WO2021020732A1 - 모든 자기공명영상촬영 및 전산화단층촬영 용 영상 마커 및 이의 제조 방법 - Google Patents

모든 자기공명영상촬영 및 전산화단층촬영 용 영상 마커 및 이의 제조 방법 Download PDF

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WO2021020732A1
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computed tomography
resonance imaging
image
marker
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장용민
김병목
김소연
김동희
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경북대학교 산학협력단
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    • A61N2005/1055—Monitoring, verifying, controlling systems and methods for verifying the position of the patient with respect to the radiation beam using magnetic resonance imaging [MRI]

Definitions

  • the present invention relates to an image marker for magnetic resonance imaging (MRI) and computed tomography (CT) imaging.
  • MRI magnetic resonance imaging
  • CT computed tomography
  • the present invention relates to a multipurpose image marker characterized in that it can be used in all MRI sequences and can be used in CT at the same time.
  • stereotactic surgery mainly uses magnetic resonance imaging to minimize damage to normal tissues, and to calculate the exact three-dimensional coordinates of the tumor.
  • the role of the marker is very important when using navigation.However, a marker material that looks bright in various sequences of magnetic resonance images has not yet been developed, and because of the error caused by the marker, the current surgery is fixed with a stereotactic instrument on the patient's head rather than the navigation when targeting a precise area. However, if a new marker material for navigation is developed and errors due to the marker can be reduced, it takes a lot of time to prepare before surgery, and it is possible to use a marker directly on the patient's head rather than fixing a pin on the patient's head. You will prefer the navigation method.
  • navigation MRI markers are the only solid-material MRI markers that have little effect on self-sensitive artifacts and are not severely distorted.
  • navigation MRI markers currently in use cannot utilize various sequences and target precise areas due to severe errors due to markers. If you do, there are limits.
  • the present inventors have found that it is difficult to maintain a horizontal level due to bending when marking on humans, and thus an error may occur, and an error may occur due to chemical shift artifacts that are sensitive to liquid as the magnetic field increases.
  • a double marker material that can maintain the horizontal level even when marking on any area, and that can be seen brighter even on a computed tomography image that does not affect liquid-sensitive chemical shift artifacts as it goes toward higher magnetic fields.
  • an MRI marker material in the form of a jelly that had little influence on self-sensitive artifacts and not severely image distortion was conceived.
  • the present invention is to solve the above problems, and an object of the present invention is a jelly-type jelly type that looks bright in all various MRI sequences of magnetic resonance images as well as stereotactic surgery using navigation, and has little effect of self-sensitive artifacts and has little image distortion. It is to develop a new multipurpose MRI marker.
  • Another object of the present invention is to use not only a new marker for magnetic resonance images used in stereotactic surgery using navigation, but also for identifying tumors in magnetic resonance images using a new marker.
  • the present invention provides an image marker for magnetic resonance imaging and computed tomography, comprising a hydrogel supporting copper sulfate and moisture.
  • the present inventors newly discovered that the hydrogel is in a form that has little influence and does not have severe image distortion so that the hydrogel can target a precise area, and provides a new type of image marker in which copper sulfate is supported on the hydrogel.
  • the imaging markers of the present invention provide a characteristic that looks bright simultaneously in MRI and CT, in particular.
  • the image marker of the present invention is characterized by providing a bright image in all magnetic resonance image sequences, and the image marker of the present invention is characterized by having a Hounsfield value greater than 0 in CT.
  • the hydrogel of the present invention is characterized by being a hydrogel of agar and carnagina, and the hydrogel of the present invention has a three-dimensional shape, and the hydrogel strength is characterized by a strength maintained horizontally at an arbitrary slope.
  • the hydrogel further includes octylphenol ethoxylate to provide a hydrogel without visible microbubbles.
  • the image marker of the present invention may be used as an MRI marker for identifying tumors in magnetic resonance images, or the image marker may be used as an MRI marker during gamma knife radiation surgery.
  • the hydrogel of the present invention may further include any one or more coagulants of gelatin, glucomannan, and xanthan gum.
  • the hydrogel of the present invention may further include any one or more additives of a stabilizer, a preservative, an antioxidant, a buffer, and a bacteriostatic agent.
  • the present invention comprises preparing a copper sulfate aqueous solution, mixing the gel powder into the aqueous solution and dissolving it through a water bath, and pouring the solution into a mold to dry it to form a hydrogel, magnetic resonance imaging. And a method of manufacturing an image marker for computed tomography.
  • the gel powder is agar and carnagina powder, and the aqueous solution is characterized in that it contains octylphenol ethoxylate.
  • the copper sulfate is contained 0.0001M to 10M in the aqueous solution
  • the octylphenolethoxylate is contained in the aqueous solution 0.0001% to 10% by weight
  • the carrageenan is contained in the aqueous solution 0.0001% to 30% by weight
  • the Agar is characterized in that 0.0001% to 30% by weight contained in the aqueous solution.
  • use of various markers is used to include all of the uses for identifying the location of the tumor in the Department of Radiation Oncology and the use of MRI markers of various shapes to identify the location in the magnetic resonance image.
  • the marker of the present invention may be manufactured in various shapes depending on the shape.
  • "various shapes” means introducing the formulation of the present invention in an individual who needs to determine the location of the tumor, and the formulation of the present invention may be made into a shape such as a triangle, a square, or a rectangle.
  • the object of the combination may be a mammal such as a mouse, livestock, or human, and may be attached to any part.
  • the present invention it is intended to overcome the shortcomings of the existing magnetic resonance imaging marker materials used in stereotactic surgery using navigation.
  • Existing magnetic resonance imaging marker materials appear bright only in the T1 sequence of the magnetic resonance image.Therefore, patients who cannot use contrast agents or other sequences cannot be used when necessary, so there are many limitations during surgery, and because the boundaries cannot be clearly distinguished, errors are also large. .
  • the markers of the present invention appear bright in all various sequences of the magnetic resonance image, as well as brightly in CT, and clearly distinguishable boundaries, more precise surgery can be performed and errors can be reduced.
  • it can be manufactured in any shape and is inexpensive, it can be used for various purposes in various fields such as checking the location of a tumor during magnetic resonance imaging or checking the location during radiation surgery.
  • Example 1 is a photograph of the prepared hydrogel of Example 1 and Comparative Example 1-4 of the present invention.
  • Figure 2 is a CT photograph of the marker and copper sulfate aqueous solution of the present invention.
  • FIG. 4 is a diagram showing a difference between a conventional solid dosage form of a navigation MRI marker and an MRI marker of the present invention visible in various sequences.
  • FIG. 5 is a graph showing the difference in signal intensity and standard deviation of the conventional solid dosage form navigation MRI marker and the MRI marker of the present invention in the T1 and T2 graphs.
  • FIG. 6 is a reference diagram comparing signal intensities through T1 and T2 mapping of a conventional solid dosage form of a navigation MRI marker and an MRI marker of the present invention.
  • FIG. 7 is a comparison of a conventional solid dosage form of a navigation marker and a computerized tomography image of the marker of the present invention.
  • the present invention provides an image marker for magnetic resonance imaging and computed tomography, comprising a hydrogel supporting copper sulfate and moisture.
  • a hydrogel supporting copper sulfate and moisture.
  • the inventors have newly discovered that the hydrogel is in a form that has little influence and no image distortion so that it can target a precise area.
  • the hydrogel supporting copper sulfate and water of the present invention has a characteristic that looks bright at the same time in MRI and CT, and can be used as a marker at the same time in MRI and CT.
  • the aqueous copper sulfate solution does not affect the Hounsfield unit in CT. Copper sulfate carried in such a hydrogel not only looks bright in all sequences of MRI, but also serves to lift the Hounsfield unit, enabling use as a marker in CT.
  • Copper sulfate aqueous solution alone is not bright in all MRI sequences.
  • the role of water is also significant, so if hydrogen molecules are reduced during gel formation, the T2 sequence is significantly affected.
  • the unit of the Hounsfield unit is too low, the function as a marker is not appropriate because the density or error due to the movement of the marker is too low.
  • Figure 2 is a CT photograph of the marker and copper sulfate aqueous solution of the present invention.
  • the marker of the present invention (left photo) showed a Houns field value of 25HU, and the copper sulfate aqueous solution on the right showed -18HU.
  • copper sulfate When copper sulfate is supported on a hydrogel as in the present invention, it provides a high Hounsfield value and can be used as a CT marker.
  • Copper sulfate pentahydrate (10 mg) was dissolved in 10 mL of tertiary distilled water to prepare a 0.004 M aqueous copper sulfate solution. It was evenly dispersed using an ultrasonic disperser for about 5 seconds. Mix 0.15 (1.5%) g of carrageenan, 0.05 (0.5%) g of agar, and triton-X-100 (1% dilution, 40 uL) to the above aqueous solution (0.004%), mix evenly at about 70-90°C, A gel shape was created. It was easy to make markers because it could create a specific shape if it was poured into the shape frame while it was hot. Pour into a mold and let it cool for about 2 hours.
  • Example 2 It was prepared in the same manner as in Example 1, except that agar was not added in Example 1.
  • Example 2 It was prepared in the same manner as in Example 1, except that agar and carrageenan were not added in Example 1.
  • FIG. 1 A photograph of the prepared hydrogel of Example 1 and Comparative Example 1-4 is shown in FIG. 1.
  • the hydrogel of the container marked as '1' in FIG. 1 is the hydrogel of Example 1. There are no visible microbubbles, there is no flow down even when tilted, and it has the strength to maintain its shape even if it is inclined for a long time.
  • the hydrogel of the container marked '2' in FIG. 1 is the hydrogel of Comparative Example 1.
  • the gel material was not clumped and crushed too easily, making it impossible to use it as a marker.
  • the hydrogel of the container marked '2' in FIG. 1 is the hydrogel of Comparative Example 2.
  • the gel material was not formed, and all the agar sank underneath as if a layer was formed. The flow according to the tilt was also seen. It was not possible to use it as a marker.
  • the hydrogel of the container marked '3' in FIG. 1 is the hydrogel of Comparative Example 3. There were many visible bubbles, such as small bubbles and large bubbles. It was not possible to use it as a marker.
  • the hydrogel of the container marked '4' in FIG. 1 is the hydrogel of Comparative Example 4. As a solution, it was not possible to use it as a marker.
  • a combination of agar and carrageenan is preferable in order to form a hydrogel that provides a function as a marker while supporting copper sulfate in the hydrogel.
  • Various hydrogels such as gelatin, glucomannan, and xantam gum, were tested through a separate additional experiment, but a hydrogel that can be used as a marker while supporting copper sulfate was not formed.
  • the present invention shows that a combination of agar and carrageenan is suitable.
  • triton-X-100 Olethoxylate
  • a navigation MRI marker in a commercially available liquid formulation was purchased, and an MRI image thereof is shown in FIG. 3.
  • the MRI marker material in a liquid form is affected by susceptibility artifacts too much, and the image distortion is severe, indicating that it is not suitable as an MRI image marker material.
  • Figure 4 is a conventional solid formulation navigation MRI marker (indicated by the conventional mark in Figure 4, Medtronic's product purchase, a state in which liquid is contained in a non-woven fabric) and the MRI marker of the present invention (indicated by bmr mark in Figure 4a) It is a diagram showing the difference seen brightly in various sequences of In FIG. 4, the red box is a conventional solid formulation marker, and the white structure on the left is the MRI marker of the present invention.
  • the MRI marker (conventional mark) used conventionally on the left is bright only in T1, and the distortion is severe or not visible in the other sequences.
  • Patients who cannot use contrast agents or other patients who need various magnetic resonance images because they are bright in only one T1 sequence and not in the other sequence have limitations in stereotactic surgery using navigation, and the marker material of the existing commercially available liquid formulation is affected by self-sensitive artifacts. It cannot be used as a navigation marker due to the problem of this large image distortion.
  • the markers of the present invention appear bright in various sequences, have little influence from self-sensitive artifacts, and little distortion of the image. It was confirmed that in various sequences of magnetic resonance images, it was bright and the border was clearly visible.
  • the hydrogel also has moisture, but as shown in FIG. 4, artifacts are not seen. This is thought to show differences in artifacts from liquid water in which water is contained in a conventional non-woven fabric because moisture exists in a molecular state in the hydrogel.
  • the marker of the present invention it takes a lot of preparation time before surgery, and it is possible to provide a usable navigation by attaching the marker directly to the patient's head rather than fixing a pin on the patient's head.
  • FIG. 5 is a graph showing the difference in signal intensity and standard deviation of the conventional solid dosage form navigation MRI marker and the MRI marker of the present invention in the T1 and T2 graphs. As shown in FIG. 5, it can be seen that the signal intensity or standard deviation of the invented MRI marker is superior to that of the conventional product by looking at the navigation MRI marker of the conventional solid dosage form and the T1, T2 graph of the invented MRI marker.
  • FIG. 6 is a reference diagram comparing signal intensities through T1 and T2 mapping of a conventional solid dosage form of a navigation MRI marker and an MRI marker of the present invention. As shown in FIG. 6, it can be seen that the T1 and T2 mapping of the conventional navigation MRI marker of the solid formulation in use and the invented MRI marker shows that the signal intensity of the invented MRI marker is superior to that of the conventional product.
  • 7 is a comparison of a conventional solid dosage form of a navigation marker and a computerized tomography image of the marker of the present invention.
  • 7 is a conventional marker, and the right is a marker of the present invention.
  • the marker of the present invention provides a clear and clear image image even in a computed tomography image.

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Abstract

본 발명은 자기공명영상(MRI) 및 전산화단층(CT) 촬영 용 영상 마커에 관한 것이다. 특히 본 발명은 모든 MRI의 시퀀스에서 사용가능함을 특징으로 하고, 동시에 CT에서도 사용가능함을 특징으로 하는 다용도 영상 마커에 관한 것이다.

Description

모든 자기공명영상촬영 및 전산화단층촬영 용 영상 마커 및 이의 제조 방법
본 발명은 자기공명영상(MRI) 및 전산화단층(CT) 촬영 용 영상 마커에 관한 것이다. 특히 본 발명은 모든 MRI의 시퀀스에서 사용가능함을 특징으로 하고, 동시에 CT에서도 사용가능함을 특징으로 하는 다용도 영상 마커에 관한 것이다.
현대 외과학의 경향은 최소한의 절개를 통하여 수술함을 지향하며, 전산화 단층촬영이나 자기공명영상 등 첨단 진단장비를 이용하여 진단하고 개복술 및 개두술보다는 무형의 칼이라 불리는 레이저나, 방사선, 내시경 등을 이용하여 수술하는 것을 선호한다.
특히 뇌질환의 수술은 정위 수술이 기본이다. 정위 수술 시스템에서 사용하고 있는 전산화 단층촬영은 왜곡이 거의 없어서 3차원적인 위치를 정확하게 파악할 수 있으나 정확한 해부학적 구조물들을 나타내지는 못하는 큰 단점이 있다. 따라서 정위 수술(Stereotactic surgery)은 주로 자기공명영상을 이용하여 정상조직에 대한 손상을 최소화하고 종양의 정확한 3차원적 좌표를 계산하여 수술하는 방법을 사용한다.
이때 종양의 정확한 3차원적 좌표를 계산하기 위해서는 두 가지 방법이 있다. 하나는 환자의 머리에 정위 기구를 고정하여 뇌 속 표적의 x, y, z의 좌표를 구한 다음 정위장치(Stereotactic system)를 이용하여 좌표에 따라 표적에 도달하는 방법이 있고 다른 하나는 정위 장치를 사용하지 않고 환자의 머리에 마커를 부착하여 3차원적인 좌표를 바로 얻을 수 있는 내비게이션의 방법이 있다.
내비게이션 사용 시 마커의 역할이 아주 중요한데 아직까지는 자기공명영상의 다양한 시퀀스에서 밝게 보이는 마커 물질이 개발되지 않았고 마커로 인한 오차 때문에 현재 외과에서는 정밀한 부위를 타깃 할 경우 내비게이션보다 환자의 머리에 정위 기구로 고정하여 수술하는 것을 선호하지만 내비게이션의 새로운 마커 물질이 개발되고 마커로 인한 오차를 줄일 수 있다면 수술전 준비 시간이 많이 걸리고 환자의 머리에 핀을 고정하는 방법보다 환자의 머리에 바로 마커를 부착하여 사용 가능한 내비게이션 방법을 선호할 것이다.
뇌수술 이외에도 유방수술이나 기타 다양한 MRI 영상기법에서 정확한 정위를 구하기 위한 내비게이션의 방법용 마커가 없는 실정이다.
현재까지는 자기감수성인공물의 영향이 적고 영상 왜곡이 심하지 않은 고체 물질의 MRI 마커는 내비게이션 MRI 마커가 유일하지만 현재 사용 중인 내비게이션 MRI 마커는 다양한 시퀀스를 활용할 수 없을뿐더러 마커로 인한 오차가 심해 정밀한 부위를 타깃 할 경우엔 한계가 있다.
본 발명자는 액체 제형의 경우는 사람에게 마킹할 경우 굴곡으로 인하여 수평을 유지하기 힘들어 이에 따른 오차가 발생할 수도 있고 또한 고자장으로 갈수록 액체에 민감한 Chemical shift artifact에 따른 오차도 발생할 수 있는 문제가 있음을 착안하였고, 정밀한 부위를 타깃 하기 위해서는 어떠한 부위에 마킹하더라도 수평이 유지가능하고 또한 고자장으로 갈수록 액체에 민감한 Chemical shift artifact에 영향이 없는 전산화단층촬영영상에서도 밝게 보일 수 있는 이중의 마커 물질이 필요가 있다는 본 발명자의 인식 하에, 자기감수성인공물의 영향이 적고 영상 왜곡이 심하지 않은 젤리 형태의 MRI 마커 물질을 착안하였다.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위한 것으로 본 발명의 목적은 내비게이션을 이용한 정위 수술뿐만 아니라 자기공명영상의 다양한 모든 MRI 시퀀스에서 밝게 보이고 자기감수성인공물의 영향이 적고 영상 왜곡이 거의 없는 젤리 타입의 새로운 다용도 MRI 마커를 개발하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 내비게이션을 이용한 정위 수술 시 사용되는 자기공명영상의 새로운 마커뿐만 아니라 새로운 마커를 사용하여 자기공명영상에서 종양을 확인할 수 있는 용도로도 사용하고자 하는데 있다.
일 측면으로서, 본 발명은, 황산구리 및 수분을 담지하는 하이드로겔을 포함하는, 자기공명영상촬영 및 전산화단층촬영 용 영상 마커를 제공한다. 본 발명자는 하이드로겔이 정밀한 부위를 타깃 가능하도록 자기감수성인공물의 영향이 적고 영상 왜곡이 심하지 않은 형태임을 새롭게 발견하고, 하이드로겔에 황산구리가 담지된 새로운 형태의 영상 마커를 제공한다. 본 발명의 영상 마커는 특별히 MRI 및 CT에서 동시에 밝게 보이는 특성을 제공한다. 또한, 본 발명의 영상 마커는 모든 자기공명영상 시퀀스에서 밝은 영상을 제공함을 특징으로 하고, 본 발명의 영상 마커는 CT에서 0보다 큰 하운스필드(Hounsfield) 값을 가짐을 특징으로 한다.
바람직하게는 본 발명의 하이드로겔은 한천 및 카나기난의 하이드로겔임을 특징으로 하여, 본 발명의 하이드로겔은 입체 형상을 가지며, 상기 하이드로겔 강도는 임의의 경사에서 수평 유지되는 강도임을 특징으로 한다.
상기 하이드로겔은 옥틸페놀에톡실레이트(Octylphenol ethoxylate)를 추가로 포함하여 눈에 보이는 미세기포를 없는 하이드로겔을 제공한다.
본 발명의 영상 마커는 자기공명영상에서 종양을 확인할 수 있는 용도의 MRI 마커로 사용될 수 있고, 또는 상기 영상 마커는 감마나이프 방사선 수술시 MRI 마커로서 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 하이드로겔은 젤라틴, 글루코만난(glucomannan) 및 잔탄검 중 어느 하나 이상의 응고제를 추가로 더 포함할 수 있다.
본 발명의 하이드로겔은 안정화제, 보존제, 항산화제, 완충액 및 정균제 중 어느 하나 이상의 첨가제를 추가로 더 포함할 수 있다.
다른 측면으로서, 본 발명은, 황산구리 수용액을 준비하고, 겔 분말을 상기 수용액에 혼합하여 중탕을 통해 용해시키며, 상기 용해액을 몰드에 부어 건조시켜 하이드로겔을 형성함을 포함하는, 자기공명영상촬영 및 전산화단층촬영 용 영상 마커의 제조 방법을 제공한다. 상기 겔 분말은 한천 및 카나기난 분말이며, 상기 수용액은 옥틸페놀에톡실레이트(Octylphenol ethoxylate)를 포함함을 특징으로 한다.
상기 황산구리는 상기 수용액 내 0.0001M 내지 10M 포함되고, 상기 옥틸페놀에톡실레이트는 상기 수용액 내에 0.0001중량% 내지 10중량% 포함되며, 상기 카라기난은 상기 수용액 내에 0.0001중량% 내지 30중량% 포함되고, 상기 한천은 상기 수용액 내에 0.0001중량% 내지 30중량% 포함됨을 특징으로 한다.
본 발명에서 "다양한 마커 용도"는 방사선종양학과에서 종양의 위치를 확인하기 위한 용도, 각종 모양의 MRI marker를 사용하여 자기공명영상에서 그 위치를 확인하기 위한 용도를 모두 포함하는 의미로 사용된다.
또한 본 발명의 마커는 모양에 따라 다양한 모양으로 제조될 수 있다. 본 발명에서 "다양한 모양"은 종양의 위치를 확인하기 위해 필요로 하는 개체에서 본 발명의 배합물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 배합물은 세모, 네모, 직사각형 등의 모양으로 제조될 수 있다.
상기 배합물의 대상인 개체는 쥐, 가축, 인간 등의 포유동물이 될 수 있으며, 어떠한 부위에도 부착될 수 있다.
본 발명에 따르면, 내비게이션을 이용한 정위 수술 시 사용되는 기존의 자기공명영상 마커 물질의 단점을 극복하고자 하였다. 기존의 자기공명영상 마커 물질은 자기공명영상의 T1 시퀀스에서만 밝게 보임으로 조영제를 사용하지 못하는 환자나 다른 시퀀스가 필요시 사용을 하지 못함으로 수술 시 한계가 많았고 경계 또한 뚜렷하게 구별이 불가능 함으로 오차 또한 컸다. 하지만 본 발명의 마커는 자기공명영상의 다양한 모든 시퀀스에서 밝게 보임은 물론 CT에서 밝게 보이고 경계선이 뚜렷하게 구별 가능함으로 더욱 정밀한 수술이 가능하고 오차를 줄일 수 있다. 또한 어떠한 모양으로도 제작이 가능하고 저렴하여 자기공명영상 촬영 시 종양의 위치 확인이나, 방사선 수술 시 위치 확인 등 다양한 분야의 여러 용도로 활용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예1 및 비교예1-4의 제조된 하이드로겔의 사진이다.
도 2는 본 발명의 마커와 황산구리 수용액의 CT 촬영 사진이다.
도 3은 전반적인 연구를 위하여 사용된 종래의 사용 중인 액체 제형 마커의 MRI 영상이다.
도 4는 종래의 고체 제형의 내비게이션 MRI 마커(conventional mark)와 본 발명의 MRI 마커(bmr mark)의 다양한 시퀀스에서 밝게 보이는 차이를 나타내는 도시도이다.
도 5는 T1, T2 그래프에서 종래의 고체 제형의 내비게이션 MRI 마커와 본 발명의 MRI 마커의 신호 강도와 표준편차 차이를 나타내는 그래프이다.
도 6은 종래의 고체 제형의 내비게이션 MRI 마커와 본 발명의 MRI 마커의 T1, T2 맵핑을 통하여 신호 강도를 비교하는 참고도이다.
도 7은 종래의 고체 제형의 내비게이션 마커와 본 발명의 마커의 전산화 단층촬영영상의 비교이다.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명의 실시예에 대해 상세히 설명한다. 본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 본문에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 이는 본 발명을 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 각 도면을 설명하면서 유사한 참조부호를 유사한 구성요소에 대해 사용하였다.
본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시 예를 설명하기 위해 사용된 것으로서 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
본 발명은, 황산구리 및 수분을 담지하는 하이드로겔을 포함하는, 자기공명영상촬영 및 전산화단층촬영 용 영상 마커를 제공한다. 본 발명자는 하이드로겔이 정밀한 부위를 타깃 가능하도록 자기감수성인공물의 영향이 적고 영상 왜곡이 심하지 않은 형태임을 새롭게 발견하였다.
또한 본 발명의 황산구리 및 수분을 담지하는 하이드로겔은 특별히 MRI 및 CT에서 동시에 밝게 보이는 특성을 가져 MRI 및 CT에서 동시에 마커로서 사용될 수 있다. 황산구리 수용액은 CT에서 하운스필드 유닛(Hounsfield unit)에는 영향을 미치지 못한다. 그러한 하이드로겔 내에 담지된 황산구리는 MRI의 모든 시퀀스에서 밝게 보이는 것은 물론, Hounsfield unit을 올려주는 역할을 하여 CT에서 마커로서 사용을 가능하게 한다.
황산구리 수용액만으로 MRI의 모든 시퀀스에서 밝은 것은 아니다. 자기공명영상의 T2 시퀀스 같은 경우는 물의 역할도 상당하기 때문에 겔 형성 시 수소 분자가 줄어들게 되면 T2 시퀀스에 상당한 영향을 받는다. 또한 Hounsfield unit의 단위가 너무 낮아버리면 마커의 움직임에 의한 오차나 density가 너무 낮기 때문에 마커로서의 역할이 적절하지 못하다.
도 2는 본 발명의 마커와 황산구리 수용액의 CT 촬영 사진이다. 본 발명의 마커(왼쪽 사진)은 하운스 필드 값이 25HU를 보이며, 오른쪽의 황산구리수용액은 -18HU를 보였다.
본 발명과 같이 황산구리를 하이드로겔에 담지한 경우 높은 하운스필드 값을 제공하며 CT의 마커로서 사용할 수 있다.
실시예 1
황산구리 오수화물(10 mg) 을 3차 증류수 10 mL에 녹여 0.004M의 황산구리 수용액을 만들었다. 5초 정도 초음파분산기를 이용하여 고루 분산시켰다. 위 수용액에 카라기난 0.15(1.5%) g, 한천 0.05(0.5%) g, triton-X-100 (1% 희석액, 40 uL)을 혼합하여(0.004%) 약 70~90℃에서 고루 섞어주며 중탕하여 겔 형상을 만들었다. 뜨거운 상태에서 모양 틀에 부어줄 경우 특정 모양을 만들 수 있어 마커 제작에 용이하였다. 틀에 부어 2시간 정도 식혔다.
[비교예1]
실시예1에서 한천이 첨가되지 않은 것을 제외하고, 실시예1과 동일하게 제조하였다.
[비교예2]
실시예1에서 카라기난이 첨가되지 않은 것을 제외하고, 실시예1과 동일하게 제조하였다.
[비교예3]
실시예1에서 triton-X이 첨가되지 않은 것을 제외하고, 실시예1과 동일하게 제조하였다.
[비교예4]
실시예1에서 한천과 카라기난이 첨가되지 않은 것을 제외하고, 실시예1과 동일하게 제조하였다.
상기 실시예1 및 비교예1-4의 제조된 하이드로겔의 사진을 도 1에 도시하였다.
도 1에서 '1'로 표기된 용기의 하이드로겔은 실시예1의 하이드로겔이다. 눈에 보이는 미세 기포는 없으며, 기울임에도 흘러내림이 없고, 오랜시간을 기울인 상태를 두어도 그 모습을 유지하는 강도를 보였다.
도 1에서 '2'로 표기된 용기의 하이드로겔은 비교예1의 하이드로겔이다. 겔 자제가 뭉쳐져 있지 못하고 너무 쉽게 부서져, 마커로서의 사용이 가능하지 않은 상태였다.
도 1에서 '2'로 표기된 용기의 하이드로겔은 비교예2의 하이드로겔이다. 겔 자제가 형성이 되지 않으며, 한천이 모두 층이 생기 듯 밑에 가라앉았다. 기울임에 따른 흐름의 모습도 보였다. 마커로서의 사용이 가능하지 않은 상태였다.
도 1에서 '3'로 표기된 용기의 하이드로겔은 비교예3의 하이드로겔이다. 잔 기포와 큰 기포등 눈에 보이는 기포들이 많았다. 마커로서의 사용이 가능하지 않은 상태였다.
도 1에서 '4'로 표기된 용기의 하이드로겔은 비교예4의 하이드로겔이다. 용액 상태로서 마커로서의 사용이 가능하지 않은 상태였다.
하이드로겔 내에 황산구리를 담지하면서, 마커로서의 기능을 제공하는 하이드로겔이 형성되기 위해서는 한천과 카라기난의 조합이 바람직함을 상기한 실시예 및 비교예를 통해 입증하였다. 별도의 추가 실험을 통해 젤라틴, 글루코만난, 잔탐검 등 다양한 하이드로겔을 실험하였으나, 황산구리를 담지하면서 마커로서 사용할 수 있는 하이드로겔의 형성은 되지 않았다. 본 발명은, 한천과 카라기난의 조합이 적합을 보여준다.
특히, triton-X-100 (옥틸페놀에톡실레이트(Octylphenol ethoxylate))의 첨가는 눈에 보이는 또는 MRI 및 CT 영상에 영향을 미치지 않는 미세기포를 형성을 차단한다.
대조군으로서 현재 사용되는 마커로서, 상용 중인 액체 제형의 내비게이션 MRI 마커를 구입하였고, 이의 MRI 영상 사진을 도 3에 도시하였다. 도 3에 도시된 바와 같이 액체 형태로 되어있는 MRI 마커 물질은 자기감수성인공물(susceptibility artifact)의 영향을 너무 많이 받고 또한 영상 왜곡이 심하여 MRI 영상 마커 물질로는 적합하지 않음을 보여준다.
도 4는 종래의 고체 제형의 내비게이션 MRI 마커(도 4에서 conventional mark로 표시함, Medtronic 사의 제품 구입, 부직물에 액체를 머금고 있는 상태)와 본 발명의 MRI 마커(도 4a에서 bmr mark로 표시함)의 다양한 시퀀스에서 밝게 보이는 차이를 나타내는 도시도이다. 도 4에서 붉은 박스는 종래의 고체 제형 마커이고, 그 왼쪽 흰색 구조물이 본 발명의 MRI 마커이다.
도 4에서 참조되는 바와 같이, 자기공명영상의 여러 가지 시퀀스로 촬영해 보았으나 왼쪽 종래에 사용 중인 MRI 마커(conventional mark)는 T1에서만 밝고 나머지 다른 시퀀스에서는 왜곡이 심하거나 보이지 않음을 확인할 수 있다. T1 시퀀스 하나에서만 밝고 나머지 시퀀스에서는 밝지 않아 조영제를 쓰지 못하는 환자나 다른 다양한 자기공명영상이 필요한 환자는 내비게이션을 이용한 정위 수술을 하는데 한계가 있고 또한 기존 상용화된 액체 제형의 마커 물질은 자기감수성인공물의 영향이 크고 영상 왜곡의 문제로 내비게이션 마커로 사용할 수 없다.
하지만 본 발명의 마커는 다양한 시퀀스에서 밝게 보이고 자기감수성인공물의 영향이 적고 영상 왜곡이 거의 없음이 확인된다. 자기공명영상의 다양한 시퀀스에서 밝게 보이고 경계선이 뚜렷하게 보이는 것을 확인 하였다. 하이드로겔 내에도 수분은 가지고 있으나 도 4에서 확인되는 바와 같이 artifact는 보이지 않는다. 이는 하이드로겔 내에는 수분이 분자 상태로 존재하게 되어 종래의 부직물에 물을 머금고 있는 액체 상태의 물과는 artifact의 차이를 보이는 것으로 생각된다.
따라서, 본 발명의 마커를 통해, 수술전 준비 시간이 많이 걸리고 환자의 머리에 핀을 고정하는 방법보다 환자의 머리에 바로 마커를 부착하여 사용 가능한 내비게이션을 제공할 수 있게 되었다.
도 5는 T1, T2 그래프에서 종래의 고체 제형의 내비게이션 MRI 마커와 본 발명의 MRI 마커의 신호 강도와 표준편차 차이를 나타내는 그래프이다. 도 5에 나타낸 바와 같이 종래의 사용 중인 고체 제형의 내비게이션 MRI 마커와 발명한 MRI 마커의 T1, T2 그래프를 보면 발명한 MRI 마커의 신호 강도나 표준편차가 종래의 제품보다 뛰어나다는 것을 확인할 수 있다.
도 6은 종래의 고체 제형의 내비게이션 MRI 마커와 본 발명의 MRI 마커의 T1, T2 맵핑을 통하여 신호 강도를 비교하는 참고도이다. 도 6에 나타낸 바와 같이 종래의 사용 중인 고체 제형의 내비게이션 MRI 마커와 발명한 MRI 마커의 T1, T2 맵핑을 보면 발명한 MRI 마커의 신호 강도가 종래의 제품보다 뛰어나다는 것을 확인할 수 있다.
도 7은 종래의 고체 제형의 내비게이션 마커와 본 발명의 마커의 전산화 단층촬영영상의 비교이다. 도 7의 왼쪽은 종래의 마커이고, 오른쪽은 본 발명의 마커이다. 본 발명의 마커는 전산화단층촬영영상에서도 선명하고 분명한 영상 이미지를 제공한다.
비록 본 발명이 상기에 언급된 바람직한 실시 예로서 설명되었으나, 발명의 요지와 범위로부터 벗어남이 없이 다양한 수정이나 변형을 하는 것이 가능하다. 또한 첨부된 청구 범위는 본 발명의 요지에 속하는 이러한 수정이나 변형을 포함한다.

Claims (14)

  1. 황산구리 및 수분을 담지하는 하이드로겔을 포함하는,
    자기공명영상촬영 및 전산화단층촬영 용 영상 마커.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 하이드로겔은 입체 형상을 가지며,
    상기 하이드로겔 강도는 임의의 경사에서 수평 유지되는 강도임을 특징으로 하는,
    자기공명영상촬영 및 전산화단층촬영 용 영상 마커.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 하이드로겔은 한천 및 카나기난의 하이드로겔임을 특징으로 하는,
    자기공명영상촬영 및 전산화단층촬영 용 영상 마커.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 하이드로겔은 옥틸페놀에톡실레이트(Octylphenol ethoxylate)를 추가로 포함하는,
    자기공명영상촬영 및 전산화단층촬영 용 영상 마커.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 영상 마커는 모든 자기공명영상 시퀀스에서 밝은 영상을 제공함을 특징으로 하는,
    자기공명영상촬영 및 전산화단층촬영 용 영상 마커.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 영상 마커는 CT에서 0보다 큰 하운스필드(Hounsfield) 값을 가짐을 특징으로 하는,
    자기공명영상촬영 및 전산화단층촬영 용 영상 마커.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 영상 마커는 자기공명영상에서 종양을 확인할 수 있는 용도의 MRI 마커로 사용됨을 특징으로 하는,
    자기공명영상촬영 및 전산화단층촬영 용 영상 마커.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 영상 마커는 감마나이프 방사선 수술시 MRI 마커로서 사용됨을 특징으로 하는,
    자기공명영상촬영 및 전산화단층촬영 용 영상 마커.
  9. 제3항에 있어서,
    상기 하이드로겔은 젤라틴, 글루코만난(glucomannan) 및 잔탄검 중 어느 하나 이상의 응고제를 추가로 더 포함함을 특징으로 하는,
    자기공명영상촬영 및 전산화단층촬영 용 영상 마커.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 하이드로겔은 안정화제, 보존제, 항산화제, 완충액 및 정균제 중 어느 하나 이상의 첨가제를 추가로 더 포함함을 특징으로 하는,
    자기공명영상촬영 및 전산화단층촬영 용 영상 마커.
  11. 황산구리 수용액을 준비하고,
    겔 분말을 상기 수용액에 혼합하여 중탕을 통해 용해시키며,
    상기 용해액을 몰드에 부어 건조시켜 하이드로겔을 형성함을 포함하는,
    자기공명영상촬영 및 전산화단층촬영 용 영상 마커의 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 겔 분말은 한천 및 카나기난임을 특징으로 하는,
    자기공명영상촬영 및 전산화단층촬영 용 영상 마커의 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 수용액은 옥틸페놀에톡실레이트(Octylphenol ethoxylate)를 포함함을 특징으로 하는,
    자기공명영상촬영 및 전산화단층촬영 용 영상 마커의 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 황산구리는 상기 수용액 내 0.0001M 내지 10M 포함되고,
    상기 옥틸페놀에톡실레이트는 상기 수용액 내에 0.0001중량% 내지 10중량% 포함되며,
    상기 카라기난은 상기 수용액 내에 0.0001중량% 내지 30중량% 포함되고,
    상기 한천은 상기 수용액 내에 0.0001중량% 내지 30중량% 포함됨을 특징으로 하는,
    자기공명영상촬영 및 전산화단층촬영 용 영상 마커의 제조 방법.
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