WO2020255978A1 - ピロロピリミジン骨格を有する新規なリン酸エステル化合物又はその薬学的に許容可能な塩 - Google Patents

ピロロピリミジン骨格を有する新規なリン酸エステル化合物又はその薬学的に許容可能な塩 Download PDF

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均 宮腰
田中　望
優 小早川
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大鵬薬品工業株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a novel phosphate ester having a pyrolopyrimidine skeleton having an excellent antitumor effect or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to a novel phosphate ester having a pyrrolopyrimidine skeleton or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with an alkylating agent and / or radiotherapy.
  • Tumors characterized by abnormal cell proliferation are intractable diseases for which effective treatment methods are still desired.
  • Nucleic acid biosynthesis is also essential for tumor cell growth, and nucleic acid mimetic compounds involved in the biosynthesis have been energetically developed as nucleic acid antimetabolites that disrupt the nucleic acid metabolism of tumors.
  • Non-Patent Documents 1, 2, 3, 4 As a compound having a pyrrolopyrimidine skeleton, a deoxyribonucleoside derivative having a 4-amino-5-halogeno-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine skeleton has been reported (Non-Patent Documents 1, 2, 3, 4). .. A deoxyribonucleoside derivative having iodine at the 5-position has been reported (Patent Document 1). However, there is no description suggesting a nucleotide derivative corresponding to these nucleoside derivatives.
  • Non-Patent Document 5 A ribonucleotide derivative having a phosphate ester at the 3'position has also been reported (Non-Patent Document 5).
  • Non-Patent Document 5 there is no description of a compound having a halogen at the 5-position of the pyrrolo [2,3-d] pyrimidine skeleton, and there is no description suggesting a prodrug of the corresponding nucleoside derivative.
  • the present invention provides a compound having a pyrimidine skeleton, which has superior safety to existing compounds having a pyrimidine skeleton and exhibits a high antitumor effect.
  • the present invention also provides a combination therapy of the compound having a pyrimidine skeleton with an alkylating agent and / or radiotherapy.
  • the present inventors have found a deoxyribonucleotide derivative having a pyrrolo [2,3-d] pyrimidine skeleton represented by the general formula (1). These compounds are compounds having a specific halogen at the 5-position and a phosphate ester at the 3'or 5'position.
  • one form of the present invention includes the following.
  • Y is an oxygen atom, the compound according to the above [3], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Y is an oxygen atom, the compound according to the above [3], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X is a bromine atom or an iodine atom
  • Y is an oxygen atom
  • a method for preventing and / or treating a tumor which comprises administering the compound according to any one of the above [1] to [7] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the tumors include head and neck cancer (oral cancer, pharyngeal cancer, laryngeal cancer, nasal cavity cancer, sinus cancer, salivary adenocarcinoma, thyroid cancer, etc.), digestive organ cancer (esophageal cancer, gastric cancer, duodenal cancer, liver cancer, biliary tract cancer).
  • head and neck cancer oral cancer, pharyngeal cancer, laryngeal cancer, nasal cavity cancer, sinus cancer, salivary adenocarcinoma, thyroid cancer, etc.
  • digestive organ cancer esophageal cancer, gastric cancer, duodenal cancer, liver cancer, biliary tract cancer.
  • the antitumor agent according to [19] above a method for preventing and / or treating a tumor, a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or use, wherein the tumor is a brain tumor.
  • the following general formula (2) [During the ceremony, X represents a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom. ] A compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition containing the compound according to the above [21] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier are examples of the compound according to the above [21] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a method for preventing and / or treating a tumor which comprises administering the compound according to the above [21] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the tumors include head and neck cancer (oral cancer, pharyngeal cancer, laryngeal cancer, nasal cavity cancer, sinus cancer, salivary adenocarcinoma, thyroid cancer, etc.), digestive organ cancer (esophageal cancer, gastric cancer, duodenal cancer, liver cancer, biliary tract cancer).
  • head and neck cancer oral cancer, pharyngeal cancer, laryngeal cancer, nasal cavity cancer, sinus cancer, salivary adenocarcinoma, thyroid cancer, etc.
  • digestive organ cancer esophageal cancer, gastric cancer, duodenal cancer, liver cancer, biliary tract cancer.
  • Biliary sac / bile duct cancer, etc. pancreatic cancer, colon cancer (colon cancer, rectal cancer, etc.), lung cancer (non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, mesenteric tumor, etc.) (Cervical cancer, uterine body cancer, etc.), urinary cancer (renal cancer, bladder cancer, prostate cancer, testicular tumor, etc.), hematopoietic tumor (leukemia, malignant lymphoma, multiple myeloma, etc.), bone / soft tumor
  • the antitumor agent according to [28] above a method for preventing and / or treating a tumor, a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or use, wherein the tumor is a brain tumor.
  • An antitumor agent or a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of the above [1] to [7] and [21] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is characterized by being used in combination with an alkylating agent. ..
  • a method for treating a tumor which comprises administering the compound according to any one of the above [1] to [7] and [21] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is characterized by being used in combination with an alkylating agent. ..
  • a method for enhancing the antitumor effect of an alkylating agent which comprises administering to a patient the compound according to any one of the above [1] to [7] and [21] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. .. [35] Tumor prevention and / including administration of an antitumor agent and an alkylating agent comprising the compound according to any one of the above [1] to [7] and [21] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Or treatment method. [36] Use of the compound according to any one of the above [1] to [7] and [21] or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of tumors, which comprises co-administering an alkylating agent. ..
  • [42] Use of the compound according to any one of the above [1] to [7] and [21] or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the production of an antitumor agent, wherein the antitumor agent is an alkyl. Used, administered to cancer patients who have received an agent or to a cancer patient who intends to receive an alkylating agent.
  • the antitumor effect enhancer is administered to a cancer patient who has received an alkylating agent or a cancer patient who intends to receive an alkylating agent.
  • An antitumor agent comprising the compound according to any one of the above [1] to [7] and [21] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is characterized by being used in combination with radiation therapy.
  • An antitumor effect enhancer containing the compound according to any one of the above [1] to [7] and [21] or a pharmaceutically acceptable salt thereof for enhancing the antitumor effect of radiotherapy.
  • a method for preventing and / or treating a tumor comprising the compound according to any one of the above [1] to [7] and [21] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is characterized by being used in combination with radiation therapy.
  • a method for enhancing the antitumor effect of radiation therapy which comprises administering to a patient the compound according to any one of the above [1] to [7] and [21] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Tumors comprising administering to a cancer patient who has undergone radiation therapy an antitumor agent consisting of the compound according to any one of the above [1] to [7] and [21] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Prevention and / or treatment method.
  • the agent is used, characterized in combination with radiation therapy.
  • the drug is used, administered to cancer patients who have received radiation therapy.
  • a novel phosphate ester compound having a pyrolopyrimidine skeleton or a pharmaceutically acceptable salt thereof is useful as an antitumor agent having excellent safety and showing a high antitumor effect.
  • the novel phosphate ester compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof exhibits an excellent combination effect when used in combination with an alkylating agent and / or radiotherapy.
  • FIG. 1 shows the IR (vertical axis) on the final day of evaluation when the compounds of Comparative Example 2 and Example 2 were administered to BALB / cA Jcl-nu / nu mice transplanted with a human brain tumor cell line (U-87MG). Shown.
  • FIG. 2 shows the BWC (horizontal axis) on each evaluation date (horizontal axis) when the compounds of Comparative Example 2 and Example 2 were administered to BALB / cA Jcl-nu / nu mice transplanted with a human brain tumor cell line (U-87MG). (Vertical axis) is shown.
  • ⁇ indicates the Control group (no treatment)
  • ⁇ indicates the compound administration group of Comparative Example 2
  • ⁇ indicates the compound administration group of Example 2.
  • FIG. 3 shows the RTV (horizontal axis) on each evaluation date (horizontal axis) when the compound of Comparative Example 2 was administered to BALB / cA Jcl-nu / nu mice transplanted with a human hematopoietic tumor cell line (MV-4-11).
  • ⁇ indicates the Control group (no treatment)
  • ⁇ indicates the compound administration group of Comparative Example 2.
  • FIG. 4 shows BWC (horizontal axis) on each evaluation date (horizontal axis) when the compound of Example 2 was administered to BALB / cA Jcl-nu / nu mice transplanted with a human hematopoietic tumor cell line (MV-4-11).
  • BWC horizontal axis
  • FIG. 5 shows the RTV (horizontal axis) on each evaluation date (horizontal axis) when the compound of Example 2 was administered to BALB / cA Jcl-nu / nu mice transplanted with a human hematopoietic tumor cell line (MV-4-11). (Vertical axis) is shown.
  • ⁇ indicates the Control group (no treatment), and ⁇ indicates the compound administration group of Example 2.
  • FIG. 6 shows the BWC (horizontal axis) on each evaluation date (horizontal axis) when the compound of Example 2 was administered to BALB / cA Jcl-nu / nu mice transplanted with a human hematopoietic tumor cell line (MV-4-11). (Vertical axis) is shown. ⁇ indicates the Control group (no treatment), and ⁇ indicates the compound administration group of Example 2.
  • FIG. 7 shows lymphocytes when the compound of Example 2 or the compound of Comparative Example 2 was administered to BALB / cA Jcl-nu / nu mice transplanted with a human hematopoietic tumor cell line (MV-4-11).
  • LYMPH LYMPH
  • monocytes MONO
  • FIG. 8 shows the cell viability of the human brain tumor cell line (U-87MG) when the compound of Comparative Example 2 and radiation therapy were treated alone or in combination.
  • FIG. 9 shows the cell viability of the human brain tumor cell line (U-87MG) when the compound of Comparative Example 2 and temozolomide (TMZ) were treated alone or in combination.
  • the compound of the present invention is a compound having a pyrolo [2,3-d] pyrimidine as a basic skeleton, and is a novel compound.
  • the compound of the present invention is a compound having a pyrolo [2,3-d] pyrimidine as a basic skeleton, and is a novel compound.
  • X represents a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, preferably X represents a bromine atom or an iodine atom, and more preferably X is. Indicates an iodine atom.
  • Y represents the same or different oxygen atom or sulfur atom.
  • Y is preferably an oxygen atom from the viewpoint of the balance between antitumor effect and toxicity.
  • n represents an integer of either 0 or 1. That is, n represents the number of phosphoric acids substituted with the hydroxyl group at the 5'position. In the compound of the present invention, n is preferably 1.
  • the compound of the present invention can improve the water solubility of the compound when it has a phosphoric acid substitution, and can be used not only as an oral preparation but also as an injection.
  • X is preferably a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • Y is an oxygen atom or a sulfur atom
  • X is a bromine atom or an iodine atom
  • Y is an oxygen atom
  • X is a bromine atom or an iodine atom
  • Y is an oxygen atom
  • X is an iodine atom
  • Y is an oxygen atom or a sulfur atom
  • m + n 1.
  • X is an iodine atom
  • Y is an oxygen atom
  • X is a bromine atom
  • Y is an oxygen atom or a sulfur atom
  • the compound of the present invention include, but are not limited to, the following compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • (1) ((2R, 3R, 4S, 5R) -5- (4-amino-5-bromo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-7-yl) -4-fluoro-3-hydroxy tetrahydrofuran -2-Il) Methyldihydrogen phosphate
  • (2) ((2R, 3R, 4S, 5R) -5- (4-Amino-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -4-Fluoro-3-hydroxytetra-2-yl) methyldihydrogen phosphate
  • (3) O-(((2R, 3R, 4S, 5R) -5- (4-amino-5-iodo-7H-pyrrolo] 2,3-d] Pyrimidine-7-yl) -4-fluoro-3-hydroxy
  • the compound of the present invention may preferably be a compound selected from the group consisting of the following among the compounds of (1) to (5), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (1) ((2R, 3R, 4S, 5R) -5- (4-amino-5-bromo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -4-fluoro-3-hydroxytetrahydrofuran -2-Il) Methyldihydrogen tetrahydrofuran; or (2) ((2R, 3R, 4S, 5R) -5- (4-amino-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-7- Il) -4-fluoro-3-hydroxytetrahydrofuran-2-yl) methyldihydrogen phosphate
  • the following formula (2) [During the ceremony, X represents a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom. ] Provided is a compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound of the invention provides a compound selected from the group consisting of the following, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (2R, 3R, 4S, 5R) -5- (4-amino-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -4-fluoro-2- (hydroxymethyl) ) Tetrahydrofuran-3-ol
  • (2R, 3R, 4S, 5R) -5- (4-amino-5-chloro-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -4 -Fluoro-2- (hydroxymethyl) tetrahydrofuran-3-ol
  • the compound represented by the formula (1) of the present invention can be produced, for example, by the following production method or the method shown in Examples.
  • the method for producing the compound represented by the formula (1) of the present invention is not limited to these reaction examples.
  • the product obtained in each step can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like, or can be carried out to the next step without isolation and purification. Can be attached.
  • a protecting group may be introduced or deprotected as necessary regardless of whether or not it is described, and the order of each step may be changed as appropriate.
  • the products and raw materials obtained in each step can be effectively used in each step or can be replaced in each step by introducing a protecting group that can be easily converted into the functional group, if necessary.
  • a protecting group that can be easily converted into the functional group, if necessary.
  • Protecting groups and the like can be used, and may be appropriately selected according to the reaction conditions used in each step.
  • a desired compound can be obtained by introducing the protecting group, carrying out the reaction, and then removing the protecting group, if necessary.
  • the compound A 1 represented by the general formula (2) is not particularly limited as long as it can be deprotected by ammonia, and examples thereof include acyl groups such as benzoyl groups and acetyl groups.
  • Examples of the base used in this reaction include inorganic bases such as sodium hydroxide, sodium hydride, lithium hydroxide, potassium hydride, and potassium hydroxide.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include acetonitryl, dioxane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide. , They can be used alone or in combination. If necessary, an organic tertiary amine such as tris (2- (2-methoxyethoxy) ethyl) amine may be used in the reaction.
  • the amount of the compound represented by the general formula (3) is about 0.5 to 20 mol, preferably about 0.7 to 5 mol, with respect to 1 mol of the compound represented by the general formula (2).
  • the base is used in an amount of 1.0 to 40 mol, preferably about 1.4 to 10 mol, and the organic tertiary amine is used in an amount of 0.01 to 10 mol, preferably about 0.02 to 5 mol.
  • the reaction temperature is ⁇ 30 to 100 ° C., preferably ⁇ 20 to 60 ° C., and the reaction time is 0.1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include dioxane, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, water and the like, and they are used alone or mixed. Can be used.
  • about 3 to 1000 mol, preferably about 5 to 500 mol, of ammonia is used with respect to 1 mol of the compound represented by the general formula (4).
  • the reaction temperature is 0 to 200 ° C., preferably 20 to 150 ° C., and the reaction time is 0.1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the phosphate esterification reagent used in this reaction is not particularly limited as long as it can selectively phosphoricate the 5'position, but phosphoryl halides such as phosphorus oxychloride, phosphorus thiochloride and phosphorus oxybromide are used.
  • a base may be used if necessary.
  • the base include organic amines such as imidazole, 1-methylimidazole, triethylamine, triethylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, lutidine, and colisine.
  • Examples include inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • Benzene, toluene, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide and the like can be mentioned, and they can be used alone or in combination.
  • the phosphate esterification reagent is added in an amount of 0.5 to 20 mol, preferably about 1 to 10 mol, and a base is added in an amount of 0.5 to 20 with respect to 1 mol of the compound represented by the general formula (5). It is used in a molar amount, preferably about 1 to 10 molar amount.
  • the reaction temperature is ⁇ 30 to 100 ° C., preferably ⁇ 20 to 60 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • Step 1 the nucleoside compound represented by the general formula (5) or a salt thereof is reacted with a reagent for introducing a protecting group of an amino group to selectively protect only the amino group and represented by the general formula (6). To obtain a compound.
  • the protecting group selected in the present reaction is not particularly limited as long as long as it can be removed under basic conditions, A 2 -Z (Z represents a leaving group such as halogen.) Expressed in Examples thereof include acyl halides such as benzoyl chloride, p-chlorobenzoyl chloride, and acetyl chloride.
  • a base may be used if necessary.
  • the base include organic amines such as imidazole, 1-methylimidazole, triethylamine, triethylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, lutidine, and colisine.
  • inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate, and only the base may be used as the solvent.
  • the reaction temperature is ⁇ 30 to 100 ° C., preferably ⁇ 10 to 60 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • step the compound represented by the general formula (6) is reacted with the protective reagent to selectively protect only the hydroxyl group at the 5'position to obtain the compound represented by the general formula (7).
  • the protecting group selected in the present reaction is not particularly limited as long as long as basic conditions and A 2 at the same time can be removed, as the introduction reagent protecting group, A 3 -Z (Z is a halogen (Indicating a leaving group such as)), examples thereof include acyl halides such as benzoyl chloride, p-chlorobenzoyl chloride, and acetyl chloride.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. For example, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, benzene, toluene, N, N-dimethylacetamide, N.
  • a base may be used if necessary.
  • the base include organic amines such as imidazole, 1-methylimidazole, triethylamine, triethylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholin, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, lutidine, and colisine.
  • inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate, and only the base may be used as the solvent.
  • the reaction temperature is ⁇ 30 to 100 ° C., preferably ⁇ 10 to 60 ° C., and the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • Examples of the phosphate esterification reagent used in this reaction include phosphoryl halides such as phosphorus oxychloride, phosphorus thiochloride and phosphorus oxybromide.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • Benzene, toluene, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide and the like can be mentioned, and they can be used alone or in combination.
  • the phosphoric acid esterification reagent is used in an amount of 0.5 to 20 mol, preferably about 1 to 10 mol, with respect to 1 mol of the compound represented by the general formula (7).
  • the reaction temperature is ⁇ 30 to 100 ° C., preferably ⁇ 20 to 60 ° C., and the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • the deprotecting reagent is reacted with the compound represented by the general formula (8) to deprotect A 2 and A 3 to obtain the compound represented by the general formula (1b).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, N, N-dimethylacetamide, water and the like. They can be used alone or in combination.
  • the deprotection reagent used examples include monoalkylamines such as methylamine, ethylamine and propylamine, and inorganic bases such as sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide. ..
  • the deprotecting reagent is used in an amount of 1 to 10000 mol, preferably about 1 to 1000 mol, with respect to 1 mol of the compound represented by the general formula (8).
  • the reaction temperature is ⁇ 30 to 100 ° C., preferably ⁇ 20 to 60 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.2 to 48 hours.
  • the compound represented by the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof produced in this manner can be purified by a commonly used method.
  • Specific purification methods include, but are not limited to, separation by silica gel chromatography and reverse phase chromatography, extraction by an organic layer and an aqueous layer, and the like.
  • the compound of the present invention is a novel phosphate ester compound having a pyrrolopyrimidine skeleton or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and can also be called a novel nucleotide derivative.
  • the compound of the present invention can be used as a prodrug that is converted into an active nucleoside derivative having an antitumor effect by removing the phosphate ester in vivo.
  • the pharmacokinetics of the active nucleoside derivative can be further improved, and the toxicity of the active nucleoside derivative can be alleviated. Therefore, the compound of the present invention can be used as an extremely excellent antitumor agent.
  • the mitigation of toxicity by the compound of the present invention is realized regardless of the animal species to which the compound of the present invention is administered.
  • the alleviation can be confirmed, for example, by suppressing the weight loss of the administered animal species, suppressing the decrease in blood components, and the like.
  • any isomer or mixture is included in the compound of the present invention unless otherwise specified. It shall be.
  • the salt of the compound of the present invention means a pharmaceutically acceptable salt, and examples thereof include a base-added salt and an acid-added salt.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be amorphous or crystalline. Moreover, whether the crystal form is single or a polymorphic mixture, it is included in the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be a solvate (for example, a hydrate or the like) or a non-solvate, and both of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof Included in acceptable salts.
  • Compounds labeled with isotopes eg, 3H, 14C, 35S, 125I, etc. are also included in the compounds of the invention or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • a pharmaceutically acceptable carrier may be blended as necessary, and various administration forms can be adopted depending on the purpose of prevention or treatment.
  • the form of the drug may be, for example, an oral preparation, an injection, a suppository, an ointment, a patch, or the like, preferably an oral preparation or an injection preparation, and more preferably an injection preparation. Is adopted. In another embodiment, an oral preparation is more preferably adopted as the form of the medicine.
  • Examples of various administration forms of the compound of the present invention include oral preparations and injections of the compounds according to (1) to (5) or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • (1) ((2R, 3R, 4S, 5R) -5- (4-amino-5-bromo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-7-yl) -4-fluoro-3-hydroxy tetrahydrofuran -2-Il) Methyldihydrogen phosphate
  • (2) ((2R, 3R, 4S, 5R) -5- (4-Amino-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-7-yl) -4-Fluoro-3-hydroxytetra-2-yl) methyldihydrogen phosphate
  • (3) O-(((2R, 3R, 4S, 5R) -5- (4-amino-5-iodo-7H-pyrrolo] 2,3-d] Pyrimidine-7-yl
  • Each of these administration forms can be produced by a formulation method known to those skilled in the art.
  • treat or “treatment” is to treat the cancer for the purpose of curing or ameliorating it, or for the purpose of suppressing the progression, development, or recurrence of the cancer, or alleviating the symptoms. including.
  • an effective amount refers to the amount of pharmaceutically active agent that elicits a biological or medical response in a tissue, system, animal or human. It is determined by the researcher, veterinarian, doctor or other clinician. In one embodiment of the invention, “effective amount” means the amount of pharmaceutically active agent that alleviates at least one clinical condition in a human patient. In one embodiment of the invention, the “effective amount” may be a "preventive effective amount", i.e., an amount sufficient to prevent cancer. In one embodiment of the present invention, the "effective amount" when administered in combination with an alkylating agent is the efficacy and side effects of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the alkylating agent, respectively.
  • the dose can be appropriately reduced from the effective dose of a single agent.
  • the "effective amount" when used in combination with radiation therapy takes into account both the effects and side effects of the compounds of the invention or their pharmaceutically acceptable salts and radiation therapy.
  • the dose can be appropriately reduced from the effective dose of a single agent.
  • subject includes both mammalian and non-mammalian animals, preferably humans.
  • the subject is a human patient and may be a human diagnosed in need of treatment of a cancer-related clinical condition or medical condition disclosed herein.
  • Subjects may require treatment for existing cancers, or may require prophylactic treatment to prevent or reduce the risk of developing cancer.
  • subjects who "need" treatment or prophylactic treatment of existing cancers include both the determination of need by a healthcare professional and the patient's desire for such treatment. ..
  • an antitumor agent containing the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is provided.
  • a method for preventing and / or treating a tumor includes administering a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject in need thereof. A method is provided.
  • the use of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing an antitumor agent is provided.
  • a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the prevention and / or treatment of tumors is provided.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition of one embodiment of the invention comprises a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the use of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing a pharmaceutical composition is provided.
  • a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use as a pharmaceutical is provided.
  • the compounds of the invention or pharmaceutically acceptable salts thereof can be used in combination with alkylating agents and / or radiation therapy.
  • a compound of the present invention characterized by being administered in combination with an alkylating agent or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
  • the use of a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that it is administered in combination with an alkylating agent for producing an antitumor agent is provided.
  • a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof characterized in that it is administered in combination with an alkylating agent for treating a tumor.
  • the "alkylating agent” is any pharmaceutically active agent (or a pharmaceutically acceptable salt thereof) that is active in the body against cancer and is different from the compound of the present invention.
  • the alkylating agents used in combination include prodrugs, free acids, free bases and pharmaceutically acceptable salts of the alkylating agents used in combination.
  • any suitable additional anti-cancer agent, in any combination with the compounds of the invention or pharmaceutically acceptable salts thereof is a single dose formulation (eg, a combination of fixed dose drugs) or one or more separate. Can be used in the form of. Single-dose formulations allow for simultaneous (co-administration of separate pharmaceutically active agents), sequential, or individual doses of a pharmaceutically active agent to a subject.
  • the compounds of the invention and the alkylating agents used in combination are administered at intervals of minutes, hours, or days.
  • one or more additional anti-cancer agents are included in the pharmaceutical formulation as described above.
  • a combination containing a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an alkylating agent is provided.
  • the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof contained in this combination and the alkylating agent are simultaneously (simultaneously administered with separate pharmaceutically active agents), sequentially administered, or individually. It can be administered at intervals of minutes, hours, days, weeks, or months.
  • examples of the "alkylating agent” include chlorambucil, chlornafazine, chlorophosphamide, cytophosfan, estramstin, ifosfamide, mannomustin, mechloretamine, mechloretamine hydrochloride, melfaran, novemubitin, phenesterin, and prednimustin.
  • Trismustin chloroethylamine, trophosfamide, and uracil mustard alkyl sulfonates such as busulfan, improsulfan, and piposulfan; nitrosourea such as carmustin, chlorozotocin, fotemstin, romustin, nimustin, lanimustin, streptozotocin, TA-07; Ethyleneimines such as triethylenemelamine, triethylenethiophosforamide, triethylenephosphoramide, trimethyrolomelamine and methylameramine; ambamustin; bendamstin; dacarbazine; etoglucid; irofluben; maphosfamide; mitobronitol; mitractor; pipobroman; procarbazine; temozolomide ; Treosulfan; Triadicon, dianehydrogalactitol, etc., but are not limited thereto.
  • the "alkylating agent” is chlorambucil, estramustine, ifosfamide, melphalan, carmustine, fotemustine, lomustine, nimustine, lanimustine, altretamine, bendamustine, dacarbazine, procarbazine, temozolomide, dianehydrogalactitol. Is.
  • the "alkylating agent” is estramustine, carmustine, lomustine, nimustine, ranimustine, bendamustine, procarbazine, temozolomide, dianehydrogalactitol.
  • the "alkylating agent” is temozolomide.
  • these "alkylating agents” may be used alone or in combination of two or more.
  • radiation therapy in addition to the combined administration with the alkylating agent, radiation therapy can be further combined.
  • a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is characterized in use in combination with radiation therapy.
  • the use of a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in combination with radiation therapy for producing an antitumor agent is provided.
  • a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof characterized in that it is used in combination with radiation therapy for treating a tumor.
  • Radiotherapy is broadly divided into external radiation therapy and internal radiation therapy.
  • External radiation therapy refers to treating cancer by irradiating radiation from outside the body
  • internal radiation therapy refers to treating cancer by irradiating radiation from inside the body.
  • External irradiation therapy includes general high-energy radiation therapy, three-dimensional conformal irradiation, intensity-modulated radiotherapy (IMRT), image-guided radiotherapy (IGRT), stereotactic radiotherapy (SRT), stereotactic surgical irradiation (SRS), etc.
  • the treatment method or irradiation method of is selected.
  • For internal radiation therapy brachytherapy and unsealed radioisotope treatment are selected.
  • electron beam, X-ray, ⁇ (alpha) ray, ⁇ (beta) ray, ⁇ (gamma) ray, proton beam, heavy particle beam, etc. are selected according to the cancer tumor.
  • ⁇ (alpha) ray, ⁇ (beta) ray, ⁇ (gamma) ray, proton beam, heavy particle beam, etc. are selected according to the cancer tumor.
  • the above-mentioned radiation therapy and types of radiation can be used in combination, and the present invention is not limited thereto.
  • an alkylating agent in addition to being used in combination with radiation therapy, can be further administered in combination.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used alone for the treatment of cancer, and can also be used in combination with radiation therapy.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered in combination with an alkylating agent when used alone for the treatment of cancer or in combination with radiation therapy.
  • the compounds of formula (I) used in combination with alkylating agents and / or radiation therapy are those selected from the group consisting of the following and pharmaceutically acceptable salts thereof. .. (1) ((2R, 3R, 4S, 5R) -5- (4-amino-5-bromo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-7-yl) -4-fluoro-3-hydroxy tetrahydrofuran -2-Il) Methyldihydrogen phosphate (2) ((2R, 3R, 4S, 5R) -5- (4-Amino-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -4-Fluoro-3-hydroxytetra-2-yl) methyldihydrogen phosphate (3) O-(((2R, 3R, 4S, 5R) -5- (4-amino-5-iodo-7H-pyrrolo] 2,3-d
  • the compound of the invention may more preferably be a compound selected from the group consisting of the following, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • (1) ((2R, 3R, 4S, 5R) -5- (4-amino-5-bromo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -4-fluoro-3-hydroxytetrahydrofuran -2-Il) Methyldihydrogen tetrahydrofuran; or (2) ((2R, 3R, 4S, 5R) -5- (4-amino-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-7- Il) -4-fluoro-3-hydroxytetrahydrofuran-2-yl) methyldihydrogen phosphate
  • the compounds of formula (2) used in combination with alkylating agents and / or radiation therapy are those selected from the group consisting of the following and pharmaceutically acceptable salts thereof. .. (1) (2R, 3R, 4S, 5R) -5- (4-amino-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -4-fluoro-2- (hydroxymethyl) ) Tetrahydrofuran-3-ol, (2) (2R, 3R, 4S, 5R) -5- (4-amino-5-bromo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -4-fluoro-2- (hydroxymethyl) ) Tetrahydrofuran-3-ol, or (3) (2R, 3R, 4S, 5R) -5- (4-amino-5-chloro-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -4 -Fluoro-2- (hydroxy
  • the compounds of the invention are administered in effective amounts.
  • the alkylating agent is administered in an effective amount.
  • the alkylating agent used in combination with the compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered in a therapeutically effective amount.
  • the compound of the present invention and the alkylating agent are administered at the same time.
  • the compound of the present invention and the alkylating agent are administered separately.
  • the compounds and alkylating agents of the present invention are administered sequentially. In one embodiment, the compounds of the invention are administered prior to the alkylating agent. In one embodiment, the compounds of the invention are administered after the alkylating agent.
  • administration of the compound of the present invention and radiation therapy are performed simultaneously.
  • administration of the compound of the present invention and radiation therapy are sequentially performed. In one embodiment, the compounds of the invention are administered prior to radiation therapy. In one embodiment, the compounds of the invention are administered after radiation therapy.
  • the compound described in the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an alkylating agent are administered via a single pharmaceutical formulation further comprising at least one pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutically acceptable carrier various conventional organic or inorganic carrier substances are used as preparation materials, and excipients, binders, disintegrants, lubricants, coating agents, colorants, and liquid preparations in solid preparations are used. It is blended as a solvent, a solubilizing agent, a suspending agent, an tonicity agent, a buffering agent, a painlessing agent, and the like. Further, if necessary, preparation additives such as preservatives, antioxidants, sweeteners and stabilizers can be used.
  • an excipient When preparing an oral solid preparation, an excipient, if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a colorant, a flavoring / odorant, etc. are added to the compound of the present invention, and then by a conventional method. Tablets, coated tablets, granules, powders, capsules and the like can be produced.
  • a pH regulator, buffer, stabilizer, tonicity agent, local anesthetic, etc. are added to the compound of the present invention, and subcutaneous, intramuscular and intravenous injections are prepared by a conventional method. Can be manufactured.
  • the effective amount of the compound of the present invention to be blended in each of the above-mentioned administration unit forms is not constant depending on the symptom of the subject to which this is applied, its dosage form, etc., but generally, per administration unit form, the oral preparation is prodrug.
  • the drug may be 0.05 to 10000 mg
  • the injection may be 0.01 to 5000 mg as a prodrug
  • the suppository may be 1 to 10000 mg as a prodrug.
  • the effective amount of the compound of the invention to be incorporated into the dosage unit form is preferably 0.05 to 1000 mg as a prodrug for oral preparations and 0.05 to 1000 mg for injections per dose unit form.
  • the prodrug is 0.01 to 500 mg
  • the suppository is 1 to 1000 mg as a prodrug.
  • the daily dose of the drug having the above-mentioned administration form varies depending on the subject's symptoms, body weight, age, gender, etc. and cannot be unconditionally determined.
  • the prodrug can be 0.05 to 50,000 mg, preferably 0.1 to 10000 mg, preferably 0.05 to 1000 mg as a prodrug for oral preparations and 0.01 to 0.01 to as a prodrug for injections. 500 mg, 1 to 1000 mg as a prodrug for suppositories.
  • the tumor to which the compound of the present invention is applied is not particularly limited, but for example, head and neck cancer (oral cancer, pharyngeal cancer, laryngeal cancer, nasal cavity cancer, sinus cavity cancer, salivary adenocarcinoma, thyroid cancer, etc.), digestive organ cancer, etc.
  • head and neck cancer oral cancer, pharyngeal cancer, laryngeal cancer, nasal cavity cancer, sinus cavity cancer, salivary adenocarcinoma, thyroid cancer, etc.
  • digestive organ cancer etc.
  • Esophageal cancer gastric cancer, duodenal cancer, liver cancer, biliary tract cancer (biliary sac / bile duct cancer, etc.), pancreatic cancer, colon cancer (colon cancer, rectal cancer, etc.), etc.), lung cancer (non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, medium) Skin tumor, etc.), breast cancer, genital cancer (ovarian cancer, uterine cancer (cervical cancer, uterine body cancer, etc.), etc.), urinary cancer (renal cancer, bladder cancer, prostate cancer, testicular tumor, etc.), hematopoietic tumor (leukemia) , Malignant lymphoma, multiple myeloma, etc.), bone / soft tumor, skin cancer, brain tumor, etc.
  • Brain tumors treated with the compounds of the present invention include metastatic brain tumors and primary brain tumors.
  • Brain tumors are not particularly limited, but include, for example, metastatic brain tumors (for example, brain metastases such as lung cancer, breast cancer, gastric cancer, colorectal cancer, bladder cancer, biliary tract cancer, and uterine cancer), hairy cell astrocytoma, Diffuse astrocytoma, oligoastrocytoma / oligoastrocytoma, metastatic astrocytoma / oligoastrocytoma, oligodendroglioma, glioblastoma, ependymoma, degeneration Ependymoma, gangligodoloma, central neurocytoma, medullary blastoma, germoma (germinoma), central nervous system malignant lymphoma, meningeal tumor, nerve sheath tumor, GH-producing pituitary adenoma, PRL-producing pituitary adenoma , ACTH-producing pituitary
  • the compound of the present invention is used as a prodrug, it is a compound represented by the general formula (1) [in the formula, m and n are 0, and other substituents are synonymous with the above]. Or, as for the carcinoma to which the pharmaceutically acceptable salt is applied, the same tumor as described above can be mentioned.
  • the compound of the present invention is used as a prodrug, it is an active compound thereof.
  • (2R, 3R, 4S, 5R) -5- (4-amino-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-7-yl) -4-fluoro-2- (hydroxymethyl) tetrahydrofuran- 3-ol; or (2R, 3R, 4S, 5R) -5- (4-amino-5-bromo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -4-fluoro-2- ( Hydroxymethyl) tetrahydrofuran-3-ol; or (2R, 3R, 4S, 5R) -5- (4-amino-5-chloro-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-7-yl) -4- Examples of cancer tumors to which the following compounds represented by fluoro-2- (hydroxymethyl) tetrahydrofuran-3-ol or pharmaceutical
  • silica gel column chromatography and basic silica gel column chromatography a prepacked column manufactured by Shoko Scientific Co., Ltd. or Biotage Co., Ltd. was used.
  • Reversed phase preparative HPLC column chromatography was performed under the following conditions. The injection amount and the gradient were set appropriately.
  • Step 1 5-Bromo-4-chloro-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (2.2 g) was suspended in acetonitrile (80 mL) and tris (2- (2-methoxyethoxy) ethyl) amine (0. 17 mL) and powdered potassium hydroxide (1.1 g) were added, and the mixture was heated and stirred at 50 ° C. for 5 hours. To this mixture was obtained by the method described in the literature (Bioorg. Med. Chem, 20, 2012, 5202-5214) ((2R, 3R, 4S, 5R) -3- (benzoyloxy) -5-bromo-4.
  • Step 2 The benzoate (3.0 g) obtained in step 1 of this comparative example was suspended in a mixed solution of a 25% aqueous ammonia solution (16 mL) and 1,4-dioxane (16 mL), and the mixture was stirred at 120 ° C. for 5 hours. A part of this solution was collected, the presence of the title compound was confirmed by LCMS spectrum, and then purified by a commonly used method to obtain the title compound (1.3 g).
  • Example 2 ((2R, 3R, 4S, 5R) -5- (4-amino-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -4-fluoro-3-hydroxytetrahydrofuran-2- Synthesis of methyl dihydrogen phosphate
  • the compound (200 mg) described in Comparative Example 2 was dissolved in triethyl phosphate (2.5 mL), phosphorus oxychloride (0.11 mL) was added under ice-cooling, and the temperature was 4 ° C. for 12 hours. It was stirred. A part of this solution was collected, the presence of the title compound was confirmed by LCMS spectrum, and then purified by a commonly used method to obtain the title compound (158 mg).
  • reaction solution was ice-cooled, water (1 mL) and a 30% aqueous ammonia solution (1 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature. A part of this solution was collected and N-(7-((2R, 3S, 4R, 5R) -3-fluoro-4-hydroxy-5- (hydroxymethyl) tetrahydrofuran-2-yl) -5) was measured by LCMS spectrum. After confirming the presence of -iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) benzamide, the mixture was purified by a commonly used method to obtain the benzamide (105 mg).
  • Step 2 The benzamide (105 mg) obtained in step 1 of this example was dissolved in pyridine (2 mL), benzoyl chloride (0.025 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. A portion of this solution was taken and according to the LCMS spectrum ((2R, 3R, 4S, 5R) -5- (4-benzamide-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl). After confirming the presence of -4-fluoro-3-hydroxytetrahydrofuran-methyl benzoate, purification was performed by a commonly used method to obtain the benzoate (105 mg).
  • Step 3 The benzoate (105 mg) obtained in step 2 of this example was dissolved in triethyl phosphate (1.5 mL), phosphorus oxychloride (0.065 mL) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 36 hours. A part of this solution was collected and measured by LCMS spectrum ((2R, 3R, 4S, 5R) -5- (4-benzamide-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl). After confirming the presence of -4-fluoro-3- (phosphonooxy) tetrahydrofuran-2-yl) methyl benzoate, the mixture was purified by a commonly used method to obtain the benzoate (100 mg).
  • Step 4 The benzoate (100 mg) obtained in step 3 of this example was dissolved in a 40% aqueous methylamine solution (3 mL) and stirred at room temperature for 2 hours. A part of this solution was collected, the presence of the title compound was confirmed by LCMS spectrum, and then purified by a commonly used method to obtain the title compound (21 mg).
  • Example 5 ((2R, 3R, 4S, 5R) -5- (4-amino-5-chloro-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -4-fluoro-3-hydroxytetrahydrofuran-2- Synthesis of methyl dihydrogen phosphate (2R, 3R, 4S, 5R) -5- (4-Amino-5-chloro-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-) obtained from Comparative Example 3. The title compound (88 mg) was obtained from (yl) -4-fluoro-2- (hydroxymethyl) tetrahydrofuran-3-ol (100 mg) by the same method as in Example 1.
  • Table 1 shows the chemical structural formulas and physical property values of the compounds of Examples 1 to 5.
  • the administration solution was prepared with a 0.5% HPMC aqueous solution so that the doses of the compound of Comparative Example 3 and the compound of Example 5 were 3 mg / 10 mL / kg and 3.8 mg / 10 mL / kg, respectively. ..
  • mg / 10 mL / kg means that, for example, "50 mg / 10 mL / kg” means that 50 mg of the compound to be evaluated was dispersed or dissolved in 10 mL of the administration solution per 1 kg of the body weight of the mouse. The same applies to the description of.
  • mice (Balb / cA, male) under non-fasting conditions using an oral administration sonde.
  • blood was collected from the facial vein using a special needle (animal lancet) and a heparin-coated hematocrit tube under isoflurane anesthesia.
  • the collected blood was promptly centrifuged (13000 rpm, 2 minutes, 4 ° C.) to prepare plasma, and after deproteinization treatment, the plasma concentration of this compound was measured by LC / MS / MS.
  • AUC area under the drug blood concentration-time curve
  • the phosphate ester of Example 1 was a prodrug of Comparative Example 1 (Br form) which was an active compound.
  • the phosphate ester of Example 2 was a prodrug of Comparative Example 2 (I-form) which was an active compound.
  • the phosphate esters of Examples 1 and 2 tended to increase AUC as compared with oral administration of the corresponding active compounds shown in Comparative Examples 1 and 2.
  • the compound of Example 5 was a prodrug of Comparative Example 3 (Cl form) which is an active compound.
  • mice (Balb / cA, male) under non-fasting conditions were fixed on a dedicated fixation table, disinfected with ethanol for disinfection, and then administered from the tail vein site using a syringe and an injection needle.
  • Blood was collected from the facial vein using a special needle (animal lancet) and a heparin-coated hematocrit tube 0.25, 0.5, 1, 2, 4, and 6 hours after administration.
  • the collected blood was promptly centrifuged (13000 rpm, 2 minutes, 4 ° C.) to prepare plasma, and after deproteinization treatment, the plasma concentration of this compound was measured by LC / MS / MS.
  • the AUC value was calculated using the analysis software Phoenix (registered trademark) WinNonlin (registered trademark).
  • Example 1 the phosphate ester of Example 1 was a prodrug of Comparative Example 1 (Br form) which was an active compound. Further, it was found that Examples 2 to 4 were prodrugs of Comparative Example 2 (form I) which was an active compound. Further, Example 5 was found to be a prodrug of Comparative Example (Cl form) which is an active compound.
  • Table 6 shows the results when the compound of Comparative Example 1 (Br form) was used, and Table 7 shows the results when the compound (I form) of Comparative Example 2 was used.
  • Tables 6 and 7 “Comparative Example 1” and “Comparative Example 2” represent “Compound of Comparative Example 1" (Br form) and “Compound of Comparative Example 2" (I form), respectively.
  • mice A human brain tumor cell line (U-87MG) was transplanted subcutaneously into the right chest of BALB / cA Jcl-nu / nu mice. After tumor transplantation, the major axis (mm) and minor axis (mm) of the tumor are measured, the tumor volume (TV) is calculated, and then mice are assigned to each group so that the average TV of each group is even. The day when the division was carried out was set to Day 0.
  • U-87MG human brain tumor cell line
  • Tumor volume (TV) and body weight (BW) of each group were evaluated as an index of antitumor effect and toxicity, and suppression of tumor growth based on relative tumor volume (RTV) with respect to Day 0 by the following formula.
  • the rate (Inhibition Rate: IR) and weight change (Body weight change: BWC) were determined, and the IR and BWC of the Control group (untreated), the compound administration group of Example 2, and the compound administration group of Comparative Example 2 were compared.
  • FIG. 1 The IR of the last day of evaluation of the group to which the compounds of Comparative Example 2 and Example 2 were administered (Day 6 when the compound of Comparative Example 2 was used, Day 13 when the compound of Example 2 was used) was shown in FIG. 1, BWC. The transition over time is shown in Fig. 2.
  • mice 7 Evaluation of antitumor effect and toxicity in mice 2
  • a human hematopoietic tumor cell line (MV-4-11) was transplanted subcutaneously into the right chest of BALB / cA Jcl-nu / nu mice. After tumor transplantation, the major axis (mm) and minor axis (mm) of the tumor are measured, the tumor volume (TV) is calculated, and then mice are assigned to each group so that the average TV of each group is even. The day when the division was carried out was set to Day 0.
  • tumor volume (TV) and body weight (BW) of each group were evaluated, and relative tumor volume (RTV) and body weight change (RTV) with respect to Day 0 were evaluated by the following formulas: body weight change: BWC) was determined and plotted, and the changes over time of RTV and BWC in the Control group (untreated), Example 2 administration group, and Comparative Example 2 administration group were compared.
  • TV (mm 3 ) (major axis x minor axis 2 ) / 2
  • RTV (TV on evaluation date) / (TV on Day 0)
  • BWC (%) (BW at BW-Day 0 on the evaluation date) / (BW at Day 0) ⁇ 100
  • FIGS. 5 and 6 show the changes over time when the compound of Example 2 was administered. Shown.
  • the compound-administered group of Example 2 showed increased administration continuity as compared with the compound-administered group of Comparative Example 2, and the effect on body weight and hematological toxicity were slight, but tumor regression was observed. An antitumor effect was observed.
  • the compound of the present invention is useful as an antitumor agent having excellent safety and exhibiting a high antitumor effect.
  • the compound of the present invention exhibits an excellent concomitant effect when used in combination with an alkylating agent and / or radiotherapy.

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Abstract

【課題】優れた抗腫瘍効果を有するピロロピリミジン骨格を有する新規なリン酸エステル又はその薬学的に許容可能な塩、並びにアルキル化剤及び／又は放射線療法と併用する腫瘍の予防及び／又は治療方法を提供する。 【解決手段】　本発明の一態様によれば、下記一般式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、並びにアルキル化剤及び／又は放射線療法と併用する腫瘍の予防及び／又は治療方法が提供される。

Description

ピロロピリミジン骨格を有する新規なリン酸エステル化合物又はその薬学的に許容可能な塩
　本発明は、優れた抗腫瘍効果を有するピロロピリミジン骨格を有する新規なリン酸エステル又はその薬学的に許容可能な塩に関するものである。また、本発明は、ピロロピリミジン骨格を有する新規なリン酸エステル又はその薬学的に許容可能な塩と、アルキル化剤及び／又は放射線療法との併用に関するものである。
　細胞の増殖異常を特徴とする腫瘍は、現在もなお効果的な治療法が望まれている難治性疾患である。腫瘍の細胞増殖にも核酸の生合成が必須であり、その生合成に関与する分子の模倣化合物は、腫瘍の核酸代謝を撹乱する核酸代謝拮抗剤として開発が精力的に行われてきた。
　しかし、効力の高い核酸代謝拮抗作用を持つ化合物が見出されても、毒性、又は薬物動態的な観点で問題を有している場合が多く、そのような化合物は臨床的に有用な薬剤になり得ない。そのような問題を克服し本来の効力を最大限引き出す為、このような化合物はプロドラッグに変換されることがある。これにより、化合物が抗腫瘍効果を持つのであれば化合物の薬物動態の改善、及び癌組織への作用選択性が向上することが期待される。しかし、このような期待がなされても、効力の高い核酸代謝拮抗作用を持つ化合物をプロドラッグに変換し、臨床的に有用な薬剤とすることは容易ではない。
　ピロロピリミジン骨格を有する化合物として、４－アミノ－５－ハロゲノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン骨格を有するデオキシリボヌクレオシド誘導体が報告されている（非特許文献１、２、３、４）。そして、５位にヨウ素を有するデオキシリボヌクレオシド誘導体が報告されている（特許文献１）。しかし、これらのヌクレオシド誘導体に対応するヌクレオチド誘導体を示唆する記載はない。
　また、４－アミノ－５－ハロゲノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン骨格を有するデオキシリボヌクレオチド誘導体が報告されている（特許文献２、３）。また、デオキシリボヌクレオチド誘導体の５位にフッ素を有する誘導体が報告されている（特許文献３）。さらに、４－アミノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン骨格を有するデオキシリボヌクレオチド誘導体が報告されている（特許文献１）。しかし、これらのヌクレオチド誘導体には、対応するヌクレオシド誘導体のプロドラッグを示唆する記載はない。
　さらに。３’位にリン酸エステルを有するリボヌクレオチド誘導体も報告されている（非特許文献５）。しかし、これらのヌクレオチド誘導体には、ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン骨格の５位にハロゲンを有する化合物の記載はなく、対応するヌクレオシド誘導体のプロドラッグを示唆する記載もない。
ＷＯ　２０１３／００９７３５ ＷＯ　２０１４／１２４４３０ ＷＯ　２０１７／１６５４８９
Ｌｉら、Ａｃｔａ　Ｃｒｙｓｔ．２０１４，Ｅ７０，ｏ１２０ Ｐｅｒｌｉｋｏｖａら、ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ，２０１３，８，８３２－８４６ Ｎａｕｓら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２０，２０１２，５２０２－５２１４ Ｂｒｏｗｎら、Ｊ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ．　２０１６　Ｊｕｌｙ　２８；　５９（１４）：　６８６０－６８７７ Ｉｋｅｈａｒａら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ＆Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｂｕｌｌｅｔｉｎ　１９６６，　１４（１２），　１３３８－４６
　本発明は、ピリミジン骨格を有する既存の化合物より優れた安全性を有し、且つ高い抗腫瘍効果を示すピリミジン骨格を有する化合物を提供する。また、本発明は、当該ピリミジン骨格を有する化合物と、アルキル化剤及び／又は放射線療法との併用療法を提供する。
　本発明者らは、一般式（１）で表されるピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン骨格を有するデオキシリボヌクレオチド誘導体を見出した。これらの化合物は、５位に特定のハロゲンを有し、３’位又は５’位にリン酸エステルを有する化合物である。
　すなわち、本発明の一形態は、下記を含む。
　［１］
　下記一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
  
　［式中、
　Ｘは、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示し、
　Ｙは、同一又は異なって酸素原子、又は硫黄原子を示し、
　ｍは、０、又は１のいずれかの整数を示し、
　ｎは、０、又は１のいずれかの整数を示し、
　ｍ＋ｎ＝１である。］
　で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
　［２］
　Ｘは、臭素原子、又はヨウ素原子である、上記［１］に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
　［３］
　Ｘは、ヨウ素原子である、上記［２］に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
　［４］
　Ｙは、酸素原子である、上記［３］に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
　［５］
　ｍ＝０であり、ｎ＝１である、上記［４］に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
　［６］
　Ｘが臭素原子、又はヨウ素原子であり、Ｙが酸素原子であり、ｍ＝０であり、ｎ＝１である、上記［１］に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
　［７］
　以下の化合物群：
　（１）　（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ブロモ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル　ジヒドロジェン　ホスフェート；
　（２）　（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル　ジヒドロジェン　ホスフェート；
　（３）　Ｏ－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル）　Ｏ，Ｏ－ジヒドロジェン　ホスホロチオエート；
　（４）　（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イル　ジヒドロジェン　ホスフェート；及び
　（５）　（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル　ジヒドロジェン　ホスフェート
　から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
　［８］
　上記［１］～［７］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む抗腫瘍剤。
　［９］
　上記［１］～［７］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩及び薬学的に許容可能な担体を含有する医薬組成物。
　［１０］
　経口剤又は注射剤として製剤化されたものである、上記［８］に記載の抗腫瘍剤又は上記［９］に記載の医薬組成物。
　［１１］
　腫瘍の予防及び／又は治療方法であって、上記［１］～［７］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする方法。
　［１２］
　腫瘍の予防及び／又は治療方法であって、それを必要とする対象に、経口剤又は注射剤として製剤化された上記［１］～［７］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
　［１３］
　医薬組成物として使用するための上記［１］～［７］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
　［１４］
　腫瘍を予防及び／又は治療するための、上記［１］～［７］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
　［１５］
　経口剤又は注射剤として製剤化されたものである腫瘍の予防及び／又は治療に使用するための上記［１］～［７］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
　［１６］
　抗腫瘍剤の製造のための上記［１］～［７］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
　［１７］
　医薬組成物を製造するための上記［１］～［７］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
　［１８］
　経口剤又は注射剤として製剤化されたものである抗腫瘍剤を製造するための上記［１］～［７］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
　［１９］
　前記腫瘍が、頭頚部癌（口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、鼻腔癌、副鼻腔癌、唾液腺癌、甲状腺癌等）、消化器癌（食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臓癌、胆道癌（胆嚢・胆管癌等）、膵臓癌、大腸癌（結腸癌、直腸癌等）等）、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌、中皮腫等）、乳癌、生殖器癌（卵巣癌、子宮癌（子宮頚癌、子宮体癌等）等）、泌尿器癌（腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍等）、造血器腫瘍（白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫等）、骨・軟部腫瘍、皮膚癌、及び脳腫瘍からなる群から選択される、上記［８］に記載の抗腫瘍剤、上記［１１］又は［１２］に記載の腫瘍の予防及び／又は治療方法、上記［１３］～［１５］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、又は上記［１６］～［１８］のいずれかに記載の使用。
　［２０］
　前記腫瘍が、脳腫瘍である、上記［１９］に記載の抗腫瘍剤、腫瘍の予防及び／又は治療方法、化合物又はその薬学的に許容可能な塩、又は使用。
　［２１］
　下記一般式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
  
　［式中、
　Ｘは、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示す。］
　で表される化合物又はその薬学的に許容な塩。
　［２２］
　上記［２１］に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む抗腫瘍剤。
　［２３］
　上記［２１］に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含有する医薬組成物。
　［２４］
　経口剤又は注射剤として製剤化されたものである、上記［２２］に記載の抗腫瘍剤又は上記［２３］に記載の医薬組成物。
　［２５］
　上記［２１］に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする腫瘍の予防及び／又は治療方法。
　［２６］
　腫瘍を予防及び／又は治療するための、上記［２１］に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
　［２７］
　医薬組成物又は抗腫瘍剤の製造のための上記［２１］に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
　［２８］
　前記腫瘍が、頭頚部癌（口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、鼻腔癌、副鼻腔癌、唾液腺癌、甲状腺癌等）、消化器癌（食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臓癌、胆道癌（胆嚢・胆管癌等）、膵臓癌、大腸癌（結腸癌、直腸癌等）等）、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌、中皮腫等）、乳癌、生殖器癌（卵巣癌、子宮癌（子宮頚癌、子宮体癌等）等）、泌尿器癌（腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍等）、造血器腫瘍（白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫等）、骨・軟部腫瘍、皮膚癌、及び脳腫瘍からなる群から選択される、上記［２２］に記載の抗腫瘍剤、上記［２５］に記載の腫瘍の予防及び／又は治療方法、上記［２６］に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、又は上記［２７］に記載の使用。
　［２９］
　前記腫瘍が、脳腫瘍である、上記［２８］に記載の抗腫瘍剤、腫瘍の予防及び／又は治療方法、化合物又はその薬学的に許容可能な塩、又は使用。
　［３０］
　アルキル化剤と併用することを特徴とする、上記［１］～［７］及び［２１］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩からなる抗腫瘍剤、又は医薬組成物。
　［３１］
　アルキル化剤の抗腫瘍効果を増強するための、上記［１］～［７］及び［２１］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む抗腫瘍効果増強剤。
　［３２］
　アルキル化剤の投与を受けた癌患者を治療するための、上記［１］～［７］及び［２１］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む抗腫瘍剤。
　［３３］
　アルキル化剤と併用することを特徴とする、上記［１］～［７］及び［２１］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む腫瘍の治療方法。
　［３４］
　上記［１］～［７］及び［２１］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を患者に投与することを含む、アルキル化剤の抗腫瘍効果を増強するための方法。
　［３５］
　上記［１］～［７］及び［２１］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩からなる抗腫瘍剤、及びアルキル化剤を投与することを含む、腫瘍の予防及び／又は治療方法。
　［３６］
　アルキル化剤を併用投与することを特徴とする、腫瘍の治療のための、上記［１］～［７］及び［２１］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
　［３７］
　アルキル化剤を併用投与することを特徴とする、アルキル化剤の抗腫瘍効果増強のための、上記［１］～［７］及び［２１］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
　［３８］
　アルキル化剤の投与を受けた癌患者を治療することを特徴とする、腫瘍の治療のための、上記［１］～［７］及び［２１］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
　［３９］
　アルキル化剤の投与を受けた癌患者を治療することを特徴とする、アルキル化剤の抗腫瘍効果増強のための、上記［１］～［７］及び［２１］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
　［４０］
　抗腫瘍剤の製造のための、上記［１］～［７］及び［２１］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用であって、前記抗腫瘍剤は、アルキル化剤と併用投与することを特徴とする、使用。
　［４１］
　アルキル化剤の抗腫瘍効果増強剤の製造のための、上記［１］～［７］及び［２１］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用であって、前記抗腫瘍効果増強剤は、アルキル化剤と併用投与することを特徴とする、使用。
　［４２］
　抗腫瘍剤の製造のための、上記［１］～［７］及び［２１］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用であって、前記抗腫瘍剤は、アルキル化剤の投与を受けた癌患者に、又はアルキル化剤の投与を受けようとする癌患者に対して投与される、使用。
　［４３］
　アルキル化剤の抗腫瘍効果増強剤の製造のための、上記［１］～［７］及び［２１］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用であって、前記抗腫瘍効果増強剤は、アルキル化剤の投与を受けた癌患者に、又はアルキル化剤の投与を受けようとする癌患者に対して投与される、使用。
　［４４］
　アルキル化剤がテモゾロミドである、上記［３０］若しくは［３２］に記載の抗腫瘍剤、上記［３１］に記載の抗腫瘍効果増強剤、［３３］～［３５］に記載の方法、又は［３６］～［４３］に記載の使用。
　［４５］
　アルキル化剤に加えて、放射線療法と併用することを特徴とする、上記［３０］若しくは［３２］に記載の抗腫瘍剤、上記［３１］に記載の抗腫瘍効果増強剤、［３３］～［３５］に記載の方法、又は［３６］～［４３］に記載の使用。
　［４６］
　放射線療法と併用することを特徴とする、上記［１］～［７］及び［２１］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩からなる抗腫瘍剤。
　［４７］
　放射線療法の抗腫瘍効果を増強するための、上記［１］～［７］及び［２１］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む抗腫瘍効果増強剤。
　［４８］
　放射線療法を受けた癌患者を治療するための、上記［１］～［７］及び［２１］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む抗腫瘍剤、又は医薬組成物。
　［４９］
　放射線療法と併用することを特徴とする、上記［１］～［７］及び［２１］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩からなる腫瘍の予防及び／又は治療方法。
　［５０］
　上記［１］～［７］及び［２１］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を患者に投与することを含む、放射線療法の抗腫瘍効果を増強するための方法。
　［５１］
　放射線療法を受けた癌患者に、上記［１］～［７］及び［２１］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩からなる抗腫瘍剤を投与することを含む、腫瘍の予防及び／又は治療方法。
　［５２］
　放射線療法を併用することを特徴とする、腫瘍の治療のための、上記［１］～［７］及び［２１］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
　［５３］
　放射線療法を併用することを特徴とする、抗腫瘍効果増強のための、上記［１］～［７］及び［２１］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
　［５４］
　放射線療法を受けた癌患者を治療することを特徴とする、腫瘍の治療のための、上記［１］～［７］及び［２１］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
　［５５］
　放射線療法を受けた癌患者を治療することを特徴とする、抗腫瘍効果増強のための、上記［１］～［７］及び［２１］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
　［５６］
　抗腫瘍剤の製造のための、上記［１］～［７］及び［２１］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用であって、前記抗腫瘍剤は、放射線療法を併用することを特徴とする、使用。
　［５７］
　抗腫瘍効果増強剤の製造のための、上記［１］～［７］及び［２１］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用であって、前記抗腫瘍効果増強剤は、放射線療法を併用することを特徴とする、使用。
　［５８］
　抗腫瘍剤の製造のための、上記［１］～［７］及び［２１］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用であって、前記抗腫瘍剤は、放射線療法を受けた癌患者に対して投与される、使用。
　［５９］
　抗腫瘍効果増強剤の製造のための、上記［１］～［７］及び［２１］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用であって、前記抗腫瘍効果増強剤は、放射線療法を受けた癌患者に対して投与される、使用。
　［６０］
　放射線療法に加えて、アルキル化剤と併用することを特徴とする、上記［４６］若しくは［４８］に記載の抗腫瘍剤、上記［４７］に記載の抗腫瘍効果増強剤、［４９］～［５１］に記載の方法、又は［５２］～［５９］に記載の使用。
　［６１］
　アルキル化剤がテモゾロミドである、上記［６０］に記載の抗腫瘍剤、抗腫瘍効果増強剤、方法、又は使用。
　［６２］
　上記［１］～［７］及び［２１］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物と、アルキル化剤とを含む組合せ物。
　［６３］
　上記［１］～［７］及び［２１］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、アルキル化剤とを含む配合剤。
　［６４］
　放射線療法と併用することを特徴とする、上記［６２］に記載の組合せ物、又は上記［６３］に記載の配合剤。
　［６５］
　経口剤又は注射剤として製剤化されたものである、上記［６２］に記載の組合せ物、又は上記［６３］に記載の配合剤。
　ピロロピリミジン骨格を有する新規のリン酸エステル化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、優れた安全性を有し、且つ高い抗腫瘍効果を示す抗腫瘍剤として有用である。また、本発明の新規のリン酸エステル化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、アルキル化剤及び／又は放射線療法と併用した場合に優れた併用効果を示す。
図１は、ヒト脳腫瘍細胞株（Ｕ－８７ＭＧ）を移植したＢＡＬＢ／ｃＡ　Ｊｃｌ－ｎｕ／ｎｕマウスに比較例２及び実施例２の化合物を投与したときの評価最終日におけるＩＲ（縦軸）を示す。 図２は、ヒト脳腫瘍細胞株（Ｕ－８７ＭＧ）を移植したＢＡＬＢ／ｃＡ　Ｊｃｌ－ｎｕ／ｎｕマウスへ比較例２及び実施例２の化合物を投与したときの各評価日（横軸）におけるＢＷＣ（縦軸）を示す。○はＣｏｎｔｒｏｌ群（無処置）、■は比較例２、▲は実施例２の化合物投与群を示す。 図３は、ヒト造血器腫瘍細胞株（ＭＶ－４－１１）を移植したＢＡＬＢ／ｃＡ　Ｊｃｌ－ｎｕ／ｎｕマウスへ比較例２の化合物を投与したときの各評価日（横軸）におけるＲＴＶ（縦軸）を示す。○はＣｏｎｔｒｏｌ群（無処置）、■は比較例２の化合物投与群を示す。 図４は、ヒト造血器腫瘍細胞株（ＭＶ－４－１１）を移植したＢＡＬＢ／ｃＡ　Ｊｃｌ－ｎｕ／ｎｕマウスへ実施例２の化合物を投与したときの各評価日（横軸）におけるＢＷＣ（縦軸）を示す。○はＣｏｎｔｒｏｌ群（無処置）、■は比較例２の化合物投与群を示す。 図５は、ヒト造血器腫瘍細胞株（ＭＶ－４－１１）を移植したＢＡＬＢ／ｃＡ　Ｊｃｌ－ｎｕ／ｎｕマウスへ実施例２の化合物を投与したときの各評価日（横軸）におけるＲＴＶ（縦軸）を示す。○はＣｏｎｔｒｏｌ群（無処置）、▲は実施例２の化合物投与群を示す。 図６は、ヒト造血器腫瘍細胞株（ＭＶ－４－１１）を移植したＢＡＬＢ／ｃＡ　Ｊｃｌ－ｎｕ／ｎｕマウスへ実施例２の化合物を投与したときの各評価日（横軸）におけるＢＷＣ（縦軸）を示す。○はＣｏｎｔｒｏｌ群（無処置）、▲は実施例２の化合物投与群を示す。 図７は、ヒト造血器腫瘍細胞株（ＭＶ－４－１１）を移植したＢＡＬＢ／ｃＡ　Ｊｃｌ－ｎｕ／ｎｕマウスへ実施例２の化合物、又は比較例２の化合物を投与したときのリンパ球（ＬＹＭＰＨ）、単球（ＭＯＮＯ）の評価最終日におけるＣｏｎｔｒｏｌ群（無処置）に対する変動を示す。 図８は、ヒト脳腫瘍細胞株（Ｕ－８７ＭＧ）に対して比較例２の化合物と放射線療法とを単剤又は併用で処理した際の細胞生存率を示す。 図９は、ヒト脳腫瘍細胞株（Ｕ－８７ＭＧ）に対して比較例２の化合物とテモゾロミド（ＴＭＺ）とを単剤又は併用で処理した際の細胞生存率を示す。
　以下に、本発明について詳細に説明するが、本発明がその範囲を以下に説明する実施形態に限定して解釈されることを意図しない。
　＜用語の定義＞
　本明細書において用いられる用語は、そうでないことが特に示されない限り、当技術分野において通常用いられる意味を有するものとする。
　＜式（１）の化合物＞
　本発明の一実施形態において、下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
  
　［式中、
Ｘは、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示し、
　Ｙは、同一又は異なって酸素原子、又は硫黄原子を示し、
　ｍは、０、又は１のいずれかの整数を示し、
　ｎは、０、又は１のいずれかの整数を示し、
　ｍ＋ｎ＝１である。］で表される本発明の化合物は、ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを基本骨格とする化合物であり、新規な化合物である。
　本発明の一実施形態において、下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
  
　［式中、
Ｘは、臭素原子、又はヨウ素原子を示し、
　Ｙは、同一又は異なって酸素原子、又は硫黄原子を示し、
　ｍは、０、又は１のいずれかの整数を示し、
　ｎは、０、又は１のいずれかの整数を示し、
　ｍ＋ｎ＝１である。］で表される本発明の化合物は、ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを基本骨格とする化合物であり、新規な化合物である。
　本発明の一般式（１）で表される化合物において、Ｘは、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示し、好ましくは、Ｘは臭素原子、又はヨウ素原子を示し、さらに好ましくは、Ｘはヨウ素原子を示す。
　本発明の一般式（１）で表される化合物において、Ｙは、同一又は異なって酸素原子、又は硫黄原子を示す。本発明化合物は、抗腫瘍効果と毒性のバランスの観点から、好ましくは、Ｙは、酸素原子である。
　本発明の一般式（１）で表される化合物において、ｎは、０又は１のいずれかの整数を示す。すなわち、ｎは、５’位のヒドロキシル基に置換されているリン酸の数を表す。本発明化合物において、好ましくは、ｎは１である。本発明化合物は、リン酸置換を有する場合には化合物の水溶性を向上させることができ、経口剤としてだけでなく、注射剤としても使用することができる。
　本発明の一実施形態では、一般式（１）で表される化合物において、好ましくは、Ｘが塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子であり、Ｙが酸素原子、又は硫黄原子であり、ｍ＋ｎ＝１の化合物である。より好ましくは、Ｘが塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子であり、Ｙが酸素原子であり、ｍ＝０であり、ｎ＝１である化合物である。
　本発明の一実施形態では、一般式（１）で表される化合物において、上記の置換基が挙げられるが、好ましくは、Ｘが臭素原子、又はヨウ素原子であり、Ｙが酸素原子であり、ｍ＋ｎ＝１の化合物である。より好ましくは、Ｘが臭素原子、又はヨウ素原子であり、Ｙが酸素原子であり、ｍ＝０であり、ｎ＝１である。
　本発明の一実施形態では、本発明の一般式（１）で表される化合物において、好ましくは、Ｘがヨウ素原子であり、Ｙが酸素原子、又は硫黄原子であり、ｍ＋ｎ＝１である化合物である。より好ましくは、Ｘがヨウ素原子であり、Ｙが酸素原子であり、ｍ＝０であり、ｎ＝１である化合物である。
　さらに、本発明の一実施形態では、本発明の一般式（１）で表される化合物において、好ましくは、Ｘが臭素原子であり、Ｙが酸素原子、又は硫黄原子であり、ｍ＋ｎ＝１である化合物である。より好ましくは、Ｘが臭素であり、Ｙが酸素原子であり、ｍ＝０であり、ｎ＝１である化合物である。
　具体的な本発明の化合物としては、以下の化合物又はその薬学的に許容な塩が例示できるが、これらには限定されない。
　（１）　（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ブロモ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル　ジヒドロジェン　ホスフェート
　（２）　（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル　ジヒドロジェン　ホスフェート
　（３）　Ｏ－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル）　Ｏ，Ｏ－ジヒドロジェン　ホスホロチオエート
　（４）　（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イル　ジヒドロジェン　ホスフェート
　（５）　（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル　ジヒドロジェン　ホスフェート
　本発明の化合物は、これら（１）～（５）の化合物のうち、好ましくは、以下からなる群から選択された化合物、又はその薬学的に許容な塩であってよい。
　（１）　（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ブロモ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル　ジヒドロジェン　ホスフェート；又は
　（２）　（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル　ジヒドロジェン　ホスフェート
　本発明の一実施形態において、下記式（２）： 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
  
　［式中、
　Ｘは、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示す。］
　で表される化合物又はその薬学的に許容な塩を提供する。
　本発明の一実施形態において、本発明の化合物は、以下からなる群から選択された化合物、又はその薬学的に許容な塩が提供される。
　（１）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール、
　（２）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ブロモ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール、又は
　（３）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール
　＜式（１）で表される化合物の製造方法＞
　次に、本発明に係る化合物の製造法について説明する。
　本発明の式（１）で表される化合物は、例えば、下記の製造法又は実施例に示す方法等により製造することができる。ただし、本発明の式（１）で表される化合物の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。各工程で得られる生成物は、既知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。また、下記の製造法において、記載の有無にかかわらず必要に応じて保護基の導入、又は脱保護を行っても良く、各工程の順序は適宜変更してもよい。
　各工程で得られる生成物及び原料は、必要に応じて、容易に当該官能基に転化可能な保護基を導入することにより、各工程に効果的な場合、あるいは各工程を入れ替えることも可能になる。ここで用いられる保護基としては、例えば、文献記載の方法［グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第５版、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ　Ｉｎｃ、２０１４年］に記載の保護基等を用いることができ、各工程で用いる反応条件に応じて適宜選択すればよい。当該保護基を導入して反応を行なった後、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
　［製造法１］一般式（１ａ）（一般式（１）において、ｍ＝０）の化合物の製造法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 　［式中、Ｘ、Ｙ、ｎは前述と同義であり、Ａ１はアシル基を示す］
　（第一工程）
　本工程では塩基存在下、一般式（２）で表される化合物と一般式（３）で表される化合物とを反応させて、一般式（４）で表される化合物を得る。
　一般式（２）で表される化合物のＡ１は、アンモニアにより脱保護され得るものであれば、特に制限はないが、ベンゾイル基、アセチル基等のアシル基が挙げられる。
　本反応に用いる塩基としては、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水素化カリウム、水酸化カリウム等の無機塩基が挙げられる。本反応に用いる溶媒としては、反応に関与しないものであれば、特に制限無く、例えばアセト二トリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。反応に際しては必要に応じトリス（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）アミン等の有機３級アミンを用いてもよい。この反応において、一般式（２）で表される化合物１モルに対し、一般式（３）で表される化合物を０．５～２０モル量程度、好ましくは０．７～５モル量程度、塩基を１．０～４０モル量、好ましくは１．４～１０モル量程度、有機３級アミンは０．０１～１０モル量、好ましくは０．０２～５モル量程度使用する。反応温度は－３０～１００℃、好ましくは－２０～６０℃であり、反応時間は０．１～４８時間、好ましくは１～２４時間である。
　（第二工程）
　本工程では、一般式（４）で表される化合物とアンモニアとを反応させて、一般式（５）で表される化合物を製造できる。
　本反応に用いる溶媒としては、反応に関与しないものであれば、特に制限無く、例えばジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、水等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。この反応において、一般式（４）で表される化合物１モルに対し、アンモニアを３～１０００モル量程度、好ましくは５～５００モル量程度使用する。反応温度は０～２００℃、好ましくは２０～１５０℃であり、反応時間は０．１～４８時間、好ましくは１～２４時間である。
　（第三工程）
　本工程では一般式（５）で表される化合物とリン酸化試薬を反応させて、選択的に５’位のみをリン酸エステル化し、一般式（１ａ）で表される化合物を得る。
　本反応に用いるリン酸エステル化試薬としては、５’位を選択的にリン酸エステル化できるものであれば特に制限はないが、オキシ塩化リン、チオ塩化リンやオキシ臭化リン等のホスホリルハライド類が挙げられる。反応に際しては、必要に応じ塩基を用いてもよい。塩基としては、例えば、イミダゾール、１－メチルイミダゾール、トリエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。本反応に用いる溶媒としては、反応に関与しないものであれば、特に制限はなく、例えばリン酸トリメチル、リン酸トリエチル、リン酸トリプロピル、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。この反応において、一般式（５）で表される化合物１モルに対し、前記リン酸エステル化試薬を０．５～２０モル量、好ましくは１～１０モル量程度、塩基を０．５～２０モル量、好ましくは１～１０モル量程度使用する。反応温度は－３０～１００℃、好ましくは－２０～６０℃であり、反応時間は０．１～１００時間、好ましくは１～４８時間である。
　［製造法２］一般式（１ｂ）（一般式（１）において、ｎ＝０）の化合物の製造法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
  
　［式中、Ｘ、Ｙ、ｍは前述と同義であり、Ａ２、Ａ３はアシル基を示す］
　（第一工程）
　本工程では一般式（５）で表されるヌクレオシド化合物又はその塩とアミノ基の保護基の導入試薬とを反応させて、選択的にアミノ基のみを保護し、一般式（６）で表される化合物を得る。
　本反応で選択される保護基としては、塩基性条件下で除去できるものであればあれば特に制限はないが、Ａ２－Ｚ（Ｚはハロゲン等の脱離基を示す。）で表されるベンゾイルクロリド、ｐ―クロロベンゾイルクロリド、アセチルクロリド等のハロゲン化アシルが挙げられる。
　本反応においてアミノ基を選択的に保護するためには、まず、トリメチルクロロシランを用いてトリメチルシリル化することにより、反応系中においてあらかじめ２つの水酸基を保護しておき、その後同反応系中においてＡ２－Ｚをアミノ基に反応させ、次いで更に同反応中においてアンモニアと反応させ、トリメチルシリル基を脱保護することにより、一般式（６）で表される化合物が得られる。本反応に用いる溶媒としては、反応に影響しないものであれば、特に制限がなく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。反応に際しては、必要に応じ塩基を用いてもよい。塩基としては、例えば、イミダゾール、１－メチルイミダゾール、トリエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられ、塩基のみを溶媒として使用しても良い。この反応において、一般式（５）で表せる化合物１モルに対し、トリメチルクロロシランを１～２０モル量程度、好ましくは１～１０モル量程度使用し、前記のＡ２－Ｚを１～２０モル量程度、好ましくは１～１０モル量程度使用し、塩基を１～１０００モル量程度、好ましくは１～５００モル量程度使用し、アンモニアを１～１００００モル量程度、好ましくは１～１０００モル量程度使用する。反応温度は－３０～１００℃、好ましくは－１０～６０℃であり、反応時間は０．１～１００時間、好ましくは１～４８時間である。
　（第二工程）
　本工程では一般式（６）で表される化合物と保護化試薬を反応させて、選択的に５’位の水酸基のみを保護し、一般式（７）で表される化合物を得る。
　本反応で選択される保護基としては、塩基性条件下且つＡ２と同時に除去できるものであればあれば特に制限はないが、保護基の導入試薬としては、Ａ３－Ｚ（Ｚはハロゲン等の脱離基を示す。）で表されるベンゾイルクロリド、ｐ―クロロベンゾイルクロリド、アセチルクロリド等のハロゲン化アシルが挙げられる。本反応に用いる溶媒としては、反応に影響しないものであれば、特に制限がなく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。反応に際しては、必要に応じ塩基を用いてもよい。塩基としては、例えば、イミダゾール、１－メチルイミダゾール、トリエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられ、塩基のみを溶媒として使用しても良い。この反応において、一般式（６）で表せる化合物１モルに対し、前記のＡ３－Ｚを１～２０モル量程度、好ましくは１～１０モル量程度使用し、塩基を１～１０００モル量程度、好ましくは１～５００モル量程度使用する。反応温度は－３０～１００℃、好ましくは－１０～６０℃であり、反応時間は０．１～１００時間、好ましくは１～４８時間である。
　（第三工程）
　本工程では一般式（７）で表される化合物とリン酸化試薬を反応させて、３’位の水酸基をリン酸エステル化し、一般式（８）で表される化合物を得る。
　本反応に用いるリン酸エステル化試薬としては、オキシ塩化リン、チオ塩化リンやオキシ臭化リン等のホスホリルハライド類が挙げられる。本反応に用いる溶媒としては、反応に影響しないものであれば、特に制限はなく、例えばリン酸トリメチル、リン酸トリエチル、リン酸トリプロピル、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。この反応において、一般式（７）で表される化合物１モルに対し、前記リン酸エステル化試薬を０．５～２０モル量、好ましくは１～１０モル量程度使用する。反応温度は－３０～１００℃、好ましくは－２０～６０℃であり、反応時間は０．１～１００時間、好ましくは１～４８時間である。
　（第四工程）
　本工程では、一般式（８）で表される化合物に脱保護化試薬を反応させて、Ａ２とＡ３を脱保護し、一般式（１ｂ）で表される化合物を得る。使用される溶媒としては、反応に関与しないものであれば、特に制限がなく、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、水等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。使用される脱保護試薬としては、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン等のモノアルキルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の無機塩基が挙げられる。この反応において、一般式（８）で表される化合物１モルに対し、前記脱保護化試薬を１～１００００モル量、好ましくは１～１０００モル量程度使用する。反応温度は－３０～１００℃、好ましくは－２０～６０℃であり、反応時間は０．１～１００時間、好ましくは０．２～４８時間である。
　このようにして、一般式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩のうち、５’位にリン酸エステルを有する一般式（１ａ）、又は３’位にリン酸エステルを有する一般式（１ｂ）を製造することができる。
　このようにして製造された一般式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、通常用いられる方法により精製することができる。具体的な精製方法としては、シリカゲルクロマトグラフィーや逆相クロマトグラフィーによる分取、有機層と水層による抽出などが挙げられるが、これらの精製方法に限定されない。
　本発明化合物は、ピロロピリミジン骨格を有する新規なリン酸エステル化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、新規なヌクレオチド誘導体ともいうことができる。本発明化合物は、リン酸エステルが生体内で除去されることにより、抗腫瘍効果を有する活性ヌクレオシド誘導体に変換されるプロドラッグとして用いることができる。これにより、活性ヌクレオシド誘導体が有していた薬物動態をさらに改善することができ、さらに活性ヌクレオシド誘導体が有する毒性を緩和できるため、本発明化合物は、極めて優れた抗腫瘍剤として用いることができる。
　本発明化合物による毒性の緩和は、本発明化合物を投与する動物種に関係なく実現される。当該緩和は、例えば、投与された動物種の体重減少の抑制、血液成分減少の抑制などにより確認できる。
　本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体等の異性体を有する場合には、特に明記しない限り、いずれの異性体も混合物も本発明化合物に包含されるものとする。
　本発明化合物の塩とは、薬学的に許容可能な塩を意味し、塩基付加塩又は酸付加塩を挙げることができる。
　本発明化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、アモルファスであっても、結晶であってもよい。また、結晶形が単一であっても多形混合物であっても、本発明化合物又はその薬学的に許容可能な塩に包含される。本発明化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも本発明化合物又はその薬学的に許容可能な塩に包含される。同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識された化合物も、本発明化合物又はその薬学的に許容可能な塩に包含される。
　本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、医薬として用いるにあたっては、必要に応じて薬学的に許容可能な担体を配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、当該医薬の形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれでもよく、好ましくは、経口剤、又は注射剤が採用され、より好ましくは注射剤が採用される。別の実施形態において、当該医薬の形態としては、より好ましくは経口剤が採用される。
　本発明化合物における各種の投与形態として、（１）～（５）に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の経口剤、又は注射剤が挙げられる。
　（１）　（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ブロモ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル　ジヒドロジェン　ホスフェート
　（２）　（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル　ジヒドロジェン　ホスフェート
　（３）　Ｏ－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル）　Ｏ，Ｏ－ジヒドロジェン　ホスホロチオエート
　（４）　（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イル　ジヒドロジェン　ホスフェート
　（５）　（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル　ジヒドロジェン　ホスフェート
　本発明化合物における各種の投与形態として、好ましくは（１）に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の経口剤、（１）に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の注射剤、（２）に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の経口剤、又は（２）に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の注射剤である。
　これらの投与形態は、各々当業者に既知の製剤方法により製造できる。
　本明細書で使用する場合、「治療する」又は「治療」は、癌を治癒又は改善する目的で、又は癌の進行、発生、又は再発を抑制する、又は症状を緩和する目的で治療することを含む。
　本明細書で使用される場合、「有効量」は、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する、薬学的に活性な薬剤の量を指す。それは研究者、獣医、医師又は他の臨床医によって決められる。本発明の一実施形態では、「有効量」は、ヒト患者における少なくとも１つの臨床症状を緩和する医薬活性剤の量を意味する。本発明の一実施形態では、「有効量」は、「予防的有効量」、すなわち、癌を予防するのに十分な量であってもよい。本発明の一実施形態では、アルキル化剤と併用投与する場合の「有効量」は、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩及びアルキル化剤のそれぞれの薬剤の薬効と副作用との両方を考慮して、単剤での有効量から適宜減量しうる。本発明の一実施形態では、放射線療法と併用する場合の「有効量」は、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩及び放射線療法のそれぞれの効果と副作用との両方を考慮して、単剤での有効量から適宜減量しうる。
　本明細書で使用される場合、「対象」には、哺乳動物及び非哺乳動物の両方の動物、好ましくはヒトが含まれる。本発明の一実施形態では、対象はヒト患者であり、本明細書に開示される癌に関連する臨床症状又は医学的状態の治療が必要であると診断されたヒトであり得る。対象は、既存の癌の治療を必要としている場合があり、又は癌の発生のリスクを予防又は低減するための予防的治療を必要としている場合がある。本明細書で使用される場合、既存の癌の治療又は予防的治療を「必要としている」対象は、医療専門家による必要性の決定、ならびにそのような治療に対する患者の要望の両方を包含する。
　本発明の一実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む抗腫瘍剤が提供される。また、本発明の別の実施形態において、腫瘍の予防及び／又は治療方法であって、それを必要とする対象に、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法が提供される。また、本発明のさらに別の実施形態において、抗腫瘍剤を製造するための本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。また、本発明のさらにまた別の実施形態において、腫瘍の予防及び／又は治療に使用するための本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
　本発明の一実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が提供される。本発明の一実施形態の医薬組成物は、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な担体を含む。また、本発明の別の実施形態において、医薬組成物を製造するための本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。本発明の別の一実施形態において、医薬として使用するための本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
　本発明の一実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、アルキル化剤及び／又は放射線療法と併用することができる。
　本発明の一実施形態において、アルキル化剤と併用投与することを特徴とする本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。本発明の別の実施形態において、抗腫瘍剤を製造するためのアルキル化剤と併用投与することを特徴とする本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。本発明の別の一実施形態において、腫瘍の治療するためのアルキル化剤と併用投与することを特徴とする本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
　本発明において、「アルキル化剤」は、癌に対して体内で活性であり、本発明の化合物とは異なる任意の医薬活性剤（又はその医薬上許容される塩）である。併用するアルキル化剤には、併用するアルキル化剤のプロドラッグ、遊離酸、遊離塩基及び薬学的に許容される塩が含まれる。一般に、任意の適切な追加の抗癌剤は、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩との任意の組み合わせで、単回投与製剤（例えば、固定用量薬物の組み合わせ）又は１つ以上の別々の形で使用され得る。単回投与製剤は、対象への医薬活性剤の同時（別々の医薬活性剤の同時投与）、逐次投与、又は個別投与を可能にするものである。特定の実施形態では、本発明の化合物及び併用するアルキル化剤は、数分間隔で、又は数時間間隔で、又は数日間隔で投与される。一実施形態では、１つ又は複数の追加の抗癌剤が、上記のように医薬製剤に含まれる。
　本発明の一実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物と、アルキル化剤と、を含む組合せ物が提供される。この組合せ物に含まれる、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物と、アルキル化剤は、同時（別々の医薬活性剤の同時投与）、又は逐次投与、又は個別投与することができ、数分間隔で、又は数時間間隔で、又は数日間隔で、又は数週間間隔で、又は数ヶ月間隔で投与され得る。
　本発明において、「アルキル化剤」の例としては、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、サイトホスファン、エストラムスチン、イホスファミド、マンノムスチン、メクロレタミン、塩酸メクロレタミン、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トリスムスチン　クロロエチルアミン、トロホスファミド、及びウラシルマスタード；ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾトシン、ＴＡ－０７などのニトロソウレア；アルトレタミン、チオテパ、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスフォラミド、トリエチレンフォスフォラミド、トリメチロロメラミンなどのエチレンイミンとメチルアメラミン；アンバムスチン；ベンダムスチン；ダカルバジン；エトグルシド；イロフルベン；マフォスファミド；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；プロカルバジン；テモゾロミド；トレオスルファン；トリアジコン、ジアンヒドロガラクチトール等が挙げられるが、これらに限定されない。
　本発明の好ましい実施形態において、「アルキル化剤」は、クロラムブシル、エストラムスチン、イホスファミド、メルファラン、カルムスチン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、アルトレタミン、ベンダムスチン、ダカルバジン、プロカルバジン、テモゾロミド、ジアンヒドロガラクチトールである。本発明の更に好ましい実施形態において、「アルキル化剤」は、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ベンダムスチン、プロカルバジン、テモゾロミド、ジアンヒドロガラクチトールである。本発明の最も好ましい実施形態において、「アルキル化剤」は、テモゾロミドである。
　本発明の一実施形態において、これらの「アルキル化剤」は、１種を使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本発明の一実施形態において、アルキル化剤と併用投与することに加えて、さらに放射線療法を併用することができる。
　本発明の一実施形態において、放射線療法と併用することを特徴とする本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。本発明の別の実施形態において、抗腫瘍剤を製造するための放射線療法と併用することを特徴とする本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。本発明の別の一実施形態において、腫瘍の治療するための放射線療法と併用されることを特徴とする本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
　放射線療法を施すための技術は当技術分野で広く用いられており、たとえば「放射線治療計画ガイドライン２０１６」などに記載されている。これらの技術は、本明細書に記載されている発明において使用することができる。
　放射線療法は、大きく外部照射療法、内部放射線療法に大別される。外部照射療法は、体外から放射線を照射させて癌を治療することを指し、内部放射線療法は、体内から放射線を照射させて癌を治療することを指す。外部照射療法では、一般的な高エネルギー放射線治療、三次元原体照射、強度変調放射線治療（ＩＭＲＴ）、画像誘導放射線治療（ＩＧＲＴ）、定位放射線治療（ＳＲＴ）、定位手術的照射（ＳＲＳ）などの治療方法又は照射方法が選択される。内部放射線療法では、密封小線源療法、及び非密封放射性同位元素による治療が選択される。これらの放射線療法において、放射線の種類は、電子線、Ｘ線、α（アルファ）線、β（ベータ）線、γ（ガンマ）線、陽子線、重粒子線などが、癌腫に応じて選択される。本発明において、上記の放射線治療及び放射線の種類を組み合わせて用いることができ、さらにこれらに限定されるものではない。
　本発明の一実施形態において、放射線療法と併用することに加えて、さらにアルキル化剤を併用投与することができる。
　本発明の一実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、単独で癌の治療に用いることができ、さらに放射線療法と併用することもできる。さらに加えて、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を単独で癌の治療に用いる場合、又は放射線療法と併用する場合において、アルキル化剤と併用投与することができる。
　本発明の一実施形態では、アルキル化剤及び／又は放射線療法と組み合わせて使用される式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群から選択されたものと、その薬学的に許容な塩である。
　（１）　（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ブロモ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル　ジヒドロジェン　ホスフェート
　（２）　（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル　ジヒドロジェン　ホスフェート
　（３）　Ｏ－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル）　Ｏ，Ｏ－ジヒドロジェン　ホスホロチオエート
　（４）　（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イル　ジヒドロジェン　ホスフェート
　（５）　（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル　ジヒドロジェン　ホスフェート
　本発明の一実施形態において、本発明の化合物は、より好ましくは以下からなる群から選択された化合物、又はその薬学的に許容な塩であってよい。
　（１）　（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ブロモ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル　ジヒドロジェン　ホスフェート；又は
　（２）　（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル　ジヒドロジェン　ホスフェート
　本発明の一実施形態では、アルキル化剤及び／又は放射線療法と組み合わせて使用される式（２）の化合物は、以下からなる群から選択されたものと、その薬学的に許容な塩である。
　（１）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール、
　（２）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ブロモ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール、又は
　（３）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール
　本発明の特定の実施形態では、本発明の化合物は、有効量で投与される。
　一実施形態では、アルキル化剤は、有効量で投与される。
　特定の実施形態では、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と併用されるアルキル化剤が、治療的有効量で投与される。
　一実施形態では、本発明の化合物及びアルキル化剤は同時に投与される。
　一実施形態では、本発明の化合物及びアルキル化剤は別々に投与される。
　一実施形態では、本発明の化合物及びアルキル化剤は逐次的に投与される。一実施形態では、本発明の化合物は、アルキル化剤の前に投与される。一実施形態では、本発明の化合物は、アルキル化剤の後に投与される。
　一実施形態では、本発明の化合物の投与及び放射線療法は同時に実施される。
　一実施形態では、本発明の化合物の投与及び放射線療法は逐次的に実施される。一実施形態では、本発明の化合物は、放射線療法の前に投与される。一実施形態では、本発明の化合物は、放射線療法の後に投与される。
　一実施形態では、本発明に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、アルキル化剤が、少なくとも１つの医薬的に許容される担体をさらに含む単一の医薬製剤を介して投与される。
　薬学的に許容可能な担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、着色剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。
　経口用固形製剤を調製する場合は、本発明の化合物に賦形剤、必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
　注射剤を調製する場合は、本発明の化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。
　上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明の化合物の有効量は、これを適用すべき対象の症状、その剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤ではプロドラッグとして、０．０５～１００００ｍｇ、注射剤ではプロドラッグとして、０．０１～５０００ｍｇ、坐剤ではプロドラッグとして、１～１００００ｍｇとすることができる。本発明の一実施形態において、投与単位形態中に配合されるべき本発明の化合物の有効量は、好ましくは、投与単位形態あたり、経口剤ではプロドラッグとして、０．０５～１０００ｍｇ、注射剤ではプロドラッグとして、０．０１～５００ｍｇ、坐剤ではプロドラッグとして、１～１０００ｍｇである。
　また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、対象の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、本発明の化合物として通常成人（体重５０ｋｇ）１日あたりプロドラッグとして、０．０５～５００００ｍｇ、好ましくは０．１～１００００ｍｇとすることができ、好ましくは、経口剤ではプロドラッグとして、０．０５～１０００ｍｇ、注射剤ではプロドラッグとして、０．０１～５００ｍｇ、坐剤ではプロドラッグとして、１～１０００ｍｇである。
　本発明化合物の適用対象となる腫瘍は、特に制限はされないが、例えば、頭頚部癌（口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、鼻腔癌、副鼻腔癌、唾液腺癌、甲状腺癌等）、消化器癌（食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臓癌、胆道癌（胆嚢・胆管癌等）、膵臓癌、大腸癌（結腸癌、直腸癌等）等）、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌、中皮腫等）、乳癌、生殖器癌（卵巣癌、子宮癌（子宮頚癌、子宮体癌等）等）、泌尿器癌（腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍等）、造血器腫瘍（白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫等）、骨・軟部腫瘍、皮膚癌、脳腫瘍等が挙げられる。
　本発明の化合物で治療される脳腫瘍は、転移性脳腫瘍及び原発性脳腫瘍を含む。
　脳腫瘍は、特に制限はないが、例えば、転移性脳腫瘍（例えば、肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、胆道癌、子宮癌等の脳転移）、毛様細胞性星状細胞腫、びまん性星細胞腫、乏突起膠腫・乏突起星細胞腫、退形成性星細胞腫・退形成性乏突起膠腫、退形成性乏突起星細胞腫、膠芽腫、上衣腫、退形成性上衣腫、神経節膠腫、中枢性神経細胞腫、髄芽腫、胚腫（ｇｅｒｍｉｎｏｍａ）、中枢神経系悪性リンパ腫、髄膜腫、神経鞘腫、ＧＨ産生下垂体腺腫、ＰＲＬ産生下垂体腺腫、ＡＣＴＨ産生下垂体腺腫、非機能性下垂体腺腫、頭蓋咽頭腫、脊索腫、血管芽腫、類上皮腫等が挙げられる。
　本発明化合物はプロドラッグとして用いられることから、その活性化合物である一般式（１）［式中、ｍ及びｎが０であり、他の置換基は上記と同義である］で表される化合物、又は薬学的に許容可能な塩の適用対象となる癌腫も、上記と同様の腫瘍が挙げられる。
　本発明の化合物はプロドラッグとして用いられることから、その活性化合物である、
　（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール；又は
　（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ブロモ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール；又は
　（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール
で表される下記の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の適用対象となる癌腫としても、上記と同様の腫瘍が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
  
　以下に実施例及び試験例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
　実施例で用いた各種試薬は、特に記載の無い限り市販品を使用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー、及び、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、昭光サイエンティフィック社製、又は、バイオタージ社製プレパックドカラムを用いた。
　逆相分取ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーは下記条件にて実施した。インジェクション量とグラディエントは適宜設定して実施した。
　　カラム：ＯＳＡＫＡ　ＳＯＤＡ製ＣＡＰＣＥＬＬ　ＰＡＫ　Ｃ１８　ＭＧＩＩＩ，３０×５０ｍｍ，５μｍ
　　ＵＶ検出：２５４ｎｍ
　　カラム流速：４０ｍＬ／分
　　移動相：水／アセトニトリル（０．１％ギ酸）
　　インジェクション量：０．１－１．０ｍＬ
　　グラディエント　水／アセトニトリル　１０％→９０％（７分）
　ＮＭＲスペクトルは、ＡＬ４００（４００ＭＨｚ；日本電子（ＪＥＯＬ））、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ；アジレント・テクノロジー）、ＡＶＡＮＣＥ　ＮＥＯ（４００ＭＨｚ；ブルカー）、ＡＶＡＮＣＥ　ＩＩＩ　ＨＤ（５００ＭＨｚ；ブルカー）型スペクトロメータを使用し、重溶媒中にテトラメチルシランを含む場合は内部基準としてテトラメチルシランを用い、それ以外の場合には内部基準としてＮＭＲ溶媒を用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
　ＬＣＭＳスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ社製ＳＱＤを用いて下記２つの条件にて測定し、［Ｍ＋Ｈ］＋値を示した。
　　ＭＳ検出：ＥＳＩ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ
　　ＵＶ検出：２５４及び２１０ｎｍ
　　カラム流速：０．５ｍＬ／分
　　移動相：水／アセトニトリル（０．１％ギ酸）
　　インジェクション量：１μＬ
　　カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ　ＢＥＨ、２．１Ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ
　　グラディエント：
　　測定時間（分）　　水／アセトニトリル（０．１％ギ酸）
　　　　　０　　　　　　　９５　　　５
　　　　　０．１　　　　　９５　　　５
　　　　　２．１　　　　　　５　　　９５
　　　　　３．０　　　　　ＳＴＯＰ
　略号の意味を以下に示す。
　ｓ：シングレット
　ｄ：ダブレット
　ｔ：トリプレット
　ｑ：カルテット
　ｄｄ：ダブルダブレット
　ｍ：マルチプレット
　ｂｒ：ブロード
　ｂｒｓ：ブロードシングレット
　ＤＭＳＯ－ｄ６：重ジメチルスルホキシド
　Ｄ２Ｏ：重水
　ＨＰＭＣ：ヒドロキシプロピルメチルセルロース
　［比較例１］
　（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ブロモ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
  
（工程１）
　５－ブロモ－４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（２．２ｇ）をアセトニトリル（８０ｍＬ）に懸濁させ、トリス（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）アミン（０．１７ｍＬ）とパウダー状の水酸化カリウム（１．１ｇ）を加え、５０℃で５時間加熱撹拌させた。この混合液に、文献（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２０，２０１２，５２０２－５２１４）記載の方法で得られた（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（ベンゾイロキシ）－５－ブロモ－４－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル）メチル　ベンゾエート（４．５ｇ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を室温で加え、同温度で１．５時間撹拌させた。この溶液を一部採取して、ＬＣＭＳスペクトルにより（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３－（ベンゾイロキシ）－５－（５－ブロモ－４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－２－イル）メチル　ベンゾエートの存在を確認した後、通常用いられる方法により精製し、当該ベンゾエート（５．１ｇ）を得た。
　（工程２）
　本比較例の工程１で得られたベンゾエート（３．０ｇ）を２５％アンモニア水溶液（１６ｍＬ）と１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）の混合液に懸濁させ、１２０℃で５時間撹拌した。この溶液を一部採取して、ＬＣＭＳスペクトルにより標題化合物の存在を確認した後、通常用いられる方法により精製し、標記化合物（１．３ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ（ｐｐｍ）：　３．５５－３．６７（２Ｈ，　ｍ），　３．７４－３．７８（１Ｈ，　ｍ），　４．２９－４．３７（１Ｈ，　ｍ），　５．０２－５．１７（１Ｈ，　ｍ），　５．０６（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．６　Ｈｚ），　５．８７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　４．８　Ｈｚ），　６．５２（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　４．４，　１４　Ｈｚ），　６．８３（２Ｈ，　ｂｒｓ），　７．４８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．０　Ｈｚ），　８．０９（１Ｈ，　ｓ）　
ＥＳＩ－ＭＳ：　ｍ／ｚ　３４７，　３４９（ＭＨ＋）
　［比較例２］
　（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
  
　文献（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２０，２０１２，５２０２－５２１４）記載の方法により合成した。
　［比較例３］
　（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
  
　５－クロロ－４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンから比較例１記載の方法により合成した。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ（ｐｐｍ）：　３．６３－３．７９（３Ｈ，　ｍ），　４．３４－４．３９（１Ｈ，　ｍ），　５．０９－５．２０（２Ｈ，　ｍ），　５．９０（１Ｈ，　ｓ），　６．５６（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１２　Ｈｚ），　６．９３（２Ｈ，　ｂｒｓ），　７．４６（１Ｈ，　ｓ），　８．１２（１Ｈ，　ｓ）
ＥＳＩ－ＭＳ：　ｍ／ｚ　３０３，３０５（ＭＨ＋）
　［比較例４］
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４、４－ジフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
  
　文献（ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ，８，２０１３，８３２－８４６）記載の方法により合成した。
　［実施例１］
　（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ブロモ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル　ジヒドロジェン　ホスフェートの合成
　比較例１より得られた（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ブロモ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（３００ｍｇ）をリン酸トリエチル（５ｍＬ）に溶解させ、氷冷下オキシ塩化リン（０．１６ｍＬ）を加え、４℃で１２時間撹拌させた。この溶液を一部採取して、ＬＣＭＳスペクトルにより標題化合物の存在を確認した後、通常用いられる方法により精製し、標記化合物（２２０ｍｇ）を得た。
　［実施例２］
　（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル　ジヒドロジェン　ホスフェートの合成
　比較例２に記載の化合物（２００ｍｇ）をリン酸トリエチル（２．５ｍＬ）に溶解させ、氷冷下オキシ塩化リン（０．１１ｍＬ）を加え、４℃で１２時間撹拌させた。この溶液を一部採取して、ＬＣＭＳスペクトルにより標題化合物の存在を確認した後、通常用いられる方法により精製し、標記化合物（１５８ｍｇ）を得た。
　［実施例３］
　Ｏ－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル）　Ｏ，Ｏ－ジヒドロジェン　ホスホロチオエートの合成
　比較例２に記載の化合物（１００ｍｇ）をリン酸トリエチル（１ｍＬ）に溶解させ、氷冷下２，６－ジメチルピリジン（０．１２ｍＬ）とチオ塩化リン（０．０７７ｍＬ）を加え、氷冷下３時間撹拌させた。この溶液を一部採取して、ＬＣＭＳスペクトルにより標題化合物の存在を確認した後、通常用いられる方法により精製し、標記化合物（９９ｍｇ）を得た。
　［実施例４］
　（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イル　ジヒドロジェン　ホスフェートの合成
　（工程１）
　比較例２に記載の化合物（２００ｍｇ）をピリジン（２．５ｍＬ）に溶解させ、クロロトリメチルシラン（０．３２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌させた。その後反応溶液に塩化ベンゾイルを（０．０２５ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌させた。その後反応液を氷冷し、水（１ｍＬ）と３０％アンモニア水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。この溶液を一部採取して、ＬＣＭＳスペクトルによりＮ－（７－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンズアミドの存在を確認した後、通常用いられる方法により精製し、当該ベンズアミド（１０５ｍｇ）を得た。
　（工程２）
　本実施例の工程１で得られたベンズアミド（１０５ｍｇ）をピリジン（２ｍＬ）に溶解させ、塩化ベンゾイル（０．０２５ｍＬ）を加え、室温で１２時間撹拌させた。この溶液を一部採取して、ＬＣＭＳスペクトルにより（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－ベンズアミド－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル　ベンゾエートの存在を確認した後、通常用いられる方法により精製し、当該ベンゾエート（１０５ｍｇ）を得た。
　（工程３）
　本実施例の工程２で得られたベンゾエート（１０５ｍｇ）をリン酸トリエチル（１．５ｍＬ）に溶解させ、氷冷下オキシ塩化リン（０．０６５ｍＬ）を加え、室温で３６時間撹拌させた。この溶液を一部採取して、ＬＣＭＳスペクトルにより（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－ベンズアミド－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－３－（ホスホノオキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）メチル　ベンゾエートの存在を確認した後、通常用いられる方法により精製し、当該ベンゾエート（１００ｍｇ）を得た。
　（工程４）
　本実施例の工程３で得られたベンゾエート（１００ｍｇ）を４０％メチルアミン水溶液（３ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間撹拌させた。この溶液を一部採取して、ＬＣＭＳスペクトルにより標題化合物の存在を確認した後、通常用いられる方法により精製し、標記化合物（２１ｍｇ）を得た。
　［実施例５］
　（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル　ジヒドロジェン　ホスフェートの合成
　比較例３より得られた（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－オール（１００ｍｇ）から実施例１と同様の方法により標記化合物（８８ｍｇ）を得た。
　実施例１～５の化合物の化学構造式及び物性値を以下の表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
  
　上記実施例及び比較例の化合物を、以下の試験法を用いて評価した。
　［試験例１］マウスにおけるプロドラッグの確認及び吸収性の評価１
　比較例１の化合物、実施例１の化合物のトリエチルアミン塩、比較例２の化合物、及び実施例２の化合物の各投与量は、それぞれ５０ｍｇ／１０ｍＬ／ｋｇ、６２ｍｇ／１０ｍＬ／ｋｇ（フリー体換算で５０ｍｇ／１０ｍＬ／ｋｇ）、３ｍｇ／１０ｍＬ／ｋｇ、及び３．６ｍｇ／１０ｍＬ／ｋｇとなるように、０．５％ＨＰＭＣ水溶液で投与液を調製した。なお、実施例１の化合物のトリエチルアミン塩は、投与液を調製する際は、１モル当量のトリエチルアミンを添加することで調製した。
　比較例３の化合物、及び実施例５の化合物の各投与量は、それぞれ３ｍｇ／１０ｍＬ／ｋｇ、及び３．８ｍｇ／１０ｍＬ／ｋｇとなるように、０．５％ＨＰＭＣ水溶液で投与液を調製した。
　なお、「ｍｇ／１０ｍＬ／ｋｇ」の記載は、例えば「５０ｍｇ／１０ｍＬ／ｋｇ」は、マウスの体重１ｋｇあたり５０ｍｇの評価対象化合物を１０ｍＬの投与液に分散又は溶解させたことを意味し、以降の記載も同様である。
　これらの投与液を、それぞれ経口投与ゾンデを用いて非絶食条件下のマウス（Ｂａｌｂ／ｃＡ，雄）に経口投与した。
　投与０．５、１、２、４、６時間後に、イソフルラン麻酔下で、専用の針（アニマルランセット）及びヘパリンコート済みヘマトクリット管を用いて、顔面静脈より採血した。
　採取した血液は、速やかに遠心分離（１３０００ｒｐｍ，２分，４℃）により血漿を調製し、除タンパク処理を行った後に本化合物の血漿中濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて測定した。
　薬物血中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）の値は、解析ソフトＰｈｏｅｎｉｘ（登録商標）　ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて算出した。
　投与後０～６時間におけるＡＵＣ（ＡＵＣ０－６ｈｒ）について、比較例１、２と実施例１のトリエチルアミン体、及び実施例２の結果は表２に示し、比較例３と実施例５の結果は表３に示す。表２及び表３中、「比較例１」、「比較例２」、及び「比較例３」はそれぞれ、「比較例１の化合物」（Ｂｒ体）、「比較例２の化合物」（Ｉ体）、及び「比較例３の化合物」（Ｃｌ体）を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
  
　これより、実施例１のリン酸エステルは、活性化合物である比較例１（Ｂｒ体）のプロドラッグであることが分かった。また、実施例２のリン酸エステルは、活性化合物である比較例２（Ｉ体）のプロドラッグであることが分かった。さらに、実施例１～２のリン酸エステルは、比較例１～２で示した対応する活性化合物そのものを経口投与するよりも、ＡＵＣが増加する傾向にあった。また実施例５の化合物は活性化合物である比較例３（Ｃｌ体）のプロドラッグであることが分かった。
　［試験例２］マウスにおけるプロドラッグの確認及び吸収性の評価２
　実施例１の化合物の２ナトリウム塩、実施例２の化合物の２ナトリウム塩、実施例３の化合物の２ナトリウム塩、実施例４の化合物の２ナトリウム塩、実施例５の化合物の２ナトリウム塩の各投与量は、それぞれ２６ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇ、１２ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇ、１２ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇ、１２ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇ、及び１１ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇとなるように、生理食塩水に溶解し投与液を調製した。なお、実施例１～４の化合物の２ナトリウム塩については、投与液を調製する際に、２モル当量の水酸化ナトリウムを添加することで調製した。
　非絶食条件下のマウス（Ｂａｌｂ／ｃＡ，雄）を専用固定台に固定し、消毒用エタノールにて消毒後、シリンジと注射針を用い、尾静脈部位から投与した。
　投与０．２５、０．５、１、２、４、６時間後に専用の針（アニマルランセット）及びヘパリンコート済みヘマトクリット管を用いて、顔面静脈より採血した。
　採取した血液は、速やかに遠心分離（１３０００ｒｐｍ，２分，４℃）により血漿を調製し、除タンパク処理を行った後に本化合物の血漿中濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて測定した。
　ＡＵＣの値は、解析ソフトＰｈｏｅｎｉｘ（登録商標）　ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて算出した。
　実施例１～４の化合物のナトリウム塩の投与後０～６時間におけるＡＵＣ（ＡＵＣ０－６ｈｒ）の結果を表４に示し、実施例５の化合物のナトリウム塩の投与後０～６時間におけるＡＵＣ（ＡＵＣ０－６ｈｒ）の結果を表５に示す。表４及び表５中、「比較例１」、「比較例２」、及び「比較例３」はそれぞれ、「比較例１の化合物」（Ｂｒ体）、「比較例２の化合物」（Ｉ体）、及び「比較例３の化合物」（Ｃｌ体）を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
  
　これより、実施例１のリン酸エステルは、活性化合物である比較例１（Ｂｒ体）のプロドラッグであることが分かった。また、実施例２～４は、活性化合物である比較例２（Ｉ体）のプロドラッグであることが分かった。更に実施例５は、活性化合物である比較例（Ｃｌ体）のプロドラッグであることが分かった。
　［試験例３］ヒト腫瘍細胞株における増殖抑制活性の評価１
　各種ヒト腫瘍細胞株を培地中に懸濁させ、マルチウェルプレートの各ウェルに播種し、培養した。培養開始翌日に段階希釈した化合物溶液を添加し、更に３日間培養した。細胞数の計測はセルタイターグロ（プロメガ社製）を用いて、プロメガ社の推奨するプロトコールに基づき行った。以下の式より細胞生存率を算出し、５０％阻害する化合物の濃度（ＩＣ５０（μＭ））を求めた。
　細胞生存率（％）＝（Ｔ／Ｃ）×１００
　Ｔ：化合物を添加したウェルの発光強度
　Ｃ：化合物を添加しなかったウェルの発光強度
　比較例１の化合物（Ｂｒ体）を用いた場合の結果を表６に示し、比較例２の化合物（Ｉ体）を用いた場合の結果を表７に示す。表６及び表７中、「比較例１」及び「比較例２」はそれぞれ、「比較例１の化合物」（Ｂｒ体）及び「比較例２の化合物」（Ｉ体）を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
  
　これより、比較例１及び比較例２に記載の化合物では多種の腫瘍に対して幅広く抗腫瘍作用を有することが分かった。
　［試験例４］ヒト腫瘍細胞株における増殖抑制活性の評価２
　各種ヒト腫瘍細胞株を培地中に懸濁させ、マルチウェルプレートの各ウェルに播種し、培養した。培養開始翌日に段階希釈した化合物溶液を添加し、更に３日間培養した。細胞数の計測はセルタイターグロ（プロメガ社製）を用いて、プロメガ社の推奨するプロトコールに基づき行った。以下の式より細胞生存率を算出し、５０％阻害する化合物の濃度（ＩＣ５０（ｎＭ））を求めた。
　細胞生存率（％）＝（Ｔ／Ｃ）×１００
　Ｔ：化合物を添加したウェルの発光強度
　Ｃ：化合物を添加しなかったウェルの発光強度
　比較例１と比較例２の化合物を用いた場合の結果を表８に示し、比較例３の化合物を用いた場合の結果を表９に示す。表８中、「比較例１」及び「比較例２」はそれぞれ、「比較例１の化合物」（Ｂｒ体）及び「比較例２の化合物」（Ｉ体）を表す。また、表９中、「比較例３」は「比較例３の化合物」（Ｃｌ体）を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
  
　これより、比較例１、比較例２及び比較例３に記載の化合物では多種の腫瘍に対して幅広く抗腫瘍作用を有することが分かった。
　［試験例５］ヒト腫瘍細胞株における増殖抑制活性の評価３
　各種ヒト腫瘍細胞株を培地中に懸濁させ、マルチウェルプレートの各ウェルに播種し、培養した。培養開始翌日に段階希釈した化合物溶液を添加し、更に３日間培養した。細胞数の計測はセルタイターグロ（プロメガ社製）を用いて、プロメガ社の推奨するプロトコールに基づき行った。以下の式より細胞生存率を算出し、５０％阻害する化合物の濃度（ＩＣ５０（ｎＭ））を求めた。
　細胞生存率（％）＝（Ｔ／Ｃ）×１００
　Ｔ：化合物を添加したウェルの発光強度
　Ｃ：化合物を添加しなかったウェルの発光強度
　結果を表１０に示す。表１０中、「比較例２」及び「比較例４」はそれぞれ、「比較例２の化合物」（Ｉ体）及び「比較例４の化合物」（ジフルオロ体）を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
  
　これより、比較例２の化合物は比較例４の化合物に比べてＩＣ５０が１０倍以上低く、優れた抗腫瘍作用を有することが分かった。
　［試験例６］マウスにおける抗腫瘍効果及び毒性の評価１
　ヒト脳腫瘍細胞株（Ｕ－８７ＭＧ）をＢＡＬＢ／ｃＡ　Ｊｃｌ－ｎｕ／ｎｕマウスの右側胸部の皮下に移植した。腫瘍移植後に腫瘍の長径（ｍｍ）及び短径（ｍｍ）を測定し、腫瘍体積（ｔｕｍｏｒ　ｖｏｌｕｍｅ：ＴＶ）を算出後、各群の平均ＴＶが均等になるように各群にマウスを割り付け、群分けを実施した日をＤａｙ０とした。
　Ｄａｙ１より比較例２の化合物（Ｉ体）については１２ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙで連日経口投与し、実施例２の化合物については１４．４ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙで連日経口投与した。その後は許容出来る程度の体重減少まで投与を継続し評価する事とした。以下の文献も参考に、体重減少が２０％以上となる時点まで投与及び評価観察を継続する事とした。ＬＡＢＩＯ　２１，　Ｎｏ．３０，　ＯＣＴ．　２００７，　Ｐ２７
　抗腫瘍効果及び毒性の指標として、各群のｔｕｍｏｒ　ｖｏｌｕｍｅ（ＴＶ）及びｂｏｄｙ　ｗｅｉｇｈｔ（ＢＷ）を評価し、下式によりＤａｙ０に対する相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ　ｔｕｍｏｒ　ｖｏｌｕｍｅ：ＲＴＶ）を元にした腫瘍増殖の抑制率（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　Ｒａｔｅ：ＩＲ）及び体重変化（ｂｏｄｙ　ｗｅｉｇｈｔ　ｃｈａｎｇｅ：ＢＷＣ）を求め、Ｃｏｎｔｒｏｌ群（無処置）、実施例２の化合物投与群、比較例２の化合物投与群のＩＲ及びＢＷＣを比較した。
　ＴＶ（ｍｍ３）＝（長径×短径２）／２
　ＲＴＶ＝（評価日におけるＴＶ）／（Ｄａｙ０におけるＴＶ）
　ＩＲ（％）＝（１－（評価日における投与群のＲＴＶ）／（評価日におけるＣｏｎｔｒｏｌ群のＲＴＶ））×１００
　ＢＷＣ（％）＝（評価日におけるＢＷ－Ｄａｙ０におけるＢＷ）／（Ｄａｙ０におけるＢＷ）×１００
　比較例２及び実施例２の化合物を投与した群の評価最終日（比較例２の化合物を用いた場合ではＤａｙ６、実施例２の化合物を用いた場合ではＤａｙ１３）のＩＲを図１に、ＢＷＣの経日的推移を図２に示した。
　以上の評価の結果、実施例２の化合物投与群は、比較例２の化合物投与群に比べて投与継続性が増し、体重への影響も緩やかでありながら、高い抗腫瘍効果が観察された。
　これより、実施例２の化合物は高い抗腫瘍効果を有し、かつ安全性の面でも優れていることが分かった。
　［試験例７］マウスにおける抗腫瘍効果及び毒性の評価２
　ヒト造血器腫瘍細胞株（ＭＶ－４－１１）をＢＡＬＢ／ｃＡ　Ｊｃｌ－ｎｕ／ｎｕマウスの右側胸部の皮下に移植した。腫瘍移植後に腫瘍の長径（ｍｍ）及び短径（ｍｍ）を測定し、腫瘍体積（ｔｕｍｏｒ　ｖｏｌｕｍｅ：ＴＶ）を算出後、各群の平均ＴＶが均等になるように各群にマウスを割り付け、群分けを実施した日をＤａｙ０とした。
　Ｄａｙ１より比較例２の化合物（Ｉ体）については１２ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙで連日経口投与し、実施例２の化合物については２０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙで１４日間用ｏｓｍｏｔｉｃ　ｐｕｍｐ（注射剤様デバイス）により持続的に投与を行った。その後は許容出来る程度の体重減少まで投与を継続し評価する事とした。以下の文献も参考に、体重減少が２０％以上となる時点まで投与及び評価観察を継続する事とした。ＬＡＢＩＯ　２１，　Ｎｏ．３０，　ＯＣＴ．　２００７，　Ｐ２７
　抗腫瘍効果及び毒性の指標として、各群のｔｕｍｏｒ　ｖｏｌｕｍｅ（ＴＶ）及びｂｏｄｙ　ｗｅｉｇｈｔ（ＢＷ）を評価し、下式によりＤａｙ０に対する相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ　ｔｕｍｏｒ　ｖｏｌｕｍｅ：ＲＴＶ）及び体重変化（ｂｏｄｙ　ｗｅｉｇｈｔ　ｃｈａｎｇｅ：ＢＷＣ）を求めてプロットし、Ｃｏｎｔｒｏｌ群（無処置）、実施例２投与群、比較例２投与群のＲＴＶ及びＢＷＣの経日的推移を比較した。
　ＴＶ（ｍｍ３）＝（長径×短径２）／２
　ＲＴＶ＝（評価日におけるＴＶ）／（Ｄａｙ０におけるＴＶ）
　ＢＷＣ（％）＝（評価日におけるＢＷ－Ｄａｙ０におけるＢＷ）／（Ｄａｙ０におけるＢＷ）×１００
　図３及び図４に、比較例２の化合物を投与したときのＲＴＶ及びＢＷＣの経日的推移を示し、図５及び図６に、実施例２の化合物を投与したときの経日的推移を示す。
　更なる毒性の指標として、評価最終日（比較例２の化合物を用いた場合ではＤａｙ１１、実施例２の化合物を用いた場合ではＤａｙ１５）に各群の血球成分の分析（リンパ球：ＬＹＭＰＨ（Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ）、単球：ＭＯＮＯ　（Ｍｏｎｏｃｙｔｅ））を行い、下式により実施例２投与群、比較例２投与群のＣｏｎｔｒｏｌ群に対する変動（Ｔ／Ｃ，％）を求めた。その結果を図７に示す。
　Ｔ／Ｃ　（％）＝（投与群における血球成分の数／Ｃｏｎｔｒｏｌ群における血球成分の数）×１００
　以上の評価の結果、実施例２の化合物投与群は、比較例２の化合物投与群に比べて投与継続性が増し、体重への影響及び血液毒性も軽微でありながら、腫瘍退縮を認める著明な抗腫瘍効果が観察された。
　これより、実施例２の化合物は高い抗腫瘍効果を有し、かつ安全性の面でも優れていることが分かった。
　［試験例８］放射線併用効果の評価
　ヒト脳腫瘍細胞株（Ｕ－８７ＭＧ）を培地中に懸濁させ、マルチウェルプレートの各ウェルに播種し、培養した。同日操作は培養開始翌々日に放射線照射と化合物添加をした。化合物の先添加については培養開始翌日に段階希釈した化合物溶液を添加し、培養開始翌々日に放射線を照射した。放射線の先照射については培養開始翌日に放射線を照射し、培養開始翌々日に段階希釈した化合物溶液を添加した。播種日の５日後に２５％グルタルアルデヒド水溶液を用いて細胞を固定し、染色液（０．０５ｗ／ｖ％　クリスタルバイオレット　ｉｎ　２０％　メタノール）を用いて染色した．抽出液（０．１Ｎ　ＮａＨ２ＰＯ４　：　１００％　エタノール　＝　１　：　１）を添加して混和後、５４０ｎｍにおける吸光度を測定することで細胞数を計測した。以下の式より細胞生存率を算出した。統計処理はスチューデントのｔ検定を用いて行った。
　細胞生存率（％）＝（Ｔ／Ｃ）×１００
　Ｔ：放射線照射又は化合物を添加したウェルの吸光度
　Ｃ：放射線照射及び化合物を添加しなかったウェルの吸光度
　結果を図８に示す。
　以上の評価の結果、何れの併用順序（同日、化合物先行、放射線先行）においても、比較例２の化合物と放射線は各々単独での処理に比べ、併用により有意な細胞生存率の低下が観察された．
　これより、比較例２の化合物は放射線と抗腫瘍性の併用効果を示す事が分かった．
　［試験例９］テモゾロミド（ＴＭＺ）併用効果の評価
　ヒト脳腫瘍細胞株（Ｕ－８７ＭＧ）を培地中に懸濁させ、マルチウェルプレートの各ウェルに播種し、培養した。同日操作は培養開始翌々日に両剤の化合物添加をした。化合物の先添加については培養開始翌日に段階希釈した化合物溶液を添加し、培養開始翌々日に段階希釈したＴＭＺ溶液を添加した。ＴＭＺの先添加については培養開始翌日に段階希釈したＴＭＺ溶液を添加し、培養開始翌々日に段階希釈した化合物溶液を添加した。播種日の５日後に２５％グルタルアルデヒド水溶液を用いて細胞を固定し、染色液（０．０５ｗ／ｖ％　クリスタルバイオレット　ｉｎ　２０％　メタノール）を用いて染色した．抽出液（０．１Ｎ　ＮａＨ２ＰＯ４　：　１００％　エタノール　＝　１　：　１）を添加して混和後、５４０ｎｍにおける吸光度を測定することで細胞数を計測した。以下の式より細胞生存率を算出した。統計処理はスチューデントのｔ検定を用いて行った。
　細胞生存率（％）＝（Ｔ／Ｃ）×１００
　Ｔ：ＴＭＺ又は化合物を添加したウェルの吸光度
　Ｃ：ＴＭＺ及び化合物を添加しなかったウェルの吸光度
　結果を図９に示す。
　以上の評価の結果、何れの併用順序（同日、化合物先行、ＴＭＺ先行）においても、比較例２の化合物とＴＭＺは各々単独での処理に比べ、併用により有意な細胞生存率の低下が観察された。
　これより、比較例２の化合物はＴＭＺと抗腫瘍性の併用効果を示す事が分かった。
　以上の通り、本発明の化合物は、優れた安全性を有し、且つ高い抗腫瘍効果を示す抗腫瘍剤として有用である。また、本発明の化合物は、アルキル化剤及び／又は放射線療法と併用した場合に優れた併用効果を示す。
 

Claims (61)

  1. 　下記一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
      
    　［式中、
    　Ｘは、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示し、
    　Ｙは、同一又は異なって酸素原子、又は硫黄原子を示し、
    　ｍは、０、又は１のいずれかの整数を示し、
    　ｎは、０、又は１のいずれかの整数を示し、
    　ｍ＋ｎ＝１である。］
    　で表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  2. 　Ｘは、臭素原子、又はヨウ素原子である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  3. 　Ｘは、ヨウ素原子である、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  4. 　Ｙは、酸素原子である、請求項３に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  5. 　ｍ＝０であり、ｎ＝１である、請求項４に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  6. 　Ｘが臭素原子、又はヨウ素原子であり、Ｙが酸素原子であり、ｍ＝０であり、ｎ＝１である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  7. 　以下の化合物群：
    　（１）　（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ブロモ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル　ジヒドロジェン　ホスフェート；
    　（２）　（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル　ジヒドロジェン　ホスフェート；
    　（３）　Ｏ－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル）　Ｏ，Ｏ－ジヒドロジェン　ホスホロチオエート；
    　（４）　（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イル　ジヒドロジェン　ホスフェート；及び
    　（５）　（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－５－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシテトラヒドロフラン－２－イル）メチル　ジヒドロジェン　ホスフェート
    　から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  8. 　請求項１～７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む抗腫瘍剤。
  9. 　請求項１～７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩及び薬学的に許容可能な担体を含有する医薬組成物。
  10. 　経口剤又は注射剤として製剤化されたものである、請求項８に記載の抗腫瘍剤または請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 　腫瘍の予防及び／又は治療方法であって、請求項１～７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする方法。
  12. 　腫瘍の予防及び／又は治療方法であって、それを必要とする対象に、経口剤又は注射剤として製剤化された請求項１～７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、方法。
  13. 　医薬組成物として使用するための請求項１～７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  14. 　腫瘍を予防及び／又は治療するための、請求項１～７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  15. 　経口剤又は注射剤として製剤化されたものである腫瘍の予防及び／又は治療に使用するための請求項１～７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  16. 　抗腫瘍剤の製造のための請求項１～７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
  17. 　医薬組成物を製造するための請求項１～７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
  18. 　経口剤又は注射剤として製剤化されたものである抗腫瘍剤を製造するための請求項１～７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
  19. 　前記腫瘍が、頭頚部癌（口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、鼻腔癌、副鼻腔癌、唾液腺癌、甲状腺癌等）、消化器癌（食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臓癌、胆道癌（胆嚢・胆管癌等）、膵臓癌、大腸癌（結腸癌、直腸癌等）等）、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌、中皮腫等）、乳癌、生殖器癌（卵巣癌、子宮癌（子宮頚癌、子宮体癌等）等）、泌尿器癌（腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍等）、造血器腫瘍（白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫等）、骨・軟部腫瘍、皮膚癌、及び脳腫瘍からなる群から選択される、請求項８に記載の抗腫瘍剤、請求項１１又は１２に記載の腫瘍の予防及び／又は治療方法、請求項１３～１５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、又は請求項１６～１８のいずれかに記載の使用。
  20. 　前記腫瘍が、脳腫瘍である、請求項１９に記載の抗腫瘍剤、腫瘍の予防及び／又は治療方法、化合物又はその薬学的に許容可能な塩、又は使用。
  21. 　下記一般式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
      
    　［式中、
    　Ｘは、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示す。］
    　で表される化合物又はその薬学的に許容な塩。
  22. 　請求項２１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む抗腫瘍剤。
  23. 　請求項２１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含有する医薬組成物。
  24. 　経口剤または注射剤として製剤化されたものである、請求項２２に記載の抗腫瘍剤または請求項２３に記載の医薬組成物。
  25. 　請求項２１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする腫瘍の予防及び／又は治療方法。
  26. 　腫瘍を予防及び／又は治療するための、請求項２１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  27. 　医薬組成物又は抗腫瘍剤の製造のための請求項２１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
  28. 　前記腫瘍が、頭頚部癌（口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、鼻腔癌、副鼻腔癌、唾液腺癌、甲状腺癌等）、消化器癌（食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臓癌、胆道癌（胆嚢・胆管癌等）、膵臓癌、大腸癌（結腸癌、直腸癌等）等）、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌、中皮腫等）、乳癌、生殖器癌（卵巣癌、子宮癌（子宮頚癌、子宮体癌等）等）、泌尿器癌（腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍等）、造血器腫瘍（白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫等）、骨・軟部腫瘍、皮膚癌、及び脳腫瘍からなる群から選択される、請求項２２に記載の抗腫瘍剤、請求項２５に記載の腫瘍の予防及び／又は治療方法、請求項２６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、又は請求項２７に記載の使用。
  29. 　前記腫瘍が、脳腫瘍である、請求項２８に記載の抗腫瘍剤、腫瘍の予防及び／又は治療方法、化合物又はその薬学的に許容可能な塩、又は使用。
  30. 　アルキル化剤と併用することを特徴とする、請求項１～７及び２１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩からなる抗腫瘍剤、又は医薬組成物。
  31. 　アルキル化剤の抗腫瘍効果を増強するための、請求項１～７及び２１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む抗腫瘍効果増強剤。
  32. 　アルキル化剤の投与を受けた癌患者を治療するための、請求項１～７及び２１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む抗腫瘍剤。
  33. 　アルキル化剤と併用することを特徴とする、請求項１～７及び２１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む腫瘍の予防及び／又は治療方法。
  34. 　請求項１～７及び２１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を患者に投与することを含む、アルキル化剤の抗腫瘍効果を増強するための方法。
  35. 　請求項１～７及び２１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩からなる抗腫瘍剤、及びアルキル化剤を投与することを含む、腫瘍の予防及び／又は治療方法。
  36. 　アルキル化剤を併用投与することを特徴とする、腫瘍の治療のための、請求項１～７及び２１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
  37. 　アルキル化剤を併用投与することを特徴とする、アルキル化剤の抗腫瘍効果増強のための、請求項１～７及び２１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
  38. 　アルキル化剤の投与を受けた癌患者を治療することを特徴とする、腫瘍の治療のための、請求項１～７及び２１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
  39. 　アルキル化剤の投与を受けた癌患者を治療することを特徴とする、アルキル化剤の抗腫瘍効果増強のための、請求項１～７及び２１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
  40. 　抗腫瘍剤の製造のための、請求項１～７及び２１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用であって、前記抗腫瘍剤は、アルキル化剤と併用投与することを特徴とする、使用。
  41. 　アルキル化剤の抗腫瘍効果増強剤の製造のための、請求項１～７及び２１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用であって、前記抗腫瘍効果増強剤は、アルキル化剤と併用投与することを特徴とする、使用。
  42. 　抗腫瘍剤の製造のための、請求項１～７及び２１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用であって、前記抗腫瘍剤は、アルキル化剤の投与を受けた癌患者に、又はアルキル化剤の投与を受けようとする癌患者に対して投与される、使用。
  43. 　アルキル化剤の抗腫瘍効果増強剤の製造のための、請求項１～７及び２１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用であって、前記抗腫瘍効果増強剤は、アルキル化剤の投与を受けた癌患者に、又はアルキル化剤の投与を受けようとする癌患者に対して投与される、使用。
  44. 　アルキル化剤がテモゾロミドである、請求項３０若しくは３２に記載の抗腫瘍剤、請求項３１に記載の抗腫瘍効果増強剤、請求項３３～３５に記載の方法、又は請求項３６～４３に記載の使用。
  45. 　アルキル化剤に加えて、放射線療法と併用することを特徴とする、請求項３０若しくは３２に記載の抗腫瘍剤、請求項３１に記載の抗腫瘍効果増強剤、請求項３３～３５に記載の方法、又は請求項３６～４３に記載の使用。
  46. 　放射線療法と併用することを特徴とする、請求項１～７及び２１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩からなる抗腫瘍剤。
  47. 　放射線療法の抗腫瘍効果を増強するための、請求項１～７及び２１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む抗腫瘍効果増強剤。
  48. 　放射線療法を受けた癌患者を治療するための、請求項１～７及び２１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む抗腫瘍剤、又は医薬組成物。
  49. 　放射線療法と併用することを特徴とする、請求項１～７及び２１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩からなる腫瘍の予防及び／又は治療方法。
  50. 　請求項１～７及び２１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を患者に投与することを含む、放射線療法の抗腫瘍効果を増強するための方法。
  51. 　放射線療法を受けた癌患者に、請求項１～７及び２１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩からなる抗腫瘍剤を投与することを含む、腫瘍の予防及び／又は治療方法。
  52. 　放射線療法を併用することを特徴とする、腫瘍の治療のための、請求項１～７及び２１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
  53. 　放射線療法を併用することを特徴とする、抗腫瘍効果増強のための、請求項１～７及び２１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
  54. 　放射線療法を受けた癌患者を治療することを特徴とする、腫瘍の治療のための、請求項１～７及び２１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
  55. 　放射線療法を受けた癌患者を治療することを特徴とする、抗腫瘍効果増強のための、請求項１～７及び２１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
  56. 　抗腫瘍剤の製造のための、請求項１～７及び２１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用であって、前記抗腫瘍剤は、放射線療法を併用することを特徴とする、使用。
  57. 　抗腫瘍効果増強剤の製造のための、請求項１～７及び２１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用であって、前記抗腫瘍効果増強剤は、放射線療法を併用することを特徴とする、使用。
  58. 　抗腫瘍剤の製造のための、請求項１～７及び２１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用であって、前記抗腫瘍剤は、放射線療法を受けた癌患者に対して投与される、使用。
  59. 　抗腫瘍効果増強剤の製造のための、請求項１～７及び２１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用であって、前記抗腫瘍効果増強剤は、放射線療法を受けた癌患者に対して投与される、使用。
  60. 　放射線療法に加えて、アルキル化剤と併用することを特徴とする、請求項４６若しくは４８に記載の抗腫瘍剤、請求項４７に記載の抗腫瘍効果増強剤、請求項４９～５１に記載の方法、又は請求項５２～５９に記載の使用。
  61. 　アルキル化剤がテモゾロミドである、請求項６０に記載の抗腫瘍剤、抗腫瘍効果増強剤、方法、又は使用。
     
     
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