gas, and can also be referred to as a fine bubble, for example.
  • the microbubbles include fine bubbles.
  • the fine bubble usually means a fine bubble having a bubble diameter of less than 100 ⁇ m.
  • the bubble diameter means a sphere-equivalent diameter of a bubble.
  • the bubble diameter may be the average diameter of microbubbles (arithmetic mean diameter) obtained by the measurement method described later.
  • the fine bubble (FB) may be a micro bubble or an ultra fine bubble (UFB).
  • the microbubbles usually mean microbubbles having a bubble diameter of 1 ⁇ m or more and less than 100 ⁇ m.
  • the ultrafine bubble usually means a fine bubble having a bubble diameter of less than 1 ⁇ m.
  • the microbubbles are dispersed in the medium.
  • the microbubbles are dispersed in all or part of the medium. In the latter case, it can be said that the microbubbles are localized in a part of the medium.
  • the medium may be, for example, a liquid or a solid.
  • the liquid include an aqueous solvent containing water, an oil solvent, and a mixed solvent thereof.
  • the liquid also contains a sol.
  • the solid include a solidified liquid. In addition, the solid contains a gel.
  • the liquid is, for example, a physiological saline solution; a buffer solution such as a phosphate buffer solution; an infusion solution such as extracellular fluid or intracellular fluid; water such as distilled water or pure water; a cell culture solution such as DMEM or RPMI1640; an organ. Preservative solution; etc.
  • a physiological saline solution such as a phosphate buffer solution
  • an infusion solution such as extracellular fluid or intracellular fluid
  • water such as distilled water or pure water
  • a cell culture solution such as DMEM or RPMI1640
  • an organ. Preservative solution etc.
  • the solid include solidified liquids.
  • the microbubbles may contain only NO or another gas as a gas (gas component).
  • the NO can be said to be, for example, an active ingredient in the microbubbles.
  • the other gases e.g., carbon monoxide (CO), hydrogen sulfide (H 2 S), hydrogen (H 2) or the like of the biological gas; such as helium (He), argon (Ar), krypton (Kr), xenon ( Rare gas such as Xe); carbon dioxide (CO 2 ), nitrogen peroxide (N 2 O), carbon dioxide (CO 2 ), nitrogen (N 2 ), methane (CH 4 ), ethane (CH 3 CH 3 ), Propane (CH 3 CH 2 CH 3 ), fluoromethane (CH 3 F), difluoromethane (CH 2 F 2 ), carbon dioxide (CF 4 ), ethylene oxide (C 2 H 4 O), air, etc.
  • CO carbon monoxide
  • H 2 S hydrogen
  • H 2 S hydrogen
  • H 2 hydrogen
  • H 2 hydrogen
  • the "biogas” is a gas containing carbon monoxide (CO), nitric oxide (NO), hydrogen sulfide (H 2 S), or hydrogen (H 2 ), or two or more of these.
  • Nitric oxide reacts with oxygen or ozone in the presence of oxygen or ozone to become nitrogen dioxide (NO 2).
  • Nitrogen dioxide is also known to be toxic.
  • the microbubbles are substantially free of, for example, oxygen or ozone.
  • the substantially free of the above means, for example, that the concentration of oxygen or ozone in the sample is below the detection limit in the gas chromatograph.
  • the gas components other than NO are preferably gas components that do not react with NO, such as the noble gas and nitrogen.
  • the microbubbles exclude, for example, the case where the gas is only air.
  • the "air” means, for example, the air (atmosphere) used in producing the fine bubbles.
  • the gas in the microbubbles is a gas in which a medical gas grade is present, it is preferably a gas derived from the medical gas.
  • the density of the microbubbles means the number of microbubbles relative to the volume of the medium.
  • the "density" can also be referred to as a number concentration.
  • the lower limit of the density of the microbubbles is, for example, 5 ⁇ 10 5 / ml, 1 ⁇ 10 6 / ml, 5 ⁇ 10 6 / ml, 1 ⁇ 10 7 / ml, 5 ⁇ 10 7 / ml.
  • the upper limit of the density of the microbubbles is, for example, 1.5 ⁇ 10 9 / ml, 2 ⁇ 10 9 / ml, 3 ⁇ 10 9 / ml, 5 ⁇ 10 9 / ml, 7 ⁇ 10 9.
  • the range of the density of the microbubbles is, for example, 5 ⁇ 10 5 pieces / ml to 5 ⁇ 10 12 pieces / ml, 5 ⁇ 10 5 pieces / ml to 1 ⁇ 10 12 pieces / ml, 5 ⁇ 10 5 pieces / ml.
  • the density, bubble diameter and average diameter (hereinafter, also referred to as "characteristics") of the microbubbles can be appropriately measured depending on the medium in which the microbubbles are dispersed.
  • the characteristics of the microbubbles can be calculated by analyzing the bubbles in the composition of the present invention by a particle locus analysis method.
  • the particle trajectory analysis method can be performed using, for example, NanoSight (registered trademark) NS300 (manufactured by Malvern Instrument) according to Example 1 described later.
  • the characteristics of the microbubbles may be calculated by an analysis method other than the particle locus analysis method.
  • the characteristics of the microbubbles obtained by the other analysis method satisfy the above-mentioned examples when converted into the calculated values obtained by the particle locus analysis method.
  • the characteristics of the microbubbles are the characteristics of the microbubbles in the liquid before solidification of the medium and the characteristics of the microbubbles in the liquid obtained by dissolving the solid medium. Can be calculated based on.
  • the ratio of NO to the gas is, for example, more than 0%, 100% or less, 10 to 100%, 20 to 100%, 30 to 100%, 40 to 100%, 50 to 100%, 60 to 100%, and the like. 70 to 100%, 80 to 100%, 90 to 100%, 95 to 100%, 96 to 100%, 97 to 100%, 98 to 100%, 99 to 100%, preferably 90 to 100%. be.
  • the composition of the present invention can be produced, for example, by using an arbitrary gas by a method for producing fine bubbles such as fine bubbles. Therefore, the method for producing the composition of the present invention includes, for example, a bubble production step of producing microbubbles using a gas containing NO and a medium.
  • the liquid composition is, for example, a gas containing NO, the medium, a swirling flow method, an ejector type, a Venturi type, a static mixer method, and a micropore method. It can be produced by using a pressure melting type or an ultrasonic cavitation type microbubble producing apparatus.
  • the solid composition can be produced by solidifying the liquid composition by a known method.
  • the gel composition can be produced, for example, by mixing the liquid composition with a gelling agent.
  • the state of the gas containing NO is gas, liquid, or solid.
  • the gas containing NO may contain a plurality of types of gases. In this case, each gas may be separately subjected to the bubble production step, or all or a part of the gas containing NO may be simultaneously subjected to the bubble production step.
  • NO and CO NO and CO may be introduced at the same time or separately.
  • composition of the present invention may be used , for example, in vivo or in vitro .
  • the composition of the present invention can be used, for example, as a research reagent or as a pharmaceutical product. In the latter case, the composition of the present invention can also be said to be a pharmaceutical or pharmaceutical composition for diseases caused by vascular stenosis.
  • the administration target of the composition of the present invention is not particularly limited.
  • the administration target includes, for example, humans or non-human animals other than humans.
  • the non-human animal include mammals such as mice, rats, rabbits, dogs, sheep, horses, cats, goats, monkeys and guinea pigs, birds and fish.
  • the administration target includes, for example, cells, tissues, organs and the like, and the cells include, for example, cells collected from a living body, cultured cells and the like.
  • the tissue or organ include a tissue (living tissue) or organ collected from a living body.
  • the cells include vascular endothelial cells and vascular smooth muscle cells.
  • the conditions of use (administration conditions) of the composition of the present invention are not particularly limited, and for example, the administration form, administration time, dose, etc. can be appropriately set according to the type of administration target and the like.
  • the dose of the composition of the present invention is not particularly limited.
  • the composition of the present invention can be appropriately determined, for example, depending on the type, symptom, age, administration method, etc. of the administration target.
  • the total dose of NO per day is, for example, for example. It has a body weight of 0.1 to 10 ml / kg.
  • the number of administrations of the composition of the present invention per day is, for example, 1 to 5 times, 1 to 3 times, preferably 1 time.
  • the daily dose of NO is, for example, 2.5 mg, and the number of administrations per day is, for example, once.
  • the content of the compound in the composition is not particularly limited and can be appropriately set according to, for example, the above-mentioned daily dose.
  • the composition of the present invention may be administered continuously or discontinuously, for example.
  • the discontinuous administration may be, for example, intermittent administration.
  • the composition of the present invention may be administered, for example, at predetermined intervals.
  • the predetermined intervals may be substantially equal intervals, equal intervals, or unequal intervals.
  • the predetermined interval may be, for example, an interval of 8 to 12 hours, an interval of 1 day, or the like.
  • the administration form of the composition of the present invention is not particularly limited. When the composition of the present invention is administered in vivo , it may be administered orally or parenterally.
  • the parenteral administration includes, for example, intravenous injection (intravenous administration), intramuscular injection (intramuscular administration), transdermal administration, subcutaneous administration, intradermal administration, enteral administration, rectal administration, vaginal administration, and nasal administration. Examples include transpulmonary administration, intraperitoneal administration, and local administration.
  • the dosage form of the composition of the present invention is not particularly limited, and can be appropriately determined, for example, according to the administration form.
  • Examples of the dosage form include a liquid state and a solid state.
  • the dosage type includes a release-regulated preparation (enteric-soluble preparation, sustained-release preparation, etc.), a capsule, an oral solution (elixyl agent, suspending agent, emulsion, aromatic water agent, limonade agent, etc.), syrup agent.
  • Preparations Preparations; Injectable preparations such as injections (embedded injections, continuous injections, infusions (drip preparations, etc.), lyophilized injections, powder injections, filled syringes, cartridges, etc.); dialysis agents Bronchial / lung-applied preparations such as (peritoneal dialysis agents, blood dialysis agents); inhalants (inhalation aerosols, inhalation solutions, inhalation powders, etc.); eye administration of eye ointments, eye drops, etc.
  • injections embedded injections, continuous injections, infusions (drip preparations, etc.), lyophilized injections, powder injections, filled syringes, cartridges, etc.
  • dialysis agents Bronchial / lung-applied preparations such as (peritoneal dialysis agents, blood dialysis agents); inhalants (inhalation aerosols, inhalation solutions, inhalation powders, etc.); eye administration of eye oint
  • Preparations for nasal use such as ear drops; Nasal preparations such as nasal drops (nasal drops, nasal powders, etc.); Vaginal suppositories, vaginal tablets, and other vaginal products; external liquids (liquor, liniment, lotion, etc.), creams, gels, solids (external powders, etc.), sprays (aerosols, pumps, etc.) Examples thereof include spray agents), patches (tapes, paps, etc.), skin-applying agents such as ointments; and the like.
  • the dosage forms include, for example, tablets, coated tablets, pills, fine granules, granules, powders, capsules, liquids, syrups, emulsions, suspensions and the like. can give.
  • examples of the dosage form include a preparation for injection administration and a preparation for infusion.
  • examples of the dosage form include external preparations such as patches, coating agents, ointments, creams, and lotions.
  • the composition of the present invention may contain, for example, an additive, if necessary, and when the composition of the present invention is used as a drug or a pharmaceutical composition, the additive is a pharmaceutically acceptable additive. Alternatively, it preferably contains a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the additive is not particularly limited, and is, for example, an osmotic pressure regulator such as a salt, a base material, an excipient, a colorant, a lubricant, a binder, a disintegrant, a stabilizer, a coating agent, and a preservative. , PH adjusters, flavoring agents such as fragrances, and the like.
  • the blending amount of the additive is not particularly limited as long as it does not interfere with the function of NO.
  • the excipients are, for example, sugar derivatives such as lactose, lactose hydrate, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, ⁇ -starch, dextrin; cellulose derivatives such as crystalline cellulose; Arabia. Rubber; Dextrin; Organic excipients such as pullulan; Sirate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate, magnesium aluminometasilicate; Phosphates such as calcium hydrogen phosphate; Calcium carbonate and the like Carbonate; Examples thereof include inorganic excipients such as sulfates such as calcium carbonate.
  • sugar derivatives such as lactose, lactose hydrate, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol
  • starch derivatives such as corn starch, potato starch, ⁇ -starch, dextrin
  • cellulose derivatives such as crystalline cellulose
  • Examples of the colorant include yellow iron sesquioxide and the like.
  • Examples of the lubricant include metal salts of stearic acid such as stearic acid, calcium stearate and magnesium stearate; talc; polyethylene glycol; silica; and cured vegetable oil.
  • Examples of the flavoring agent include fragrances such as cocoa powder, mentha brain, fragrance powder, mentha oil, borneol, and cinnamon powder, sweeteners, and acidulants.
  • Examples of the binder include hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol and the like.
  • disintegrant examples include cellulose derivatives such as carboxymethyl cellulose and carboxymethyl cellulose calcium; chemically modified starches such as carboxymethyl starch, sodium carboxymethyl starch, crosslinked polyvinylpyrrolidone and sodium starch glycolate, and chemically modified celluloses.
  • the stabilizers include, for example, paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol and cresol; timerosal; dehydroacetic acid. ; Sorbic acid and the like can be mentioned.
  • the coating agent examples include hypromellose, macrogol such as macrogol 6000, talc, titanium oxide and the like.
  • composition of the present invention can, for example, dilate a blood vessel to be administered. Therefore, the composition of the present invention can be suitably used as, for example, a therapeutic agent for a disease caused by vascular stenosis.
  • the vasodilator composition kit of the present invention contains the vasodilator composition and other components, and the vasodilator composition and the other components are arranged so as to be isolated from each other.
  • the vasodilator composition is the vasodilator composition of the present invention.
  • the composition kit of the present invention comprises the vasodilator composition, wherein the vasodilator composition is the vasodilator composition of the present invention, and other configurations and conditions are not particularly limited.
  • the dose of NO can be adjusted by adjusting the dose of the composition.
  • the composition kit of the present invention can be referred to the description of the composition of the present invention.
  • the other components are not particularly limited and can be appropriately determined according to the content of the composition and the purpose of administration to the administration target, and examples thereof include the additives, drugs, and nutritional supplements.
  • the drug include antibiotics and the like.
  • the other component preferably contains an osmotic pressure adjusting agent (substance).
  • the osmoregulator include sugars such as glucose; salts (electrolytes) such as sodium chloride, calcium chloride, calcium chloride, sodium hydrogencarbonate and magnesium chloride; amino acids; proteins and the like.
  • the nutritional supplement include sugars such as glucose and vitamins.
  • the other component may be a solid or a liquid.
  • the other component is arranged in an undissolved state in a solvent or the like, and is configured to be dissolved when mixed with, for example, the composition.
  • the other component is preferably dissolved in, for example, a solvent.
  • the composition and the other component are arranged in isolation, that is, the composition and the other component are arranged in an unmixed state or in a non-contact state. Has been done. Specifically, the composition and the other components are arranged at different positions in the container containing them.
  • the container includes a first chamber for accommodating the composition and a second chamber for accommodating the other components.
  • the first chamber and the second chamber may be configured independently, that is, as independent containers, or may be configured as an integral structure, that is, as one container. ..
  • the container preferably includes an isolation portion capable of separating the first chamber and the second chamber.
  • the isolation portion is configured so that the first chamber and the second chamber can communicate with each other.
  • a medical multi-chamber container can be used as the container having the first chamber and the second chamber.
  • the multi-chamber container is, for example, a plastic double bag in which a plurality of chambers are formed by providing the isolation portion in a plastic bag (for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2016-190646, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2016-131577, etc. ), A solution kit in which a container containing other components and a container containing a solution (corresponding to the composition) are integrated so as to be communicable (for example, International Publication No. 96/25136, etc.) ), A double-chamber type prefilled syringe (for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2012-24586) and the like can be used.
  • FIG. 1 is a cross-sectional view showing an example of the composition kit of the present invention.
  • the composition kit includes a container 10, a composition 11, and another component 21.
  • the container 10 separates the first chamber 1 containing the composition 11, the second chamber 2 containing the other component 21, the first chamber 1 and the second chamber 2, and the first chamber 1 It is provided with an isolation unit 3 that enables communication between the second room 2 and the second room 2.
  • the container 10 further includes a hanging portion 5 capable of suspending the container 10.
  • the container 10 is formed of a sheet 13 and a sheet 14, and a discharge unit (discharge port) 22.
  • the sheets 13 and 14 are welded to the sheet 13 at the upper end of the sheet 14 to form the upper end 12 of the first chamber 1, and are discharged at the lower ends of the sheets 13 and 14. It is connected to the unit 22. Further, the sheets 13 and 14 are welded at the central portion thereof to form an isolation portion 3. The welding of the isolation portion 3 is peelable, and by applying pressure to the first chamber 1, the welding of the sheets 13 and 14 in the isolation portion 3 is released, and the first chamber 1 and the second chamber 2 can communicate with each other. It becomes.
  • the first chamber 1 is a space from the upper end portion 12 to the isolation portion 3 of the sheets 13 and 14.
  • the second chamber 2 is a space from the isolation portion 3 to the discharge portion 22 in the sheets 13 and 14.
  • Plastic sheets can be used for the sheets 13 and 14.
  • the plastic sheet is preferably composed of a plurality of layers, and includes, for example, an inner surface layer, an outer surface layer, and an intermediate layer.
  • a thermoplastic resin such as a thermoplastic olefin resin, a thermoplastic propylene resin, or a thermoplastic polyethylene resin can be used.
  • the sheets 13 and 14 are laminated so as to face each other, and by performing heat sealing, the outer peripheral portions of the first chamber 1 and the second chamber 2, the upper end portion 12 and the isolation portion are performed. 3 and 3 can be easily formed, and the container 10 can be manufactured.
  • a highly flexible resin is preferable, and as a specific example, a thermoplastic olefin resin composition can be used.
  • the volume and shape of the first chamber 1 and the second chamber 2 are not particularly limited, and can be appropriately set according to, for example, the dose of the composition and other components.
  • composition kit of the present invention can, for example, dilate a blood vessel to be administered. Therefore, the composition kit of the present invention can be suitably used as, for example, a therapeutic agent for a disease caused by vascular stenosis.
  • the pharmaceutical composition for diseases caused by stenosis or obstructive disorder of blood vessels of the present invention includes the vasodilator composition of the present invention.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is characterized by containing the composition of the present invention, and other configurations and conditions are not particularly limited.
  • the dose of NO can be adjusted by adjusting the dose of the composition.
  • the pharmaceutical composition of the present invention since the narrowed blood vessel can be dilated, it is possible to treat a disease caused by the narrowed blood vessel or an obstructive disorder.
  • the description of the composition and the composition kit of the present invention can be incorporated.
  • the "stenosis or obstructive disorder of blood vessels” means, for example, an increase in vascular resistance or poor blood circulation that causes impaired blood flow.
  • Diseases caused by the vascular stenosis include, for example, angina, myocardial infarction, cerebral infarction, transient ischemic attack, pulmonary hypertension, acute heart failure and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can also be used for the treatment of seizures in angina (angina pectoris attacks).
  • treatment may be used to mean any of treatment, prevention, amelioration, remission, remission, suppression of symptom progression, and / or cessation of symptom progression.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can also be referred to as, for example, a therapeutic agent, a preventive agent, an improving agent, a relieving agent, an ameliorating agent, a progress-inhibiting agent and / or a progress-stopping agent for a disease.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be used as a pharmaceutical composition for diseases other than those caused by vascular stenosis.
  • the pharmaceutical kit for diseases caused by stenosis or obstructive disorder of blood vessels of the present invention includes the vasodilator composition kit of the present invention.
  • the pharmaceutical kit of the present invention is characterized by including the composition kit of the present invention, and other configurations and conditions are not particularly limited.
  • the dose of NO can be adjusted by adjusting the dose of the composition.
  • the pharmaceutical kit of the present invention since the narrowed blood vessel can be dilated, it is possible to treat a disease caused by the narrowed blood vessel or an obstructive disorder.
  • the pharmaceutical kit of the present invention can be referred to the description of the composition, the composition kit, and the pharmaceutical composition of the present invention.
  • the pharmaceutical kit of the present invention may be used as a pharmaceutical kit for diseases other than those caused by vascular stenosis or obstructive disorder.
  • the method for treating a disease caused by vascular stenosis or occlusive disorder of the present invention includes an administration step of administering the vasodilator composition of the present invention to a patient.
  • the therapeutic method of the present invention is characterized by administering the composition of the present invention, and other steps and conditions are not particularly limited.
  • the dose of NO can be adjusted by adjusting the dose of the composition.
  • the treatment method of the present invention since the narrowed blood vessel can be dilated, it is possible to treat a disease caused by the narrowing of the blood vessel or an obstructive disorder.
  • the therapeutic method of the present invention can be referred to the description of the composition, the composition kit, the pharmaceutical composition, and the pharmaceutical kit of the present invention.
  • the treatment method of the present invention can also be said to be a treatment performed on a patient with a disease caused by stenosis or obstructive disorder of blood vessels, for example. Therefore, the treatment method of the present invention can be said to be, for example, a treatment method for a disease caused by stenosis or obstructive disorder of blood vessels.
  • the pharmaceutical composition may be used as the composition.
  • a composition kit or a pharmaceutical kit (hereinafter, collectively referred to as “kit”) may be used as the composition.
  • the composition and the other components may be administered at the same time or separately in the administration step.
  • the therapeutic method of the present invention may include a mixing step of mixing the composition and the other component in the kit prior to the administration step. preferable. In this case, in the administration step, the resulting mixture is administered to the patient.
  • composition of the present invention causes a decrease in calcium ion concentration in myocardial blast cells.
  • composition of the present invention has a vasodilatory function by examining whether the composition of the present invention causes a decrease in intracellular calcium ion (Ca 2+) concentration in myocardial blast cells. bottom.
  • composition of the present invention was produced using the microbubble production apparatus 100 shown in FIG. As shown in FIG. 2, in the manufacturing apparatus 100, syringes 32 and 33 are arranged on two sides of the three-way stopcock 31. In the manufacturing apparatus 100, the syringes 32 and 33 communicate with each other via the three-way stopcock 31. First, the syringe 32 was released from the three-way stopcock 31 and 20 ml of Earle's balanced salt solution (EBSS) was introduced therein.
  • EBSS Earle's balanced salt solution
  • the composition of EBSS was 26 mmol / l LVDS 3 , 1 mmol / l NaH 2 PO 4 , 5.4 mmol / l KCl, 116 mmol / l NaCl, 5.5 mmol / l glucose, and 2 mmol / l CaCl 2 , pH 7.4. And said.
  • the syringe 32 was connected to the three-way stopcock 31 again to remove the gas in the three-way stopcock 31.
  • the syringe 33 was released from the three-way stopcock 31, and 20 ml of medical nitric oxide (manufactured by Taiyo Nippon Sanso Co., Ltd., NO concentration: 99.0 (v / v)% or more) was introduced therein. Then, the syringe 33 was connected to the three-way stopcock 31 again. After the connection, the plungers of the syringes 32 and 33 are continuously moved by the piston in the outer cylinder for 10 minutes to produce microbubbles containing NO as a gas component, thereby producing the composition of the present invention (Example). 1-1 composition) was produced. Further, the composition (composition of Example 1-2) was produced in the same manner except that the dissolved air in the EBSS was removed by degassing the EBSS with argon (Ar degassing) in advance.
  • argon Ar degassing
  • Example 2 Characteristics of Composition
  • the composition obtained in Example 1 (1) and the composition obtained by diluting these compositions 10-fold or 100-fold were allowed to stand for about 1 hour, and then NanoSight (registered trademark) NS300. (Manufactured by Malvern Instrument) was used, and the physical characteristics of the composition were measured with default parameters. The measurement was carried out at 25 ° C. As a result, the average diameter of the microbubbles and the density of the microbubbles in the composition were as follows.
  • H9C2 Rat myocardial blast cells (H9C2) were used to measure changes in calcium ion concentration.
  • the medium for H9C2 cells is DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium: DMEM ((+) 4.5 g / l D-glucose, (+) 110 mg / l pyruvate (-) L-glutamine (Gibco)), 10% fetal bovine serum.
  • DMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium: DMEM ((+) 4.5 g / l D-glucose, (+) 110 mg / l pyruvate (-) L-glutamine (Gibco)), 10% fetal bovine serum.
  • Serum (FBS, manufactured by biowest), 100 mg / l pyruvic acid (manufactured by Sigma), 10 ml / l L-glutamine (200 mmol / l 100 ⁇ L-glutamine, (manufactured by Gibco)), 100 U / ml penicillin (Fujifilm) Wako Junyaku Co., Ltd.), 100 ⁇ g / ml streptomycin (Fujifilm Wako Junyaku Co., Ltd.). H9C2 cells were seeded in advance in a 96-well plate so as to be 3.0 ⁇ 10 3 cells / 100 ⁇ l / well, and confluent.
  • Fura 2-AM (Mw .: 1001.85, Dojin Chemical Co., Ltd., Cat. No .: F015), which is a fluorescent probe for [Ca 2+ ] measurement, is used to measure the intracellular Ca 2+ concentration. ) was used.
  • the excitation light in the above measurement was 340 nm or 380 nm, and the measurement wavelength of the obtained fluorescence was 510 nm.
  • the relative value of the intracellular Ca 2+ concentration was calculated as the ratio (340 nm / 380 nm) of the fluorescence intensity (340 nm) at 510 nm at 340 nm to the fluorescence intensity (380 nm) at 510 nm at 380 nm.
  • Control 1 (untreated) is the same except that it is untreated, and control 2 (Air UFB) is the same except that the composition produced by using air instead of NO is used. ) Is the same except that a 10 ⁇ mol / l nifedipine solution is used instead of the composition, and control 4 (NO dissolved) is the same except that NO-dissolved EBSS is used instead of the composition. It was measured. These results are shown in FIGS. 3A to 3D.
  • FIGS. 3A to 3D are graphs showing relative values of intracellular Ca 2+ concentration.
  • FIG. 3A shows the composition of Example 1-1 of (x1) and the results of Controls 1-4
  • FIG. 3B shows Example 1- of undiluted (x1) with Ar degassed EBSS.
  • the composition of 1 and the results of controls 1 to 5 are shown
  • FIG. 3C shows the dilution series of the composition of Example 1-1 and the result of control 1
  • FIG. 3D shows the composition of Example 1-2.
  • the dilution series and the results of Control 1 are shown.
  • the horizontal axis represents the elapsed time after each composition treatment
  • the vertical axis represents the relative value of the intracellular Ca 2+ concentration.
  • the intracellular Ca 2+ concentration showed almost no change or a slight decrease.
  • the intracellular Ca 2+ concentration was significantly reduced. It was also found that the composition of the present invention has a stronger effect of lowering the intracellular Ca 2+ concentration as compared with the NO solution.
  • Example 1-1 and Example 1-2 without dilution (x1), 10-fold dilution (x10) and 100-fold dilution (x100).
  • the intracellular Ca 2+ concentration decreased depending on the density (concentration) of the microbubbles.
  • the results of the compositions of Examples 1-1 and 1-2 were compared, no significant difference was observed in the degree of decrease in intracellular Ca 2+ concentration between the two, and the composition of the present invention was observed. It was found that NO in the product was hardly oxidized in the composition. From these results, it was found that the degree of action can be adjusted by adjusting the density and dose of microbubbles in the composition of the present invention, and that NO in the microbubbles is stable.
  • composition of the present invention causes a decrease in calcium ion concentration in myocardial blast cells and has a vasodilatory function.
  • Example 2 It was confirmed that the composition of the present invention exhibits a vasodilatory effect.
  • Example 1-1 of the above ( ⁇ 1) was administered from the femoral vein so as to have a body weight of 1 ml / kg. Then, after the administration, the blood pressures of rats and dogs were measured over time.
  • FIG. 4 is a graph showing changes in blood pressure over time.
  • (A) shows the results of rats
  • (B) shows the results of dogs.
  • the horizontal axis represents the time after administration of the composition
  • the vertical axis represents blood pressure.
  • the blood pressure decreased rapidly after the administration of the composition of Example 1-1, and the decrease in blood pressure continued until about 45 minutes after the administration.
  • composition of the present invention exhibits a vasodilatory effect.
  • composition of the present invention can suppress angina.
  • a Donryu rat that can induce an angina attack by administration of vasopressin (VP) was used.
  • VP vasopressin
  • an electrocardiograph was attached to Donryu rats, and a probe for detecting arterial pressure from the femoral artery was inserted, and the electrocardiogram and blood pressure were measured over time.
  • 1 ml / kg body weight of physiological saline was administered to Donryu rats via the femoral vein.
  • vasopressin was administered via the femoral vein to induce an angina attack.
  • Example 1-1 having a body weight of 1 ml / kg (x1) was administered to Donryu rats via the femoral vein. Five minutes after the administration, vasopressin was administered via the femoral vein to induce an angina attack.
  • FIG. 5 is a graph showing an electrocardiogram.
  • (A) shows the result of Donryu rat to which physiological saline was administered
  • (B) shows the result of Donryu rat to which the composition of Example 1-1 was administered.
  • the left figure shows an electrocardiogram of a normal rat
  • the right figure shows an electrocardiogram of a rat at the time of inducing an angina attack by vasopressin.
  • FIG. 5 (A) when physiological saline was administered, the administration of vasopressin showed a decrease in ST characteristic of an angina attack.
  • FIG. 5 (B) when the composition of Example 1-1 was administered, the ST decrease characteristic of the angina attack was not observed, and the angina attack was suppressed. It had been.
  • FIG. 6 is a graph showing the results of blood pressure and electrocardiogram.
  • (A) shows the result of blood pressure
  • (B) shows the result of S wave of the electrocardiogram.
  • the horizontal axis represents the time after administration of physiological saline or the composition of Example 1-1
  • the vertical axis represents the average blood pressure.
  • the horizontal axis represents the time after administration of physiological saline or the composition of Example 1-1
  • the vertical axis represents an electrocardiogram.
  • FIG. 6 (A) it was found that the blood pressure decreased and the blood vessels dilated after the administration of the composition of Example 1-1.
  • composition of the present invention can suppress angina.
  • composition of the present invention exhibits a vasodilatory effect.
  • the heart was removed from the Donryu rat of Example 3 above. Next, it was installed in a Langendorff perfusion device and placed in an extracorporeal circulation environment. In this state, the coronary artery perfusion rate when 1 ml of the undiluted (x1) Example 1-1 composition was administered to the circulating fluid was measured every minute for 5 minutes. Further, the control was measured in the same manner except that physiological saline was administered instead of the composition of Example 1-1.
  • FIG. 7 is a graph showing coronary artery perfusion.
  • the horizontal axis represents the time after administration of physiological saline or the composition of Example 1-1
  • the vertical axis represents coronary artery perfusion.
  • NO UFB administration group
  • Control administration group
  • composition of the present invention exhibits a vasodilatory effect.
  • Appendix 1 Contains micro bubbles, The microbubbles are a vasodilator composition containing nitric oxide as a gas component.
  • Appendix 2 The vasodilator composition according to Appendix 1, wherein the density of the microbubbles is 5 ⁇ 10 5 to 5 ⁇ 10 12 cells / ml.
  • Appendix 3 The vasodilator composition according to Appendix 1 or 2, wherein the proportion of nitric oxide in the gas component is 80% or more.
  • the container has a first chamber, a second chamber, and an isolation portion.
  • the vasodilator composition is housed in the first chamber.
  • the other ingredients are housed in the second chamber.
  • a pharmaceutical composition for a disease caused by vascular stenosis or obstructive disorder which comprises the vasodilator composition according to any one of Supplementary notes 1 to 5.
  • the disease resulting from the vascular stenosis or obstructive disorder is at least one disease selected from the group consisting of angina, myocardial infarction, cerebral infarction, transient ischemic attack, pulmonary hypertension, and acute heart failure.
  • the pharmaceutical composition according to Appendix 9. The disease resulting from the stenosis or obstructive disorder of blood vessels is angina.
  • the pharmaceutical composition according to Appendix 9 or 10 which is a pharmaceutical composition used for prevention, suppression, reduction, amelioration, remission, or remission of an angina attack.
  • Appendix 12 The pharmaceutical composition according to any one of Supplementary note 9 to 11, which is used for intravenous administration.
  • Appendix 13 A pharmaceutical kit for diseases caused by vascular stenosis or occlusive disorder, which comprises the vasodilator composition kit according to any one of Supplementary notes 6 to 8.
  • the disease resulting from the vascular stenosis or obstructive disorder is at least one disease selected from the group consisting of angina, myocardial infarction, cerebral infarction, transient ischemic attack, pulmonary hypertension, and acute heart failure.
  • the pharmaceutical kit according to Appendix 13 The disease resulting from the stenosis or obstructive disorder of blood vessels is angina.
  • Appendix 17 A method for treating a disease caused by vascular stenosis or obstructive disorder, which comprises an administration step of administering the vasodilator composition according to any one of Supplementary note 1 to 5 to a patient.
  • a mixing step of mixing the vasodilator composition with other components and A method for treating a disease caused by vascular stenosis or obstructive disorder, which comprises an administration step of administering the resulting mixture to a patient.
  • the disease resulting from the vascular stenosis or obstructive disorder is at least one disease selected from the group consisting of angina, myocardial infarction, cerebral infarction, transient ischemic attack, pulmonary hypertension, and acute heart failure.
  • the disease resulting from the stenosis or obstructive disorder of blood vessels is angina.
  • a vasodilator composition for use in vasodilation The vasodilator composition contains microbubbles and contains The microbubbles are a vasodilator composition containing nitric oxide as a gas component.
  • a vasodilator composition for use in the treatment of diseases caused by vascular stenosis or obstructive disorders contains microbubbles and contains The microbubbles are a vasodilator composition containing nitric oxide as a gas component.
  • Diseases resulting from vascular stenosis or obstructive disorders are at least one disease selected from the group consisting of angina, myocardial infarction, cerebral infarction, transient ischemic attack, pulmonary hypertension, and acute heart failure. 23. The vasodilator composition according to Appendix 23.
  • the disease resulting from the stenosis or obstructive disorder of blood vessels is angina.
  • the dose of NO can be adjusted.
  • the dose of NO can be adjusted, for example, the degree of vasodilation can be adjusted.
  • the composition of the present invention can be directly administered into the body to be administered, it can be administered locally or systemically, as in the case of administration by inhalation, for example. Therefore, the present invention can be suitably used for, for example, in the treatment of diseases caused by vascular stenosis, and is extremely useful in the medical field, pharmaceutical field, and the like.

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Abstract

ＮＯの投与量を調節可能な血管拡張組成物を提供する。　本発明の組成物は、微小気泡を含み、 前記微小気泡は、気体成分として、一酸化窒素を含む。

Description

血管拡張組成物、血管拡張組成物キット、血管の狭窄または閉塞性障害に起因する疾患用医薬組成物、および血管の狭窄または閉塞性障害に起因する疾患用医薬組成物キット
　本発明は、血管拡張組成物、血管拡張組成物キット、血管の狭窄または閉塞性障害に起因する疾患用医薬組成物、および血管の狭窄または閉塞性障害に起因する疾患用医薬組成物キットに関する。
　気体である一酸化窒素（ＮＯ）は、医薬としても一般的に用いられている。具体的には、肺高血圧症等の患者にＮＯを吸入させて肺から血管内にＮＯを取り込ませることで、肺血管の拡張を誘導し、治療することが行われている（非特許文献１）。
エア・ウォーター株式会社、マリンクロット　マニュファクチャリング　エルエルシーおよび住友精化株式会社、「肺血管拡張剤（吸入用ガス）　アイフロー（登録商標）吸入用　８００ｐｐｍ」、２０１７年１０月
　ただし、ＮＯは、酸素と反応しやすく、かつ酸素と反応すると二酸化窒素（ＮＯ２）に変換される。また、ＮＯ２は、窒素酸化物において最も高い毒性を有し、肺等の呼吸器の障害を引き起こすことが知られている。このため、患者へのＮＯの投与濃度を高くしようとして肺への吸入時にＮＯ濃度を高くすると、吸入時に高濃度のＮＯ２が発生し、呼吸器障害を惹起する可能性がある。したがって、ＮＯは、投与量のコントロールが難しいという問題がある。
　そこで、本発明は、ＮＯの投与量を調節可能な血管拡張組成物の提供を目的とする。
　前記目的を達成するために、本発明の血管拡張組成物（以下、「組成物」ともいう）は、微小気泡を含み、
前記微小気泡は、気体成分として、一酸化窒素を含む。
　本発明の血管拡張組成物キット（以下、「組成物キット」ともいう）は、血管拡張組成物と、他の成分とを含み、
前記血管拡張組成物と、前記他の成分とは、隔離して配置され、
前記血管拡張組成物は、前記本発明の血管拡張組成物である。
　本発明の血管の狭窄または閉塞性障害（以下、あわせて「血管狭窄」ともいう）に起因する疾患用医薬組成物（以下、「医薬組成物」ともいう）は、前記本発明の血管拡張組成物を含む。
　本発明の血管の狭窄または閉塞性障害に起因する疾患用医薬キット（以下、「医薬キット」ともいう）は、前記本発明の血管拡張組成物キットを含む。
　本発明によれば、ＮＯの投与量を調節できる。
図１は、本発明の組成物と他の成分とが収容された複室容器の一例を示す断面図である。 図２は、実施例１における微小気泡の製造装置を示す模式図である。 図３Ａは、実施例１における細胞内Ca2+濃度の相対値を示すグラフである。 図３Ｂは、実施例１における細胞内Ca2+濃度の相対値を示すグラフである。 図３Ｃは、実施例１における細胞内Ca2+濃度の相対値を示すグラフである。 図３Ｄは、実施例１における細胞内Ca2+濃度の相対値を示すグラフである。 図４は、実施例２における経時的な血圧の変化を示すグラフである。 図５は、実施例３における心電図を示すグラフである。 図６は、実施例３における血圧および心電図の結果を示すグラフである。 図７は、実施例４における冠状動脈灌流量を示すグラフである。
＜血管拡張組成物＞
　本発明の血管拡張組成物は、微小気泡を含み、前記微小気泡は、気体成分として、一酸化窒素を含む。本発明の組成物は、前記微小気泡を含むことが特徴であり、その他の構成および条件は、特に制限されない。本発明の組成物は、微小気泡として、ＮＯを含むため、投与対象の体内に、例えば、静脈投与等により直接投与できる。このため、本発明の組成物によれば、投与対象に投与する組成物の量を増減することにより、投与対象への投与量を増減できる。このため、本発明の組成物によれば、ＮＯの投与量を調節でき、例えば、血管の拡張の程度を調節することも可能である。また、本発明の組成物は、投与対象の体内に直接投与できるため、例えば、吸入による投与と同様に、局所性の投与もでき、また、全身性の投与もできる。
　本発明において、「血管拡張」は、血管内皮細胞の弛緩により生じる血管内径の拡張を意味する。前記血管は、例えば、動脈および静脈のいずれでもよいが、好ましくは、動脈である。前記「血管拡張」は、例えば、血管内径を測定することで直接的に評価してもよいし、他の指標を測定することにより間接的に評価してもよい。前記直接的な評価は、例えば、対象の血管の内径を、超音波診断装置等により測定することで評価できる。前記対象の血管は、例えば、本発明の組成物の投与箇所周囲の血管、心臓の冠動脈、肺動脈等があげられる。また、投与対象において、血管の拡張が生じると、血圧が低下することが知られている。そこで、前記間接的な評価は、例えば、前記他の指標を血圧とし、前記投与対象における血圧を測定することにより評価できる。前記血圧は、例えば、平均血圧である。そして、本発明では、例えば、対象の組成物を投与した投与対象の血管内径が、本発明の組成物の未投与の投与対象、または微小気泡がＮＯを含まない以外は同様の組成の組成物を投与した投与対象の血管内径と比較して、有意に血管内径が拡張している場合、血管拡張が生じていると評価できる。
　本発明において、「微小気泡」は、気体以外により囲まれた、気体からなる閉じた微小な空間を意味し、例えば、微細気泡ということもできる。前記微小気泡は、例えば、ファインバブルがあげられる。前記ファインバブルは、通常、気泡径が１００μｍ未満の微小気泡を意味する。前記気泡径は、気泡の球相当径を意味する。前記気泡径は、後述の測定方法により得られる微小気泡の平均径（算術平均径）でもよい。前記ファインバブル（fine buble：FB）は、マイクロバブルでもよいし、ウルトラファインバブル（ultra fine buble：UFB）でもよい。前記マイクロバブルは、通常、気泡径が１μｍ以上、１００μｍ未満の微小気泡を意味する。前記ウルトラファインバブルは、通常、気泡径が１μｍ未満の微小気泡を意味する。
　前記微小気泡は、媒体中に分散して存在する。前記微小気泡は、前記媒体の全体または一部に分散して存在する。後者の場合、前記微小気泡は、前記媒体の一部に局在するということもできる。前記媒体は、例えば、液体または固体があげられる。前記液体は、例えば、水を含む水性溶媒、油性溶媒、またはこれらの混合溶媒等があげられる。また、前記液体は、ゾルを含む。前記固体は、例えば、前記液体を凝固させたものがあげられる。また、前記固体は、ゲルを含む。前記液体は、例えば、生理的食塩水；リン酸緩衝液等の緩衝液；細胞外液、細胞内液等の輸液；蒸留水、純水等の水；ＤＭＥＭ、ＲＰＭＩ１６４０等の細胞培養液；臓器保存液；等があげられる。前記固体は、例えば、前記液体の固化物があげられる。
　前記微小気泡は、気体（気体成分）として、ＮＯのみを含んでもよいし、他の気体を含んでもよい。前記ＮＯは、例えば、前記微小気泡における有効成分ということもできる。前記他の気体は、例えば、一酸化炭素（ＣＯ）、硫化水素（Ｈ２Ｓ）、水素（Ｈ２）等の生体ガス；ヘリウム（Ｈｅ）、アルゴン（Ａｒ）、クリプトン（Ｋｒ）、キセノン（Ｘｅ）等の希ガス；二酸化炭素（ＣＯ２）、亜酸化窒素（Ｎ２Ｏ）、二酸化炭素（ＣＯ２）、窒素（Ｎ２）、メタン（ＣＨ４）、エタン（ＣＨ３ＣＨ３）、プロパン（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ３）、フルオロメタン（ＣＨ３Ｆ）、ジフルオロメタン（ＣＨ２Ｆ２）、四フッ化炭素（ＣＦ４）、酸化エチレン（Ｃ２Ｈ４Ｏ）、空気等があげられる。本発明において、「生体ガス」は、一酸化炭素（ＣＯ）、一酸化窒素（ＮＯ）、硫化水素（Ｈ２Ｓ）、もしくは水素（Ｈ２）を含む気体、またはこれらのうち２種類以上を含む混合気体を意味する。一酸化窒素は、酸素またはオゾンが存在すると、酸素またはオゾンと反応し、二酸化窒素（ＮＯ２）となる。また、二酸化窒素は、毒性を示すことが知られている。このため、前記微小気泡は、例えば、酸素またはオゾンを実質的に含まないことが好ましい。前記実質的に含まないは、例えば、試料における酸素またはオゾンの濃度が、ガスクロマトグラフにおいて検出限界以下の濃度であることを意味する。前記微小気泡が気体成分を２種類以上含む場合、ＮＯ以外の気体成分は、例えば、前記希ガス、窒素等のＮＯと反応しない気体成分であることが好ましい。前記微小気泡は、例えば、気体が、空気のみである場合を除く。本発明において、前記「空気」は、例えば、前記微小気泡を製造する際に使用した空気（大気）を意味する。前記微小気泡における気体は、医療用ガスグレードが存在する気体である場合、医療用ガスに由来する気体であることが好ましい。
　前記微小気泡の密度は、前記媒体の体積に対する微小気泡の数を意味する。前記「密度」は、個数濃度ということもできる。前記微小気泡の密度の下限値は、例えば、５×１０５個／ｍｌ、１×１０６個／ｍｌ、５×１０６個／ｍｌ、１×１０７個／ｍｌ、５×１０７個／ｍｌ、１×１０８個／ｍｌ、５×１０８個／ｍｌ、１×１０９個／ｍｌであり、好ましくは、１×１０６個／ｍｌ、５×１０６個／ｍｌ、１×１０７個／ｍｌ、５×１０７個／ｍｌ、１×１０８個／ｍｌ、５×１０８個／ｍｌである。前記微小気泡の密度の上限値は、例えば、１．５×１０９個／ｍｌ、２×１０９個／ｍｌ、３×１０９個／ｍｌ、５×１０９個／ｍｌ、７×１０９個／ｍｌ、９×１０９個／ｍｌ、１×１０１０個／ｍｌ、５×１０１０個／ｍｌ、１×１０１１個／ｍｌ、５×１０１１個／ｍｌ、１×１０１２個／ｍｌ、５×１０１２個／ｍｌである。前記微小気泡の密度の範囲は、例えば、５×１０５個／ｍｌ～５×１０１２個／ｍｌ、５×１０５個／ｍｌ～１×１０１２個／ｍｌ、５×１０５個／ｍｌ～５×１０１１個／ｍｌ、５×１０５個／ｍｌ～１×１０１１個／ｍｌ、５×１０５個／ｍｌ～５×１０１０個／ｍｌ、５×１０５個／ｍｌ～１×１０１０個／ｍｌ、１×１０６個／ｍｌ～９×１０９個／ｍｌ、５×１０６個／ｍｌ～９×１０９個／ｍｌ、１×１０７個／ｍｌ～７×１０９個／ｍｌ、５×１０７個／ｍｌ～７×１０９個／ｍｌ、１×１０８個／ｍｌ～５×１０９個／ｍｌ、５×１０８個／ｍｌ～５×１０９個／ｍｌ、１×１０９個／ｍｌ～３×１０９個／ｍｌ、５×１０８個／ｍｌ～２×１０９個／ｍｌ、５×１０８個／ｍｌ～１．５×１０９個／ｍｌである。
　前記微小気泡の密度、気泡径および平均径（以下、「特性」ともいう）は、前記微小気泡が分散されている媒体に応じて、適宜測定できる。前記微小気泡が液体の媒体に分散されている場合、前記微小気泡の特性は、本発明の組成物における気泡について粒子軌跡解析法で解析することにより算出できる。前記粒子軌跡解析法は、例えば、後述の実施例１に準じ、NanoSight（登録商標）NS300（Malvern Instrument社製）を用いて実施できる。前記微小気泡の特性は、粒子軌跡解析法以外の他の解析方法により算出してもよい。この場合、他の解析方法で得られた微小気泡の特性は、前記粒子軌跡解析法で得られる算出値に変換した際に前述の例示を満たす。前記微小気泡が固体の媒体に分散されている場合、前記微小気泡の特性は、前記媒体の固化前の液体における微小気泡の特性および固体の媒体を溶解することで得られる液体における微小気泡の特性に基づき、算出できる。
　前記気体に占めるＮＯの割合は、例えば、０％を超え、１００％以下、１０～１００％、２０～１００％、３０～１００％、４０～１００％、５０～１００％、６０～１００％、７０～１００％、８０～１００％、９０～１００％、９５～１００％、９６～１００％、９７～１００％、９８～１００％、９９～１００％であり、好ましくは、９０～１００％である。
　本発明の組成物は、例えば、任意の気体を用いて、ファインバブル等の微小気泡の製造方法により製造できる。このため、本発明の組成物の製造方法は、例えば、ＮＯを含む気体と、媒体とを用いて、微小気泡を製造する気泡製造工程を含む。具体例として、本発明の組成物が液体の場合、前記液体の組成物は、例えば、ＮＯを含む気体と、前記媒体と、旋回流方式、エゼクター式、ベンチュリ式、スタティックミキサー方式、微細孔方式、加圧溶解式、または超音波キャビテーション式の微小気泡の製造装置とを用いて、製造できる。また、本発明の組成物が固体の場合、前記固体の組成物は、前記液体の組成物を、公知の方法で凝固することにより製造できる。前記固体がゲルの場合、ゲルの組成物は、例えば、前記液体の組成物を、ゲル化剤と混合することにより製造できる。前記気泡製造工程の開始時において、前記ＮＯを含む気体の状態は、気体、液体、または固体である。前記ＮＯを含む気体は、複数種類の気体を含んでもよい。この場合、各気体を別個に、前記気泡製造工程に供してもよいし、前記ＮＯを含む気体の全部または一部を同時に前記気泡製造工程に供してもよい。具体例として、前記気体がＮＯおよびＣＯの場合、ＮＯおよびＣＯは、同時に導入されてもよいし、別個に導入されてもよい。
　本発明の組成物は、例えば、ｉｎ　ｖｉｖｏで使用してもよいし、ｉｎ　ｖｉｔｒｏで使用してもよい。本発明の組成物は、例えば、研究用試薬として使用することもでき、医薬品として使用することもできる。後者の場合、本発明の組成物は、血管狭窄に起因する疾患用医薬または医薬組成物ということもできる。
　本発明の組成物の投与対象は、特に制限されない。本発明の組成物をｉｎ　ｖｉｖｏで使用する場合、前記投与対象は、例えば、ヒト、またはヒトを除く非ヒト動物があげられる。前記非ヒト動物としては、例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ウマ、ネコ、ヤギ、サル、モルモット等の哺乳類、鳥類、魚類等があげられる。前記本発明の組成物をｉｎ　ｖｉｔｒｏで使用する場合、前記投与対象は、例えば、細胞、組織、器官等があげられ、前記細胞は、例えば、生体から採取した細胞、培養細胞等があげられ、前記組織または器官は、例えば、生体から採取した組織（生体組織）または器官等があげられる。前記細胞は、例えば、血管内皮細胞、血管平滑筋細胞等があげられる。
　本発明の組成物の使用条件（投与条件）は、特に制限されず、例えば、投与対象の種類等に応じて、投与形態、投与時期、投与量等を適宜設定できる。
　本発明の組成物の投与量は、特に制限されない。本発明の組成物をｉｎ　ｖｉｖｏで使用する場合、例えば、投与対象の種類、症状、年齢、投与方法等により適宜決定できる。具体例として、前記微小気泡の密度が１×１０８個／ｍｌ～５×１０１２個／ｍｌの組成物をヒトに投与する場合、１日あたりのＮＯの投与量は、合計が、例えば、０．１～１０ｍｌ／ｋｇ体重である。本発明の組成物の１日あたりの投与回数は、例えば、１～５回、１～３回であり、好ましくは、１回である。また、成人のヒトに静脈内投与する場合、１日あたりのＮＯの投与量は、例えば、２．５ｍｇであり、１日あたりの投与回数は、例えば、１回である。前記組成物における化合物の含有量は、特に制限されず、例えば、前述の一日当たりの投与量に応じて適宜設定できる。本発明の組成物は、例えば、継続的に投与されてもよいし、非継続的に投与されてもよい。前記非継続的投与は、例えば、間欠的投与ということもできる。本発明の組成物は、例えば、所定間隔で投与されてもよい。前記所定間隔は、略等間隔または等間隔でもよいし、不等間隔でもよい。前記所定間隔は、例えば、８～１２時間間隔、１日間隔等があげられる。
　本発明の組成物の投与形態は、特に制限されない。本発明の組成物をｉｎ　ｖｉｖｏで投与する場合、経口投与でもよいし、非経口投与でもよい。前記非経口投与は、例えば、静脈注射（静脈内投与）、筋肉注射（筋肉内投与）、経皮投与、皮下投与、皮内投与、経腸投与、直腸投与、経膣投与、経鼻投与、経肺投与、腹腔内投与、局所投与等があげられる。
　本発明の組成物の剤型は、特に制限されず、例えば、前記投与形態に応じて適宜決定できる。前記剤型は、例えば、液体状、固体状があげられる。具体例として、前記剤型は、放出調節製剤（腸溶性製剤、徐放性製剤等）、カプセル剤、経口液剤（エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、芳香水剤、リモナーデ剤等）、シロップ剤（シロップ用剤等）、顆粒剤（発泡顆粒剤、細粒等）、散剤、錠剤（口腔内崩壊錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解剤、被覆錠剤等）、丸剤、経口ゼリー剤等の経口投与用製剤；口腔用錠剤（ガム剤、舌下剤、トローチ剤、ドロップ剤、バッカル錠、付着錠等）、口腔用スプレー剤、口腔用半固形剤、含嗽剤等の口腔内適用製剤；注射剤（埋め込み注射、持続性注射剤、輸液剤（点滴用製剤等）、凍結乾燥注射剤、粉末注射剤、充填済シリンジ剤、カートリッジ剤等）等の注射投与用製剤；透析用剤（腹膜透析用剤、血液透析用剤）等の透析用製剤；吸入剤（吸入エアゾール剤、吸入液剤、吸入粉末剤等）等の気管支・肺適用製剤；眼軟膏剤、点眼剤等の目投与用製剤；点耳剤等の耳投与製剤；点鼻剤（点鼻液剤、点鼻粉末剤等）等の鼻適用製剤；坐剤、直腸用半固形剤、注腸剤等の直腸適用製剤；膣用坐剤、膣錠等の膣適用製剤；外用液剤（酒精剤、リニメント剤、ローション剤等）、クリーム剤、ゲル剤、外用固形剤（外用散剤等）、スプレー剤（外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤等）、貼付剤（テープ剤、パップ剤等）、軟膏剤等の皮膚適用剤；等があげられる。本発明の組成物を経口投与する場合、前記剤型は、例えば、錠剤、被覆錠剤、丸剤、細粒剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等があげられる。本発明の組成物を非経口投与する場合、前記剤型は、例えば、注射投与用製剤、点滴用製剤等があげられる。本発明の組成物を経皮投与する場合、前記剤型は、例えば、貼付剤、塗布剤、軟膏、クリーム、ローション等の外用薬があげられる。
　本発明の組成物は、例えば、必要に応じて、添加剤を含んでもよく、本発明の組成物を医薬または医薬組成物として使用する場合、前記添加剤は、薬学的に許容可能な添加剤または薬学的に許容可能な担体を含むことが好ましい。前記添加剤は、特に制限されず、例えば、塩等の浸透圧調節剤、基剤原料、賦形剤、着色剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定化剤、コーティング剤、保存剤、ｐＨ調整剤、香料等の矯味矯臭剤等があげられる。本発明において、前記添加剤の配合量は、ＮＯの機能を妨げるものでなければ、特に制限されない。
　前記賦形剤は、例えば、乳糖、乳糖水和物、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール等の糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、αデンプン、デキストリン等のデンプン誘導体；結晶セルロース等のセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン等の有機系賦形剤；軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム等のケイ酸塩誘導体；リン酸水素カルシウム等のリン酸塩；炭酸カルシウム等の炭酸塩；硫酸カルシウム等の硫酸塩等の無機系賦形剤があげられる。前記着色剤は、例えば、黄色三二酸化鉄等があげられる。前記滑沢剤は、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属塩；タルク；ポリエチレングリコール；シリカ；硬化植物油等があげられる。前記矯味矯臭剤は、例えば、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等の香料、甘味料、酸味料等があげられる。前記結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等があげられる。前記崩壊剤は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等のセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム等の化学修飾デンプンおよび化学修飾セルロース類等があげられる。前記安定剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール等のアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾール等のフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；ソルビン酸等があげられる。前記コーティング剤は、例えば、ヒプロメロース、マクロゴール6000等のマクロゴール、タルク、酸化チタン等があげられる。
　本発明の組成物は、例えば、投与対象の血管を拡張できる。このため、本発明の組成物は、例えば、血管狭窄により生じる疾患の治療薬として好適に使用できる。
＜血管拡張組成物キット＞
　本発明の血管拡張組成物キットは、前述のように、血管拡張組成物と、他の成分とを含み、前記血管拡張組成物と、前記他の成分とは、隔離して配置され、前記血管拡張組成物は、前記本発明の血管拡張組成物である。本発明の組成物キットは、前記血管拡張組成物を含み、前記血管拡張組成物が、前記本発明の血管拡張組成物であることが特徴であり、その他の構成および条件は、特に制限されない。本発明の組成物キットによれば、前記組成物の投与量を調節することにより、ＮＯの投与量を調節可能である。本発明の組成物キットは、前記本発明の組成物の説明を援用できる。
　前記他の成分は、特に制限されず、前記組成物の内容および投与対象への投与目的に応じて、適宜決定でき、例えば、前記添加剤、薬剤、栄養剤等があげられる。前記薬剤は、例えば、抗生物質等があげられる。前記組成物の浸透圧が調整されていない場合、前記他の成分は、浸透圧調整剤（物質）を含むことが好ましい。前記浸透圧調整物質は、例えば、グルコース等の糖；塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、塩化マグネシウム等の塩（電解質）；アミノ酸；タンパク質等があげられる。前記栄養剤は、例えば、グルコース等の糖、ビタミン類等があげられる。前記他の成分は、固体でもよいし、液体でもよい。前者の場合、前記他の成分は、溶媒等に未溶解の状態で配置され、例えば、前記組成物と混合すると、溶解されるように構成されることが好ましい。後者の場合、前記他の成分は、例えば、溶媒に溶解していることが好ましい。
　本発明の組成物キットにおいて、前記組成物と前記他の成分とは、隔離して配置されている、すなわち、前記組成物と前記他の成分とは、未混合の状態または接触しない状態で配置されている。具体的には、前記組成物と前記他の成分とは、これらを収容する容器において、異なる箇所に配置されている。
　本発明の組成物キットにおいて、前記組成物と前記他の成分とは、容器に収容されていることが好ましい。この場合、前記容器は、前記組成物を収容する第１室と、前記他の成分を収容する第２室とを備える。前記容器において、前記第１室と前記第２室とは、それぞれ、独立した構成、すなわち、独立した容器として構成されてもよいし、一体の構成、すなわち、一つの容器として構成されてもよい。前記第１室と前記第２室とが一つの容器として構成されている場合、前記容器は、前記第１室と前記第２室とを隔離可能な隔離部を備えることが好ましい。前記容器が隔離部を備える場合、前記第１室と前記第２室とは、例えば、前記隔離部を介して配置される。前記組成物と前記他の成分とを混合し、投与対象に投与する場合、前記隔離部は、前記第１室と前記第２室とを連通可能に構成されていることが好ましい。
　前記第１室および前記第２室を有する容器は、例えば、医療用の複室容器を使用できる。前記複室容器は、例えば、プラスチック製のバッグ内に前記隔離部を設けることで複数の室を形成したプラスチック製ダブルバッグ（例えば、特開２０１６－１９０６４６号公報、特開２０１６－１３１５７７号公報等）、他の成分が収容された容器と、溶解液（前記組成物に対応）とが収容された容器が連通可能に一体化された溶解液キット（例えば、国際公開第９６／２５１３６号公報等）、ダブルチャンバー型のプレフィルドシリンジ（例えば、特開２０１２－２４５０８６号公報等）等が使用できる。
　本発明の組成物キットにおいて、前記組成物と前記他の成分とが収容された前記複室容器の一例を、図１を用いて説明する。図１は、本発明の組成物キットの一例を示す断面図である。図１に示すように、組成物キットは、容器１０と、組成物１１と、他の成分２１とを備える。容器１０は、組成物１１が収容された第１室１と、他の成分２１が収容された第２室２と、第１室１と第２室２とを隔離し、かつ第１室１と第２室２とを連通可能とする隔離部３とを備える。容器１０は、さらに、容器１０を吊り下げ可能な吊り下げ部５を備える。
　図１に示すように、容器１０は、シート１３およびシート１４と、排出部（排出ポート）２２から形成される。図１に示すように、シート１３および１４は、シート１４の上端部においてシート１３と溶着されることで、第１室１の上端部１２を形成し、シート１３および１４の下端側において、排出部２２と接続している。また、シート１３および１４は、その中央部において溶着され、隔離部３を形成している。隔離部３の溶着は、剥離可能であり、第１室１に圧力を加えることにより、隔離部３におけるシート１３および１４の溶着が解除され、第１室１と第２室２とが連通可能となる。容器１０において、第１室１は、シート１３および１４における上端部１２から隔離部３までの空間である。また、容器１０において、第２室２は、シート１３および１４における隔離部３から排出部２２までの空間である。
　シート１３および１４は、プラスチックシートを使用できる。前記プラスチックシートは、複数層から構成されることが好ましく、例えば、内面層と、外面層と、中間層とを備える。前記内面層と前記外面層としては、例えば、熱可塑性オレフィン系樹脂、熱可塑性プロピレン系樹脂、熱可塑性ポリエチレン系樹脂等の熱可塑性樹脂を使用できる。このような熱可塑性樹脂を用いることにより、シート１３および１４を向かい合うように積層させ、ヒートシールを実施することにより、第１室１および第２室２の外周部と、上端部１２および隔離部３とを容易に形成でき、容器１０を製造できる。前記中間層は、例えば、柔軟性の高い樹脂が好ましく、具体例として、熱可塑性オレフィン系樹脂組成物が使用できる。
　第１室１および第２室２の容積および形状は、特に制限されず、例えば、前記組成物および他の成分の投与量に応じて、適宜設定できる。
　本発明の組成物キットは、例えば、投与対象の血管を拡張できる。このため、本発明の組成物キットは、例えば、血管狭窄により生じる疾患の治療薬として好適に使用できる。
＜医薬組成物＞
　本発明の血管の狭窄または閉塞性障害に起因する疾患用医薬組成物は、前記本発明の血管拡張組成物を含む。本発明の医薬組成物は、前記本発明の組成物を含むことが特徴であり、その他の構成および条件は、特に制限されない。本発明の医薬組成物によれば、前記組成物の投与量を調節することにより、ＮＯの投与量を調節可能である。本発明の医薬組成物によれば、狭窄した血管を拡張可能であるため、血管の狭窄または閉塞性障害に起因する疾患を治療可能である。本発明の医薬組成物は、前記本発明の組成物および組成物キットの説明を援用できる。
　本発明において、前記「血管の狭窄または閉塞性障害」は、例えば、血流障害をきたすような血管抵抗の上昇または血行不良を意味する。
　前記血管狭窄に起因する疾患は、例えば、狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、一過性脳虚血発作、肺高血圧症、急性心不全等があげられる。本発明の医薬組成物は、狭心症における発作（狭心症発作）の治療に用いることもできる。
　本発明において、「治療」は、疾患の治療、予防、改善、緩解、寛解、症状の進展の抑制、および／または症状の進展の停止のいずれの意味で用いてもよい。このため、本発明の医薬組成物は、例えば、疾患の治療薬、予防薬、改善薬、緩解薬、寛解薬、進展抑制薬および／または進展停止薬ということもできる。
　本発明の医薬組成物は、血管狭窄に起因する疾患以外の疾患の医薬組成物として用いてもよい。
＜医薬キット＞
　本発明の血管の狭窄または閉塞性障害に起因する疾患用医薬キット（以下、「医薬キット」ともいう）は、前記本発明の血管拡張組成物キットを含む。本発明の医薬キットは、前記本発明の組成物キットを含むことが特徴であり、その他の構成および条件は、特に制限されない。本発明の医薬キットによれば、前記組成物の投与量を調節することにより、ＮＯの投与量を調節可能である。本発明の医薬キットによれば、狭窄した血管を拡張可能であるため、血管の狭窄または閉塞性障害に起因する疾患を治療可能である。本発明の医薬キットは、前記本発明の組成物、組成物キット、および医薬組成物の説明を援用できる。
　本発明の医薬キットは、血管の狭窄または閉塞性障害に起因する疾患以外の疾患の医薬キットとして用いてもよい。
＜治療方法＞
　本発明の血管の狭窄または閉塞性障害に起因する疾患の治療方法（以下、「治療方法」ともいう）は、患者に、前記本発明の血管拡張組成物を投与する投与工程を含む。本発明の治療方法は、前記本発明の組成物を投与することが特徴であり、その他の工程および条件は、特に制限されない。本発明の治療方法によれば、前記組成物の投与量を調節することにより、ＮＯの投与量を調節可能である。本発明の治療方法によれば、狭窄した血管を拡張可能であるため、血管の狭窄または閉塞性障害に起因する疾患を治療可能である。本発明の治療方法は、前記本発明の組成物、組成物キット、医薬組成物、および医薬キットの説明を援用できる。
　本発明の治療方法は、例えば、血管の狭窄または閉塞性障害に起因する疾患患者に対して実施する処置ということもできる。このため、本発明の治療方法は、例えば、血管の狭窄または閉塞性障害に起因する疾患に対する処置方法ということもできる。
　本発明の治療方法は、前記組成物として、前記医薬組成物を用いてもよい。また、本発明の治療方法は、前記組成物として、組成物キットまたは医薬キット（以下、あわせて「キット」ともいう）を用いてもよい。
　本発明の治療方法が前記キットを用いる場合、前記投与工程では、前記組成物と前記他の成分とを同時に投与してもよいし、別々に投与してもよい。前記組成物と前記他の成分とを同時に投与する場合、本発明の治療方法は、前記投与工程に先立ち、前記キットにおいて、前記組成物と前記他の成分とを混合する混合工程を含むことが好ましい。この場合、前記投与工程では、得られた混合物を患者に投与する。
　前記投与工程における投与条件は、前述の説明を援用できる。
　つぎに、本発明の実施例について説明する。ただし、本発明は、下記実施例により制限されない。
［実施例１］
　本発明の組成物により、心筋芽細胞において、カルシウムイオン濃度の低下が生じることを確認した。
　ＮＯによる血管拡張は、ＮＯが血管平滑筋細胞内のカルシウムイオン濃度を低下させ、それにより血管内皮細胞の収縮を抑制することにより生じる。このため、本発明の組成物により、心筋芽細胞において、細胞内カルシウムイオン（Ca2+）濃度の低下が生じるかを検討することにより、本発明の組成物が血管拡張機能を有することを確認した。
（１）組成物の製造
　本発明の組成物は、図２に示す微小気泡の製造装置１００を用いて製造した。図２に示すように、製造装置１００は、三方活栓３１の二方にシリンジ３２、３３が配置されている。製造装置１００では、三方活栓３１を介してシリンジ３２、３３が連通している。まず、シリンジ３２を三方活栓３１から解除し、その内部に２０ｍｌのEarle’s balanced salt solution（EBSS）を導入した。EBSSの組成は、26 mmol/l NaHCO3、1 mmol/l NaH2PO4、5.4 mmol/l KCl、116 mmol/l NaCl、5.5 mmol/l glucose、および2 mmol/l CaCl2とし、pH 7.4とした。つぎに、シリンジ３２を再度三方活栓３１に接続し、三方活栓３１内の気体を除去した。前記除去後、シリンジ３３を三方活栓３１から解除し、その内部に、２０ｍｌの医療用一酸化窒素（太陽日酸株式会社製、ＮＯ濃度：99.0（v/v）％以上）を導入した。そして、シリンジ３３を再度三方活栓３１に接続した。前記接続後、シリンジ３２、３３のプランジャーを外筒内で、１０分間連続的にピストン移動させることにより、気体成分としてＮＯを含む微小気泡を製造することにより、本発明の組成物（実施例１－１の組成物）を製造した。また、EBSSについて、予めアルゴンで脱気（Ａｒ脱気）することで、EBSS内の溶存空気を除去した以外は、同様にして、組成物（実施例１－２の組成物）を製造した。
（２）組成物の特性
　前記実施例１（１）により得られた組成物およびこれらの組成物を１０倍または１００倍希釈した組成物について、約１時間静置後、NanoSight（登録商標）NS300（Malvern Instrument社製）を用い、デフォルトのパラメータで、前記組成物の物性を測定した。なお、前記測定は、２５℃で行なった。この結果、前記組成物における微小気泡の平均径および微小気泡の密度は、以下のとおりであった。
（実施例１－１の組成物（NO UFB））
希釈なし（×１）：
　平均径：116.1±39.8 nm、密度：3.52×109±1.12×108個／ｍｌ；
１０倍希釈（×１０）：
　平均径：116.1±39.8 nm、密度：1.06×109±2.97×107個／ｍｌ；
１００倍希釈（×１００）：
　平均径：113.4±39.2 nm、密度：1.51×108±6.57×106個／ｍｌ；
（実施例１－２の組成物（Ａｒ置換、Ar NO UFB））
希釈なし（×１）：
　平均径：137.0±48.2 nm、密度：2.89×109±4.10×107個／ｍｌ；
１０倍希釈（×１０）：
　平均径：126.3±49.5 nm、密度：7.81×108±1.38×107個／ｍｌ；
１００倍希釈（×１００）：
　平均径：116.4±43.0 nm、密度：1.13×108±3.29×106個／ｍｌ
（３）カルシウムイオン濃度の測定
　カルシウムイオン濃度の変化の測定には、ラット心筋芽細胞（H9C2）を使用した。H9C2細胞の培地は、DMEM（Dulbecco's Modified Eagle Medium：DMEM((+)4.5g/l D-glucose, (+)110mg/l pyruvate (-)L-glutamine（Gibco社製）)、１０％ウシ胎仔血清（FBS、biowest社製）、１００ｍｇ／ｌ　ピルビン酸（シグマ社製）、１０ｍｌ／ｌ　Ｌ－グルタミン（200mmol/l 100×Ｌ－グルタミン、（Gibco社製））、１００Ｕ／ｍｌ　ペニシリン（富士フイルム和光純薬株式会社）、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（富士フイルム和光純薬株式会社）した。H9C2細胞は予め９６ウェルプレートに、３．０×１０３細胞／１００μｌ／ｗｅｌｌとなるように播種し、コンフルエントになるまで培養した。また、細胞内Ca2+濃度の測定には、［Ca2+］測定用蛍光プローブであるFura 2-AM（Mw.:1001.85、同仁化学社、Cat. No.: F015）を用いた。
　まず、１mmol/l Fura 2-AM DMSO 溶液をEBSSに5μmol/l になるように添加し、さらに、0.01(w/v)%となるように、Pluronic（登録商標）F-127を添加後、超音波溶解することで、ローディングバッファーを調製した。つぎに、H9C2細胞の培地を除去後、ローディングバッファーを等量添加し、３７℃、２０分間の条件でインキュベートすることにより、Fura2-AMをH9C2細胞内に取り込ませた。前記インキュベート後、EBSSで４回洗浄した。そして、１００μｌの各組成物を添加して、曝露させた後、経時的に蛍光強度変化を測定することにより、細胞内Ca2+濃度の相対値の変化を観察した。前記測定における、励起光は、340nmまたは380nmとし、得られる蛍光の測定波長は、510nmとした。前記細胞内Ca2+濃度の相対値は、380nmにおける510nmの蛍光強度（380nm）に対する340nmにおける510nmの蛍光強度（340nm）の比（340nm/380nm）として算出した。コントロール１（untreated）は、未処理とした以外は同様にして、コントロール２（Air UFB）は、ＮＯに代えて空気を用いて製造した組成物を用いた以外は同様にして、コントロール３（Nifedipine）は、前記組成物に代えて、１０μｍｏｌ／ｌ　ニフェジピン溶液を用いた以外は同様にして、コントロール４（NO dissolved）は、前記組成物に代えて、ＮＯ溶存EBSSを用いた以外は同様にして測定した。これらの結果を図３Ａ～Ｄに示す。
　図３Ａ～Ｄは、細胞内Ca2+濃度の相対値を示すグラフである。図３Ａは、（×１）の実施例１－１の組成物およびコントロール１～４の結果を示し、図３Ｂは、Ａｒ脱気したEBSSを用いた希釈なし（×１）の実施例１－１の組成物およびコントロール１～５の結果を示し、図３Ｃは、実施例１－１の組成物の希釈系列およびコントロール１の結果を示し、図３Ｄは、実施例１－２の組成物の希釈系列およびコントロール１の結果を示す。図３Ａ～Ｄにおいて、横軸は、各組成物処理後の経過時間を示し、縦軸は、細胞内Ca2+濃度の相対値を示す。
　図３Ａおよび図３Ｂに示すようにコントロール１～４では、細胞内Ca2+濃度は、ほぼ変化しないまたは若干の低下が見られた。これに対して、希釈なし（×１）の実施例１－１および実施例１－２の組成物では、細胞内Ca2+濃度が顕著に低下した。また、本発明の組成物は、ＮＯ溶存液と比較して、より強い細胞内Ca2+濃度の低下作用を有することがわかった。
　つぎに、図３Ｃおよび図３Ｄに示すように、希釈無し（×１）、１０倍希釈（×１０）および１００倍希釈（×１００）の実施例１－１ならびに実施例１－２の組成物では、微小気泡の密度（濃度）依存的に細胞内Ca2+濃度の低下が見られた。また、実施例１－１および実施例１－２の組成物の結果を比較した場合、両者の間において、細胞内Ca2+濃度の低下の程度に大きな差は認められず、本発明の組成物におけるＮＯは、その組成物中でほとんど酸化を受けていないことがわかった。これらの結果から、本発明の組成物における微小気泡の密度および投与量を調整することにより、その作用の程度を調整できること、および微小気泡中のＮＯが安定していることがわかった。
　以上のことから本発明の組成物により、心筋芽細胞において、カルシウムイオン濃度の低下が生じ、血管拡張機能を有することが示唆された。
［実施例２］
　本発明の組成物が、血管拡張作用を示すことを確認した。
　麻酔下の近交系Lewisラット（♂、10週齢）またはイヌ（Beagle、♂、1歳）の大腿動脈から動脈圧を検知するプローブを挿入した。そして、大腿静脈から、前記（×１）の実施例１－１の組成物を１ｍｌ／ｋｇ体重となるように投与した。そして、前記投与後、ラットおよびイヌの血圧を経時的に測定した。これらの結果を図４に示す。
　図４は、経時的な血圧の変化を示すグラフである。図４において、（Ａ）は、ラットの結果を示し、（Ｂ）は、イヌの結果を示す。図４において、横軸は、前記組成物投与後の時間を示し、縦軸は、血圧を示す。図４（Ａ）および（Ｂ）に示すように、実施例１－１の組成物投与後、速やかに血圧が低下し、投与後約４５分まで血圧の低下が持続した。
　以上のことから、本発明の組成物が、血管拡張作用を示すことがわかった。
［実施例３］
　本発明の組成物が、狭心症を抑制できることを確認した。
　狭心症モデルラットとして、バソプレシン（ＶＰ）の投与により、狭心症発作を誘導できるドンリュウ（Donryu）ラットを用いた。まず、Donryuラットに対して、心電図計を取り付け、また、大腿動脈から動脈圧を検知するプローブを挿入し、心電図および血圧を経時的に測定した。つぎに、Donryuラットに対して、１ｍｌ／ｋｇ体重の生理的食塩水を大腿静脈から投与した。前記投与後５分において、バソプレシンを大腿静脈から投与し、狭心症発作を誘導した。前記狭心症発作が終了したことを心電図で確認の上、Donryuラットに対して、１ｍｌ／ｋｇ体重の（×１）の実施例１－１の組成物を大腿静脈から投与した。前記投与後５分において、バソプレシンを大腿静脈から投与し、狭心症発作を誘導した。これらの結果を図５および６に示す。
　図５は、心電図を示すグラフである。図５において、（Ａ）は、生理的食塩水を投与したDonryuラットの結果を示し、（Ｂ）は、実施例１－１の組成物を投与したDonryuラットの結果を示す。また、図５において、左図は、正常ラットの心電図を示し、右図は、バソプレシンによる狭心症発作誘導時のラットの心電図を示す。図５（Ａ）に示すように、生理的食塩水を投与した場合、バソプレシンの投与により、狭心症発作に特徴的なＳＴの下降が見られた。これに対して、図５（Ｂ）に示すように、実施例１－１の組成物を投与した場合、狭心症発作に特徴的なＳＴの下降が見られず、狭心症発作が抑制されていた。
　つぎに、図６は、血圧および心電図の結果を示すグラフである。図６において、（Ａ）は、血圧の結果を示し、（Ｂ）は、心電図のＳ波の結果を示す。図６（Ａ）において、横軸は、生理的食塩水または実施例１－１の組成物投与後の時間を示し、縦軸は、平均血圧を示す。図６（Ｂ）において、横軸は、生理的食塩水または実施例１－１の組成物投与後の時間を示し、縦軸は、心電図を示す。図６（Ａ）に示すように、血圧は、実施例１－１の組成物投与後、減少し、血管が拡張していることがわかった。そして、バソプレシン投与後においては、生理的食塩水の投与群と、実施例１－１の組成物投与群とでは差がなかった。他方、図６（Ｂ）に示すように、バソプレシン投与後、生理的食塩水の投与群では、Ｓ波が顕著に低下しているのに対して、実施例１－１の組成物投与群では、Ｓ波の低下が抑制されており、狭心症発作が抑制されていることがわかった。
　以上のことから、本発明の組成物が、狭心症を抑制できることがわかった。
［実施例４］
　本発明の組成物が、血管拡張作用を示すことを確認した。
　前記実施例３のDonryuラットから心臓を摘出した。つぎに、Langendorff灌流装置に設置し、体外循環環境下においた。この状態で、１ｍｌの希釈なし（×１）の実施例１－１組成物を、循環液に投与した際の冠状動脈灌流量を１分毎に５分間測定した。また、コントロールは、前記実施例１－１の組成物に代えて、生理的食塩水を投与した以外は、同様にして測定した。これらの結果を図７に示す。
　図７は、冠状動脈灌流量を示すグラフである。図７において、横軸は、生理的食塩水または実施例１－１の組成物投与後の時間を示し、縦軸は、冠状動脈灌流量を示す。図７に示すように、実施例１－１の組成物の投与群（NO UFB）は、生理的食塩水の投与群（Control）と比較して、冠状動脈灌流量が増加した。これは、実施例１－１の組成物中のＮＯにより、冠状動脈が拡張し、より多くの液量を流すことが可能になったからと推定される。
　以上の結果から、本発明の組成物が、血管拡張作用を示すことがわかった。
　以上、実施形態および実施例を参照して本発明を説明したが、本発明は、上記実施形態および実施例に限定されるものではない。本発明の構成や詳細には、本発明のスコープ内で当業者が理解しうる様々な変更をできる。
　この出願は、２０２０年２月１２日に出願された日本出願特願２０２０－０２１１９５を基礎とする優先権を主張し、その開示の全てをここに取り込む。
＜付記＞
　上記の実施形態および実施例の一部または全部は、以下の付記のように記載されうるが、以下には限られない。
（付記１）
微小気泡を含み、
前記微小気泡は、気体成分として、一酸化窒素を含む、血管拡張組成物。
（付記２）
前記微小気泡の密度は、５×１０５～５×１０１２個／ｍｌである、付記１記載の血管拡張組成物。
（付記３）
前記気体成分において、前記一酸化窒素の占める割合は、８０％以上である、付記１または２記載の血管拡張組成物。
（付記４）
前記気体成分は、実質的に酸素を含まない、付記１から３のいずれかに記載の血管拡張組成物。
（付記５）
さらに、媒体を含み、
前記媒体は、液体および固体の少なくとも一方である、付記１から４のいずれかに記載の血管拡張組成物。
（付記６）
血管拡張組成物と、他の成分とを含み、
前記血管拡張組成物と、前記他の成分とは、隔離して配置され、
前記血管拡張組成物は、付記１から５のいずれかに記載の血管拡張組成物である、血管拡張組成物キット。
（付記７）
さらに、容器を含み、
前記容器は、第１室と、第２室と、隔離部とを有し、
前記血管拡張組成物は、前記第１室に収容され、
前記他の成分は、前記第２室に収容され、
前記隔離部は、前記第１室と前記第２室とを隔離し、かつ、前記第１室と前記第２室とを連通可能とする、付記６記載の血管拡張組成物キット。
（付記８）
前記他の成分は、浸透圧調節物質を含む、付記６または７記載の血管拡張組成物キット。
（付記９）
付記１から５のいずれかに記載の血管拡張組成物を含む、血管の狭窄または閉塞性障害に起因する疾患用医薬組成物。
（付記１０）
前記血管の狭窄または閉塞性障害に起因する疾患は、狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、一過性脳虚血発作、肺高血圧症、および急性心不全からなる群から選択された少なくとも１つの疾患である付記９記載の医薬組成物。
（付記１１）
前記血管の狭窄または閉塞性障害に起因する疾患は、狭心症であり、
狭心症発作の予防、抑制、低減、改善、緩解、または寛解に用いる医薬組成物である、付記９または１０記載の医薬組成物。
（付記１２）
静脈内投与に用いる、付記９から１１のいずれかに記載の医薬組成物。
（付記１３）
付記６から８のいずれかに記載の血管拡張組成物キットを含む、血管の狭窄または閉塞性障害に起因する疾患用医薬キット。
（付記１４）
前記血管の狭窄または閉塞性障害に起因する疾患は、狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、一過性脳虚血発作、肺高血圧症、および急性心不全からなる群から選択された少なくとも１つの疾患である、付記１３記載の医薬キット。
（付記１５）
前記血管の狭窄または閉塞性障害に起因する疾患は、狭心症であり、
狭心症発作の予防、抑制、低減、改善、緩解、または寛解に用いる医薬キットである、付記１３または１４記載の医薬キット。
（付記１６）
静脈内投与に用いる、付記１３から１５のいずれかに記載の医薬キット。
（付記１７）
患者に、付記１から５のいずれかに記載の血管拡張組成物を投与する投与工程を含む、血管の狭窄または閉塞性障害に起因する疾患の治療方法。
（付記１８）
付記６から８のいずれかに記載の血管拡張組成物キットにおいて、血管拡張組成物と他の成分とを混合する混合工程と、
得られた混合物を患者に投与する投与工程とを含む、血管の狭窄または閉塞性障害に起因する疾患の治療方法。
（付記１９）
前記血管の狭窄または閉塞性障害に起因する疾患は、狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、一過性脳虚血発作、肺高血圧症、および急性心不全からなる群から選択された少なくとも１つの疾患である、付記１７または１８記載の治療方法。
（付記２０）
前記血管の狭窄または閉塞性障害に起因する疾患は、狭心症であり、
前記血管拡張組成物または混合物の投与により、狭心症発作を予防、抑制、低減、改善、緩解、または寛解する、付記１８または１９記載の治療方法。
（付記２１）
前記血管拡張組成物または混合物を静脈内投与する、付記１７から２０のいずれかに記載の治療方法。
（付記２２）
血管拡張に用いるための、血管拡張組成物であり、
前記血管拡張組成物は、微小気泡を含み、
前記微小気泡は、気体成分として、一酸化窒素を含む、血管拡張組成物。
（付記２３）
血管の狭窄または閉塞性障害に起因する疾患の治療に用いるための、血管拡張組成物であり、
前記血管拡張組成物は、微小気泡を含み、
前記微小気泡は、気体成分として、一酸化窒素を含む、血管拡張組成物。
（付記２４）
血管の狭窄または閉塞性障害に起因する疾患は、狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、一過性脳虚血発作、肺高血圧症、および急性心不全からなる群から選択された少なくとも１つの疾患である、付記２３記載の血管拡張組成物。
（付記２５）
前記血管の狭窄または閉塞性障害に起因する疾患は、狭心症であり、
狭心症発作の予防、抑制、低減、改善、緩解、または寛解に用いる血管拡張組成物である、付記２３または２４記載の血管拡張組成物。
（付記２６）
静脈内投与に用いる、付記２３から２５のいずれかに記載の血管拡張組成物。
　以上説明したように、本発明によれば、ＮＯの投与量を調節できる。また、本発明の組成物によれば、ＮＯの投与量を調節できるため、例えば、血管の拡張の程度を調節することも可能である。また、本発明の組成物は、投与対象の体内に直接投与できるため、例えば、吸入による投与と同様に、局所性の投与もでき、また、全身性の投与もできる。このため、本発明は、例えば、血管狭窄により生じる疾患の治療に好適に使用でき、医療分野、医薬分野等において極めて有用である。
１　　　　　第１室
１０　　　　容器
１１　　　　組成物
１２　　　　上端部
１３、１４　シート
２　　　　　第２室
２１　　　　他の成分
２２　　　　排出部
３　　　　　隔離部
５　　　　　吊り下げ部

 

Claims (16)

  1. 微小気泡を含み、
    前記微小気泡は、気体成分として、一酸化窒素を含む、血管拡張組成物。
  2. 前記微小気泡の密度は、５×１０５～５×１０１２個／ｍｌである、請求項１記載の血管拡張組成物。
  3. 前記気体成分において、前記一酸化窒素の占める割合は、８０％以上である、請求項１または２記載の血管拡張組成物。
  4. 前記気体成分は、実質的に酸素を含まない、請求項１から３のいずれか一項に記載の血管拡張組成物。
  5. さらに、媒体を含み、
    前記媒体は、液体および固体の少なくとも一方である、請求項１から４のいずれか一項に記載の血管拡張組成物。
  6. 血管拡張組成物と、他の成分とを含み、
    前記血管拡張組成物と、前記他の成分とは、隔離して配置され、
    前記血管拡張組成物は、請求項１から５のいずれか一項に記載の血管拡張組成物である、血管拡張組成物キット。
  7. さらに、容器を含み、
    前記容器は、第１室と、第２室と、隔離部とを有し、
    前記血管拡張組成物は、前記第１室に収容され、
    前記他の成分は、前記第２室に収容され、
    前記隔離部は、前記第１室と前記第２室とを隔離し、かつ、前記第１室と前記第２室とを連通可能とする、請求項６記載の血管拡張組成物キット。
  8. 前記他の成分は、浸透圧調節物質を含む、請求項６または７記載の血管拡張組成物キット。
  9. 請求項１から５のいずれか一項に記載の血管拡張組成物を含む、血管の狭窄または閉塞性障害に起因する疾患用医薬組成物。
  10. 前記血管の狭窄または閉塞性障害に起因する疾患は、狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、一過性脳虚血発作、肺高血圧症、および急性心不全からなる群から選択された少なくとも１つの疾患である、請求項９記載の医薬組成物。
  11. 前記血管の狭窄または閉塞性障害に起因する疾患は、狭心症であり、
    狭心症発作の予防、抑制、低減、改善、緩解、または寛解に用いる医薬組成物である、請求項９または１０記載の医薬組成物。
  12. 静脈内投与に用いる、請求項９から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. 請求項６から８のいずれか一項に記載の血管拡張組成物キットを含む、血管の狭窄または閉塞性障害に起因する疾患用医薬キット。
  14. 前記血管の狭窄または閉塞性障害に起因する疾患は、狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、一過性脳虚血発作、肺高血圧症、および急性心不全からなる群から選択された少なくとも１つの疾患である、請求項１３記載の医薬キット。
  15. 前記血管の狭窄または閉塞性障害に起因する疾患は、狭心症であり、
    狭心症発作の予防、抑制、低減、改善、緩解、または寛解に用いる医薬キットである、請求項１３または１４記載の医薬キット。
  16. 静脈内投与に用いる、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の医薬キット。

     
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