WO2020239076A1 - 作为甲状腺素受体-β激动剂的哒嗪酮类衍生物及其应用 - Google Patents

作为甲状腺素受体-β激动剂的哒嗪酮类衍生物及其应用 Download PDF

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于涛
张盛彬
吴成德
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Definitions

  • the present invention relates to a series of pyridazinone derivatives as thyroxine receptor-beta agonists, and their application in preparing medicines for diseases related to thyroxine receptor-beta agonists. Specifically, it relates to a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Thyroid hormones play a very important role in the human body, including controlling the body's overall metabolism, protein synthesis, fat metabolism, neuron and bone growth, and regulating the function of the heart and kidneys. It is secreted by the thyroid. The hypothalamus and pituitary gland strictly regulate the secretion of thyroid hormone through the classic negative feedback mechanism of thyroid stimulating hormone releasing hormone and thyroid stimulating hormone. In recent years, the incidence of obesity and its complications, diabetes, metabolic syndrome, atherosclerosis and non-alcoholic steatohepatitis has been on the rise. Therefore, people hope to develop thyroid hormone and its analogues for clinical treatment.
  • Thyroid hormones perform transcriptional regulation by binding to two highly homologous receptors, which are thyroid receptor alpha (THR ⁇ ) and thyroid receptor beta (THR ⁇ ).
  • THR ⁇ is mainly distributed in the brain, heart and skeletal muscle, which can control heart rate; THR ⁇ is mainly distributed in the liver and brain, which can lower cholesterol and increase the metabolic rate (Curr Atheroscler Rep(2016)18(3):14; PNAS(2003), 100 (17), 10067-10072).
  • THR ⁇ thyroid receptor alpha
  • THR ⁇ thyroid receptor beta
  • the present invention provides a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • T 1 is selected from NR a ;
  • T 2 is selected from C, CH and N;
  • T 3 is selected from CR b and N;
  • T 4 is selected from CR c and O;
  • R a is selected from H and C 1-3 alkyl
  • R b and R c are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy, the C 1-3 alkyl and C 1- 3 alkoxy group optionally substituted with 1, 2 or 3 R <
  • R c is selected from H or CN
  • R 1 , R 2 and the atoms connected to them together form a C 3-8 cycloalkenyl group or a 3-8 membered heterocycloalkenyl group
  • the C 3-8 cycloalkenyl group And 3-8 membered heterocycloalkenyl groups are optionally substituted with 1, 2 or 3 R e ;
  • R c is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 and C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy optionally substituted by 1, 2 or 3 R
  • R 1 and R 2 are independently selected from H and C 1-6 alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 R d , or R 1 , R 2 and the atoms connected to them together form a C 3-8 cycloalkenyl Or a 3-8 membered heterocycloalkenyl group, the C 3-8 cycloalkenyl group and 3-8 membered heterocycloalkenyl group are optionally substituted by 1, 2 or 3 R e ;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, and C 1-3 alkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 R f ;
  • R d, R e and R f are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2, CN and C 1-3 alkyl;
  • Each R is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN and C 1-3 alkyl;
  • the 3-8 membered heterocycloalkenyl group includes 1, 2, 3 or 4 heteroatoms or heteroatom groups independently selected from -NH-, -O-, -S- and N.
  • the present invention provides a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • T 1 is selected from NR a ;
  • T 2 is selected from C, CH and N;
  • T 3 is selected from CR b and N;
  • T 4 is selected from CR c and O;
  • R a is selected from H and C 1-3 alkyl
  • R b and R c are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy, the C 1-3 alkyl and C 1- 3 alkoxy group optionally substituted with 1, 2 or 3 R <
  • R c is selected from H or CN
  • R 1 , R 2 and the atoms connected to them together form a C 3-8 cycloalkenyl group or a 3-8 membered heterocycloalkenyl group
  • the C 3-8 cycloalkenyl group And 3-8 membered heterocycloalkenyl groups are optionally substituted with 1, 2 or 3 R e ;
  • R c is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 and C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy optionally substituted by 1, 2 or 3 R
  • R 1 and R 2 are independently selected from H and C 1-6 alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 R d , or R 1 , R 2 and the atoms connected to them together form a thienyl group, C 3-8 Cycloalkenyl or 3-8 membered heterocycloalkenyl, the C 3-8 cycloalkenyl and 3-8 membered heterocycloalkenyl are optionally substituted with 1, 2 or 3 R e ;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, and C 1-3 alkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 R f ;
  • R d, R e and R f are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2, CN and C 1-3 alkyl;
  • Each R is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN and C 1-3 alkyl;
  • the 3-8 membered heterocycloalkenyl group contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms or heteroatom groups independently selected from -NH-, -O-, -S- and N.
  • the present invention provides a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
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  • R c is selected from H and CN
  • R 1 , R 2 and the atoms connected to them together form a C 6-8 cycloalkenyl group or a 3-8 membered heterocycloalkenyl group, and the C 6-8 cycloalkenyl group and The 3-8 membered heterocycloalkenyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 R e ;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, and C 1-3 alkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 R f ;
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  • the 3-8 membered heterocycloalkenyl group contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms or heteroatom groups independently selected from -NH-, -O-, -S- and N.
  • the present invention provides a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • T 1 is NR a ;
  • T 2 is selected from C, CH and N;
  • T 3 is selected from CR b and N;
  • T 4 is selected from CR c and O;
  • R a is selected from H and C 1-3 alkyl
  • R b and R c are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy, the C 1-3 alkyl and C 1- 3 alkoxy group optionally substituted with 1, 2 or 3 R <
  • R c is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 and C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy optionally substituted by 1, 2 or 3 R
  • R 1 and R 2 is each independently selected from H and C 1-6 alkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 R d , or R 1 , R 2 and the atoms connected to them together form a thienyl group, C 3- 8 cycloalkenyl or 3-8 membered heterocycloalkenyl, the thienyl, C 3-8 cycloalkenyl and 3-8 membered heterocycloalkenyl are optionally substituted by 1, 2 or 3 R e ;
  • R c is selected from H and CN
  • R 1 , R 2 and the atoms connected to them together form a thienyl group, a C 6-8 cycloalkenyl group or a 3-8 membered heterocycloalkenyl group
  • the thienyl group, C 6 -8 cycloalkenyl and 3-8 membered heterocycloalkenyl are optionally substituted with 1, 2 or 3 R e ;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, and C 1-3 alkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 R f ;
  • R d and R e are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2, CN, OCD 3, C 1-3 alkyl, OCH 3, OCH 2 CH 3 , OCH (CH 3) 2 and -OC 3-5 cycloalkyl;
  • R f is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy;
  • Each R is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN and C 1-3 alkyl;
  • the 3-8 membered heterocycloalkenyl group includes 1, 2, 3 or 4 heteroatoms or heteroatom groups independently selected from -NH-, -O-, -S- and N.
  • the present invention provides a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • T 1 is NR a ;
  • T 2 is selected from C, CH and N;
  • T 3 is selected from CR b and N;
  • T 4 is selected from CR c and O;
  • R a is selected from H and C 1-3 alkyl
  • R b and R c are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy, the C 1-3 alkyl and C 1- 3 alkoxy group optionally substituted with 1, 2 or 3 R <
  • R c is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 and C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy optionally substituted by 1, 2 or 3 R
  • R 1 and R 2 is each independently selected from H and C 1-6 alkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 R d , or R 1 , R 2 and the atoms connected to them together form a thienyl group, C 3- 8 cycloalkenyl or 3-8 membered heterocycloalkenyl, the thienyl, C 3-8 cycloalkenyl and 3-8 membered heterocycloalkenyl are optionally substituted by 1, 2 or 3 R e ;
  • R c is selected from H and CN
  • R 1 , R 2 and the atoms connected to them together form a thienyl group, a C 6-8 cycloalkenyl group or a 3-8 membered heterocycloalkenyl group
  • the thienyl group, C 6 -8 cycloalkenyl and 3-8 membered heterocycloalkenyl are optionally substituted with 1, 2 or 3 R e ;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, and C 1-3 alkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 R f ;
  • R d and R e are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy and -OC 3-5 cycloalkyl , The C 1-3 alkyl group, C 1-3 alkoxy group and -OC 3-5 cycloalkyl group are optionally substituted with 1, 2 or 3 R';
  • R f is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy;
  • Each R is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN and C 1-3 alkyl;
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  • the 3-8 membered heterocycloalkenyl group contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms or heteroatom groups independently selected from -NH-, -O-, -S- and N.
  • the above-mentioned compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from
  • T 2 is selected from C and N;
  • T 4 is selected from CR c and O;
  • R c is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy, the C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy optionally Replaced by 1, 2 or 3 R;
  • R 1 and R 2 are each independently selected from H and C 1-6 alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 R d , or R 1 , R 2 and the atoms connected to them together form C 3- 8 cycloalkenyl or 3-8 membered heterocycloalkenyl, the C 3-8 cycloalkenyl and 3-8 membered heterocycloalkenyl are optionally substituted by 1, 2 or 3 R e ;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, and C 1-3 alkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 R f ;
  • R d, R e and R f are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2, CN and C 1-3 alkyl;
  • Each R is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN and C 1-3 alkyl;
  • the 3-8 membered heterocycloalkenyl group contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms or heteroatom groups independently selected from -NH-, -O-, -S- and N.
  • the above-mentioned compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from
  • T 2 is selected from C and N;
  • T 4 is selected from CR c and O;
  • R c is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy, the C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy optionally Replaced by 1, 2 or 3 R;
  • R 1 and R 2 are each independently selected from H and C 1-6 alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 R d , or R 1 , R 2 and the atoms connected to them together form a thienyl group, C 3-8 cycloalkenyl or 3-8 membered heterocycloalkenyl, the C 3-8 cycloalkenyl and 3-8 membered heterocycloalkenyl are optionally substituted by 1, 2 or 3 R e ;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, and C 1-3 alkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 R f ;
  • R d, R e and R f are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2, CN and C 1-3 alkyl;
  • Each R is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN and C 1-3 alkyl;
  • the 3-8 membered heterocycloalkenyl group includes 1, 2, 3 or 4 heteroatoms or heteroatom groups independently selected from -NH-, -O-, -S- and N.
  • the above-mentioned compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from
  • T 2 is selected from C and N;
  • T 4 is selected from CR c and O;
  • R c is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy, the C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy optionally Replaced by 1, 2 or 3 R;
  • R 1 and R 2 are each independently selected from H and C 1-6 alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 R d , or R 1 , R 2 and the atoms connected to them together form a thienyl group, C 3-8 cycloalkenyl or 3-8 membered heterocycloalkenyl, the thienyl, C 3-8 cycloalkenyl and 3-8 membered heterocycloalkenyl are optionally substituted by 1, 2 or 3 R e ;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, and C 1-3 alkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 R f ;
  • R d, R e and R f are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2, CN, C 1-3 alkyl group and a C 1-3 alkoxy group;
  • Each R is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN and C 1-3 alkyl;
  • the 3-8 membered heterocycloalkenyl group contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms or heteroatom groups independently selected from -NH-, -O-, -S- and N.
  • the above-mentioned compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from
  • T 2 is selected from C and N;
  • T 4 is selected from CR c and O;
  • R c is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy, the C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy optionally Replaced by 1, 2 or 3 R;
  • R 1 and R 2 are each independently selected from H and C 1-6 alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 R d , or R 1 , R 2 and the atoms connected to them together form a thienyl group, C 3-8 cycloalkenyl or 3-8 membered heterocycloalkenyl, the thienyl, C 3-8 cycloalkenyl and 3-8 membered heterocycloalkenyl are optionally substituted by 1, 2 or 3 R e ;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, and C 1-3 alkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 R f ;
  • R d and R e are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2, CN, OCD 3, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy and -OC 3-5 Cycloalkyl
  • R f is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy;
  • Each R is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN and C 1-3 alkyl;
  • the 3-8 membered heterocycloalkenyl group includes 1, 2, 3 or 4 heteroatoms or heteroatom groups independently selected from -NH-, -O-, -S- and N.
  • the above-mentioned compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from
  • T 2 is selected from C and N;
  • T 4 is selected from CR c and O;
  • R c is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy, the C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy optionally Replaced by 1, 2 or 3 R;
  • R 1 and R 2 are each independently selected from H and C 1-6 alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 R d , or R 1 , R 2 and the atoms connected to them together form a thienyl group, C 3-8 cycloalkenyl or 3-8 membered heterocycloalkenyl, the thienyl, C 3-8 cycloalkenyl and 3-8 membered heterocycloalkenyl are optionally substituted by 1, 2 or 3 R e ;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, and C 1-3 alkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 R f ;
  • R d and R e are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2, CN, OCD 3, C 1-3 alkyl, OCH 3, OCH 2 CH 3 , OCH (CH 3) 2 and -OC 3-5 cycloalkyl;
  • R f is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy;
  • Each R is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN and C 1-3 alkyl;
  • the 3-8 membered heterocycloalkenyl group contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms or heteroatom groups independently selected from -NH-, -O-, -S- and N.
  • the above-mentioned compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from
  • T 2 is selected from C and N;
  • T 4 is selected from CR c and O;
  • R c is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy, the C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy optionally Replaced by 1, 2 or 3 R;
  • R 1 and R 2 are each independently selected from H and C 1-6 alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 R d , or R 1 , R 2 and the atoms connected to them together form a thienyl group, C 3-8 cycloalkenyl or 3-8 membered heterocycloalkenyl, the thienyl, C 3-8 cycloalkenyl and 3-8 membered heterocycloalkenyl are optionally substituted by 1, 2 or 3 R e ;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, and C 1-3 alkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 R f ;
  • R d and R e are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy and -OC 3-5 cycloalkyl , The C 1-3 alkyl group, C 1-3 alkoxy group and -OC 3-5 cycloalkyl group are optionally substituted with 1, 2 or 3 R';
  • R f is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy;
  • Each R is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN and C 1-3 alkyl;
  • Each R' is independently selected from D, F, Cl, Br and I;
  • the 3-8 membered heterocycloalkenyl group contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms or heteroatom groups independently selected from -NH-, -O-, -S- and N.
  • the above-mentioned compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from
  • R c is selected from H and CN
  • R 1 , R 2 and the atoms connected to them together form a C 3-8 cycloalkenyl group and a 3-8 membered heterocycloalkenyl group, the C 3-8 cycloalkenyl group and a 3-8 membered heterocycloalkenyl group are optionally substituted with 1, 2, or 3 R e;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, and C 1-3 alkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 R f ;
  • R e and R f are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN and C 1-3 alkyl;
  • the 3-8 membered heterocycloalkenyl group contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms or heteroatom groups independently selected from -NH-, -O-, -S- and N.
  • the above-mentioned compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from
  • R c is selected from H and CN
  • R 1 , R 2 and the atoms connected to them together form a thienyl group, a C 3-8 cycloalkenyl group, and a 3-8 membered heterocycloalkenyl group, the C 3-8 cycloalkenyl group and a 3-8 membered heterocycloalkenyl group group optionally substituted with 1, 2, or 3 R e;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, and C 1-3 alkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 R f ;
  • R e and R f are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN and C 1-3 alkyl;
  • the 3-8 membered heterocycloalkenyl group includes 1, 2, 3 or 4 heteroatoms or heteroatom groups independently selected from -NH-, -O-, -S- and N.
  • the above-mentioned compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from
  • R c is selected from H and CN
  • R 1 , R 2 and the atoms connected to them together form a thienyl group, a C 3-8 cycloalkenyl group and a 3-8 membered heterocycloalkenyl group, the thienyl group, a C 3-8 cycloalkenyl group and a 3-8 membered group optionally substituted heterocyclenyl, 2, or 3 R e;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, and C 1-3 alkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 R f ;
  • R e and R f are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy;
  • the 3-8 membered heterocycloalkenyl group includes 1, 2, 3 or 4 heteroatoms or heteroatom groups independently selected from -NH-, -O-, -S- and N.
  • the above-mentioned compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from
  • R c is selected from H and CN
  • R 1 , R 2 and the atoms connected to them together form a thienyl group, a C 6-8 cycloalkenyl group and a 3-8 membered heterocycloalkenyl group, the thienyl group, a C 6-8 cycloalkenyl group and a 3-8 membered group optionally substituted heterocyclenyl, 2, or 3 R e;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, and C 1-3 alkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 R f ;
  • R e is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, OCD 3 , C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy and -OC 3-5 cycloalkyl ;
  • R f is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy;
  • the 3-8 membered heterocycloalkenyl group includes 1, 2, 3 or 4 heteroatoms or heteroatom groups independently selected from -NH-, -O-, -S- and N.
  • the above-mentioned compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from
  • R c is selected from H and CN
  • R 1 , R 2 and the atoms connected to them together form a thienyl group, a C 6-8 cycloalkenyl group and a 3-8 membered heterocycloalkenyl group, the thienyl group, a C 6-8 cycloalkenyl group and a 3-8 membered group optionally substituted heterocyclenyl, 2, or 3 R e;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, and C 1-3 alkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 R f ;
  • R e are independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, OCD 3 , C 1-3 alkyl, OCH 3 , OCH 2 CH 3 , OCH(CH 3 ) 2 and- OC 3-5 cycloalkyl;
  • R f is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy;
  • the 3-8 membered heterocycloalkenyl group includes 1, 2, 3 or 4 heteroatoms or heteroatom groups independently selected from -NH-, -O-, -S- and N.
  • the above-mentioned compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from
  • R c is selected from H and CN
  • R 1 , R 2 and the atoms connected to them together form a thienyl group, a C 6-8 cycloalkenyl group and a 3-8 membered heterocycloalkenyl group, the thienyl group, a C 6-8 cycloalkenyl group and a 3-8 membered group optionally substituted heterocyclenyl, 2, or 3 R e;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, and C 1-3 alkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 R f ;
  • R e is each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy and -OC 3-5 cycloalkyl, said C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy and -OC 3-5 cycloalkyl are optionally substituted with 1, 2 or 3 R';
  • R f is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy;
  • Each R' is independently selected from D, F, Cl, Br and I;
  • the 3-8 membered heterocycloalkenyl group contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms or heteroatom groups independently selected from -NH-, -O-, -S- and N.
  • the above-mentioned T 2 is selected from N, and when T 3 is selected from N, the connection between T 2 and T 3 Is a single bond; when T 4 is selected from CR c , the connection between T 3 and T 4 Is a double bond; when T 4 is selected from O, the connection between T 3 and T 4 It is a single key.
  • R b and R c are independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, CH 3 , CH 2 CH 3 and The CH 3 , CH 2 CH 3 and Optionally substituted by 1, 2 or 3 R, other variables are as defined in the present invention.
  • R b and R c are independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, CH 3 , CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CH 2 CH 3 , Other variables are as defined in the present invention.
  • R b and R c are independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, CH 3 , CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CH 2 CH 3 , CF 2 CH 3 , Other variables are as defined in the present invention.
  • R b and R c are independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, CH 3 , CH 2 F, CH 2 CN, CHF 2 , CF 3 , CH 2 CH 3 , CF 2 CH 3 , Other variables are as defined in the present invention.
  • the aforementioned R c is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CH 3 , CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CH 2 CH 3 , Other variables are as defined in the present invention.
  • the aforementioned R c is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CH 3 , CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CH 2 CH 3 , CF 2 CH 3 , Other variables are as defined in the present invention.
  • R c is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CH 3 , CH 2 F, CHF 2 , CH 2 CN, CF 3 , CH 2 CH 3 , CF 2 CH 3 .
  • Other variables are as defined in the present invention.
  • R 1 and R 2 are independently selected from H, CH 3 , CH 2 CH 3 , CH(CH 3 ) 2 and C(CH 3 ) 3 , and other variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned R 1 , R 2 and the atoms connected to them together form a cyclohexenyl group, a bicyclo[2.2.1]hept-2-enyl group, 1,2,3,4-tetrahydropyridine Group, bicyclo[4.1.0]hept-3-enyl, 3,6-dihydro-2H-pyranyl and 7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-enyl, the cyclohexyl Alkenyl, bicyclo[2.2.1]hept-2-enyl, 1,2,3,4-tetrahydropyridyl, bicyclo[4.1.0]hept-3-enyl, 3,6-dihydro-2H - pyranyl and 7-oxabicyclo [2.2.1] hept-2-en-yl optionally substituted with 1, 2, or 3 R e, the other variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned R 1 , R 2 and the atoms connected to them together form a cyclopentenyl, cyclohexenyl, bicyclo[2.2.1]hept-2-enyl, 1,2,3, 4-tetrahydropyridyl, bicyclo[4.1.0]hept-3-enyl, 3,6-dihydro-2H-pyranyl, 7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-enyl , Thienyl, 3,4-dihydro-2H-pyranyl and bicyclo[4.1.0]hept-2-enyl, the cyclopentenyl, cyclohexenyl, bicyclo[2.2.1]hept- 2-alkenyl, 1,2,3,4-tetrahydropyridyl, bicyclo[4.1.0]hept-3-enyl, 3,6-dihydro-2H-pyranyl, 7-oxabicyclo [2.2.1]Hept-2-
  • the above-mentioned R 1 , R 2 and the atoms connected to them together form a cyclohexenyl group, a bicyclo[2.2.1]hept-2-enyl group, 1,2,3,4-tetrahydropyridine Group, bicyclo[4.1.0]hept-3-enyl, 3,6-dihydro-2H-pyranyl, 7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-enyl, thienyl, 3 ,4-Dihydro-2H-pyranyl and bicyclo[4.1.0]hept-2-enyl, the cyclohexenyl, bicyclo[2.2.1]hept-2-enyl, 1,2,3 ,4-Tetrahydropyridyl, bicyclo[4.1.0]hept-3-enyl, 3,6-dihydro-2H-pyranyl, 7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-ene Group, thien
  • R 3 and R 4 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, CH 3 and CH 2 CH 3 , said CH 3 and CH 2 CH 3 is optionally substituted with 1, 2 or 3 R f , and other variables are as defined in the present invention.
  • R 3 and R 4 are each independently selected from F, Cl, Br, I, OH, and NH 2 .
  • R 3 and R 4 are independently selected from F, Cl, Br, I, OH, and NH 2 , and other variables are as defined in the present invention.
  • R 3 and R 4 are independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 and CF 3 , and other variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from
  • Z 1 and Z 2 are each independently selected from CH(R e ), O and N(R e );
  • Z 3 is selected from CH 2 and O;
  • Z 4 is selected from O
  • Z 5 is selected from C(R e ) and N;
  • Z 6 is selected from N(R e ) and O;
  • R c is selected from H and CN
  • R 3, R 4 and R e are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R c are as defined in the present invention.
  • the present invention also provides a compound represented by the following formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • the above-mentioned compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from:
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the above-mentioned compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the above-mentioned compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the above-mentioned composition is used in the preparation of thyroxine receptor- ⁇ agonist related drugs.
  • the above application is characterized in that the thyroxine receptor- ⁇ agonist-related drug is a drug for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt of the compound of the present invention, which is prepared from a compound with specific substituents discovered in the present invention and a relatively non-toxic acid or base.
  • the base addition salt can be obtained by contacting the neutral form of the compound with a sufficient amount of base in a pure solution or a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include sodium, potassium, calcium, ammonium, organic ammonia or magnesium salts or similar salts.
  • the acid addition salt can be obtained by contacting the neutral form of the compound with a sufficient amount of acid in a pure solution or a suitable inert solvent.
  • Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts include inorganic acid salts including, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, carbonic acid, hydrogen carbonate, phosphoric acid, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfuric acid, Hydrogen sulfate, hydroiodic acid, phosphorous acid, etc.; and organic acid salts, the organic acid includes such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, maleic acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, Similar acids such as fumaric acid, lactic acid, mandelic acid, phthalic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid and methanesulfonic acid; also include salts of amino acids (such as arginine, etc.) , And salts of organic acids such as glucuronic acid. Certain specific compounds of the present invention contain basic and acidic
  • the pharmaceutically acceptable salt of the present invention can be synthesized from the parent compound containing acid or base by conventional chemical methods. Generally, such salts are prepared by reacting these compounds in free acid or base form with a stoichiometric amount of appropriate base or acid in water or an organic solvent or a mixture of both.
  • the compounds provided by the present invention also exist in prodrug forms.
  • the prodrugs of the compounds described herein easily undergo chemical changes under physiological conditions to transform into the compounds of the invention.
  • prodrugs can be converted to the compounds of the present invention by chemical or biochemical methods in the in vivo environment.
  • Certain compounds of the present invention may exist in unsolvated or solvated forms, including hydrated forms.
  • the solvated form is equivalent to the unsolvated form, and both are included in the scope of the present invention.
  • the compounds of the present invention may exist in specific geometric or stereoisomeric forms.
  • the present invention contemplates all such compounds, including cis and trans isomers, (-)- and (+)-enantiomers, (R)- and (S)-enantiomers, diastereomers Conformers, (D)-isomers, (L)-isomers, and their racemic mixtures and other mixtures, such as enantiomers or diastereomeric enriched mixtures, all of these mixtures belong to Within the scope of the present invention.
  • Additional asymmetric carbon atoms may be present in substituents such as alkyl. All these isomers and their mixtures are included in the scope of the present invention.
  • enantiomer or “optical isomer” refers to stereoisomers that are mirror images of each other.
  • cis-trans isomer or “geometric isomer” is caused by the inability to rotate freely because of double bonds or single bonds of ring-forming carbon atoms.
  • diastereomer refers to a stereoisomer in which a molecule has two or more chiral centers and the relationship between the molecules is non-mirror-image relationship.
  • wedge-shaped solid line keys And wedge-shaped dashed key Represents the absolute configuration of a solid center, with a straight solid line key And straight dashed key Indicates the relative configuration of the three-dimensional center, using wavy lines Represents a wedge-shaped solid line key Or wedge-shaped dotted key Or use wavy lines Represents a straight solid line key And straight dashed key
  • the compound of the present invention may be specific.
  • tautomer or “tautomeric form” means that at room temperature, the isomers of different functional groups are in dynamic equilibrium and can be transformed into each other quickly. If tautomers are possible (such as in solution), the chemical equilibrium of tautomers can be reached.
  • proton tautomers also called prototropic tautomers
  • proton migration such as keto-enol isomerization and imine-ene Amine isomerization.
  • Valence isomers include some recombination of bonding electrons for mutual transformation.
  • keto-enol tautomerization is the tautomerism between two tautomers of pentane-2,4-dione and 4-hydroxypent-3-en-2-one.
  • the terms “enriched in one isomer”, “enriched in isomers”, “enriched in one enantiomer” or “enriched in enantiomers” refer to one of the isomers or pairs of
  • the content of the enantiomer is less than 100%, and the content of the isomer or enantiomer is greater than or equal to 60%, or greater than or equal to 70%, or greater than or equal to 80%, or greater than or equal to 90%, or greater than or equal to 95%, or 96% or greater, or 97% or greater, or 98% or greater, or 99% or greater, or 99.5% or greater, or 99.6% or greater, or 99.7% or greater, or 99.8% or greater, or greater than or equal 99.9%.
  • the term “isomer excess” or “enantiomeric excess” refers to the difference between the relative percentages of two isomers or two enantiomers. For example, if the content of one isomer or enantiomer is 90%, and the content of the other isomer or enantiomer is 10%, the isomer or enantiomer excess (ee value) is 80% .
  • optically active (R)- and (S)-isomers and D and L isomers can be prepared by chiral synthesis or chiral reagents or other conventional techniques. If you want to obtain an enantiomer of a compound of the present invention, it can be prepared by asymmetric synthesis or derivatization with chiral auxiliary agents, in which the resulting diastereomeric mixture is separated and the auxiliary group is cleaved to provide pure The desired enantiomer.
  • the molecule when the molecule contains a basic functional group (such as an amino group) or an acidic functional group (such as a carboxyl group), it forms a diastereomeric salt with a suitable optically active acid or base, and then passes through a conventional method known in the art The diastereoisomers are resolved, and then the pure enantiomers are recovered.
  • the separation of enantiomers and diastereomers is usually accomplished through the use of chromatography, which employs a chiral stationary phase and is optionally combined with chemical derivatization (for example, the formation of amino groups from amines). Formate).
  • the compounds of the present invention may contain unnatural proportions of atomic isotopes on one or more of the atoms constituting the compound.
  • compounds can be labeled with radioisotopes, such as tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I), or C-14 ( 14 C).
  • deuterated drugs can be formed by replacing hydrogen with heavy hydrogen. The bond formed by deuterium and carbon is stronger than the bond formed by ordinary hydrogen and carbon. Compared with undeuterated drugs, deuterated drugs have reduced toxic side effects and increased drug stability. , Enhance the efficacy, extend the biological half-life of drugs and other advantages. All changes in the isotopic composition of the compounds of the present invention, whether radioactive or not, are included in the scope of the present invention.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a specific atom are replaced by substituents, and can include deuterium and hydrogen variants, as long as the valence of the specific atom is normal and the substituted compound is stable of.
  • oxygen it means that two hydrogen atoms are replaced. Oxygen substitution will not occur on aromatic groups.
  • optionally substituted means that it can be substituted or unsubstituted. Unless otherwise specified, the type and number of substituents can be arbitrary on the basis that they can be chemically realized.
  • any variable such as R
  • its definition in each case is independent.
  • the group may optionally be substituted with up to two Rs, and R has independent options in each case.
  • combinations of substituents and/or variants thereof are only permitted if such combinations result in stable compounds.
  • linking group When the number of a linking group is 0, such as -(CRR) 0 -, it means that the linking group is a single bond.
  • substituents When a substituent is vacant, it means that the substituent is absent. For example, when X in AX is vacant, it means that the structure is actually A.
  • substituents do not indicate which atom is connected to the substituted group, such substituents can be bonded via any atom.
  • a pyridyl group can pass through any one of the pyridine ring as a substituent. The carbon atom is attached to the substituted group.
  • the middle linking group L is -MW-, at this time -MW- can be formed by connecting ring A and ring B in the same direction as the reading order from left to right It can also be formed by connecting ring A and ring B in the direction opposite to the reading order from left to right Combinations of the linking groups, substituents, and/or variants thereof are only permitted if such combinations result in stable compounds.
  • C 1-6 alkyl is used to indicate a linear or branched saturated hydrocarbon group composed of 1 to 6 carbon atoms.
  • the C 1-6 alkyl group includes C 1-5 , C 1-4 , C 1-3 , C 1-2 , C 2-6 , C 2-4 , C 6 and C 5 alkyl groups, etc.; it may Is monovalent (such as methyl), divalent (such as methylene) or multivalent (such as methine).
  • C 1-6 alkyl groups include, but are not limited to, methyl (Me), ethyl (Et), propyl (including n-propyl and isopropyl), butyl (including n-butyl, isobutyl) , S-butyl and t-butyl), pentyl (including n-pentyl, isopentyl and neopentyl), hexyl, etc.
  • C 1-3 alkyl is used to indicate a linear or branched saturated hydrocarbon group composed of 1 to 3 carbon atoms.
  • the C 1-3 alkyl group includes C 1-2 and C 2-3 alkyl groups, etc.; it can be monovalent (such as methyl), divalent (such as methylene) or multivalent (such as methine) .
  • Example C 1- 3 alkyl groups include, but are not limited to, methyl (Me), ethyl (Et), propyl (including n- propyl and isopropyl) and the like.
  • C 1-3 alkoxy refers to those alkyl groups containing 1 to 3 carbon atoms attached to the rest of the molecule through an oxygen atom.
  • the C 1-3 alkoxy group includes C 1-2 , C 2-3 , C 3 and C 2 alkoxy groups and the like.
  • Examples of C 1-3 alkoxy include but are not limited to methoxy, ethoxy, propoxy (including n-propoxy and isopropoxy) and the like.
  • C 3-8 cycloalkenyl means a partially unsaturated cyclic hydrocarbon group composed of 3 to 8 carbon atoms containing at least one carbon-carbon double bond, which includes monocyclic and bicyclic rings System, where the bicyclic ring system includes spiro ring, fused ring and bridged ring, any ring of this system is non-aromatic.
  • the C 3-8 cycloalkenyl includes C 3-6 , C 3-5 , C 4-10 , C 4-8 , C 4-6 , C 4-5 , C 5-8 or C 5-6 ring Alkenyl, etc.; it can be monovalent, divalent or multivalent.
  • C 3-8 cycloalkenyl examples include, but are not limited to, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclopentadienyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl and the like.
  • C 6-8 cycloalkenyl means a partially unsaturated cyclic hydrocarbon group composed of 6 to 8 carbon atoms containing at least one carbon-carbon double bond, including monocyclic and bicyclic rings System, where the bicyclic ring system includes spiro ring, fused ring and bridged ring, any ring of this system is non-aromatic.
  • the C 6-8 cycloalkenyl group includes a C 6-7 or C 6-8 cycloalkenyl group, etc.; it may be monovalent, divalent or multivalent. Examples of C 6-8 cycloalkenyl include, but are not limited to, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, and the like.
  • the term "3-8 membered heterocycloalkenyl" by itself or in combination with other terms means a partially unsaturated cyclic group consisting of 3 to 8 ring atoms containing at least one carbon-carbon double bond , Its 1, 2, 3 or 4 ring atoms are heteroatoms independently selected from O, S and N, and the rest are carbon atoms, wherein the nitrogen atom is optionally quaternized, and the nitrogen and sulfur heteroatoms can optionally be Oxidation (ie NO and S(O) p , p is 1 or 2). It includes monocyclic, bicyclic and tricyclic ring systems. The bicyclic and tricyclic ring systems include spiro, fused and bridged rings.
  • any ring in this system is non-aromatic.
  • a heteroatom may occupy the connection position of the heterocycloalkenyl group with the rest of the molecule.
  • the 3-8 membered heterocycloalkenyl group includes 3-6 membered, 3-5 membered, 4-6 membered, 4-5 membered, 5-6 membered, 4-membered, 5-membered, and 6-membered heterocycloalkenyl group.
  • Examples of 3-8 membered heterocycloalkenyl include but are not limited to
  • the term "3-8 membered heterocycloalkyl" by itself or in combination with other terms means a saturated cyclic group consisting of 3 to 8 ring atoms, with 1, 2, 3 or 4 ring atoms Are heteroatoms independently selected from O, S and N, and the rest are carbon atoms, wherein nitrogen atoms are optionally quaternized, and nitrogen and sulfur heteroatoms can be optionally oxidized (ie, NO and S(O) p , p Is 1 or 2). It includes monocyclic and bicyclic ring systems, where the bicyclic ring system includes spiro, fused, and bridged rings.
  • a heteroatom may occupy the connection position of the heterocycloalkyl group with the rest of the molecule.
  • the 3-8 membered heterocycloalkyl group includes 3-6 membered, 3-5 membered, 4-6 membered, 5-6 membered, 4-membered, 5-membered and 6-membered heterocycloalkyl group.
  • 3-8 membered heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrothienyl ( Including tetrahydrothiophen-2-yl and tetrahydrothiophen-3-yl, etc.), tetrahydrofuranyl (including tetrahydrofuran-2-yl, etc.), tetrahydropyranyl, piperidinyl (including 1-piperidinyl, 2- Piperidinyl and 3-piperidinyl, etc.), piperazinyl (including 1-piperazinyl and 2-piperazinyl, etc.), morpholinyl (including 3-morpholinyl and 4-morpholinyl, etc.), Dioxanyl, dithiazyl, isoxazolidinyl, isothiazolidin
  • C n-n+m or C n -C n+m includes any specific case of n to n+m carbons, for example, C 1-12 includes C 1 , C 2 , C 3 , C 4, C 5, C 6, C 7, C 8, C 9, C 10, C 11, and C 12, also including any one of n + m to n ranges, for example C 1- 3 comprises a C 1-12 , C 1-6 , C 1-9 , C 3-6 , C 3-9 , C 3-12 , C 6-9 , C 6-12 , and C 9-12, etc.; in the same way, from n to n +m means the number of atoms in the ring is n to n+m, for example, 3-12 membered ring includes 3-membered ring, 4-membered ring, 5-membered ring, 6-membered ring, 7-membered ring, 8-membered ring, 9-membered ring , 10-membered ring, 11-member
  • leaving group refers to a functional group or atom that can be replaced by another functional group or atom through a substitution reaction (for example, an affinity substitution reaction).
  • representative leaving groups include triflate; chlorine, bromine, iodine; sulfonate groups, such as mesylate, tosylate, p-bromobenzenesulfonate, p-toluenesulfonic acid Esters, etc.; acyloxy groups such as acetoxy, trifluoroacetoxy and the like.
  • protecting group includes, but is not limited to, "amino protecting group", “hydroxy protecting group” or “thiol protecting group”.
  • amino protecting group refers to a protecting group suitable for preventing side reactions at the amino nitrogen position.
  • Representative amino protecting groups include, but are not limited to: formyl; acyl, such as alkanoyl (such as acetyl, trichloroacetyl or trifluoroacetyl); alkoxycarbonyl, such as tert-butoxycarbonyl (Boc) ; Arylmethyloxycarbonyl, such as benzyloxycarbonyl (Cbz) and 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc); arylmethyl, such as benzyl (Bn), trityl (Tr), 1,1-di -(4'-Methoxyphenyl)methyl; silyl groups, such as trimethylsilyl (TMS) and tert-butyldi
  • hydroxy protecting group refers to a protecting group suitable for preventing side reactions of the hydroxyl group.
  • Representative hydroxy protecting groups include but are not limited to: alkyl groups, such as methyl, ethyl, and tert-butyl; acyl groups, such as alkanoyl groups (such as acetyl); arylmethyl groups, such as benzyl (Bn), p-methyl Oxybenzyl (PMB), 9-fluorenylmethyl (Fm) and diphenylmethyl (diphenylmethyl, DPM); silyl groups such as trimethylsilyl (TMS) and tert-butyl Dimethylsilyl (TBS) and so on.
  • alkyl groups such as methyl, ethyl, and tert-butyl
  • acyl groups such as alkanoyl groups (such as acetyl)
  • arylmethyl groups such as benzyl (Bn), p-methyl Oxybenzyl (P
  • the structure of the compound of the present invention can be confirmed by conventional methods well known to those skilled in the art. If the present invention relates to the absolute configuration of the compound, the absolute configuration can be confirmed by conventional technical means in the art.
  • SXRD single crystal X-ray diffraction
  • the cultured single crystal is collected with a Bruker D8 venture diffractometer to collect diffraction intensity data
  • the light source is CuK ⁇ radiation
  • the scanning method After scanning and collecting relevant data, the direct method (Shelxs97) is further used to analyze the crystal structure to confirm the absolute configuration.
  • the compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments listed below, the embodiments formed by combining them with other chemical synthesis methods, and those well known to those skilled in the art Equivalent alternatives, preferred implementations include but are not limited to the embodiments of the present invention.
  • the solvent used in the present invention is commercially available.
  • the present invention uses the following abbreviations: aq stands for water; HATU stands for O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethylurea hexafluorophosphate ; EDC stands for N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride; m-CPBA stands for 3-chloroperoxybenzoic acid; eq stands for equivalent, equivalent amount; CDI stands for Carbonyl diimidazole; DCM stands for dichloromethane; PE stands for petroleum ether; DIAD stands for diisopropyl azodicarboxylate; DMF stands for N,N-dimethylformamide; DMSO stands for dimethyl sulfoxide; EtOAc stands for ethyl acetate Esters; EtOH stands for ethanol; MeOH stands for methanol; CB
  • the compound of the present invention has significant THR ⁇ / ⁇ activity and THR ⁇ selectivity. It has no inhibitory effect on CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 and CYP3A4-M or weakly inhibits some of them, and shows high protein binding rate in human plasma.
  • the compound of the present invention has higher exposure and better oral bioavailability.
  • reaction solution was diluted with water (10mL) and ethyl acetate (20mL), separated, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (10mL*2), the organic phases were combined, and then washed with saturated brine (10mL*2), It was dried with anhydrous sodium sulfate, filtered to remove the desiccant, and the solvent was removed under reduced pressure to obtain the crude product.
  • MS-ESI m/z 326.1 [M+H] + , 328.1 [M+H+2] + .
  • WX001-8 (0.09g, 275.92 ⁇ mol) to the pre-dried reaction flask, then dissolve it with AcOH (2mL), then add hydrochloric acid (83.68mg, 849.22 ⁇ mol, 82.04 ⁇ L, 37% purity) to reduce the reaction system to At 5°C, add sodium nitrite (20.94mg, 303.52 ⁇ mol) in H 2 O (1mL) solution, stir and react at 5°C for 0.5 hours, and add WX001-9 (47.39mg, 303.52 ⁇ mol) after the raw material has been reacted. Stir at °C for 15 minutes.
  • reaction solution was cooled to room temperature, then poured into water (500mL), added with methyl tert-butyl ether (500mL*3) for extraction, combined all the organic phases, the organic phase was saturated with sodium chloride solution ( 500mL*2) Wash, dry with anhydrous sodium sulfate, filter, and concentrate to obtain a crude product.
  • reaction solution was directly concentrated under reduced pressure, the concentrate was adjusted to pH 7-8 with saturated sodium bicarbonate solution (50mL), the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (50mL*3), the organic phases were combined, and washed with saturated brine (30mL*2), collect the organic phase, dry with anhydrous sodium sulfate, filter, and concentrate under reduced pressure to obtain a crude product.
  • WX004-1 (10g, 64.08mmol, 6.54mL, 1eq)
  • WX004-2 (5.84g, 64.08mmol, 1eq)
  • ethanol 140mL
  • 1 H NMR 400MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ 12.99 (s, 1H), 12.45 (s, 1H).
  • MS-ESI m/z 182.0 [M+H] + .
  • reaction solution was quenched with water (40mL), the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (40mL*3), the organic phases were combined, washed with saturated brine (40mL*2), the organic phase was collected, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and reduced pressure Concentrate to obtain a crude product.
  • reaction solution was quenched with water (50mL), the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (50mL*3), the organic phases were combined, washed with saturated brine (50mL*2), the organic phase was collected, and dried over anhydrous sodium sulfate. Filter and concentrate under reduced pressure to obtain a crude product.
  • WX002-4 (6.92g, 28.61mmol) to the pre-dried reaction flask, then dissolve it with N,N-dimethylacetamide (31mL), then add potassium tert-butoxide (3.85g, 34.33mmol) and heat The reaction was stirred at 100°C for 1 hour, and then a solution of WX001-3 (6.1 g, 30.04 mmol) and N,N-dimethylacetamide (15.5 mL) was added, and the reaction was stirred at 130°C for 64 hours.
  • the reaction system was cooled to room temperature (20°C), diluted with water (150 mL) and ethyl acetate (100 mL), separated and collected the organic phase, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (100 mL*2), and the organic phases were combined Then, it was washed with saturated brine (200 mL*4), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered to remove the desiccant, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a residue.
  • reaction solution was quenched with 2M hydrochloric acid solution (20mL), the aqueous phase was extracted with methyl tert-butyl ether (30mL*3), the organic phases were combined, washed with saturated brine (30mL*3), and the organic phase was collected. It was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain compound WX006-6.
  • reaction solution was directly concentrated under reduced pressure, the concentrated solution was added to ice water (50mL), the pH was adjusted to 7-8 with sodium bicarbonate solid, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (50mL*3), the organic phases were combined and saturated Wash with brine (50 mL*2), collect the organic phase, dry with anhydrous sodium sulfate, filter and concentrate under reduced pressure to obtain a crude product.
  • reaction solution was cooled to room temperature, adjusted to pH 7-8 with 2N hydrochloric acid solution (20mL), the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (30mL*3), washed with saturated brine, dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and reduced Press and concentrate to obtain a crude product.
  • MS-ESI m/z 358.0 [M+H] + .
  • the crude product was separated by high performance liquid chromatography (column: Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10 ⁇ m; mobile phase: [Water (10mM ammonium bicarbonate)) -Acetonitrile]; Acetonitrile%: 25%-45%, 10 minutes) to obtain WX006-9A.
  • NOE 400MHz, deuterated chloroform detects the correlation between the methyl hydrogen (1.34) on the six-membered methyl ring and the hydrogen (8.69) on the pyridazine ring, which proves that the structure of WX006-9 is correct.
  • WX008-4 (1g, 2.56mmol, 1eq), WX004-9 (2.37g, 5.13mmol, 2eq), 1,2-dichloroethane (30mL), copper acetate (931.10mg, 5.13mmol, 2eq), Pyridine (405.49mg, 5.13mmol, 413.76 ⁇ L, 2eq) was added to the reaction flask, and then reacted at 60°C for 12 hours. After the reaction was completed, the reaction solution was filtered, the filter cake was washed with 15 mL of 1,2-dichloroethane, and the filtrate was spin-dried to obtain a crude product.
  • Retention time 2.36 minutes (Instrument: Thar analytical SFC; Column: S, S_whelk_01 3.5 ⁇ m, 0.46cm id x 5cm L; Mobile phase: Mobile phase: A: food grade supercritical carbon dioxide; B: methanol (0.05% isopropylamine, Volume ratio); Gradient: B content increased from 5% to 50% in 4 minutes; Flow rate: 4.0 mL/min; Column temperature: 35°C; Detection wavelength: 220 nm; System back pressure: 100 bar).
  • WX011-9 (250.00mg, 652.35 ⁇ mol, 1eq) was added to the pre-dried reaction flask, ethanol (2mL) and 2M hydrochloric acid (2mL) were added, the reaction solution was heated to 80°C and stirred for 12 hours.
  • reaction solution After the reaction is completed, slowly add the reaction solution to room temperature water (200 mL), then neutralize the pH of the reaction solution to about 7 with saturated sodium bicarbonate solution, add dichloromethane (200 mL) to dilute, and separate and collect the organic phase.
  • the aqueous phase was extracted with dichloromethane (200mL*2), the organic phases were combined, washed with saturated brine (200mL*2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered to remove the desiccant, and the solvent was removed under reduced pressure to obtain the crude product WX012-6 .
  • WX013-3 (2g, 9.51mmol, 1eq), tetrahydrofuran (10mL), water (3mL), methanol (3mL), sodium hydroxide (951.29mg, 23.78mmol, 2.5eq) were added to the reaction flask, and then 25 React for 12 hours at °C. After the reaction is completed, add hydrochloric acid to the reaction solution to adjust the pH to 5, then spin dry, soak in methanol, filter and spin dry to obtain WX013-4. MS-ESI m/z: 181.0 [MH] + .
  • WX013-7 (0.165g, 767.16 ⁇ mol, 1eq)
  • WX001-4 (341.42mg, 1.92mmol, 2.5eq)
  • N,N-dimethylacetamide (5mL)
  • cesium carbonate (624.89mg, 1.92mmol, 2.5eq) was added to the reaction flask, and then reacted at 130°C for 4 hours.
  • WX013-8 (0.135g, 378.54 ⁇ mol, 1eq), acetic acid (3mL), and sodium acetate (77.63mg, 946.35 ⁇ mol, 2.5eq) were added to the reaction flask, and then reacted at 110°C for 12 hours. After the completion of the reaction, the reaction solution was spin-dried to obtain a crude product. The crude product was dissolved in ethyl acetate (30 mL). The pH of the solution was adjusted to 7-8 with sodium carbonate solution. The organic phase was separated and the organic phase was spin-dried to obtain WX013-9. MS-ESI m/z: 380.0 [M+H] + , 382.0 [M+H+2] + .
  • WX013-9 (0.13g, 341.90 ⁇ mol, 1eq)
  • ethanol 5mL
  • hydrochloric acid 12M, 142.46 ⁇ L, 5eq
  • WX013-12 was separated by supercritical chromatography (column: DAICEL CHIRALCEL OJ (250mm*30mm, 10 ⁇ m); mobile phase: [0.1% ammonia methanol]; methanol%: 25%-25%, 15min) to obtain WX013 and WX014.
  • Retention time 2.15 minutes (Instrument: CAS-TJ-ANA-SFC-A (Waters SFC-MS); Column: Chiralcel OJ-3 3 ⁇ m, 0.46cm id x 10cm L; Mobile phase: A: food-grade supercritical carbon dioxide ; B: methanol (0.05% diethylamine, volume ratio); gradient: the content of B increases from 10% to 40% within 5 minutes of the content of A; flow rate: 4.0 mL/min; column temperature: 35°C; detection wavelength : 220nm; system back pressure: 100bar).
  • Retention time 2.32 minutes (Instrument: CAS-TJ-ANA-SFC-A (Waters SFC-MS); Column: Chiralcel OJ-3 3 ⁇ m, 0.46cm id x 10cm L; Mobile phase: A: food-grade supercritical carbon dioxide ; B: methanol (0.05% diethylamine, volume ratio); gradient: the content of B increases from 10% to 40% within 5 minutes of the content of A; flow rate: 4.0mL/min; column temperature: 35°C; detection wavelength : 220nm; system back pressure: 100bar).
  • reaction solution was stirred at -20°C for 15 minutes, and then at -10°C for 5 minutes.
  • tetrahydrofuran 50mL
  • dimethyl disulfide 11.76g, 124.83mmol, 11.20mL, 1.05eq
  • the temperature was raised to 25°C and stirred for 2 hours.
  • the reaction solution was added to a saturated ammonium chloride aqueous solution (100 mL), and then extracted with methyl tert-butyl ether (200 mL*2). The organic phase was washed with saturated brine (50 mL*2).
  • WX015-3 (2.35g, 11.46mmol, 1eq) to the pre-dried reaction flask, then dissolve it with dimethyl sulfoxide (90mL), then add WX001-4 (3.06g, 17.19mmol, 1.5eq), carbonic acid Potassium (6.34g, 45.84mmol, 4eq), nitrogen pumping three times, adding cuprous iodide (1.31g, 6.88mmol, 0.6eq), nitrogen pumping again three times, raising to 90°C under nitrogen protection and stirring for reaction 17 hour.
  • WX015-4 and WX015-4A were hydrogenated under Pd/C and hydrogen conditions, and the chlorine at the ortho position of the nitrogen atom of each pyridazine ring was replaced by a hydrogen atom, and the structure was further judged by two-dimensional nuclear magnetism.
  • reaction solution was quenched with water (30mL), extracted with ethyl acetate (50mL*2), the combined organic phases were washed with saturated sodium bicarbonate (60mL), the organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure
  • WX015-10 (40.00mg, 55.98 ⁇ mol, 1eq) to the pre-dried library bottle, then dissolve it with acetonitrile (1.6mL), place it at 0°C and stir, then slowly add ceric ammonium nitrate (92.07mg, 167.95 ⁇ mol, 83.70 ⁇ L, 3eq) and water (0.8mL) mixed solution, then raised to 25°C and stirred for 2 hours.
  • the filter cake was concentrated under reduced pressure with an oil pump to obtain a crude product, which was separated by high performance liquid chromatography (column: Luna Omega 5u Polar C18 100A; mobile phase: [water (0.04% hydrochloric acid)-acetonitrile]; acetonitrile%: 28% -58%, 7min) to obtain WX016-5.
  • WX013-1 50g, 351.84mmol, 1eq
  • xylene 400mL
  • sulfolane 207.86g, 1.76mol, 5eq
  • the reaction solution was spin-dried to obtain a crude product.
  • WX017-1 (4.4g, 22.43mmol, 1eq) to the pre-dried reaction flask, then dissolve it with tetrahydrofuran (44mL), then add sodium iodide (1.68g, 11.21mmol, 0.5eq), trifluoromethyl trifluoromethyl Methyl silicon (7.97g, 56.07mmol, 2.5eq), slowly increase to 65°C and stir for 4 hours, add trifluoromethyl trimethylsilyl (7.97g, 56.07mmol, 2.5eq) at 65°C Continue to stir and react for 15 hours.
  • reaction solution was spin-dried with a water pump at 45°C, and then dissolved in dichloromethane (100mL), washed with water (100mL), 0.1N sodium thiosulfate (100mL), and saturated brine (100mL) in turn Then, it was concentrated under reduced pressure with a water pump at 45°C to obtain the crude product.
  • 1 HNMR 400MHz, deuterated chloroform
  • WX017-2 (3.59g, 14.58mmol, 1eq) to the pre-dried reaction flask, then dissolve it with methanol (17mL), then add sodium hydroxide solution (5.83g, 14.58mmol, 17mL, 10% purity, 1eq) The reaction was stirred at room temperature (25°C) for 14 hours. After the reaction is completed, the pH of the reaction solution is neutralized to about 6 with 1N hydrochloric acid, and directly concentrated under reduced pressure to obtain WX017-3.
  • WX017-3 (3.18g, 14.58mmol, 1eq) was added to the pre-dried reaction flask, and then dissolved with trifluoroacetic anhydride (32mL), and the reaction was stirred at room temperature (25°C) for 14 hours. After the completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure with a water pump at 45°C to obtain WX017-4.
  • WX017-6 300mg, 1.19mmol, 1eq
  • WX017-7 365.58mg, 1.31mmol, 1.1eq
  • toluene 10mL
  • potassium phosphate 507.30mg, 2.39mmol, 2eq
  • 2-di-tert-butylphosphine-2',4',6'-triisopropylbiphenyl 101.48mg, 238.99 ⁇ mol, 0.2eq
  • palladium acetate 53.65mg, 238.99 ⁇ mol, 0.2eq
  • WX018-1 (5.2g, 13.71mmol, 1eq), tert-butanol (20mL), water (70mL) and acetonitrile (20mL) were added to the reaction flask, the temperature was reduced to 0°C after the nitrogen was changed, and then osmium tetroxide ( 348.43mg, 1.37mmol, 71.11 ⁇ L, 0.1eq) and sodium periodate (5.86g, 27.41mmol, 1.52mL, 2eq), the mixed solution reacted at 25°C for 3 hours.
  • osmium tetroxide 348.43mg, 1.37mmol, 71.11 ⁇ L, 0.1eq
  • sodium periodate 5.86g, 27.41mmol, 1.52mL, 2eq
  • WX018-8 (100mg, 194.12 ⁇ mol, 1eq), water (0.5mL) and dimethyl sulfoxide (1mL) were added to the pre-dried reaction flask, the nitrogen was pumped three times, and the temperature was raised to 50°C and stirred for 24 hours. After the reaction is completed, the reaction solution is directly filtered, and the filtrate is separated and purified by high performance liquid chromatography (condition: Column: Welch Xtimate C18 150*25mm*5 ⁇ m; mobile phase: [water (0.04% hydrochloric acid)-acetonitrile]; acetonitrile%: 30%-45%, 10 minutes) to obtain WX019-1.
  • reaction solution was carefully added to ice water (300mL) to quench, and then extracted with ethyl acetate (100mL*3), the organic phase was washed with saturated ammonium chloride solution (100mL*2), anhydrous sodium sulfate Dry, filter, and concentrate under reduced pressure to obtain a crude product.
  • WX020-2 (55g, 233.70mmol, 1eq) in a dry 1L round bottom flask, then add absolute ethanol (550mL) and methyl iodide (49.76g, 350.55mmol, 21.82mL, 1.5eq), stir and react at 80°C 1.5 hours. After the completion of the reaction, the reaction solution was concentrated to dryness, and then tetrahydrofuran (100 mL) was added for beating to obtain WX020-3.
  • absolute ethanol 550mL
  • methyl iodide 49.76g, 350.55mmol, 21.82mL, 1.5eq
  • reaction solution was diluted with water (50mL), separated, the organic phase was collected, the aqueous phase was extracted with dichloromethane (50mL*2), the organic phases were combined, and washed with saturated brine (50mL*2), anhydrous Dry over sodium sulfate, filter, and concentrate under reduced pressure to obtain a crude product.
  • the crude product is used on a high performance liquid chromatography column (column: Welch Xtimate C18 150*25mm*5 ⁇ m; mobile phase: [water (0.04% hydrochloric acid) )-Acetonitrile]; Acetonitrile%: 30%-50%, 10 minutes) to obtain WX021-3A.
  • NOE 400MHz, deuterated dimethyl sulfoxide shows that the hydrogen on the methoxy group (3.43) is correlated with H 1 (8.94), which proves that the structure of WX021-3 is correct.
  • WX021-7 is separated by supercritical chromatography (column: DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm, 10 ⁇ m); mobile phase: [carbon dioxide-isopropanol, 0.1% ammonia]; isopropanol%: 53%-53%, 7 Min]
  • DAICEL CHIRALPAK AD 250mm*30mm, 10 ⁇ m
  • mobile phase [carbon dioxide-isopropanol, 0.1% ammonia]
  • isopropanol% 53%-53%, 7 Min
  • Retention time 1.46 minutes (Instrument: Waters UPCC with PDA detactor; Column: Chiralpak AD-3, 50 ⁇ 4.6mm, ID, 3 ⁇ m; Mobile phase: A: food grade supercritical carbon dioxide; B: isopropanol (0.1% Diethylamine, volume ratio); Gradient: B content increased from 5% to 50% in 1.2 minutes and maintained for 1 minute, and then increased from 50% to 5% in 0.8 minutes; Flow rate: 3.4mL/min; Column temperature: 35°C; detection wavelength: 220nm; system back pressure: 100bar).
  • Retention time 1.71 minutes (Instrument: Waters UPCC with PDA detactor; Column: Chiralpak AD-3, 50 ⁇ 4.6mm, ID, 3 ⁇ m; Mobile phase: A: food grade supercritical carbon dioxide; B: isopropanol (0.1% Diethylamine, volume ratio); Gradient: B content increased from 5% to 50% in 1.2 minutes and maintained for 1 minute, and then increased from 50% to 5% in 0.8 minutes; Flow rate: 3.4mL/min; Column temperature: 35°C; detection wavelength: 220nm; system back pressure: 100bar).
  • WX007-1 (1.66g, 10.97mmol, 0.5eq) to the pre-dried reaction flask, then dissolve it with toluene (40mL), then add WX023-4 (4g, 21.94mmol, 1eq), then heat to 60°C and stir React for 1 hour.
  • the reaction system was cooled to room temperature (25°C), diluted with water (50mL) and ethyl acetate (50mL), separated into the organic phase, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (10mL*2), and the organic phases were combined , Washed with saturated brine (50mL*2), dried with anhydrous sodium sulfate, filtered to remove the desiccant, and concentrated under reduced pressure to obtain the crude product.
  • WX023-6 and WX023-7 were hydrogenated by Pd/C, the chlorine at the ortho position of the nitrogen atom of each pyridazine ring was replaced by a hydrogen atom, and the structure was judged by two-dimensional nuclear magnetism.
  • WX023-6 1 HNMR (400MHz, deuterated chloroform) ⁇ 7.46 (s, 2H), 6.66 (br s, 1H), 3.07-2.94 (m, 1H), 2.41-2.49 (m, 1H), 2.37- 2.24 (m, 2H), 1.92-1.75 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.34-1.28 (m, 1H), 1.07-1.00 (m, 1H).
  • WX023-7 1 HNMR (400MHz, deuterated chloroform) ⁇ 7.43 (s, 2H), 6.68 (br s, 1H), 3.22-3.10 (m, 1H), 2.37-2.24 (m, 3H), 1.84– 1.94 (m, 1H), 1.83-1.72 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.31-1.26 (m, 1H), 1.09-1.00 (m, 1H).
  • WX023-6A 1 H NMR (400MHz, deuterated methanol) ⁇ 8.91(s,1H), 7.71-7.79(m,1H),7.44-7.37(m,1H),7.32-7.28(m,1H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.70-2.59 (m, 2H), 2.44-2.35 (m, 1H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.83-1.71 (m, 1H), 1.59-1.55 (m ,1H),1.53(s,9H),1.49-1.41(m,1H).
  • Retention time 1.478 minutes (Instrument: Waters UPCC with PDA detactor; Column: Chiralpak AS-3, 50*4.6mm, ID, 3 ⁇ m; Mobile phase: A: food grade supercritical carbon dioxide; B: methanol (0.05% diethyl Amine, volume ratio); Gradient: B content increased from 5% to 50% in 1.2 minutes, 50% maintained for 1 minute, and then decreased from 50% to 5% in 0.8 minutes; Flow rate: 3.4 mL/min; Column Temperature: 35°C; Detection wavelength: 220nm; System back pressure: 100bar).
  • Retention time 1.696 minutes (Instrument: Waters UPCC with PDA detactor; Column: Chiralpak AS-3, 50*4.6mm, ID, 3 ⁇ m; Mobile phase: A: food grade supercritical carbon dioxide; B: methanol (0.05% diethyl Amine, volume ratio); Gradient: B content increased from 5% to 50% in 1.2 minutes, 50% maintained for 1 minute, and then decreased from 50% to 5% in 0.8 minutes; Flow rate: 3.4 mL/min; Column Temperature: 35°C; Detection wavelength: 220nm; System back pressure: 100bar).
  • REGIS(s, s) WHELK-O1 250mm*30mm, id.10 ⁇
  • mobile phase A carbon dioxide B methanol (0.1% ammonia)
  • gradient: methanol% 55 % Isocratic elution mode; flow rate: 80g/min; column temperature: 40°C; system back pressure: 100bar
  • Retention time 2.182 minutes (Instrument: Waters Acquity UPC 2 ; Column: (S, S)-WHELK-O1, 3.5 ⁇ m, 0.46cm id x 5cm L; Mobile phase: A: food grade supercritical carbon dioxide; B: methanol (0.05% diethylamine, volume ratio); Gradient: B content increased from 5% to 50% in 1.2 minutes, 50% maintained for 1 minute, and then decreased from 50% to 5% in 0.8 minutes; Flow rate: 3.4 mL/min; column temperature: 35°C; detection wavelength: 220nm; system back pressure: 1800psi).
  • Retention time 2.507 minutes (Instrument: Waters Acquity UPC 2 ; Column: (S, S)-WHELK-O1, 3.5 ⁇ m, 0.46cm id x 5cm L; Mobile phase: A: food grade supercritical carbon dioxide; B: methanol (0.05% diethylamine, volume ratio); Gradient: B content increased from 5% to 50% in 1.2 minutes, 50% maintained for 1 minute, and then decreased from 50% to 5% in 0.8 minutes; Flow rate: 3.4 mL/min; column temperature: 35°C; detection wavelength: 220nm; system back pressure: 1800psi).
  • reaction liquid system was lowered to room temperature (25°C), and then neutralized to about 7 with saturated sodium bicarbonate solution, diluted with ethyl acetate (10 mL), separated, the organic phase was used, and the aqueous phase was acetic acid Ethyl (10mL*2) was extracted, the organic phases were combined, washed with saturated brine (20mL*2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure with a water pump at 45°C to obtain WX027-5.
  • WX027-6 (0.045g, 121.42 ⁇ mol, 1eq) to a 40mL library bottle, add acetic acid (2mL) and concentrated hydrochloric acid (12M, 31.16 ⁇ L, 3.08eq), cool to 5°C, add sodium nitrite (9.22 mg, 133.56 ⁇ mol, 1.1 eq) in water (1 mL), then stirred at 5°C for 0.5 hours, added WX001-9 (20.85 mg, 133.56 ⁇ mol, 1.1 eq), and stirred at 5°C for 0.5 hours.
  • WX027-7 (0.03g, 55.79 ⁇ mol, 1eq) to a 40mL throwing library bottle, add N,N-dimethylacetamide (2mL) to dissolve the substrate, add potassium acetate (6.02mg, 61.37 ⁇ mol, 1.1 eq), heated to 115°C and stirred for 3 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was filtered and separated by high performance liquid chromatography (column: Phenomenex Luna C18 100*30mm*5 ⁇ m; mobile phase: [water (0.04% hydrochloric acid)-acetonitrile]; acetonitrile%: 35%-55% , 9min) purified to obtain WX027.
  • WX028-3 (0.4g, 1.11mmol, 1eq) to a 40mL throwing library bottle, add glacial acetic acid (4mL) and hydrochloric acid (12M, 285.40 ⁇ L, 3.08eq), cool to 5°C, add sodium nitrite (84.40 mg, 1.22mmol, 1.1eq) in water (2mL), then stirred at 5°C for 0.5 hours, added WX001-9 (190.98mg, 1.22mmol, 1.1eq), and stirred at 5°C for 0.5 hours.
  • WX028-4 (0.25g, 474.52 ⁇ mol, 1eq) to a 40mL throwing library bottle, add N,N-dimethylacetamide (2mL) to dissolve the substrate, add potassium acetate (51.23mg, 521.97 ⁇ mol, 1.1 eq), heated to 115°C and stirred for 1 hour. After the reaction is completed, the reaction solution is directly filtered, and the filtrate is subjected to high performance liquid chromatography (column: Phenomenex luna C18 80*40mm*3 ⁇ m; mobile phase: [water (0.04% hydrochloric acid)-acetonitrile]; acetonitrile%: 37%-57% , 7min) purified to obtain WX028.

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Abstract

作为甲状腺素受体-β激动剂的哒嗪酮类衍生物，及其在制备甲状腺素受体-β激动剂相关疾病的药物中的应用。具体公开了式（I）所示化合物或其药学上可接受的盐。

Description

作为甲状腺素受体-β激动剂的哒嗪酮类衍生物及其应用
本申请主张如下优先权：
CN201910459299.X，申请日2019-05-29；
CN201910741177.X，申请日2019-08-12；
CN201911130068.0，申请日2019-11-18；
CN202010076525.9，申请日2020-01-23；
CN202010188909.X，申请日2020-03-17；
CN202010409420.0，申请日2020-05-14。
技术领域
本发明涉及一系列作为甲状腺素受体-β激动剂的哒嗪酮类衍生物，及其在制备甲状腺素受体-β激动剂相关疾病的药物中的应用。具体涉及式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐。
背景技术
甲状腺激素在人体内有非常重要的作用，包括控制人体整体代谢、蛋白合成、脂肪代谢、神经元和骨骼生长，以及调节心脏和肾脏功能。它由甲状腺分泌。下丘脑和垂体通过分泌促甲状腺激素释放激素和促甲状腺激素的经典负反馈机制严格调控甲状腺分泌甲状腺素。近年来，肥胖及其并发症，糖尿病，代谢综合症，动脉粥样硬化以及非酒精性脂肪肝炎的发病率成上升趋势。因此，人们希望开发甲状腺激素及其类似物用于临床治疗。
甲状腺激素通过结合两个高度同源的受体行使转录调节功能，它们是甲状腺受体α(THRα)和甲状腺受体β(THRβ)。THRα主要分布在大脑、心脏和骨骼肌，能够控制心率；THRβ主要分布在肝脏和大脑，可以降低胆固醇，提高代谢速率(Curr Atheroscler Rep(2016)18(3):14；PNAS(2003),100(17),10067-10072)。人们在开发甲状腺激素及其类似物成药过程中，发现了心脏和骨骼的副作用，阻碍了进一步的临床开发。研究发现，该副作用可能是甲状腺激素类似物与THRα结合导致的(J.Med.Chem.(2014),57,3912-3923)。因此，开发肝脏组织分布特异性和甲状腺激素受体亚型选择性高的甲状腺激素类似物具有重大的临床价值。
基于文献(J.Med.Chem.2014,57,3912-3923)报道，THRβ激动剂MGL-3196结构如下：
Figure PCTCN2020093284-appb-000001
发明内容
本发明提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2020093284-appb-000002
其中，
Figure PCTCN2020093284-appb-000003
选自单键和双键；
T 1选自NR a；
T 2选自C、CH和N；
T 3选自CR b和N；
T 4选自CR c和O；
R a选自H和C 1-3烷基；
R b和R c分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基，所述C 1-3烷基和C 1- 3烷氧基任选被1、2或3个R取代；
且当R c选自H或CN时，R 1、R 2和与它们相连的原子共同构成C 3-8环烯基或3-8元杂环烯基，所述C 3-8环烯基和3-8元杂环烯基任选被1、2或3个R e取代；
当R c选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2和任选被1、2或3个R取代的C 1-3烷基和C 1-3烷氧基时，R 1和R 2分别独立地选自H和任选被1、2或3个R d取代的C 1-6烷基，或者，R 1、R 2和与它们相连的原子共同构成C 3-8环烯基或3-8元杂环烯基，所述C 3-8环烯基和3-8元杂环烯基任选被1、2或3个R e取代；
R 3和R 4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN和任选被1、2或3个R f取代的C 1-3烷基；
R d、R e和R f分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN和C 1-3烷基；
各R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN和C 1-3烷基；
所述3-8元杂环烯基包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
本发明提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2020093284-appb-000004
其中，
Figure PCTCN2020093284-appb-000005
选自单键和双键；
T 1选自NR a；
T 2选自C、CH和N；
T 3选自CR b和N；
T 4选自CR c和O；
R a选自H和C 1-3烷基；
R b和R c分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基，所述C 1-3烷基和C 1- 3烷氧基任选被1、2或3个R取代；
且当R c选自H或CN时，R 1、R 2和与它们相连的原子共同构成C 3-8环烯基或3-8元杂环烯基，所述C 3-8环烯基和3-8元杂环烯基任选被1、2或3个R e取代；
当R c选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2和任选被1、2或3个R取代的C 1-3烷基和C 1-3烷氧基时，R 1和R 2分别独立地选自H和任选被1、2或3个R d取代的C 1-6烷基，或者，R 1、R 2和与它们相连的原子共同构成噻吩基、C 3-8环烯基或3-8元杂环烯基，所述C 3-8环烯基和3-8元杂环烯基任选被1、2或3个R e取代；
R 3和R 4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN和任选被1、2或3个R f取代的C 1-3烷基；
R d、R e和R f分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN和C 1-3烷基；
各R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN和C 1-3烷基；
所述3-8元杂环烯基包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
本发明提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2020093284-appb-000006
其中，
Figure PCTCN2020093284-appb-000007
选自单键和双键；
T 1为NR a；
T 2选自C、CH和N；
T 3选自CR b和N；
T 4选自CR c和O；
R a选自H和C 1-3烷基；
R b和R c分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基，所述C 1-3烷基和C 1- 3烷氧基任选被1、2或3个R取代；
且当R c选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2和任选被1、2或3个R取代的C 1-3烷基和C 1-3烷氧基时，R 1和R 2分别独立地选自H和任选被1、2或3个R d取代的C 1-6烷基，或者，R 1、R 2和与它们相连的原子共同构成噻吩基、C 3-8环烯基或3-8元杂环烯基，所述噻吩基、C 3-8环烯基和3-8元杂环烯基任选被1、2或3个R e取代；
当R c选自H或CN时，R 1、R 2和与它们相连的原子共同构成C 3-8环烯基或3-8元杂环烯基，所述C 3-8环烯基和3-8元杂环烯基任选被1、2或3个R e取代；
R 3和R 4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN和任选被1、2或3个R f取代的C 1-3烷基；
R d、R e和R f分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基；
各R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN和C 1-3烷基；
所述3-8元杂环烯基包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
本发明提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2020093284-appb-000008
其中，
Figure PCTCN2020093284-appb-000009
选自单键和双键；
T 1为NR a；
T 2选自C、CH和N；
T 3选自CR b和N；
T 4选自CR c和O；
R a选自H和C 1-3烷基；
R b和R c分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基，所述C 1-3烷基和C 1- 3烷氧基任选被1、2或3个R取代；
且当R c选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2和任选被1、2或3个R取代的C 1-3烷基和C 1-3烷氧基时，R 1和R 2分别独立地选自H和任选被1、2或3个R d取代的C 1-6烷基，或者，R 1、R 2和与它们相连的原子共同构成噻吩基、C 3-8环烯基或3-8元杂环烯基，所述噻吩基、C 3-8环烯基和3-8元杂环烯基任选被1、2或3个R e取代；
当R c选自H和CN时，R 1、R 2和与它们相连的原子共同构成C 6-8环烯基或3-8元杂环烯基，所述C 6-8环烯基和3-8元杂环烯基任选被1、2或3个R e取代；
R 3和R 4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN和任选被1、2或3个R f取代的C 1-3烷基；
R d和R e分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、OCD 3、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和-O-C 3-5环烷基；
R f独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基；
各R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN和C 1-3烷基；
所述3-8元杂环烯基包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
本发明提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2020093284-appb-000010
其中，
Figure PCTCN2020093284-appb-000011
选自单键和双键；
T 1为NR a；
T 2选自C、CH和N；
T 3选自CR b和N；
T 4选自CR c和O；
R a选自H和C 1-3烷基；
R b和R c分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基，所述C 1-3烷基和C 1- 3烷氧基任选被1、2或3个R取代；
且当R c选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2和任选被1、2或3个R取代的C 1-3烷基和C 1-3烷氧基时，R 1和R 2分别独立地选自H和任选被1、2或3个R d取代的C 1-6烷基，或者，R 1、R 2和与它们相连的原子共同构成噻吩基、C 3-8环烯基或3-8元杂环烯基，所述噻吩基、C 3-8环烯基和3-8元杂环烯基任选被1、2或3个R e取代；
当R c选自H和CN时，R 1、R 2和与它们相连的原子共同构成噻吩基、C 6-8环烯基或3-8元杂环烯基，所述噻吩基、C 6-8环烯基和3-8元杂环烯基任选被1、2或3个R e取代；
R 3和R 4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN和任选被1、2或3个R f取代的C 1-3烷基；
R d和R e分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、OCD 3、C 1-3烷基、OCH 3、OCH 2CH 3、OCH(CH 3) 2和-O-C 3-5环烷基；
R f独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基；
各R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN和C 1-3烷基；
所述3-8元杂环烯基包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
本发明提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2020093284-appb-000012
其中，
Figure PCTCN2020093284-appb-000013
选自单键和双键；
T 1为NR a；
T 2选自C、CH和N；
T 3选自CR b和N；
T 4选自CR c和O；
R a选自H和C 1-3烷基；
R b和R c分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基，所述C 1-3烷基和C 1- 3烷氧基任选被1、2或3个R取代；
且当R c选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2和任选被1、2或3个R取代的C 1-3烷基和C 1-3烷氧基时，R 1和R 2分别独立地选自H和任选被1、2或3个R d取代的C 1-6烷基，或者，R 1、R 2和与它们相连的原子共同构成噻吩基、C 3-8环烯基或3-8元杂环烯基，所述噻吩基、C 3-8环烯基和3-8元杂环烯基任选被1、2或3个R e取代；
当R c选自H和CN时，R 1、R 2和与它们相连的原子共同构成噻吩基、C 6-8环烯基或3-8元杂环烯基，所述噻吩基、C 6-8环烯基和3-8元杂环烯基任选被1、2或3个R e取代；
R 3和R 4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN和任选被1、2或3个R f取代的C 1-3烷基；
R d和R e分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和-O-C 3-5环烷基，所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和-O-C 3-5环烷基任选被1、2或3个R’取代；
R f独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基；
各R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN和C 1-3烷基；
各R’分别独立地选自D、F、Cl、Br和I；
所述3-8元杂环烯基包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
Figure PCTCN2020093284-appb-000014
其中，
Figure PCTCN2020093284-appb-000015
选自单键和双键；
T 2选自C和N；
T 4选自CR c和O；
R c选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基，所述C 1-3烷基和C 1-3烷氧基任选被1、2或3个R取代；
R 1和R 2分别独立地选自H和任选被1、2或3个R d取代的C 1-6烷基，或者，R 1、R 2和与它们相连的原子共同构成C 3-8环烯基或3-8元杂环烯基，所述C 3-8环烯基和3-8元杂环烯基任选被1、2或3个R e取代；
R 3和R 4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN和任选被1、2或3个R f取代的C 1-3烷基；
R d、R e和R f分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN和C 1-3烷基；
各R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN和C 1-3烷基；
所述3-8元杂环烯基包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
Figure PCTCN2020093284-appb-000016
其中，
Figure PCTCN2020093284-appb-000017
选自单键和双键；
T 2选自C和N；
T 4选自CR c和O；
R c选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基，所述C 1-3烷基和C 1-3烷氧基任选被1、2或3个R取代；
R 1和R 2分别独立地选自H和任选被1、2或3个R d取代的C 1-6烷基，或者，R 1、R 2和与它们相连的原子共同构成噻吩基、C 3-8环烯基或3-8元杂环烯基，所述C 3-8环烯基和3-8元杂环烯基任选被1、2或3个R e取代；
R 3和R 4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN和任选被1、2或3个R f取代的C 1-3烷基；
R d、R e和R f分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN和C 1-3烷基；
各R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN和C 1-3烷基；
所述3-8元杂环烯基包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
Figure PCTCN2020093284-appb-000018
其中，
Figure PCTCN2020093284-appb-000019
选自单键和双键；
T 2选自C和N；
T 4选自CR c和O；
R c选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基，所述C 1-3烷基和C 1-3烷氧基任选被1、2或3个R取代；
R 1和R 2分别独立地选自H和任选被1、2或3个R d取代的C 1-6烷基，或者，R 1、R 2和与它们相连的原子共同构成噻吩基、C 3-8环烯基或3-8元杂环烯基，所述噻吩基、C 3-8环烯基和3-8元杂环烯基任选被1、2或3个R e取代；
R 3和R 4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN和任选被1、2或3个R f取代的C 1-3烷基；
R d、R e和R f分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基；
各R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN和C 1-3烷基；
所述3-8元杂环烯基包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
Figure PCTCN2020093284-appb-000020
其中，
Figure PCTCN2020093284-appb-000021
选自单键和双键；
T 2选自C和N；
T 4选自CR c和O；
R c选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基，所述C 1-3烷基和C 1-3烷氧基任选被1、2或3个R取代；
R 1和R 2分别独立地选自H和任选被1、2或3个R d取代的C 1-6烷基，或者，R 1、R 2和与它们相连的原子共同构成噻吩基、C 3-8环烯基或3-8元杂环烯基，所述噻吩基、C 3-8环烯基和3-8元杂环烯基任选被1、2或3个R e取代；
R 3和R 4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN和任选被1、2或3个R f取代的C 1-3烷基；
R d和R e分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、OCD 3、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和-O-C 3-5环烷基；
R f独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基；
各R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN和C 1-3烷基；
所述3-8元杂环烯基包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
Figure PCTCN2020093284-appb-000022
其中，
Figure PCTCN2020093284-appb-000023
选自单键和双键；
T 2选自C和N；
T 4选自CR c和O；
R c选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基，所述C 1-3烷基和C 1-3烷氧基任选被1、2或3个R取代；
R 1和R 2分别独立地选自H和任选被1、2或3个R d取代的C 1-6烷基，或者，R 1、R 2和与它们相连的原子共同构成噻吩基、C 3-8环烯基或3-8元杂环烯基，所述噻吩基、C 3-8环烯基和3-8元杂环烯基任选被1、2或3个R e取代；
R 3和R 4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN和任选被1、2或3个R f取代的C 1-3烷基；
R d和R e分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、OCD 3、C 1-3烷基、OCH 3、OCH 2CH 3、OCH(CH 3) 2和-O-C 3-5环烷基；
R f独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基；
各R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN和C 1-3烷基；
所述3-8元杂环烯基包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
Figure PCTCN2020093284-appb-000024
其中，
Figure PCTCN2020093284-appb-000025
选自单键和双键；
T 2选自C和N；
T 4选自CR c和O；
R c选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基，所述C 1-3烷基和C 1-3烷氧基任选被1、2或3个R取代；
R 1和R 2分别独立地选自H和任选被1、2或3个R d取代的C 1-6烷基，或者，R 1、R 2和与它们相连的原子共同构成噻吩基、C 3-8环烯基或3-8元杂环烯基，所述噻吩基、C 3-8环烯基和3-8元杂环烯基任选被1、2或3个R e取代；
R 3和R 4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN和任选被1、2或3个R f取代的C 1-3烷基；
R d和R e分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和-O-C 3-5环烷基，所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和-O-C 3-5环烷基任选被1、2或3个R’取代；
R f独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基；
各R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN和C 1-3烷基；
各R’分别独立地选自D、F、Cl、Br和I；
所述3-8元杂环烯基包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
Figure PCTCN2020093284-appb-000026
其中，
R c选自H和CN；
R 1、R 2和与它们相连的原子共同构成C 3-8环烯基和3-8元杂环烯基，所述C 3-8环烯基和3-8元杂环烯基任选被1、2或3个R e取代；
R 3和R 4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN和任选被1、2或3个R f取代的C 1-3烷基；
R e和R f分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN和C 1-3烷基；
所述3-8元杂环烯基包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
Figure PCTCN2020093284-appb-000027
其中，
R c选自H和CN；
R 1、R 2和与它们相连的原子共同构成噻吩基、C 3-8环烯基和3-8元杂环烯基，所述C 3-8环烯基和3-8元杂环烯基任选被1、2或3个R e取代；
R 3和R 4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN和任选被1、2或3个R f取代的C 1-3烷基；
R e和R f分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN和C 1-3烷基；
所述3-8元杂环烯基包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
Figure PCTCN2020093284-appb-000028
其中，
R c选自H和CN；
R 1、R 2和与它们相连的原子共同构成噻吩基、C 3-8环烯基和3-8元杂环烯基，所述噻吩基、C 3-8环烯基和3-8元杂环烯基任选被1、2或3个R e取代；
R 3和R 4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN和任选被1、2或3个R f取代的C 1-3烷基；
R e和R f分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基；
所述3-8元杂环烯基包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
Figure PCTCN2020093284-appb-000029
其中，
R c选自H和CN；
R 1、R 2和与它们相连的原子共同构成噻吩基、C 6-8环烯基和3-8元杂环烯基，所述噻吩基、C 6-8环烯基和3-8元杂环烯基任选被1、2或3个R e取代；
R 3和R 4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN和任选被1、2或3个R f取代的C 1-3烷基；
R e分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、OCD 3、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和-O-C 3-5环烷基；
R f独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基；
所述3-8元杂环烯基包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
Figure PCTCN2020093284-appb-000030
其中，
R c选自H和CN；
R 1、R 2和与它们相连的原子共同构成噻吩基、C 6-8环烯基和3-8元杂环烯基，所述噻吩基、C 6-8环烯基和3-8元杂环烯基任选被1、2或3个R e取代；
R 3和R 4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN和任选被1、2或3个R f取代的C 1-3烷基；
R e分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、OCD 3、C 1-3烷基、OCH 3、OCH 2CH 3、OCH(CH 3) 2和-O-C 3-5环烷基；
R f独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基；
所述3-8元杂环烯基包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
Figure PCTCN2020093284-appb-000031
其中，
R c选自H和CN；
R 1、R 2和与它们相连的原子共同构成噻吩基、C 6-8环烯基和3-8元杂环烯基，所述噻吩基、C 6-8环烯基和3-8元杂环烯基任选被1、2或3个R e取代；
R 3和R 4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN和任选被1、2或3个R f取代的C 1-3烷基；
R e分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和-O-C 3-5环烷基，所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和-O-C 3-5环烷基任选被1、2或3个R’取代；
R f独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基；
各R’分别独立地选自D、F、Cl、Br和I；
所述3-8元杂环烯基包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
本发明的一些方案中，上述T 2选自N，T 3选自N时，T 2和T 3之间连接的
Figure PCTCN2020093284-appb-000032
为单键；T 4选自CR c时，T 3和T 4之间连接的
Figure PCTCN2020093284-appb-000033
为双键；T 4选自O时，T 3和T 4之间连接的
Figure PCTCN2020093284-appb-000034
为单键。
本发明的一些方案中，上述R b和R c分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、CH 3、CH 2CH 3和
Figure PCTCN2020093284-appb-000035
所述CH 3、CH 2CH 3和
Figure PCTCN2020093284-appb-000036
任选被1、2或3个R取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R b和R c分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、CH 3、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2CH 3、
Figure PCTCN2020093284-appb-000037
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R b和R c分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、CH 3、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2CH 3、CF 2CH 3、
Figure PCTCN2020093284-appb-000038
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R b和R c分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、CH 3、CH 2F、CH 2CN、CHF 2、CF 3、CH 2CH 3、CF 2CH 3、
Figure PCTCN2020093284-appb-000039
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R c选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CH 3、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2CH 3、
Figure PCTCN2020093284-appb-000040
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R c选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CH 3、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2CH 3、CF 2CH 3、
Figure PCTCN2020093284-appb-000041
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R c选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CH 3、CH 2F、CHF 2、CH 2CN、CF 3、CH 2CH 3、CF 2CH 3、
Figure PCTCN2020093284-appb-000042
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 1和R 2分别独立地选自H、CH 3、CH 2CH 3、CH(CH 3) 2和C(CH 3) 3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 1、R 2和与它们相连的原子共同构成环己烯基、双环[2.2.1]庚-2-烯基、1,2,3,4-四氢吡啶基、双环[4.1.0]庚-3-烯基、3,6-二氢-2H-吡喃基和7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-烯基，所述环己烯基、双环[2.2.1]庚-2-烯基、1,2,3,4-四氢吡啶基、双环[4.1.0]庚-3-烯基、3,6-二氢-2H-吡喃基和7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-烯基任选被1、2或3个R e取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 1、R 2和与它们相连的原子共同构成环戊烯基、环己烯基、双环[2.2.1]庚-2-烯基、1,2,3,4-四氢吡啶基、双环[4.1.0]庚-3-烯基、3,6-二氢-2H-吡喃基、7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-烯基和噻吩基，所述环戊烯基、环己烯基、双环[2.2.1]庚-2-烯基、1,2,3,4-四氢吡啶基、双环[4.1.0]庚-3-烯基、3,6-二氢-2H-吡喃基、7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-烯基和噻吩基任选被1、2或3个R e取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 1、R 2和与它们相连的原子共同构成环戊烯基、环己烯基、双环[2.2.1]庚-2-烯基、1,2,3,4-四氢吡啶基、双环[4.1.0]庚-3-烯基、3,6-二氢-2H-吡喃基、7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-烯基、噻吩基、3,4-二氢-2H-吡喃基和双环[4.1.0]庚-2-烯基，所述环戊烯基、环己烯基、双环[2.2.1]庚-2-烯基、1,2,3,4-四氢吡啶基、双环[4.1.0]庚-3-烯基、3,6-二氢-2H-吡喃基、7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-烯基、噻吩基、3,4-二氢-2H-吡喃基和双环[4.1.0]庚-2-烯基任选被1、2或3个R e取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 1、R 2和与它们相连的原子共同构成环己烯基、双环[2.2.1]庚-2-烯基、1,2,3,4-四氢吡啶基、双环[4.1.0]庚-3-烯基、3,6-二氢-2H-吡喃基、7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-烯基、噻吩基、3,4-二氢-2H-吡喃基和双环[4.1.0]庚-2-烯基，所述环己烯基、双环[2.2.1]庚-2-烯基、1,2,3,4-四氢吡啶基、双环[4.1.0]庚-3-烯基、3,6-二氢-2H-吡喃基、7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-烯基、噻吩基、3,4-二氢-2H-吡喃基和双环[4.1.0]庚-2-烯基任选被1、2或3个R e取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2020093284-appb-000043
选自
Figure PCTCN2020093284-appb-000044
Figure PCTCN2020093284-appb-000045
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2020093284-appb-000046
选自
Figure PCTCN2020093284-appb-000047
Figure PCTCN2020093284-appb-000048
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2020093284-appb-000049
选自
Figure PCTCN2020093284-appb-000050
Figure PCTCN2020093284-appb-000051
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2020093284-appb-000052
选自
Figure PCTCN2020093284-appb-000053
Figure PCTCN2020093284-appb-000054
Figure PCTCN2020093284-appb-000055
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2020093284-appb-000056
选自
Figure PCTCN2020093284-appb-000057
Figure PCTCN2020093284-appb-000058
Figure PCTCN2020093284-appb-000059
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2020093284-appb-000060
选自
Figure PCTCN2020093284-appb-000061
Figure PCTCN2020093284-appb-000062
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2020093284-appb-000063
选自
Figure PCTCN2020093284-appb-000064
Figure PCTCN2020093284-appb-000065
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2020093284-appb-000066
选自
Figure PCTCN2020093284-appb-000067
Figure PCTCN2020093284-appb-000068
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2020093284-appb-000069
选自
Figure PCTCN2020093284-appb-000070
Figure PCTCN2020093284-appb-000071
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2020093284-appb-000072
选自
Figure PCTCN2020093284-appb-000073
Figure PCTCN2020093284-appb-000074
Figure PCTCN2020093284-appb-000075
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2020093284-appb-000076
选自
Figure PCTCN2020093284-appb-000077
Figure PCTCN2020093284-appb-000078
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2020093284-appb-000079
选自
Figure PCTCN2020093284-appb-000080
Figure PCTCN2020093284-appb-000081
Figure PCTCN2020093284-appb-000082
Figure PCTCN2020093284-appb-000083
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2020093284-appb-000084
选自
Figure PCTCN2020093284-appb-000085
Figure PCTCN2020093284-appb-000086
Figure PCTCN2020093284-appb-000087
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 3和R 4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、CH 3和CH 2CH 3，所述CH 3和CH 2CH 3任选被1、2或3个R f取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 3和R 4分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH和NH 2。
本发明的一些方案中，上述R 3和R 4分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH和NH 2，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 3和R 4分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2和CF 3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2020093284-appb-000088
选自
Figure PCTCN2020093284-appb-000089
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2020093284-appb-000090
选自
Figure PCTCN2020093284-appb-000091
Figure PCTCN2020093284-appb-000092
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2020093284-appb-000093
选自
Figure PCTCN2020093284-appb-000094
Figure PCTCN2020093284-appb-000095
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2020093284-appb-000096
选自
Figure PCTCN2020093284-appb-000097
Figure PCTCN2020093284-appb-000098
其他变量如本发明所定义。
本发明还有一些方案是由上述各变量任意组合而来。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
Figure PCTCN2020093284-appb-000099
其中，
Z 1和Z 2分别独立地选自CH(R e)、O和N(R e)；
Z 3选自CH 2和O；
Z 4选自O；
Z 5选自C(R e)和N；
Z 6选自N(R e)和O；
R c选自H和CN；
R 3、R 4和R e如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
Figure PCTCN2020093284-appb-000100
其中，
R 1、R 2、R 3、R 4和R c如本发明所定义。
本发明还提供了下式所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2020093284-appb-000101
Figure PCTCN2020093284-appb-000102
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
Figure PCTCN2020093284-appb-000103
本发明还提供了一种药物组合物，包括作为活性成分的治疗有效量的根据上述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐或者上述的组合物在制备甲状腺素受体-β激动剂相关药物上的应用。
本发明的一些方案中，上述的应用，其特征在于，所述甲状腺素受体-β激动剂相关药物是用于治疗非酒精性脂肪肝炎的药物。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和 反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(D)”或者“(+)”表示右旋，“(L)”或者“(-)”表示左旋，“(DL)”或者“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键
Figure PCTCN2020093284-appb-000104
和楔形虚线键
Figure PCTCN2020093284-appb-000105
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
Figure PCTCN2020093284-appb-000106
和直形虚线键
Figure PCTCN2020093284-appb-000107
表示立体中心的相对构型，用波浪线
Figure PCTCN2020093284-appb-000108
表示楔形实线键
Figure PCTCN2020093284-appb-000109
或楔形虚线键
Figure PCTCN2020093284-appb-000110
或用波浪线
Figure PCTCN2020093284-appb-000111
表示直形实线键
Figure PCTCN2020093284-appb-000112
和直形虚线键
Figure PCTCN2020093284-appb-000113
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valence tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱 性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚( 3H)，碘-125( 125I)或C-14( 14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR) 0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
Figure PCTCN2020093284-appb-000114
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
Figure PCTCN2020093284-appb-000115
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
Figure PCTCN2020093284-appb-000116
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，术语“C 1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C 1-6烷基包括C 1-5、C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-4、C 6和C 5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C 1-6烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。
除非另有规定，术语“C 1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C 1-3烷基包括C 1-2和C 2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C 1- 3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“C 1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C 1-3烷氧基包括C 1-2、C 2-3、C 3和C 2烷氧基等。C 1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，“C 3-8环烯基”表示包含至少一个碳-碳双键的由3至8个碳原子组成的部分不饱和的环状碳氢基团，其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环，此体系的任意环都是非芳香性的。所述C 3-8环烯基包括C 3-6、C 3-5、C 4-10、C 4-8、C 4-6、C 4-5、C 5-8或C 5-6环烯基等；其可以是一价、二价或者多价。C 3-8环烯基的实例包括但不限于，环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基等。
除非另有规定，“C 6-8环烯基”表示包含至少一个碳-碳双键的由6至8个碳原子组成的部分不饱和的环状碳氢基团，其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环，此体系的任意环都是非芳香性的。所述C 6-8环烯基包括C 6-7或C 6-8环烯基等；其可以是一价、二价或者多价。C 6-8环烯基的实例包括但不限于，环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。
除非另有规定，术语“3-8元杂环烯基”本身或者与其他术语联合分别表示包含至少一个碳-碳双键的由3至8个环原子组成的部分不饱和的环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。其包括单环、双环和三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环，此体系的任意环都是非芳香性的。此外，就该“3-8元杂环烯基”而言，杂原子可以占据杂环烯基与分子其余部分的连接位置。所述3-8元杂环烯基包括3-6元、3-5元、4-6元、4-5元、5-6元、4元、5元和6元杂环烯基等。3-8元杂环烯基的实例包括但不限于
Figure PCTCN2020093284-appb-000117
除非另有规定，术语“3-8元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至8个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“3-8元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-8元杂环烷基包括3-6元、3-5元、4-6元、5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。3-8元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基、高哌啶基或二氧杂环庚烷基等。
除非另有规定，C n-n+m或C n-C n+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C 1-12包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10、C 11、和C 12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C 1-12包括C 1- 3、C 1-6、C 1-9、C 3-6、C 3-9、C 3-12、C 6-9、C 6-12、和C 9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：
Figure PCTCN2020093284-appb-000118
扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁氧羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH 3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc 2O代表二-叔丁基二碳酸酯；T甲酸代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl 2代表氯化亚砜；CS 2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；n-Bu 4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基胺基锂；LiHMDS代表六甲基二硅基胺基锂；Xantphos代表4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽；LiAlH 4代表四氢铝锂；Pd(dba) 2代表三(二亚苄基丙酮)二钯；Pd(dppf)Cl 2代表[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；DIEA代表N,N-二异丙基乙胺；Pd(PPh 3) 4代表四三苯基膦钯；IPA代表异丙醇；DEA代表二乙胺。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用
Figure PCTCN2020093284-appb-000119
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
技术效果
本发明化合物具有显著的THRα/β活性以及THRα选择性，对CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4-M无抑制作用或对部分有微弱抑制，在人血浆中均表现出较高的蛋白结合率，本发明化合物具有较高的暴露量以及较好的口服生物利用度。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1
Figure PCTCN2020093284-appb-000120
合成路线：
Figure PCTCN2020093284-appb-000121
步骤1：化合物WX001-2的合成
在预先干燥的反应瓶中加入水合肼(3.29g,65.73mmol,3.19mL)，之后用AcOH(10mL)，H 2O(30mL)溶解，然后加入WX001-1(10g,65.73mmol)，升到100℃回流反应3小时。反应完成后，冷却至室温(25℃)，过滤，滤饼用水(20mL*3)洗涤之后用水泵在45℃旋干，再用甲苯(50mL)代一次，得到化合物WX001-2。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:11.27(br s,2H),2.34(br s,4H),1.64(br s,4H)。
步骤2：化合物WX001-3的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX001-2(9.16g,55.12mmol)，之后用三氯氧磷(45mL)溶解，然后升到110℃搅拌反应1小时。反应完成后，冷却至室温(25℃)，而后将反应液缓慢地加入到室温水(600mL)中，搅拌30分钟，过滤，滤饼减压浓缩得到化合物WX001-3。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:2.68(s,4H),1.77(s,4H)。
步骤3：化合物WX001-5的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX001-3(6g,29.55mmol)，WX001-4(6.31g,35.46mmol)，之后用N,N-二甲基乙酰胺(30mL)溶解，然后加入碳酸铯(11.07g,33.98mmol)，65℃搅拌反应16小时。将反应体系降至室温(20℃)，补加WX001-4(1.05g,5.91mmol)，缓慢地升高至65℃搅拌反应4小时。反应完成后，冷却至室温(25℃)，加入乙酸乙酯(30mL)稀释反应液，之后通过铺有硅藻土的漏斗，滤饼由乙酸乙酯(3*30mL)洗涤后，滤液加水(100mL)稀释，分液，水相用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，合并有机相，之后用饱和食盐水(200mL*4)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，得到粗品经自动过柱机分离(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1:0至1:1)，得到化合物WX001-5。 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6)δ6.70(s,2H),5.65(s,2H),2.71-2.65(m,4H),1.77-1.81(m,4H)。
步骤4：化合物WX001-6的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX001-5(5g,14.51mmol)，苯甲酸酐(3.94g,17.41mmol,3.28mL)，之后用醋酸(50mL)溶解，升到70℃搅拌反应4.5小时。反应完成后，WX001-6的反应液直接用于下一步反应。MS-ESI m/z:447.9[M+H] +,449.9[M+H+2] +。
步骤5：化合物WX001-7的合成
向WX001-6(6.51g,14.51mmol)和醋酸(50mL)的溶液中，加入醋酸钠(2.38g,29.02mmol)，升到110℃搅拌反应15小时。反应完成后，冷却至室温(25℃)，加水(80mL)，发现有固体析出，不适合过滤，加入乙酸乙酯(100mL)稀释，分液，水相用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相，减压除去大部分溶剂，然后用碳酸氢钠固体淬灭醋酸，直到pH至7左右，加水(200mL)稀释，之后用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(100mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂。粗产品通过高效液相色谱分离分离(水(0.1％TFA)-乙腈)，用碳酸氢钠固体中和至pH至7左右，加乙酸乙酯(100mL)稀释，分液要有机相，水相用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(100mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂得到化合物WX001-7。MS-ESI m/z:430.1[M+H] +,432.0[M+H+2] +。
步骤6：化合物WX001-8的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX001-7(0.5g,1.16mmol)，之后用THF(7.5mL)，H 2O(7.5mL)溶解，然后加入氢氧化钾(260.78mg,4.65mmol,4eq)，缓慢地升高至85℃搅拌反应18小时。将反应体系降至室温(20℃)，补加氢氧化钾(130.39mg,2.32mmol)，缓慢地升高至85℃搅拌反应6小时。反应完成后加水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释反应液，分液，水相用乙酸乙酯(10mL*2)萃取，合并有机相，之后用饱和食盐水(10mL*2)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂得到粗品经薄层层析硅胶板(展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化得到化合物WX001-8粗品。MS-ESI m/z:326.1[M+H] +,328.1[M+H+2] +。
步骤7：化合物WX001-10的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX001-8(0.09g,275.92μmol)，之后用AcOH(2mL)溶解，然后加入盐酸(83.68mg,849.22μmol,82.04μL,37％纯度)，将反应体系降至5℃，加入亚硝酸钠(20.94mg,303.52μmol)的H 2O(1mL)溶液，在5℃下搅拌反应0.5小时，检测原料反应完后加入WX001-9(47.39mg,303.52μmol)，5℃搅拌15分钟。反应完成后，向反应体系中加入醋酸钠(0.1g)的水(0.5mL)溶液，发现有固体析出，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液中和滤液pH至7左右，加入二氯甲烷(20mL)稀释，分液，水相用二氯甲烷(20mL*2)萃取，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤，过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂得到化合物WX001-10。
步骤8：化合物WX001的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX001-10(0.066g,133.79μmol)，用N,N-二甲基乙酰胺(1mL)溶解，然后加入醋酸钾(19.70mg,200.69μmol)，缓慢地升高至115℃，搅拌反应2小时。反应完成后，反应液过滤后通过高效液相色谱分离(色谱柱:Waters Xbridge 150mm*25mm,5μm；流动相:[水(10mM NH 4HCO 3)-乙腈]；乙腈％:10％-40％,7min)分离得到目标化合物WX001。 1H NMR(400MHz，氘代甲醇)δ7.74(s,2H),2.77-2.79(m,2H),2.57-2.59(m,2H),1.87-1.88(m,4H)。。MS-ESI m/z:447.0[M+H] +,449.0[M+H+2] +。
实施例2
Figure PCTCN2020093284-appb-000122
合成路线：
Figure PCTCN2020093284-appb-000123
步骤1：化合物WX002-3的合成
在预先干燥的三个反应瓶中分三批次加入WX002-1(33g,221.51mmol,1eq)和乙腈(32mL)，加入硝酸银 (18.81g,110.75mmol,0.5eq)和WX002-2(21.47g,243.66mmol,22.60mL,1.1eq)，25℃下加入环丁砜(197.51g,1.64mol,156.75mL,7.42eq)和水(363mL)的混合溶液，升温至55℃，加入浓硫酸(64.73g,659.96mmol,35.18mL,2.98eq)和水(111mL)，最后缓缓滴入过硫酸铵(50.55g,221.51mmol,48.14mL,1eq)和水(111mL)和混合液，70℃搅拌0.5小时，25℃下搅拌23.5小时。反应完成后，在0℃向反应液中缓慢滴加氨水(500mL)，调节pH至8，向反应液中加入水(1500mL)，将混合液经硅藻土过滤，滤饼经乙酸乙酯(1000mL)洗涤，收集滤液，滤液经乙酸乙酯萃取(100mL*3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(1000mL*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗产品。粗产品过硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝20:1转10:1转5:1转3:1)得到化合物WX002-3。 1H NMR(400MHz，氘代氯仿)δppm 1.31–1.32(d,J＝6.8Hz,6H)3.22-3.32(m,1H)7.38(s,1H)。MS-ESI m/z:191.1[M+H] +。
步骤2：化合物WX002-5的合成
将WX002-4(60g,248.04mmol,1eq)溶解在N,N-二甲基乙酰胺(90mL)中，随后加入叔丁醇钾(33.40g,297.65mmol,1.2eq)，并加热到100℃搅拌1小时，然后加入WX002-3(49.76g,260.44mmol,1.05eq)的N,N-二甲基乙酰胺(30mL)溶液，并加热到130℃反应70小时。反应完成后，将反应液降到室温，然后倒入到水(500mL)中，加入甲基叔丁基醚(500mL*3)萃取，合并所有的有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(500mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用过柱机(石油醚：乙酸乙酯＝50:1到10:1)纯化，然后通过高效液相色谱分离(色谱柱:Phenomenex luna c18 250mm*100mm*10μm；流动相:[水(0.1％TFA)-乙腈]；乙腈％:70％-95％,20min)得到化合物WX002-5。MS-ESI m/z:397.0[M+H] +。
步骤3：化合物WX002-6的合成
在预先干燥的反应瓶中分别加入WX002-5(8g,20.18mmol,1eq)和冰乙酸(240mL)，加入醋酸钠(3.31g,40.35mmol,2eq)，置换氮气三次，在110℃下搅拌12小时。反应完成后，将反应液减压浓缩，倒入80mL水中，用固体碳酸氢钠调节溶液pH至7-8，然后加入乙酸乙酯和四氢呋喃的混合溶液萃取(乙酸乙酯：四氢呋喃＝3:1，200mL*3)，合并所有有机相，并用饱和食盐水(50mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到化合物WX002-6。MS-ESI m/z:378.9[M+H] +。
步骤4：化合物WX002-7的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX002-6(7.6g,20.10mmol,1eq)，碳酸钾(8.34g,60.31mmol,3eq)和N,N-二甲基甲酰胺(60mL)，最后加入对甲氧基苄氯(4.72g,30.15mmol,4.11mL,1.5eq)，置换氮气三次，25℃下搅拌16小时。反应完成后。向反应液中加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取水相(30mL*3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(40mL*2)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗产品。粗产品经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1转10:1转5:1转3:1)得到化合物WX002-7。 1H NMR(400MHz，氘代氯仿)δ1.23-1.25(d,J＝6.8Hz,6H)3.17-3.27(m,1H)3.79(s,3H)4.95(s,2H)6.78-6.80(d,J＝8.8Hz,2H)7.01(s,1H)7.17-7.19(d,J＝8.8Hz,2H)7.55(s,2H)。MS-ESI m/z:499.1[M+H] +。
步骤5：化合物WX002-9的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX002-7(100mg,197.88μmol,1eq)和乙腈(71mL)，加入三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(WX002-8，10.29g,28.50mmol,9.62mL,2eq)，置换氮气三次，加入二氯双(三苯基膦)钯(1.50g,2.14mmol,0.15eq)和碘化亚铜(271.42mg,1.43mmol,0.1eq)，再次置换氮气三次，置于90℃下继续搅拌16小时。反应完成后。将反应液直接降温得到化合物WX002-9。MS-ESI m/z:489.2[M+H] +。
步骤6：化合物WX002-10的合成
将盐酸(1M,42.73mL,3eq)加入到WX002-9(6.97g,14.24mmol,1eq)的反应液中，25℃搅拌4小时。反应完成后，将反应液用固体碳酸氢钠调节溶液的pH＝7-8，然后加入乙酸乙酯(200mL*3)萃取，合并所有的有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(200mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗产品经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0转20:1转10:1转5:1)得到化合物WX002-10。 1H NMR(400MHz氘代氯仿)δ1.24-1.26(d,J＝6.8Hz,6H)2.66(s,3H)3.20-3.27(m,1H)3.78(s,3H)4.93(s,2H)6.75-6.77(d,J＝8.8Hz,2H)7.04(s,1H)7.14-7.16(d,J＝8.8Hz,2H)7.97(s,2H)。MS-ESI m/z:461.1[M+H] +。
步骤7：化合物WX002-11的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX002-10(5.5g,11.92mmol,1eq)和吡啶(55mL)，加入二氧化硒(2.65g,23.84mmol,2.59mL,2eq)，置换氮气三次，置于100℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应液经2N盐酸溶液(约500mL)调节pH至2～3，乙酸乙酯萃取水相(400mL*3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(300mL*2)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物WX002-11。MS-ESI m/z:491.2[M+H] +。
步骤8：化合物WX002-12的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX002-11(6g,12.21mmol,1eq)和甲醇(60mL)，置换0℃下缓慢滴入氯化亚砜(2.91g,24.42mmol,1.77mL,2eq)，25℃继续搅拌0.5小时，升温至70℃搅拌15.5小时。反应完成后，将反应液直接减压浓缩，浓缩物经饱和碳酸氢钠溶液(50mL)调节pH至7～8，乙酸乙酯萃取水相(50mL*3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL*2)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗产品。粗产品经薄层色谱柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1转10:1转5:1转2:1)得到化合物WX002-12。 1H NMR(400MHz，氘代氯仿)δ1.24-1.26(d,J＝6.8Hz,6H)3.18-3.28(m,1H)3.78(s,3H)4.04(s,3H)4.93(s,2H)6.75-6.78(m,2H)7.04(m,1H)7.13-7.16(m,2H)8.13(s,2H)。MS-ESI m/z:505.1[M+H] +。
步骤9：化合物WX002-13的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX002-12(100mg,197.88μmol,1eq)和甲醇(15mL)，置于-78℃下，通入氨气(33.70mg,1.98mmol,10eq)10分钟，升温至25℃继续搅拌15小时50分钟。反应完成后，将反应液减压浓缩得到化合物WX002-13。 1H NMR(400MHz，氘代氯仿)δ1.24-1.25(d,J＝6.8Hz,6H)3.24-3.27(d,J＝6.72Hz,1H)3.78(s,3H)4.93(s,2H)6.76-6.79(m,2H)7.01(s,1H)7.04-7.16(m,2H)8.46(s,2 H)。MS-ESI m/z:490.3[M+H] +。
步骤10：化合物WX002-14的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX002-13(2.3g,4.69mmol,1eq)和二氯乙烷(50mL)，置换氮气三次，置于0℃下缓慢滴入草酰氯(773.98mg,6.10mmol,533.78μL,1.3eq)，25℃搅拌1小时，置于70℃继续搅拌15小时。反应完成后，将反应液直接减压浓缩得到得到化合物WX002-14。MS-ESI m/z:548.1[M+MeOH+H] +。
步骤11：化合物WX002-15的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX002-14(2.4g,4.65mmol,1eq)和二氯甲烷(50mL)，加入乙醇(78.80g,1.71mol,100mL,367.99eq)，25℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应液直接减压浓缩得到粗产品。粗产品经薄层色谱硅胶板纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到化合物WX002-15。 1H NMR(400MHz，氘代氯仿)δ1.24-1.26(d,J＝6.8Hz,6H)1.36(t,J＝7.13Hz,3H)3.21-2.27(m,1H)3.78(s,3H)4.30-4.35(m,2H)4.93(s,2H)6.77(d,J＝8.63Hz,2H)7.04(s,1H)7.13-7.15(d,J＝8.63Hz,2H)8.29(s,2H)。MS-ESI m/z:562.1[M+H] +。
步骤12：化合物WX002-16的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX002-15(750mg,1.33mmol,1eq)和冰乙酸(75mL)，加入盐酸羟胺(111.20mg,1.60mmol,1.2eq)，置换氮气三次，置于120℃搅拌16小时。补加盐酸羟胺(185.34mg,2.67mmol,2eq)，升温至125℃继续搅拌16小时。反应完成后，将反应液直接减压浓缩得粗产品。粗产品经薄层色谱硅胶板纯化(石油醚：乙酸乙酯＝0:1)得到化合物WX002-16。MS-ESI m/z:531.1[M+H] +。
步骤13：化合物WX002的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX002-16(80mg,150.56μmol,1eq)和乙腈(8mL)，置换氮气三次，降温至0℃，缓慢加入硝酸铈铵(247.62mg,451.68μmol,225.11μL,3eq)和水(3.2mL)，缓慢升至室温25℃继续搅拌5小时。反应完成后，将反应液经乙酸乙酯萃取(15mL*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品。粗产品经薄层色谱硅胶板纯化(二氯甲烷：甲醇＝5:1)得到产物粗品，产物粗品经高效液相色谱分离(色谱柱:Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm；流动相:[水(10mM NH 4HCO 3)-乙腈]；乙腈％:20％-50％,8min)得到化合物WX002。 1H NMR(400MHz，氘代甲醇)δ1.29-1.28(d,J＝6.88Hz,6H)3.20-3.13(m,1H)7.37(s,1H)8.01(s,2H)。MS-ESI m/z:411.0[M+H] +。
实施例3
Figure PCTCN2020093284-appb-000124
合成路线：
Figure PCTCN2020093284-appb-000125
步骤1：化合物WX003-3的合成
向反应瓶中加入化合物WX003-1(2g，4.63mmol)，化合物WX003-2(1.43g，9.25mmol)，碳酸钾(1.92g，13.88mmol)，水(15mL)和1,4-二氧六环(45mL)，抽换氮气后搅拌20分钟，随后加入Pd(dppf)Cl 2(338.54mg，462.68μmol)，80℃下混合液反应6小时。反应完毕后，反应液用水(10mL)稀释，二氯甲烷(10mL x3)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品使用通过薄层层析硅胶板(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)纯化。得到化合物WX003-3。
步骤2：化合物WX003-4的合成
向反应瓶中加入化合物WX003-3(1.0g，2.64mmol)，叔丁醇(20mL)，水(20mL)和乙腈(20mL)，抽换氮气后降温至0℃，随后加入高碘酸钠(1.13g，5.27mmol)和四氧化锇(67.01mg，263.57μmol)，25℃下混合液反应3小时。反应完毕后，反应液用硅藻土过滤，乙酸乙酯(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。未进行进一步纯化，得到化合物WX003-4粗品，直接用于下一步。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 9.73(s,1H),7.27-7.30(m,7H),6.91-6.95(m,2H),5.32(s,2H),5.14(s,2H),4.60(s,2H),3.74(s,3H)。
步骤3：化合物WX003-5的合成
向反应瓶中加入化合物WX003-4(500mg，1.31mmol)和二氯甲烷(20mL)，抽换氮气后降温至0℃，随后加入二乙胺基三氟化硫(422.65mg，2.62mmol)，在氮气保护下，25℃下混合液反应5小时。反应完毕后，将反应液倒入冰水(10mL)中，二氯甲烷(10mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品使用通过薄层层析硅胶板(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化得到化合物WX003-5。 1H NMR(400MHz，氘代氯仿)δ:7.27-7.32(m,7H),6.69-6.97(m,3H),5.31(s, 2H),5.04(s,2H),4.61(s,2H),3.74(s,3H)。
步骤4：化合物WX003-6的合成
向反应瓶中加入化合物WX003-5(80mg，198.32μmol)和乙腈(1.4mL)，抽换氮气后降温至0℃，加入硝酸铈铵(326.18mg，594.97μmol)的水(0.6mL)溶液，27℃下混合液反应16小时。反应完毕后，将反应液直接旋干。粗品使用通过薄层层析硅胶板(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)纯化得到化合物WX003-6。 1H NMR(400MHz，氘代氯仿)δ:13.00(s,1H),7.24-7.40(m,5H),6.61-7.00(t,J＝52.8Hz,1H),5.28(s,2H),4.61(s,2H)。
步骤5：化合物WX003-7的合成
向反应瓶中加入化合物WX003-6(53.14mg，114.75μmol)，化合物WX004-9(25mg，88.27μmol)，吡啶(17.45mg，220.67μmol)和1,2-二氯乙烷(1mL)，抽换氧气后加入醋酸铜(24.05mg，132.40μmol)，40℃下混合液反应16小时。反应完毕后，旋干反应液。粗品使用通过薄层层析硅胶板(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到化合物WX003-7。MS-ESI m/z:700.1[M+H] +，702.1[M+H+2] +。
步骤6：化合物WX003-8的合成
向反应瓶中加入化合物WX003-7(30mg，42.83μmol)和乙腈(0.5mL)，抽换氮气后降温至0℃，缓慢滴入硝酸铈铵(70.43mg，128.49μmol)的水(0.25mL)溶液，25℃下混合液反应16小时。反应完毕后，反应液用水(5mL)稀释，二氯甲烷(10mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水(2mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品使用通过薄层层析硅胶板(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到化合物WX003-8。MS-ESI m/z:580.1[M+H] +，582.1[M+H+2] +。
步骤7：化合物WX003的合成
向反应瓶中加入化合物WX003-8(20mg，34.46μmol)和二氯甲烷(0.5mL)，抽换氮气后降温至0℃，随后加入三溴化硼(17.27mg，68.92μmol)，0℃下混合液反应20分钟。反应完毕后，反应液用水(2mL)稀释，过滤，二氯甲烷(10mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水(2mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经制备高效液相色谱(色谱柱:Luna C18 100mm*30mm,5μm；流动相:[水(0.225％FA)-乙腈]；乙腈％40％-90％,12min)纯化。得到目标化合物WX003。 1H NMR(400MHz，氘代二甲基亚砜)δ12.84(s,1H),12.21(s,1H),7.81(s,2H),7.44(s,1H),6.74-7.05(t,J＝52Hz,1H),3.02-3.08(m,1H),1.15-1.25(d,J＝6.8Hz,6H)。MS-ESI m/z:460.1[M+H] +，462.0[M+H+2] +。
实施例4
Figure PCTCN2020093284-appb-000126
中间体WX004-9的合成
Figure PCTCN2020093284-appb-000127
合成路线：
Figure PCTCN2020093284-appb-000128
步骤1：化合物WX004-12的合成
在预先干燥的反应瓶中加入双联频哪醇硼酸酯(6.35g,24.99mmol,1.5eq)，WX002-7(8.3g,16.66mmol,1eq)和二氧六环(83mL)，加入醋酸钾(3.27g,33.32mmol,2eq)，置换氮气三次，加入Pd(dppf)Cl 2(1.22g,1.67mmol,0.1eq)，再次置换氮气三次，置于70℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1转10:1转5:1转3:1)得到化合物WX004-12。 1H NMR(400MHz，氘代氯仿)δ7.81(s,2H),7.16-7.23(m,2H),7.02(d,J＝0.86Hz,1H),6.75-6.81(m,2H),4.92(s,2H),3.78(s,3H),3.16-3.26(m,1H),1.38(s,12H),1.22-1.24(d,J＝6.97Hz,6H)。MS-ESI m/z:545.3[M+H] +。
步骤2：化合物WX004-9的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX004-12(7.6g,13.94mmol,1eq)和丙酮(152mL)，H 2O(76mL)，加入高碘酸钠(2.98g,13.94mmol,772.35μL,1eq)，醋酸铵(7.74g,100.36mmol,7.2eq)，置换氮气三次，35℃下搅拌16小时。反应完成后，加入饱和硫代硫酸钠溶液(80mL)，用1M盐酸调节pH至5，过滤得到产物粗品。将反应粗产品冻干得到化合物WX004-9。 1H NMR(400MHz，氘代氯仿)δ7.81(s,2H),7.16-7.22(m,2H),7.04(s,1H),6.76-6.80(m,2H),4.93(s,2H),3.78(s,3H),3.18-3.27(m,1H),1.22-1.25(m,6H)。MS-ESI m/z:463.1[M+H] +。
Figure PCTCN2020093284-appb-000129
合成路线：
Figure PCTCN2020093284-appb-000130
步骤1：化合物WX004-3的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX004-1(10g,64.08mmol,6.54mL,1eq)，WX004-2(5.84g,64.08mmol,1eq)和乙醇(140mL)，100℃反应16小时，旋干反应液加入水(140mL)，加入氢氧化钠(5.13g,128.16mmol,2eq)，100℃反应1小时。反应完成后，向反应液中加入乙酸乙酯(100mL*2)萃取，水相降温至0℃，加冰乙酸调pH至4，乙酸乙酯萃取(100mL*3)，有机相合并，饱和食盐水(100mL*2)洗涤，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得产物粗品。产物粗品经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1转10:1转5:1转2:1)得到化合物WX004-3。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ14.01(s,1H)，13.66(s,1H)。MS-ESI m/z:197.9[M+H] +。
步骤2：化合物WX004-4的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX004-3(5.6g,28.41mmol,1eq)和氢氧化钠(1M,85.22mL,3eq)，置换氮气三次，置于0℃，缓慢滴入过氧化氢溶液(16.10g,142.03mmol,13.65mL,30％纯度,5eq)，25℃下反应2小时。反应完成后，将反应液用1M的盐酸溶液(50mL)调节pH至3左右，(乙酸乙酯：四氢呋喃＝3:1)萃取水相(150mL*3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(150mL*2)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物WX004-4。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.99(s,1H)，12.45(s,1H)。MS-ESI m/z:182.0[M+H] +。
步骤3：化合物WX004-6的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX004-4(5.6g,30.93mmol,1eq)，WX004-5(6.29g,30.93mmol,7.64mL,1eq)和乙腈(120mL)，置换氮气三次，置于80℃下搅拌2小时。加入对甲氧基苄氯(5.81g,37.11mmol,5.05mL,1.2eq)和碘化钠(463.57mg,3.09mmol,0.1eq)，置换氮气三次，置于80℃下继续搅拌14小时。 反应完成后，将反应液直接减压浓缩得到粗产品。粗产品经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1转10:1转5:1转2:1)得到化合物WX004-6。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.70(br,1H)，7.27-7.29(d,J＝8.68Hz,2H),6.91-6.93(d,J＝8.80Hz,2H),5.01(s,2H),3.74(s,3H)。MS-ESI m/z:300.2[M+H] +。
步骤4：化合物WX004-7的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX004-6(4.1g,13.61mmol,1eq)和N,N-二甲基甲酰胺(40mL)，抽换氮气后，0℃下缓慢加入钠氢(816.60mg,20.42mmol,60％纯度,1.5eq)，0℃搅拌0.5小时，加入苄基氯甲基醚(2.56g,16.33mmol,2.26mL,1.2eq)，25℃下搅拌3小时。将反应液用水淬灭(40mL)，乙酸乙酯萃取水相(40mL*3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(40mL*2)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗产品。粗产品经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1转10:1转5:1)得到化合物WX004-7。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.28-7.32(m,7H),6.90-6.95(m,2H),5.31(s,2H),5.07(s,2H),4.62(s,2H),3.74(s,3H)。MS-ESI m/z:439.2[M+18] +。
步骤5：化合物WX004-8的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX004-7(3.54g,8.40mmol,1eq)和乙腈(54mL)，置于0℃下，缓慢滴入硝酸铈铵(13.82g,25.20mmol,12.56mL,3eq)和水(27mL)的混合溶液，置换氮气三次，置于25℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应液用水(50mL)淬灭，乙酸乙酯萃取水相(50mL*3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL*2)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗产品。粗产品经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1转10:1转5:1转2:1)得到化合物WX004-8。 1H NMR(400MHz，氘代氯仿)δ9.89(s,1H)，7.29-7.39(m,5H)，5.49(s,2H)，4.74(s,2H)MS-ESI m/z:319.1[M+18] +。
步骤6：化合物WX004-10的合成
在预先干燥的反应瓶中WX004-8(325.21mg,1.08mmol,1eq)，WX004-9(500mg,1.08mmol,1eq)和1,2-二氯乙烷(50mL)，加入吡啶(213.50mg,2.70mmol,217.86μL,2.5eq)和醋酸铜(294.15mg,1.62mmol,1.5eq)，氧气保护下，40℃搅拌12小时。反应完成后，将反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20:1转10:1转5:1转2:1转1:1)得到化合物WX004-10。 1H NMR(400MHz，氘代氯仿)δppm 1.24–1.26(d,J＝6.85Hz,6H)3.19-3.29(m,1H)3.77(s,3H)4.79(s,2H)4.97(s,2H)5.61(s,2H)6.78–6.80(d,J＝8.56Hz,2H)7.04(s,1H)7.18–7.20(d,J＝8.44Hz,2H)7.31-7.40(m,5H)7.58(s,2H)。MS-ESI m/z:718.2[M+H] +。
步骤7：化合物WX004-11的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX004-10(205mg,285.31μmol,1eq)和乙腈(20mL)，置于0℃下缓慢加入硝酸铈胺(469.25mg,855.94μmol,426.59μL,3eq)和水(8mL)的混合溶液，25℃搅拌16小时。反应完成后，将反应液用水(10mL)淬灭，乙酸乙酯萃取水相(20mL*3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL*2)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗产品。粗产品经薄层色谱硅胶板纯化(石油醚：乙酸 乙酯＝1:1)得到化合物WX004-11。 1H NMR(400MHz，氘代氯仿)δppm 1.29-1.31(d,J＝6.85Hz,6H)，3.20-3.27(m,1H),4.78(s,2H),5.59(s,2H),7.15(s,1H),7.31-7.38(m,5H),7.55(s,2H),9.64(br s,1H)。MS-ESI m/z:598.1[M+H] +。
步骤8：化合物WX004的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX004-11(140mg,233.97μmol,1eq)和二氯甲烷(14mL)，置于0℃下，缓慢滴入三溴化硼(117.23mg,467.95μmol,45.09μL,2eq)，0℃下搅拌15分钟。反应完成后，将反应液经饱和碳酸氢钠溶液(2mL)终止反应，乙酸乙酯萃取水相(5mL*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得粗产品。粗产品经高效液相色谱分离(色谱柱:Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm；流动相:[水(10mM NH 4HCO 3)-乙腈]；乙腈％:30％-70％,8min)得到目标化合物WX004。 1H NMR(400MHz,氘代甲醇)δ1.28-1.30(d,J＝6.85Hz,6H)3.14-3019(m,1H)7.36(s,1H)7.75(s,2H)。MS-ESI m/z:478.0[M+H] +。
实施例5
Figure PCTCN2020093284-appb-000131
合成路线：
Figure PCTCN2020093284-appb-000132
步骤1：化合物WX005-2的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX002-4(6.92g,28.61mmol)，之后用N,N-二甲基乙酰胺(31mL)溶解，然后加入叔丁醇钾(3.85g,34.33mmol)，加热到100℃搅拌反应1小时，然后加入WX001-3(6.1g,30.04mmol) 和N,N-二甲基乙酰胺(15.5mL)的溶液，加热到130℃搅拌反应64小时。反应完成后，将反应体系降至室温(20℃)，加水(150mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释，分液收集有机相，水相用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，合并有机相，之后用饱和食盐水(200mL*4)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，滤液减压浓缩，得到残留物。加入甲基叔丁基醚(15mL)，搅拌10分钟，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(10mL*3)淋洗，滤饼旋干得到化合物WX005-2。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.99(s,2H),2.77-2.79(m,2H),2.71-2.68(m,2H),1.81-1.84(m,4H)。
步骤2：化合物WX005-3的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX005-2(6.19g,15.15mmol)，用醋酸(62mL)溶解，然后加入醋酸钠(2.49g,30.31mmol)，缓慢地升高至110℃搅拌反应16小时。反应完成后，将反应体系降至室温(25℃)，之后用水泵将醋酸旋出大部分，之后加水(60mL)稀释，过滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL*3)淋洗，旋干得到化合物WX005-3。 1H NMR(400MHz，氘代氯仿)δ11.08(s,1H),7.53(s,2H),2.70-2.77(m,2H),2.60-2.64(m,2H),1.88-1.82(m,4H)。
步骤3：化合物WX005-4的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX005-3(4.4g,11.28mmol)，之后用N,N-二甲基甲酰胺(44mL)溶解，加入碳酸钾(4.68g,33.84mmol)，对甲氧基苄氯(2.65g,16.92mmol,2.30mL)，室温(20℃)搅拌反应16小时。反应完成后，加水(100mL)稀释，加乙酸乙酯(200mL)，分液收集有机相，水相用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相，之后用饱和食盐水(100mL*4)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，得到化合物WX005-4。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.96(s,2H),7.01-7.03(d,J＝8.4Hz,2H),6.77-6.80(d,J＝8.4Hz,2H),4.81(s,2H),3.71(s,3H),2.61(s,2H),2.44(s,2H),1.72(s,4H)。
步骤4：化合物WX005-5的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX005-4(4.27g,8.37mmol)，双联频哪醇硼酸酯(3.19g,12.55mmol)和二氧六环(64mL)，醋酸钾(1.64g,16.74mmol,2eq)，置换氮气三次，加入Pd(dppf)Cl 2(612.38mg,836.92μmol)，再次置换氮气三次，置于70℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应通过铺有硅藻土的漏斗，滤饼由二氯甲烷(50mL*3)洗涤后，将合并后的滤液减压浓缩，残余物再次溶于二氯甲烷(100mL)，依次用水(50mL*3)、饱和食盐水洗涤(50mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经层析柱分离(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1:0至20:80)纯化得到化合物WX005-5。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.72(s,2H),6.97-7.00(d,J＝8.4Hz,2H),6.77-6.81(d,J＝8.4Hz,2H),4.79(s,2H),3.71(s,3H),2.63(s,2H),2.44(s,2H),1.73(s,4H),1.32(s,12H)。
步骤5：化合物WX005-6的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX005-5(1.2g,2.15mmol)，之后用丙酮(24mL)，水(12mL)溶解，然后加入高碘酸钠(460.58mg,2.15mmol,119.32μL)，醋酸铵(1.20g,15.50mmol)，氮气置换三次，35℃下搅拌反应 16小时。反应完成后，将反应体系降至室温(20℃)，加入饱和的亚硫酸钠溶液50mL，搅拌20分钟，用淀粉碘化钾试纸检测没有变橙蓝色，用1N的盐酸中和pH至5左右，发现有固体析出，用水泵在45℃减压浓缩除去丙酮，发现固体变多，过滤，滤饼旋干得到化合物WX005-6。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.51(s,2H),7.90(s,2H),6.98-7.01(d,J＝8.8Hz,2H),6.75-6.81(d,J＝8.8Hz,2H),4.79(s,2H),3.70(s,3H),2.63(s,2H),2.44(s,2H),1.73-1.76(m,4H)。
步骤6：化合物WX005-7的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX003-6(0.1g,353.07μmol)，WX005-6(218.08mg,458.99μmol,)，之后用二氯乙烷(5mL)溶解，然后加入醋酸铜(96.19mg,529.60μmol)，吡啶(69.82mg,882.67μmol,71.24μL)，加料完全后，于40℃在氧气环境下(15psi)搅拌反应15小时。反应完成后，加水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)稀释，分液收集有机相，水相用乙酸乙酯(15mL*2)萃取，合并有机相，之后用饱和食盐水(10mL*2)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物通过薄层层析硅胶板(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化得到化合物WX005-7。MS-ESI m/z:712.2[M+H] +,714.1[M+H+2] +。
步骤7：化合物WX005-8的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX005-7(0.22g,308.76μmol)，之后用乙腈(7mL)溶解，将反应体系将至0℃，然后加入硝酸铈铵(507.81mg,926.28μmol,461.64μL)的水(3mL)溶液，缓慢地升高至室温(25℃)搅拌反应2小时。反应完成后，加水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)稀释，分液要有机相，水相用乙酸乙酯(10mL*2)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(10mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经薄层层析硅胶板(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化得到化合物WX005-8。MS-ESI m/z:592.2[M+H] +,594.1[M+H+2] +。
步骤8：化合物WX005的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX005-8(0.081g,136.74μmol)，之后二氯甲烷(2.4mL)溶解，将反应体系降至0℃，加入三溴化硼(68.51mg,273.47μmol,26.35μL)，0℃搅拌反应0.5小时。反应完成后，用饱和的碳酸氢钠溶液中和反应液pH至7左右，加入乙酸乙酯(5mL)稀释，分液要有机相，水相用乙酸乙酯(5mL*2)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(5mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，所得残留物经高效液相色谱分离(色谱柱:Phenomenex Luna C18 200*40mm*10μm；流动相:[水(0.2％FA)-乙腈]；乙腈％:30％-70％,10min)分离得到目标化合物WX005。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.85(br s,1H),12.07(s,1H),7.80(s,2H),6.76-7.05(t,J＝52.4Hz,1H),2.66-2.67(m,2H),2.43-2.45(m,2H),1.75-1.78(m,4H)。MS-ESI m/z:472.1[M+H] +,474.0[M+H+2] +。
实施例6
Figure PCTCN2020093284-appb-000133
合成路线：
Figure PCTCN2020093284-appb-000134
步骤1：化合物WX006-3的合成
在预先干燥的反应瓶中加入钠氢(22.18g,554.52mmol,60％纯度,3.11eq)和四氢呋喃(200mL)，置换氮气三次，缓慢滴入WX006-2(40.15g,445.75mmol,37.53mL,2.5eq)，置于80℃下搅拌1.5小时，降温至25℃，缓慢滴入WX006-1(20g,178.30mmol,21.65mL,1eq)和四氢呋喃(200mL)的混合溶液，70℃下继续搅拌4小时。反应完毕后，将反应瓶缓慢倒入冰水浴(100mL)中，缓慢加入2M盐酸溶液(200mL)调节pH至5～6，滴加浓盐酸(10mL)调节pH至1，甲基叔丁基醚萃取水相(300mL*3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(300mL*2)，过滤减压浓缩得粗产品。粗产品过硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:0转80:1转50:1)纯化得到化合物WX006-3。 1H NMR(400MHz，氘代氯仿)δppm 1.18–1.20(d,J＝7.13Hz,3H)1.38-1.45(m,1H)1.47-1.55(m,1H)1.65-1.74(m,1H)1.78-1.87(m,1H)2.19-2.26(m,2H)2.40-2.51(m,1H)3.76(s,3H)。MS-ESI m/z:171.1[M+H] +。
步骤2：化合物WX006-4的合成
在预先干燥的两个反应瓶中分别加入乙醚(260mL)，缓慢加入钠氢(15.28g,381.89mmol,60％纯度,5eq)，置于0℃下，缓慢滴入WX006-3(13g,76.38mmol,1eq)和乙醚(195mL)的混合溶液，置换氮气三次。反应完毕后，将反应液缓慢加入到搅拌着的冰水(500mL)中，二氯甲烷萃取水相(600mL*3)，合并有机 相，饱和食盐水洗涤(500mL*2)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗产品。粗产品过硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:0转50:1转20:1转10:1)纯化得到化合物WX006-4。 1H NMR(400MHz，氘代氯仿)δppm 1.20–1.22(d,J＝7.00Hz,3H)1.46-1.54(m,1H)1.58-1.78(m,2H)1.91-2.01(m,1H)2.39-2.49(m,1H)2.50-2.67(m,2H)3.81(s,3H)。MS-ESI m/z:303.0[M+H] +。
步骤3：化合物WX006-6的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX006-4(2g,6.62mmol,1eq)和干燥过的N,N-二甲基甲酰胺(40mL)，加入分子筛(50mg)，加入甲酸钠(1.35g,19.85mmol,1.07mL,3eq)，加入无水氯化锂(841.52mg,19.85mmol,406.53μL,3eq)，置换氮气三次，置于0℃下依次缓慢滴入WX006-5(1.35g,13.23mmol,1.24mL,2eq)和二异丙基乙胺(1.71g,13.23mmol,2.31mL,2eq)，升温至25℃，加入醋酸钯(148.55mg,661.67μmol,0.1eq)，再次置换氮气三次，置于25℃下继续搅拌16小时。反应完毕后，将反应液用2M盐酸溶液淬灭(20mL)，甲基叔丁基醚萃取水相(30mL*3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL*3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到化合物WX006-6。MS-ESI m/z:167.1[M+H] +。
步骤4：化合物WX006-7的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX006-6(1.1g,6.62mmol,1eq)和冰乙酸(20mL)，加入水合肼(338.14mg,6.62mmol,328.29μL,98％纯度,1eq)和水(2mL)，置换氮气三次，置于100℃下搅拌16小时。反应完毕后，将反应液直接减压浓缩得到粗产品。将粗产品用甲基叔丁基醚(10mL)打浆得到化合物WX006-7。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 1.11–1.13(d,J＝7.00Hz,3H)1.58-1.72(m,4H)1.85-1.88(m,1H)2.14-2.25(m,1H)2.77–2.78(br d,J＝4.13Hz,1H)9.67(br s,2H)。MS-ESI m/z:181.1[M+H] +。
步骤5：化合物WX006-8的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX006-7(1.13g,6.27mmol,1eq)和三氯氧磷(26.64g,173.71mmol,16.14mL,27.70eq)，置换氮气三次，置于100℃搅拌3小时。反应完毕后，将反应液直接减压浓缩，浓缩液加入冰水(50mL)，经碳酸氢钠固体调节pH至7～8，乙酸乙酯萃取水相(50mL*3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL*2)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得粗产品。粗产品经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0转20:1转10:1转5:1)纯化得到化合物WX006-8。 1H NMR(400MHz，氘代氯仿)δppm 1.31–1.32(d,J＝7.00Hz,3H)1.72-1.81(m,1H)1.85-2.03(m,3H)2.53-2.66(m,1H)2.91(dd,J＝19.26,5.50Hz,1H)3.19(t,J＝6.38Hz,1H)。MS-ESI m/z:217.1[M+H] +。
步骤6：化合物WX006-9的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX001-4(983.99mg,5.53mmol,1.5eq)和二甲基亚砜(16mL)，加入WX006-8(800mg,3.69mmol,1eq)和碳酸钾(2.04g,14.74mmol,4eq)，置换氮气三次，加入碘化亚铜(421.09mg,2.21mmol,0.6eq)，再次置换氮气三次，置于90℃下搅拌16小时。反应完毕后，反应液降温至室温，用2N盐酸溶液(20mL)调节pH至7～8，乙酸乙酯萃取水相(30mL*3)，饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗产品。粗产品经剥层色谱柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0转20:1转10:1转5:1)纯化得到固体产物，固体产物经甲基叔丁基醚打浆，收集滤液，滤液减压浓缩得到化合物WX006-9。MS-ESI m/z:358.0[M+H] +。
WX006-9结构鉴定：
Figure PCTCN2020093284-appb-000135
在预先干燥的反应瓶中加入WX006-9(0.1g,278.82μmol,1eq)和甲醇(1mL)，加入湿钯碳(0.1g,139.41μmol,10％纯度,0.5eq)，置换氢气三次，在氢气球(15psi)的压力下，置于25℃下搅拌2小时。反应完毕后。将反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到粗产品，粗产品经高效液相色谱分离(色谱柱:Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm；流动相:[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％:25％-45％,10分钟)纯化得到WX006-9A。NOE(400MHz,氘代氯仿)检测甲基六元环上甲基的氢(1.34)与哒嗪环上的氢(8.69)有相关性，证明WX006-9结构正确。 1HNMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.69(s,1H),6.99(d,J＝8.6Hz,2H),6.66-6.77(d,J＝8.6Hz,2H),3.61(br s,2H),2.91(d,J＝6.50Hz,1H),2.74(d,J＝4.00Hz,2H),1.91-2.01(m,2H),1.79-1.89(m,1H),1.61-1.65(m,1H),1.34(d,J＝7.13Hz,3H)。
步骤7：化合物WX006-10的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX006-9(500mg,1.39mmol,1eq)和冰乙酸(20mL)，加入乙酸钠(228.73mg,2.79mmol,2eq)，置于110℃搅拌16小时。反应完毕后，将反应液减压浓缩，倒入到水(30mL)中，用固体碳酸氢钠调节溶液的pH＝7-8，然后用(乙酸乙酯：四氢呋喃＝3:1，40mL*3)萃取，合并所有的有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(30mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，倾倒，浓缩得到化合物WX006-10。MS-ESI m/z:382.1[M+H] +。
步骤8：化合物WX006-11的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX006-10(532mg,1.39mmol,1eq)和乙醇(11mL)，加入稀盐酸(2M,10.44mL,15eq)，置换氮气三次，置于90℃下搅拌16小时。反应完毕后，将反应液直接减压浓缩，浓缩物用固体碳酸氢钠调节pH至7～8，(乙酸乙酯：四氢呋喃＝3:1，40mL*3)萃取水相，合并有机相，饱和食盐水洗涤，过滤，减压浓缩得粗产品。粗产品经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0转20:1转10:1转5:1转2:1转1:1)得到化合物WX006-11。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 1.15–1.17(d,J＝7.00Hz,3H)1.63-1.82(m,4H)2.63-2.72(m,1H)2.83-2.92(m,1H)3.32(s,1H)5.60(s,2H)6.65(s,2H)11.95(s,1H)。MS-ESI m/z:340.1[M+H] +。
步骤9：化合物WX006-12的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX006-11(330mg,970.01μmol,1eq)和冰乙酸(2mL)，浓盐酸(12M,249.78 μL,3.09eq)，置于0℃下缓慢加入亚硝酸钠(70.94mg,1.03mmol,1.06eq)和水(2mL)的混合溶液，0℃下搅拌0.5小时。0℃下加入WX001-9(166.60mg,1.07mmol,1.1eq)，0℃下搅拌1.5小时。反应完毕后，将反应液用醋酸钠(3eq)的水溶液(3mL)淬灭，有大量固体生成，过滤得到化合物WX006-12。MS-ESI m/z:507.1[M+H] +。
步骤10：化合物WX006的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX006-12(400mg,788.45μmol,1eq)和N,N-二甲基乙酰胺(5mL)，加入乙酸钾(85.12mg,867.29μmol,1.1eq)，置换氮气三次，置于115℃下搅拌2小时。反应完毕后，将反应液加入水(30mL)，有大量固体生成，过滤得到产物粗品。粗产品经高效液相色谱分离(色谱柱:Phenomenex luna C 18 250*50mm*10μm；流动相:[水(0.05％HCl)-乙腈]；乙腈％：45％-75％,10min)得到目标化合物WX006。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 1.17–1.19(d,J＝6.8Hz,3H)1.66-1.83(m,4H)2.56–2.58(m,1H)2.68-2.79(m,1H)2.90(s,1H)7.78(s,2H)12.06(s,1H)13.27(s,1H)。MS-ESI m/z:461.0[M+H] +。
实施例8
Figure PCTCN2020093284-appb-000136
合成路线：
Figure PCTCN2020093284-appb-000137
步骤1：化合物WX008-2的合成
将WX008-1(5g,26.05mmol,1eq)，乙腈(50mL)，N,O-双三甲硅基乙酰胺(10.60g,52.09mmol,12.88mL,2eq)加到反应瓶中，氮气置换三次，而后在在80℃下反应2小时，随后加入碘化钠(3.90g,26.05mmol,1eq)，对甲氧基苄氯(4.89g,31.25mmol,4.26mL,1.2eq)，并在80℃下反应14小时，反应完后，过滤，滤液旋干得粗品，粗品经硅胶柱(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝0:1至3:1)纯化得到化合物WX008-2。MS m/z:309.8[M-H] +,311.8[M-H+2] +。
步骤2：化合物WX008-3的合成
将WX008-2(3g,9.61mmol,1eq)，N,N-二甲基甲酰胺(20mL)加到反应器中，而后在0℃下加入钠氢(576.65mg,14.42mmol,60％纯度,1.5eq)，搅拌0.5小时，而后加入苄基氯甲醚(1.81g,11.53mmol,1.60mL,1.2eq)，并逐渐升温至20℃下反应11.5小时。反应完后，将反应液滴加到30mL冰水中，而后加入甲基叔丁基醚(50mL*3)萃取，合并有机相，有机相旋干得粗品。粗品经硅胶柱(洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚＝3:1)纯化得化合物WX008-3。
步骤3：化合物WX008-4的合成
将WX008-3(3.3g,7.63mmol,1eq)，乙腈(30mL)加到反应瓶中，而后降温至0℃，滴加硝酸铈铵(12.56g,22.90mmol,11.41mL,3eq)的水(10mL)溶液，并逐渐升温至20℃反应12小时。反应完成后，反应液旋干得粗品，粗品用乙酸乙酯50mL溶解，加饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相旋干。粗品用甲基叔丁基醚(10mL)打浆纯化，得到化合物WX008-4。MS m/z:310.0[M-H] +,312.0[M-H+2] +。
步骤4：化合物WX008-5的合成
将WX008-4(1g,2.56mmol,1eq)，WX004-9(2.37g,5.13mmol,2eq)，1,2-二氯乙烷(30mL)，醋酸铜(931.10mg,5.13mmol,2eq)，吡啶(405.49mg,5.13mmol,413.76μL,2eq)加到反应瓶中，而后在60℃下反应12小时。反应完成后，将反应液过滤，滤饼用15mL 1,2-二氯乙烷冲洗，而后滤液旋干得粗品。粗品经薄层色谱硅胶板(乙酸乙酯：石油醚＝3:1)纯化得到化合物WX008-5。MS m/z:728.1[M+H] +,730.0[M+H+2] +。
步骤5：化合物WX008-6的合成
将WX008-5(0.48g,658.07μmol,1eq)，乙腈(5mL)加到反应瓶中，降温至0℃，而后加入硝酸铈铵(1.08g,1.97mmol,983.92μL,3eq)的水(2.5mL)溶液，逐渐升温至20℃反应12小时。将反应液旋干得粗品，粗品经薄层色谱硅胶板(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)纯化得到化合物WX008-6。MS m/z:608.0[M+H] +,610.0[M+H+2] +。
步骤6：化合物WX008-7的合成
在将WX008-6(0.2g,328.27μmol,1eq)，二氯甲烷(5mL)加到反应瓶中，而后降温至0℃，滴加三溴化硼(246.72mg,984.81μmol,94.89μL,3eq)，逐渐升温至20℃反应0.5小时。将反应液缓慢滴加到饱和碳酸氢钠溶液中淬灭，而后加入乙酸乙酯(50mL*2)萃取，有机相旋干得到化合物WX008-7。 1H NMR(400MHz，氘代甲醇)δ7.78(s,2H)，7.39(s,1H),3.14-3.17(m,1H),1.29(s,3H),1.31(s,3H)。MS m/z:487.9[M+H] +, 489.9[M+H+2] +。
步骤7：化合物WX008的合成
将WX008-7(0.08g,163.56μmol,1eq)，甲醇(5mL)，甲醇钠(26.51mg,490.69μmol,3eq)加到反应瓶中，在60℃下反应12小时。将反应液旋干得粗品，粗品经高效液相色谱分离(色谱柱:Phenomenex Luna C18 150*30mm*5μm；流动相:[水(0.04％HCl)-乙腈]；乙腈％:35％-60％,10min)纯化得到目标化合物WX008。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:ppm 1.21(d,J＝6.88Hz,6H),3.01-3.11(m,1H),3.86(s,3H),7.45(s,1H),7.87(s,2H),12.23(s,1H),12.52(s,1H)。MS m/z:440.1[M+H] +,442.1[M+H+2] +。
实施例9
Figure PCTCN2020093284-appb-000138
合成路线：
Figure PCTCN2020093284-appb-000139
步骤1：化合物WX009的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX006(790mg,1.71mmol,1eq)，超临界色谱分离(色谱柱：(s,s)WHELK-O1(250mm*30mm,5μm)；流动相:[中性-甲醇]；甲醇％:55％-55％,10分钟)得到粗产品，粗产品再次经超临界色谱分离(色谱柱:(s,s)WHELK-O1(250mm*30mm,5μm)；流动相:[0.1％氨水甲醇]；甲醇％:50％-50％,15min)得到WX009。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:ppm 1.17–1.19(d,J＝7.00Hz,3H),1.67-1.82(m,4H),2.58(s,1H),2.69-2.78(m,1H),2.90(s,1H),7.77(s,2H),12.04(s,1H)。MS m/z:461.0[M+H] +。保留时间2.36分钟(仪器:Thar analytical SFC；色谱柱:S,S_whelk_01 3.5μm,0.46cm id x 5cm L；流动相:流动相：A:食品级超临界二氧化碳；B:甲醇(0.05％异丙胺，体积比)；梯度：B含量在4分钟内从5％升高到50％；流速:4.0mL/min；柱温：35℃；检测波长：220nm；系统背压:100bar)。
实施例11
Figure PCTCN2020093284-appb-000140
合成路线：
Figure PCTCN2020093284-appb-000141
步骤1：化合物WX011-2的合成
在预先干燥的三口瓶中加入WX011-1(15g,151.32mmol,1eq)和四氢呋喃(200mL)，置换氮气三次，干冰乙醇降温至-65℃时，缓慢加入正丁基锂(2M,83.22mL,1.1eq)，保持-65℃，搅拌30分钟，随后在-65℃下。加入碘甲烷(22.55g,158.88mmol,9.89mL,1.05eq)，加料完成后撤掉冰浴，缓慢升至室温，并室温(18-20℃)搅拌2小时。反应完成后，向反应中加入100mL水和乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(100mL*2)洗涤，分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压旋干得到了WX011-2。 1HNMR(400MHz,氘代氯仿)δ3.24-3.27(t,J＝4.8Hz,2H),2.92(s,3H),2.34-2.37(t,J＝6.4Hz,2H),1.76-1.80(m,4H)。
步骤2：化合物WX011-3的合成
在预先干燥的单口瓶中加入WX011-2(14.5g,128.14mmol,1eq)和甲苯(200mL)，加入劳森试剂(51.83g,128.14mmol,1eq)，升温至80℃搅拌2小时。反应完成后，向反应液中加入200mL水，加乙酸乙酯(200mL*3)萃取，合并有机相，用200mL饱和食盐水洗涤，分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干得到粗品。粗品用自动过柱机纯化，梯度淋洗：石油醚：乙酸乙酯＝10:1至5:1至1:1，得到WX011-3。 1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ3.83-3.88(t,J＝7.2Hz,2H),3.46(s,3H),2.98-3.01(t,J＝6Hz,2H),1.88-1.91(m,2H),1.71-1.74(m,2H)。
步骤3：化合物WX011-4的合成
在预先干燥的单口瓶中加入WX011-3(15g,116.08mmol,1eq)和乙醇(200mL)，加入碘甲烷(24.71g,174.12mmol,10.84mL,1.5eq)，加料完成后，将反应液升温至80℃搅拌1小时。反应完成后，将反应液直接减压旋干，向旋干剩余物中加入100mL四氢呋喃，室温搅拌10分钟，有固体析出，过滤，滤饼用20 mL四氢呋喃洗涤，将滤饼减压旋干得到WX011-4。 1H NMR(400MHz,氘代二甲基亚砜)δ3.75-3.78(t,J＝5.6Hz,2H),3.41(s,3H),3.03-3.06(m，2H),2.77(s,3H),1.76-1.85(m,4H)。
步骤4：化合物WX011-6的合成
在预先干燥的单口瓶中加入WX011-4(10g,68.84mmol,1eq,HI)和四氢呋喃(100mL)，加入叔丁醇钾(11.59g,103.26mmol,1.5eq)，室温(25℃)搅拌10分钟，过滤，滤液减压旋干，加入甲苯(10mL)，过滤，另外准备一个预先干燥的三口瓶，加入WX007-1(6.23g,41.30mmol,0.6eq)和甲苯(80mL)，氮气置换三次，降温至0℃，滴入刚刚过滤的甲苯溶液，控制温度保持0℃，滴加完成后升温至25℃搅拌40分钟。反应完成后，反应液加入100mL水，加入乙酸乙酯(100mL*4)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200mL)洗涤，分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，粗品用自动过柱机纯化，梯度淋洗：石油醚：乙酸乙酯＝10％至20％至30％，得到WX011-6。 1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ3.25-3.30(m,5H),2.73-2.76(t，J＝6.4Hz,2H),1.95-2.01(m,2H)。
步骤5：化合物WX011-8的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX011-6(0.6g,2.75mmol,1eq)和WX001-4(734.65mg,4.13mmol,1.5eq)，加入二甲基亚砜(10mL)和碳酸钾(1.52g,11.00mmol,4eq)，鼓入氮气，加入碘化亚铜(314.39mg,1.65mmol,0.6eq)，将反应液升温至90℃，搅拌16小时。反应完成后，向反应液中加入10mL水，加入乙酸乙酯萃取(10mL*3)，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，粗品用自动过柱机纯化，梯度淋洗：石油醚：乙酸乙酯＝20％，得到WX011-8。 1H NMR(400MHz,氘代二甲基亚砜)δ6.69(s,2H),5.64(s,2H),3.33-3.02(m,5H),2.65-2.61(m,2H),1.96-1.87(m,2H)。
WX011-8结构鉴定：
Figure PCTCN2020093284-appb-000142
将WX011-8(0.05g,139.03μmol,1eq)和甲醇(10mL)加入到50mL单口瓶中，加入湿钯碳(0.01g,139.03μmol,10％纯度,1eq)，置换氢气三次，然后在氢气球(15psi)的压力下20℃反应2小时。反应完成后，反应液直接用硅藻土过滤，滤液减压旋干得到粗品，粗品用高效液相色谱柱(条件：色谱柱:Phenomenex Luna C18 150*30mm*5μm；流动相:[水(0.04％盐酸)-乙腈]；乙腈％:20％-45％,10分钟)纯化，冻干，得到WX011-8A。NOE(400MHz,氘代二甲基亚砜)显示N-甲基哌啶环上(2.74-2.77)位置处的氢与吡嗪环上(8.62)位置的氢有相关性，证明WX011-8结构正确。 1HNMR(400MHz,氘代二甲基亚砜)δ1.93-1.96(m,2H)，2.74-2.77(m,2H)，3.60-3.65(m,5H)，6.74(s,2H)，8.62(s,1H)。
步骤6：化合物WX011-9的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX011-8(300.00mg,834.17μmol,1eq)，加入冰乙酸(5mL)和乙酸钠(684.30mg,8.34mmol,10eq)，将反应液升温至120℃，搅拌12小时。反应完成后，将反应液中的冰乙酸减压旋掉，旋蒸剩余物中加入10mL水，加入碳酸氢钠调节pH＝7后，加入乙酸乙酯(10mL*4)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干得到WX011-9。 1H NMR(400MHz,氘代二甲基亚砜)δ7.78(s,2H),3.17(s,3H),2.34-2.36(m,4H),2.07(s,3H),1.80-1.83(m,2H)。
步骤7：化合物WX011-10的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX011-9(250.00mg,652.35μmol,1eq)，加入乙醇(2mL)和2M盐酸(2mL)，反应液升温至80℃搅拌12小时。反应完成后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝7，加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，减压旋干，粗品用1mL甲醇溶解后，过滤，滤液通过高效液相色谱(色谱柱:Phenomenex luna C18 250*50mm*10μm；流动相:[水(0.05％HCl)-乙腈]；乙腈％:20％-50％,10分钟)分离得到目标化合物WX011-10。 1HNMR(400MHz,氘代二甲基亚砜)δ11.56(s,1H),6.78(s,2H),3.16-3.20(m,5H),2.35-2.38(m,2H),1.78-1.81(m,2H)。
步骤8：化合物WX011-12的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX011-10(0.2g,586.18μmol,1eq)加入到预先干燥的投库瓶中，加入冰乙酸(2mL)和盐酸(177.91mg,1.81mmol,174.42μL,37％纯度,3.08eq)，降温至5℃，将亚硝酸钠(44.49mg,644.80μmol,1.1eq)溶于水(1mL)中，滴入反应体系，然后在5℃下搅拌0.5小时，加入WX001-9(100.68mg,644.80μmol,1.1eq)，在5℃下搅拌0.5小时。反应完成后，向反应液中加入饱和的醋酸钠水溶液(5mL)，有固体析出，过滤，滤饼用2mL水洗涤，将滤饼减压旋干得到WX011-12。 1H NMR(400MHz,氘代二甲基亚砜)δ12.10(s,1H),11.54(s,1H),10.81(s,1H),7.96(s,2H),4.22-4.17(m,2H),3.19(m,5H),2.49-2.38(m,2H),1.82-1.81(m,2H),1.28-1.24(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤8：化合物WX011的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX011-12(200.00mg,402.15μmol,1eq)，加入N,N-二甲基乙酰胺(2mL)，将底物溶解，加入乙酸钾(39.47mg,402.15μmol,1eq)，升温至115℃搅拌1小时。反应完成后，将反应液直接过滤，滤液通过高效液相色谱(色谱柱:Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相:[水(0.04％HCl)-乙腈]；乙腈％:40％-70％,10分钟)分离得到目标化合物WX011。 1H NMR(400MHz,氘代二甲基亚砜)δ13.27(s,1H),11.57(s,1H),7.78(s,2H),3.27-3.22(m,5H),2.41-2.36(t,J＝6Hz,2H),1.84-1.81(m,2H)。MS-ESI m/z:462.0[M+H] +,464.0[M+H+2] +。
实施例12
Figure PCTCN2020093284-appb-000143
合成路线：
Figure PCTCN2020093284-appb-000144
步骤1：化合物WX012-4的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX008-3(4.66g,10.78mmol,1eq)，之后用乙腈(93mL)溶解，然后加入三叔丁基-1-乙氧基乙烯(7.79g,21.56mmol,7.28mL,2eq)，氮气抽换三次，加入双三苯基磷二氯化钯(1.14g,1.62mmol,0.15eq)，碘化亚铜(205.31mg,1.08mmol,0.1eq)，氮气再次抽换三次，缓慢的升高至90℃搅拌反应15小时。反应完成后，WX012-4的反应液直接用于下一步反应。
步骤2：化合物WX012-5的合成
将盐酸(6M,30mL,16.68eq)加入到WX012-4(4.57g,10.79mmol,1eq)的乙腈(93mL)溶液中，室温(25℃)搅拌反应30分钟。反应完成后，加入饱和的氟化钾溶液200mL，之后再加乙酸乙酯(100mL)稀释，分液收集有机相，水相用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(100mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂得到粗产品。粗产品通过自动过柱机分离(梯度淋洗：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至3:7)，纯化得到WX012-5。 1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ7.33-7.29(d,J＝8.8Hz,2H),7.26-7.22(m,2H),7.19-7.15(m,3H),6.84-6.81(d,J＝8.8Hz,2H),5.39(s,2H),5.03(s,2H),4.61(s,2H),3.74(s,3H),2.43(s,3H)。MS-ESI m/z:396.1[M+H] +。
步骤3：化合物WX012-6的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX012-5(4g,10.12mmol,1eq)，之后用二氯甲烷(80mL)溶解，将反应体系降至0℃，然后加入二乙胺基三氟化硫(8.15g,50.58mmol,6.68mL,5eq)，缓慢的升高至室温(25℃)搅拌反 应2小时，将反应体系降至0℃，补加二乙胺基三氟化硫(8.15g,50.58mmol,6.68mL,5eq)，缓慢的升高至室温(25℃)搅拌反应17小时。反应完成后，将反应液缓慢的加入到室温水(200mL)中，之后用饱和的碳酸氢钠溶液中和反应液pH至7左右，加入二氯甲烷(200mL)稀释，分液收集有机相，水相用二氯甲烷(200mL*2)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(200mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂得到粗产品WX012-6。
步骤4：化合物WX012-7的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX012-6(3.46g,8.29mmol,1eq)，之后用乙腈(73mL)溶解，将反应体系将至0℃，然后加入硝酸铈铵(13.63g,24.87mmol,12.39mL,3eq)的水(31mL)溶液，缓慢的升高至室温(25℃)搅拌反应2小时。加水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释，分液收集有机相，水相用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(100mL*2)洗涤无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂得到粗产品。粗产品通过自动过柱机分离(梯度淋洗：石油醚：乙酸乙酯＝1:0至16:84)，纯化得到WX012-7。 1H NMR(400MHz,氘代二甲基亚砜)δ12.92(s,1H),7.41-7.18(m,5H),5.29(s,2H),4.62(s,2H),1.98–1.84(t,J＝19.2Hz,3H)。
步骤5：化合物WX012-8的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX012-7(328.46mg,1.10mmol,1.05eq)，WX005-6(0.5g,1.05mmol,1eq)，之后用二氯乙烷(25mL)溶解，然后加入醋酸铜(286.71mg,1.58mmol,1.5eq)，吡啶(208.10mg,2.63mmol,212.35μL,2.5eq)，加料完全后，于40℃在氧气15psi条件下搅拌反应12小时。反应完成后，加水(50mL)和二氯甲烷(50mL)稀释，分液收集有机相，水相用二氯甲烷(50mL*2)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(50mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂得到粗产品。粗产品通过自动过柱机分离(梯度淋洗：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至20:80)，纯化得到WX012-8。 1H NMR(400MHz,氘代二甲基亚砜)δ7.82(s,2H),7.36-7.34(m,2H),7.32-7.27(m,1H),7.06-7.00(m,3H),6.83-6.77(m,3H),5.41(s,2H),4.84(s,2H),4.69(s,2H),3.69(s,3H),2.67-2.64(m,2H),2.47-2.45(m,2H),2.06-1.95(t,J＝19.2Hz,3H),1.75-1.71(d,J＝5.1Hz,4H)。
步骤6：化合物WX012-9的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX012-8(0.43g,591.84μmol,1eq)，之后用乙腈(14mL)溶解，将反应体系将至0℃，然后加入硝酸铈铵(973.37mg,1.78mmol,884.88μL,3eq)的水(6mL)溶液，缓慢的升高至室温(25℃)搅拌反应1小时。反应完成后，加水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释，分液收集有机相，水相用乙酸乙酯(20*3mL)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(20mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂得到粗产品。粗产品通过薄层层析硅胶板(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，纯化得到WX012-9。MS-ESI m/z:606.1[M+H] +,608.0[M+H+2] +。
步骤7：化合物WX012的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX012-9(0.12g,197.89μmol,1eq)，之后二氯甲烷(1.2mL)溶解，将反应体系降至0℃，加入三溴化硼(99.15mg,395.78μmol,38.13μL,2eq)，0℃搅拌反应0.5小时，补加三溴化硼(99.15mg,395.78μmol,38.13μL,2eq)，反应完成后，0℃下用饱和的碳酸氢钠溶液中和反应液pH至7左右，加入二氯甲烷(3mL)稀释，分液要有机相，水相用二氯甲烷(3mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂得到粗产品。粗产品通过高效液相色谱分离(色谱柱:Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相:[水(0.04％HCl)-乙腈]；乙腈％:35％-55％,10min)，纯化得到WX012。 1H NMR(400MHz,氘代二甲基亚砜)δ12.78(s,1H),12.06(s,1H),7.81(s,2H),2.68-2.64(m,2H),2.45-2.42(m,2H),2.02-1.89(t,J＝19.2Hz,3H),1.81-1.69(m,4H)。MS-ESI m/z:486.0[M+H] +,488.0[M+H+2] +。
实施例13
Figure PCTCN2020093284-appb-000145
合成路线：
Figure PCTCN2020093284-appb-000146
步骤1：化合物WX013-2的合成
将WX013-1(25g,175.92mmol,1eq)加到反应瓶中，加热到100℃，而后加入环戊二烯(69.77g,527.76 mmol,3eq)，并将温度升至180℃下反应2小时。反应完成后，将反应液用油泵真空浓缩，粗品用(甲基叔丁基醚:正己烷＝1:3，共120mL)打浆纯化，过滤，滤液旋干得WX013-2。 1H NMR(400MHz,氘代二甲基亚砜)δ2.00-2.06(m,1H)2.16-2.22(m,1H)3.71(s,6H)3.89-3.93(m,2H)6.97(t,J＝1.88Hz,2H)。
步骤2：化合物WX013-3的合成
将WX013-2(4.5g,21.61mmol,1eq)，四氢呋喃(20mL)，钯碳(0.4g,10％纯度)加到反应瓶中，氢气置换三次，而后在25℃，氢气压力15psi下反应5分钟。反应完成后将反应液加硅藻土过滤，滤液旋干得WX013-3。 1H NMR(400MHz,氘代二甲基亚砜)δ1.14-1.20(m,3H)1.32-1.40(m,1H)1.80-1.87(m,2H)3.23(s,2H)3.70(s,6H)，MS-ESI m/z:211.1[M+H] +。
步骤3：化合物WX013-4的合成
将WX013-3(2g,9.51mmol,1eq)，四氢呋喃(10mL)，水(3mL)，甲醇(3mL)，氢氧化钠(951.29mg,23.78mmol,2.5eq)加到反应瓶中，而后在25℃下反应12小时。反应完成后，将反应液加盐酸调节pH至5，然后旋干，用甲醇浸泡，过滤旋干得WX013-4。MS-ESI m/z:181.0[M-H] +。
步骤4：化合物WX013-5的合成
将WX013-4(1.5g,8.23mmol,1eq)，三氟乙酸酐(15mL)加到反应瓶中，然后在65℃下反应12小时。反应完成后，将反应液旋干得WX013-5。MS-ESI m/z:165.1[M+H] +。
步骤5：化合物WX013-6的合成
将WX013-5(1.25g,7.61mmol,1eq)，醋酸(10mL)，水(5mL)加到反应瓶中，而后在搅拌状态下加入水合肼(972.42mg,19.04mmol,944.10μL,98％纯度2.5eq)，并在100℃下反应12小时。反应完成后，将反应液直接旋干得粗品。粗品用甲基叔丁基醚(20mL)打浆纯化得WX013-6。MS-ESI m/z:179.1[M+H] +。
步骤6：化合物WX013-7的合成
将WX013-6(1g,5.61mmol,1eq)，三氯氧磷(10mL)加到反应瓶中，而后在100℃下反应4小时。反应完毕后，将反应液滴加到30mL温水中淬灭反应，而后加碳酸氢钠固体调节pH至7左右，而后加入乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，有机相旋干得粗品。粗品经硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯＝3:1,至1:1梯度淋洗)纯化得WX013-7。 1HNMR(400MHz,氘代二甲基亚砜)δ1.15-1.17(m,2H)1.63-1.66(m,1H)1.86-1.95(m,1H)2.02-2.14(m,2H)3.52-3.66(m,2H)。MS-ESI m/z:215.0[M+H] +,217.0[M+H+2] +。
步骤7：化合物WX013-8的合成
将WX013-7(0.165g,767.16μmol,1eq)，WX001-4(341.42mg,1.92mmol,2.5eq)，N,N-二甲基乙酰胺(5mL)，碳酸铯(624.89mg,1.92mmol,2.5eq)加到反应瓶中，而后在130℃下反应4小时。反应完成后，将反应液过滤，滤液中加入乙酸乙酯(50mL)而后用饱和食盐水(100mL*3)洗涤，有机相旋干得粗品，粗品经高效液相色谱分离(色谱柱:Phenomenex Luna C18 150*30mm*5μm；流动相:[水(0.04％盐酸)-乙腈]；乙腈％:55％-85％,10分钟)纯化得到WX013-8。MS-ESI m/z:355.9[M+H] +,357.9[M+H+2] +。
步骤8：化合物WX013-9的合成
将WX013-8(0.135g,378.54μmol,1eq)，醋酸(3mL)，醋酸钠(77.63mg,946.35μmol,2.5eq)加到反应瓶中，而后在110℃下反应12小时。反应完成后，将反应液旋干得粗品，粗品用乙酸乙酯(30mL)溶解，用碳酸钠溶液调节溶液的pH＝7～8，分出有机相，有机相旋干得WX013-9。MS-ESI m/z:380.0[M+H] +,382.0[M+H+2] +。
步骤9：化合物WX013-10的合成
将WX013-9(0.13g,341.90μmol,1eq)，乙醇(5mL)，盐酸(12M,142.46μL,5eq)加到反应中，而后在100℃下反应12小时。反应完成后将反应液旋干得WX0012-11。 1HNMR(400MHz,氘代二甲基亚砜)δ1.05-1.14(m,1H)1.20-1.22(m,1H)1.53-1.56(m,1H)1.77-1.79(d,J＝8.88Hz,1H)1.98-2.12(m,2H)3.51(s,1H)3.61(s,1H)5.68(s,2H)6.72(s,2H)12.07(s,1H)。MS-ESI m/z:338.0[M+H] +,340.0[M+H+2] +。
步骤10：化合物WX013-11的合成
将WX013-10(0.05g,147.85μmol,1eq)，醋酸(1.5mL)，盐酸(1mL)加到反应瓶中，而后在0℃下滴加亚硝酸钠(13.26mg,192.20μmol,1.3eq)的水(1mL)溶液，并在0℃下反应0.5小时，然后加入WX001-9(26.55mg,170.02μmol,1.15eq)，并在0℃下反应1.5小时。反应完毕后，加入乙酸钠固体约200mg，有固体析出，然后过滤，滤饼旋干得WX013-11。 1HNMR(400MHz,氘代二甲基亚砜)δ1.03-1.18(m,2H)1.25-1.27(m,3H)1.52-1.54(m,1H)1.76-1.78(m,1H)1.97-2.07(m,2H)3.31-3.33(m,2H)3.49(s,1H)3.61(s,1H)4.16-4.20(m,2H)7.81(s,2H)11.94-12.13(m,2H)。MS-ESI m/z:505.1[M+H] +,507.1[M+H+2] +。
步骤11：化合物WX013-12的合成
将WX013-11(0.085g,168.54μmol,1eq)，N,N-二甲基乙酰胺(1mL)，醋酸钾(82.71mg,842.72μmol,5eq)加到反应瓶中，而后在115℃下反应8小时。反应完成后，将反应液过滤。滤液经高效液相色谱分离(色谱柱:Phenomenex Luna C18 150*30mm*5μm；流动相:[水(0.04％盐酸)-乙腈]；乙腈％:40％-70％,10min)纯化得WX013-12。 1H NMR(400MHz,氘代二甲基亚砜)δ1.04-1.14(m,1H)1.20-1.30(m,1H)1.53-1.55(m,1H)1.78-1.81(m,1H)2.01-2.08(m,2H)3.50(s,1H)3.64(s,1H)7.80(s,2H)12.14(s,1H)13.31(s,1H)。MS-ESI m/z:459.0[M+H] +,461.0[M+H+2] +。
步骤12：化合物WX013和WX014的合成
WX013-12经超临界色谱分离(色谱柱:DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm,10μm)；流动相:[0.1％氨水甲醇]；甲醇％:25％-25％,15min)得到WX013和WX014。
WX013： 1H NMR(400MHz,氘代甲醇)δ1.18-1.26(m,1H),1.33-1.38(m,1H),1.63-1.66(d,J＝9.26Hz,1H),1.86-1.89(d,J＝9.26Hz,1H),2.02-2.20(m,2H),3.62-3.76(d,J＝29.2Hz,2H),7.75(s,2H)。MS-ESI m/z:459.0[M+H] +,461.0[M+H+2] +。保留时间:2.15分钟(仪器:CAS-TJ-ANA-SFC-A(Waters SFC-MS)；色谱柱:Chiralcel OJ-3 3μm,0.46cm id x 10cm L；流动相：A:食品级超临界二氧化碳；B:甲醇(0.05％二乙胺， 体积比)；梯度：B含量在A的含量5分钟内从10％升高到40％；流速:4.0mL/min；柱温：35℃；检测波长：220nm；系统背压:100bar)。
WX014： 1H NMR(400MHz,氘代甲醇)δ1.18-1.26(m,1H),1.33-1.38(m,1H),1.63-1.66(d,J＝9.26Hz,1H),1.86-1.89(d,J＝9.26Hz,1H),2.02-2.20(m,2H),3.62-3.76(d,J＝29.2Hz,2H),7.75(s,2H)。MS-ESI m/z:459.0[M+H] +,461.0[M+H+2] +。保留时间：2.32分钟(仪器:CAS-TJ-ANA-SFC-A(Waters SFC-MS)；色谱柱:Chiralcel OJ-3 3μm,0.46cm id x 10cm L；流动相：A:食品级超临界二氧化碳；B:甲醇(0.05％二乙胺，体积比)；梯度：B含量在A的含量5分钟内从10％升高到40％；流速:4.0mL/min；柱温：35℃；检测波长：220nm；系统背压:100bar)。
实施例15
Figure PCTCN2020093284-appb-000147
合成路线：
Figure PCTCN2020093284-appb-000148
步骤1：化合物WX015-2的合成
将叔丁醇钾(14.67g,130.77mmol,1.1eq)和正己烷(40mL)加入到反应瓶中，然后将温度降到-30℃，将四甲基乙二胺(15.20g,130.77mmol,19.74mL,1.1eq)和正丁基锂(2.5M,52.31mL,1.1eq)分别加入到反应液中，随后将WX015-1(10g,118.88mmol,10.87mL,1eq)加入到反应液中，保持温度在-40℃，加料完毕后反应液在-20℃继续搅拌15分钟，然后在-10℃搅拌5分钟。加料完毕后，将四氢呋喃(50mL)加入到反应液中，并将温度降低到-50℃，然后将二硫化二甲基(11.76g,124.83mmol,11.20mL,1.05eq)一次性加入到反应液中，然后将温度升到25℃并搅拌2小时。反应完成后，将反应液加入到饱和氯化铵的水溶液中(100 mL)，然后用甲基叔丁基醚(200mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL*2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩得到WX015-2。 1HNMR(400MHz,氘代氯仿)δ4.85-4.86(m,1H),4.00-4.026(m,2H),2.15(s,3H),1.99-2.03(m,2H),1.75-1.78(m,2H)。
步骤2：化合物WX015-3的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX007-1(3g,19.87mmol,1eq)和甲苯(30mL)，抽换氮气在0℃下搅拌，然后将WX015-2(3.62g,27.82mmol,1.4eq)溶解在甲苯(30mL)中，并滴加到上述反应体系中，0℃下继续搅拌10分钟，然后升至30℃搅拌20分钟。然后在50℃下加热反应5.5小时。反应完成后，用水泵在40℃下减压浓缩，加水60mL，再加乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机相，有机相再用饱和食盐水(70mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液用水泵在40℃下减压浓缩得到粗品，粗产品通过自动过柱机分离(梯度淋洗：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至4:1)纯化得到化合物WX015-3。 1HNMR(400MHz,氘代氯仿)δ4.41-4.43(m,2H),2.75-2.78(m,2H),2.13-2.18(m,2H)。
步骤3：化合物WX015-4的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX015-3(2.35g,11.46mmol,1eq)，之后用二甲基亚砜(90mL)溶解，然后加入WX001-4(3.06g,17.19mmol,1.5eq)，碳酸钾(6.34g,45.84mmol,4eq)，氮气抽换三次，加入碘化亚铜(1.31g,6.88mmol,0.6eq)，氮气再次抽换三次，在氮气保护下升高到90℃搅拌反应17小时。反应完成后，反应液用硅藻土抽滤，滤液用饱和氯化铵(200mL)洗，加乙酸乙酯和石油醚的1:1混合液(150mL*5)萃取，合并有机相，有机相再用饱和食盐水(200mL)洗，无水硫酸钠干燥减压浓缩得粗品，粗品用快速过柱机分离纯化(梯度淋洗：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至2:1)得到化合物WX015-4和WX015-4A。将WX015-4和WX015-4A分别在Pd/C，氢气条件下氢化，各自哒嗪环氮原子邻位的氯被氢原子取代，进一步通过二维核磁判断为所示结构。
步骤4：化合物WX015-5的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX015-4(470mg,1.36mmol,1eq)和溴化氢(8mL)，置于0℃下，加入亚硝酸钠(112.27mg,1.63mmol,1.2eq)和水(4mL)的混合溶液，0℃下搅拌0.5小时，将溴化亚铜(213.98mg,1.49mmol,45.43μL,1.1eq)，水(4mL)和溴化氢(8mL)的混合溶液缓慢滴加到上述体系中，自然升温至25℃继续搅拌15.5小时。反应完成后，反应液用水(30mL)淬灭，加乙酸乙酯萃取(50mL*2)，合并有机相再用饱和碳酸氢钠洗(60mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，粗品用自动过柱机分离纯化(梯度淋洗：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至4:1)得到化合物WX015-5。
步骤5：化合物WX015-6的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX015-5(400mg,974.47μmol,1eq)，之后用冰乙酸(12mL)溶解，然后加入乙酸钠(159.88mg,1.95mmol,2eq)，110℃搅拌反应15小时。反应完成后，反应液加饱和碳酸氢钠调节pH＝7，用乙酸乙酯萃取(80mL*2)，有机相分别再用饱和碳酸氢钠洗(100mL)，饱和食盐水洗(100 mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品，粗品用乙酸乙酯和石油醚1:1的混合溶液(10mL)打浆得到化合物WX015-6。 1HNMR(400MHz,氘代氯仿)δ10.15(s,1H),7.55(s,2H),4.41-4.44(m,2H),2.76-2.79(m,2H),2.14-2.16(m,2H)。
步骤6：化合物WX015-7的合成
在预先干燥的反应瓶中加入对甲氧基苄氯(221.71mg,1.42mmol,192.79μL,1.5eq)，碳酸钾(391.32mg,2.83mmol,3eq)和N,N-二甲基甲酰胺(9mL)，然后再加入WX015-6(370.00mg,943.80μmol,1eq)，抽换氮气，25℃下搅拌反应16小时。反应完成后,向反应液中加饱和氯化铵溶液(100mL)，用乙酸乙酯(80mL*2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗(100mL*4)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液用水泵40℃下减压浓缩得到粗品，上述粗品用自动过柱机分离纯化(梯度淋洗：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至5:2)得到化合物WX015-7。
步骤7：化合物WX015-8的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX015-7(170.00mg,331.91μmol,1eq)，加入二氧六环(5mL)使其溶解，然后加入双联频哪醇硼酸酯(126.43mg,497.87μmol,1.5eq)和乙酸钾(65.15mg,663.83μmol,2eq)，氮气置换3次，然后再加入1,1'-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(24.29mg,33.19μmol,0.1eq)，氮气再置换3次，升温至100℃反应2小时。反应完成后，反应液用硅藻土抽滤，滤液减压浓缩干，粗品用制备硅胶大板分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝4:5)得到化合物WX015-8。
步骤8：化合物WX015-9的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX015-8(160mg,286.10μmol,1eq)，之后用丙酮(3mL)，水(1.5mL)溶解，然后加入高碘酸钠(61.19mg,286.10μmol,15.85μL,1eq)，醋酸铵(158.78mg,2.06mmol,7.2eq)，氮气置换三次，室温(25℃)搅拌反应15小时。反应完成后，反应液用水泵浓缩除去丙酮，再用油泵减压浓缩除去水得到粗品，粗品经高效液相色谱分离(色谱柱:Luna Omega 5u Polar C18 100A；流动相:[水(0.04％盐酸)-乙腈]；乙腈％:45％-65％,7分钟)得到化合物WX015-9。
步骤9：化合物WX015-10的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX003-6(31.17mg,110.04μmol,1.05eq)和WX015-9(50mg,104.80μmol,1eq)，之后用1,2-二氯乙烷(3mL)溶解，然后加入醋酸铜(28.55mg,157.20μmol,1.5eq)，吡啶(20.72mg,262.00μmol,21.15μL,2.5eq)，加料完全后，于40℃在氧气保护下搅拌反应12小时。反应完成后，反应液用1N盐酸溶液洗(30mL)再用乙酸乙酯萃取(30mL*2)，合并有机相再用饱和食盐水洗(40mL)，有机相干燥浓缩得粗品，粗品用制备硅胶大板分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到化合物WX015-10。 1HNMR(400MHz,氘代氯仿)δ7.51(s,2H),7.23-7.31(m,5H),7.08-7.10(m,2H),6.68-6.70(m,2H),6.44-6.57(t,J＝52.4Hz,1H),5.51(s,2H),4.88(s,2H),4.70(s,2H),4.29-4.31(m,2H),3.68(s,3H),2.62-2.66(m,2H),1.99-2.02(m,2H)。
步骤10：化合物WX015-11的合成
在预先干燥的投库瓶中加入WX015-10(40.00mg,55.98μmol,1eq)，之后用乙腈(1.6mL)溶解，置于0℃下搅拌，然后缓慢滴加硝酸铈铵(92.07mg,167.95μmol,83.70μL,3eq)和水(0.8mL)的混合溶液，然后升至25℃搅拌2小时。反应完成后，反应液用水洗(20mL)，再用乙酸乙酯萃取(20mL*2)，合并有机相,再用饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，粗品用制备薄层色谱硅胶板分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:5)得到化合物WX015-11。 1HNMR(400MHz,氘代氯仿)δ10.28(s,1H),7.48(s,2H),7.28-7.23(m,5H),6.65-6.39(t,J＝52.4Hz,1H),5.49(s,2H),4.69(s,2H),4.69-4.35(m,2H),2.65-2.61(m,2H),2.07-1.99(m,2H)。
步骤11：化合物WX015的合成
在预先干燥的投库瓶中加入WX015-11(30mg,50.48μmol,1eq)，之后用二氯甲烷(0.5mL)溶解，氮气置换3次，置于0℃下搅拌，然后缓慢滴加三溴化硼(25.29mg,100.95μmol,9.73μL,2eq)和二氯甲烷(0.5mL)的混合溶液，然后在0℃搅拌反应0.5小时。反应完成后，反应液用饱和的碳酸氢钠溶液中和反应液pH至7左右，用乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合并有机相，有机相减压浓缩得粗品，粗品经高效液相色谱分离(色谱柱:Luna Omega 5u Polar C18 100A；流动相:[水(0.04％盐酸)-乙腈]；乙腈％:27％-53％,7min)纯化得到化合物WX015。 1HNMR(400MHz,氘代二甲基亚砜)δ12.83(s,1H),12.10(s,1H),7.79(s,2H),6.90-6.77(t,J＝52.4Hz,1H),4.34-4.32(m,2H),2.67-2.66(m,2H),2.03-2.01(m,2H)。MS-ESI m/z:473.9[M+H]+,475.9[M+H+2] +。
实施例16
Figure PCTCN2020093284-appb-000149
合成路线：
Figure PCTCN2020093284-appb-000150
步骤1：化合物WX016-1的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX015-4A(440.00mg,1.27mmol,1eq)和氢溴酸(4mL)，置于0℃下，加入亚硝酸钠(175.18mg,2.54mmol,2eq)和水(2mL)的混合溶液，0℃下搅拌0.5小时，将上述反应液滴加到搅拌着的溴化亚铜(273.16mg,1.90mmol,58.00μL,1.5eq)，水(2mL)和氢溴酸(4mL)的混合溶液中，自然升温至25℃继续搅拌15.5小时。反应完毕后，向反应液加水(30mL)，然后用乙酸乙酯萃取(30mL*2)，合并有机相，有机相再用饱和碳酸氢钠洗(50mL*2)，饱和食盐水洗(50mL*2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得WX016-1。 1HNMR(400MHz,氘代氯仿)δ7.43(s,2H),4.42-4.39(m,2H),2.74-2.71(m,2H),2.16-2.13(m,2H)。
步骤2：化合物WX016-2的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX016-1(520.00mg,1.27mmol,1eq)，之后用冰乙酸(12mL)溶解，然后加入乙酸钠(207.84mg,2.53mmol,2eq)，110℃搅拌反应15小时。反应完毕后，将反应液加饱和碳酸氢钠(50mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL*2)，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠洗(100mL)，饱和食盐水洗(100mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品，粗品用乙酸乙酯和石油醚1:1的混合溶液(10mL)打浆得到WX016-2。 1HNMR(400MHz,氘代氯仿)δ9.95(s,1H),7.46(s,2H),4.34-4.32(m,2H),2.56-2.53(m,2H),2.07-2.04(m,2H)。
步骤3：化合物WX016-3的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX016-2(520.00mg,1.33mmol,1eq)，N,N-二甲基甲酰胺(15mL)和碳酸钾(549.96mg,3.98mmol,3eq)，然后再加入对甲氧基苄氯(311.59mg,1.99mmol,270.95μL,1.5eq)，抽换氮气，25℃搅拌反应16小时。反应完毕后，反应液加饱和氯化铵溶液(70mL)，再加乙酸乙酯(70mL*2)萃取，合并有机相，有机相再用饱和食盐水洗(100mL*4)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液用水泵在40℃ 下减压浓缩得到粗品，粗品用自动过柱机分离纯化(梯度冲洗：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至1:1)得到WX016-3。 1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ7.47(s,2H),7.08-7.06(m,2H),6.71-6.69(m,2H),4.83(s,2H),4.28-4.25(m,2H),3.71(s,3H),2.53(s,2H),2.01-1.98(m,2H)。
步骤4：化合物WX016-4的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX016-3(550mg,1.07mmol,1eq)和二氧六环(11mL)，加入双联频哪醇硼酸酯(409.03mg,1.61mmol,1.5eq)和醋酸钾(210.77mg,2.15mmol,2eq)，置换氮气三次，加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(78.57mg,107.38μmol,0.1eq)，再次置换氮气三次，置于100℃下搅拌16小时。反应完毕后，将反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到粗产品，粗产品经柱层析纯化(梯度淋洗：石油醚：乙酸乙酯＝10:1转5:1转1:1)得到WX016-4。 1HNMR(400MHz,氘代氯仿)δ1.38(s,12H)2.06(d,J＝7.46Hz,2H)2.57-2.63(m,2H)3.78(s,3H)4.32-4.36(d,J＝4.9Hz,2H)4.88(s,2H)6.76-6.67(d,J＝8.6Hz,2H)7.12-7.16(d,J＝8.4Hz,2H)7.81(s,2H)。MS-ESI m/z:559.2[M+H] +。
步骤5：化合物WX016-5的合成
在预先干燥的反应器中加入WX016-4(600mg,1.07mmol,1eq)和丙酮(6mL)，水(2.5mL)，加入高碘酸钠(229.48mg,1.07mmol,59.45μL,1eq)，醋酸铵(595.42mg,7.72mmol,7.2eq)，置换氮气三次，35℃搅拌16小时。反应完毕后，将反应液中减压浓缩，剩余溶液加入饱和硫代硫酸钠溶液(20mL)，用1M盐酸调节pH至5，过滤收集滤饼。将滤饼用油泵减压浓缩得粗产品，粗产品经高效液相色谱分离(色谱柱:Luna Omega 5u Polar C18 100A；流动相:[水(0.04％盐酸)-乙腈]；乙腈％:28％-58％,7min)得到WX016-5。 1H NMR(400MHz,氘代二甲基亚砜)δ1.93-2.00(m,2H)2.42-2.45(t,J＝6.07Hz,2H)3.70(s,2H)4.30-4.35(m,2H)4.77(s,2H)6.77-6.79(d,J＝8.4Hz,2H)6.97-6.99(d,J＝8.4Hz,2H)7.89(s,2H)8.51(s,2H)。MS-ESI m/z:477.1[M+H] +。
步骤6：化合物WX016-6的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX016-5(260mg,544.96μmol,1.1eq)和二氯乙烷(10mL)，加入WX003-6(140.32mg,495.42μmol,1eq)，然后依次加入醋酸铜(134.97mg,743.12μmol,1.5eq)和吡啶(97.97mg,1.24mmol,99.97μL,2.5eq)，置换氧气三次，置于40℃，15psi搅拌16小时。反应完毕后，将反应液用水(50mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL*3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗(50mL*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗产品，粗产品经薄层色谱硅胶板纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到WX016-6。 1HNMR(400MHz,氘代氯仿)δ2.07-2.13(m,2H)2.60-2.65(m,2H)3.77(s,3H)4.34-4.37(m,2H)4.79(s,2H)4.93(s,2H)5.59(s,2H)6.51-6.74(t,J＝52.4Hz,1H)6.77-6.80(m,2H)7.15-7.17(m,2H)7.29-7.39(m,5H)7.61(s,2H)。MS-ESI m/z:714.1[M+H] +。
步骤7：化合物WX016-7的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX016-6(120mg,167.95μmol,1eq)和乙腈(4mL)，置于0℃下缓慢滴入硝 酸铈铵(276.22mg,503.85μmol,251.11μL,3eq)和水(2mL)的混合溶液，缓慢升温至25℃继续搅拌2小时。反应完毕后，将反应液用水(50mL)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(55mL*3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗(55mL*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗产品，粗产品经薄层色谱硅胶板纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到WX016-7。 1HNMR(400MHz,氘代氯仿)δ2.10-2.18(m,2H)2.63-2.66(t,J＝6.38Hz,2H)4.38-4.44(m,2H)4.77(s,2H)5.58(s,2H)6.44-6.77(t,J＝52.4Hz,1H)7.29-7.41(m,5H)7.58(s,2H)9.39(s,1H)。MS-ESI m/z:594.2[M+H] +。
步骤8：化合物WX016的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX016-7(90mg,151.43μmol,1eq)和二氯甲烷(3mL)，置换氮气三次，置于0℃下，缓慢滴入三溴化硼(75.87mg,302.85μmol,29.18μL,2eq)，0℃下搅拌0.5小时。反应完毕后，用饱和的碳酸氢钠溶液调节反应液pH至7左右，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，分液要有机相，水相用乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(20mL*2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液用水泵40℃下减压浓缩得到粗产品，粗产品经高效液相色谱分离(色谱柱:Phenomenex Luna C18 200*40mm*10μm；流动相:[水(0.2％甲酸)-乙腈]；乙腈％:20％-50％,8min)得到WX016。 1HNMR(400MHz,氘代二甲基亚砜)δ1.95-2.06(m,2H)2.42-2.45(t,J＝6.32Hz,2H)4.35-4.37(t,J＝4.94Hz,2H)6.70-7.10(t,J＝52.4Hz,1H)7.81(s,2H)11.88(s,1H)12.85(s,1H)。MS-ESI m/z:474.0[M+H] +。
实施例17
Figure PCTCN2020093284-appb-000151
合成路线：
Figure PCTCN2020093284-appb-000152
步骤1：化合物WX017-1的合成
将WX013-1(50g,351.84mmol,1eq)，二甲苯(400mL)，环丁砜(207.86g,1.76mol,5eq)加到反应瓶中，然后在135℃下反应12小时。反应完毕后，将反应液旋干得粗品。粗品经硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯＝3:1至1:1)梯度淋洗纯化得WX017-1。
步骤2：化合物WX017-2的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX017-1(4.4g,22.43mmol,1eq)，之后用四氢呋喃(44mL)溶解，然后加入碘化钠(1.68g,11.21mmol,0.5eq)，三氟甲基三甲基硅(7.97g,56.07mmol,2.5eq)，缓慢的升高至65℃搅拌反应4小时，补加三氟甲基三甲基硅(7.97g,56.07mmol,2.5eq)，在65℃下继续搅拌反应15小时。反应完毕后，将反应液用水泵在45℃下旋干，之后用二氯甲烷(100mL)溶解，依次用水(100mL)，0.1N的硫代硫酸钠(100mL)，饱和食盐水(100mL)洗，之后用水泵在45℃下减压浓缩得到粗品，粗产品通过自动过柱机分离(梯度淋洗：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至9:1)纯化得到WX017-2。 1HNMR(400MHz,氘代氯仿)δ3.77(s,6H),2.77-2.53(m,4H),1.80-1.90(m,2H)。
步骤3：化合物WX017-3的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX017-2(3.59g,14.58mmol,1eq)，之后用甲醇(17mL)溶解，然后加入氢氧 化钠溶液(5.83g,14.58mmol,17mL,10％纯度,1eq)，室温(25℃)搅拌反应14小时。反应完毕后，用1N的盐酸中和反应液pH至6左右，直接减压浓缩得到WX017-3。
步骤4：化合物WX017-4的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX017-3(3.18g,14.58mmol,1eq)，之后用三氟乙酸酐(32mL)溶解，室温(25℃)搅拌反应14小时。反应完毕后，将反应液用水泵在45℃下减压浓缩得到WX017-4。
步骤5：化合物WX017-5的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX017-4(2.92g,14.59mmol,1eq)，之后用醋酸(58mL)溶解，然后加入水合肼(1.03g,17.51mmol,1.00mL,1.2eq)，升到100℃搅拌反应3小时。反应完毕后，将反应液冷却至室温，用水泵在60℃下旋出大部分溶剂，之后加水(20mL)，有固体析出，过滤，收集滤饼，滤饼用油泵在45℃下旋干得到WX017-5。 1H NMR(400MHz,氘代二甲基亚砜)δ11.82(s,1H),11.01(s,1H),2.71-2.57(m,4H),2.08-2.17(m,2H)。
步骤6：化合物WX017-6的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX017-5(1.28g,5.98mmol,1eq)，之后用三氯氧磷(12mL)溶解，110℃搅拌反应2小时。反应完毕后，将反应体系降至室温，然后将其缓慢的加入到室温水(100mL)中，加入石油醚(50mL)稀释，分液要有机相，水相用石油醚(50mL*2)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(50mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液用水泵在45℃下减压浓缩得到粗品，粗品通过自动过柱机分离(梯度淋洗：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至2:8)纯化得到WX017-6。 1HNMR(400MHz,氘代甲醇)δ3.24-3.01(m,4H),2.19-2.28(m,2H)。
步骤7：化合物WX017-8的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX017-6(300mg,1.19mmol,1eq)，WX017-7(365.58mg,1.31mmol,1.1eq)和甲苯(10mL)，加入磷酸钾(507.30mg,2.39mmol,2eq)，置换氮气三次，加入2-二叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯(101.48mg,238.99μmol,0.2eq)和醋酸钯(53.65mg,238.99μmol,0.2eq)，再次置换氮气三次，置于50℃下搅拌16小时，升温至100℃继续搅拌16小时。反应完毕后，将反应体系冷却至室温，向反应液中加入石油醚(30mL)，经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得粗产品，粗产品经薄层色谱硅胶板纯化(石油醚：石油醚＝5:1)得到WX017-8。 1HNMR(400MHz,氘代氯仿)δ1.53(s,9H)2.12(d,J＝11.6Hz,2H)3.05(s,2H)3.19(s,2H)6.53(s,1H)7.47(s,2H)。MS-ESI m/z:492.0[M+H] +。
步骤8：化合物WX017-9的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX017-8(120mg,243.54μmol,1eq)和醋酸(2mL)，加入醋酸钠(39.96mg,487.08μmol,2eq)，置换氮气三次，置于110℃搅拌16小时。反应完毕后，将反应液冷却至室温，减压浓缩得到WX017-9。MS-ESI m/z:416.0[M+H] +。
步骤9：化合物WX017-10的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX017-9(100mg,240.27μmol,1eq)和乙醇(2mL)，加入HCl(2M,2mL,16.65eq)，置于90℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应液中减压浓缩，然后用固体碳酸氢钠调节pH至7～8，乙酸乙酯萃取水相(15mL*3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗产品，粗产品经薄层色谱硅胶板纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:5)得到WX017-10。 1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ1.99-2.10(m,2H)2.92(s,2H)3.05(s,2H)6.68(s,2H)9.24(br s,1H)。MS-ESI m/z:374.9[M+H] +。
步骤10：化合物WX017-11的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX017-10(48mg,128.28μmol,1eq)和冰乙酸(1mL)，置于0℃下缓慢加入浓盐酸(12M,33.03μL,3.09eq)，缓慢加入亚硝酸钠(9.38mg,135.98μmol,1.06eq)和水(1mL)和混合溶液，置于0℃下搅拌1.5小时，然后加入WX001-9(22.03mg,141.11μmol,1.1eq)，在0℃下继续搅拌2.5小时。反应完毕后，将反应液在0℃下缓慢加入乙酸钠(3eq)和水(3mL)的混合溶液，有大量固体生成，过滤，收集滤饼，滤饼减压浓缩得到WX017-11。MS-ESI m/z:541.1[M+H] +,543.1[M+H+2] +。
步骤11：化合物WX017的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX017-11(68mg,125.63μmol,1eq)和N,N-二甲基乙酰胺(1mL)，加入醋酸钾(14.18mg,144.47μmol,1.15eq)，置换氮气三次，置于115℃下搅拌6小时。反应完毕后，直接将反应液过滤，滤液经高效液相色谱分离(色谱柱:Phenomenex Luna C18 200*40mm*10μm；流动相:[水(0.2％甲酸)-乙腈]；乙腈％:25％-55％,8min)得到WX017。 1HNMR(400MHz,氘代甲醇)δ2.18-2.22(d,J＝13.4Hz,2H)2.89(s,2H)3.06-3.21(m,2H)7.77(s,2H)。MS-ESI m/z:495.0[M+H] +。
实施例18
Figure PCTCN2020093284-appb-000153
合成路线：
Figure PCTCN2020093284-appb-000154
步骤1：化合物WX018-1的合成
将WX008-3(3g,6.94mmol,1eq)和乙烯基三正丁基锡(3.30g,10.41mmol,3.03mL,1.5eq)加入到50mL单口瓶中，加入1,4-二氧六环(30mL)，置换氮气三次，加入三苯基膦(546.09mg,2.08mmol,0.3eq)和醋酸钯(233.72mg,1.04mmol,0.15eq)，再置换氮气三次，反应液升温至80℃搅拌12小时。反应完成后，向反应液中加入20mL饱和氟化钾水溶液，室温搅拌1小时，过滤，滤液用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机相直接减压浓缩得到WX018-1，没有进行纯化，产物易坏，直接用于下一步。
步骤2：化合物WX018-2的合成
向反应瓶中加入WX018-1(5.2g,13.71mmol,1eq)，叔丁醇(20mL)，水(70mL)和乙腈(20mL)，抽换氮气后降温至0℃，随后加入四氧化锇(348.43mg,1.37mmol,71.11μL,0.1eq)和高碘酸钠(5.86g,27.41mmol,1.52mL,2eq)，25℃下混合液反应3小时。反应完成后，向反应液中加入饱和亚硫酸钠水溶液(30mL)，室温搅拌2小时，然后用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机相，减压浓缩得到粗品，粗品用过柱机(洗脱剂极性，石油醚：乙酸乙酯＝20％-30％)纯化得到WX018-2。 1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ9.82(s,1H),7.40-7.42(d,J＝8.8Hz,2H),7.24-7.32(m,5H),6.90-6.92(d,J＝8.8Hz,2H),5.48(s,2H),5.16(s,2H),4.70(s,2H),3.82(s,3H)。
步骤3：化合物WX018-3的合成
将WX018-2(1.6g,4.20mmol,1eq)和1,2-二氯乙烷(20mL)加入到100mL三口瓶中，降温至0℃，加入醋酸硼氢化钠(1.38g,6.50mmol,1.55eq)，加料完成后，25℃下搅拌3小时。反应完成后。将反应液缓慢加入到饱和氯化铵水溶液(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，粗品用快速硅胶柱纯化(洗脱剂极性，石油醚：乙酸乙酯＝10％-20％-30％)得 到WX018-3。 1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ7.27-7.38(m,7H),6.88-6.89(d,J＝6.4Hz,2H),5.47(s,2H),5.04(s,2H),4.69(s,2H),4.55(s,2H),3.81(s,3H)。
步骤4：化合物WX018-4的合成
将WX018-3(1.2g,3.13mmol,1eq)加入到40mL投库瓶中，加入1,2-二氯甲烷(20mL)，降温至0℃，加入二乙胺基三氟化硫(504.51mg,3.13mmol,413.53μL,1eq)，升至室温(27℃)搅拌3小时。反应完成后。向反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，粗用快速硅胶柱纯化(洗脱剂极性，石油醚：乙酸乙酯＝10％-20％-30％)得到WX018-4。 1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ7.18-7.30(m,7H),6.80-6.82(d,J＝8.8Hz,2H),5.39(s,2H),5.20(s,1H),5.08(s,1H),4.97(s,2H),4.61(s,2H),3.73(s,3H)。
步骤5：化合物WX018-5的合成
将WX018-4(0.5g,1.30mmol,1eq)和乙腈(10mL)加入到预先干燥的40mL投库瓶中，降温至0℃，将硝酸铈铵(1.42g,2.59mmol,1.29mL,2eq)溶于水(5mL)中，滴入反应液，滴加完成后，升至室温(25℃)搅拌3小时。反应完成后，将反应液直接减压浓缩得到粗品，粗品用快速硅胶柱纯化(洗脱剂极性，石油醚：乙酸乙酯＝10％-20％-30％)得到WX018-5。 1HNMR(400MHz,氘代氯仿)δ9.54(s,1H),7.31-7.38(m,5H),5.48(s,2H),5.32(s,1H),5.20(s,1H),4.73(s,2H)。
步骤6：化合物WX018-6的合成
将WX018-5(0.29g,1.09mmol,1eq)和WX005-6(675.33mg,1.42mmol,1.3eq)，1,2-二氯乙烷(2mL)加入到50mL单口瓶中抽换氧气三次，加入醋酸铜(297.88mg,1.64mmol,1.5eq)和吡啶(216.21mg,2.73mmol,220.62μL,2.5eq)，继续抽换氧气三次，升温至40℃搅拌12小时。反应完成后，反应液用硅藻土过滤，滤液减压旋干，粗品用快速硅胶柱纯化(洗脱剂极性，石油醚：乙酸乙酯＝10％-20％-30％)得到WX018-6。 1HNMR(400MHz,氘代氯仿)δ7.34-7.43(m,7H),7.24-7.26(d,J＝8.8Hz,2H),6.79-6.81(d,J＝8.8Hz,2H),5.63(s,2H),5.34-4.46(d,J＝46.4Hz,2H),4.98(s,2H),4.82(s,2H),3.79(s,3H),2.64-2.73(m,4H),1.65(s,4H)。
步骤7：化合物WX018-7的合成
将WX018-6(0.4g,575.92μmol,1eq)加入到50mL单口瓶中，加入乙腈(12mL)溶解，降温至0℃，将硝酸铈铵(947.20mg,1.73mmol,861.09μL,3eq)溶于水(4mL)中滴加到反应液中，保持温度0℃，滴加完成后，缓慢升至室温(25℃)搅拌3小时。反应完成后，向反应液中加入水(10mL)，加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干。粗品用薄层层析硅胶板(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化得到WX018-7。 1HNMR(400MHz,氘代氯仿)δ7.30-7.38(m,7H),5.58(s,2H),5.38(s,1H),5.27(s,1H),4.77(s,2H),2.64-2.74(m,4H),1.87(s,4H)。
步骤8：化合物WX018-8的合成
向反应瓶中加入WX018-7(0.18g,313.38μmol,1eq)和二氯甲烷(2mL)，抽换氮气后降温至0℃，随后加 入三溴化硼(157.02mg,626.76μmol,60.39μL,2eq)，0℃下混合液反应20分钟。反应完成后，将反应液倒入水(10mL)中淬灭，加入二氯甲烷(10mL*5)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到WX018-8。
步骤9：化合物WX018的合成
将WX018-8(0.04g,77.65μmol,1eq)，碳酸钾(21.46mg,155.30μmol,2eq)，二氯甲烷(2mL)和水(2mL)加入到8mL拇指瓶中，抽换氮气三次，降温至0℃，加入四丁基溴化铵(375.47μg,1.16μmol,0.015eq)和三甲基氰硅烷(15.41mg,155.30μmol,19.43μL,2eq)，抽换氮气三次，升温至25℃，搅拌12小时。反应完成后，将反应液直接旋干，没有进行后处理，加入1mL二甲基亚砜溶解后，过滤，滤液用高效液相色谱法分离(条件：色谱柱:Luna Omega 5u Polar C18 100A；流动相:[水(0.04％盐酸)-乙腈]；乙腈％:33％-57％,7分钟)得到WX018。 1H NMR(400MHz,氘代二甲基亚砜)δ12.71(s,1H),12.05(s,1H),7.80(s,2H),4.05(s,2H),2.67(s,2H),2.44(s,2H),1.75-1.76(m,4H)。MS-ESI m/z:461.1[M+H] +,463.0[M+H+2] +。
实施例19
Figure PCTCN2020093284-appb-000155
合成路线：
Figure PCTCN2020093284-appb-000156
步骤1：化合物WX019-1的合成
将WX018-8(100mg,194.12μmol,1eq)，水(0.5mL)和二甲基亚砜(1mL)加入到预先干燥的反应瓶中，抽换氮气三次，升温至50℃，搅拌24小时。反应完成后，反应液直接过滤，滤液用高效液相色谱法分离纯化(条件：色谱柱:Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相:[水(0.04％盐酸)-乙腈]；乙腈％:30％-45％,10分钟)得到WX019-1。
步骤2：化合物WX019的合成
将WX019-1(0.02g,44.22μmol,1eq)加入到8mL的投库瓶中，加入二氯甲烷(2mL)，降温至0℃，加入二乙胺基三氟化硫(10.69mg,66.34μmol,8.76μL,1.5eq)，升温至27℃搅拌1小时。反应完成后，向反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤， 减压浓缩得到粗品，粗品用高效液相色谱法分离纯化(条件：色谱柱:Phenomenex luna C18 80*40mm*3μm；流动相:[水(0.04％盐酸)-乙腈]；乙腈％:32％-56％,7分钟)得到WX019。 1HNMR(400MHz,氘代二甲基亚砜)δ12.69(s,1H),12.08(s,1H),7.82(s,2H),5.25-5.36(d,J＝46.8Hz,2H),2.67(s,2H),2.44(s,2H),1.77(s,4H)。MS-ESI m/z:454.0[M+H] +,456.0[M+H+2] +。
实施例20
Figure PCTCN2020093284-appb-000157
合成路线：
Figure PCTCN2020093284-appb-000158
步骤1：化合物WX020-1的合成
在预先干燥的三口烧瓶中加入四氢呋喃(1500mL)和WX011-1(25g,252.19mmol,1eq)，然后0℃下加入氢化钠(13.11g,327.85mmol,60％纯度,1.3eq)搅拌1小时，加入对甲氧基苄氯(51.34g,327.85mmol,44.65mL,1.3eq)，继续搅拌1小时，然后升温到80℃搅拌12小时。反应完成后，将反应液小心地加入冰水(300mL)中淬灭，然后用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，有机相用饱和氯化铵溶液(100mL*2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，粗产品然后经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1至1:1)得到WX020-1。 1H NMR(400MHz,氘代二甲基亚砜)δ7.18-7.15(m,2H)6.90-6.88(m,2H)4.42(s,2H)3.74(s,3H)3.14-3.13(m,2H)2.28-2.27(m,2H)1.66-1.70(m,4H)。
步骤2：化合物WX020-2的合成
在干燥的1L圆底烧瓶中加入WX020-1(48g,218.90mmol,1eq)，然后加入甲苯(550mL)和劳森试剂(89.19g,218.90mmol,1eq)，80℃搅拌反应2小时。反应完成后，反应液直接减压浓缩干，然后经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1至1:1)得到WX020-2。 1H NMR(400MHz,氘代二甲基亚砜)δ7.24-7.19(m,2H)6.79-6.81(m,2H)5.19(s,2H)3.73(s,3H)3.26-3.25(m,2H)3.01-3.00(m,2H)1.66-1.75(m,4H)。
步骤3：化合物WX020-3的合成
在干燥的1L圆底烧瓶中加入WX020-2(55g,233.70mmol,1eq)，然后加入无水乙醇(550mL)和碘甲烷(49.76g,350.55mmol,21.82mL,1.5eq)，80℃搅拌反应1.5小时。反应完成后，反应液浓缩干，然后加入四氢呋喃(100mL)打浆，得到WX020-3。 1H NMR(400MHz,氘代二甲基亚砜)δ7.37-7.35(m,2H)7.01-6.98(m,2H)5.03(s,2H)3.78(s,3H)3.75-3.72(m,2H)3.18(s,2H)2.81(s,3H)1.84-1.82(m,4H)。
步骤4：化合物WX020-4的合成
将WX020-3(10g,26.36mmol,1eq)和四氢呋喃(100mL)加入到250mL单口瓶中，加入叔丁醇钾(4.44g,39.55mmol,1.5eq)，室温(25℃)，搅拌30分钟，过滤，滤液减压旋干，加入甲苯(50mL)，过滤，另外准备一个干燥的250mL三口瓶，加入WX007-1(1.99g,13.18mmol,0.5eq)和甲苯(30mL)，氮气置换三次，降温至0℃，滴入刚刚过滤的甲苯溶液，控制温度保持0℃，滴加完成后升温至25℃搅拌12小时。反应完成后，反应液加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL*5)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，粗品用快速硅胶柱分离纯化(洗脱剂极性，石油醚：乙酸乙酯＝10％-20％-30％)得到WX020-4。 1HNMR(400MHz,氘代氯仿)δ1.87-1.92(m,2H)2.75-2.78(m,2H)3.11-3.14(m,2H)3.83(s,3H)4.61(s,2H)6.91-6.93(d,J＝8.4Hz,2H)7.30-7.33(d,J＝8.8Hz,2H)。
步骤5：化合物WX020-5的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX020-4(3g,9.25mmol,1eq)和二氯甲烷(50mL)，置换氮气三次，缓慢滴入三氟乙酸(23.10g,202.59mmol,15.00mL,21.89eq)，25℃继续搅拌3小时。反应完毕后，将反应液减压浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7～8，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥(100mL*2)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗产品，粗产品经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1转5:1转2:1转1:1)得到WX020-5。 1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ1.98-2.05(m,2H)2.75-2.78(t,J＝6.4Hz,2H)3.48-3.51(m,2H)5.17(s,1H)。
步骤6：化合物WX020-6的合成
在预先干燥的反应瓶中WX020-5(500mg,2.45mmol,1eq)和二氯甲烷(10mL)，加入碳酸二叔丁酯(802.16mg,3.68mmol,844.38μL,1.5eq)和4-二甲氨基吡啶(598.70mg,4.90mmol,2eq)，置换氮气三次，置于25℃下搅拌16小时。反应完毕后，将反应液冷却至室温，加入二氯甲烷(30mL)和水(30mL)，分液，收集有机相，水相用二氯甲烷萃取(30mL*3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL*3)洗，无水硫 酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗产品，粗产品经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1转5:1转2:1转1:1)得到WX020-6。MS-ESI m/z:304.1[M+H] +。
步骤7：化合物WX020-7的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX020-6(400mg,1.32mmol,1eq)，WX001-4(280.92mg,1.58mmol,1.2eq)和N,N-二甲基乙酰胺(4mL)，加入碳酸铯(535.59mg,1.64mmol,1.25eq)，置换氮气三次，置于65℃继续搅拌16小时。反应完毕后，将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(250mL)和水(250mL)，分液，收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(250mL*3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水(400mL*3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗产品，粗产品经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1转5:1转2:1)得到WX020-7。MS-ESI m/z:445.0[M+H] +。
WX020-7结构鉴定：
Figure PCTCN2020093284-appb-000159
在预先干燥的反应瓶中加入WX20-7(160mg,358.96μmol,1eq)和氢溴酸(3mL)，置于0℃下，加入NaNO 2(29.72mg,430.76μmol,1.2eq)和水(1.5mL)的混合溶液，0℃下搅拌0.5小时，将上述反应液中滴加溴化亚铜(56.64mg,394.86μmol,12.03μL,1.1eq)和氢溴酸(3mL)的混合溶液，自然升温至25℃继续搅拌15.5小时。反应完毕后，用水(10mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取水相(15mL*3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(15mL*2)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗产品，粗产品经薄层色谱硅胶板纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到WX020-7A。
在预先干燥的反应瓶中加入WX020-7A(40.00mg,97.68μmol,1eq)和甲醇(3mL)，加入湿钯碳(20mg,976.82μmol,10％纯度,10eq)，置换氢气三次，置于氢气球(15psi)的压力下25℃反应1小时。反应完毕后。将反应液直接经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经高效液相色谱分离(色谱柱:Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相:[水(0.04％盐酸)-乙腈]；乙腈％:30％-50％,10分钟)分离纯化得到WX020-7B，HMBC(400MHz,氘代氯仿)检测哒嗪环上与氧连接的碳(160)与氮六元环上的氢H 1(2.96)相关，证明WX020-7结构正确。 1H NMR(400MHz,氘代甲醇)δ8.46(s,1H),7.56(d,J＝8.13Hz,2H),7.32-7.41(m,1H),3.50-3.57(m,2H),2.96(m,2H),2.05(m,2H)。
步骤8：化合物WX020-8的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX020-7(150.00mg,336.53μmol,1eq)和冰乙酸(2mL)，加入乙酸钠(138.03mg,1.68mmol,5eq)，氮气置换三次，置于120℃下搅拌48小时。反应完毕后，将反应液冷却至室温，减压浓缩得到WX020-8。MS-ESI m/z:369.0[M+H] +。
步骤9：化合物WX020-9的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX020-8(120.00mg,325.03μmol,1eq)和乙醇(2mL)。加入稀盐酸(2M,2mL,12.31eq)，置换氮气三次，置于90℃下搅拌16小时。反应完毕后，将反应液冷却至室温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗产品，粗产品经薄层色谱硅胶板纯化(石油醚：乙酸乙酯＝0:1)得到WX020-9。MS-ESI m/z:327.0[M+H] +。
步骤10：化合物WX020-10的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX020-9(70.00mg,213.96μmol,1eq)和冰乙酸(1mL)，置于0℃下加入浓盐酸(12M,55.09μL,3.09eq)，缓慢加入亚硝酸钠(15.65mg,226.80μmol,1.06eq)的水(1mL)溶液，置于0℃下搅拌1.5小时，加入WX001-9(36.75mg,235.35μmol,1.1eq)，然后再0℃下继续搅拌2.5小时。反应完毕后，反应液在0℃下缓慢加入乙酸钠(3eq)和水(3mL)的混合溶液，有大量固体生成，过滤，收集滤饼，滤饼减压浓缩得到WX020-10。MS-ESI m/z:493.9[M+H] +。
步骤11：化合物WX020的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX020-10(100.00mg,202.31μmol,1eq)和N,N-二甲基乙酰胺(2mL)，加入醋酸钾(22.83mg,232.66μmol,1.15eq)，置换氮气三次，置于115℃继续搅拌6小时。反应完毕后，直接将反应液过滤，滤液经高效液相色谱分离(色谱柱:Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相:[水(0.04％盐酸)-乙腈]；乙腈％:30％-50％,10min)得到WX020。 1H NMR(400MHz,氘代二甲基亚砜)δ1.83-1.86(m,2H)2.62-2.65(m,2H)3.37-3.40(m,2H)6.97(s,1H)7.73(s,2H)11.77(s,1H)13.25(s,1H)。MS-ESI m/z:448.0[M+H] +。
实施例21
Figure PCTCN2020093284-appb-000160
合成路线：
Figure PCTCN2020093284-appb-000161
步骤1：化合物WX021-1的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX001-3(10g,49.24mmol,1eq)和1.2-二氯乙烷(150mL)，加入溴代丁二酰亚胺(7.89g,44.32mmol,0.9eq)和偶氮二异丁腈(808.63mg,4.92mmol,0.1eq)，置换氮气三次，置于70℃的油浴下搅拌3小时。反应完成后，将反应液加水(50mL)稀释，分液，收集有机相，水相用二氯甲烷(50mL*2)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(50mL*2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗产品，粗产品经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0转40:1转20:1)，用甲基叔丁基醚(10mL)打浆得到WX021-1。 1HNMR(400MHz,氘代氯仿)δ1.88-1.91(m,1H)2.06-2.10(m,2H)2.47-2.51(m,1H)2.76-2.78(m,1H)3.06-3.12(m,1H)5.25-5.44(m,1H)。
步骤2：化合物WX021-2的合成
将WX021-1(1.2g,4.26mmol,1eq)和甲醇(10mL)加入到反应瓶中，然后加入甲醇钠(574.79mg,10.64mmol,2.5eq)，加料完毕后，置换氮气三次，继续在25℃下搅拌8小时。反应完全后,将反应液减压浓缩，得到粗品，粗产品经柱层析纯化(梯度淋洗：石油醚：乙酸乙酯＝1:0转40:1转6:1)得到WX021-2。
步骤3：化合物WX021-3的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX021-2(2.1g,9.01mmol,1eq)和WX001-4(1.92g,10.81mmol,1.2eq)和N，N-二甲基乙酰胺(18mL)，然后用氮气置换三次，随后加入碳酸铯(4.40g,13.51mmol,1.5eq)，加料完毕后，然后继续在70℃下搅拌8小时。反应完全后，将反应液倒入到冰水(80mL)里，然后用稀盐酸2N调节溶液的pH＝5，用甲基叔丁基醚(100mL*3)萃取，饱和食盐水(30mL*5)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品，粗品用快速过柱机(石油醚：乙酸乙酯＝50:1到20：1到1:1)纯化得到粗品。然后用高效液相色谱法来分离纯化(纯化条件是：色谱柱:Phenomenex luna C18 250*50mm*10μm；流动相:[水 (0.1％三氟乙酸)-乙腈]；乙腈％:55％-55％,20分钟)得到WX021-3。1HNMR(400MHz,氘代氯仿)δ1.49-1.51(m,1H)1.85-1.89(m,2H)2.28-2.32(m,1H)2.53-2.56(m,1H)2.95-3.00(m,1H)3.52(s,3H)3.66(s,2H)4.31(s,1H)6.57(s,2H)。
WX021-3结构鉴定：
Figure PCTCN2020093284-appb-000162
将WX021-3(0.05g,133.46μmol,1eq)和甲醇(2mL)加入到50mL单口瓶中，加入湿钯碳(0.01g,133.46μmol,10％纯度,1eq)，置换氢气三次，然后在氢气球(15psi)的压力下20℃反应2小时。反应完成后，反应液直接用硅藻土过滤，滤液减压旋干得到粗品，粗品用高效液相色谱柱(色谱柱:Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相:[水(0.04％盐酸)-乙腈]；乙腈％:30％-50％,10分钟)纯化，得到WX021-3A。NOE(400MHz,氘代二甲基亚砜)显示甲氧基(3.43)上的氢与H 1(8.94)有相关性，证明WX021-3结构正确。 1HNMR(400MHz,氘代二甲基亚砜)δ1.84-1.94(m,4H),2.69-2.82(m,2H),3.43(s,3H),4.42-4.44(m,1H),6.67(br s,2H),6.91(s,2H)，8.94(s,1H)。
步骤4：化合物WX021-4的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX021-3(600mg,1.60mmol,1eq)和乙酸钠(262.74mg,3.20mmol,2eq)和乙酸(12mL)，加料完毕后，然后继续在110℃下搅拌8小时。原料反应完全后，将反应液直接减压浓缩得到WX021-4。
步骤5：化合物WX021-5的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX021-4(1.60g,4.02mmol,1eq)和乙醇(10mL)和盐酸(10mL)，加料完毕后继续在90℃下搅拌8小时。反应完全后，将反应液减压浓缩，然后加入乙酸乙酯(20mL)和水(30mL)，用固体碳酸氢钠调节溶液的pH＝6-7，分出水相，水相用乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到WX021-5。1HNMR(400MHz,氘代氯仿)δ1.45-1.48(m,1H)1.82-1.86(m,2H)2.20-2.21(m,1H)2.24-2.48(m,1H)2.85-2.86(m,1H)3.53(s,3H)4.42(s,1H)6.61(s,2H)9.96(s,1H)。
步骤6：化合物WX021-6的合成
在反应瓶中加入WX021-5(0.18g,505.33μmol,1eq)，水(4mL)，乙酸(2mL)和浓盐酸(12M,130.54μL,3.1eq)，加料完毕后在0℃下滴加亚硝酸钠(38.35mg,555.86μmol,1.1eq)的水(2mL)溶液，然后继续在0℃下搅拌1小时，然后加入WX001-9(86.79mg,555.86μmol,1.1eq)，加料完毕后在0℃下搅拌1小时。原料反应完全后，向反应液中加入饱和的乙酸钠溶液(10mL)，此时有大量的固体析出，然后用五孔漏斗过滤，收集滤饼，滤饼用油泵减压浓缩得到WX021-6。
步骤7：化合物WX021-7的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX021-6(0.19g,363.06μmol)和乙酸钾(71.26mg,726.13μmol,2eq)和N,N-二甲基乙酰胺(2mL)，加料完毕后继续在115℃下搅拌4小时。反应完全后，将反应液降到室温，然后过滤，滤液用制备高效液相色谱分离(色谱柱:Phenomenex Luna C18 100*30mm*5μm；流动相:[水(0.2％三氟乙酸)-乙腈]；乙腈％:35％-55％,9分钟)纯化得到WX021-7。
步骤8：化合物WX021和WX022的合成
WX021-7经过超临界色谱分离(色谱柱:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm)；流动相:[二氧化碳-异丙醇，0.1％氨水]；异丙醇％:53％-53％,7分钟]分离得到目标化合物WX021和WX022。
WX021： 1HNMR(400MHz,氘代甲醇)δ1.56-1.61(m,1H),1.91-1.93(m,2H),2.29-2.33(d,J＝14.4Hz,1H),2.59-2.66(m,1H),2.92-2.97(d,J＝19.2Hz,1H),3.54(s,3H),4.43(s,1H),7.77(s,2H)。保留时间:1.46分钟(仪器:Waters UPCC with PDA detactor；色谱柱:Chiralpak AD-3,50×4.6mm,I.D.,3μm；流动相：A:食品级超临界二氧化碳；B:异丙醇(0.1％二乙胺，体积比)；梯度：B含量在1.2分钟内从5％升高到50％并保持1分钟，然后在0.8分钟内从50％升高到5％；流速:3.4mL/min；柱温：35℃；检测波长：220nm；系统背压:100bar)。
WX022： 1HNMR(400MHz,氘代甲醇)δ1.56-1.61(m,1H),1.91-1.93(m,2H),2.29-2.33(d,J＝14.4Hz,1H),2.59-2.66(m,1H),2.92-2.97(d,J＝19.2Hz,1H),3.54(s,3H),4.43(s,1H),7.77(s,2H)。保留时间:1.71分钟(仪器:Waters UPCC with PDA detactor；色谱柱:Chiralpak AD-3,50×4.6mm,I.D.,3μm；流动相：A:食品级超临界二氧化碳；B:异丙醇(0.1％二乙胺，体积比)；梯度：B含量在1.2分钟内从5％升高到50％并保持1分钟，然后在0.8分钟内从50％升高到5％；流速:3.4mL/min；柱温：35℃；检测波长：220nm；系统背压:100bar)。
实施例23
Figure PCTCN2020093284-appb-000163
合成路线：
Figure PCTCN2020093284-appb-000164
步骤1：化合物WX023-3的合成
在预先干燥的反应瓶中加入二甲基亚砜(50mL)，之后加入钠氢(2.29g,57.22mmol,60％纯度,1.1eq)，然后缓慢的加入WX023-2(12.59g,57.22mmol,1.1eq)，室温(20℃)下搅拌反应1小时，然后加入WX023-1(5g,52.01mmol,5.04mL,1eq)的二甲基亚砜(10mL)溶液，之后缓慢升高至50℃搅拌反应2小时。反应完成后，加水(200mL)和石油醚(100mL)稀释，分液要有机相，水相用石油醚(100mL*2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到WX023-3。 1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ2.15–2.30(m,1H),1.85-1.90(m,1H),1.71-1.62(m,2H),1.60-1.52(m,1H),1.20-1.13(m,2H),1.06-1.00(m,1H),0.85-0.74(m,2H)。
步骤2：化合物WX023-4的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX023-3(2.5g,22.70mmol,1eq)，之后用四氢呋喃(37.5mL)溶解，将反应体系降至-78℃，加入二异丙基氨基锂(2M,14.18mL,1.25eq)，-78℃搅拌反应0.5小时，然后加入三甲基氯硅烷(2.96g,27.23mmol,3.46mL,1.2eq)，缓慢的升高至室温(25℃)搅拌反应1小时。反应完成后，将其缓慢的加入到冰水(50mL)中，之后加入乙酸乙酯(50mL)稀释，分液要有机相，水相用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(50mL*2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后， 减压浓缩得到WX023-4。
步骤3：化合物WX023-5的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX007-1(1.66g,10.97mmol,0.5eq)，之后用甲苯(40mL)溶解，然后加入WX023-4(4g,21.94mmol,1eq)，然后加热到60℃搅拌反应1小时。反应完成后，将反应体系降至室温(25℃)，加水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释，分液要有机相，水相用乙酸乙酯(10mL*2)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(50mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压浓缩得到粗产物，粗产品通过自动过柱机分离(梯度淋洗：PE:EA＝1:0至80:20)纯化得到WX023-5。 1HNMR(400MHz,氘代氯仿)δ3.08-2.95(m,1H),2.38-2.19(m,3H),1.97-1.85(m,1H),1.76-1.69(m,1H),1.36-1.26(m,1H),1.04-0.97(m,1H)。
步骤4：化合物WX023-6和WX023-7的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX023-5(1.00g,4.65mmol,1eq)，WX017-7(1.42g,5.12mmol,1.1eq)和甲苯(25mL)，加入磷酸钾(1.97g,9.30mmol,2eq)，置换氮气三次，然后加入2-二叔丁基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(394.87mg,930.00μmol,0.2eq)和醋酸钯(208.77mg,930.00μmol,0.2eq)，再次置换氮气三次，置于50℃下搅拌16小时。而后升高至100℃搅拌反应16小时。反应完成后，加水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释，有不溶物，通过垫有硅藻土的漏斗过滤，滤液分液要有机相，水相用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(100mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压浓缩得到粗产物，粗产品通过自动过柱机分离(梯度淋洗：PE:EA＝1:0至10:90)纯化得到WX023-6和WX023-7的混合物。之后通过高效液相色谱柱分离(色谱柱:Phenomenex luna C18 250*50mm*10μm；流动相:[水(0.05％盐酸)-乙腈]；乙腈％:65％-95％,10min)纯化得到WX023-6和WX023-7。WX023-6和WX023-7分别经过Pd/C氢化后，各自哒嗪环氮原子邻位的氯被氢原子取代，进一步通过二维核磁判断为所示结构。WX023-6： 1HNMR(400MHz,氘代氯仿)δ7.46(s,2H),6.66(br s,1H),3.07-2.94(m,1H),2.41-2.49(m,1H),2.37-2.24(m,2H),1.92-1.75(m,2H),1.52(s,9H),1.34-1.28(m,1H),1.07-1.00(m,1H)。WX023-7： 1HNMR(400MHz,氘代氯仿)δ7.43(s,2H),6.68(br s,1H),3.22-3.10(m,1H),2.37-2.24(m,3H),1.84–1.94(m,1H),1.83-1.72(m,1H),1.51(s,9H),1.31-1.26(m,1H),1.09-1.00(m,1H)。
WX023-6结构鉴定：
Figure PCTCN2020093284-appb-000165
在预先干燥的反应瓶中加入WX023-6(25.00mg,54.73μmol,1eq)，之后用甲醇(1mL)溶解，氢气抽换三 次，加入Pd/C(20mg,10％纯度)，氢气再次抽换三次，置于氢气球(15psi)的压力下20℃反应2小时。反应完成后，将反应液过滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品通过高效液相色谱分离(色谱柱:Phenomenex luna C18 80*40mm*3μm；流动相:[水(0.04％盐酸)-乙腈]；乙腈％:46％-72％,7min)得到WX023-6A。NOE(400MHz,氘代甲醇)检测H 1氢和H 2氢有相关，证明WX023-6结构正确。WX023-6A： 1H NMR(400MHz,氘代甲醇)δ8.91(s,1H),7.71-7.79(m,1H),7.44-7.37(m,1H),7.32-7.28(m,1H),2.99-2.89(m,1H),2.70-2.59(m,2H),2.44-2.35(m,1H),2.20-2.12(m,1H),1.83-1.71(m,1H),1.59-1.55(m,1H),1.53(s,9H),1.49-1.41(m,1H)。
WX023-7结构鉴定：
Figure PCTCN2020093284-appb-000166
在预先干燥的反应瓶中加入WX023-7(50.00mg,109.47μmol,1eq)，之后用甲醇(2mL)溶解，氢气抽换三次，加入湿Pd/C(20mg,10％纯度)，氢气再次抽换三次，置于氢气球(15psi)的压力下20℃反应2小时。反应完成后，将反应液过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品通过高效液相色谱分离(色谱柱:Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相:[水(0.04％盐酸)-乙腈]；乙腈％:50％-80％,8min)，得到WX023-7A。NOE(400MHz,氘代甲醇)检测H 1氢和H 2氢有相关，证明WX023-7结构正确。WX023-7A  1H NMR(400MHz,氘代甲醇)δ9.07(s,1H),7.61(s,2H),3.26-3.14(m,1H),2.54-2.36(m,2H),2.25-2.17(m,1H),2.04-1.96(m,1H),1.82-1.71(m,1H),1.53(s,9H),1.38-1.27(m,1H),1.27-1.19(m,1H)。
步骤5：化合物WX023-8的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX023-6(0.097g,212.37μmol,1eq)，之后用醋酸(1mL)溶解，然后加入醋酸钠(34.84mg,424.74μmol,2eq)，缓慢的升高至110℃搅拌反应12小时。反应完成后，将反应液冷却至室温，用饱和的碳酸氢钠溶液调节反应液pH至7左右，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，分液要有机相，水相用乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(20mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到目标化合物WX023-8。
步骤6：化合物WX023-9的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX023-8(80.00mg,210.40μmol,1eq)，之后用乙醇(1.2mL)溶解，然后加入盐酸(2M,1.26mL,11.95eq)，缓慢的升高至95℃搅拌反应15小时。反应完成后，将反应液用水泵在50℃旋出乙醇，用饱和的碳酸氢钠溶液调节反应液pH至7左右，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，分液要有机相，水相用乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压浓 缩得到WX023-9。
步骤7：化合物WX023-10的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX023-9(70.00mg,206.99μmol,1eq)，之后用醋酸(1mL)溶解，然后加入盐酸(62.82mg,637.52μmol,61.59μL,37％纯度,3.08eq)，将反应体系降至5℃，加入亚硝酸钠(15.71mg,227.68μmol,1.1eq)的水(0.5mL)溶液，在5℃下搅拌反应0.5小时，检测原料反应完后加入WX001-9(35.55mg,227.68μmol,1.1eq)，然后继续在5℃下搅拌0.5小时。反应完成后，向反应液中加醋酸钠(51mg)的水(1.5mL)溶液，发现有固体析出，再加水(10mL)，过滤，收集滤饼，滤饼用水(10mL*3)洗涤，滤饼旋干得到WX023-10。
步骤8：化合物WX023-11的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX023-10(73.00mg,144.47μmol,1eq)，之后用N,N-二甲基乙酰胺(0.5mL)溶解，然后加入醋酸钾(21.27mg,216.70μmol,1.5eq)，在115℃下搅拌反应2小时。反应完成后，反应液过滤后通过高效液相色谱分离(色谱柱:Phenomenex luna C18 80*40mm*3μm；流动相:[水(0.04％盐酸)-乙腈]；乙腈％:35％-55％,7min)纯化得到WX023-11。
步骤8：化合物WX023和WX024的合成
WX023-11通过超临界色谱分离(色谱柱:Chiralpak AS,250*30mm i.d.10μm；流动相:A二氧化碳B甲醇(0.1％氨水)；Gradient:甲醇％＝50％等度洗脱模式；流速:70g/min；柱温:35℃；系统背压:150bar)得到WX023和WX024。
WX023： 1H NMR(400MHz,氘代甲醇)δ7.75(s,2H),2.90-2.97(m,1H),2.26-2.34(m,2H),1.99-2.11(m,1H),1.85-1.92(m,1H),1.64-1.73(m,1H),1.27–1.32(m,1H),1.10-1.15(m,1H)。MS-ESI m/z:459.1[M+H] +,461.1[M+H+2] +。保留时间:1.478分钟(仪器:Waters UPCC with PDA detactor；色谱柱:Chiralpak AS-3,50*4.6mm,I.D.,3μm；流动相：A:食品级超临界二氧化碳；B:甲醇(0.05％二乙胺，体积比)；梯度：B含量在1.2分钟内从5％升高到50％，50％维持1分钟，然后在0.8分钟内从50％降到5％；流速:3.4mL/min；柱温：35℃；检测波长：220nm；系统背压:100bar)。
WX024： 1H NMR(400MHz,氘代甲醇)δ7.75(s,2H),2.90-2.96(m,1H),2.27-2.32(m,2H),1.99–2.05(m,1H),1.85-1.92(m,1H),1.68-1.70(m,1H),1.32–1.27(m,1H),1.10-1.14(m,1H)。MS-ESI m/z:459.1[M+H] +,461.1[M+H+2] +。保留时间:1.696分钟(仪器:Waters UPCC with PDA detactor；色谱柱:Chiralpak AS-3,50*4.6mm,I.D.,3μm；流动相：A:食品级超临界二氧化碳；B:甲醇(0.05％二乙胺，体积比)；梯度：B含量在1.2分钟内从5％升高到50％，50％维持1分钟，然后在0.8分钟内从50％降到5％；流速:3.4mL/min；柱温：35℃；检测波长：220nm；系统背压:100bar)。
实施例25
Figure PCTCN2020093284-appb-000167
合成路线：
Figure PCTCN2020093284-appb-000168
步骤1：化合物WX025-1的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX023-7(0.27g,591.13μmol,1eq)，之后用醋酸(4mL)溶解，然后加入醋酸钠(96.98mg,1.18mmol,2eq)，缓慢的升高至110℃搅拌反应12小时。反应完成后，将反应液冷却至室温，用饱和的碳酸氢钠溶液中和反应液pH至7左右，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，分液要有机相，水相用乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(20mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压浓缩得到目标化合物WX025-1。
步骤2：化合物WX025-2的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX025-1(0.22g,578.61μmol,1eq)，之后用乙醇(3.3mL)溶解，然后加入盐酸(2M,3.30mL,11.41eq)，缓慢的升高至95℃搅拌反应15小时。反应完成后，将反应液用水泵在50℃旋出乙醇，用饱和的碳酸氢钠溶液中和反应液pH至7左右，加入乙酸乙酯20mL稀释，分液收集有机相，水相用乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，减压浓缩得到WX025-2。
步骤3：化合物WX025-3的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX025-2(130.00mg,384.40μmol,1eq)，之后用醋酸(6.5mL)溶解，然后加入盐酸(116.67mg,1.18mmol,114.38μL,37％纯度,3.08eq)，将反应体系降至5℃，加入亚硝酸钠(29.18mg,422.84μmol,1.1eq)的水(3.25mL)溶液，在5℃下搅拌反应0.5小时，检测原料反应完后加入WX001-9(66.02mg,422.84μmol,1.1eq)，5℃搅拌0.5小时。反应完成后，向反应液中加醋酸钠(100mg)的水(5mL)溶液，发现有固体析出，再加水(10mL)，过滤，收集滤饼，滤饼用水(10mL*3)洗涤，滤饼旋干得到WX025-3。
步骤4：化合物WX025-4的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX025-3(114.00mg,225.60μmol,1eq)，之后用N,N-二甲基乙酰胺(1mL)溶解，然后加入醋酸钾(33.21mg,338.41μmol,1.5eq)，115℃下搅拌反应2小时。反应完成后，反应液过滤后通过高效液相色谱分离(色谱柱:Phenomenex luna C18 80*40mm*3μm；流动相:[水(0.04％盐酸)-乙腈]；乙腈％:35％-55％,7min)纯化得到WX025-4。
步骤4：化合物WX025和WX026的合成
WX025-4通过超临界色谱分离(色谱柱:REGIS(s,s)WHELK-O1(250mm*30mm,id.10μ)；流动相:A二氧化碳B甲醇(0.1％氨水)；梯度:甲醇％＝55％等度洗脱模式；流速:80g/min；柱温:40℃；系统背压:100bar)得到WX025和WX026。
WX025： 1HNMR(400MHz,氘代二甲基亚砜)δ12.07(s,1H),7.76(s,2H),2.77–2.87(m,1H),2.32-2.25(m,1H),2.24-2.17(m,2H),1.73–1.80(m,1H),1.66-1.55(m,1H),1.17-1.09(m,1H),1.08-1.01(m,1H)。MS-ESI m/z:459.1[M+H] +,461.1[M+H+2] +。保留时间:2.182分钟(仪器:Waters Acquity UPC 2；色谱柱:(S,S)-WHELK-O1,3.5μm,0.46cm id x 5cm L；流动相：A:食品级超临界二氧化碳；B:甲醇(0.05％二乙胺，体积比)；梯度：B含量在1.2分钟内从5％升高到50％，50％维持1分钟，然后在0.8分钟内从50％降到5％；流速:3.4mL/min；柱温：35℃；检测波长：220nm；系统背压:1800psi)。
WX026： 1HNMR(400MHz,氘代二甲基亚砜)δ12.07(s,1H),7.76(s,2H),2.87-2.77(m,1H),2.32-2.25(m,1H),2.24-2.17(m,2H),1.73–1.80(m,1H),1.66–1.55(m,1H),1.15-1.09(m,1H),1.08–1.01(m,1H)。MS-ESI m/z:459.1[M+H] +,461.0[M+H+2] +。保留时间:2.507分钟(仪器:Waters Acquity UPC 2；色谱柱:(S,S)-WHELK-O1,3.5μm,0.46cm id x 5cm L；流动相：A:食品级超临界二氧化碳；B:甲醇(0.05％二乙胺，体积比)；梯度：B含量在1.2分钟内从5％升高到50％，50％维持1分钟，然后在0.8分钟内从50％降到5％；流速:3.4mL/min；柱温：35℃；检测波长：220nm；系统背压:1800psi)。
实施例27
Figure PCTCN2020093284-appb-000169
合成路线：
Figure PCTCN2020093284-appb-000170
步骤1：化合物WX027-2的合成
向反应瓶中加入WX027-1(10g,57.62mmol,1eq)和醋酸(100mL)，抽换氮气后加入液溴(20.26g,126.76mmol,6.53mL,2.2eq)，70℃下混合液反应2小时。反应完成后，反应液用水(1000mL)稀释，有固体析出，过滤，收集滤饼，滤饼用二氯甲烷(300mL)溶解，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到WX027-2。 1HNMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.38-8.39(d,J＝2.4Hz,1H),8.28-8.29(d,J＝2.4Hz,1H),6.47(s,1H)。
步骤2：化合物WX027-3的合成
向反应瓶中加入WX027-2(5g,19.81mmol,1eq)，盐酸(12M,50.00mL,30.29eq)和乙醇(100mL)，抽换氮气后加入二水合氯化亚锡(17.88g,79.22mmol,4eq)，80℃下混合液反应3小时。反应完成后，先将反应液旋干，然后用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至10，有固体析出，过滤，滤液用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到WX027-3。 1HNMR(400MHz,氘代二甲基亚砜)δ8.70(s,1H),6.71-6.72(d,J＝2.6Hz,1H),6.59-6.60(d,J＝2.6Hz,1H),5.00(br s,2H)。
步骤3：化合物WX027-4的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX027-3(657.32mg,2.95mmol,1.2eq)，WX001-3(0.5g,2.46mmol,1eq)，之后用二甲基亚砜(10mL)溶解，然后加入碳酸钾(510.44mg,3.69mmol,1.5eq)，氮气抽换3次，缓慢的升高至100℃搅拌反应15小时。反应完成后，将反应液冷却至室温(25℃)，通过垫有硅藻土的漏斗过滤，滤液用乙酸乙酯(20mL*3)洗涤，滤液加水(100mL)，分液要有机相，水相用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(100mL*4)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液用水泵在45℃下减压浓缩得到粗品，粗产品通过自动过柱机分离(梯度淋洗：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至1:1)，纯化得到 WX027-4。 1HNMR(400MHz,氘代二甲基亚砜)δ6.80-6.85(d,J＝2.4Hz,1H),6.67-6.72(d,J＝2.4Hz,1H),3.79(br s,2H),2.81-2.91(m,2H),2.66–2.77(m,2H),1.80-1.97(m,4H)。
步骤4：化合物WX027-5的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX027-4(0.3g,771.06μmol,1eq)，之后用乙酸(3mL)溶解，然后加入乙酸钠(126.50mg,1.54mmol,2eq)，在110℃下搅拌反应14小时。反应完成后，将反应液体系降至室温(25℃)，之后用饱和的碳酸氢钠溶液中和至7左右，加入乙酸乙酯(10mL)稀释，分液，要有机相，水相用乙酸乙酯(10mL*2)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(20mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液用水泵在45℃下减压浓缩得到WX027-5。
步骤5：化合物WX027-6的合成
将WX027-5(0.16g,387.72μmol,1eq)加入到40mL投库瓶中，加入乙醇(2mL)和2M稀盐酸(2mL)，置换氮气三次，升温至90℃搅拌12小时。反应完成后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝7,加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，减压浓缩得到粗品，粗产品通过自动过柱机分离(梯度淋洗：石油醚:乙酸乙酯＝0:1)纯化得到WX027-6。
步骤6：化合物WX027-7的合成
将WX027-6(0.045g,121.42μmol,1eq)加入到40mL投库瓶中，加乙酸(2mL)和浓盐酸(12M,31.16μL,3.08eq)，降温至5℃，加入亚硝酸钠(9.22mg,133.56μmol,1.1eq)的水(1mL)溶液，然后在5℃下搅拌0.5小时，加入WX001-9(20.85mg,133.56μmol,1.1eq)，在5℃下搅拌0.5小时。反应完成后，向反应液中加入10mL饱和乙酸钠水溶液，有大量固体析出，过滤，滤饼用2mL水洗涤，将滤饼减压浓缩得到WX027-7。
步骤7：化合物WX027的合成
将WX027-7(0.03g,55.79μmol,1eq)加入到40mL投库瓶中，加入N,N-二甲基乙酰胺(2mL)将底物溶解，加入乙酸钾(6.02mg,61.37μmol,1.1eq)，升温至115℃搅拌3小时。反应完成后，将反应液过滤后通过高效液相色谱分离(色谱柱:Phenomenex Luna C18 100*30mm*5μm；流动相:[水(0.04％盐酸)-乙腈]；乙腈％:35％-55％,9min)纯化得到WX027。 1HNMR(400MHz,氘代二甲基亚砜)δ1.76-1.78(m,4H),2.45-2.46(m,2H),2.53-2.67(m,2H),7.81-7.82(d,J＝3.6Hz,1H),7.88(s,1H),12.08(s,1H),13.25(s,1H).。MS-ESI m/z:490.9[M+H] +,492.9[M+H+2] +。
实施例28
Figure PCTCN2020093284-appb-000171
合成路线：
Figure PCTCN2020093284-appb-000172
步骤1：化合物WX028-2的合成
将WX001-2(2g,12.04mmol,1eq)和WX028-1(3.13g,12.04mmol,1eq)加入到预先干燥的反应瓶中，加入N,N-二甲基乙酰胺(20mL)和碳酸铯(5.88g,18.05mmol,1.5eq)，鼓入氮气，将反应液加入到65℃油锅中，搅拌1小时。反应完成后，向反应液中加入10mL水，加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，分液后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干得到粗品，粗品用自动过柱机(梯度淋洗：石油醚：乙酸乙酯＝10：1到5:1到3:1)纯化得到WX028-2。
步骤2：化合物WX028-3的合成
将WX028-2(0.7g,1.80mmol,1eq)加入到40mL投库瓶中，加入乙醇(6mL)和盐酸(3mL)，加入二水合二氯化锡(2.03g,8.98mmol,5eq)，升温至80℃搅拌2小时。反应完成后，将反应液减压旋干，加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)，将旋蒸剩余物溶解，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝7-8，分液，水相用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得到WX028-3。 1HNMR(400MHz,氘代二甲基亚砜)δ1.72-1.74(m,4H),2.39-2.42(m,2H),2.52-2.56(m,2H),5.79(s,2H),6.87-6.88(d,J＝2.8Hz,1H),6.94(s,1H),11.97(s,1H)。
步骤3：化合物WX028-4的合成
将WX028-3(0.4g,1.11mmol,1eq)加入到40mL投库瓶中，加冰乙酸(4mL)和盐酸(12M,285.40μL,3.08eq)，降温至5℃，加入亚硝酸钠(84.40mg,1.22mmol,1.1eq)的水(2mL)溶液，然后在5℃下搅拌0.5小时，加入WX001-9(190.98mg,1.22mmol,1.1eq)，在5℃下搅拌0.5小时。反应完成后，向反应液中加入10mL饱和乙酸钠水溶液，有大量固体析出，过滤，滤饼用2mL水洗涤，将滤饼减压旋干，得 到WX028-4。 1HNMR(400MHz,氘代二甲基亚砜)δ1.25-1.28(m,3H),1.74-1.77(s,4H),2.42-2.47(m,2H),2.51(m,2H),4.12-4.23(m,2H),8.01-8.02(d,J＝2Hz,1H),8.39(s,1H),10.84(s,2H),12.08(s,1H)。
步骤4：化合物WX028的合成
将WX028-4(0.25g,474.52μmol,1eq)加入到40mL投库瓶中，加入N,N-二甲基乙酰胺(2mL)将底物溶解，加入乙酸钾(51.23mg,521.97μmol,1.1eq)，升温至115℃搅拌1小时。反应完成后，反应液直接过滤，滤液经高效液相色谱(色谱柱:Phenomenex luna C18 80*40mm*3μm；流动相:[水(0.04％盐酸)-乙腈]；乙腈％:37％-57％,7min)纯化得到WX028。 1HNMR(400MHz,氘代二甲基亚砜)δ1.75-1.77(m,4H),2.32-2.44(m,2H),2.63-2.67(m,2H),7.96-7.97(d,J＝2.4Hz,1H),8.11-8.12(d,J＝2.0Hz,1H),12.12(s,1H),13.31(s,1H)。MS-ESI m/z:481.1[M+H] +，483.1[M+H+2] +。
实施例29
Figure PCTCN2020093284-appb-000173
合成路线：
Figure PCTCN2020093284-appb-000174
步骤1：化合物WX029-1的合成
将氘代甲醇(2.56g,70.93mmol,2.88mL,20eq)加入到预先干燥的反应瓶中，置换氮气三次，降温至0℃，加入氢化钠(354.62mg,8.87mmol,60％纯度,2.5eq)保持0℃搅拌0.5小时，另取一个干燥的反应瓶， 加入WX021-1(1g,3.55mmol,1eq)和四氢呋喃(1mL)，在0℃下，将上述反应液缓慢滴入，保持0℃搅拌1小时。反应完成后，将反应液倒入20mL水中，加入乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压旋干得粗品。粗品用过自动过柱机纯化(洗脱剂极性，石油醚：乙酸乙酯＝10％-20％)，得到WX029-1。 1HNMR(400MHz,氘代二甲基亚砜)δ4.39-4.40(m,1H),2.34-2.38(m,2H),1.92-1.94(m,2H),1.50-1.53(m,2H)。
步骤2：化合物WX029-2的合成
将WX029-1(1.8g,7.62mmol,1eq)和WX001-4(2.71g,15.25mmol,2eq)加入到预先干燥的40mL投库瓶中，加入N,N-二甲基乙酰胺(20mL)和碳酸铯(4.97g,15.25mmol,2eq)，鼓入氮气，将反应液加入到70℃油锅中，搅拌8小时。反应完成后，向反应液中加入100mL水，加入乙酸乙酯(100mL*3)萃取,合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得粗品。粗品用快速硅胶柱纯化(洗脱剂极性：石油醚：乙酸乙酯＝10％至20％)，而后进一步通过高效液相色谱柱分离(色谱柱:Phenomenex luna C18(250*70mm,15μm)；流动相:[水(0.1％三氟乙酸)-乙腈]；乙腈％:50％-60％,20分钟)纯化得到WX029-2。 1HNMR(400MHz,氘代氯仿)δ6.91(s,2H),4.41(s,1H),3.07-3.12(m,1H),2.60-2.70(m,1H),2.39-2.43(m,1H),1.99(s,2H),1.61-1.64(m,1H)。
WX029-2结构鉴定：
Figure PCTCN2020093284-appb-000175
将WX029-2(0.05g,132.39μmol,1eq)和乙酸乙酯(10mL)加入到100mL单口瓶中，加入湿钯碳(0.05g,132.39μmol,10％纯度,1eq)，置换氢气三次，然后在氢气球(15psi)的压力下20℃反应2小时，反应完成后，反应液垫硅藻土过滤，将滤液减压旋干，粗品经高效液相色谱柱(色谱柱:Waters Xbridge BEH C18 100*25mm*5μm；流动相:[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％:1％-25％,10分钟)纯化，得到WX029-2A。NOE(400Hz，氘代氯仿)显示H1(4.178)与H2(7.849)有相关性，证明WX029-2结构正确。 1HNMR(400MHz,氘代氯仿)δ11.17(s,1H),7.85(s,1H),4.18-4.20(m,1H),2.55-2.67(m,2H),1.89-1.95(m,,2H),1.71-1.76(m,2H)。
步骤3：化合物WX029-3的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX029-2(0.4g,1.06mmol,1eq)和冰乙酸(2mL)，随后加入醋酸钠(260.64mg,3.18mmol,3eq)，加料完毕后110℃继续搅拌12小时。反应完成后，将反应液减压浓缩干，然后加入饱和碳酸氢钠溶液调节溶液的pH＝6-7，然后用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相，有机相用饱和 食盐水(100mL*2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩得到WX029-3。
步骤4：化合物WX029-4的合成
将WX029-3(0.35g,872.26μmol,1eq)加入到40mL投库瓶中，加入2N盐酸(10mL)和乙醇(10mL)，升温至80℃搅拌4小时。反应完成后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝7，加入乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，减压旋干，得到WX029-4。
步骤5：化合物WX029-5的合成
将WX029-4(0.2g,556.76μmol,1eq)加入到40mL投库瓶中，加水(1mL)和盐酸(12M,142.90μL,3.08eq)，降温至5℃，加入亚硝酸钠(42.26mg,612.43μmol,1.1eq)的冰乙酸(2mL)溶液，然后在5℃下搅拌0.5小时，加入WX001-9(95.62mg,612.43μmol,1.1eq)，反应完成后，向反应液中加入10mL饱和乙酸钠水溶液，有大量固体析出，过滤，滤饼用10mL水洗涤，将滤饼减压旋干，得到WX029-5。
步骤6：化合物WX029-6的合成
将WX029-5(0.2g,379.98μmol,1eq)加入到40mL投库瓶中，加入N,N-二甲基乙酰胺(2mL)将底物溶解，加入醋酸钾(74.58mg,759.96μmol,2eq)，升温至115℃搅拌1小时。反应完成后，反应液直接过滤，滤液用高效液相色谱柱纯化(色谱柱:Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm；流动相:[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％:25％-55％,8分钟)得到WX029-6。
步骤7：化合物WX029和WX030的合成
WX029-6通过超临界色谱分离(仪器：Waters SFC150 AP preparative SFC；色谱柱:DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm,10μm)；流动相:流动相:A二氧化碳B甲醇[中性]；梯度:甲醇％＝35％等度洗脱模式，10分钟；流速:70g/min；柱温:35℃；系统背压:150bar)得到WX029和WX030。
WX029： 1HNMR(400MHz,氘代甲醇)δ7.74-7.75(d,J＝4Hz,2H),4.40-4.42(m,1H),2.90-2.95(m,1H),2.64-2.89(m,1H),2.28-2.31(m,1H),1.90-1.94(m,2H)，1.55-1.57(m,1H)。MS-ESI m/z:480.2[M+H] +,482.2[M+H+2] +。保留时间:1.67分钟(仪器:Thar analytical SFC；色谱柱:Chiralpak AS-3 3μm,0.46cm id x 5cm L；流动相：A:食品级超临界二氧化碳；B:甲醇(0.05％异丙醇，体积比)；梯度：B含量在3分钟内从10％升高到40％，；流速:4.0mL/min；柱温：35℃；检测波长：220nm；系统背压:100bar)。
WX030： 1H NMR(400MHz,氘代甲醇)δ7.72-7.73(d,J＝4Hz,2H),4.38-4.40(m,1H),2.88-2.93(m,1H),2.62-2.88(m,1H),2.26-2.87(m,1H),1.88-1.91(m,2H)，1.53-1.55(m,1H)。MS-ESI m/z:480.2[M+H]+,482.2[M+H+2] +。保留时间:1.63分钟(仪器:Thar analytical SFC；色谱柱:Chiralpak AS-3 3μm,0.46cm id x 5cm L；流动相：A:食品级超临界二氧化碳；B:甲醇(0.05异丙醇，体积比)；梯度：B含量在3分钟内从10％升高到40％，；流速:4.0mL/min；柱温：35℃；检测波长：220nm；系统背压:100bar)。
实施例31
Figure PCTCN2020093284-appb-000176
合成路线：
Figure PCTCN2020093284-appb-000177
步骤1：化合物WX031-1的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX021-1(5g,17.73mmol,1eq)和乙醇(100mL)，置于0℃下，缓慢分批次加入乙醇钠(1.81g,26.60mmol,1.5eq)，置换氮气三次，0℃下搅拌1.5小时。反应完毕后，加水(20mL)稀释，分液，收集有机相，用2N盐酸调节pH至6左右，将体系中甲醇减压浓缩走，剩余溶液用二氯甲烷(20mL*2)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(30mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到粗产品。粗产品经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0转20:1转10:1转5:1转2:1)得到WX031-1。 1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ4.50(t,J＝2.57Hz,1H),3.64-3.87(m,2H),2.93(dd,J＝4.27,18.20Hz,1H),2.47-2.60(m,1H),2.34(dd,J＝2.95,14.49Hz,1H),1.93-2.06(m,2H),1.47-1.54(m,1H),1.23-1.28(m,3H)。MS-ESI m/z:247.0[M+H] +,249.0[M+H+2] +。
步骤2：化合物WX031-2的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX031-1(2.7g,10.93mmol,1eq)，WX001-4(2.14g,12.02mmol,1.1eq)和DMF(30mL)，加入碳酸铯(4.27g,13.11mmol,1.2eq)，置换氮气三次，置于65℃下搅拌16小时。反应完毕后。将反应液经乙酸乙酯(200mL)稀释，硅藻土过滤，滤液经水(200mL)稀释，分液，用乙酸乙酯萃取水相(200mL*3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(300mL*3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗产品。粗产品经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0转20:1转10:1转5:1转2:1转 1:1)得到粗品，粗品经高效液相色谱分离(色谱柱:Phenomenex luna C18 250*50mm*15μm；流动相:[水(0.1％三氟乙酸)-乙腈]；乙腈％:50％-70％,20min)得到WX031-2。 1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ6.70(s,2H),4.49(s,1H),4.09(s,2H),3.67-3.89(m,2H),3.06(dd,J＝4.82,19.32Hz,1H),2.62(m,1H),2.36(d,J＝14.01Hz,1H),1.89-2.05(m,2H),1.59(tt,J＝3.36,13.84Hz,1H),1.27-1.33(m,3H)。MS-ESI m/z:390.0[M+H] +,392.0[M+H+2] +。
步骤3：化合物WX031-3的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX031-2(400mg,1.03mmol,1eq)和冰乙酸(8mL)，加入乙酸钠(168.84mg,2.06mmol,2eq)，置换氮气三次，置于120℃下搅拌16小时。反应完毕后。将反应液减压浓缩，倒入到水(10mL)中，用固体碳酸氢钠调节溶液的pH＝7-8，然后用(乙酸乙酯：四氢呋喃＝3:1，30mL*3)萃取，合并所有的有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(30mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到WX031-3。MS-ESI m/z:412.0[M+H] +,414.0[M+H+2] +。
步骤4：化合物WX031-4的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX031-3(420mg,1.02mmol,1eq)和乙醇(6mL)。加入盐酸(2M,6mL,11.78eq)，置换氮气三次，置于90℃下搅拌3小时。反应完毕后，将反应液冷却至室温，加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取水相(20mL*3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL*1)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得WX031-4。MS-ESI m/z:370.0[M+H] +,372.0[M+H+2] +。
步骤5：化合物WX031-5的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX031-4(377mg,1.02mmol,1eq)和冰乙酸(5mL)，盐酸(12M,262.21μL,3.09eq)，0℃下缓慢滴入亚硝酸钠(74.48mg,1.08mmol,1.06eq)和水(5mL)的混合溶液，0℃搅拌0.5小时，0℃下加入WX001-9(158.99mg,1.02mmol,1eq)，0℃继续搅拌1.5小时。反应完毕后。将反应液用醋酸钠(3eq)的水溶液(9mL)淬灭，有大量固体生成，过滤得到WX031-5。MS-ESI m/z＝537.1[M+H] +,539.0[M+H+2] +。
步骤6：化合物WX031-6的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX031-5(547mg,1.02mmol,1eq)和N,N-二甲基乙酰胺(8mL)，加入乙酸钾(109.89mg,1.12mmol,1.1eq)，置换氮气三次，置于115℃下搅拌5小时。反应完毕后，将反应液直接过滤，滤液送高效液相色谱分离。经高效液相色谱分离(色谱柱:Phenomenex luna C18 250*50mm*10μm；流动相:[水(0.04％盐酸)-乙腈]；乙腈％:40％-60％,10min)得到WX031-6。 1H NMR(400MHz,氘代甲醇)δ7.75(s,2H),4.52(s,1H),3.71-3.85(m,2H),2.93(dd,J＝4.31,19.70Hz,1H),2.61(m,1H),2.22-2.32(m,1H),1.86-2.00(m,2H),1.52-1.63(m,1H),1.22(t,J＝7.00Hz,3H)。MS-ESI m/z＝491.0[M+H] +,493.0[M+H+2] +。经HMBC核磁检测，羰基碳C 1(156.29)与H 2(4.53)相关，证实为所示结构。
Figure PCTCN2020093284-appb-000178
步骤7：化合物WX031和WX032的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX031-6(0.25g,508.87umol,1eq)。经超临界色谱分离(仪器:Waters SFC150 AP preparative SFC；色谱柱:DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm,10um)；流动相:A二氧化碳B乙醇[中性]；梯度:乙醇％＝55％等度洗脱模式，10分钟；流速:65g/min；柱温:35℃；系统背压:150bar)得到WX031和WX032。
WX031: 1H NMR(400MHz,氘代甲醇)δ7.75(s,2H),4.52(s,1H),3.71-3.85(m,2H),2.88-3.00(m,1H),2.54-2.68(m,1H),2.24-2.28(m,1H),1.91-1.97(m,2H),1.51-1.62(m,1H),1.22(t,J＝7.02Hz,3H)。保留时间:1.035分钟(仪器:Waters UPCC with PDA detactor；色谱柱:Chiralcel OJ-3,50×4.6mm,I.D.,3um；流动相：A:食品级超临界二氧化碳；B:乙醇(0.05％二乙胺，体积比)；梯度：B含量在1.2分钟内从5％升高到50％并保持1分钟，然后在0.8分钟内从50％降低到5％；流速:3.4mL/min；柱温：35℃；检测波长：220nm；系统背压:100bar)，MS-ESI m/z＝491.0[M+H] +,492.9[M+H+2] +。
WX032： 1H NMR(400MHz,氘代甲醇)δ7.75(s,2H),4.52(s,1H),3.71-3.85(m,2H),2.89-2.95(m,1H),2.56-2.66(m,1H),2.24-2.28(m,1H),1.89-2.00(m,2H),1.51-1.60(m,1H),1.21(t,J＝7.02Hz,3H)。保留时间:1.151分钟(仪器:Waters UPCC with PDA detactor；色谱柱:Chiralcel OJ-3,50×4.6mm,I.D.,3um；流动相：A:食品级超临界二氧化碳；B:乙醇(0.05％二乙胺，体积比)；梯度：B含量在1.2分钟内从5％升高到50％并保持1分钟，然后在0.8分钟内从50％降低到5％；流速:3.4mL/min；柱温：35℃；检测波长：220nm；系统背压:100bar)，MS-ESI m/z＝491.0[M+H] +,492.9[M+H+2] +。
实施例33
Figure PCTCN2020093284-appb-000179
合成路线：
Figure PCTCN2020093284-appb-000180
步骤1：化合物WX033-1的合成
在预先干燥的反应瓶里加入WX021-1(5g,17.73mmol,1eq)和异丙醇(50mL)，置换氮气置于90℃搅拌2小时。反应完毕后。将反应液冷却至25℃，加入固体碳酸氢钠调pH至6-7，然后减压浓缩得到固体，在固体中加入水(40mL)和乙酸乙酯(40mL)分液，收集有机相，水相用乙酸乙酯(3*40mL)萃取，合并有机相，依次用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品通过柱层析(梯度淋洗：石油醚：乙酸乙酯＝10：1至3:1至1:1)纯化得到WX033-1。 1HNMR(400MHz,氘代氯仿)δ1.17-1.36(m,6H)，1.43-1.60(m,2H)，1.98-2.16(m,1H)，2.33(dd,J＝14.32,2.81Hz,1H)，2.43-2.63(m,1H)，2.83-3.00(m,1H)，3.91-4.06(m,1H)，4.60-4.73(m,1H)。MS-ESI m/z:261.2[M+H] +,263.0[M+H+2] +。
步骤2：化合物WX033-2的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX033-1(1.5g,5.74mmol,1eq)，WX001-4(1.02g,5.74mmol,1eq)和二甲基亚砜(150mL)，再加入碳酸钾(3.18g,22.98mmol,4eq)，置换氮气三次，加入碘化亚铜(656.35mg,3.45mmol,0.6eq)，再次置换氮气，置于90℃中搅拌12小时。反应完毕后。将反应液冷却至25℃，加入水(300mL)稀释，通过硅藻土过滤，加入乙酸乙酯(300mL)分液，收集有机相，水相用乙酸乙酯(3*300mL)萃取，合并有机相，依次用饱和食盐水(3*1000mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品通过柱层析(梯度淋洗：石油醚:乙酸乙酯＝5:1至1:1)纯化，然后通过高效液相色谱(分离条件：色谱柱:Phenomenex Luna C18 200*40mm*10μm；流动相:[水(0.2％甲酸)-乙腈]；乙腈％:50％-90％,8分钟)纯化，得到WX033-2。 1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ1.30(dd,J＝18.39,6.25Hz,6H)，1.54-1.62(m,1H)， 1.94(s,1H)，2.01-2.14(m,1H)，2.29-2.41(m,1H)，2.59-2.68(m,1H)，3.06(dd,J＝19.45,5.44Hz,1H)，3.97-4.04(m,1H)，4.66(s,1H)，6.66(s,2H)。MS-ESI m/z:402.2[M+H] +,404.0[M+H+2] +。
WX033-2结构鉴定：
Figure PCTCN2020093284-appb-000181
WX033-2经(HMBC)检测显示碳原子C 2(153)与氢H 1(4.66)相关，碳原子C 4(163)与氢H 2(2.59-2.68，3.06)相关，证实WX033-2结构正确。
步骤3：化合物WX033-3的合成
在预先干燥的反应瓶里加入WX033-2(350mg,869.13μmol,1eq)，乙酸钠(142.60mg,1.74mmol,2eq)和冰乙酸(4mL)，置换氮气，置于110℃搅拌12小时。反应完毕后。将反应液冷却至25℃，直接减压浓缩得到WX033-3。MS-ESI m/z:462.2[M+H] +,464.0[M+H+2] +。
步骤4：化合物WX033-4的合成
在预先干燥的反应瓶里加入WX033-3(0.3g,703.74μmol,1eq)，盐酸(2M,7.04mL,20eq)和乙醇(3mL)，置换氮气，置于90℃搅拌12小时。反应完毕后。将反应液冷却至25℃，加水(15mL)稀释，加入固体碳酸氢钠调pH至6-7，加入乙酸乙酯(15mL)分液，收集有机相，水相用乙酸乙酯(3*15mL)萃取，合并有机相，依次用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。反应无需纯化，直接用于下一步。得到WX033-4。MS-ESI m/z:384.2[M+H] +,386.0[M+H+2] +。
步骤5：化合物WX033-5的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX033-4(350mg,910.85μmol,1eq)，之后用冰乙酸(2mL)溶解，然后加入盐酸(276.45mg,2.81mmol,271.03μL,37％纯度,3.08eq)，将反应体系降至5℃，加入亚硝酸钠(69.13mg,1.00mmol,1.1eq)的水(1mL)溶液，在5℃下搅拌反应0.5小时，加入WX011-9(156.44mg,1.00mmol,1.1eq)，5℃搅拌0.5小时。反应完毕后，加入醋酸钠(82mg)和水(2mL)，发现有固体析出，过滤，收集滤饼，滤饼用水(10mL*3)洗涤，将滤饼旋干得到WX033-5。MS-ESI m/z＝551.3[M+H] +,553.0[M+H+2] +。
步骤6：化合物WX033-6的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX033-5(320mg,580.36μmol,1eq)，之后用N,N-二甲基乙酰胺(3mL)溶解，然后加入乙酸钾(85.44mg,870.55μmol,1.5eq)，置于115℃搅拌反应4小时。反应完毕后，将反应液冷却至25℃，直接过滤，将滤液送高效液相色谱。粗品通过高效液相色谱(色谱柱:3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；流动相:[水(0.2％甲酸)-乙腈]；乙腈％:40％-70％,9分钟)纯化得到WX033-6。MS-ESI m/z＝505.2[M+H] +,507.0[M+H+2] +。
步骤7：化合物WX033和WX034的合成
将7(0.1g,197.90μmol,1eq)进行超临界色谱分离。通过(仪器:Waters SFC150AP preparative SFC；色谱柱:DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm)；流动相:A二氧化碳B异丙醇[中性]；梯度:异丙醇％＝50％等度洗脱模式，30min；流速:80g/min；柱温:35℃；系统背压:150bar)进行超临界色谱分离得到WX033和WX034。
WX033： 1H NMR(400MHz,氘代甲醇)δ1.23(dd,J＝6.00,3.88Hz,6H)，1.54-1.62(m,1H)，1.84-2.07(m,2H)，2.20(d,J＝12.38Hz,1H)，2.54-2.68(m,1H)，2.92(dd,J＝19.32,4.69Hz,1H)，4.05-4.11(m,1H)，4.64(s,1H)，7.75(s,2H)。保留时间:1.295分钟(仪器:Waters UPCC with PDA detactor；色谱柱:Chiralcel OJ-3,50×4.6mm,I.D.,3μm；流动相：A:食品级超临界二氧化碳；B:异丙醇(0.05％二乙胺，体积比)；梯度：B含量在1.2分钟内从5％升高到50％并保持1分钟，然后在0.8分钟内从50％降低到5％；流速:3.4mL/min；柱温：35℃；检测波长：220nm；系统背压:100bar)，MS-ESI m/z＝491.0[M+H] +,492.9[M+H+2] +。
WX034： 1H NMR(400MHz,氘代甲醇)δ1.23(dd,J＝6.00,4.00Hz,6H)，1.52-1.64(m,1H)，1.87-2.07(m,2H)，2.20(d,J＝13.63Hz,1H)，2.53-2.68(m,1H)，2.92(dd,J＝19.45,4.94Hz,1H)，4.05-4.11(m,1H)，4.64(s,1H)，7.75(s,2H)。保留时间:1.517分钟(仪器:Waters UPCC with PDA detactor；色谱柱:Chiralcel OJ-3,50×4.6mm,I.D.,3μm；流动相：A:食品级超临界二氧化碳；B:异丙醇(0.05％二乙胺，体积比)；梯度：B含量在1.2分钟内从5％升高到50％并保持1分钟，然后在0.8分钟内从50％降低到5％；流速:3.4mL/min；柱温：35℃；检测波长：220nm；系统背压:100bar)。MS-ESI m/z＝491.0[M+H] +,492.9[M+H+2] +。
实施例35
Figure PCTCN2020093284-appb-000182
合成路线：
Figure PCTCN2020093284-appb-000183
步骤1：化合物WX035-1的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX021-5(287mg,805.72μmol,1eq)，之后用二氯甲烷(6mL)溶解，将反应体系冷却至0℃，然后加入三溴化硼(403.70mg,1.61mmol,155.27μL,2eq)，0℃搅拌反应1小时，升高至40℃搅拌反应12小时。反应完成后，将反应体系冷却至室温(25℃)，用饱和的碳酸氢钠中和反应液pH至中性，之后加入二氯甲烷(20mL)，四氢呋喃(10mL)，有机相溶解，分液要有机相，水相用乙酸乙酯(20mL*3)(加少量四氢呋喃助溶)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(20mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到WX035-1。
步骤2：化合物WX035-3的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX035-2(140.22mg,2.41mmol,10mL,3eq)，将反应体系降至0℃，然后加入氢化钠(48.29mg,1.21mmol,60％纯度,1.5eq)，0℃搅拌反应10分钟，之后将该反应液缓慢加入到WX035-1(326mg,804.79μmol,1eq)的WX035-2(10mL)溶液中(滴加过程中会升温)，0℃搅拌反应30分钟。反应完成后，0℃下用1N的盐酸中和反应液pH至6左右，加水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)，分液要有机相，水相用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(30mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到WX035-3。
步骤3：化合物WX035-4的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX035-3(300mg,784.85μmol,1eq)，之后用冰乙酸(6mL)溶解，然后加入盐酸(238.20mg,2.42mmol,233.53μL,37％纯度,3.08eq)，将反应体系降至5℃，加入亚硝酸钠(59.57mg,863.33μmol,1.1eq)的水(3mL)溶液，在5℃下搅拌反应0.5小时。加入WX001-9(134.80mg,863.33 μmol,1.1eq)，5℃搅拌0.5小时。反应完成后，0℃下加醋酸钠(200mg)的水(10mL)溶液，发现有固体析出，再加水(10mL)，固体变多，过滤，要滤饼，滤饼用水(5mL*2)洗涤，滤饼旋干得到WX035-4。
步骤4：化合物WX035-5的合成
在预先干燥的反应瓶中加入WX035-4(430mg,782.73μmol,1eq)，之后用N,N-二甲基乙酰胺(4mL)溶解，然后加入醋酸钾(115.23mg,1.17mmol,1.5eq)，缓慢的升高至115℃搅拌反应1小时。补加醋酸钾(115.23mg,1.17mmol,1.5eq)，继续在115℃下搅拌反应0.5小时。反应完成后，反应液过滤，经高效液相色谱分离(分离条件：色谱柱:Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相:[水(0.04％盐酸)-乙腈]；乙腈％:50％-60％,8分钟)得到WX035-5。
步骤5：化合物WX035和WX036的合成
WX035-5通过超临界色谱分离(仪器：Waters SFC150 AP preparative SFC，色谱柱:DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm,10μm)，流动相:A二氧化碳B甲醇[中性]；梯度:甲醇％＝35％等度洗脱模式，15min，流速:70g/min；柱温:35℃；系统背压:150bar)得到WX035和WX036。
WX035： 1HNMR(400MHz,氘代甲醇)δ7.75(s,2H),4.71s(m,1H),3.66-3.70(m,1H),2.90-2.95(m,1H),2.62-2.67(m,1H),2.36-2.40(m,1H),1.91-1.93(m,2H),1.60-1.61(m,1H),0.82-0.85(m,1H),0.65-0.66(m,1H),0.47-0.54(m,2H)。MS-ESI m/z:503.0[M+H] +,504.9[M+H+2] +。保留时间:1.143分钟(仪器:Waters UPCC with PDA detactor；色谱柱:Chiralpak AS-3,50*4.6mm,I.D.,3μm；流动相：A:食品级超临界二氧化碳；B:甲醇(0.05％二乙胺，体积比)；梯度：B含量在1.2分钟内从5％升高到50％，50％维持1分钟，然后在0.8分钟内从50％降到5％；流速:3.4mL/min；柱温：35℃；检测波长：220nm；系统背压:1800psi)。
WX036： 1HNMR(400MHz,氘代甲醇)δ7.75(s,2H),4.75-4.67(m,1H),3.71-3.66(m,1H),2.98-2.87(m,1H),2.68-2.55(m,1H),2.44-2.32(m,1H),1.99-1.88(m,2H),1.66-1.54(m,1H),0.89-0.79(m,1H),0.71-0.61(m,1H),0.59-0.50(m,1H),0.50-0.40(m,1H)。MS-ESI m/z:503.0[M+H]+,504.9[M+H+2] +。保留时间:1.328分钟(仪器:Waters UPCC with PDA detactor；色谱柱:Chiralpak AS-3,50*4.6mm,I.D.,3μm；流动相：A:食品级超临界二氧化碳；B:甲醇(0.05％二乙胺，体积比)；梯度：B含量在1.2分钟内从5％升高到50％，50％维持1分钟，然后在0.8分钟内从50％降到5％；流速:3.4mL/min；柱温：35℃；检测波长：220nm；系统背压:1800psi)。
生物测试
实验一：核激素受体活性实验
Figure PCTCN2020093284-appb-000184
NHR蛋白质相互作用(Pro)和核转位(NT)实验技术能以均匀非成像的形式监测核激素受体的激活程度，该实验使用了DiscoverX开发的名为酶片段互补(EFC)的技术。NHR Pro实验原理 是检测活化的全长NHR蛋白和含有一个或多个经典LXXLL相互作用基序的类固醇受体共活化肽(SRCP)结构域的核融合蛋白之间的蛋白蛋白相互作用。NHR被EFC检测系统的ProLinkTM组分标记，SRCP结构域与在细胞核中表达的酶受体组分(EA)融合。当被配体结合时，NHR将迁移到细胞核并募集SRCP结构域，由此发生互补，产生一单位的活性β-半乳糖苷酶(β-Gal)并产生化学发光信号。与此方法相关的益处包括减少化合物孵育时间，直接测量NHR靶标，使用全长人NHR序列，以及打破蛋白蛋白相互作用的限制挑选新类别化合物的能力。NHR NT实验监测NHR在细胞质和核区室之间的移动。该受体用我们的EFC分析系统的ProLabel TM成分标记，并且EA与核定位序列融合，限制EA向细胞核的表达。NHR迁移至细胞核导致与EA互补，产生活性β-Gal单位并产生化学发光信号。
实验设计：
细胞处理
1.根据标准程序，复苏并扩增PathHunter NHR细胞。
2.将20μL细胞接种到白壁384微孔板中，在37℃下孵育适当的时间，然后再进行测试。测试培养基使用经木炭葡聚糖过滤的血清以降低激素水平。
激动剂测试
1.对于激动剂试验，将细胞与化合物一起孵育以诱导反应。
2.将化合物储存液用体系缓冲液稀释5倍。
3.将5μL稀释5倍的化合物加入到细胞中，并在37℃或室温下孵育3-16小时。溶媒终浓度为1％。
信号检测：
1.加入12.5或15μL(50％v/v)PathHunter检测试剂，然后在室温下孵育1小时，即产生试验信号。
2.用PerkinElmer的EnvisionTM读取微孔板中生成的化学发光信号。
数据分析：
1.使用CBIS数据分析软件(ChemInnovation，CA)分析化合物活性。
2.对于激动剂测试，使用以下公式计算活性百分比：
％活性＝100％×(测试样品的平均RLU-溶媒对照的平均RLU)/(对照配体平均最大RLU-溶媒对照的平均RLU)。
表1各实施例化合物的THRα例和THRβ例活性
实施例 化合物 THRαEC 50(μM) THRβEC 50(μM) 选择性(THRα/THRβ)
参比化合物 MGL-3196 4.18 2.9 1.4
1 WX001 >100 2.46 >40.7
2 WX002 0.76 1.75 0.4
3 WX003 1.6 0.24 6.7
4 WX004 7.45 2.13 3.5
5 WX005 10.11 0.49 20.6
6 WX006 >100 12.11 >8.3
8 WX008 27.23 9.94 2.7
9 WX009 6.51 26.4 0.2
11 WX011 >100 4.7 >21.3
12 WX012 22.2 13.6 1.6
13 WX013 >100 5.02 >19.9
13 WX014 >100 3.79 >26.4
15 WX015 19.46 2.68 7.2
16 WX016 20.91 3.78 5.5
17 WX017 >100 3.97 >25.2
18 WX018 >100 21.75 >4.6
19 WX019 3.27 0.076 43
20 WX020 >100 3.36 >29.8
21 WX021 >100 6.76 >14.8
21 WX022 >100 10.27 >9.7
23 WX023 >100 1.58 >63.4
23 WX024 >100 5.13 >19.5
25 WX025 >100 4.25 >23.5
25 WX026 3.62 1.09 3.3
27 WX027 >100 1.3 >76.9
28 WX028 >100 1.3 >76.9
29 WX029 >100 37.39 >2.7
29 WX030 >100 2.27 >44.1
31 WX031 >100 6.14 >16.3
31 WX032 7.61 1.35 5.6
33 WX033 >100 4.61 >21.7
33 WX034 35.81 5.53 6.5
35 WX035 36.26 11.25 3.2
35 WX036 2.58 0.57 4.5
结论：本发明化合物具有显著的THRα/β活性，部分化合物THRα选择性优于MGL-3196。
实验二：细胞色素P450同工酶抑制性研究
实验目的：测定受试化合物对人肝微粒体细胞色素P450同工酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)活性的抑制作用。
实验操作1：首先将受试化合物(10.0mM)进行稀释，制备工作液(100×最终浓度)，工作液浓度为1.00mM，同时准备P450同工酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)各阳性抑制剂及其特异性底物混合物(5合1)的工作液；将保存在低于-60℃冰箱的人肝微粒体置于冰上解冻，待人肝微粒体全部溶解，用PB进行稀释，制备一定浓度工作液(0.253mg/mL)。先将20.0μL底物混合液加至反应板中(空白孔中加入20.0μL PB)，然后将158μL人肝微粒体工作液加入反应板中，将反应板置于冰上，待用；此时将2.00μL受试化合物(N＝2)及特异性抑制剂(N＝2)加入对应孔中，无抑制剂(受试化合物或阳性抑制剂)组加入对应的有机溶剂，受试化合物对照样品和阳性对照样品有机相均为1:9DMSO:MeOH；在37℃水浴预孵育10min后，将20.0μL辅酶因子(NADPH)溶液加入反应板中，置于37℃水浴孵育反应10min；加入400μL预冷的乙腈溶液(含200ng/mL Tolbutamide和Labetalol的内标)终止反应；将反应板置于摇床，振荡混匀10min；然后在4℃、4000rpm条件下离心20min；取200μL上清加至100μL水中，进行样品稀释；最后封板，振荡，摇匀，进行LC/MS/MS检测。实验结果如表2所示：
表2受试化合物对人肝微粒体细胞色素P450同工酶活性的抑制作用结果
Figure PCTCN2020093284-appb-000185
实验操作2：首先将受试化合物(10.0mM)进行梯度稀释，制备工作液(100×最终浓度)，且工作液浓度分别为：5.00,1.50,0.500,0.150,0.0500,0.0150,0.00500mM，同时准备P450同工酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)各阳性抑制剂及其特异性底物混合物(5合1)的工作液；将保存在低于-60℃冰箱的人肝微粒体置于冰上解冻，待人肝微粒体全部溶解，用PB进行稀释，制备一定浓度工作液(0.253mg/mL)。先将20.0μL底物混合液加至反应板中(空白孔中加入20.0μL PB)，然后将158μL人肝微粒体工作液加入反应板中，将反应板置于冰上，待用；此时将2.00μL各个浓度的受试化合物(N＝1)及特异性抑制剂(N＝2)加入对应孔中，无抑制剂(受试化合物或阳性抑制剂)组加入对应的有机溶剂，作为对照组样品(受试化合物对照样品为1:1DMSO:MeOH，阳性对照样品均为1:9DMSO:MeOH)；在37℃水浴预孵育10min后，将20.0μL辅酶因子(NADPH)溶液加入反应板中，置于37℃水浴孵育反应10 min；加入400μL预冷的乙腈溶液(含200ng/mL Tolbutamide和Labetalol的内标)终止反应；将反应板置于摇床，振荡混匀10min；然后在4℃、4000rpm条件下离心20min；取200μL上清加至100μL水中，进行样品稀释；最后封板，振荡，摇匀，进行LC/MS/MS检测。实验结果如表3所示：
表3.受试化合物对人肝微粒体细胞色素P450同工酶活性的抑制作用结果
Figure PCTCN2020093284-appb-000186
实验结论：本发明化合物对CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4均无抑制作用，对CYP1A2和CYP2C9有中等或弱抑制作用。
实验三：血浆蛋白结合率研究
实验目的：测定受试化合物在CD-1小鼠、SPRAGUE-DAWLEY大鼠、比格犬、食蟹猴和人血浆中的蛋白结合率
实验操作：取CD-1小鼠、SPRAGUE-DAWLEY大鼠、比格犬、食蟹猴和人的空白血浆995μL，加入5μL受试化合物工作溶液(400μM)或华法林工作溶液(400μM)，使血浆样品中受试化合物与华法林终浓度均为2μM。将样品充分混合。有机相DMSO的终浓度为0.5％；移取50μL受试化合物和华法林血浆样品到样品接收板中(三个平行)，立即加入相应体积的对应空白血浆或缓冲液，使得每个样品孔的终体积为100μL，血浆：透析缓冲液的体积比为1:1，然后向这些样品中加入500μL终止液，此样品将作为T 0样品用于回收率测定。将T 0样品存储于2-8℃，等待与其它透析完的样品一起进行后续处理；将150μL受试化合物和华法林血浆样品加入到每个透析孔的给药端，在透析孔对应的接收端中加入150μL空白透析缓冲液。然后将透析板置于湿润的、5％CO 2的培养箱中，在37℃下、约100rpm振荡孵育4小时。透析结束后，移取50μL透析后的缓冲液样品和透析后的血浆样品到新的样品接收板。在样品中加入相应体积的对应空白血浆或缓冲液，使得每个样品孔的终体积为100μL，血浆：透析缓冲液的体积比为1:1。所有样品经过蛋白沉淀后进行LC/MS/MS分析，并通过公式：％未结合＝100*F/T,％结合率＝100-％未结合,％回收＝100*(F+T)/T 0计算蛋白结合率以及回收率(其中F是透析4h后透析液中化合物的峰面积比值；T是透析4h后血浆中化合物的峰面积比值；T 0是零时刻血浆样品中化合物的峰面积比值)。实验结果如表4所示：
表4.受试化合物在CD-1小鼠、SPRAGUE-DAWLEY大鼠、比格犬、食蟹猴和人的血浆蛋白结合率
Figure PCTCN2020093284-appb-000187
Figure PCTCN2020093284-appb-000188
注：“/”表示未检测到。
实验结论：本发明化合物在CD-1小鼠、SPRAGUE-DAWLEY大鼠、比格犬、食蟹猴和人血浆中均表现出较高的蛋白结合率。
实验四：体内药代动力学研究
C57BL/6小鼠口服及静脉注射本发明化合物的药代动力学研究
受试化合物与2％N,N-二甲基甲酰胺/10％聚乙二醇400/44％0.1M磷酸盐缓冲液/44％的40％环糊精水溶液混合，涡旋并超声，制备得到1.5mg/mL澄清溶液。选取7至10周龄的C57BL/6雄性小鼠，静脉注射(IV)给予候选化合物溶液，剂量为3mg/kg。
受试化合物与2％羟丙甲基纤维素/0.1％吐温80水溶液混合，涡旋并超声，制备得到1mg/mL均一混悬液备用。选取7至10周龄的C57BL/6雄性小鼠，口服(PO)给予候选化合物溶液，剂量为5mg/kg。
收集一定时间的全血，制备得到血浆，以LC-MS/MS方法分析药物浓度，并用Phoenix WinNonlin软件(美国Pharsight公司)计算药代参数。
收集一定时间的全血，制备得到血浆，以LC-MS/MS方法分析药物浓度，并用Phoenix WinNonlin软件(美国Pharsight公司)计算药代参数。
实验结果如表5所示：
表5.本发明化合物的药代动力学结果
Figure PCTCN2020093284-appb-000189
Figure PCTCN2020093284-appb-000190
注：IV：静脉注射；PO：口服；DNAUC＝AUC/给药剂量；N/A：不适用；结论：本发明化合物具有较高的暴露量以及较好的口服生物利用度。

Claims (20)

  1. 式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2020093284-appb-100001
    其中，
    Figure PCTCN2020093284-appb-100002
    选自单键和双键；
    T 1为NR a；
    T 2选自C、CH和N；
    T 3选自CR b和N；
    T 4选自CR c和O；
    R a选自H和C 1-3烷基；
    R b和R c分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基，所述C 1-3烷基和C 1- 3烷氧基任选被1、2或3个R取代；
    且当R c选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2和任选被1、2或3个R取代的C 1-3烷基和C 1-3烷氧基时，R 1和R 2分别独立地选自H和任选被1、2或3个R d取代的C 1-6烷基，或者，R 1、R 2和与它们相连的原子共同构成噻吩基、C 3-8环烯基或3-8元杂环烯基，所述噻吩基、C 3-8环烯基和3-8元杂环烯基任选被1、2或3个R e取代；
    当R c选自H和CN时，R 1、R 2和与它们相连的原子共同构成噻吩基、C 6-8环烯基或3-8元杂环烯基，所述噻吩基、C 6-8环烯基和3-8元杂环烯基任选被1、2或3个R e取代；
    R 3和R 4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN和任选被1、2或3个R f取代的C 1-3烷基；
    R d和R e分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和-O-C 3-5环烷基，所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和-O-C 3-5环烷基任选被1、2或3个R’取代；
    R f独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基；
    各R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN和C 1-3烷基；
    各R’分别独立地选自D、F、Cl、Br和I；
    所述3-8元杂环烯基包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
  2. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
    Figure PCTCN2020093284-appb-100003
    其中，
    Figure PCTCN2020093284-appb-100004
    选自单键和双键；
    T 2选自C和N；
    T 4选自CR c和O；
    R c选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基，所述C 1-3烷基和C 1-3烷氧基任选被1、2或3个R取代；
    R 1和R 2分别独立地选自H和任选被1、2或3个R d取代的C 1-6烷基，或者，R 1、R 2和与它们相连的原子共同构成噻吩基、C 3-8环烯基或3-8元杂环烯基，所述噻吩基、C 3-8环烯基和3-8元杂环烯基任选被1、2或3个R e取代；
    R 3和R 4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN和任选被1、2或3个R f取代的C 1-3烷基；R d和R e分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和-O-C 3-5环烷基，所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和-O-C 3-5环烷基任选被1、2或3个R’取代；
    R f独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基；
    各R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN和C 1-3烷基；
    各R’分别独立地选自D、F、Cl、Br和I；
    所述3-8元杂环烯基包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
  3. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
    Figure PCTCN2020093284-appb-100005
    其中，
    R c选自H和CN；
    R 1、R 2和与它们相连的原子共同构成噻吩基、C 6-8环烯基和3-8元杂环烯基，所述噻吩基、C 6-8环烯基和3-8元杂环烯基任选被1、2或3个R e取代；
    R 3和R 4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN和任选被1、2或3个R f取代的C 1-3烷基；R e分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和-O-C 3-5环烷基，所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和-O-C 3-5环烷基任选被1、2或3个R’取代；
    R f独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基和C 1-3烷氧基；
    各R’分别独立地选自D、F、Cl、Br和I；
    所述3-8元杂环烯基包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
  4. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R b和R c分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、CH 3、CH 2F、CH 2CN、CHF 2、CF 3、CH 2CH 3、CF 2CH 3、
    Figure PCTCN2020093284-appb-100006
  5. 根据权利要求2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R c选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CH 3、CH 2F、CHF 2、CH 2CN、CF 3、CH 2CH 3、CF 2CH 3、
    Figure PCTCN2020093284-appb-100007
  6. 根据权利要求1、2、4或5任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 1和R 2分别独立地选自H、CH 3、CH 2CH 3、CH(CH 3) 2和C(CH 3) 3。
  7. 根据权利要求1～5任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 1、R 2和与它们相连的原子共同构成环己烯基、双环[2.2.1]庚-2-烯基、1,2,3,4-四氢吡啶基、双环[4.1.0]庚-3-烯基、3,6-二氢-2H-吡喃基、7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-烯基、噻吩基、3,4-二氢-2H-吡喃基和双环[4.1.0]庚-2-烯基，所述环己烯基、双环[2.2.1]庚-2-烯基、1,2,3,4-四氢吡啶基、双环[4.1.0]庚-3-烯基、3,6-二氢-2H-吡喃基、7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-烯基、噻吩基、3,4-二氢-2H-吡喃基和双环[4.1.0]庚-2-烯基任选被1、2或3个R e取代。
  8. 根据权利要求7所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2020093284-appb-100008
    选自
    Figure PCTCN2020093284-appb-100009
    Figure PCTCN2020093284-appb-100010
  9. 根据权利要求8所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2020093284-appb-100011
    选自
    Figure PCTCN2020093284-appb-100012
    Figure PCTCN2020093284-appb-100013
  10. 根据权利要求1～5任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 3和R 4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、CH 3和CH 2CH 3，所述CH 3和CH 2CH 3任选被1、2或3个R f取代。
  11. 根据权利要求10所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 3和R 4分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2和CF 3。
  12. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2020093284-appb-100014
    选自
    Figure PCTCN2020093284-appb-100015
    Figure PCTCN2020093284-appb-100016
  13. 根据权利要求4或12所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2020093284-appb-100017
    选自
    Figure PCTCN2020093284-appb-100018
    Figure PCTCN2020093284-appb-100019
  14. 根据权利要求1、3、4、10或11任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其化合物选自
    Figure PCTCN2020093284-appb-100020
    其中，
    Z 1和Z 2分别独立地选自CH(R e)、O和N(R e)；
    Z 3选自CH 2和O；
    Z 4选自O；
    Z 5选自C(R e)和N；
    Z 6选自N(R e)和O；
    R c选自H和CN；
    R 3、R 4和R e如权利要求1、3、4、10或11任意一项所定义。
  15. 根据权利要求1、2、5、10或11任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其化合物选自
    Figure PCTCN2020093284-appb-100021
    其中，
    R 1、R 2、R 3、R 4和R c如权利要求1、2、5、10或11任意一项所定义。
  16. 下式所示化合物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2020093284-appb-100022
    Figure PCTCN2020093284-appb-100023
    Figure PCTCN2020093284-appb-100024
  17. 根据权利要求16所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自：
    Figure PCTCN2020093284-appb-100025
    Figure PCTCN2020093284-appb-100026
  18. 一种药物组合物，包括作为活性成分的治疗有效量的根据权利要求1～17任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
  19. 根据权利要求1～17任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求18所述的组合物在制备甲状腺素受体-β激动剂相关药物上的应用。
  20. 根据权利要求19所述的应用，其特征在于，所述甲状腺素受体-β激动剂相关药物是用于治疗非酒精性脂肪肝炎的药物。
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