WO2021079892A1 - センサユニットおよびこれを備えた細胞培養分析装置 - Google Patents

センサユニットおよびこれを備えた細胞培養分析装置 Download PDF

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WO2021079892A1
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substrate
sensor unit
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sensors
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PCT/JP2020/039463
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French (fr)
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賢太 中前
雅博 高下
真吾 大谷
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Ｐｈｃホールディングス株式会社
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    • C12M23/00—Constructional details, e.g. recesses, hinges
    • C12M23/42—Integrated assemblies, e.g. cassettes or cartridges
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
    • G01N27/26—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating electrochemical variables; by using electrolysis or electrophoresis
    • G01N27/28—Electrolytic cell components
    • G01N27/283—Means for supporting or introducing electrochemical probes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M41/00—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C12M41/00—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation
    • C12M41/30—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation of concentration

Definitions

  • the present invention relates to a sensor unit used for analysis of cell culture and a cell culture analyzer provided with the sensor unit.
  • the senor is fixed to the through-hole portion provided in the substrate, and a lead wire for extracting a signal is connected to this sensor.
  • a sensor for monitoring the state of the medium is inserted into the cell culture vessel, and the sensor is provided with an electrical connection terminal.
  • the reed wiring connected to the connection terminal was connected to an external control unit (for example, Patent Document 1).
  • a cell culture analyzer having a cartridge that fits with a plate provided with a plurality of cell culture containers is also disclosed.
  • This analyzer has sensors that measure the inside of each culture vessel, and the cartridge is provided with a plurality of openings for inserting these sensors.
  • a sensor and a fiber optic cable are connected in each opening.
  • These plurality of fiber cables were connected to an external control unit (for example, Patent Document 2).
  • the senor is immersed in the medium in the culture medium, for example, and detects the environment in the medium.
  • a cell culture apparatus a plurality of culture vessels are often arranged for analysis of cell culture, and the number of sensors corresponding to these vessels increases accordingly. Therefore, the cell culture analyzer can be miniaturized. It has been demanded. Therefore, an object of the present invention is to reduce the size of the cell culture analyzer.
  • the sensor unit of the present invention includes a sensor, wiring connected to the sensor, a connection portion connected to the sensor via wiring, and a bending portion that bends the sensor downward. It has a substrate to have. The sensor is formed by cutting out from the substrate with the bent portion left on the substrate.
  • the sensor unit of the present invention is formed by cutting out the sensor from the substrate, leaving a bent portion for bending the sensor downward on the substrate, it is not necessary to fix the sensor to the substrate, and the size of the sensor unit can be reduced. it can.
  • the front view of the cell culture apparatus equipped with the cell culture analyzer provided with the sensor unit which concerns on one Embodiment of this invention.
  • the perspective view of the cell culture apparatus of FIG. The perspective view of the cell culture analyzer of FIG.
  • the perspective view of the cell culture analyzer of FIG. The exploded perspective view of the cell culture analyzer of FIG.
  • An enlarged perspective view of the sensor unit of FIG. An exploded perspective view of the sensor unit of FIG.
  • a partially enlarged cross-sectional view of the sensor unit of FIG. A partial plan view of the sensor unit of FIG.
  • a partially enlarged perspective view of the sensor unit of FIG. 1 A partially enlarged plan view of the sensor unit of FIG. FIG. 12 is a cross-sectional view taken along the line AA of FIG.
  • FIG. 12 is a sectional view taken along the line CC of FIG.
  • the perspective view which shows the manufacturing method of the sensor unit of FIG. The perspective view which shows the manufacturing method of the sensor unit of FIG.
  • the perspective view which shows the manufacturing method of the sensor unit of FIG. The perspective view which shows the manufacturing method of the sensor unit of FIG.
  • the perspective view which shows the manufacturing method of the sensor unit of FIG. The perspective view which shows the manufacturing method of the sensor unit of FIG.
  • the perspective view which shows the manufacturing method of the sensor unit of FIG. The perspective view which shows the manufacturing method of the sensor unit of FIG.
  • the perspective view which shows the manufacturing method of the sensor unit of FIG. The control block diagram of the cell culture analyzer of FIG.
  • FIG. 2 is a perspective view of the sensor unit of FIG. 25.
  • FIG. 2 is a perspective view of the sensor unit of FIG. 27.
  • FIGS. 1 and 2 show the cell culture apparatus 1, and the cell culture analyzer 3 is arranged in the culture chamber 2.
  • a door is arranged on the front surface of the culture chamber 2 so as to be openable and closable. That is, in the culture chamber 2, cell culture is performed using the cell culture analyzer 3 shown in FIG. 3, and the culture status is detected.
  • the culture container installation portion 6 is arranged in the main body case 5 provided with the door 4 on the front side.
  • a culture container 7 is placed on the culture container installation unit 6.
  • the culture vessel 7 includes, for example, 24 wells 8.
  • the sensor unit 9 is arranged on the culture vessel 7.
  • the sensor unit 9 has four legs (support portions) 10 provided on the lower surface side thereof inserted into the positioning holes 11 provided in the culture vessel installation portion 6, so that the sensor unit 9 is placed on the culture vessel 7 for a predetermined period of time. Installed in isolation. That is, the sensor unit 9 is provided with a leg (support portion) 10 for securing a storage space for the well 8 which is a culture container on the culture container installation portion 6. Then, the sensor unit 9 is arranged on the culture container installation portion 6 by the legs (support portion) 10.
  • the leg (support portion) 10 has a sensor unit 9 with respect to the culture container installation portion 6 in order to secure a storage space for the well 8 which is the culture container on the culture container installation portion 6.
  • the support portion that supports the sensor unit 9 is not limited to the legs provided on the sensor unit 9.
  • it may be a support that supports the sensor unit 9 from below with respect to the culture container installation portion 6.
  • the control unit 12 controls the sensor unit 9 by applying a voltage to the sensor unit 9 via the connection portions 20a and 20b. Then, the control unit 12 transmits the culture status to a data processing device (for example, a personal computer) outside the cell culture device 1.
  • a data processing device for example, a personal computer
  • the sensor unit 9 includes a substrate 13 made of PET (polyethylene terephthalate), which is a resin material, a bottom cover 14 arranged below the substrate 13, and above the substrate 13. It is provided with an arranged top cover 15. The substrate 13 is sandwiched from above and below by the bottom cover 14 and the top cover 15.
  • a plurality of sensors 16 are provided on the substrate 13. Specifically, the plurality of sensors 16 are formed so as to be cut out from the substrate 13 leaving a bent portion 17 in which the connecting portion between the sensor 16 and the substrate 13 is bent downward on the substrate 13.
  • the sensor 16 of the present embodiment has a substantially L-shape.
  • FIG. 9 shows a partially enlarged cross-sectional view of FIG. In the sensor 16 of the present embodiment, as shown in FIG. 9, the upper portion of the substantially L-shaped vertical side is the bent portion 17.
  • the substantially L-shaped portion 18 of the substrate 13 shown in FIG. 10 is an opening after cutting out the substantially L-shaped sensor 16. More specifically, the substrate 13 has a rectangular shape, and the vertical side of the substantially L-shaped sensor 16 is cut from the substrate 13 in a state of being inclined with respect to the two opposing sides of the substrate 13. It is formed by being pulled out. Further, as shown in FIG. 10, the wiring 19 on the substrate 13 connected to the bent portion 17 of the sensor 16 has a vertical side cutout portion 18a of the sensor 16 (first sensor) adjacent to each other and the sensor 16 (the first sensor). It is pulled out to the outer peripheral portion of the substrate 13 via the side cutout portion 18b of the sensor of 2).
  • the senor 16 has a substantially L-shape, and the side portion thereof is placed in the well 8 and held in a horizontal state to change the culture state in the well 8. To detect. Further, a detection electrode for detecting the culture state in the well 8 is formed on the lower lateral side portion of the sensor 16. By increasing the electrode area of the detection electrode, the sensitivity of the sensor 16 can be improved. The horizontal width of the lower horizontal side portion of the sensor 16 is formed to be wider than the horizontal width of the upper vertical side portion. The reason for this is to secure the area of the wiring 19 of the substrate 13. By taking a large area, the sensitivity of the sensor 16 can be increased.
  • the sensor 16 since the sensor 16 has a substantially L-shape, the sensor 16 has two substantially L-shaped vertical sides of the sensor 16 facing the rectangular substrate 13. It is formed by being cut out from the substrate 13 in a state of being inclined with respect to the side. The reason why the sensor 16 is cut out from the substrate 13 in a state of being inclined with respect to the two opposite sides of the substrate 13 is that the length of the vertical side portion (vertical portion in FIG. 12) of the sensor 16 is sufficiently secured. To do. As a result, the detection electrode formed on the lateral side portion (lateral portion in FIG. 12) of the sensor 16 can be adjusted to be immersed in the medium in the well 8.
  • the shape of the sensor 16 is not limited to a substantially L-shape, and may be, for example, a substantially I-shape, a substantially inverted T-shape, or the like, and is cut out leaving the bent portion 17 on the substrate 13. Any shape may be used. Further, in order to improve the sensitivity of the sensor 16, it is preferable to make the width of the lateral side portion of the sensor 16 wider in the horizontal direction. As shown in FIGS. 12 to 15, a working electrode 21, a counter electrode 22, and a reference electrode 23 are provided on the lateral side portion of the sensor 16 as detection electrodes.
  • a silver layer (at least one of a silver layer and a silver chloride layer) 24 is provided on the surface of the reference electrode 23. Further, a reagent layer 25 formed of an enzyme, a mediator, or the like is provided on the surface of the working electrode 21. Then, those detection electrode portions are covered with a protective film 29.
  • the sensor 16 electrochemically detects the concentration of a specific component of the medium by immersing the working electrode 21, the counter electrode 22, and the reference electrode 23 in the medium in the well 8.
  • the reagent layer 25 immobilized on the surface of the working electrode 21 contains an enzyme (for example, GOx) and a redox mediator.
  • the principle of this glucose detection is that glucose permeated from the medium through the protective film 29 is oxidized by an enzymatic reaction with an enzyme (for example, GOx) in the reagent layer 25 to become gluconolactone, and at the same time, the redox mediator in the reagent layer 25 is reduced. It becomes a reducing body.
  • the glucose concentration in the medium can be measured by measuring the electrons generated when the reduced product returns to the oxidized product as a current value.
  • glucose in the medium is permeated into the detection electrode portion of the sensor 16 while limiting permeation, and the enzyme and the mediator, which are the components of the reagent layer 25 immobilized on the working electrode 21, Is to prevent the outflow of the protective film to the outside.
  • the enzyme and mediator are cross-linked and fixed to the electrode. Therefore, the reagent layer 25 is polymerized, so that the molecular weight becomes large.
  • glucose can permeate and prevent the enzyme and mediator from escaping from the protective membrane 29 (see WO 2019/146788 for more details).
  • the sensor 16 is formed on the substrate 13, and the manufacturing method thereof is as follows. That is, as shown in FIG. 16, a gold electrode layer 27 is formed on the upper surface of the PET (polyethylene terephthalate) film 26, which is a resin material, by sputtering as shown in FIG. Next, as shown in FIG. 18, the electrode layer 27 is drawn in a substantially L shape in accordance with the sensor 16. That is, the electrode layer 27 is evaporated by the laser, thereby forming a substantially L-shaped electrode layer 27. Further, as shown in FIG. 12, the substantially L-shaped electrode layer 27 is divided into an working electrode 21, a counter electrode 22, and a reference electrode 23. The three divided conductive paths are pulled out to the substrate 13 up to the bent portion 17, and each of them is connected to the wiring 19. Therefore, at the connecting portion 20, the signals of the working electrode 21, the counter electrode 22, and the reference electrode 23 are extracted.
  • the substantially L-shaped electrode layer 27 is divided into the working electrode 21, the counter electrode 22, and the reference electrode 23, as shown in FIG. 19, the working electrode 21, the counter electrode 22, and the reference electrode 23 portion are formed.
  • the resist film 28 is provided in a masked state.
  • a silver layer (at least one of a silver layer and a silver chloride layer) 24 is provided on the surface of the reference electrode 23, and a reagent layer 25 is provided on the surface of the working electrode 21.
  • the substrate 13 is irradiated with a laser in order to cut out the substantially L-shaped sensor 16 portion.
  • the sensor 16 is bent downward via the bent portion 17.
  • the working electrode 21, the counter electrode 22, and the reference electrode 23 are covered with the protective film 29.
  • the substrate 13 is sandwiched between the upper and lower top covers 15 and the bottom cover 14.
  • the bottom cover 14 is provided with a through hole 30 as shown in FIG. Therefore, as shown in FIG. 8, the lateral side portion of the sensor 16 (the portion where the working electrode 21, the counter electrode 22, and the reference electrode 23 exist) penetrates the through hole 30 and is arranged below the bottom cover 14.
  • a support portion 31 that supports the lower side of the bent portion 17 of the sensor 16 is provided at the opening edge of the through hole 30 of the bottom cover 14.
  • a pressing portion 32 that pushes the upper side of the bent portion 17 of the sensor 16 downward is provided at a portion of the top cover 15 facing the support portion 31.
  • These support portions 31 have a curved upper surface shape. Further, the pressing portion 32 has a curved lower surface shape.
  • the bent portion 17 of the sensor 16 is moved up and down by the support portion 31 and the pressing portion 32. It is sandwiched from.
  • the lateral side portion of the sensor 16 (the portion where the working electrode 21, the counter electrode 22, and the reference electrode 23 exist) can be maintained in a stable state below and arranged along the substantially horizontal direction.
  • the lateral side portions of the sensor 16 (the portions where the working electrode 21, the counter electrode 22, and the reference electrode 23 exist) are held in stable positions in each well 8 of the culture vessel 7, and each of them is held.
  • the culture state in the well 8 can be appropriately detected.
  • the R of the arc portion of the bent portion 17 of the sensor 16 is defined by the bottom cover 14 and the top cover 15 and excessive stress is not applied to the bent portion 17, it is possible to prevent disconnection due to cracks.
  • either the top cover 15 or the bottom cover 14 may be bent while being attached to the substrate 13. Further, heat may be applied to the bent portion 17 to perform the bending process. In that case, the top cover 15 or the bottom cover 14 is unnecessary.
  • the sensor 16 is formed so as to be cut out from the substrate 13 with the bent portion 17 remaining and bent downward with respect to the substrate 13. This eliminates the need for a configuration for fixing the sensor 16 to the substrate 13, and the sensor unit 9 can be miniaturized.
  • the connection connector between the sensor 16 and the wiring 19 becomes unnecessary. Therefore, the sensor unit 9 can be miniaturized. Further, the wiring 19 of the substrate 13 is collected as a wiring pattern on the substrate 13 and collected in the connection portions 20a and 20b. Since the connection portions 20a and 20b are connected to the connection connector of the control unit 12, it is not necessary to connect the sensor unit 10 and the control unit 12 by wiring such as a lead wire. Therefore, the cell culture analyzer 3 itself can be miniaturized.
  • FIG. 24 shows the control block of the cell culture analyzer 3.
  • the information in the well 8 detected as described above is transmitted to the control unit 34 via the measurement unit 33 provided in the control unit 12, stored in the storage unit 35, and via the communication unit 36.
  • the external device 37 can display the detection data on the display unit 40 via the control unit 39.
  • Reference numeral 41 is an input unit of the external device 37.
  • the culture state can be detected at once by the extremely miniaturized sensor unit 9. .
  • the most important feature of the cell culture analyzer 3 of the present embodiment is that the sensor unit 9 is miniaturized.
  • the sensor 16 is cut out from the substrate 13 and bent downward while the bent portion 17 is left on the substrate 13. This eliminates the need for a configuration for fixing the sensor 16 to the substrate 13, and the sensor unit 9 can be miniaturized.
  • (Embodiment 2) 25 to 28 show the configuration of the sensor unit 9 of another embodiment of the present invention. That is, the present embodiment is different from the configuration of the sensor unit 9 of the first embodiment in that the sensor 16 has a substantially I-shape and the upper portion of the vertical side of the sensor 16 is a bent portion 17. Further, the difference between FIGS. 25 and 26 and FIGS. 27 and 28 is that the sensor 16 has a wider width in the former than in the latter. Further, in the configurations shown in FIGS. 25 and 26, the vertical side of the sensor 16 is cut out from the substrate 13 in a state of being inclined with respect to two opposite sides of the rectangular substrate 13.
  • a plurality of rows of sensor groups in which a plurality of sensors 16 are arranged are provided, and the sensors 16 in adjacent rows are arranged so as to be inclined in opposite directions in the left-right direction in the drawing. ..
  • the sensor unit 9 shown in FIGS. 27 and 28 a plurality of sensors 16 are arranged vertically on the substrate 13, and a plurality of rows of sensors are arranged so that some of them are adjacent to each other in the left-right direction. Is provided.
  • the adjacent sensors 16 are arranged alternately on the left and right with respect to the center line of the row.
  • the sensor unit of the present invention is formed by cutting out the sensor from the substrate, leaving a bent portion for bending the sensor downward on the substrate, it is not necessary to fix the sensor to the substrate, and the size can be reduced. Since it has the effect of being able to be used, it can be used in the field of cell culture equipment that requires miniaturization.

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Abstract

センサユニット（９）は、センサ（１６）と、センサ（１６）に接続された配線（１９）と、配線（１９）を介してセンサ（１６）に接続された接続部（２０ａ，２０ｂ）と、センサ（１６）を下方に折り曲げる折り曲げ部（１７）と、を有する基板（１３）を備えている。センサ（１６）は、折り曲げ部（１７）を基板（１３）に残した状態で、基板（１３）から切り抜かれるようにして形成されている。

Description

センサユニットおよびこれを備えた細胞培養分析装置
　本発明は、細胞培養の分析に使用されるセンサユニットおよびこれを備えた細胞培養分析装置に関する。
　従来の細胞培養分析装置の構成は、基体に設けられた貫通孔部分にセンサを固定するとともに、このセンサには、信号を取り出すためのリード線が接続されていた。
　具体的には、培地の状態をモニタリングするセンサが細胞培養容器内に挿入され、そのセンサに電気的な接続端子が設けられている。その接続端子に繋がったリード配線が外部の制御部に接続されていた（例えば、特許文献１）。
　また、複数の細胞培養容器が設けられたプレートと嵌合するカートリッジを有する細胞培養分析装置も開示されている。この分析装置は、それぞれの培養容器内を計測するセンサを有しており、これらのセンサを挿入する複数の開口が、カートリッジに設けられている。それぞれの開口内でセンサとファイバーケーブルとが接続されている。これら複数のファイバーケーブルが、外部の制御部に接続されていた（例えば、特許文献２）。
特開２００４－１１２０９２号公報 米国特許第９１７０２５５号明細書
　上記従来例において、センサは、例えば、培養容器内の培地に浸漬され、この培地内環境を検出していた。
　細胞培養装置では、細胞培養の分析に、複数個の培養容器が配置されることが多く、それに伴って、これらの容器に対応するセンサの個数も多くなるため、細胞培養分析装置の小型化が求められている。
　そこで、本発明は、細胞培養分析装置を小型化することを目的とするものである。
　そしてこの目的を達成するために、本発明のセンサユニットは、センサと、センサに接続された配線と、配線を介してセンサと接続された接続部と、センサを下方に折り曲げる折り曲げ部と、を有する基板を備えている。センサは、折り曲げ部を基板に残した状態で、基板から切り抜かれて形成されている。
（発明の効果）
　本発明のセンサユニットは、センサが、センサを下方に折り曲げる折り曲げ部を基板に残して、基板から切り抜かれて形成されているため、センサを基板に固定する構成が不要となり、小型化することができる。
本発明の一実施形態に係るセンサユニットを備えた細胞培養分析装置を搭載した細胞培養装置の正面図。 図１の細胞培養装置の斜視図。 図１の細胞培養分析装置の斜視図。 図１の細胞培養分析装置の斜視図。 図１の細胞培養分析装置の分解斜視図。 図１のセンサユニットの拡大斜視図。 図１のセンサユニットの分解斜視図。 図１のセンサユニットの一部切欠斜視図。 図１のセンサユニットの一部拡大断面図。 図１のセンサユニットの一部平面図。 図１のセンサユニットの一部拡大斜視図。 図１のセンサユニットの一部拡大平面図。 図１２のＡ－Ａ断面図。 図１２のＢ－Ｂ断面図。 図１２のＣ－Ｃ断面図。 図１のセンサユニットの製造方法を示す斜視図。 図１のセンサユニットの製造方法を示す斜視図。 図１のセンサユニットの製造方法を示す斜視図。 図１のセンサユニットの製造方法を示す斜視図。 図１のセンサユニットの製造方法を示す斜視図。 図１のセンサユニットの製造方法を示す斜視図。 図１のセンサユニットの製造方法を示す斜視図。 図１のセンサユニットの製造方法を示す斜視図。 図１の細胞培養分析装置の制御ブロック図。 本発明の他の実施形態に係るセンサユニットの平面図。 図２５のセンサユニットの斜視図。 本発明のさらに他の実施形態に係るセンサユニットの平面図。 図２７のセンサユニットの斜視図。
　以下、本発明の一実施形態に係るセンサユニット９およびこれを備えた細胞培養分析装置３について、添付図面を用いて説明する。
　＜細胞培養装置の概要説明＞
　図１および図２は、細胞培養装置１を示し、培養室２内には、細胞培養分析装置３が配置されている。なお、図１および図２においては、図示していないが、培養室２の前面には、扉が開閉自在に配置されている。つまり、培養室２内では、図３に示す細胞培養分析装置３を用いて細胞培養が行われるとともに、その培養状況を検出する。
　細胞培養分析装置３は、図４から図６に示すように、前面側に扉４が設けられた本体ケース５内に、培養容器設置部６が配置されている。培養容器設置部６上には、培養容器７が載置されている。培養容器７は、例えば、２４個のウェル８を備えている。
　その状態で培養容器７上には、センサユニット９が配置される。センサユニット９は、その下面側に設けられた４本の脚（支持部）１０が、培養容器設置部６に設けられた位置決め穴１１内に挿入されることで、培養容器７上に所定間隔離した状態で設置される。つまり、センサユニット９には、培養容器設置部６上に、培養容器であるウェル８の収納空間を確保するための脚（支持部）１０が設けられている。そして、脚（支持部）１０によってセンサユニット９が培養容器設置部６上に配置されている。
　なお、脚（支持部）１０は、上述したように、培養容器設置部６上に、培養容器であるウェル８の収納空間を確保するために、培養容器設置部６に対してセンサユニット９を支持する。ここで、センサユニット９を支持する支持部としては、センサユニット９に設けられた脚に限定されるものではない。例えば、培養容器設置部６に対して、センサユニット９を下方から支持する支持体であってもよい。
　また、センサユニット９上には、制御ユニット１２が配置されている。
　制御ユニット１２は、接続部２０ａ，２０ｂを介してセンサユニット９に電圧を印加してセンサユニット９を制御する。そして、制御ユニット１２は、培養状況を細胞培養装置１外のデータ処理装置（例えば、パーソナルコンピュータ）に伝達する。
　センサユニット９は、図６から図８に示すように、樹脂材料であるＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）で形成された基板１３と、基板１３の下方に配置されたボトムカバー１４と、基板１３の上方に配置されたトップカバー１５とを備えている。基板１３は、ボトムカバー１４と、トップカバー１５とによって上下から挟まれている。
　基板１３には、図８から図１１に示すように、複数のセンサ１６が設けられている。具体的には、複数のセンサ１６は、センサ１６と基板１３との接続部分を下方に折り曲げた折り曲げ部１７を基板１３に残して、基板１３から切り抜かれるように形成されている。
　本実施形態のセンサ１６は、図８に示すように、略Ｌ字形状を有している。
　図９に、図８の一部拡大断面図を示す。本実施形態のセンサ１６では、図９に示すように、略Ｌ字状の縦辺上部を折り曲げ部１７としている。
　図１０に示す基板１３の略Ｌ字形状部１８は、略Ｌ字状のセンサ１６を切り抜いた後の開口部である。さらに詳細に説明すると、基板１３は矩形状となっており、略Ｌ字状のセンサ１６の縦辺を、この基板１３の対向する２つの辺に対して傾斜させた状態で、基板１３から切り抜かれて形成されている。
　また、センサ１６の折り曲げ部１７に接続された基板１３上の配線１９は、図１０に示すように、互いに隣接するセンサ１６（第１のセンサ）の縦辺切り抜き部１８ａと、センサ１６（第２のセンサ）の横辺切り抜き部１８ｂとの間を介して基板１３の外周部に引き出されている。
　本実施形態では、図８、図１１に示すように、センサ１６を略Ｌ字状とし、その横辺部分をウェル８内に置いて水平状態に保持することで、ウェル８内の培養状態を検出する。
　また、センサ１６の下方の横辺部分には、ウェル８内の培養状態を検出する検出電極が形成されている。検出電極の電極面積を広くすることで、センサ１６の感度を向上させることができる。そして、センサ１６の下方の横辺部分の水平方向の幅は、上方の縦辺部分の水平方向の幅に対して広くなるように形成されている。この理由は、基板１３の配線１９の面積を確保するためである。この面積を広く取ることで、センサ１６の感度を高めることができる。
　このような理由から、センサ１６を略Ｌ字状としたので、センサ１６は、矩形状の基板１３に対して、略Ｌ字状のセンサ１６の縦辺を、この基板１３の対向する２つの辺に対して傾斜させた状態で、基板１３から切り抜かれて形成されている。
　センサ１６が基板１３の対向する２つの辺に対して傾斜させた状態で基板１３から切り抜かれている理由は、センサ１６の縦辺部分（図１２の縦向き部分）の長さを十分に確保するためである。これにより、センサ１６の横辺部分（図１２の横向き部分）に形成された検出電極を、ウェル８内の培地に対して浸漬することが調整可能となる。
　なお、センサ１６の形状は、略Ｌ字形状に限定したものでは無く、例えば、略Ｉ字形状、略逆Ｔ字形状等であってもよく、折り曲げ部１７を基板に１３に残して切り抜かれた形状であればよい。また、センサ１６の感度を向上させるためには、センサ１６の横辺部分の水平方向の幅をより広く取ることが好ましい。
　センサ１６の横辺部分には、図１２から図１５に示すように、検出電極として、作用極２１、対極２２、参照極２３が設けられている。
　また、参照極２３の表面には、銀層（銀層と塩化銀層の少なくとも一方）２４が設けられている。また、作用極２１の表面には、酵素とメディエータ等から形成される試薬層２５が設けられている。そして、それらの検出電極部分は、保護膜２９によって覆われている。
　センサ１６は、ウェル８内の培地に作用極２１、対極２２、参照極２３を浸漬させて、電気化学的に培地の特定の成分の濃度を検出する。
　例えば、培地のグルコース成分の濃度を検出する場合、作用極２１の表面に固定化された試薬層２５には、酵素（例えば、ＧＯｘ）、レドックスメディエータが含まれる。
　このグルコースの検出原理は、保護膜２９を通して培地から透過してきたグルコースが試薬層２５の酵素（例えば、ＧＯｘ）との酵素反応で酸化され、グルコノラクトンとなり、同時に試薬層２５のレドックスメディエータが還元されて還元体となる。この還元体が酸化体に戻る際に発生する電子を電流値として測定することで、培地のグルコース濃度を測定することができる。
　そして、保護膜２９の働きとしては、培地中のグルコースを透過制限しながらセンサ１６の検出電極部分に浸透させるとともに、作用極２１に固定化された試薬層２５の成分である、酵素とメディエータとを保護膜の外側への流出を防止することである。
　酵素とメディエータは、架橋されて電極に固定されている。そのため、試薬層２５は、高分子化されるので、分子量は大きくなる。よって、グルコースは透過し、酵素とメディエータが保護膜２９から流出することを防止することができる（より詳細には、国際公開第２０１９／１４６７８８号参照）。
　基板１３には、センサ１６が形成されているが、その製造方法は、以下の通りである。
　つまり、図１６に示すように、樹脂材料であるＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）フィルム２６の上面に、図１７で示すように、スパッタリングにより金の電極層２７が形成される。次に、図１８に示すように、電極層２７が、センサ１６に合わせて略Ｌ字状に描画される。つまり、レーザによって電極層２７を蒸散させ、これにより、略Ｌ字状の電極層２７を形成する。さらに、図１２に示すように、この略Ｌ字状の電極層２７は、作用極２１、対極２２、参照極２３用に分割される。分割された３本の導電路は折り曲げ部１７上にまで、基板１３に引き出され、それぞれが配線１９へと繋がった状態となる。したがって、接続部２０において、作用極２１、対極２２、参照極２３の信号が引き出される。
　なお、この略Ｌ字状の電極層２７が、作用極２１、対極２２、参照極２３用に分割された後には、図１９に示すように、作用極２１、対極２２、参照極２３部分がマスクされた状態で、レジスト膜２８が設けられる。その後、図２０に示すように、参照極２３の表面に、銀層（銀層と塩化銀層の少なくとも一方）２４が設けられ、また作用極２１の表面に、試薬層２５が設けられる。
　次に、図２１に示すように、略Ｌ字状のセンサ１６部分を切り抜くために、基板１３にレーザが照射される。この状態では、略Ｌ字状のセンサ１６は、折り曲げ部１７だけが基板１３に連結されている。よって、図２２に示すように、折り曲げ部１７を介してセンサ１６が下方へ折り曲げられる。そして、その状態で、図２３に示すように作用極２１、対極２２、参照極２３部分が保護膜２９で覆われる。
　その後、図８に示すように、上下のトップカバー１５とボトムカバー１４とで基板１３を挟んだ状態とする。なお、ボトムカバー１４には、図７で示すように、貫通孔３０が設けられている。よって、センサ１６の横辺部分（作用極２１、対極２２、参照極２３が存在する部分）は、図８に示すように、貫通孔３０を貫通し、ボトムカバー１４の下方に配置される。
　本実施形態においては、図９に示すように、ボトムカバー１４の貫通孔３０の開口縁には、センサ１６の折り曲げ部１７の下辺側を支える支持部３１が設けられている。トップカバー１５の支持部３１に対向する部分には、センサ１６の折り曲げ部１７の上辺側を下方に押す押圧部３２が設けられている。
　これらの支持部３１は、上面湾曲部形状を有している。また、押圧部３２は、下面湾曲部形状を有している。
　この結果、図８および図９に示すように、トップカバー１５とボトムカバー１４とで基板１３を上下から挟んだ状態にすると、センサ１６の折り曲げ部１７が支持部３１と押圧部３２とによって上下から挟まれる。これにより、センサ１６の横辺部分（作用極２１、対極２２、参照極２３が存在する部分）は、下方において安定した状態で略水平方向に沿って配置された状態を維持することができる。
　この略水平状態となると、センサ１６の横辺部分（作用極２１、対極２２、参照極２３が存在する部分）は、培養容器７の各ウェル８内において、それぞれ安定した位置で保持され、各ウェル８内の培養状態を適切に検出することができる。
　また、センサ１６の折り曲げ部１７の円弧部分のＲが、ボトムカバー１４とトップカバー１５とによって規定され、折り曲げ部１７に無理な応力がかからないため、クラックによる断線を防止することができる。
　折り曲げ部１７の折り曲げ方については、トップカバー１５あるいはボトムカバー１４のどちらか一方が基板１３に取り付けられた状態で折り曲げられてもよい。また、折り曲げ部１７に熱が加えられて曲げ加工が行われてもよい。その場合には、トップカバー１５あるいはボトムカバー１４は不要である。
　このように、本実施形態では、センサ１６は、折り曲げ部１７を残した状態で基板１３から切り抜かれて、基板１３に対して下方に折り曲げられるように形成されている。これにより、センサ１６を基板１３に固定するための構成が不要となり、センサユニット９を小型化することができる。
　また、センサ１６の構成として、センサ１６と基板１３上の配線部分とを一体として形成することができるため、センサ１６と配線１９との間の接続コネクタが不要になる。よって、センサユニット９の小型化が可能となる。
　また、基板１３の配線１９は、基板１３上の配線パターンとして集約され、接続部２０ａ，２０ｂに集められている。そして、接続部２０ａ，２０ｂは、制御ユニット１２の接続コネクタと接続されるため、センサユニット１０と制御ユニット１２との間をリード線等の配線で接続する必要がない。よって、細胞培養分析装置３自体の小型化が可能となる。
　図２４は、細胞培養分析装置３の制御ブロックを示している。上述のように検出されたウェル８内の情報は、制御ユニット１２内に設けられた測定部３３を介して、制御部３４に伝達され、記憶部３５に記憶されるとともに、通信部３６を介して外部機器３７（パーソナルコンピュータ）の通信部３８に伝達される。外部機器３７は、制御部３９を介して表示部４０に検出データを表示させることができる。なお、符号４１は、外部機器３７の入力部である。
　以上のように、本実施形態においては、図５、図８のように多くのウェル８を用いた場合でも、極めて小型化されたセンサユニット９によって、培養状態の検出を一度に行うことができる。つまり、本実施形態の細胞培養分析装置３は、センサユニット９が小型化されたことが、最も大きな特徴である。
　本実施形態では、折り曲げ部１７を基板１３に残した状態で、センサ１６が基板１３から切り抜かれて下方に折り曲げられている。これにより、センサ１６を基板１３に固定するための構成が不要となり、センサユニット９を小型化することができる。
　（実施の形態２）
　図２５から図２８は、本発明の他の実施形態のセンサユニット９の構成を示している。つまり、本実施形態では、センサ１６を略Ｉ字形状とし、このセンサ１６の縦辺上部を折り曲げ部１７とした点で、上記実施形態１のセンサユニット９の構成とは異なっている。
　また、図２５および図２６と図２７および図２８との差異は、センサ１６が前者の方が後者よりも幅が広いということである。また、図２５および図２６に示す構成では、センサ１６の縦辺を、矩形状の基板１３の対向する２つの辺に対して傾斜させた状態で、基板１３から切り抜かれて形成されている。
　また、図２５に示すように、複数のセンサ１６が配置された複数列のセンサ群が設けられ、隣接する列のセンサ１６は、図中左右方向における逆方向に傾斜するように配置されている。
　これに対して、図２７、図２８に示すセンサユニット９では、基板１３には、複数のセンサ１６が縦方向に並べられるとともに、左右方向においてその一部が隣接するように複数列のセンサ群が設けられている。
　また、各列において、隣接するセンサ１６は、その列の中心線に対して左右交互に配置されている。
　本発明のセンサユニットは、センサが、センサを下方に折り曲げる折り曲げ部を基板に残して、基板から切り抜かれて形成されているため、センサを基板に固定する構成が不要となり、小型化することができるという効果を奏することから、小型化が必要とされる細胞培養装置の分野に利用可能である。
　１　　　細胞培養装置
　２　　　培養室
　３　　　細胞培養分析装置
　４　　　扉
　５　　　本体ケース
　６　　　培養容器設置部
　７　　　培養容器
　８　　　ウェル
　９　　　センサユニット
１０　　　脚（支持部）
１１　　　位置決め穴
１２　　　制御ユニット
１３　　　基板
１４　　　ボトムカバー
１５　　　トップカバー
１６　　　センサ
１７　　　折り曲げ部
１８　　　Ｌ字形状部
１８ａ　　横辺切り抜き部
１８ｂ　　縦辺切り抜き部
１９　　　配線
２０ａ，２０ｂ　接続部
２１　　　作用極
２２　　　対極
２３　　　参照極
２４　　　銀層
２５　　　試薬層
２６　　　ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）フィルム
２７　　　電極層
２８　　　レジスト膜
２９　　　保護膜
３０　　　貫通孔
３１　　　支持部
３２　　　押圧部
３３　　　測定部
３４　　　制御部
３５　　　記憶部
３６　　　通信部
３７　　　外部機器
３８　　　通信部
３９　　　制御部
４０　　　表示部
４１　　　入力部

Claims (16)

  1. 　センサと、前記センサに接続された配線と、前記配線を介して前記センサと接続された接続部と、前記センサを下方に折り曲げる折り曲げ部と、を有する基板を備え、
    　前記センサは、前記折り曲げ部を前記基板に残した状態で、前記基板から切り抜かれて形成されている、
    センサユニット。
  2. 　前記基板には、複数の前記センサが設けられている、
    請求項１に記載のセンサユニット。
  3. 　前記基板の下方に設けられたボトムカバーと、前記基板の上方に設けられたトップカバーと、をさらに備え、
    　前記基板は、前記ボトムカバーと前記トップカバーとで上下から挟まれて構成されている、
    請求項１または２に記載のセンサユニット。
  4. 　前記ボトムカバーには、前記センサを下方に貫通させる貫通孔が設けられている、
    請求項３に記載のセンサユニット。
  5. 　前記ボトムカバーの前記貫通孔の開口縁には、前記センサの前記折り曲げ部の下辺側を支える支持部が設けられており、
    　前記トップカバーの前記支持部に対向する部分には、前記センサの前記折り曲げ部の上辺側を下方に押す押圧部が設けられている、
    請求項４に記載のセンサユニット。
  6. 　前記支持部には、上面湾曲形状を有しており、前記押圧部には、下面湾曲形状を有している、
    請求項５に記載のセンサユニット。
  7. 　前記センサは、略Ｌ字形状を有し、前記センサの縦辺上部が前記折り曲げ部として用いられる、
    請求項１から６のいずれか１つに記載のセンサユニット。
  8. 　前記基板を矩形状とし、前記センサの縦辺を、前記基板の対向する２つの辺に対して傾斜させた状態で、前記基板から切り抜かれて形成されている、
    請求項７に記載のセンサユニット。
  9. 　前記基板には、第１のセンサと、前記第１のセンサに隣接配置された第２のセンサが切り抜かれて形成されており、
    　前記第１のセンサと前記基板とを連結する前記折り曲げ部に接続された配線が、前記第１のセンサの縦辺切り抜き部と前記第２のセンサの横辺切り抜き部との間を介して、前記基板の外周部に引き出されている、
    請求項７に記載のセンサユニット。
  10. 　前記センサは、略Ｉ字形状を有し、前記センサの縦辺上部が前記折り曲げ部として用いられる、
    請求項１から６のいずれか１つに記載のセンサユニット。
  11. 　前記基板を矩形状とし、前記センサは、前記センサの縦辺を、前記基板の対向する２つの辺に対して傾斜させた状態で、前記基板から切り抜かれて形成されている、
    請求項１０に記載のセンサユニット。
  12. 　前記基板には、複数の前記センサを並べた複数列のセンサ群が設けられており、
    　互いに隣接する列の前記センサは、逆方向に傾斜した状態で配置されている、
    請求項１１に記載のセンサユニット。
  13. 　前記基板には、複数の前記センサを並べた複数列のセンサ群が設けられており、各列において、互いに隣接する前記センサは、その列の中心線に対して左右交互に配置されている、
    請求項１２に記載のセンサユニット。
  14. 　請求項１から１３のいずれか１つに記載のセンサユニットと、
    　前記センサユニットが載置される培養容器設置部と、
    を備えた細胞培養分析装置。
  15. 　前記センサユニットには、前記培養容器設置部上に、培養容器の収納空間を確保するための脚が設けられており、前記脚で前記センサユニットが前記培養容器設置部上に配置されている、
    請求項１４に記載の細胞培養分析装置。
  16. 　前記センサユニット上には、前記センサユニットの制御を行う制御ユニットが配置されている、
    請求項１４または１５に記載の細胞培養分析装置。
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