WO2021001587A1 - Sales de 4-hidroxifenil fosfonio con propiedades antiparasitarias - Google Patents

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parasites
bromide
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Christophe DARDONVILLE
Eduardo José CUETO DÍAZ
Francisco GAMARRO CONDE
José Ignacio MANZANO GONZÁLEZ
Ana PEREA MARTÍNEZ
José María ALUNDA RODRÍGUEZ
Juan José TORRADO DURÁN
Ana Isabel OLÍAS MOLERO
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Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic)
Universidad Complutense De Madrid
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    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
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    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings

Definitions

  • the present invention relates to 4-hydroxyphenylphosphonium derivatives and their potential in the treatment of diseases, both human and animal, caused by trypanosomatid parasites (ieishmaniasis, trypanosomiasis). Therefore, the invention is framed in the pharmaceutical and veterinary sector.
  • Ieishmaniasis examples include the pentavalent antimonial derivatives (sodium stibogluconate and meglumine antimoniate), the antibiotic amphotericin B and its iiposomal formulation AmBisome®, the antibiotic paromomycin, the alkylphosphocholine derivative miltefosine and ia 8-aminoquinoline iamine diamidine pentamidine (Mishra, J. et al. Curr. Med. Chem. 2007, 14, 1153-69).
  • these drugs have several limitations such as their toxicity, difficult administration, high price and, most worryingly, the appearance of strains resistant to antimonials (Croft, S.
  • phosphonium salts derived from 1 ⁇ (4 ⁇ hydroxyphenyl!) -Oxo-alkane with a long alkyl chain (> 14 carbons) between the benzoyl radical and the phosphonium group have not been described as lelshmanicidal agents.
  • An advantage of the compounds described in the present patent is that they are more stable against hepatic and plasma metabolism than the previously described benzoate derivatives. Furthermore, these compounds are more selective against Leishmania than the aforementioned benzoates, and are effective on drug-resistant strains.
  • the compounds described in the present invention may be useful for treating infections caused by trypanosomatid protozoa (Leishmania and Trypanosoma).
  • a first aspect of the present invention refers to a compound of general formula (I), pharmaceutically acceptable salt, or solvate thereof.
  • Ri is selected from OH and CH 3 ;
  • R 2 and R 3 are independently selected from CrCe alkyl, cycloalkyl, aryl, or heterocycle;
  • X is a halogen
  • solvate is intended to indicate a pharmaceutically acceptable solvate form of a specified compound that maintains the biological efficacy of said compound.
  • solvates include compounds of the invention together with water, isopropanol, ethanol, methanol, DIVISO (dimethylsulfoxide), ethyl acetate, acetic acid, or ethanoiamine.
  • DIVISO dimethylsulfoxide
  • hydrate is used when said solvent is water.
  • salts derived from inorganic bases include aluminum, ammonium, calcium, copper, ferric, ferrous, lithium, magnesium, manganic, manganous, potassium, sodium, zinc salts and the like.
  • Salts derived from pharmaceutically acceptable non-toxic organic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines including natural substituted amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins, such as arginine, betaine, caffeine, choline, N, N '-dibenzylethylenediamine, diethylamine, 2-diethyiaminoethanol, 2-dimethylaminoethanoi, ethanoiamine, ethylenediamine, N-ethyl-morphoiine, N-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, hydrabamine, isopropylamine, lysine, morpholinium, pyrazoline, pyridine, piperazoline, morpholine of polyamine, procaine, purines, theobromine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine, tromethamine, and the like.
  • salts can be prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic and organic acids.
  • acids include acetic, benzenesulfonic, benzoic, camphorsulfonic, citric, ethanesulfonic, fumaric, gluconic, glutamic, hydrobromic, hydrochloric, isethonic, lactic, maleic, malic, mandelic, methanesulfonic, mucic, nitric, pamoieo, pantothenic acid. , sulfuric, tartaric, ptouenesuifonic and the like.
  • Preferred examples of pharmaceutically acceptable salts include ammonium, calcium, magnesium, potassium, and sodium salts, and those formed from maleic, fumaric, benzoic, ascorbic, pamoic, succinic, hydrochloric, sulfuric, bismethylene salicylic, methanesuphonic, ethanedisulfonic, propionic acids. , tartaric, salicylic, citric, giuconic, aspartic, stearic, palmitic, itaconic, glycolic, p-aminobenzoic, glutamic, benzenesulfonic, cyclohexyl sulfamic, phosphoric and nitric.
  • alkyl refers, in the present invention, to straight or branched saturated hydrocarbon chains having 1 to 6 carbon atoms, eg, methyl, ethyl, /> propyl, / -propyl, n-buyl , tere-butyl, sec-butyl, n-pentyl, n-hexyl, cyclohexyl.
  • Alkyl groups can be optionally substituted by one or more substituents such as alkynyl, alkenyl, halogen, hydroxyl, alkoxy, carboxyl, cyano, carbonium, acid, alkoxycarbonium, amino, nitro, or mercapto.
  • halogen is meant in the present invention a bromine, chlorine, iodine or fluorine atom.
  • R is selected from OH and CH 3 , and more preferably Ri is OH.
  • F and Rr > are aryl, and more preferably phenyl.
  • 3 ⁇ 4 and Rs are 1-naphthalenyl.
  • R is 2-pyridyl 3 ⁇ 4 and R 3 is phenyl.
  • the compounds of formula (i) are selected from the list comprising:
  • Another aspect of the present invention refers to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of general formula (i)
  • Ri is selected from OH and CH 3 ;
  • R 2 and R 3 are independently selected from Ci-Ce alkyl, cycloalkyl, aryl, or heterozygous;
  • X is a halogen. together with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • compositions of the invention are substances known to those skilled in the art and commonly used in the preparation of therapeutic compositions.
  • the compounds and compositions of this invention can be used with other drugs to provide combination therapy.
  • the other drugs can be part of the same composition, or they can be provided as a separate composition for administration at the same time or at a different time. Therefore, in another preferred embodiment, the composition of the invention is characterized in that it can also comprise at least one other active principle, preferably an antiparasitic agent.
  • Another aspect of the present invention refers to the use of a compound, of general formula (i), for the manufacture of a medicament.
  • Yet another aspect of the present invention refers to the use of a compound of the invention, of general formula (I), for the preparation of a medicament for prevention and / or treatment of diseases caused by parasites, preferably diseases caused by protozoan parasites. These diseases occur in an animal, preferably a mammal, including humans.
  • the diseases are diseases caused by a parasite of the genus Leishmania or Trypanosoma.
  • the parasites are of the species L aethiopica, L. amazonensis, L arabica, L. arch ⁇ baldi, L aristedesi, L braziisensis, L chagasi (syn L. infantum), L colombiensis, L. deanes, L. donovani, L enriettii, L equatorensis, L forattinii, L garnhami, L gerbili, L. guyanensis, L. herreri, L. hertigi, L. infantum, L kiilicki, L.!
  • the disease is selected from leishmaniasis, human African trypanosomiasis (sleeping sickness), animal trypanosomiasis, or American trypanosomiasis (Chagas disease).
  • Another aspect of the present invention refers to a method of treatment and / or prevention of parasitic diseases or diseases caused by parasites that comprises the administration to an infected individual (in need thereof) of a therapeutically effective amount of at least one compound of the invention of formula (I), or of the pharmaceutical composition as described in the present invention.
  • the individual can be an animal, preferably a mammal, including humans.
  • the expression “therapeutically effective amount” refers to the amount of the agent or compound capable of developing the therapeutic action determined by its pharmacological properties, calculated to produce the desired effect and, in general, will be determined, among other causes, due to the characteristics of the compounds, as well as the age, condition of the patient, the severity of the alteration or disorder, and the route and frequency of administration.
  • Said therapeutic composition can be prepared in solid or suspension form, in a pharmaceutically acceptable diluent.
  • the therapeutic composition provided by this invention it can be administered by any appropriate route of administration, for which said composition will be formulated in the appropriate pharmaceutical form for the chosen route of administration.
  • the word "comprise” and its variations are not intended to exclude other technical characteristics, additives, components or steps.
  • other objects, advantages and characteristics of the invention will emerge in part from the description and in part from the practice of the invention.
  • the following examples and figures are provided by way of illustration, and are not intended to be limiting of the present invention.
  • Fig. 1 Synthetic route for the preparation of ios derivatives of formula (I): (i) HBr 48%, 110 ° C; (ii) BF 3 -Et 2 0.110 ° C; (iii) triphenylphosphine (for 1 and 2) or diphenyl-2-pyridylphosphine (for
  • Example 1 Synthesis of the compounds of the invention 16 ⁇ bromohexadecanoic acid (5), In a screw-capped Kimax tube, a solution of 16-hydroxybexadecanoic acid (1.0 g, 3.67 mm! In acetic acid (4 mL) and 48% aqueous HBr (4 rr ⁇ L) stir at 110 ° C for 41 h. Once the reaction mixture has cooled, the precipitated supernatant is collected by filtration, washed with water and dried in vacuo, obtaining 1,671 g of crude product. Compound 5 is recrysphalized with hexane, obtaining white crystals (1074 g, 87%).
  • the compounds object of this patent show activities on intracellular promastigotes and amastigotes of L donovani in the submicromolar range (0.07 - 0.28 mM), being respectively two and ten times more potent than the reference drugs amphotericin B and miltefosine in this test. Furthermore, the compounds show selectivity towards Leishmania with selectivity indices (IS)> 20 against human THP-1 cells.
  • LEM 3049 as reference line
  • LEM 3323 resistant to Sb '"
  • LEM 5159 resistant to miltefosine (MIL)
  • LEM 2126 resistant to MIL and paromomycin.
  • Amphotericin B (AmB) was used as reference drug. Data represent the mean ⁇ standard deviation of 3 independent experiments
  • Example 4 Efficacy in vivo in a urine model of visceral leish anlasis
  • the compound is poorly soluble in water, but is solubilized in 5-8% DMSO / water, 20% EtOH / water or can be formulated as a 5% colloidal suspension g-ciciodextrin in water for oral administration (Table 3).
  • Compound 1 was administered orally in a BALB / c murine model of visceral eishmaniasis. Fresh groups of mice were established: (i) G1, uninfected mice + 30 pg of compound 1 per mouse for 4 days (once a day); (ii) G2, infected mice + g-cidodextrin in miiliG water, and (iii) G3, infected mice + compound 1 following the same pattern described for G1.
  • the parasite load in the target organs was determined 48 h after the end of the treatment with compound 1. In this way, a reduction in the load of 98.9% in spleen and of 95 3% in liver was observed at Compare the groups of mice infected and treated with compound 1 with those infected but not treated (Table 4).
  • the hepatic metabolism of compound 1 is species dependent.
  • the microsomal stability of 1 towards metabolism by cytochrome P450 (Phase I metabolism) and uridine glucuronosyl transferase (UGT) (Phase P metabolism) in the presence of NADPH and UDPGA was studied.
  • Compound 1 was rapidly metabolized by mouse liver microsomes (CD-1) (high intrinsic aging) with half-life ⁇ 30 min, confirming the pharmacokinetic data observed in vivo.
  • CD-1 mouse liver microsomes
  • 1 was metabolized slowly by human liver microsomes (low to moderate intrinsic aging) with tv2> 2 h, and very slowly by the S9 fraction of the human liver within 2 h of the reaction (Table 5).
  • a high intrinsic aging of the control drug diciofenac was observed by human fractions under the same conditions (hr ⁇ 30 min).
  • the compounds of the invention show activities in the nanomoiar range against the sensitive strain (s427) and the drug-resistance strain B48 of the bruise Trypanosoma parasite (Table 6). Table 6. a
  • a Data represent the mean + standard deviation of 3 independent experiments.
  • d FR resistance factor (ECso T. b. B48 i ECso T. b. s427).

Abstract

La presente invención proporciona una nueva serie de compuestos derivados de 4-hidroxifeni! fosfonio. Además, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende dichos compuestos y al uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades causadas por parásitos, preferiblemente parásitos tripanosomátidos. En particular, estos compuestos han demostrado eficacia in vivo para el tratamiento de la ieishmaniasis visceral en un modelo murino. Estas enfermedades pueden producirse tanto en humanos como en animales.

Description

SALES DE 4-HHDROXIFENIL
FOSFONIO CON PROPIEDADES ANTf PARASITARIAS
DESCRIPCIÓN
La presente invención se refiere a derivados de 4-hidroxifenilfosfonio y a su potencial en el tratamiento de enfermedades, tanto humana como animal, provocadas por parásitos tripanosomátidos (ieishmaniasis, tripanosomiasis). Por tanto, la invención se enmarca en el sector farmacéutico y veterinario.
ESTADO DE LA TECNICA
La ieishmaniasis humana es una enfermedad con distribución mundial, cuya prevalencia alcanza los 12 millones de casos. Aparece sobre todo en las áreas tropicales y subtropicales, aunque se encuentra también en los países del Mediterráneo. Además, hay una fuerte incidencia de infección por Leishmanía en pacientes inmunodeprimidos, especialmente entre ios enfermos con SIDA (Alvar, J. et al. Adv Parasito i 2008, 61, 223-74). Los parásitos del género Leishmanía producen diferentes formas de la enfermedad que van desde la Ieishmaniasis cutánea, más leve, a ia Ieishmaniasis visceral, una forma mucho más grave de la enfermedad que resulta mortal si no se trata adecuadamente. La especie de Leishmanía que aparece en la zona mediterránea y en concreto en España es L. infantum, que produce formas cutáneas y viscerales de la enfermedad. Las opciones terapéuticas para tratar ¡a Ieishmaniasis incluyen los derivados antimoniales pentavalentes (estibogluconato sódico y antimoniato de meglumina), el antibiótico anfotericina B y su formulación iiposomai AmBisome®, el antibiótico paromomicina, el derivado de alquilfosfocolina miltefosina, ia 8-aminoquinolina sitamaquina y ia diamidina pentamidina (Mishra, J. et al. Curr. Med. Chem. 2007, 14, 1153-69). Sin embargo, estos fármacos presentan varias limitaciones como son su toxicidad, su difícil administración, el alto precio y, lo más preocupante, la aparición de cepas resistentes a los antimoniales (Croft, S. L et al. Clin Microbio / fíev 2006, 19, 111-26) y miltefosina (Srivastava, S. et ai. Parasites & Vectors 2017 , 10, 49) Además, el tratamiento de las formas más complejas de la enfermedad, así como en los casos de co-infección con VIH es poco eficaz.
Se ha descrito ia actividad in vivo del bromuro de teírafenilfosfonio sobre /... braziliensis (Hanson, W. L. et al. Technicaí reports ADA283312, 1994, 1-43) y la actividad leisbmanicida in vitro de sales de bisfosfonio derivadas de la benzofenona (Luque- Ortega, J.R. et ai. J. Med. Chem. 2010, 53, 1788-98). Además, se han descrito sales de fosfonio con actividad sobre Trypanosoma bruces derivadas de benzofenona (Taladriz, A. et a¡. J. Med. Chem. 2012, 55, 2606-2622), 4-hidroxibenzoato (Fueyo González, F. J. et al. J. Med. Chem 2017, 60, 1509-1522; Ebilo a, G. U et al. Eur. J. Med. Chem. 2018, 150, 385-402), 4-hidroxibenzaidehído y ácido 4-bidroxibenzoico (Meco-Navas, A. et al. ACS Med. Chem. Lett. 2018, 9, 923-928), haluros de triariibenciifosfonio (Patente US418730QA). También, se han descrito sales de trifeni ¡fosfonio con actividad sobre T. cruz i (Long, T. E. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 2976-2979; Cortes, L. A. et al. PLoS ONE 2015, 10, e0136852). Además, se han descrito sales de fosfonio con actividad microbicida frente a los hongos Venturi inaequalis, Piricularia oryzae, Boirytis cinérea y Pucdnia recóndita, así como frente al protista Plasmopara vitícola (Patente DE3332716A)
Sin embargo, no se han descrito sales de fosfonio derivadas de 1~(4~hidroxifeni!)-oxo- alcano con cadena alquílica larga (> 14 carbonos) entre el radical benzoilo y el grupo fosfonio como agentes lelshmanicidas.
Una ventaja de los compuestos descritos en la presente patente es que son más estables frente al metabolismo hepático y plasmático que ¡os derivados benzoatos descritos previamente. Además, estos compuestos son más selectivos frente a Leishmania que ¡os mencionados benzoatos, y son efectivos sobre cepas fármaco- resistentes.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Los compuestos descritos en la presente invención pueden ser útiles para tratar infecciones causadas por protozoos tripanosomátidos (Leishmania y Trypanosoma ).
Por tanto, un primer aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (I), sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo
Figure imgf000003_0001
donde: Ri se selecciona de entre OH y CH3;
R2 y R3 se seleccionan independientemente entre alquilo CrCe, cicloalquilo, arilo o heterociclo;
X es un halógeno.
A partir de ahora puede referirse a los compuestos de fórmula (I) como compuestos de la invención.
El término "solvato" pretende indicar una forma de solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto especificado que mantiene la eficacia biológica de dicho compuesto. Los ejemplos de solvatos Incluyen compuestos de la invención junto con agua, isopropanol, etanol, metanol, DIVISO (dimetilsulfóxido), acetato de etilo, ácido acético o etanoiamina. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua. Los métodos de solvatación son de conocimiento general en la materia.
El término“sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a sales preparadas a partir de bases farmacéuticamente aceptables no tóxicas incluyendo bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, de magnesio, sales mangánicas, manganosas, de potasio, de sodio, de cinc y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluidas aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas, y resinas de intercambio iónico básicas, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N’-dibencíletilendiamina, dietilamina, 2- dietiiaminoetanol, 2-dimetilaminoetanoi, etanoiamina, etilendiamina, N-eti!~morfoiina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropiíamina, lisina, metilgiucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropílamina, trometamina, y similares. Cuando el compuesto de la presente invención es básico, pueden prepararse sales a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Tales ácidos incluyen el ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetíónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoieo, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, ptoiuenosuifónico y similares. Los ejemplos preferidos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio, y las formadas a partir de ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, pamoico, succínico, clorhídrico, sulfúrico, bismetilensalicílico, metanosuifónico, etanodisulfónico, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, giucónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, ciclohexilsulfámico, fosfórico y nítrico.
El término“alquilo” se refiere, en la presente invención, a cadenas hidrocarbonadas saturadas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, />propilo, /-propilo, n-buíilo, tere-butilo, sec-butilo, n-pentllo, n-hexilo, ciclohexilo. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyanles tales como alquiniio, alquenilo, halogéno, hidroxilo, alcoxiio, carboxilo, ciano, carboniio, aciio, alcoxicarboniio, amino, nitro o mercapto.
Por“halógeno” se entiende en la presente invención a un átomo de bromo, cloro, yodo o flúor.
En una realización preferida, R se selecciona de entre OH y CH3, y más preferiblemente Ri es OH.
En otra realización preferida, F y Rr> son arilos, y más preferiblemente fenilo.
En otra realización preferida, í¾ y Rs son 1-naftalenilo.
En otra realización preferida, R¾ es 2-piridilo y R3 es fenilo.
En otra realización preferida, ios compuestos de fórmula (i) se seleccionan de la lista que comprende:
Bromuro de (15-(2,4-dihidrox¡fenil)-15-oxopentadecil)trifenilfosfonlo (1) TAG99 Bromuro de (16-(4-hidroxi-2-metilfenil)-16-oxohexadecil)trifenilfosfonio (2) TAO1Q0
Bromuro de (16~(4~hidroxi-2~meti!fenil)-16-oxobexadecií)difenií(p!ridin~2~ i!)fosfonlo (3) TAG101 Bromuro de (16-(2,4-dihidroxifen¡l)-16-oxohexadec¡l)tri(naftalen-1-¡l)fosfonio (4) TA0118
Otro aspecto de ¡a presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general (i)
Figure imgf000006_0001
donde:
Ri se selecciona de entre OH y CH3;
R2 y R3 se seleccionan independientemente entre alquilo Ci-Ce, cicloalquilo, arilo o hete rocíelo;
X es un halógeno. junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden ser utilizados en dichas composiciones son sustancias conocidas por ios técnicos en la materia y utilizados habitualmente en la elaboración de composiciones terapéuticas. Los compuestos y composiciones de esta invención pueden usarse con otros fármacos para proporcionar una terapia de combinación. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición, o pueden proporcionarse como una composición aparte para la administración ai mismo tiempo o en un tiempo diferente. Por tanto, en otra realización preferida, la composición de la invención se caracteriza porque además puede comprender al menos otro principio activo, preferiblemente un agente antiparasitario.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto, de fórmula general (i), para la elaboración de un medicamento.
Otro aspecto más de la presente invención se refiere ai uso de un compuesto de la invención, de fórmula general (I), para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades causadas por parásitos, preferiblemente enfermedades causada por parásitos protozoarios. Estas enfermedades se producen en un anima!, preferiblemente en un mamífero, incluyendo a humanos.
En una realización preferida, las enfermedades son enfermedades causadas por un parásito del género Leishmania o Trypanosoma. Y aún más preferiblemente ios parásitos son de las especies L aethiopica, L. amazonensis, L arabica, L. archíbaldi, L aristedesi, L braziisensis , L chagasi (syn L. infantum), L colombiensis, L. deanes, L. donovani, L enriettii, L equatorensis, L forattinii, L garnhami, L gerbili, L. guyanensis, L. herreri, L. hertigi, L. infantum, L kiilicki, L. !ainsoni, L major, L. mexicana, L. naiffi, L. panamensis, L peruviana, L. pífanos, L. shawi, L. tarentoíae, L. trópica, L turanica, L venezueiensis, Trypanosoma bruces, T. cruzi, T. congoiense, T.equínum, T equiperdu , T evansi, T.vívax
En otra realización preferida, la enfermedad se selecciona entre leishmaniasis, tripanosomiasis africana humana (enfermedad del sueño), tripanosomiasis animales, o tripanosomiasis americana (enfermedad de Chagas). Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método de tratamiento y/o prevención de enfermedades parasitarias o causadas por parásitos que comprende la administración a un individuo infectado (en necesidad del mismo) de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la invención de fórmula (I), o de la composición farmacéutica según se describe en la presente invención. El individuo puede ser un animal, preferiblemente en un mamífero, incluyendo a humanos.
En el sentido utilizado en esta descripción, la expresión“cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a la cantidad del agente o compuesto capaz de desarrollar la acción terapéutica determinada por sus propiedades farmacológicas, calculada para producir el efecto deseado y, en general, vendrá determinada, entre otras causas, por las características propias de los compuestos, así como la edad, estado del paciente, la severidad de la alteración o trastorno, y de la ruta y frecuencia de administración.
Dicha composición terapéutica se puede preparar en forma sólida o en suspensión, en un diluyenfe farmacéuticamente aceptable. La composición terapéutica proporcionada por esta invención puede ser administrada por cualquier vía de administración apropiada, para lo cual dicha composición se formulará en ¡a forma farmacéutica adecuada a la vía de administración elegida. A lo largo de la descripción y las reivindicaciones ia palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para ios expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de ia práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y figuras se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de ia presente invención.
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Fig. 1. Ruta sintética para la preparación de ios derivados de fórmula (I): (i) HBr 48%, 110 °C; (ii) BF3-Et20, 110 °C; (iii) trifenilfosfina (para 1 y 2) o difenil-2-piridilfosfina (para
3), CH3CN, 80 °C, 5-18 días; (iv) tris(naftalen-1-ií)fosfano (para 4), DMF, 110 °C, 5 días.
Fig, 2. Concentración en plasma obtenida después de la administración oral de 20 mg / kg de compuesto 1 en DMSG al 5-8% a ratones BALB/c. Los valores corresponden a la mezcla de los plasmas obtenidos en ios tiempos de muestreo (n = 3).
Ejemplos.
A continuación, se ilustrará la invención mediante unos ensayos realizados por los inventores, que pone de manifiesto la especificidad y efectividad de los compuestos descritos en la presente invención. Los compuestos de fórmula (I) que a continuación se sintetizan están esquematizados en ia Figura 1.
Ejemplo 1. Síntesis de los compuestos de la invención Acido 16~bromohexadecanoico (5), En un tubo Kimax con tapón de rosca, una disolución de ácido 16-hidroxibexadecanoico (1.0 g, 3.67 mmo!) en ácido acético (4 mL) y HBr 48% acuoso (4 rr¡L) se agita a 110 °C durante 41 h. Una vez enfriada ¡a mezcla de reacción, el sobrenadante precipitado se colecta por filtración, se lava con agua y se seca a vacio obteniéndose 1.671 g de producto crudo. El compuesto 5 se recrisfaliza con hexano, obteniéndose cristales blancos (1.074 g, 87%). 1H NMR (400 MHz, CDCIs) d 3.34 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.79 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.57 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.40 - 1.12 (m, 22H). 13C NMR (101 MHz, CDCIs) d 179.9, 34.03, 34.02, 32.9, 29.62, 29.60, 29.58, 29.54, 29.44, 29.42, 29.2, 29.1 , 28.8, 28.2, 24.7
18-bromo-1 -(2,4-dihidroxifenil)hexadecan-1 -ona (8a) En un tubo Kimax (previamente secado en la estufa) se añade resorcinol (33 mg, 0.3 mmol) y ácido 16- bromohexadecanoico 5 (104 mg, 0.3 mol). A continuación, se añade BFs-ÍEtzCOz (1.5 mL) bajo atmosfera de argón. El tubo se cierra con el tapón de rosca y la mezcla de reacción se agita a 1 10 °C durante 2 b. A continuación, la mezcla de reacción se deja enfriar y se vierte sobre hielo. La fase acuosa se extrae con EtOAc (25 mL). La fase orgánica se lava con salmuera (5 mL), se seca (MgSC ), y se evapora obteniéndose un aceite marrón. El producto se purifica por cromatografía sobre sílice (10 g) eluyendo con hexano/EtOAc (100/0 90/10), obteniéndose 6a como sólido blanco amorfo (58 mg, 45%). HPLC (UV) >90%. 1H NMR (300 MHz, Chloroform -d) d 12.81 (s, 1 H), 7.59 (d, J - 8 9 Hz, 1 H), 6.40-6.20 (m, 2H), 6.1 1 (brs, 1 H), 3 34 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.78 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.65 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.45 - 1.06 (m, 20H). 13C NMR (75 MHz, CDCIs) d 205.6, 165.4, 162.7, 132.6, 1 14.0, 107.9, 103.7, 38.2, 34.3, 33.0, 29.76, 29.73, 29.67, 29.61 , 29.57, 29.52, 28.9, 28.3, 25.1.
16-bromo-1 -(4-hídroxí-2-metilfenil)hexadecan-1 -ona (6b). El compuesto 6b se obtiene siguiendo el mismo procedimiento que para el compuesto 6a partiendo de m- cresoi (30.6 mg, 0.28 mmol). El compuesto se purifica por cromatografía sobre sílice con hexano/EtOAc (100/0 30/1) obteniéndose un sólido blanco amorfo (15 mg, 13%). HPLC (UV) > 95%. 1H NMR (400 MHz, Chioroform-d) d 12.36 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.63 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1 H), 3.34 (i, J = 6.9 Hz, 2H), 2.89 - 2.84 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.25 - 2.18 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.66 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.39 - 1.17 (m, 18H). i3C NMR (101 MHz, CDCi3) d 206.5, 162.8, 147.9, 130.0, 120.2, 118.7, 1 17.3, 38.4, 34.6, 34.2, 33.0, 29.74, 29.73, 29.88, 29.61, 29.59, 29.58, 2949, 29.41, 29.29, 2891, 28.33, 25.14, 24.86.
Bromuro de (15-(2,4-dihidroxifemí)-15-oxopentadeci!i)tnfemífosfoniio (1) (TA099), En un tubo Kimax con tapón de rosca se añade 8a (75 mg, 0.18 mmol) y Ph3P (51 mg, 0.19 mmol) en acetoniírüo anhidro (1.5 mL). La mezcla de reacción se agita durante 18 días a 80 °C bajo atmosfera de argón. A continuación, el tubo se deja en la nevera (4 °C) durante varios días hasta que aparezca un precipitado blanco. El sobrenadante se elimina y se añade un poco de acetonítrilo para lavar el precipitado. El tubo se centrifuga y se elimina el sobrenadante. Se repite la misma operación de lavado del precipitado con EkO. El producto 1 se aísla como un sólido blanco amorfo (85 mg, 100%). HPLC >95%, 1H NMR (400 MHz, Cbloroform-d) d 12.71 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 7.78-7.56 (m, 15H), 7.48 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.55 (dd, J= 8.9, 24 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 24 Hz, 1 H), 3.41 (td, J= 131, 12.6, 7.3 Hz, 2H), 274 (t, J= 75 Hz, 2H), 1.60 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.56 - 1.42 (m, 4H), 1.30 - 1.05 (m, 20H). 13C NMR (101 MHz,
Cbloroform-d) d 205.2, 165.3, 165.0, 135.3 (d, J= 3.0 Hz), 133.6 (d, J= 9.9 Hz), 132.2, 130.7 (d, J= 12.5 Hz), 118.2 (d, J= 86.0 Hz), 112.8, 108.7, 103.4, 37.9, 30.6 (d, J =
15.5 Hz), 29.5, 294, 29.3, 29.2, 2914, 29.11, 29.08, 25.2 (d, J= 18 Hz), 22.8 (d, J = 50.3 Hz), 22.7 (d, J = 4.5 Hz). HRMS (ESP) m/z 609.3482 (C40H50PO3 requiere: 609.3498).
Bromuro de (18~(4~hidroxi-2~met!lfeny)~16~oxohexadecil)tnfenilfosfonio (2) (TAO100). En un tubo Kimax se añade 8b (6.9 mg, 0016 mmol), Ph3P (4.2 mg, 0.016 mmol) y 0.6 mL de DMF anhidra bajo atmosfera de argón. El tubo se cierra con el tapón de rosca y la mezcla de reacción se agita a 80 °C durante 5 días. El disolvente se evapora y el producto disuelto en MeOH se aísla por precipitación con EfeO/hexano a 4 °C durante una noche. El sobrenadante se elimina y el precipitado se lava con sucesivamente con Et2Ü y hexano. Sólido blanquecino amorfo (7.6 mg, 69%). HPLC > 95%.1H NMR (400 MHz, Chioroform-d) d 12.36 (s, 1H), 7.84-7.74 (m, 6H), 7.72 (td, J = 7.3, 1.8 Hz, 3H), 7.63 (td, J= 7.7, 3.5 Hz, 6H), 7.57 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 6.63 (dd, J= 8.2, 1.7 Hz, 1H), 3.76 (di, J= 132, 7.4 Hz, 2H), 2.87 (t, J =
7.5 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.66 (p, J= 7.4 Hz, 2H), 1.60- 1.50 (m, 2H), 1.38- 1.07 (m, 22H).13C NMR (101 MHz, Chioroform-d) d 206.6, 162.8, 147.9, 135.1 (d, J= 3.0 Hz), 133.9 (d, J= 10.0 Hz), 130.6 (d, J= 12.5 Hz), 130.1, 120.3, 118.7 (d, J= 85.6 Hz), 118.6, 117.3, 38.4, 30.6 (d, J= 15.5 Hz), 2971, 29.69, 2967, 29.64, 29.57, 29.54, 29.45, 29.41 , 29.3, 24.8, 23.0 (d, J = 49.3 Hz), 22.8 (d, J = 4 6 Hz), 22 1. HRMS (ES!+) m/z 607.3709 (C41H52PO2 requiere: 607.3705).
Bromuro de (16~(4~hidroxi~2~metilfen )~16-oxohexadecil)difenil(piridin-2- if)fosfonio (3) TAO101. Se utiliza el mismo procedimiento que para ia síntesis del compuesto 2. Una mezcla de 8b (5.7 mg, 0.014 mmol) y Ph3P (3 7 mg, 0.014 mmol) en acetonitrilo anhidro (0.6 mL) se agita a 80 °C durante 5 días bajo atmosfera de argón. Ei disolvente se evapora y ei producto disuelto en MeOH se aísla por precipitación con Et20 a 4 °C durante una noche. Ei sobrenadante se elimina y ei precipitado se lava con sucesivamente con Et2Ü y hexano. Sólido amorfo marrón (4.6 mg, 48%). HPLC > 95%. 1H NMR (400 MHz, Cbloroform-d) d 12.36 (s, 1 H), 8.81 (dt, J = 4.7, 1.5 Hz, 1 H), 8.42 (ddt, J = 7.9, 5.9, 1.1 Hz, 1 H), 8.09 (tdd, J = 7.9, 5.1 , 1.8 Hz, 1 H), 7.87 - 7.78 (m, 4H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.62 (tdd, J = 9.1 , 4.5, 3.2 Hz, 5H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.71 (dd, J = 1.6, 0.9 Hz, 1 H), 6.63 (dd, J = 8 0, 1.6 Hz, 1 H), 3 75 - 3.62 (m, 2H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 1.72 - 1.46 (m, 4H), 1.37 - 1.07 (m, 22H). 13C NMR (101 MHz,
Cbíoroform-d) d 206.6, 162.8, 151.9 (d, J = 19.1 Hz), 147.9, 145.4, 144.2, 138.8 (d, J = 10.3 Hz), 135.1 (d, J = 3.0 Hz), 134.1 (d, J = 9.6 Hz), 132.5 (d, J = 24.5 Hz), 130.5 (d, J = 12.6 Hz), 130.1 , 128.1 (d, J = 3.5 Hz), 120.3, 118.6, 1 17.9 (d, J = 85.4 Hz), 117.3, 38.4, 30.6 (d, J = 15.2 Hz), 29.72, 29.70, 29.68, 29.63, 29.58, 29.56, 29.46, 29.32, 29.28, 24.8, 22.62, 22.59 (d, J = 13.6 Hz), 22.1 , 22.0. HRMS (ES¡+) m/z 608.3666
(C40H51PNO2 requiere: 608.3657).
(18-{2.,4-dihydroxyphenyl)~18~oxohexadecy!)tn(naphtha!en~1 ~yl)phosphoníum bromide (4) (TA0118). En un tubo Kimax se añade 6a (53.6 mg, 0.13 mmol), tris(naftalen-1 -il)fosfano (67.0 mg, 0.16 mmol) y 2.0 mL de DMF anhidra bajo atmosfera de argón. El tubo se cierra con el tapón de rosca y ia mezcla de reacción se agita a 110 °C durante 5 días. Se evapora el disolvente y el sólido crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre sílice con hexano/EtOAe (0 20%), obteniéndose una mezcla de 2 con óxido de tri(naftalen-1-il)fosfina. Este último se elimina mediante cromatografía de placa preparativa (PTLC) eluyendo con EtOAc/MeOH (8/2). El compuesto 4 puro es un sólido blanquecino (7 mg, 6.4%). HPLC > 95%. 1H NMR (500 MHz, Methanol-dó d 8.43 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 3H), 8.20 - 8.1 1 (m, 6H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 7.78 - 7.61 (m, 7H), 7.54 - 7.47 (m, 3H), 6.33 (ddd, J = 8.8, 2.4, 0.6 Hz, 1 H), 6.20 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.00 (br, 2H), 2.88 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.68 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.63 - 0.95 (m, 22H). HRMS (ESI+) m/z 759.3981 (C52H50O3P requiere 759.3967). Ejemplo 2. Ensayos in vítro de la actividad leishmanicida de los compuestos de la invención Los compuestos se evaluaron in vitro contra formas promastigote y amastigote intracelular del parásito L donovani (cepa HU3) siguiendo ei método colorimétrico de MTT descrito previamente (Kennedy ML, et al. J Med Chem 2001 , 44, 4668-4876). Además, se evaluó su citotoxicidad sobre células humanas THP-1 y se calculó el índice de selectividad (IS) de cada compuesto (Tabla 1).
Los compuestos objetos de esta patente muestran actividades sobre promastigotes y amastigotes intracelulares de L donovani en ei rango submicromolar (0,07 - 0,28 mM), siendo respectivamente dos y diez veces más potentes que ios fármacos de referencia anfotericina B y miltefosina en este ensayo. Además, los compuestos muestran selectividad hacia Leishmania con índices de selectividad (IS) > 20 frente a las células humanas THP-1.
Tabla 1.a
Ref. Cmpto ECso (pM)
L donovani !SC
L. donovani
amastigotes Células THP-1 promastigotes
intracelulares
TA099 1 0.07 ± 0.02 0.09 ± 0.02 2.81 ± 0.35 31.2
TAO100 2 0.09 ± 0.01 0.10 ± 0.01 2.45 ± 0.41 24.5
TAO101 3 0.28 ± 0.05 0.10 ± 0.02 2.1 1 ± 0.12 21.1
TA01 18d 4 3.54 ± 0.36 1.25 ± 0.22 12.85 ± 2.30 10.3
AmB® 0.13 ± 0.02 0.24 27.85 116.0 MIL' 6.51 ± 0.35 0.91 ± 0.05 26.25 ± 2.58 28.8 a Parásitos y células THP-1 se cultivaron en presencia de concentraciones crecientes de los compuestos. Los datos representan la media ± desviación estándar de 3 experimentos independientes. 6 iS= índice de selectividad (ECso THP-1 / ECso parásito (forma amastigote)). c no ensayado. d Datos de sensibiiidad obtenidos en L. infantum LE 3049. eAnfotericina B. f Miltefosina Ejemplo 3. Actividad del compuesto 1 frente a cepas fármaco-resistentes de L infantum.
No se encontraron diferencias significativas en la sensibilidad al compuesto 1 entre ¡a línea de referencia fármaco-sensible (LEM3049) y las cepas LEM 3323 (resistente a Sbi¡¡), LEM 5159 (resistente a miltefosina) y LEM 2128 (resistente a miltefosina y paramomicina) (Tabla 2).
Tabla 2. Actividad leishmanicida del compuesto 1 sobre formas pro astigote y amastígote intracelulares de aislados clínicos de L infantum3
ECSOCMM)
Promastigotes Intracellular amastigotes
L infantum Cmpto 1 AmB C pto 1 AmB
LE IV! 3049 0.08 ± 0.03 0.06 ± 0.02 0.12 ± 0.08 0.17 ± 0.02
LEÍVÍ3323 0.10 ± 0.02 0.07 ± 0.03 0.15 ± 0.07 0.18 ± 0.02
LE 5159 0.1 1 ± 0.02 0.05 ± 0.01 0.14 ± 0.02 0.16 ± 0.03
LUVI2126 0.12 ± 0.03 0.10 ± 0.02 0.14 ± 0.01 0.16 ± 0.01 a Aislados clínicos de L. infantum utilizados: LEM 3049 como línea de referencia; LEM 3323, resistente a Sb'"; LEM 5159, resistente a miltefosina (MIL) y LEM 2126, resistente a MIL y paromomicina. Anfotericina B (AmB) se utilizó como fármaco de referencia. Los datos representan la media ± desviación estándar de 3 experimentos independientes
Ejemplo 4, Eficacia in vivo en un modelo urino de leish anlasis visceral El compuesto es poco soluble en agua, pero se solubiliza en 5-8% DMSO/agua, 20% EtOH/agua o se puede formular como una suspensión coloidal en 5% g-ciciodextrina en agua para la administración oral (Tabla 3).
Tabla 3. Solubilidad termodinámica del compuesto 1 a las 24 h
Figure imgf000013_0001
En base a los datos de farmacocinética, estabilidad y absorción, el compuesto 1 se administró de forma oral en un modelo murino BALB/c de ¡eishmaniasis visceral. Se establecieron fres grupos de ratones: (i) G1 , ratones no infectados + 30 pg de compuesto 1 por ratón durante 4 días (una vez ai día); (ii) G2, ratones infectados + g- cidodextrina en agua miiliG, y (iii) G3, ratones infectados + compuesto 1 siguiendo la misma pauta descrita para G1.
La carga parasitaria en ios órganos diana (hígado y bazo) se determinaron 48 h después de finalizar el tratamiento con el compuesto 1. De esta manera, se observó una reducción en la carga dei 98.9% en bazo y del 95 3% en hígado al comparar ios grupos de ratones infectados y tratados con el compuesto 1 con los infectados pero no tratados (Tabla 4).
Tabla 4. Actividad in vivo del compuesto 1 en el modelo murino (BALB/c) de leisbmaniasis visceral empleando Leishmania ¡nfantum.
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
G2 (Infectado + vehículo [5% y- cidodextrina] 4.92 ± 1.21a 607.25 ± 176.96 p.o. durante 4 días)
G3 (Infectado + compuesto 1 0.18 ± 0.07 (95.3)° 6.47 ± 1.77 (98.9)
30 pg p.o durante 4 días) aMedia del número de amastigotes por miligramo de tejido. bp o., oralmente. c El porcentaje de reducción frente a G2 está reflejado en el valor entre paréntesis.
La reducción observada en la carga parasitaria en órganos diana después dei tratamiento con el compuesto 1 a dosis baja (1.5 mg/kg una vez ai día durante 4 días) en nuestro modelo murino es similar a la obtenida con miltefosina a una dosis mucho más alta (i.e. 40 mg/kg una vez ai día durante 5 días) en el caso de dicho fármaco (Sebastián-Pérez, V. et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2018, 62, e00603-00618). Por lo tanto, el compuesto 1 es más potente in vivo que el fármaco oral de referencia miltefosina. Ejemplo 5. Farmacocinética, biodlsponibilidad y metabolismo hepático
La biodlsponibilidad de 1 después de la administración oral de 20 mg/kg de compuesto en DMSO al 5-8% a ratones BALB/c es muy alta (Cmax = 182 mM) y muy rápida (Tmax ^ 1 h) (Tabla 5 y Figura 2).
El metabolismo hepático dei compuesto 1 es dependiente de la especie. Se estudió la estabilidad microsomal de 1 hacia el metabolismo por ei citocromo P450 (metabolismo de Fase i) y la uridina glucuronosil transferasa (UGT) (metabolismo de Fase P) en presencia de NADPH y UDPGA. Ei Compuesto 1 fue metabolizado rápidamente por microsomas hepáticos de ratón (CD-1) (alto adaramiento intrínseco) con vida media < 30 min, lo que confirma los datos de farmacocinética observados in vivo. En contraste, 1 fue metabolizado lentamente por microsomas hepáticos humanos (adaramiento intrínseco bajo a moderado) con tv2> 2 h, y muy lentamente por la fracción S9 del hígado humano dentro de las 2 h de la reacción (Tabla 5). En comparación, se observó un alto adaramiento intrínseco dei medicamento de control diciofenaco por fracciones humanas en las mismas condiciones (hr¿ <30 min).
Tabla 5. Farmacocinética y metabolismo hepático
Figure imgf000015_0001
Ejemplo 8. Ensayos in vitro de la actividad tripanocida de ios compuestos de la invención,
Los compuestos de la invención muestran actividades en ei rango nanomoiar contra la cepa sensible (s427) y la cepa fármaco-resistence B48 dei párasito Trypanosoma bruces (Tabla 6). Tabla 6.a
Ref. Cmpto ECso (mM
T. bfuceP T. brucei B4& FRd
TAG99 1 0.032 ± 0.0004 0.040 ± 0.027 1.27
TA0100 2 0.043 ± 0.0035 0.044 ± 0.007 1.01
TAG101
Figure imgf000016_0001
0.107 ± 0.006 0.096 ± 0.01 0.90
Peni' 0.0033 ± 0 0006 0 55 ± 0.03 168
Dimin 0 101 ± 0.005 1.33 ± 0 14 13.1
a : Los datos representan la media + desviación estándar de 3 experimentos independientes. b Cepa s427 de T. b. brucei. c Cepa B48 de T. b. brucei resistente a pentamidina y diminaceno. d FR = factor de resistencia (ECso T. b. B48 i ECso T. b. s427). e Pentamidina. ' Diminaceno.

Claims

RE!V!NDI!CACI!OISIES
1. Compuesto de fórmula general (I), sal farmacéuticamente aceptable, o solvato de! mismo
Figure imgf000017_0001
donde:
Ri se selecciona de entre OH y CH3;
F¾ y R3 se seleccionan independientemente entre alquilo Ci-Ce, cicloalquiio, arilo o heterociclo;
X es un halógeno.
2. Compuesto según la reivindicación 1 , donde R¾ es OH.
3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde f¾ y R3 son arilos, y más preferiblemente fenilo.
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde f¾ y R3 son 1- naftalenilo.
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde R es 2-piridilo y R3 es fenilo.
6. Compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de la lista que comprende:
- Bromuro de (15-(2,4-dihidroxifenil)-15-oxopentadecil)trifenilfosfonio (1) TAG99
Bromuro de (16-(4-hidroxi-2-metilfenil)-16-oxohexadecil)trifenilfosfonio (2) TAO100
Bromuro de (16-(4-hidroxi-2-metllfenil)-16-oxohexadecll)difenil(piridin-2- i!)fosfonio (3) TAO101
- Bromuro de (16-(2,4-dihidroxifenii)-18-oxohexadecil)tri(naftalen-1-il)fosfonio (4)
(TA0118)
7. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula genera! (!) descrito según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Composición según la reivindicación 7 que además comprende otro principio activo antiparasitario.
9. Compuesto de fórmula genera! (I) descrito según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso como medicamento.
10. Compuesto de fórmula general (I) para su uso como medicamento según la reivindicación 9, donde el medicamento es para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades causadas por parásitos.
11. Compuesto de fórmula genera! (!) para su uso como medicamento según la reivindicación 10, donde la enfermedad está causada por parásitos protozoarios.
12. Compuesto de fórmula general (I) para su uso como medicamento según la reivindicación 11 , donde los parásitos protozoarios son de! género Leishmania o Trypanosoma.
13. Compuesto de fórmula general (!) para su uso como medicamento según la reivindicación 12, donde los parásitos son de las especies L. aethiopica, L amazonensis, L. arahica, L archiba!di , L aristedesi, L. braziliensis, L. chagasi (syn. L infantum), L. co!ombiensis, L deanei, L donovani, L enriettü, L equatorensis, L forattinii, L. garnhami, L. gerbiü, L guyanensis, L herreri, L hertígi, /... infantum, L kíilicki, L. iainsoni, /... major, L. mexicana , L naiffi, L. panamensis, L peruviana, /... pífanos, L shawi, /... tarentolae, L trópica, L turanica, L. venezueiensís, Trypanosoma bruces, T. cruzí, T. congo! ense, T. equinum, T.equiperdum, T. evanss, T. vivax
14. Compuesto de fórmula general (!) para su uso como medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, donde las enfermedades se producen en animales, preferentemente en un mamífero.
15. Compuesto de fórmula general (I) para su uso como medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14, donde ia enfermedad se selecciona entre leishmaniasis, tripanosomiasis africana humana (enfermedad del sueño), tripanosomiasis animal, tripanosomiasis americana (enfermedad de Chagas).
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