WO2021105372A1 - Verfahren zum erstellen eines befundes zur funktionalität eines anorexigenen signalwegs für einen patienten - Google Patents

Verfahren zum erstellen eines befundes zur funktionalität eines anorexigenen signalwegs für einen patienten Download PDF

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WO2021105372A1
WO2021105372A1 PCT/EP2020/083643 EP2020083643W WO2021105372A1 WO 2021105372 A1 WO2021105372 A1 WO 2021105372A1 EP 2020083643 W EP2020083643 W EP 2020083643W WO 2021105372 A1 WO2021105372 A1 WO 2021105372A1
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fas
indicator
sample matrix
measured values
patient
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PCT/EP2020/083643
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Tina BUCHHOLZ
Nancy KRÜGER
Oliver BLANKENSTEIN
Peter KÜHNEN
Falko BÖHRINGER
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Labor Berlin - Charité Vivantes Services GmbH
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    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
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    • G01N2800/04—Endocrine or metabolic disorders
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    • G01N2800/04—Endocrine or metabolic disorders
    • G01N2800/044—Hyperlipemia or hypolipemia, e.g. dyslipidaemia, obesity

Definitions

  • the present invention relates to a method for creating a finding on the functionality of an anorexigenic signal path for a patient or test person.
  • the invention also relates to a computer program product for carrying out such a method and to a storage means with a computer program product of the generic type stored thereon.
  • the invention also relates to an analysis device for creating such a finding.
  • obesity In addition to excessive energy consumption in the context of unhealthy diets, obesity can also be genetically determined or at least influenced. According to the international classification of diseases and related health problems, obesity is classified as an endocrine, nutritional and metabolic disease.
  • Body mass index is a rough measure of obesity.
  • the BMI is calculated by dividing the body weight in kilograms by the body height in meters squared. If the BMI is over 30 kg / m 2 , it is referred to as obesity according to the World Health Organization.
  • the BMI also enables the classification into different degrees of obesity. With a BMI between 30 and 34.9, one speaks of obesity grade I, with a BMI between 35 and 39.9 of obesity grade II and with a BMI of 40 and more of obesity grade III or Obesity permagna or morbid obesity.
  • the BMI is only a rough guide.
  • a BMI report is not sufficient for targeted treatment of affected patients. In particular, based on the BMI, no distinction can be made between overweight due to a disturbed energy balance and a possible genetic obesity. Other approaches known in the prior art for the diagnosis and subsequent treatment of obesity have not yet brought the desired results.
  • the object of the present invention is to at least partially take into account the above-described problems.
  • a method for making a FAS finding for the functionality of an anorexigenic signal path for a patient is provided.
  • the procedure consists of the following steps:
  • Determining at least one first FAS indicator from the sample matrix Determining at least one second FAS indicator from the sample matrix, wherein the at least one second FAS indicator differs from the at least one first FAS indicator, and
  • FAS is to be understood as an abbreviation for the functionality of an anorexigenic signaling pathway.
  • the FAS finding is to be understood as a finding on the functionality of an anorexic signaling pathway.
  • An FAS indicator is accordingly to be understood as an indicator for assessing or diagnosing the functionality of an anorexigenic signal path.
  • the FAS diagnosis can be created.
  • the patient can achieve the desired feeling of satiety at different times, which helps him with a regulated diet.
  • the findings on the functionality of the anorexigenic signal path reliably allow direct conclusions to be drawn about obesity, in particular genetic obesity. It was also recognized that the function of the signal path can be assessed using various indicators. This knowledge was further developed in such a way that the FAS findings are created using a spectrum of indicators with the various FAS indicators. From the joint consideration of several different ADAS indicators, a significant gain in information or a correspondingly high accuracy of the ADAS findings can be achieved. The spectrum of indicators is therefore to be understood as a collection of different FAS indicators. According to the invention, several different FAS indicators are considered collectively.
  • the at least one first FAS indicator differs in particular in its type from the at least one second FAS indicator. This means that the at least one first FAS indicator does not only differ in amount and / or scope from the at least one second FAS indicator.
  • the fact that the indicator spectrum has the at least one first FAS indicator and the at least one second FAS indicator is to be understood as meaning that the respective FAS indicator can in principle have an unlimited number of different FAS indicators.
  • the indicator spectrum can also have three or more ADAS indicators that differ from one another.
  • FAS finding can be understood to mean a finding under which the present medically relevant, physical or psychological phenomena, circumstances, changes and / or states of the patient are ascertained regarding the functionality of his anorexigenic signal path.
  • Under deploying the sample matrix is to be understood as providing at least one sample matrix.
  • the patient can also be understood as a test subject.
  • the at least one first FAS indicator to have an MSH concentration, in particular an ⁇ -MSH concentration, in the sample matrix.
  • MSH concentration in particular an ⁇ -MSH concentration
  • POMC proprotein proopiomelanocortin
  • the hypothalamic a-MSH plays a central role in weight regulation, as signals from the periphery, the fat content of the body and the filling of the stomach, lead to the release of a-MSH, which mediates the feeling of satiety via the central melanocortin receptors.
  • Mutations in the POMC gene can cause a deficiency in the proprotein and thus in the ⁇ -MSH. Due to the interrupted signal chain, no saturation signal can be generated. This can lead to uncontrolled, greatly increased food intake and thus to extreme obesity. In experiments within the scope of the present invention, it was possible to show that saturation is associated with an increase in the ⁇ -MSH concentration, in particular in the liquor or cerebrospinal fluid. Defects in this central ⁇ -MSH signal transmission have so far only been diagnosed on the basis of the underlying genetic defects.
  • the at least one first FAS indicator can have a CLIP concentration in the sample matrix.
  • a CLIP concentration is to be understood as the concentration of corticotropin-like intermediate peptide (CLIP).
  • CLIP corticotropin-like intermediate peptide
  • the at least one second FAS indicator can have the concentration of at least one peptide hormone in the sample matrix.
  • concentrations or the ratios of relevant peptide hormones or at least one peptide hormone diagnostic statements can be made on the FAS finding.
  • the ⁇ -MSH concentration to be determined in the blood can be determined indirectly by measuring relevant peptide hormones.
  • the concentration of the at least one peptide hormone is preferably determined by a multiplex method.
  • the at least one second FAS indicator in each case has the concentration of different peptide hormones in the sample matrix. This enables a high level of accuracy of the FAS findings to be achieved.
  • At least one third FAS indicator which is determined in advance in the context of a big data analysis, is determined for creating the FAS findings, which is different from the first FAS indicator and the second FAS indicator differentiates, the at least one third FAS indicator in particular having at least one of the following features: BMI of the patient is greater than 35,
  • Obesity syndrome type ll-lll of the patient clinical symptoms of obesity of the patient,
  • the FAS finding can be specified more precisely by means of a big data analysis using suitable further FAS indicators to a degree that is not possible when using conventional methods for creating a generic finding sentence white was imaginable.
  • the accuracy of the medical and professional assessment or diagnosis can be based on the larger amounts of data measured in laboratory values, both in patients with known diagnoses and in healthy individuals and patients with an unknown diagnosis with statistical and mathematical evaluation using a machine learning process and / or Big data analysis according to the invention can be raised to a new level.
  • the underlying experience can lead to an overall assessment of all measured values or ADAS indicators, which then not only takes into account known questions, but also reveals previously unknown facts, without pre-existing clinical suspicions or corresponding questions can be.
  • the at least one first FAS indicator is determined on the basis of at least one measured value for a first analyte in the sample matrix and / or the at least one second FAS indicator is determined on the basis of at least one measured value for a second analyte is determined in the sample matrix, wherein the first analyte and the second analyte are in particular at different points within a control loop or a synthesis chain.
  • the advantage of this approach is that the functionality of the control loop or the corresponding signal cascade can be measured and verified at various points.
  • the individual analytes are dependent on one another. That is, if one analyte is high or low, the other must also be correspondingly high or low.
  • the analytes which can be taken from both liquid and dried sample matrices, can be extracted from the sample matrix using immunoprecipitation (IP) or solid phase extraction (SPE).
  • IP immunoprecipitation
  • SPE solid phase extraction
  • the analytes can be bound to the column material and isolated under reversed-phase conditions by selecting a suitable antibody in each case or according to physicochemical properties using a C18 material. Alternatively, other materials such as mixed-mode materials are also conceivable and can be used accordingly.
  • a clean extract can be obtained by washing the analytes with aqueous solvents and subsequent elution with organic solvents. The extracted analytes can then be concentrated by evaporating the organic solvent and reconstituted in an aqueous solution.
  • the extracted analytes can be separated from other matrix components of the sample using reversed phase chromatography in an online LC-MS / MS method.
  • the extracted analytes can also be chemically modified, in particular derivatized. Methods such as Immunoaffinity Chromatography (IAC) and Hydrophilic Interaction Liquid Chromatography (HILIC) are also possible.
  • IAC Immunoaffinity Chromatography
  • HILIC Hydrophilic Interaction Liquid Chromatography
  • a mass spectrometric analysis can be carried out in a multi-analyte method in MRM mode (multiple reaction monitoring), in which specific mass transitions of doubly or triply charged analyte ions can be fragmented in the collision cell of the mass spectrometer and the fragment ions can be detected.
  • the quantitative determination of the analytes can be carried out by means of external calibration by doping internal standards with stable isotopes.
  • first measured values are also possible for several first measured values to be determined for a first analyte in the sample matrix and / or for several second measured values to be determined for a second analyte in the sample matrix, the first measured values being expanded to form a first set of measured values and / or the second measured values are expanded to form a second group of measured values, the at least one first FAS indicator being determined using the first group of measured values and the at least one second FAS indicator being determined using the second group of measured values.
  • dynamic weighting of the ADAS indicators is possible, for example in the case of widely differing ADAS indicators Indicators possible.
  • a particularly meaningful FAS finding can be created on the basis of the quantitative deviation value that can be determined in this way.
  • the first measured values to be expanded to a first set of measured values by a statistical measure and / or for the second measured values to be expanded to a second set of measured values by a statistical measure.
  • the respective first and second measured values are preferably expanded by a mathematical and / or statistical method.
  • a desired value or indicator in the form of the associated family of measured values can be mathematically formed and interpreted on the basis of the respective first and second measured values.
  • the informative value of the calculated indicators can be determined by statistical evaluation of a large number of measured values as part of a big data analysis in comparison with people with a known diagnosis.
  • a quantitative, mean first deviation value of the first set of measured values from a predefined first reference value and / or a quantitative, mean second deviation value of the second set of measured values from a predefined second reference value are determined and the FAS - Findings are made depending on the first deviation value and / or the second deviation value. With the help of this procedure, a relatively precise FAS finding can be made.
  • the at least one first FAS indicator, the at least one second FAS indicator and / or the at least one third FAS indicator are multiplied by a weighting factor and the FAS indicator Findings are created depending on the weighted FAS indicators.
  • a blood sample, a whole blood sample, a plasma sample, a serum sample, a liquor sample and / or a urine sample, each in liquid or dry form is preferably used as the sample matrix.
  • the analytes are, as explained above, extracted from the dried sample matrix with suitable extraction agents, it being possible to carry out rehydration with or without an organic solvent content. If dry blood is used, enzymatic cleavage of the analytes into peptide fragments can be extended.
  • a human plasma sample is preferably used as the sample matrix.
  • a human blood sample particularly preferably a human dry blood sample, can also be used.
  • a computer program product which is configured and designed to carry out a method as described in detail above on a sample matrix provided.
  • a computer program product according to the invention thus brings the same advantages as have been described in detail with reference to the method according to the invention.
  • the computer program product can be implemented as a computer-readable instruction code in any suitable programming language such as, for example, in JAVA or C ++.
  • the computer program product can be stored on a computer-readable storage medium such as a data disc, a removable drive, a volatile or non-volatile memory, or a built-in memory / processor.
  • the instruction code can program a computer or other programmable device such as a controller to perform the desired functions.
  • the computer program product can be provided in a network such as the Internet, for example, from which it can be downloaded by a user if necessary.
  • the computer program product can be implemented both by means of a computer program, ie software, and by means of one or more special electronic circuits, ie in hardware, or in any hybrid form, ie by means of software components and hardware components a storage means is provided with a computer program product according to the invention stored thereon.
  • Another aspect of the present invention relates to an analysis device for creating a FAS finding for a patient with a computer program product installed therein, as described above, having a determination device for determining at least one first FAS indicator from a sample matrix and for determining at least a second FAS indicator from the sample matrix, wherein the at least one second FAS indicator differs from the at least one first FAS indicator, and a creation device for creating the FAS findings based on an indicator spectrum, which includes the at least one first FAS indicator and the has at least one second FAS indicator.
  • An analysis device according to the invention thus also has the advantages detailed above.
  • FIG. 1 shows an illustration to explain a method according to a first embodiment variant of the present invention
  • FIG. 2 shows an illustration to explain a method according to a second embodiment variant of the present invention
  • FIG. 3 shows an illustration to explain a method according to a third embodiment variant of the present invention
  • FIG. 4 shows an illustration to explain a method according to a fourth embodiment variant of the present invention
  • FIG. 5 shows a representation to explain a method according to a fifth embodiment variant of the present invention
  • FIG. 6 shows an illustration to explain a method according to a sixth embodiment variant of the present invention
  • FIG. 7 shows an illustration for explaining a method according to a seventh embodiment variant of the present invention.
  • FIG. 8 shows a block diagram to show an analysis device with a storage means and a computer program product stored thereon according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 1 shows a test tube in which there is a sample matrix 10 in the form of a blood sample from the patient.
  • a first FAS indicator 11, a second FAS indicator 12, and a third FAS indicator 13 are now determined from the sample matrix 10, the three FAS indicators 11, 12, 13 differing from one another.
  • the first FAS indicator 11 has an ⁇ -MSFI concentration in the sample matrix 10 and the second FAS indicator 12 has a concentration of a peptide-fluorone in the sample matrix 10.
  • the functionality of the anorexic signal value can be designated as normal.
  • the third FAS indicator shows that the functionality of the anorexic signal value may be disturbed.
  • the three FAS indicators 11, 12, 13 form an indicator gate spectrum 20.
  • a FAS finding 30 can now be derived from the overall view according to the indicator spectrum 20 to the effect that there is presumably no or only a very weak malfunction of the anorexogenic signal value. In other words, the anorexigenic signal level appears to be functioning normally or essentially normally. As a result, it can again be concluded that the obesity in question is not or hardly genetically determined.
  • the illustrated identification of the FAS indicators 11, 12, 13 and the FAS finding 30 with “+” and also allows exactly the opposite finding, depending on a previously defined interpretation of the signs.
  • Fig. 2 an example according to a second embodiment is shown, in which all FAS indicators 11, 12, 13 are negative, i.e. indicate a malfunction of the anorexic signal value according to a given interpretation.
  • a FAS finding 30 can now be derived, which reveals a genetic malfunction of the anorexogenic signal value.
  • a method according to a third embodiment will then be explained with reference to FIG. 3.
  • several first measured values 11 n are determined for a first analyte in the sample matrix 10 and several second measured values 12n are determined for a second analyte in the sample matrix 10, the first measured values 11 n being expanded to form a first set of measured values 11 n + and the second measured values 12n are expanded to form a second set of measured values 12n +.
  • the first FAS indicator 11 is determined on the basis of the first set of measured values 11 n + and the second FAS indicator 12 is determined on the basis of the second set of measured values 12n +.
  • the first analyte and the second analyte are located at different points within a control loop or a synthesis chain.
  • the values of the first set of measured values 11n + are compared with a first reference value 40 and the values of the second set of measured values 12+ are compared with a second reference value. Based on the respective comparison is now closed on the respective FAS indicator 11, 12.
  • the reference values 40, 50 shown in FIG. 3 are only by way of example above or essentially above the respective families of measured values 11 n +, 12n +.
  • the reference values can alternatively or additionally also be lower, in particular also below the respective sets of measured values, the present result being nevertheless achieved.
  • a FAS indicator would also lead to a meaningful result if a set of measured values were above or essentially above a corresponding reference value. Both a raised and a lowered FAS indicator can therefore lead to the present FAS finding 30.
  • the amount of the distance between the set of measured values and the reference value is decisive. This applies to all corresponding figures or associated embodiments.
  • the first FAS indicator 11 has an ⁇ -MSFI concentration in the sample matrix 10 and the second FAS indicator 12 has a concentration of a peptide fluorone in the sample matrix 10. Accordingly, the first analyte corresponds to a-MSFI and the second analyte corresponds to the peptide fluoromon.
  • a positive first FAS indicator 11 can be assumed, since the extended first set of measured values 11 n + is in a limit range to the first reference value 40 and partially above it.
  • a positive second FAS indicator 12 can also be assumed, since the expanded second set of measured values 12n + is also located in a border area to the second reference value 50 and in some cases above it.
  • the FAS finding 30 is therefore also positive. In other words, in this case a normal or essentially normal functioning or functionality of the anorexigenic signal path can be assumed.
  • the first measured value set 11 n + With reference to the first measured value set 11 n +, it can be determined that, although it is relatively close to the first reference value 40, it is not close enough. A correspondingly negative value is therefore determined for the first FAS indicator 11.
  • the second set of measured values 12n + is relatively far away from the second reference value 50, which is why the second FAS indicator is also rated negatively. This also results in a negative overall result in the sense of a corresponding FAS finding 30.
  • a third FAS indicator 13 determined beforehand as part of a big data analysis is used to create the FAS finding 30, which is different from the first FAS Indicator 11 and different from the second FAS indicator 12, the third FAS indicator 13 being the patient's BMI.
  • the third FAS indicator 13 turns out negative, while the first and the second FAS indicator 11, 12 each turn out to be positive. Therefore the FAS finding 30 is also positive.
  • the third FAS indicator 13 is negative, while the first FAS indicator 11 is positive and the second FAS indicator 12 is negative. Due to the predominantly negative FAS indicators, the FAS finding 30 is also negative.
  • the third FAS indicator 13 is positive, while the first FAS indicator 11 is positive and the second FAS indicator 12 is negative. Due to the predominantly positive FAS indicators, the FAS finding 30 is also positive in this case.
  • a negative third FAS indicator 13 can be understood to mean that the patient has an increased or too high BMI. Depending on the definition and interpretation, as already mentioned above, a negative third FAS indicator 13 can of course also mean exactly the opposite.
  • an analysis device 100 for creating a FAS finding 30 for a patient with a computer program installed therein product 90 is Darge provides.
  • the computer program product 90 is stored on a storage means 80 and configured and designed to carry out a method as explained in detail above on a sample matrix 10 provided.
  • the analysis device also has a determination device for determining a first FAS indicator 11 from the sample matrix 10 and for determining a second FAS indicator 12 from the sample matrix 10, the second FAS indicator 12 differing from the first FAS indicator 11.
  • the analysis device has a creation device for creating the FAS finding 30 on the basis of the indicator spectrum 20, which has the first FAS indicator 11 and the second FAS indicator 12.
  • the blood sample can be provided as a liquid blood sample or as a dry blood sample.
  • a whole blood sample, a plasma sample, a serum sample, a liquor sample and / or a urine sample, in each case in liquid or dry form, can also be used as the sample matrix 10.
  • the first FAS indicator 11 can also have a CLIP concentration in the sample matrix 10.
  • the second FAS indicator 12 or a plurality of second FAS indicators 12 can each have the concentration of various peptide hormones in the sample matrix 10.
  • the first FAS indicator 11, the second FAS indicator 12 and / or the third FAS indicator 13 can be multiplied by a weighting factor, the FAS finding 30 being created as a function of the weighted FAS indicators 11, 12, 13 .
  • the first FAS indicator 11 can also be understood as a second FAS indicator 12 or a third FAS indicator 13, and vice versa. Furthermore, a plurality of first, second and / or third FAS indicators 11, 12, 13 can be determined in each case.
  • the third FAS indicator 13 can have characteristics such as anorexia of the patient, a syndrome with obesity type ll-lll of the patient, clinical symptoms for obesity of the patient, and / or a direct indication of a disruption of the functionality of the anorexigenic signaling path, FAS , from the genetics of the patient. List of reference symbols

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Erstellen eines FAS-Befundes (30) zur Funktionalität eines anorexigenen Signalwegs für einen Patienten, aufweisend die Schritte: Bereitstellen einer Probenmatrix (10) einer Körpersubstanz des Patienten, Ermitteln wenigstens eines ersten FAS-Indikators (11) aus der Probenmatrix (10), Ermitteln wenigstens eines zweiten FAS-Indikators (12) aus der Probenmatrix (10), wobei sich der wenigstens eine zweite FAS-Indikator (12) vom wenigstens einen ersten FAS-Indikator (11) unterscheidet, und Erstellen des FAS-Befundes (30) anhand eines Indikatorspektrums (20), welches den wenigstens einen ersten FAS-Indikator (11) sowie den wenigstens einen zweiten FAS-Indikator (12) aufweist. Ferner betrifft die Erfindung eine Analysevorrichtung (100) zum Erstellen eines FAS-Befundes (30) mit einem erfindungsgemäßen Computerprogrammprodukt (90) sowie ein Speichermittel (80) mit einem darauf gespeicherten erfindungsgemäßen Computerprogrammprodukt (90).

Description

Beschreibung
Verfahren zum Erstellen eines Befundes zur Funktionalität eines anorexigenen
Signalwegs für einen Patienten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Erstellen eines Befundes zur Funktionalität eines anorexigenen Signalwegs für einen Patienten oder Probanden. Ferner betrifft die Erfindung ein Computerprogrammprodukt zum Durchführen eines solchen Verfahrens sowie ein Speichermittel mit einem darauf gespeicherten Compu terprogramm produkt der gattungsgemäßen Art. Außerdem betrifft die Erfindung eine Analysevorrichtung zum Erstellen eines solchen Befundes.
Gemäß aktuellen Studien wird davon ausgegangen, dass weltweit jeder dritte Mensch übergewichtig oder fettleibig ist. Bei Übergewicht, das der Gesundheit schaden kann, spricht man von Adipositas. Adipositas wird mittlerweile als chronische Krankheit be trachtet, die mit eingeschränkter Lebensqualität und einem hohen Risiko für Folgeer krankungen einhergeht. Betroffene können nicht nur unter körperlichen Folgen leiden, sondern werden häufig Opfer der Diskriminierung in der Bevölkerung.
Die Ursachen für die Fettleibigkeit sind vielfältig. Neben übermäßiger Energiezufuhr im Rahmen ungesunder Ernährungsweisen kann Adipositas auch genetisch bedingt oder zumindest beeinflusst auftreten. Gemäß der internationalen Klassifikation der Krankheiten und verwandten Gesundheitsproblemen wird Adipositas zu den Endokri nen-, Ernährungs- und Stoffwechselkrankheiten gezählt.
Ein grobes Maß für die Feststellung der Adipositas ist der Körpermassenindex (BMI). Der BMI berechnet sich, in dem man das Körpergewicht in Kilogramm durch die Kör pergröße in Meter im Quadrat teilt. Liegt der BMI über 30 kg/m2, wird gemäß der Welt gesundheitsorganisation von einer Adipositas gesprochen. Der BMI ermöglicht ferner die Einteilung in verschiedene Adipositasgrade. So spricht man bei einem BMI zwi schen 30 und 34,9 von Adipositas Grad I, bei einem BMI zwischen 35 und 39,9 von Adipositas Grad II und bei einem BMI von 40 und mehr von Adipositas Grad III bzw. Adipositas permagna oder morbider Adipositas. Der BMI ist allerdings nur ein grober Richtwert. Für eine gezielte Behandlung von betroffenen Patienten reicht eine Befun dung mittels BMI nicht aus. Insbesondere kann anhand des BMI keine Unterscheidung zwischen Übergewicht durch einen gestörten Energiehaushalt und einer möglichen genetisch bedingten Adipositas gemacht werden. Weitere, im Stand der Technik be kannte Ansätze zur Befundung und anschließenden Behandlung von Adipositas ha ben bislang noch nicht den gewünschten Erfolgt gebracht.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, der voranstehend beschriebenen Proble matik zumindest teilweise Rechnung zu tragen. Insbesondere ist es Aufgabe der vor liegenden Erfindung, ein Verfahren, ein Computerprogrammprodukt, ein Speichermit tel sowie eine Analysevorrichtung zur Erkennung von Ursachen einer genetisch be dingten Adipositas zu schaffen.
Die voranstehende Aufgabe wird durch die Patentansprüche gelöst. Insbesondere wird die voranstehende Aufgabe durch das Verfahren gemäß Anspruch 1 , das Com puterprogrammprodukt gemäß Anspruch 12, das Speichermittel gemäß Anspruch 13 sowie die Analysevorrichtung gemäß Anspruch 14 gelöst. Weitere Vorteile der Erfin dung ergeben sich aus den Unteransprüchen, der Beschreibung und den Zeichnun gen. Dabei gelten Merkmale und Details, die im Zusammenhang mit dem Verfahren beschrieben sind, selbstverständlich auch im Zusammenhang mit dem erfindungsge mäßen Computerprogrammprodukt, dem erfindungsgemäßen Speichermittel, der er findungsgemäßen Analysevorrichtung und jeweils umgekehrt, sodass bezüglich der Offenbarung zu den einzelnen Erfindungsaspekten stets wechselseitig Bezug genom men wird bzw. werden kann.
Gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Er stellen eines FAS-Befundes zur Funktionalität eines anorexigenen Signalwegs für ei nen Patienten zur Verfügung gestellt. Das Verfahren weist die folgenden Schritte auf:
Bereitstellen einer Probenmatrix einer Körpersubstanz des Patienten,
Ermitteln wenigstens eines ersten FAS-Indikators aus der Probenmatrix, Ermitteln wenigstens eines zweiten FAS-Indikators aus der Probenmatrix, wobei sich der wenigstens eine zweite FAS-Indikator vom wenigstens einen ersten FAS-Indikator unterscheidet, und
Erstellen des FAS-Befundes anhand eines Indikatorspektrums, welches den we nigstens einen ersten FAS-Indikator sowie den wenigstens einen zweiten FAS- Indikator aufweist.
FAS ist vorliegend als Abkürzung für die Funktionalität eines anorexigenen Signalwegs zu verstehen. Demnach ist unter dem FAS-Befund ein Befund zur Funktionalität eines anorexigenen Signalwegs zu verstehen. D.h., unter dem FAS-Befund kann eine Beur teilung der Funktion eines anorexigenen Signalwegs verstanden werden. Unter einem FAS-Indikator ist entsprechend ein Indikator zur Beurteilung bzw. Befundung der Funk tionalität eines anorexigenen Signalwegs zu verstehen. Mit Hilfe der FAS-Indikatoren kann also die FAS-Befundung erstellt werden. Abhängig von der Funktionalität des anorexigenen Signalwegs kann der Patient zu unterschiedlichen Zeitpunkten das ge wünschte Sättigungsgefühl erlangen, welches ihm bei einer geregelten Ernährung hilft. Wenn der anorexigene Signalweg gestört ist kann dies dazu führen, dass der Patient kein oder nur ein reduziertes Sättigungsgefühl erfährt und dadurch stärker Adipositas gefährdet ist als eine Person, deren anorexigener Signalweg ungestört ist bzw. deren anorexigener Signalweg wie gewünscht funktioniert.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde erkannt, dass die Befundung zur Funk tionalität des anorexigenen Signalwegs auf zuverlässige Weise direkte Rückschlüsse auf eine Adipositas, insbesondere auf eine genetische Adipositas, zulässt. Ferner wurde erkannt, dass die Funktion des Signalwegs anhand verschiedener Indikatoren beurteilt werden kann. Diese Erkenntnis wurde dahingehend weiterentwickelt, dass der FAS-Befund anhand eines Indikatorspektrums mit den verschiedenen FAS-Indika toren erstellt wird. Aus der gemeinsamen Betrachtung von mehreren unterschiedlichen FAS-Indikatoren kann ein deutlicher Zugewinn an Informationen bzw. eine entspre chend hohe Genauigkeit des FAS-Befundes erzielt werden. Unter dem Indikatorspekt rum ist mithin eine Ansammlung an unterschiedlichen FAS-Indikatoren zu verstehen. Demnach werden erfindungsgemäß mehrere verschiedene FAS-Indikatoren gemein schaftlich betrachtet. Laborchemisch ist es im Allgemeinen schwierig eine sichere Diagnose anhand eines einzelnen Indikators zu erreichen, weil oftmals die technische Nachweisgrenze einer Nachweismethode recht nahe an einem unteren Ende des Normalbereichs liegt und „nach unten“ in der Regel wenig Platz zur Beurteilung einer eindeutig pathologischen Situation zur Verfügung steht. Erfindungsgemäß wird nun aus der Gesamtbetrachtung des Indikatorspektrums ein besseres bzw. genaueres Ergebnis hergeleitet als dies an hand einer Summe von Einzelerkenntnissen möglich wäre.
Anhand des Indikatorspektrums können bei Kenntnis einer vordefinierten Symptomatik und weitergehender Diagnostik, beispielsweise mittels Bildgebung, klinischer Symp tome, oder Genetik, aus einer größeren Zahl von Analysen für einzelne Diagnosen charakteristische Muster identifiziert werden. Diese können anschließend beim Pati enten ohne Detailkenntnis der erweiterten Diagnostik zur Vorhersage der Diagnose, des weiteren Verlaufs oder beispielsweise auch zum Ansprechen auf bestimmte me dikamentöse Behandlungen, verwendet werden. Diese Muster beinhalten nicht nur im Sinne der klassischen Laborbewertung auffällige Laborergebnisse.
Der wenigstens eine erste FAS-Indikator unterscheidet sich insbesondere in seiner Art vom wenigstens einen zweiten FAS-Indikator. D.h., der wenigstens eine erste FAS- Indikator unterscheidet sich nicht nur in Betrag und/oder Umfang vom wenigstens ei nen zweiten FAS-Indikator. Darunter, dass das Indikatorspektrum den wenigstens ei nen ersten FAS-Indikator und den wenigstens einen zweiten FAS-Indikator aufweist, ist zu verstehen, dass der jeweilige FAS-Indikator grundsätzlich eine unbegrenzte An zahl an unterschiedlichen FAS-Indikatoren aufweisen kann. So kann das Indikator spektrum auch drei oder mehr FAS-Indikatoren aufweisen, die sich jeweils voneinan der unterscheiden.
Unter dem Erstellen eines FAS-Befundes kann eine Befundung verstanden werden, unter welcher vorliegend medizinisch relevante, körperliche oder psychische Erschei nungen, Gegebenheiten, Veränderungen und/oder Zustände des Patienten zur Funk tionalität seines anorexigenen Signalwegs erhoben werden. Unter dem Bereitstellen der Probenmatrix ist das Bereitstellen wenigstens einer Probenmatrix zu verstehen. Unter dem Patienten kann auch ein Proband verstanden werden.
Gemäß einer Weiterbildung der vorliegenden Erfindung ist es möglich, dass bei einem Verfahren der wenigstens eine erste FAS-Indikator eine MSH-Konzentration, insbe sondere eine a-MSH-Konzentration, in der Probenmatrix aufweist. Die Bildung von neuronalem a-MSH erfolgt im Hypothalamus und Hypophysenvorderlappen aus dem Proprotein Proopiomelanocortin (POMC). Das hypothalamische a-MSH spielt eine zentrale Rolle in der Gewichtsregulation, indem an Hand von Signalen aus der Peri pherie, der Fettgehalt des Körpers und die Magenfüllung, zur Freisetzung von a-MSH führen, welches über die zentralen Melanocortin-Rezeptoren das Sättigungsgefühl vermitteln. Mutationen im POMC-Gen können einen Mangel des Proproteins und damit des a-MSHs erzeugen. Durch die unterbrochene Signalkette kann damit kein Sätti gungssignal erzeugt werden. Dies kann zu unkontrollierter, stark gesteigerter Nah rungsaufnahme und damit zu extremen Übergewicht führen. Bei Versuchen im Rah men der vorliegenden Erfindung konnte gezeigt werden, dass die Sättigung mit einem Anstieg der a-MSH Konzentration, insbesondere im Liquor bzw. Liquor cerebrospina lis, verbunden ist. Defekte dieser zentralen a-MSH-Signalübertragung wurden bislang nur auf Grund der zugrundeliegenden Gendefekte diagnostiziert. Zum einen, weil die Entnahme von Gehirnwasser mit einem hohen Aufwand und Risiko verbunden ist, zum anderen gilt bei nachgewiesenem Gendefekt die Diagnose als sicher und muss bei passender klinischer Symptomatik im Falle eines extremen Übergewichts nicht weiter bestätigt werden. In der bisherigen Betrachtung des extremen Übergewichts spielte daher der Nachweis von a-MSH keine Rolle. Während der Ausfall der zentralen Pro duktion von a-MSH sowie Defekte des MC4-Rezeptors eindeutig mit frühmanifester, extremer Adipositas vergesellschaftet sind, gibt es bisher kaum Daten über mögliche klinische Auswirkungen der Modulation dieses Appetit-Regulationsmechanismus. Bei Versuchen im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde nun jedoch erkannt, dass bei extrem übergewichtigen Menschen, die an einer Störung in der Signalkaskade zwi schen der Bildung von Leptin im peripheren Fettgewebe bis zum Melanocortin-Rezep- tor leiden, eine verminderte a-MSH-Wirkung im Hypothalamus ursächlich zum Über gewicht beiträgt. Gemeinsames Merkmal aller dieser Störungen wäre eine verminderte zentrale a-MSH-Produktion. Mithin kann anhand der MSH-Konzentration und insbe sondere anhand der a-MSH-Konzentration ein besonders aussagekräftiger FAS-Be- fund erstellt werden.
Weiterhin ist es möglich, dass bei einem erfindungsgemäßen Verfahren der wenigs tens eine erste FAS-Indikator eine CLIP-Konzentration in der Probenmatrix aufweist. Unter einer CLIP-Konzentration ist die Konzentration von Corticotropin-like Intermedi ate peptide (CLIP) zu verstehen. Die Menge an gebildetem CLIP, dessen Menge equimolar zur a-MSH-Konzentration sein kann, ermöglicht eine indirekte Erfassung der a-MSH-Konzentration. Demnach ist man nicht auf die direkte Erfassung der a- MSFI-Konzentration angewiesen. Durch die Erfassung der a-MSH-Konzentration kön nen wiederum die vorstehend genannten Vorteile hinsichtlich der gewünschten Befun dung erzielt werden. Anhand der CLIP-Konzentration können auch direkt Aussagen hinsichtlich der gewünschten FAS-Befundung getroffen werden.
Darüber hinaus ist es möglich, dass der wenigstens eine zweite FAS-Indikator die Kon zentration wenigstens eines Peptid-Hormons in der Probenmatrix aufweist. Durch Be stimmung der Konzentrationen bzw. der Verhältnisse relevanter Peptid-Hormone oder wenigstens eines Peptid-Hormons können diagnostische Aussagen zum FAS-Befund getroffen werden. Ähnlich wie vorstehend zur CLIP-Konzentration beschrieben, kann die zu ermittelnde a-MSH-Konzentration im Blut indirekt durch Messung relevanter Peptid-Hormone ermittelt werden. Die Konzentration des wenigstens einen Peptid- Hormons wird vorzugsweise durch ein Multiplexverfahren ermittelt. Hierbei kann es von weiterem Vorteil sein, wenn bei einem erfindungsgemäßen Verfahren der wenigs tens eine zweite FAS-Indikator jeweils die Konzentration verschiedener Peptid-Hor mone in der Probenmatrix aufweist. Dadurch kann eine hohe Genauigkeit des FAS- Befundes erzielt werden.
Bei einem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung ist es zudem möglich, dass für das Erstellen des FAS-Befundes wenigstens ein vorab im Rahmen einer Big-Data- Analyse ermittelter dritter FAS-Indikator ermittelt wird, der sich vom ersten FAS-Indi kator und vom zweiten FAS-Indikator unterscheidet, wobei der wenigstens eine dritte FAS-Indikator insbesondere zumindest eines der folgenden Merkmale aufweist: BMI des Patienten ist größer 35,
Anorexie des Patienten,
Syndrom mit Adipositas Typ ll-lll des Patienten, klinische Symptome für Adipositas des Patienten,
Hinweis auf Störung der Funktionalität des anorexigenen Signalwegs, FAS, aus Genetik des Patienten.
Bei Versuchen im Rahmen der vorliegenden Erfindung hat sich herausgestellt, dass sich der FAS-Befund anhand einer Big-Data-Analyse unter Verwendung geeigneter weiterer FAS-Indikatoren auf ein Maß präzisieren lässt, welches bei Anwendung von konventionellen Verfahren zum Erstellen eines gattungsgemäßen Befundes nicht an satzweiße vorstellbar war. Die Genauigkeit der ärztlichen und fachlichen Beurteilung bzw. Befundung kann anhand der jeweils größeren Datenmengen an gemessenen La borwerten sowohl bei Patienten mit bekannten Diagnosen, als auch an Gesunden und an Patienten mit unbekannter Diagnose bei statistischer und mathematischer Auswer tung unter Verwendung eines Maschinenlernverfahrens und/oder der erfindungsge mäßen Big-Data-Analyse auf ein neues Level gehoben werden. Die zu Grunde liegen den Erfahrungen können in solchen Fällen zu einer Gesamtbeurteilung über alle Mess werte oder FAS-Indikatoren führen, bezüglich welcher dann nicht nur bekannte Frage stellungen berücksichtigt, sondern darüber hinaus bislang unbekannte Sachverhalte, ohne vorbestehenden klinischen Verdacht oder entsprechende Fragestellungen, auf gezeigt werden können.
Bei einer weiteren Ausgestaltungsvariante der vorliegenden Erfindung ist es möglich, dass der wenigstens eine erste FAS-Indikator anhand wenigstens eines Messwerts zu einem ersten Analyten in der Probenmatrix ermittelt wird und/oder der wenigstens eine zweite FAS-Indikator anhand wenigstens eines Messwerts zu einem zweiten Analyten in der Probenmatrix ermittelt wird, wobei sich der erste Analyt und der zweite Analyt insbesondere an verschiedenen Stellen innerhalb eines Regelkreises oder einer Syn thesekette befinden. Der Vorteil dieser Vorgehensweise liegt darin, dass die Funktio nalität des Regelkreises bzw. der entsprechenden Signalkaskade an verschiedenen Stellen gemessen und nachgewiesen werden kann. Die einzelnen Analyten sind dabei voneinander abhängig. D.h., wenn der eine Analyt hoch oder niedrig ist, muss der an dere ebenfalls entsprechend hoch oder niedrig sein. Dadurch können die gewünschten Ergebnisse abgesichert werden. Die Analyten, die sowohl aus flüssigen als auch aus getrockneten Probenmatrices entnommen werden können, können mit einer Immuno- präzipitation (IP) oder Festphasenextraktion (SPE) aus der Probenmatrix extrahiert werden. Die Analyten können durch Auswahl eines jeweils geeigneten Antikörpers o- der gemäß physikochemischer Eigenschaften unter Verwendung eines C18 Materials unter Reversed-Phase-Bedingungen an das Säulenmaterial gebunden und isoliert werden. Alternativ sind auch andere Materialien wie beispielsweise Mixed-Mode-Ma- terialien denkbar und können entsprechend Anwendung finden. Durch Waschen der Analyten mit wässrigen Lösungsmitteln und eine nachfolgende Elution durch organi sche Lösungsmittel kann ein sauberes Extrakt erhalten werden. Die extrahierten Ana lyten können nachfolgend durch Abdampfen des organischen Lösungsmittels kon zentriert und in einer wässrigen Lösung rekonstituiert werden. Die extrahierten Analy ten können mit Hilfe einer Reversed-Phase-Chromatographie in einem online-LC- MS/MS-Verfahren von weiteren Matrixbestandteilen der Probe getrennt werden. Die extrahierten Analyte können auch chemisch verändert, insbesondere derivatisiert, werden. Ebenso möglich sind Verfahren wie die Immunoaffinity Chromatography (IAC) und die Hydrophilic Interaction Liquid Chromatography (HILIC). Eine massenspektro- metrische Analytik kann in einer Multianalytenmethode im MRM-Modus (multiple reac- tion monitoring) erfolgen, bei welcher spezifische Massenübergänge von zweifach bzw. dreifach-geladenen Analytionen in der Kollisionszelle des Massenspektrometers fragmentiert und die Fragmentionen detektiert werden können. Durch Dotierung stabi- lisotopenmarkierter interner Standards kann die quantitative Bestimmung der Analyten mittels externer Kalibration durchgeführt werden.
Bei einem erfindungsgemäßen Verfahren ist es zudem möglich, dass zu einem ersten Analyten in der Probenmatrix mehrere erste Messwerte ermittelt werden und/oder zu einem zweiten Analyten in der Probenmatrix mehrere zweite Messwerte ermittelt wer den, wobei die ersten Messwerte zu einer ersten Messwertschar erweitert werden und/oder die zweiten Messwerte zu einer zweiten Messwertschar erweitert werden, wobei der wenigstens eine erste FAS-Indikator anhand der ersten Messwertschar er mittelt wird und der wenigstens eine zweite FAS-Indikator anhand der zweiten Mess wertschar ermittelt wird. Mit Hilfe dieser Vorgehensweise ist eine dynamische Gewich tung der FAS-Indikatoren beispielsweise bei stark voneinander abweichenden FAS- Indikatoren möglich. Anhand des dadurch ermittelbaren quantitativen Abweichungs wertes kann ein besonders aussagekräftiger FAS-Befund erstellt werden. Erfindungs gemäß ist es möglich, dass die ersten Messwerte durch eine statistische Maßnahme zu einer ersten Messwertschar erweitert werden und/oder die die zweiten Messwerte durch eine statistische Maßnahme zu einer zweiten Messwertschar erweitert werden. D.h., die jeweiligen ersten und zweiten Messwerte werden vorzugsweise durch eine mathematische und/oder statistische Methode erweitert. Mit anderen Worten kann an hand der jeweiligen ersten und zweiten Messwerte ein gewünschter Wert bzw. Indika tor in Form der zugehörigen Messwertschar mathematisch gebildet und interpretiert werden. Durch mathematische Operationen von alleine wenig aussagekräftigen Ein zel-Messwerten lassen sich durch statistische Methoden aussagekräftige Indikatoren für bestimmte Diagnosen ermitteln. Hier kann die Aussagekraft der berechneten Indi katoren durch statistische Auswertung einer großen Zahl an Messwerten im Rahmen einer Big-Data-Analyse im Vergleich mit Personen mit bekannter Diagnose ermittelt werden.
Bei einem erfindungsgemäßen Verfahren kann es ferner von Vorteil sein, wenn ein quantitativer, mittlerer erster Abweichungswert der ersten Messwertschar von einem vordefinierten ersten Referenzwert und/oder ein quantitativer, mittlerer zweiter Abwei chungswert der zweiten Messwertschar von einem vordefinierten zweiten Referenz wert ermittelt werden und der FAS-Befund abhängig vom ersten Abweichungswert und/oder vom zweiten Abweichungswert erstellt wird. Mit Hilfe dieser Vorgehensweise kann ein relativ genauer FAS-Befund erstellt werden.
Von weiterem Vorteil kann es sein, wenn bei einem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung der wenigstens eine erste FAS-Indikator, der wenigstens eine zweite FAS- Indikator und/oder der wenigstens eine dritte FAS-Indikator mit einem Gewichtungs faktor multipliziert werden und der FAS-Befund abhängig von den gewichteten FAS- Indikatoren erstellt wird. Dadurch kann unterschiedlichen Bedeutungen der FAS-Indi- katoren Rechnung getragen werden, wodurch sich der FAS-Befund noch aussagekräf tiger entwickeln lässt. Als Probenmatrix wird bei einem erfindungsgemäßen Verfahren vorzugsweise eine Blutprobe, eine Vollblutprobe, eine Plasmaprobe, eine Serumprobe, eine Liquorprobe und/oder eine Urinprobe jeweils in flüssiger oder trockener Form verwendet. Bei Ver wendung getrockneter Probenmatrices werden die Analyten, wie vorstehend erläutert, mit geeigneten Extraktionsmitteln aus der getrockneten Probenmatrix extrahiert, wobei eine Rehydratation mit oder ohne organischem Lösungsmittelanteil durchgeführt wer den kann. Wenn Trockenblut verwendet wird, kann eine enzymatische Spaltung der Analyten in Peptidfragmente erweitert werden. Als Probenmatrix wird vorzugsweise eine menschliche Plasmaprobe verwendet. Alternativ oder zusätzlich kann auch eine menschliche Blutprobe, besonders bevorzugt eine menschliche Trockenblutprobe, verwendet werden.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Computerpro grammprodukt zur Verfügung gestellt, das zum Durchführen eines wie vorstehend im Detail beschriebenen Verfahrens an einer bereitgestellten Probenmatrix konfiguriert und ausgestaltet ist. Damit bringt ein erfindungsgemäßes Computerprogrammprodukt die gleichen Vorteile mit sich, wie sie ausführlich mit Bezug auf das erfindungsgemäße Verfahren beschrieben worden sind. Das Com puterprogramm produkt kann als com puterlesbarer Anweisungscode in jeder geeigneten Programmiersprache wie bei spielsweise in JAVA oder C++ implementiert sein. Das Computerprogrammprodukt kann auf einem computerlesbaren Speichermedium wie einer Datendisk, einem Wech sellaufwerk, einem flüchtigen oder nichtflüchtigen Speicher, oder einem eingebauten Speicher/Prozessor abgespeichert sein. Der Anweisungscode kann einen Computer oder andere programmierbare Geräte wie ein Steuergerät derart programmieren, dass die gewünschten Funktionen ausgeführt werden. Ferner kann das Computerpro grammprodukt in einem Netzwerk wie beispielsweise dem Internet bereitgestellt wer den bzw. sein, von dem es bei Bedarf von einem Nutzer heruntergeladen werden kann. Das Computerprogrammprodukt kann sowohl mittels eines Computerprogramms, d.h. einer Software, als auch mittels einer oder mehrerer spezieller elektronischer Schal tungen, d.h. in Hardware, oder in beliebig hybrider Form, d.h. mittels Software-Kom ponenten und Hardware-Komponenten, realisiert werden bzw. sein Zudem wird ein Speichermittel mit einem darauf gespeicherten erfindungsgemäßen Computerpro grammprodukt bereitgestellt. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Analysevorrichtung zum Erstellen eines FAS-Befundes für einen Patienten mit einem darin installierten, wie vorstehend beschriebenen Computerprogrammprodukt, aufweisend eine Ermittlungs vorrichtung zum Ermitteln wenigstens eines ersten FAS-Indikators aus einer Proben matrix sowie zum Ermitteln wenigstens eines zweiten FAS-Indikators aus der Proben matrix, wobei sich der wenigstens eine zweite FAS-Indikator vom wenigstens einen ersten FAS-Indikator unterscheidet, und eine Erstellungsvorrichtung zum Erstellen des FAS-Befundes anhand eines Indikatorspektrums, welches den wenigstens einen ers ten FAS-Indikator sowie den wenigstens einen zweiten FAS-Indikator aufweist. Damit bringt auch eine erfindungsgemäße Analysevorrichtung die vorstehend ausführlich dargelegten Vorteile mit sich.
Weitere, die Erfindung verbessernde Maßnahmen ergeben sich aus der nachfolgen den Beschreibung zu verschiedenen Ausführungsbeispielen der Erfindung, welche in den Figuren schematisch dargestellt sind. Sämtliche aus den Ansprüchen, der Be schreibung oder der Zeichnung hervorgehende Merkmale und/oder Vorteile, ein schließlich konstruktiver Einzelheiten und räumlicher Anordnungen können sowohl für sich als auch in den verschiedenen Kombinationen erfindungswesentlich sein.
Es zeigen jeweils schematisch:
Figur 1 eine Darstellung zum Erläutern eines Verfahrens gemäß einer ersten Aus führungsvariante der vorliegenden Erfindung,
Figur 2 eine Darstellung zum Erläutern eines Verfahrens gemäß einer zweiten Aus führungsvariante der vorliegenden Erfindung,
Figur 3 eine Darstellung zum Erläutern eines Verfahrens gemäß einer dritten Aus führungsvariante der vorliegenden Erfindung,
Figur 4 eine Darstellung zum Erläutern eines Verfahrens gemäß einer vierten Aus führungsvariante der vorliegenden Erfindung, Figur 5 eine Darstellung zum Erläutern eines Verfahrens gemäß einer fünften Aus führungsvariante der vorliegenden Erfindung,
Figur 6 eine Darstellung zum Erläutern eines Verfahrens gemäß einer sechsten Ausführungsvariante der vorliegenden Erfindung,
Figur 7 eine Darstellung zum Erläutern eines Verfahrens gemäß einer siebten Aus führungsvariante der vorliegenden Erfindung, und
Figur 8 eine Blockschaubild zum Darstellen einer Analysevorrichtung mit einem Speichermittel und einem darauf gespeicherten Com puterprogramm Pro dukt gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
Elemente mit gleicher Funktion und Wirkungsweise sind in den Figuren 1 bis 8 jeweils mit denselben Bezugszeichen versehen.
Mit Bezug auf Fig. 1 wird anschließend ein Verfahren zum Erstellen eines FAS-Befun- des 30 zur Funktionalität eines anorexigenen Signalwegs für einen menschlichen Pa tienten gemäß einer ersten Ausführungsvariante erläutert. In Fig. 1 ist ein Reagenzglas gezeigt, in welchem sich eine Probenmatrix 10 in Form einer Blutprobe des Patienten befindet. Aus der Probenmatrix 10 werden nun ein erster FAS-Indikator 11 , ein zweiter FAS-Indikators 12, und ein dritter FAS-Indikator 13 ermittelt, wobei sich die drei FAS- Indikatoren 11 , 12, 13 voneinander unterscheiden. Der erste FAS-Indikator 11 weist eine a-MSFI-Konzentration in der Probenmatrix 10 auf und der zweite FAS-Indikator 12 weist eine Konzentration eines Peptid-Flormons in der Probenmatrix 10 auf.
Gemäß der in Fig. 1 dargestellten Ausführungsvariante kann anhand des ersten FAS- Indikators 11 bestimmt werden, dass die Funktionalität des anorexigenen Signalwerts als normal bezeichnet werden kann. Selbiges trifft auf den zweiten FAS-Indikator 12 zu. Der dritte FAS-Indikator lässt erkennen, dass die Funktionalität des anorexigenen Signalwerts gestört sein könnte. Die drei FAS-Indikatoren 11 , 12, 13 bilden ein Indika- torspektrum 20. Anhand der überwiegend positiven Indikation lässt sich aus der Zu sammenschau gemäß Indikatorspektrum 20 nun ein FAS-Befund 30 dahingehend ab leiten, dass vermutlich keine oder nur eine sehr schwach ausgeprägte Fehlfunktion des anorexigenen Signalwerts vorliegt. Oder anders ausgedrückt, der anorexigene Signalwert scheint normal oder im Wesentlichen normal zu funktionieren. Dadurch kann nun wiederum darauf geschlossen werden, dass eine in Frage stehende Adipo sitas nicht oder kaum genetisch bedingt ist. Die dargestellte Kennzeichnung der FAS- Indikatoren 11 , 12, 13 und des FAS-Befundes 30 mit „+“ und lässt auch eine genau gegenteilige Befundung zu, abhängig von einer vorher festgelegten Interpretation der Vorzeichen.
In Fig. 2 ist ein Beispiel gemäß einer zweiten Ausführungsform dargestellt, in welchem sämtliche FAS-Indikatoren 11 , 12, 13 negativ anschlagen, d.h. , gemäß vorgegebener Interpretation eine Fehlfunktion des anorexigenen Signalwerts indizieren. Durch Be trachtung des zugehörigen Indikatorspektrums 20 kann nun ein FAS-Befund 30 abge leitet werden, welcher eine genetische Fehlfunktion des anorexigenen Signalwerts er kennen lässt.
Anhand von Fig. 3 wird anschließend ein Verfahren gemäß einer dritten Ausführungs form erläutert. Entsprechend der dargestellten Ausführungsform werden zu einem ers ten Analyten in der Probenmatrix 10 mehrere erste Messwerte 11 n ermittelt und zu einem zweiten Analyten in der Probenmatrix 10 werden mehrere zweite Messwerte 12n ermittelt, wobei die ersten Messwerte 11 n zu einer ersten Messwertschar 11 n+ erweitert werden und die zweiten Messwerte 12n zu einer zweiten Messwertschar 12n+ erweitert werden. Dabei wird der erste FAS-Indikator 11 anhand der ersten Mess wertschar 11 n+ ermittelt und der zweite FAS-Indikator 12 wird anhand der zweiten Messwertschar 12n+ ermittelt. Der erste Analyt und der zweite Analyt befinden sich dabei an verschiedenen Stellen innerhalb eines Regelkreises oder einer Synthese kette.
Insbesondere werden die Werte der ersten Messwertschar 11n+ mit einem ersten Re ferenzwert 40 verglichen und die Werte der zweiten Messwertschar 12+ werden mit einem zweiten Referenzwert verglichen. Anhand des jeweiligen Vergleichs wird nun auf den jeweiligen FAS-Indikator 11 , 12 geschlossen. Die in Fig. 3 dargestellten Refe renzwerte 40, 50 liegen nur beispielhaft über oder im Wesentlichen über den jeweiligen Messwertscharen 11 n+, 12n+. Je nach vorheriger Auslegung und Definition können die Referenzwerte alternativ oder zusätzlich auch tiefer, insbesondere auch unter den jeweiligen Messwertscharen liegen, wobei trotzdem das vorliegende Ergebnis erzielt wird. D.h., in diesem Fall würde ein FAS-Indikator auch dann zu einem aussagekräfti gen Ergebnis führen, wenn eine Messwertschar über oder im Wesentlichen über ei nem entsprechenden Referenzwert liegen würde. Es können also sowohl ein erhöhter als auch ein erniedrigter FAS-Indikator zum vorliegenden FAS-Befund 30 führen. Ent scheidend ist insbesondere der Betrag des Abstands zwischen der Messwertschar und dem Referenzwert. Dies gilt für alle entsprechenden Figuren bzw. zugehörigen Aus führungsformen.
Wie vorstehend weist der erste FAS-Indikator 11 eine a-MSFI-Konzentration in der Probenmatrix 10 auf und der zweite FAS-Indikator 12 weist eine Konzentration eines Peptid-Flormons in der Probenmatrix 10 auf. Demnach entspricht der erste Analyt a- MSFI und der zweite Analyt dem Peptid-Flormon.
Gemäß Fig. 3 kann von einem positiven ersten FAS-Indikator 11 ausgegangen wer den, da sich die erweiterte erste Messwertschar 11 n+ in einem Grenzbereich zum ers ten Referenzwert 40 und teilweise darüber befindet. Ebenso kann von einem positiven zweiten FAS-Indikator 12 ausgegangen werden, da sich auch die erweiterte zweite Messwertschar 12n+ in einem Grenzbereich zum zweiten Referenzwert 50 und teil weise darüber befindet. Der FAS-Befund 30 ist mithin ebenfalls positiv. D.h., in diesem Fall kann von einer normalen oder im Wesentlichen normalen Funktionsweise bzw. Funktionalität des anorexigenen Signalwegs ausgegangen werden. Abhängig von der Vorgabe zur Deutung der jeweiligen Messwertschar 11 n+, 12n+ könnte das in Fig. 3 dargestellte Ergebnis jedoch auch dahingehend gedeutet werden, dass der erste FAS- Indikator 11 und der zweite FAS-Indikator 12 jeweils negativ gewertet werden, da sich nicht ausreichend viele Messwerte 11 n, 12n über dem jeweiligen Referenzwert 40, 50 befinden. Entscheidend ist, wie vorstehend erwähnt, die Gesamtbetrachtung des Indi katorspektrums in Abhängigkeit von vordefinierten Vorgaben. Bei dem in Fig. 4 dargestellten vierten Ausführungsbeispiel werden ein quantitativer, mittlerer erster Abweichungswert 60 der ersten Messwertschar 11 n+ von dem vorde finierten ersten Referenzwert 40 und ein quantitativer, mittlerer zweiter Abweichungs wert 70 der zweiten Messwertschar 12n+ von dem vordefinierten zweiten Referenz wert 50 ermittelt und der FAS-Befund 30 wird abhängig vom ersten Abweichungswert 60 sowie vom zweiten Abweichungswert 70 erstellt. Mit Bezug auf die erste Messwert schar 11 n+ kann festgestellt werden, dass sich diese zwar relativ nahe am ersten Re ferenzwert 40 befindet, jedoch nicht nahe genug. Deshalb wird ein entsprechend ne gativer Wert für den ersten FAS-Indikator 11 bestimmt. Die zweite Messwertschar 12n+ ist relativ weit von dem zweiten Referenzwert 50 entfernt, weshalb auch der zweite FAS-Indikator negativ bewertet wird. Dadurch ergibt sich auch ein negatives Gesamtergebnis im Sinne eines entsprechenden FAS-Befundes 30.
Mit Bezug auf die Figuren 5 bis 7 werden anschließend drei Ausführungsbeispiele er läutert, in welchen für das Erstellen des FAS-Befundes 30 ein vorab im Rahmen einer Big-Data-Analyse ermittelter dritter FAS-Indikator 13 genutzt wird, der sich vom ersten FAS-Indikator 11 und vom zweiten FAS-Indikator 12 unterscheidet, wobei der dritte FAS-Indikator 13 der BMI des Patienten ist. Gemäß der in Fig. 5 dargestellten fünften Ausführungsform fällt der dritte FAS-Indikator 13 negativ aus, während der erste und der zweite FAS-Indikator 11 , 12 jeweils positiv ausfallen. Deshalb fällt auch der FAS- Befund 30 positiv aus. Gemäß der in Fig. 6 dargestellten sechsten Ausführungsform fällt der dritte FAS-Indikator 13 negativ aus, während der erste FAS-Indikator 11 positiv ausfällt und der zweite FAS-Indikator 12 negativ ausfällt. Aufgrund der überwiegend negativen FAS-Indikatoren fällt auch der FAS-Befund 30 negativ aus. Gemäß der in Fig. 7 dargestellten siebten Ausführungsform fällt der dritte FAS-Indikator 13 positiv aus, während der erste FAS-Indikator 11 positiv ausfällt und der zweite FAS-Indikator 12 negativ ausfällt. Aufgrund der überwiegend positiven FAS-Indikatoren fällt in die sem Fall auch der FAS-Befund 30 positiv aus. Unter einem negativen dritten FAS- Indikator 13 kann verstanden werden, dass der Patient einen erhöhten bzw. zu hohen BMI besitzt. Je nach Definition und Auslegung kann, wie vorstehend bereits erwähnt, ein negativer dritter FAS-Indikator 13 natürlich auch genau das Gegenteil bedeuten. In Fig. 8 ist eine Analysevorrichtung 100 zum Erstellen eines FAS-Befundes 30 für einen Patienten mit einem darin installierten Com puterprogramm produkt 90 darge stellt. Das Com puterprogramm produkt 90 ist auf einem Speichermittel 80 gespeichert und zum Durchführen eines wie vorstehend im Detail erläuterten Verfahrens an einer bereitgestellten Probenmatrix 10 konfiguriert und ausgestaltet. Die Analysevorrichtung weist ferner eine Ermittlungsvorrichtung zum Ermitteln eines ersten FAS-Indikators 11 aus der Probenmatrix 10 sowie zum Ermitteln eines zweiten FAS-Indikators 12 aus der Probenmatrix 10 auf, wobei sich der zweite FAS-Indikator 12 vom ersten FAS- Indikator 11 unterscheidet. Außerdem weist die Analysevorrichtung eine Erstellungs vorrichtung zum Erstellen des FAS-Befundes 30 anhand des Indikatorspektrums 20, welches den ersten FAS-Indikator 11 sowie den zweiten FAS-Indikator 12 aufweist, auf.
Die Erfindung lässt neben den dargestellten Ausführungsformen weitere Gestaltungs grundsätze zu. So kann die Blutprobe als Flüssigblutprobe oder als Trockenblutprobe bereitgestellt werden. Als Probenmatrix 10 kann ferner eine Vollblutprobe, eine Plas maprobe, eine Serumprobe, eine Liquorprobe und/oder eine Urinprobe, jeweils in flüs siger oder trockener Form, verwendet werden. Der erste FAS-Indikator 11 kann auch eine CLIP-Konzentration in der Probenmatrix 10 aufweisen. Der zweite FAS-Indikator 12 bzw. mehrere zweite FAS-Indikatoren 12 können jeweils die Konzentration ver schiedener Peptid-Hormone in der Probenmatrix 10 aufweisen. Der erste FAS-Indika tor 11 , der zweite FAS-Indikator 12 und/oder der dritte FAS-Indikator 13 können mit einem Gewichtungsfaktor multipliziert werden, wobei der FAS-Befund 30 abhängig von den gewichteten FAS-Indikatoren 11 , 12, 13 erstellt wird. Im Allgemeinen können der erste FAS-Indikator 11 auch als zweiter FAS-Indikator 12 oder dritter FAS-Indikator 13, und anders herum, verstanden werden. Weiterhin können jeweils mehrere erste, zweite und/oder dritte FAS-Indikatoren 11 , 12, 13 ermittelt werden. Der dritte FAS- Indikator 13 kann Merkmale wie eine Anorexie des Patienten, ein Syndrom mit Adipo sitas Typ ll-lll des Patienten, klinische Symptome für Adipositas des Patienten, und/o der einen direkten Hinweis auf Störung der Funktionalität des anorexigenen Signal wegs, FAS, aus der Genetik des Patienten, aufweisen. Bezugszeichenliste
10 Probenmatrix
11 erster FAS-Indikator
11 n erster Messwert
11 n+ erste Messwertschar
12 zweiter FAS-Indikator
12n zweiter Messwert
12n+ zweite Messwertschar
13 dritter FAS-Indikator
20 Indikatorspektrum
30 FAS-Befund
40 erster Referenzwert
50 zweiter Referenzwert
60 m ittlerer erster Abweichungswert
70 mittlerer zweiter Abweichungswert
80 Speichermittel
90 Computerprogrammprodukt

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zum Erstellen eines FAS-Befundes (30) zur Funktionalität eines ano- rexigenen Signalwegs für einen Patienten, aufweisend die Schritte:
Bereitstellen einer Probenmatrix (10) einer Körpersubstanz des Patienten, Ermitteln wenigstens eines ersten FAS-Indikators (11) aus der Proben matrix (10),
Ermitteln wenigstens eines zweiten FAS-Indikators (12) aus der Proben matrix (10), wobei sich der wenigstens eine zweite FAS-Indikator (12) vom wenigstens einen ersten FAS-Indikator (11) unterscheidet, und Erstellen des FAS-Befundes (30) anhand eines Indikatorspektrums (20), welches den wenigstens einen ersten FAS-Indikator (11 ) sowie den wenigs tens einen zweiten FAS-Indikator (12) aufweist.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der wenigstens eine erste FAS-Indikator (11) eine MSFI-Konzentration, insbeson dere eine a-MSFI-Konzentration, in der Probenmatrix (10) aufweist.
3. Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der wenigstens eine erste FAS-Indikator (11) eine CLIP-Konzentration in der Pro benmatrix (10) aufweist.
4. Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der wenigstens eine zweite FAS-Indikator (12) die Konzentration wenigstens ei nes Peptid-Flormons in der Probenmatrix (10) aufweist.
5. Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der wenigstens eine zweite FAS-Indikator (12) jeweils die Konzentration ver schiedener Peptid-Flormone in der Probenmatrix (10) aufweist.
6. Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass für das Erstellen des FAS-Befundes (30) wenigstens ein vorab im Rahmen einer Big-Data-Analyse ermittelter dritter FAS-Indikator (13) ermittelt wird, der sich vom ersten FAS-Indikator (11) und vom zweiten FAS-Indikator (12) unterscheidet, wo bei der wenigstens eine dritte FAS-Indikator (13) insbesondere zumindest eines der folgenden Merkmale aufweist:
BMI des Patienten ist größer 35,
Anorexie des Patienten,
Syndrom mit Adipositas Typ ll-lll des Patienten, klinische Symptome für Adipositas des Patienten,
Flinweis auf Störung der Funktionalität des anorexigenen Signalwegs, FAS, aus Genetik des Patienten.
7. Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der wenigstens eine erste FAS-Indikator (11) anhand wenigstens eines Mess werts (11 n) zu einem ersten Analyten in der Probenmatrix (10) ermittelt wird und/oder der wenigstens eine zweite FAS-Indikator (12) anhand wenigstens ei nes Messwerts (12n) zu einem zweiten Analyten in der Probenmatrix (10) ermit telt wird, wobei sich der erste Analyt und der zweite Analyt insbesondere an ver schiedenen Stellen innerhalb eines Regelkreises oder einer Synthesekette befin den.
8. Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zu einem ersten Analyten in der Probenmatrix (10) mehrere erste Messwerte (11 n) ermittelt werden und/oder zu einem zweiten Analyten in der Probenmatrix (10) mehrere zweite Messwerte (12n) ermittelt werden, wobei die ersten Mess werte (11 n) zu einer ersten Messwertschar (11 n+) erweitert werden und/oder die zweiten Messwerte (12n) zu einer zweiten Messwertschar (12n+) erweitert wer den, wobei der wenigstens eine erste FAS-Indikator (11) anhand der ersten Messwertschar (11 n+) ermittelt wird und der wenigstens eine zweite FAS-Indika- tor (12) anhand der zweiten Messwertschar (12n+) ermittelt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass ein quantitativer, mittlerer erster Abweichungswert (60) der ersten Messwert schar (11n+) von einem vordefinierten ersten Referenzwert (40) und/oder ein quantitativer, mittlererzweiter Abweichungswert (70) der zweiten Messwertschar (12n+) von einem vordefinierten zweiten Referenzwert (50) ermittelt werden und der FAS-Befund (30) abhängig vom ersten Abweichungswert (60) und/oder vom zweiten Abweichungswert (70) erstellt wird.
10. Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der wenigstens eine erste FAS-Indikator (11), der wenigstens eine zweite FAS- Indikator (12) und/oder der wenigstens eine dritte FAS-Indikator (13) mit einem Gewichtungsfaktor multipliziert werden und der FAS-Befund (30) abhängig von den gewichteten FAS-Indikatoren (11, 12, 13) erstellt wird.
11. Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als Probenmatrix (10) eine Blutprobe, eine Vollblutprobe, eine Plasmaprobe, eine Serumprobe, eine Liquorprobe und/oder eine Urinprobe jeweils in flüssiger oder trockener Form verwendet wird.
12. Computerprogrammprodukt (90), das zum Durchführen eines Verfahrens nach einem der voranstehenden Ansprüche an einer bereitgestellten Probenmatrix (10) konfiguriert und ausgestaltet ist.
13. Speichermittel (80) mit einem darauf gespeicherten Computerprogrammprodukt (90) nach Anspruch 12.
14. Analysevorrichtung (100) zum Erstellen eines FAS-Befundes (30) für einen Pati enten mit einem darin installierten Computerprogrammprodukt (90) nach An spruch 12, aufweisend eine Ermittlungsvorrichtung zum Ermitteln wenigstens ei nes ersten FAS-Indikators (11) aus einer Probenmatrix (10) sowie zum Ermitteln wenigstens eines zweiten FAS-Indikators (12) aus der Probenmatrix (10), wobei sich der wenigstens eine zweite FAS-Indikator (12) vom wenigstens einen ersten FAS-Indikator (11) unterscheidet, und eine Erstellungsvorrichtung zum Erstellen des FAS-Befundes (30) anhand eines Indikatorspektrums (20), welches den we nigstens einen ersten FAS-Indikator (11) sowie den wenigstens einen zweiten FAS-Indikator (12) aufweist.
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