WO2021074267A1 - Anordnung zur verbesserung des austausches von gasen über semipermeable membranen im wässrigen milieu - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to a method and an arrangement for improving the exchange of gases via semipermeable membranes in an aqueous medium.
  • the entry of oxygen or the removal of carbon dioxide from complex and / or biological fluids is used, for example, in the treatment of blood.
  • oxygenators consist of semipermeable membranes made of hydrophobic porous material.
  • the pores of oxygenators are impermeable to blood cells.
  • the blood is directed along one side and the gas, e.g. air, oxygen or other gas mixtures, on the other side.
  • the gas exchange initially takes place at the interface between blood water and gas phase, where the gases are initially physically dissolved in the blood water and are in exchange with red blood cells.
  • the hydrophobicity of the material initially prevents the blood water from penetrating from the blood side, but over time it becomes hydrophilic, in the case of blood, for example, due to the deposition of amphiphilic proteins on the surface and the inner surface of the membrane. This increases the distance that gases have to travel physically dissolved in the liquid phase.
  • the blood With the hollow fiber membranes that are mostly used, the blood is therefore not routed on the inside of the hollow fiber, as in dialysis with commercially available artificial kidneys, but on the outside, as this results in the Pressure drop across the oxygenator on the blood side is lower because of the higher flow cross-section.
  • more turbulence occurs in the blood, which in turn accelerates the coagulation processes.
  • This method is currently the most widely used method for oxygenation and CO 2 removal.
  • high blood flows are often necessary for sufficient effectiveness (up to 5 l / min), but the oxygenation via the lungs should be sufficient, but the exhalation of C02 too little can be effectively removed even with slower blood flows.
  • DE 102017216689 A1 discloses a dialyzer and a blood treatment element for further extracorporeal blood therapy, such as, for example, a gas exchanger, which for this purpose is arranged in series in a common extracorporeal blood circuit.
  • DE 2607706 C3 discloses a water-soluble, polymerized crosslinked hemoglobin, a process for its production and its use.
  • US 2019/0030232 A1 generally relates to a method that is suitable for extracorporeal lung support.
  • the method comprises the contact of blood with a dialysis fluid which is produced by a semipermeable membrane is separated. Before the blood and dialysis fluid are brought into contact, oxygen is introduced into the blood and / or into the dialysis fluid so that it reaches the dialysate side of the dialyzer in physical solution in the dialysate. The exchange of C02 and 02 takes place via the membrane only through physical dissolution in the aqueous solution.
  • US 2019/0030232 A1 makes use of the Haldan effect in the extracorporeal contacting step.
  • US 2006/0019385 A1 discloses an apparatus and a method for the growth of cells to a high density, products made therefrom and their use.
  • further oxygenating agents are included.
  • the oxygenating means can comprise the introduction of oxygen and / or an oxygen source or an oxygen carrier into the cell culture, either alone or in combination with one or more other gases and / or gas sources or carriers.
  • US 3212498 A describes a cell culture device in which the cells are oxygenated and dialyzed separately through two separate membranes.
  • DE 102015107269 A1 discloses a dialysis device with a blood circuit which, with a simple and compact structure, is suitable for removing both hydrophilic and hydrophobic substances from the blood.
  • the dialysis device contains a double pump unit which has a single drive and whose first pump unit is the dialysate pump, with one or more sensors for detecting toxins contained in the dialysate of the dialysate circuit, with a display unit for displaying the operating data of the dialysis device and / or the Sensor systems recorded data on the toxins contained in the dialysate of the dialysate circuit.
  • the dialysate is an albumin that can remove both hydrophilic and hydrophobic substances from the blood. Presentation of the invention
  • the invention is based on the surprising observation that oxygen can also be brought into the blood from aqueous dialysate via a commercially available dialyzer in a highly effective manner via the semipermeable membrane if there is a soluble oxygen carrier on the dialysate side with which the oxygen in an aqueous dialysate is so close can be carried to the blood side as much as possible.
  • a soluble oxygen carrier on the dialysate side with which the oxygen in an aqueous dialysate is so close can be carried to the blood side as much as possible.
  • hydrophilic dialysis membranes it could be observed that the actually hydrophobic gas gets into the blood at high speed, even if the dialysis membrane is practically impermeable to dissolved hemoglobin. Hemoglobin in the inner porous structure accelerates this transport.
  • the special feature of the invention to be tested is that the substance mixture to be influenced or the solution contains corpuscular (> 1 ⁇ m) gas carriers such as erythrocytes and that, as gas carriers in the dialysate, molecular gas carriers (such as hemoglobin or related proteins ) is used, which does not even pass the membrane.
  • corpuscular (> 1 ⁇ m) gas carriers such as erythrocytes and that, as gas carriers in the dialysate, molecular gas carriers (such as hemoglobin or related proteins ) is used, which does not even pass the membrane.
  • the oxygen reaches the erythrocytes, whereby the C02 stored in the hemoglobin of the erythrocytes is actively displaced at high speed and forced into the aqueous phase of the blood, from where it becomes carbonic acid through the reaction with water is converted to hydrogen ions and bicarbonate ions.
  • These reactions can also be promoted by carbonic anhydrase.
  • carbonic acid ions as well as bicarbonate ions and hydrogen ions can be easily removed from the dialysate by dialysis.
  • the transport effect is increased because Now, on the dialysate side, the C02 is absorbed by the hemoglobin, where it in turn accelerates the discharge of oxygen from the dialysate hemoglobin by “displacement”.
  • the exchange of 02 and C02 can thus take place very easily via dialysis membranes in an aqueous environment.
  • the loading or unloading of the dialysis hemoglobin with or of oxygen and CO 2 can then take place secondarily by various processes that would not be easily possible in complex biological fluids such as blood, such as electrolysis or photosynthesis.
  • a classic oxygenator can be used in the flaemoglobin dialysate, whereby a more effective exchange is possible here than with blood oxygenation, since the much smaller flaemoglobin (between 10 and 20 nm in size) can get closer to the gas phase in the oxygenator than an erythrocyte (about 7 ⁇ m tall and elliptoid).
  • the concentration of flaemoglobin on the dialysate side can be set higher than the concentration of blood hemoglobin, whereby the mass transport of CO 2 and oxygen is additionally increased.
  • the innovation is of course not limited to the exchange of 02 for C02 and vice versa and to flaemoglobin.
  • a similar effect of the membrane transition from one transport molecule to the other would be expected when removing carbon monoxide which, for example, should be removable by highly concentrated flaemoglobin. Oxygen could also be transported and exchanged by related proteins such as leghemoglobin.
  • the prerequisite for the function is a separation layer between blood and dialysate protein that is as thin as possible (e.g. in the case of asymmetrical dialysis membranes sometimes a few nanometers, the closer the closer the carrier protein is in the dialysate, although it should not be able to penetrate the membrane to a significant extent) and one reversible binding of the gas by the different carrier protein or proteins.
  • the invention is also not limited to the gassing or degassing of blood but extends in general to the gassing or degassing of biological or complex chemical liquids.
  • the concentration of gases such as oxygen (O 2) and / or carbon dioxide (CO 2) in a mixture of substances or a solution
  • the mixture of substances or the solution is guided on one side along an asymmetrical, semipermeable membrane.
  • a dialysate is conducted in a closed circuit on the other side of the same membrane, the dialysate containing a gas carrier for at least one of the gases to be influenced.
  • An oxygenator is included in the closed circuit.
  • the substance mixture to be influenced or the solution contains corpuscular gas carriers, for example erythrocytes, and the gas carrier for at least one of the gases to be influenced is molecular hemoglobin or another related protein.
  • the gas carrier passes through an asymmetrical pore structure of the membrane with more open pores on the dialysate side down to below 50 pm, preferably below 1 pm, most preferably below 100 nm close to the mixture of substances or the solution, whereby the gas carrier does not exceed the membrane by more than 10 %, preferably less than 0.1%, most preferably less than 0.01% happened.
  • Oxygen (02) diffuses into the substance mixture or the solution over the shortest possible distance and at the same time carbon dioxide (C02) is withdrawn from the substance mixture or the solution in the dialysate by diffusion over the shortest possible distance without the gas carrier itself touching the membrane happens.
  • the loaded or unloaded gas carrier is regenerated secondarily in a closed recirculation circuit by a device by loading and / or unloading gas.
  • the gas carrier in the dialysate is regenerated by the oxygenator, which regenerates the carrier-carrying dialysate by removing carbon dioxide (C02) and / or re-introducing oxygen (02).
  • an asymmetrical high flux dialysis membrane with a cut off between 120 and 1 KD is used as the membrane, preferably between 60 and 10 KD, particularly preferably 20 and 50 KD.
  • the dialysate contains molecular hemoglobin with a molecular weight of less than 1 mega Dalton (approx. 20 hemoglobin tetramers, cross-linked), preferably less than 500 kD (approx. 10 hemoglobin tetramers, cross-linked), preferably below 60 kD (one tetramer ).
  • the dialysate is used for the extracorporeal treatment of blood which contains electrolytes, buffers, sugars, molecular mono- or multimeric hemoglobin and / or albumin as components.
  • the albumin serves as a stabilizer for hemoglobin and as a buffer for ions.
  • the electrolytes buffer and glucose vary within the concentrations of commercially available concentrates, with the molecular hemoglobin being concentrated in a concentration between greater than 0 g / l up to the technical solubility limit, preferably over 30 g / l, particularly preferably over 70 g / l and albumin as well a concentration between greater than 0 g / l up to the technical solubility limit is concentrated, preferably over 50 g / l, particularly preferably over 200 g / l.
  • the dialysate contains carbonic anhydrase, which is present as a monomer or functionally cross-linked as a dimer or multimer, on the one hand to enable passage into the open-pored dialysate side of the membrane, the passage into the substance mixture to be influenced or the solution on the narrow-pored side the membrane to at least 80%, preferably 95%, ideally over 99%.
  • the membrane is used at the same time for detoxification by dialysis or filtration in the sense of purification processes for blood according to the state of the art with dialysis or apheresis processes.
  • the arrangement for influencing the concentration of gases such as oxygen (02) and / or carbon dioxide (C02) in a mixture of substances or a solution consists of two circuits, a first circuit serving to supply the mixture of substances or the solution from a pool via hoses and pumps on one side along a narrow-pored side of an asymmetrical, semipermeable membrane. The mixture of substances or the solution is then fed back into the pool via hoses. A second circuit is used to supply a dialysate via tubes and pumps on the other side (on the other side) along an open-pored side of the asymmetrical, semipermeable membrane.
  • a first circuit serving to supply the mixture of substances or the solution from a pool via hoses and pumps on one side along a narrow-pored side of an asymmetrical, semipermeable membrane.
  • a second circuit is used to supply a dialysate via tubes and pumps on the other side (on the other side) along an open-pored side of the asymmetrical, semipermeable membrane
  • the dialysate contains a gas carrier in the form of molecular hemoglobin or other related proteins for at least one of the gases to be influenced and is then fed back via tubes into a recirculation circuit via a device for regeneration by loading and / or discharging gases.
  • the pumps are roller, impeller or membrane pumps and the asymmetrical, semi-permeable membrane is a flat or hollow fiber membrane.
  • the device for regeneration is a commercially available oxygenator.
  • the dialysate in the closed circuit is enriched with gas carriers such as molecular hemoglobin, the dialysate being regenerated in the regeneration device by renewed introduction of oxygen (02) and / or by removal of carbon dioxide (CO 2).
  • gas carriers such as molecular hemoglobin
  • the mixture of substances or the solution is blood or plasma.
  • the arrangement includes a dialyzer which enables diffusive transport of pore-permeable molecules from the blood or plasma through a semipermeable membrane into a dialysate.
  • the dialysate is regenerated both by switching on the device for regeneration and by additional adsorption and / or dialysis and / or filtration for substance removal or entry.
  • the device for regeneration contains assimilative biological systems which, on the basis of photosynthesis and under the influence of light, can convert carbon dioxide and water into glucose and oxygen, for example isolated chloroplasts.
  • the apparatus for regeneration uses electrochemical processes for oxygen production, such as, for example, electrolysis.
  • the method and the device are preferably used outside of therapies, e.g. for the life support of high-density cell cultures (e.g. ELAD cartridges) or of isolated or interconnected organs, e.g. for research, donation or production purposes. These are usually supplied by blood or blood-like biological fluids, which not infrequently have to be dialyzed or oxygenated or both. In short: it is about the regeneration of dialysate, which can be done in the laboratory.
  • the pool in the arrangements is a bioreactor or organ (s).
  • the advantages of the invention are in particular in the gassing and degassing of biological fluids, in particular blood, in that there is no liquid / gas phase interface during gas exchange, which is advantageous in the bio / or Has hemocompatibility. Proteins can denature in contact with air or gases, especially in the blood, for example, clotting and complement activation occur.
  • the hollow fiber systems for gas exchange with blood do not need to be perfused on the outside (in many cases state of the art, this leads to turbulence with additional coagulation and complement activation), blood perfusion within hollow fiber systems allows better rheology and less coagulation induction.
  • a great advantage of the process is that several processes are possible at the same time (detoxification of water-soluble and / or lipophilic poisons such as additional albumin dialysis can be carried out via the same membrane as the "gas exchange", in addition, nutrients can be brought in from the dialysate side and electrolytes and the pH value are balanced. This saves the exposure to the biomaterial surface, there is less stress for the biological fluid or blood. State of the art in many places is the chain integration of different biomaterials into the cycle or even the creation of different parallel cycles.
  • Hb / alb / dialysate Since the oxygenation and C02 depletion of Hb in the internal protein mixture (Hb / alb / dialysate) can be carried out externally (indirectly), alternative gas exchange technologies are realistic, such as electrolysis, C02 precipitation in calcium hydroxide or dialysis against alkaline dialysates or assimilative organelles (e.g. chloroplasts).
  • electrolysis C02 precipitation in calcium hydroxide or dialysis against alkaline dialysates or assimilative organelles (e.g. chloroplasts).
  • the process can be used under extreme conditions, where, under certain circumstances, no gases can be used, but electricity or light, such as in space.
  • FIG. 1 construction of a closed circuit according to the invention, with an oxygenator for introducing oxygen and removing CO 2 being located in this circuit;
  • FIG. 2 graphical representation for the CO 2 clearance
  • FIG. 3 shows a graph of the oxygen saturation of the blood
  • FIG. 4 control experiment
  • FIG. 5 graphical representation of the classic hemooxygenation on the CO 2 clearance over the entire system
  • FIG. 6 shows a graph of the oxygen saturation of the blood
  • Embodiment 1 is a diagrammatic representation of Embodiment 1:
  • C02-enriched blood is pumped at a rate of 200 ml / min through the flea fibers of a dialyzer (ideally with an asymmetrical membrane, such as Polysylfon in a Fresenius FX1000 Cordiax TM), on the dialysate side of which a dialysis fluid with approx. 30 g / l flaemoglobin is passed along, which also recirculates in a closed circuit at 200 ml / min, with an oxygenator in this circuit for introducing oxygen and removing CO2.
  • a dialyzer ideally with an asymmetrical membrane, such as Polysylfon in a Fresenius FX1000 Cordiax TM
  • a blood circulation (Flaematokrit approx 40%) is shown, which is driven by a hose pump 1 and flows through a dialyzer on the inside of the flea fibers.
  • the dialyzer is a commercially available asymmetric polysulfone high flux dialyzer (sieving coefficient for albumin ⁇ 10%, preferably ⁇ 1%), but alternative materials can also be used, such as polyamide, polyethersulfone, etc.
  • the membrane does not have to be a flea fiber membrane , a flat membrane dialyzer can also be used. Before and after the dialyzer, the blood gases are measured at the sampling points SH1 and SH2.
  • CO 2 is passed over after the sensor SH2 immediately in front of the pool 3 for a mixture of substances or a solution, in the exemplary embodiment blood a gas exchanger (eg oxygenator) is "blown in".
  • a hemoglobin solution which contains approx. 30 g / l hemoglobin and which is also driven by a pump 2, for example a hose pump, is used as the dialysate.
  • carbonic anhydrase can be used in the dialysate, which is not absolutely necessary, but can increase the effect. Due to the asymmetrical membrane, the molecules of the hemoglobin solution can penetrate the membrane structure from the dialysate side in order to get closer to the erythrocytes of the blood.
  • the blood gas analysis is also carried out on the dialysate side before SH4 and after SH3 the dialyzer.
  • the SH4 02 is blown in in the direction of flow in front of the sensor and exchanged for C02, similar to a simple oxygenator.
  • the dialysate can be operated in cocurrent or countercurrent, with countercurrent being preferred.
  • the effect of the “oxy-carbo-dialysis” with O2-enriched and C02-depleted hemoglobin dialysate on the C02 clearance of the dialyzer is demonstrated in FIG.
  • the effect on the oxygen saturation of the blood is shown in FIG.
  • FIG. 3 shows the oxygen saturation after the dialyzer SH2 in the exemplary embodiment according to FIG. 1.
  • the first 8 minutes correspond to the first 8 minutes in FIG. 2.
  • the oxygenation (1 I 02 via oxygenator 2) of the hemoglobin-containing dialysate which starts after 4 minutes, but is associated with a very rapid saturation of the blood with oxygen.
  • the flow of oxygen and the dialysate are stopped again, which results in an immediate drop at the SH2 sampling point to the SH1 values, which are greatly reduced by the entry of 200 ml / min C02 into the blood at the GE gas exchanger ( ⁇ 20%).
  • the oxygen is reinitiated after 15 min at (600 ml / min) and the dialysate is switched on again to 200 ml / min, which leads to a rapid improvement in the 02 saturation at the SH2, despite 200 ml C02 / min “poisoning” via the GE gas exchanger Blood. After 20 minutes, this “poisoning” is switched off and pool 3 for the mixture of substances or the solution, for example for blood, as a whole also improves steadily with the oxygen saturation.
  • the dialyzer is a commercially available asymmetrical polysulfone high flux dialyzer (sieving coefficient for albumin ⁇ 10%, preferably ⁇ 1%), but alternative materials can also be used, such as polyamide, polyethersulfone, etc.
  • the membrane does not have to be a hollow fiber membrane, a flat membrane dialyzer can also be used.
  • the blood gases are measured at the sampling points SH1 and SH2.
  • C02 is "blown in” via a gas exchanger (e.g. oxygenator) after sensor SH2 immediately in front of pool 3 for blood.
  • a gas exchanger e.g. oxygenator
  • the classic oxygenation or C02 elimination is carried out by a hemooxygenator (02 blown in and exchanged for C02, similar to a simple oxygenator).
  • the combined effect of oxygenator and dialysis is measured on SH2 after the dialyzer.
  • Commercially available dialysate is used as the dialysate, which is also driven by a pump 2, for example a hose pump.
  • the blood gas analysis is also carried out on the dialysate side before SH4 and after SH3 the dialyzer.
  • the dialysate can be operated in cocurrent or countercurrent, with countercurrent being preferred.
  • the effect of this classic hemooxygenation on the CO 2 clearance over the entire system is demonstrated in FIG.
  • the effect on the oxygen saturation of the blood is shown in FIG.
  • FIG. 5 shows the C02 clearance over the oxygenator and dialyzer (black dots), calculated from the decrease in the CO2 concentration over the oxygenator and dialyzer between the sensors SH 1 and SH2 in FIG. 4 and the blood flow (200 ml / min) in the Course with the oxygen partial pressure at the exiting dialysate SH3, corresponds to the 02 partial pressure prevailing in the system.
  • the combined oxygenation and dialysis at 200 ml achieve good oxygenation, whereby the Synergy dialyzer is a highly effective diayer which is actually used for full oxygenation at approx. 5 l / min.
  • FIG. 6 shows the oxygen saturation after the dialyzer SH2 in the control experiment according to FIG. 4.
  • full oxygenation with 1 I 02 via the oxygenator (Synergy) starting after 4 minutes
  • full oxygenation is achieved in accordance with the prior art.
  • the oxygen saturation slowly begins to drop, even at the end Activated oxygenation of the hemoglobin-free dialysate cannot increase the oxygen saturation rapidly in SH2 as in FIG. 3.

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Abstract

Die Erfindung beschreibt ein Verfahren und eine Anordnung, bei dem Gase durch Dialyse im waessrigen Milieu über semipermeable Membranen aus wässrigen, gegebenenfalls komplexen biologischen Stoffgemischen entfernt werden wobei im Dialysat spezielle Trägermoleküle für Gase eingesetzt werden und diese Trägermoleküle im Dialysatkreislauf regeneriert werden um für weitere Gasaustauschzyklen an der Membran eingesetzt werden zu können.

Description

ANORDNUNG ZUR VERBESSERUNG DES AUSTAUSCHES VON GASEN UBER SEMIPERMEABLE MEMBRANEN IM WÄSSRIGEN MILIEU
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren und eine Anordnung zur Verbesserung des Austausches von Gasen über semipermeable Membranen im wässrigen Milieu.
Der Eintrag von Sauerstoff bzw. die Entfernung von Kohlendioxid aus komplexen und oder biologischen Flüssigkeiten findet z.B. bei der Behandlung von Blut Anwendung.
Der Stand der Technik beruht dabei auf sogenannten Oxygenatoren, die aus semipermeablen Membranen aus hydrophobem porösem Material bestehen. In der Regel sind die Poren von Oxygenatoren für Blutzellen undurchlässig. Dabei wird das Blut auf einer Seite entlang geleitet und auf der anderen Seite das Gas, z.B. Luft, Sauerstoff oder andere Gasgemische. Der Gasaustausch findet zunächst an der Grenzfläche zwischen Blutwasser und Gasphase statt, wo die Gase zunächst physikalisch gelöst im Blutwasser vorliegen und im Austausch mit roten Blutkörperchen stehen.
Die Hydrophobizität des Materials verhindert zunächst das Durchdringen des Blutwassers von der Blutseite, allerdings kommt es über die Zeit zur Hydrophilisierung, im Falle von Blut z.B. durch Ablagerung von amphiphilen Proteinen auf der Oberfläche und der Innenoberfläche der Membran. Flierdurch wird die Strecke, die Gase in der Flüssigkeitsphase physikalisch gelöst zurücklegen müssen vergrößert. Bei den meistens eingesetzten Hohlfasermembranen wird daher auch das Blut nicht wie bei der Dialyse bei handelsüblichen Kunstnieren auf der Innenseite der Hohlfaser sondern auf der Außenseite geführt, da hierdurch der Druckabfall über den Oxygenator auf der Blutseite wegen des höheren Flussquerschnitts geringer ist. Dadurch treten auch im Vergleich zur Haemodialyse mehr Turbulenzen im Blut auf, die ihrerseits Gerinnungsprozesse beschleunigen.
Die mangelnde Haemocompatibilität bestehender Ecmo-Membranen und die Notwendigkeit zur Antikoagulation führen auch heute noch zu ernsten und potentiell lebensbedrohlichen Komplikationen.
Dieses Verfahren ist gegenwärtig das am häufigsten eingesetzte Verfahren zur Oxygenierung und C02 Entfernung. Im Fall der notwendigen Eintragung von Sauerstoff sind zur ausreichenden Effektivität oft hohe Blutflüsse nötig (bis zu 5 l/min), sollte jedoch die Oxygenierung über die Lunge ausreichend sein aber die Abatmung von C02 zu gering kann auch bei langsameren Blutflüssen C02 effektiv entfernt werden. Dies macht die Nutzung extrakorporaler Kreisläufe zur Dialysetherapie, die in der Regel unterhalb von 500 ml/min liegen für eine parallele C02 Entfernung attraktiv.
Zwischen 10-30% beatmeter Patienten werden auch gleichzeitig dialysiert, da das sekundäre Nierenversagen beim Lungenversagen infolge von Infektionen und Sepsis die häufigste Komplikation auf der Intensivstation ist.
Da bei der Beatmung unphysiologischer Überdruck in der Lunge aufgebaut werden muss um nicht nur 02 in das Blut über die Beatmung zu bringen sondern auch C02 effektiv entfernen zu können kommt es relativ schnell zu Beatmungs-induzierten Alveolarschäden welche die Entwöhnung verzögern und die Erholung verlängern. Dadurch werden teure Beatmungsbettentage erhöht und auch die Morbidität und sogar die Mortalität. In der Vergangenheit hat sich gezeigt, dass die C02 Entfernung durch die klassische künstliche Lunge auch bei relativ niedrigen Blutflüssen möglich ist, so wie sie bei der kontinuierlichen Dialyse genutzt werden. Bei dieser Methode wird das Blut hintereinander über einen Dialysator und einen Oxygenator geleitet, der das C02 entfernt. Diese Technik ist teuer und erhöht den Kontakt des Blutes mit Polymerplastikoberflächen. Die Technik wird unter dem Marktnahmen PrismaLung international durch den Marktführer Baxter beworben und eingesetzt.
Die Idee gleichzeitig den Dialysator zur C02 Entfernung zu verwenden wurde erstmals durch das Unternehmen Hepawash vorgeschlagen. Allerdings beruht die Technologie von Hepawash auf der Erhöhung des pH-Wertes im Dialysat, wodurch die Löslichkeit des C02 steigt und die respiratorische Azidose im Blut ausgeglichen werden kann. Zusätzlich ist der Spielraum begrenzt, da die Gefahr der Natriumhydroxid-bedingten Alkalose besteht. Das Verfahren hat sich bisher nicht in kontrollierten klinischen Studien als Mittel zur C02 Entfernung bewiesen.
Bei der C02 Entfernung parallel zur Dialyse besteht ein Problem auch darin, dass bei der Dialyse in der Regel häufig Natriumbicarbonat als Dialysatpuffer benutzt wird um die metabolische Azidose des Nierenversagens auszugleichen. Dabei steht Natriumbicarbonat im Lösungsgleichgewicht mit C02 und Natriumhydroxid, wodurch die C02 Belastung steigt. Zusätzlich wird bei der kontinuierlichen Dialyse zunehmend Na-Citrat als regionales Anticoagulanz eingesetzt, dessen Metabolismus sogar noch mehr Natriumbicarbonat entstehen lässt.
DE 102017216689 A1 offenbart einen Dialysator und ein Blutbehandlungselement für eine weitere extrakorporale Bluttherapie, wie zum Beispiel ein Gasaustauscher, welcher dazu in einem gemeinsamen extrakorporalen Blutkreislauf in Serie angeordnet ist.
In DE 2607706 C3 wird ein wasserlösliches, polymerisiertes vernetztes Hämoglobin, ein Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung offenbart.
US 2019/0030232 A1 bezieht sich im Allgemeinen auf ein Verfahren, das zur extrakorporalen Lungenunterstützung geeignet ist. Das Verfahren umfasst den Kontakt von Blut mit einer Dialyseflüssigkeit, die durch eine semipermeable Membran getrennt ist. Vor dem Inkontaktbringen von Blut und Dialyseflüssigkeit wird Sauerstoff in das Blut und/oder in die Dialyseflüssigkeit eingebracht, so dass dieser in physikalischer Lösung im Dialysat die Dialysatseite des Dialysators erreicht. Der Austausch von C02 und 02 erfolgt über die Membran nur durch physikalische Lösung in der wässrigen Lösung. US 2019/0030232 A1 macht sich den Haldan- Effekt im extrakorporalen Kontaktierungsschritt zunutze.
US 2006/0019385 A1 offenbart eine Vorrichtungen und ein Verfahren für das Wachstum von Zellen bis zu hoher Dichte, Produkte daraus und deren Verwendung. In bestimmten vorteilhaften Ausführungsformen sind weitere Oxygenierungsmittel beinhaltet. Alternativ oder zusätzlich können die Oxygenierungsmittel das Einführen von Sauerstoff und/oder einer Sauerstoffquelle oder eines Sauerstoffträgers in die Zellkultur umfassen, entweder allein oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen Gasen und/oder Gasquellen oder -trägem.
In US 3212498 A wird eine Zellkulturvorrichtung beschrieben in der die Zellen durch zwei separate Membranen separat oxygeniert und dialysiert werden.
DE 102015107269 A1 offenbart eine Dialyseeinrichtung mit einem Blutkreislauf, die bei einem einfachen und kompakten Aufbau für die Entfernung sowohl von hydrophilen als auch hydrophoben Substanzen aus dem Blut geeignet ist. Die Dialyseeinrichtung enthält eine Doppelpumpeneinheit, die einen einzigen Antrieb aufweist und deren erste Pumpeneinheit die Dialysatpumpe ist, mit einer oder mehreren Sensoriken zum Erfassen von in dem Dialysat des Dialysatkreislaufs enthaltenen Toxinen, mit einer Anzeigeeinheit zur Anzeige der Betriebsdaten der Dialyseeinrichtung und/oder der durch die Sensoriken erfaßten Daten der in dem Dialysat des Dialysatkreislaufs enthaltenen Toxine. Das Dialysat ist ein Albumin, durch das sowohl hydrophile als auch hydrophobe Substanzen aus dem Blut entfernt werden können. Darstellung der Erfindung
Aufgabe der Erfindung ist es, Gase wie C02 oder Sauerstoff vereinfacht bzw. mit höherer Geschwindigkeit im beidseitig wässrigen Milieu über semipermeable Membranen zu entfernen.
Die Erfindung beruht auf der überraschenden Beobachtung, dass Sauerstoff auch aus wässrigem Dialysat über einen handelsüblichen Dialysator hocheffektiv über die semipermeable Membran in das Blut gebracht werden kann, wenn sich auf der Dialysatseite ein löslicher Sauerstoffträger befindet, mit dem der Sauerstoff in einem wässrigen Dialysat so nah wie möglich an die Blutseite getragen werden kann. Überraschenderweise konnte selbst bei hydrophilen Dialysemembranen beobachtet werden, dass das eigentlich hydrophobe Gas mit hoher Geschwindigkeit in das Blut gelangt, auch wenn die Dialysemembran praktisch für gelöstes Haemoglobin undurchlässig ist. In der inneren porösen Struktur befindliches Haemoglobin beschleunigt diesen Transport.
Das Besondere an der zu prüfenden Erfindung liegt darin, dass das zu beeinflussende Stoffgemisch oder die Lösung korpuskuläre (>1um groß) Gas-Carrier wie z.B. Erythrozyten enthält und dass als Gas-Carrier im Dialysat molekulare Gas-Carrier (wie z.B. Haemoglobin oder verwandte Proteine) verwendet wird, welches selbst die Membran nicht passiert.
Rasch auf der Blutseite angekommen, gelangt der Sauerstoff dort in die Erythrozyten, wodurch das im Haemoglobin der Erythrozyten eingelagerte C02 mit hoher Geschwindigkeit aktiv verdrängt und in die wässrige Phase des Blutes gezwungen wird, von wo es durch die Reaktion mit Wasser zu Kohlensäure wird die wiederum zu Wasserstoffionen und Bicarbonationen umgewandelt wird. Diese Reaktionen können zusätzlich durch die Carboanhydrase befördert werden. In jedem Fall sind Kohlensäureionen als auch Bikarbonationen und Wasserstoffionen einfach durch Dialyse in das Dialysat zu entfernen. Handelt es sich bei den Sauerstoffträgern im Dialysat um Haemoglobin selbst, verstärkt sich der Transporteffekt, da nun auf der Dialysatseite das C02 durch das Haemoglobin aufgenommen wird wo es seinerseits die Entladung des Sauerstoffs aus dem Dialysathaemoglobin durch „Verdrängung“ beschleunigt. Der Austausch von 02 und C02 kann damit ganz einfach über Dialysemembranen im wässrigen Milieu stattfinden. Die Be- bzw. Entladung des Dialysathaemoglobins mit bzw. von Sauerstoff und C02 kann dann sekundär durch verschiedene Verfahren stattfinden, die in komplexen biologischen Flüssigkeiten wie im Blut nicht einfach möglich wären, so wie z.B. durch Elektrolyse oder Photosynthese. In jedem Fall ist im Flaemoglobindialysat der Einsatz eines klassischen Oxygenators möglich, wobei auch hier ein effektiverer Austausch als bei der Blutoxygenierung möglich wird, da das viel kleinere Flaemoglobin (zwischen 10 und 20 nm groß) näher an die Gasphase im Oxygenator gelangen kann als ein Erythrozyt (ca. 7 um groß und ellyptoid). Zusätzlich kann auf der Dialysatseite die Konzentration des Flaemoglobins höher als die Konzentration des Bluthaemoglobins eingestellt werden, wodurch der Massentransport an C02 und Sauerstoff zusätzlich verstärkt wird. Die Neuerung beschränkt sich natürlich nicht auf den Austausch von 02 gegen C02 und umgekehrt und auf Flaemoglobin. Ein ähnlicher Effekt des Membranüberganges von einem Transportmolekül zum anderen wäre zu erwarten bei der Entfernung von Kohlenmonoxid welches z.B. durch hochkonzentriertes Flaemoglobin entfernbar sein sollte. Sauerstoff könnte auch durch verwandte Proteine, wie beispielsweise das Leghemoglobin transportiert und ausgetauscht werden. Voraussetzung für die Funktion ist eine möglichst dünne Trennschicht zwischen Blut und Dialysatprotein (z.B. bei asymmetrischen Dialysemembranen teilweise wenige Nanometer, wobei hier die Nähe grösser wird je kleiner das Trägerprotein im Dialysat ist, es sollte allerdings nicht in wesentlichem Ausmaß die Membran durchdringen können) sowie eine reversible Bindung des Gases durch das oder die verschiedenen Trägerproteine. Auch ist die Erfindung nicht auf die Be-oder Entgasung von Blut beschränkt sondern erstreckt sich allgemein auf die Be-oder Entgasung von biologischen oder komplexen chemischen Flüssigkeiten. Für das erfindungsgemäße Verfahren zur Beeinflussung der Konzentration von Gasen wie Sauerstoff (02) und/oder Kohlenstoffdioxid (C02) in einem Stoffgemisch oder einer Lösung wird das Stoffgemisch oder die Lösung einseitig entlang einer asymmetrischen, semipermeablen Membran geführt. Ein Dialysat wird in einem geschlossenen Kreislaufauf der anderen Seite der gleichen Membran geführt, wobei das Dialysat einen Gas-Carrier für zumindest eines der zu beeinflussenden Gase enthält. In dem geschlossenen Kreislauf ist ein Oxygenator enthalten.
Das zu beeinflussende Stoffgemisch oder die Lösung enthält korpuskulaere Gascarrier, beispielsweise Erythrozyten, und der Gas- Carrier für zumindest eines der zu beeinflussenden Gase ist molekulares Haemoglobin oder ein anderes verwandtes Protein.
Der Gas-Carrier gelangt durch eine asymmetrische Porenstruktur der Membran mit offeneren Poren auf der Dialysatseite bis unter 50pm, vorzugsweise unter 1pm, am meisten bevorzugt unter 100nm nah an das Stoffgemisch oder die Lösung, wobei der Gas-Carrier jedoch die Membran nicht mehr als 10%, vorzugsweise zu weniger als 0.1%, am meisten bevorzugt weniger als 0.01% passiert. So diffundiert Sauerstoff (02) über eine möglichst kurze Distanz in das Stoffgemisch oder die Lösung und gleichzeitig wird Kohlenstoffdioxid (C02) dem Stoffgemisch oder der Lösung in das Dialysat per Diffusion über eine möglichst kurze Distanz entzogen, ohne dass der Gas-Carrier selbst die Membran passiert.
Der be- oder entladene Gas-Carrier wird in einem geschlossenen Rezirkulationskreislauf sekundär durch eine Vorrichtung durch Be- und/oder Entladen von Gas regeneriert. Die Regeneration des Gas- Carriers im Dialysat erfolgt durch den Oxygenator, der durch Entzug von Kohlenstoffdioxid (C02) und/oder erneuten Neueintrag von Sauerstoff (02) das Carrier-tragende Dialysat regeneriert.
Für eine Ausführungsform wird als Membran eine asymmetrische Highfluxdialysemembran mit einem Cut off zwischen 120 und 1 KD, bevorzugt zwischen 60 und 10 KD, besonders bevorzugt 20 und 50 KD verwendet.
In einer Ausführung enthält das Dialysat molekulares Haemoglobin mit einem Molekulargewicht von weniger als 1 Mega Dalton (ca 20 Haemoglobin Tetramere, kreuz vernetzt), vorzugsweise von weniger als 500 kD (ca 10 Haemoglobin Tetramere, kreuzvernetzt) am besten unterhalb von 60 kD (ein Tetramer).
Für eine Ausführung des Verfahrens dient das Dialysat zur extrakorporalen Behandlung von Blut, welches Elektrolyte, Puffer, Zucker, molekulares mono- oder multimeres Haemoglobin und/oder Albumin als Komponenten enthält. Dabei dient das Albumin als Stabilisator des Haemoglobins und als Puffer für Ionen. Die Elektrolyte Puffer und Glucose variieren innerhalb der Konzentrationen handelsüblicher Konzentrate, wobei das molekulares Haemoglobin in der Konzentration zwischen grösser als 0 g/l bis zur technischen Löslichkeitsgrenze aufkonzentriert wird, bevorzugt über 30 g/l, besonders bevorzugt über 70 g/l und Albumin mit einer Konzentration zwischen grösser als 0 g/l bis zur technischen Löslichkeitsgrenze aufkonzentriert wird, bevorzugt über 50 g/l, besonders bevorzugt über 200 g/l.
Für eine weitere Ausführung enthält das Dialysat Carboanhydrase, die als Monomer oder funktionell vernetzt als Di- oder Multimer vorliegt, um einerseits die Passage in die offenporige Dialysatseite der Membran zu ermöglichen, die Passage in das das zu beeinflussende Stoffgemisch oder die Lösung auf der engporigen Seite der Membran zu mindest 80%, bevorzugt zu 95% idealerweise zu über 99% zu unterbinden.
Die Membran wird gleichzeitig zur Entgiftung durch Dialyse oder Filtration im Sinne von Reinigungsverfahren für Blut nach dem Stand der Technik mit Dialyse oder Aphereseverfahren benutzt.
Die Anordnung zur Beeinflussung der Konzentration von Gasen wie Sauerstoff (02) und/oder Kohlenstoffdioxid (C02) in einem Stoffgemisch oder einer Lösung besteht aus zwei Kreisläufen, wobei ein erster Kreislauf einer Zuführung des Stoffgemisches oder der Lösung aus einem Pool über Schläuche und Pumpen einseitig entlang einer engporigen Seite einer asymmetrischen, semipermeablen Membran dient. Das Stoffgemisch oder die Lösung wird anschließend über Schläuche in den Pool zurück geleitet. Ein zweiter Kreislauf dient einer Zuführung eines Dialysats über Schläuche und Pumpen anderseitig (auf der anderen Seite) entlang einer offenporigen Seite der asymmetrischen, semipermeablen Membran. Das Dialysat enthält einen Gas-Carrier in Form von molekularem Haemoglobin oder anderen verwandten Proteinen für zumindest eines der zu beeinflussenden Gase und wird anschließend über Schläuche in einen Rezirkulationskreislauf über eine Vorrichtung zu Regeneration durch Be-und/oder Entladen von Gasen zurück geleitet.
Die Pumpen sind Roller-, Impeller- oder Membranpunmpen und die asymmetrische, semipermeable Membran ist eine Flach- oder Hohlfasermembran.
Die Vorrichtung zur Regeneration ist ein handelsüblicher Oxygenator.
Das Dialysat in dem geschlossenen Kreislauf ist mit Gas-Carriern wie molekularem Haemoglobin angereichert, wobei in der Vorrichtung zur Regeneration durch erneuten Neueintrag von Sauerstoff (02) und/oder durch Entzug von Kohlenstoffdioxid (C02) das Dialysat regeneriert wird.
Das Stoffgemisch oder die Lösung ist Blut oder Plasma. In der Anordnung ist ein Dialysator umfasst, welcher einen diffusiven Transport porengängiger Moleküle aus dem Blut oder Plasma durch eine semipermeable Membran in ein Dialysat ermöglicht.
Zur extrakorporalen Behandlung von Blut oder Plasma in einem geschlossenen Kreislauf wird für eine Ausführungsform das Dialysat sowohl durch die Einschaltung der Vorrichtung zur Regeneration als auch durch zusätzliche Adsorbtion und/oder Dialyse und/oder Filtration zur Stoffentfernung oder Eintragung regeneriert. Die Vorrichtung zur Regeneration enthält assimilative biologische Systeme, die auf der Basis der Photosynthese unter Einfluss von Licht Kohlendioxid und Wasser in Glucose und Sauerstoff umwandeln können, z.B. isolierte Chloroplasten.
Für eine weitere Ausführung verwendet die Vorrichtung zur Regeneration elektrochemische Verfahren zur Sauerstoffproduktion, wie z.B. die Elektrolyse.
Die Elimination von C02 erfolgt durch physikochemische Reaktionen, wie z.B. die Dialyse gegen alkalische Dialysate oder das Ausfällen in Calciumhydroxid.
Das Verfahren und die Vorrichtung werden bevorzugt außerhalb von Therapien eingesetzt, z.B. bei der Lebenserhaltung hochdichter Zellkulturen (z.B. ELAD Cartridges) oder von isolierten oder miteinander verschalteten Organen, zum Beispiel zu Forschungs- Spende- oder Produktionszwecken. Diese werden in der Regel durch Blut- oder dem Blut ähnliche biologische Flüssigkeiten versorgt, die nicht selten sekundär dialysiert oder oxygeniert oder beides werden müssen. Kurz gesagt: Es geht um die Regenerierung von Dialysat, was im Labor erfolgen kann. Der Pool in den Anordnungen ist ein Bioreaktor oder Organ(e).
Die Vorteile der Erfindung bestehen insbesondere bei der Be- und Entgasung von biologischen Flüssigkeiten, insbesondere Blut, darin, dass es beim Gasaustausch keine Flüssigkeits-/Gasphasen-Grenzfläche gibt was Vorteile bei der Bio-/bzw. Haemokompatibilität hat. Eiweiße können im Kontakt mit Luft oder Gasen denaturieren, besonders im Blut kommt es z.B. zur Gerinnungs-und Komplementaktivierung.
Bei diesem Verfahren brauchen die Hohlfasersysteme für den Gasaustausch mit Blut nicht auf der Außenseite perfundiert werden (vielfach Stand der Technik, dabei kommt es zu Turbulenzen mit zusätzlicher Gerinnungs-und Komplementaktivierung), die Blutperfusion innerhalb von Hohlfasersystemen erlaubt eine bessere Rheologie und weniger Gerinnungsinduktion.
Ein großer Vorteil des Verfahrens ist, dass mehrere Prozesse gleichzeitig möglich werden (Entgiftung von wasserlöslichen und/oder lipophilen Giften wie z.B. durch zusätzliche Albumindialyse kann über die gleiche Membran ausgeübt werden wie der „Gasaustausch“, zusätzlich können Nährstoffe von der Dialysatseite eingetragen werden und Elektrolyte und der pH Wert ausgeglichen werden. Dadurch wird die Exposition zur Biomaterialfläche eingespart, es gibt weniger Stress für die biologische Flüssigkeit bzw. Blut. Stand der Technik ist vielerorts der Ketteneinbau verschiedener Biomaterialien in den Kreislauf oder sogar die Anlage verschiedener paralleler Kreisläufe.
Da die Oxygenierung und C02 Abreicherung des Hb in innertem Proteingemisch (Hb/alb/Dialysat) körperfremd (indirekt) durchgeführt werden kann, sind alternative Gasaustauschtechnologien realistisch, so wie Elekrolyse, die C02 Ausfällung in Calciumhydroxid oder die Dialyse gegen alkalische Dialysate oder assimilative Organellen (z.B. Chloroplasten). Das Verfahren ist unter extremen Bedingungen einsetzbar, wo u.U. keine Gase benutzt werden können, aber Strom oder Licht, wie z.B. im Weltraum.
Ausführung der Erfindung
Die Erfindung soll an einigen Ausführungsbeispielen erläutert werden: Hierzu zeigen
Figur 1 Aufbau eines erfindungsgemäßen, geschlossenen Kreislaufs, wobei sich in diesem Kreislauf ein Oxygenator zum Sauerstoffeintrag und zur C02 Entfernung befindet;
Figur 2 grafische Darstellung für die C02 Clearance;
Figur 3 grafische Darstellung für die Sauerstoffsättigung des Blutes;
Figur 4 Kontrollexperiment; Figur 5 grafische Darstellung der klassischen Haemooxygenierung auf die C02 Clearance überdas gesamte System;
Figur 6 grafische Darstellung der Sauerstoffsättigung des Blutes;
Ausführungsbeispiel 1 :
In einem ersten Ausführungsbeispiel wird C02 angereichertes Blut mit einer Geschwindigkeit von 200 ml/min durch die Flohlfasern eines Dialysators (idealerweise mit einer asymmetrischen Membran, wie z.B. Polysylfon in einem Fresenius FX1000 Cordiax™) gepumpt, an dessen Dialysatseite eine Dialyseflüssigkeit mit ca. 30 g/l Flaemoglobin entlang geleitet wird, welche gleichfalls in einem geschlossenen Kreislauf mit 200 ml/min rezirkuliert, wobei sich in diesem Kreislauf ein Oxygenator zum Sauerstoffeintrag und zur C02 Entfernung befindet. Der Aufbau ist in Fig.
1 dargestellt. Zunächst ist der Oxygenator ohne Sauerstoffzustrom. Trotz kreiselnder Flaemoglobindialysatlösung nimmt die C02 Clearance über die Zeit ab, da das Dialysathaemoglobin sich mit C02 anreichert. Nach 2.5 Minuten wird die 02-Zufuhr zum Oxygenator auf 600 ml/min gestellt. Der Effekt auf die C02 Clearance ist in Fig. 2 dargestellt.
In Fig. 1 wird ein Blutkreislauf (Flaematokrit ca 40%) gezeigt, der durch eine Schlauchpumpe 1 angetrieben wird und durch einen Dialysator auf der Innenseite der Flohlfasern strömt. Bei dem Dialysator handelt es sich um einen handelsüblichen asymmetrischen Polysulfon H igh Flux Dialysator (Siebkoeffizient für Albumin<10%, bevorzugt<1%), es können aber auch alternative Materialien verwendet werden, wie Polyamid, Polyethersulfon usw. Die Membran muss keine Flohlfasermembran sein, es kann auch ein Flachmembrandialysator zum Einsatz kommen. Vor und nach dem Dialysator werden die Blutgase an den Abnahmepunkten SH1 und SH2 gemessen. Um eine endogene C02-Vergiftung zu simulieren wird nach dem Sensor SH2 unmittelbar vor dem Pool 3 für ein Stoffgemisch oder einer Lösung, im Ausführungsbeispiel Blut, C02 über einen Gasaustauscher (z.B. Oxygenator) „eingeblasen“. Als Dialysat wird eine Haemoglobinlösung eingesetzt, die ca. 30g/l Haemoglobin enthält und die gleichfalls durch eine Pumpe 2, z.B. eine Schlauchpumpe, angetrieben wird. Zusätzlich kann Carboanhydrase im Dialysat eingesetzt werden, was aber nicht zwingend nötig ist, den Effekt aber verstärken kann. Die Moleküle der Haemoglobinlösung können aufgrund der asymmetrischen Membran von der Dialysatseite aus in die Membranstruktur eindringen um näher an die Erythrozyten des Blutes zu gelangen. Auch auf der Dialysatseite wird vor SH4 und nach SH3 dem Dialysator die Blutgasanalyse vorgenommen. Dabei wird in Flussrichtung vor dem Sensor SH4 02 eingeblasen und gegen C02 ausgetauscht, ähnlich wie bei einem einfachen Oxygenator. Das Dialysat kann im Gleich oder Gegenstrom betrieben werden, wobei der Gegenstrom zu bevorzugen ist. Der Effekt der„Oxy-Carbo-Dialyse“ mit 02 angereichertem und C02 abgereichertem Haemoglobindialysat auf die C02 Clearance des Dialysators wird in Fig. 2 demonstriert. Der Effekt auf die Sauerstoffsättigung des Blutes wird in Fig. 3 gezeigt.
Fig. 2 zeigt C02 Clearance über dem Dialysator (schwarze Punkte), kalkuliert über den Abfall der C02 Konzentration über den Dialysator zwischen den Sensoren SH1 und SH2 in Fig. 2 und den Blutfluss (200 ml/ min) im Verlauf mit dem Sauerstoffpartialdruck am einkommenden Dialysat. Dabei wird deutlich, dass nicht die Dialyse (200 ml/min) mit Haemoglobin selbst die C02 Clearance verstärkt (C02 Eintrag 200 ml/min am Gas-Exchanger (GE), sondern erst mit Eintrag von Sauerstoff in das haemoglobinhaltige Dialysat im Oxygenator 2 die C02 Clearance am Dialysator rapide ansteigt und praktisch fast 100% des Blutflusses erreicht.
Fig. 3 zeigt die Sauerstoffsättigung nach dem Dialysator SH2 im Ausführungsbeispiel gemäß Fig. 1. Die ersten 8 Minuten entsprechen den ersten 8 Minuten der Fig. 2. Auch hier wird deutlich, dass allein die Zirkulation mit Haemoglobin keinen wesentlichen Effekt auf die Sauerstoffsättigung hat, die Oxygenierung (1 I 02 über Oxygenator 2) des haemoglobinhaltigen Dialysats, die nach 4 min startet, jedoch mit einer sehr schnellen Sättigung des Blutes mit Sauerstoff verbunden ist. Zur Verdeutlichung des Effektes wird noch einmal der Sauerstoffstrom und das Dialysat gestoppt, was zu einem sofortigen Abfall am SH2 Abnahmepunkt auf die SH1 Werte zur Folge hat, die durch den Eintrag von 200 ml/min C02 am Gas Exchanger GE im Blut stark reduziert sind (<20%). Der Sauerstoff wird nach 15 min mit (600 ml/min) reinitiiert und das Dialysat auf 200 ml/min wieder eingeschaltet, was zur rapiden Verbesserung der 02 Sättigung am SH2 führt, trotz 200 ml C02/min “Vergiftung” überden Gas Exchanger GE im Blut. Nach 20 min wird diese “Vergiftung” ausgeschaltet und auch der Pool 3 für das Stoffgemisch oder die Lösung, z.B. für Blut, als Ganzes verbessert sich stetig mit der Sauerstoffsättigung.
Kontrollexperiment
Fig. 4 zeigt einen Blutkreislauf (Haematokrit ca 40%), der durch eine Schlauchpumpe 1 angetrieben wird und durch einen Dialysator auf der Innenseite der Hohlfasern strömt. Bei dem Dialysator handelt es sich wie in Fig. 1 um einen handelsüblichen asymmetrischen Polysulfon High Flux Dialysator (Siebkoeffizient für Albumin<10%, bevorzugt<1%), es können aber auch alternative Materialien verwendet werden, wie Polyamid, Polyethersulfon usw. Die Membran muss keine Hohlfasermembran sein, es kann auch ein Flachmembrandialysator zum Einsatz kommen. Vor und nach dem Dialysator werden die Blutgase an den Abnahmepunkten SH1 und SH2 gemessen. Um eine endogene C02-Vergiftung zu simulieren wird nach dem Sensor SH2 unmittelbar vor dem Pool 3 für Blut C02 über einen Gasaustauscher (z.B. Oxygenator) „eingeblasen“.
In Flussrichtung nach dem Sensor SH1 wird die klassische Oxygenierung bzw. C02 Elimination durch einen Haemooxygenator durchgeführt (02 eingeblasen und gegen C02 ausgetauscht, ähnlich wie bei einem einfachen Oxygenator). Der kombinierte Effekt von Oxygenator und Dialyse wird nach dem Dialysator an SH2 gemessen. Als Dialysat wird handelsübliches Dialysat benutzt welches gleichfalls durch eine Pumpe 2, z.B. eine Schlauchpumpe angetrieben wird. Auch auf der Dialysatseite wird vor SH4 und nach SH3 dem Dialysator die Blutgasanalyse vorgenommen.
Das Dialysat kann im Gleich- oder Gegenstrom betrieben werden, wobei der Gegenstrom zu bevorzugen ist. Der Effekt dieser klassischen Haemooxygenierung auf die C02 Clearance über das gesamte System wird in Fig. 5 demonstriert. Der Effekt auf die Sauerstoffsättigung des Blutes wird in Fig. 6 gezeigt.
Zur zusätzlichen Demonstration der Bedeutung des Sauerstoff/S02 Trägers im Blut wird als zusätzliches Kontrollexperiment die Möglichkeit der Oxygenierung des Flaemoglobin-freien Dialysats aus einem Dialysatpool sequentiell angeschlossen, weshalb auch im Dialysat ein identischer Synergy Oxygenator eingebaut ist. Dieser ist im zweiten Teil des Experiments erst in Betrieb.
Fig. 5 zeigt die C02 Clearance über dem Oxygenator und Dialysator (schwarze Punkte), kalkuliert über den Abfall der C02 Konzentration über den Oxygenator und Dialysator zwischen den Sensoren SH 1 und SH2 in Fig. 4 und den Blutfluss (200 ml/min) im Verlauf mit dem Sauerstoffpartialdruck am austretenden Dialysat SH3, entspricht dem im System herrschenden 02 Partialdruck. Entsprechend dem Stand der Technik wird durch die kombinierte Oxygenierung und die Dialyse bei 200 ml eine gute Oxygenierung erreicht, wobei es sich bei dem Synergy Dialysator um einen hocheffektiven Diaysator handelt der eigentlich für die Volloxygenierung bei ca. 5l/min gebräuchlich ist.
Fig. 6 zeigt die Sauerstoffsättigung nach dem Dialysator SH2 im Kontrollexperiment gemäß Fig. 4. Bei Volloxygenierung mit 1 I 02 über den Oxygenator (Synergy) beginnend nach 4 Minuten wird entsprechend des Standes der Technik die Volloxygenierung erreicht. Nach Stopp des C02 “Vergiftungs Flows” und der Oxygenierung im Blutoxygenator beginnt die Sauerstoffsättigung langsam zu fallen, auch die am Ende eingeschaltete Oxygenierung des haemoglobinfreien Dialysats vermag die Sauerstoffsättigung nicht rasch anzuheben in SH2 wie in der Fig. 3.

Claims

Ansprüche
1. Verfahren zur Beeinflussung der Konzentration von Gasen wie Sauerstoff (02) und/oder Kohlenstoffdioxid (C02) in einem Stoffgemisch oder einer Lösung biologischer oder komplexer chemischer Flüssigkeiten , bei dem das Stoffgemisch oder die Lösung einseitig entlang einer asymmetrischen, semipermeablen Membran geführt wird, und auf der anderen Seite der gleichen Membran ein Dialysat-geführt wird, welches in einem geschlossenen Kreislauf, welcher einen Oxygenator enthält, oxygeniert wird, dadurch gekennzeichnet, dass das zu beeinflussende Stoffgemisch oder die Lösung korpuskulare Gas- Carrier (Erythrozyten) enthält und das Dialysat in dem geschlossenen Kreislauf einen Gas-Carrier für zumindest eines der zu beeinflussenden Gase enthält, wodurch das zu beeinflussende Gas so nah wie möglich an das Stoffgemisch oder die Lösung getragen wird, wobei zur Regeneration durch erneuten Neueintrag von Sauerstoff (02) und/oder durch Entzug von Kohlenstoffdioxid (C02) das Dialysat regeneriert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass als Gas-Carrier molekulares Haemoglobin oder andere verwandte Proteine verwendet werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Gas-Carrier durch eine asymmetrische Porenstruktur der Membran mit offeneren Poren auf der Dialysatseite bis unter 50pm, vorzugsweise unter 1pm, am meisten bevorzugt unter 100nm nah an das Stoffgemisch oder die Lösung gelangt, wobei der Gas-Carrier jedoch die Membran nicht mehr als 10%, vorzugsweise zu weniger als 0.1 %, am meisten bevorzugt weniger als 0.01% passiert, so dass Sauerstoff (02) über eine möglichst kurze Distanz in das Stoffgemisch oder die Lösung diffundiert und gleichzeitig Kohlenstoffdioxid (C02) dem Stoffgemisch oder der Lösung in das Dialysat per Diffusion über eine möglichst kurze Distanz entzogen wird, ohne dass der Gas-Carrier selbst die Membran passiert.
4. Verfahren nach Anspruch 1 , 2 oder 3 dadurch gekennzeichnet, dass auf der Dialysatseite die Konzentration des Gas-Cariers höher als die Konzentration des Bluthaemoglobins eingestellt wird, wodurch der Massentransport an C02 und Sauerstoff zusätzlich verstärkt wird.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 4 dadurch gekennzeichnet, dass der be- oder entladene Gas-Carrier in einem geschlossenen Rezirkulationskreislauf sekundär durch eine Vorrichtung durch Be- und/oder Entladen von Gas regeneriert wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Regeneration des Gas-Carriers im Dialysat durch den Oxygenator erfolgt, der durch Entzug von Kohlenstoffdioxid (C02) und/oder erneuten Neueintrag von Sauerstoff (02) das Carrier-tragende Dialysat regeneriert.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 6 dadurch gekennzeichnet, dass als Membran eine asymmetrische Highfluxdialysemembran mit einem Cut off zwischen 120 und 1 KD, bevorzugt zwischen 60 und 10 KD, besonders bevorzugt 20 und 50 KD verwendet wird.
8. Verfahren nach Anspruch 2 dadurch gekennzeichnet, dass das Dialysat molekulares Haemoglobin mit einem Molekulargewicht von weniger als 1 Mega Dalton (ca. 20 Haemoglobin Tetramere, kreuzvernetzt), vorzugsweise von weniger als 500 kD (ca 10 Haemoglobin Tetramere, kreuzvernetzt) am besten unterhalb von 60 kD (ein Tetramer) enthält.
9. Verfahren nach Anspruch 2 oder 8 dadurch gekennzeichnet, dass das Dialysat zur extrakorporalen Behandlung von Blut, welches Elektrolyte, Puffer, Zucker, molekulares mono- oder multimeres Haemoglobin und/oder Albumin als Komponenten enthält, dient wobei die Elektrolyte Puffer und Glucose innerhalb der Konzentrationen handelsüblicher Konzentrate variieren, wobei das molekulare Haemoglobin in der Konzentration zwischen grösser als 0 g/l bis zur technischen Löslichkeitsgrenze aufkonzentriert wird, bevorzugt über 30 g/l, besonders bevorzugt über 70 g/l und Albumin mit einer Konzentration zwischen grösser als 0 g/l bis zur technischen Löslichkeitsgrenze aufkonzentriert wird, bevorzugt über 50 g/l, besonders bevorzugt über 200 g/l.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Dialysat Carboanhydrase enthaelt, die als Monomer oder funktionell vernetzt als Di- oder Multimer vorliegt, um einerseits die Passage in die offenporige Dialysatseite der Membran zu ermöglichen, die Passage in das das zu beeinflussende Stoffgemisch oder die Lösung auf der engporigen Seite der Membran zu mindest 80%, bevorzugt zu 95% idealerweise zu über 99% zu unterbinden.
11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 10 dadurch gekennzeichnet, dass die Membran gleichzeitig zur Entgiftung durch Dialyse oder Filtration im Sinne von Reinigungsverfahren für Blut nach dem Stand der Technik mit Dialyse oder Aphereseverfahren benutzt wird.
12. Anordnung zur Beeinflussung der Konzentration von Gasen wie Sauerstoff (02) und/oder Kohlenstoffdioxid (C02) in einem Stoffgemisch oder einer Lösung biologischer oder komplexer chemischer Flüssigkeiten, wobei die Anordnung mit einem Pool (3) verbindbar ist, und aus zwei Kreisläufen besteht, wobei ein erster Kreislauf einer Zuführung des Stoffgemisches oder der Lösung aus dem Pool (3) über Schläuche und Pumpen einseitig entlang einer engporigen Seite einer asymmetrischen, semipermeablen Membran dient, wobei das Stoffgemisch oder die Lösung anschließend über Schläuche in den Pool (3) zurück geleitet wird, und ein zweiter Kreislauf einer Zuführung eines Dialysats über Schläuche und Pumpen anderseitig entlang einer offenporigen Seite der asymmetrischen, semipermeablen Membran dient, wobei das Dialysat einen Gas-Carrier in Form von molekularem Haemoglobin oder anderen verwandten Proteinen für das zu beeinflussende Gas enthält, und anschließend über Schläuche in einen Rezirkulationskreislauf über eine Vorrichtung zu Regeneration durch Be-und/oder Entladen von Gasen zurück geleitet wird wobei in der Vorrichtung zur Regeneration durch erneuten Neueintrag von Sauerstoff (02) und/oder durch Entzug von Kohlenstoffdioxid (C02) das Dialysat regeneriert wird.
13. Anordnung nach Anspruch 12 dadurch gekennzeichnet, dass die Pumpen Roller-, Impeller- oder Membranpumpen sind und die asymmetrische, semipermeable Membran eine Flach-oder Flohlfasermembran ist.
14. Anordnung nach Anspruch 12 dadurch gekennzeichnet, dass die semipermeable Membran eine asymmetrische Porenstruktur mit offeneren Poren auf der Dialysatseite bis unter 50pm, vorzugsweise unter 1 pm, am meisten bevorzugt unter 100nm aufweist, wobei der Gas-Carrier jedoch die Membran nicht mehr als 10%, vorzugsweise zu weniger als 0.1%, am meisten bevorzugt weniger als 0.01 % passiert, so dass Sauerstoff (02) über eine kurze Distanz in das Stoffgemisch oder die Lösung diffundiert und gleichzeitig Kohlenstoffdioxid (C02) dem Stoffgemisch oder der Lösung in das Dialysat per Diffusion über eine kurze Distanz entzogen wird, ohne dass der Gas-Carrier selbst die Membran passiert.
15. Anordnung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung zur Regeneration ein handelsüblicher Oxygenator ist.
16. Anordnung nach einem der vorhergehenden Ansprüche 12 bis 15 dadurch gekennzeichnet, dass das Stoffgemisch oder die Lösung Blut oder Plasma ist, und dass ein Dialysator umfasst ist, welcher einen diffusiven Transport porengängiger Moleküle aus dem Blut oder Plasma durch eine semipermeable Membran in ein Dialysat ermöglicht.
17. Anordnung nach Anordnung 16 dadurch gekennzeichnet, dass zur extrakorporalen Behandlung von Blut oder Plasma in einem geschlossenen Kreislauf das Dialysat sowohl durch die Einschaltung der Vorrichtung zur Regeneration als auch durch zusätzliche Adsorbtion und/oder Dialyse und/oder Filtration zur Stoffentfernung oder Eintragung regeneriert wird.
18. Anordnung nach einem der vorhergehenden Ansprüche 12 bis 17 dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung zur Regeneration assimilative biologische Systeme enthält, die auf der Basis der Photosynthese unter Einfluss von Licht Kohlendioxid und Wasser in Glucose und Sauerstoff umwandeln können.
19. Anordnung nach einem der vorhergehenden Ansprüche 12 bis 17 dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung zur Regeneration elektrochemische Verfahren zur Sauerstoffproduktion verwendet.
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