WO2020233579A1 - 一种降低阿帕替尼临床毒性的方法 - Google Patents

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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • Gefitinib and apatinib in the human hepatocyte incubation system the effect of gefitinib on apatinib at the concentration of 1 ⁇ M and 10 ⁇ M, the clearance rate of apatinib alone is 2.77/5.51 times.
  • Gefitinib can accelerate the clearance of apatinib, reduce the exposure level of apatinib, and reduce the clinical toxicity of apatinib.

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Abstract

一种降低阿帕替尼临床毒性的方法，具体为将吉非替尼与阿帕替尼或其可药用盐联用，从而降低阿帕替尼的AUC、增加阿帕替尼的清除率、降低阿帕替尼不良反应。

Description

一种降低阿帕替尼临床毒性的方法
本申请要求申请日为2019/5/21的中国专利申请201910422375.X的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及吉非替尼在降低阿帕替尼临床毒性方面的应用。
背景技术
在世界范围内，肺癌已成为癌症死亡的主要原因。每年死于肺癌的人数多于结肠癌、乳腺癌和前列腺癌。尽管在过去20年内推出了更新的几代细胞毒性药物和靶向治疗，但是晚期肺癌患者、特别是没有已知的驱动突变基因的患者生存预后仍很差，晚期或转移性肺癌仍是一种有大量医疗需求未被满足的致死性疾病。
非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌的85％，约75％的NSCLC患者发现时已处于中晚期。对于晚期非小细胞肺癌，标准含铂两药方案的化疗疗效已达平台期，患者的中位生存时间仅为10个月。近年来研发的靶向治疗药物——表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs)具有很强的抑制肿瘤生长作用且副作用较小的特点，这类药物的研发及使用引发晚期肺癌治疗划时代的革命，成为肺癌的治疗的热点，也给晚期肺癌患者带来了新希望。这类药物显著延长了晚期患者的无进展生存期、总生存期与生活质量，主要获益的患者是存在EGFR基因突变的患者，用药后这些患者中位生存时间可达到24个月，患者用药后耐受良好，生活质量明显提高。
一代EGFR-TKIs包括已上市的吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。其中，吉非替尼作为首个被证实可单药用于EGFR基因突变阳性的晚期NSCLC的TKI药物，在IPASS、First-SIGNAL、WJTOG3405、NEJ 002等大型国际多 中心Ⅲ期临床研究中已证实该药一线治疗晚期NSCLC与标准化疗相比能显著延长EGFR基因突变阳性患者的PFS。在中国上市10年来，研究证实了中国晚期肺腺癌患者在吉非替尼获批后中位生存时间从14.1月提高到33.5月。吉非替尼在一线治疗亚裔和高加索人群的EGFR基因突变晚期NSCLC患者时，均达到一致有效的疗效和较好的耐受性：中位PFS达8.4-10.8月，ORR达62.1-84.6％，中位生存时间达21.6-34.8月；安全性：3-4级腹泻发生率3％，皮疹2％，指甲改变0.1％，ILD总体发生率1.3％。因此，2011年以后的所有NCCN非小细胞肺癌治疗指南都推荐将EGFR-TKIs作为EGFR基因突变型的晚期NSCLC患者的一线治疗。
虽然这类药物是目前治疗晚期NSCLC最成熟的分子靶向治疗药物，但目前最令人困扰的问题是：接受一代EGFR-TKIs治疗后，绝大部分初始治疗有效的患者在中位缓解10个月后肿瘤出现再次进展，有些疗效达到PR甚至CR的患者疗效维持时间不到6个月。2014年甲磺酸阿帕替尼片获得SFDA批准上市。在肺癌治疗方面，体内、外试验均表明阿帕替尼对肺癌有很好的肿瘤生长抑制活性。一项多中心、随机、安慰剂对照的II期临床研究从135名既往两线治疗失败的晚期NSCLC患者中，观察到阿帕替尼可以为患者带来潜在的临床获益。135名患者以2:1的比例随机分入阿帕替尼750mg组及安慰剂组，持续给药直至疾病进展或出现不能耐受的治疗毒性。在此研究中阿帕替尼750mg组客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)(12.2％和68.9％)明显优于安慰剂组(0％和24.4％)，而无进展生存期(PFS)则为4.7个月对比安慰剂组1.9个月。在安全性方面，主要的不良反应包括高血压、蛋白尿、手足综合症等。在一项阿帕替尼用于三阴性乳腺癌的II期临床研究中(Int J Cancer.2014 Oct 15；135(8):1961-9)，发现阿帕替尼500mg剂量条件下3/4级血液学毒性为血小板减少症(13.6％)、白细胞减少症(6.8％)、中性粒细胞减少症(3.4％)和贫血症(1.7％)，最常见的3/4级非血液学毒性是手足综合征、蛋白尿、高血压和ALT升高。
WO2011050684A公开了阿帕替尼和EGFR酪氨酸激酶抑制剂类化合物的联用具有很强的协同抗肿瘤活性，并公开了包含阿帕替尼或其药学上可接受的盐和吉非替尼或其药学上可接受的盐的固定剂量组合的药物组合物。
发明内容
本发明提供了一种吉非替尼与阿帕替尼或其可药用盐联合在制备治疗非小细胞肺癌的药物中的用途，其中吉非替尼降低阿帕替尼或其可药用盐的不良反应。
本发明还提供了一种吉非替尼降低阿帕替尼或其可药用盐的不良反应的方法，包括向患者施用治疗有效量的阿帕替尼或其可药用盐和治疗有效量的吉非替尼。
本发明还提供了一种吉非替尼在制备降低阿帕替尼或其可药用盐产生的不良反应的药物中的用途。
本发明所述的不良反应选自腹泻、高血压、皮疹、蛋白尿、ALT升高、AST升高、手足综合征、食欲下降、便隐血、肝功能不全、TBIL升高、乏力、呕吐、黏膜炎(包含口腔溃疡)、PLT降低、DBIL升高、甘油三酯升高、血钾降低、白蛋白降低、WBC降低，优选蛋白尿、手足综合征、黏膜炎。
本发明中所述“降低阿帕替尼或其可药用盐的不良反应”是指患者不良反应发生率降低或者不良反应严重程度降低。
本发明还提供了一种吉非替尼与阿帕替尼或其可药用盐联合在制备治疗非小细胞肺癌的药物中的用途，其中吉非替尼降低阿帕替尼或其可药用盐在患者体内的AUC。
本发明还提供了一种吉非替尼降低阿帕替尼或其可药用盐在患者体内的AUC的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的阿帕替尼或其可药用盐和治疗有效量的吉非替尼。
本发明还提供了一种吉非替尼在制备用于降低阿帕替尼或其可药用盐 在患者体内的AUC的药物中的用途。
本发明中所述“降低阿帕替尼或其可药用盐在患者体内的AUC”是指相对于单独施用同等剂量阿帕替尼或其可药用盐在患者体内产生的AUC。
在一些实施方案中，通过向患者施用有效量阿帕替尼或其可药用盐和有效量吉非替尼，相对于单独施用同等剂量阿帕替尼或其可药用盐，在患者体内产生的AUC降低大于18％，可选的，AUC降低20％-150％；可选的，AUC降低25％-100％；可选的，AUC降低30％-85％；可选的，AUC降低35％-80％；可选的，AUC降低40％-80％；优选的，AUC降低45％-80％；优选的，AUC降低50％-80％；优选的，AUC降低55％-80％；优选的，AUC降低60％-80％；具体的，阿帕替尼或其可药用盐AUC降低约18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、100％、101％、102％、103％、104％、105％、106％、107％、108％、109％、110％、111％、112％、113％、114％、115％、116％、117％、118％、119％、120％、121％、122％、123％、124％、125％、126％、127％、128％、129％、130％、131％、132％、133％、134％、135％、136％、137％、138％、139％、140％、141％、142％、143％、144％、145％、146％、147％、148％、149％、150％。
本发明还提供了一种吉非替尼与阿帕替尼或其可药用盐联合在制备治疗非小细胞肺癌的药物中的用途，其中吉非替尼增加阿帕替尼或其可药用盐在患者体内的清除率。
本发明还提供了一种吉非替尼增加阿帕替尼或其可药用盐在患者体内 的清除率的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的阿帕替尼或其可药用盐和治疗有效量的吉非替尼。
本发明还提供了一种吉非替尼在制备增加阿帕替尼或其可药用盐在患者体内的清除率的药物中的用途。
本发明中所述“增加阿帕替尼或其可药用盐在患者体内的清除率”是指相对于单独施用同等剂量阿帕替尼或其可药用盐在患者体内的清除率。
在一些实施方案中，通过向患者施用有效量阿帕替尼或其可药用盐和有效量吉非替尼，阿帕替尼或其可药用盐在患者体内的清除率为单独施用同等剂量阿帕替尼或其可药用盐的1.5-100倍；可选的，清除率为单独施用同等剂量阿帕替尼或其可药用盐的1.5-50倍；可选的，清除率为单独施用同等剂量阿帕替尼或其可药用盐的1.5-20倍；可选的，清除率为单独施用同等剂量阿帕替尼或其可药用盐的1.5-10倍；可选的，清除率为单独施用同等剂量阿帕替尼或其可药用盐的1.5-8倍；具体的，清除率为单独施用同等剂量阿帕替尼或其可药用盐的1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、2.1倍、2.2倍、2.3倍、2.4倍、2.5倍、2.6倍、2.7倍、2.8倍、2.9倍、3倍、3.1倍、3.2倍、3.3倍、3.4倍、3.5倍、3.6倍、3.7倍、3.8倍、3.9倍、4倍、4.1倍、4.2倍、4.3倍、4.4倍、4.5倍、4.6倍、4.7倍、4.8倍、4.9倍、5倍、5.1倍、5.2倍、5.3倍、5.4倍、5.5倍、5.6倍、5.7倍、5.8倍、5.9倍、6倍、6.1倍、6.2倍、6.3倍、6.4倍、6.5倍、6.6倍、6.7倍、6.8倍、6.9倍、7倍、7.1倍、7.2倍、7.3倍、7.4倍、7.5倍、7.6倍、7.7倍、7.8倍、7.9倍、8倍、8.1倍、8.2倍、8.3倍、8.4倍、8.5倍、8.6倍、8.7倍、8.8倍、8.9倍、9倍、9.1倍、9.2倍、9.3倍、9.4倍、9.5倍、9.6倍、9.7倍、9.8倍、9.9倍、10倍。
本发明中所述“患者”优选非小细胞肺癌患者，更优选非鳞非小细胞肺癌患者，最优选EGFR基因突变型、非鳞、非小细胞肺癌，优选EGFR外显子19缺失或21L858R点突变。
本发明所述阿帕替尼的可药用盐选自盐酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐或苯磺酸盐等，优选甲磺酸盐。
本发明的一些实施方案中，吉非替尼的每日给药剂量选自62.5mg～750mg，优选62.5、125、250、500和750mg，最优选250mg。
本发明的一些实施方案中，阿帕替尼或其可药用盐的每日给药剂量选自100mg～1000mg，优选100、250、500、750或1000mg，最优选250mg或500mg。
本发明的一些实施方案中，阿帕替尼或其可药用盐的给药频次为一日一次，给药剂量为250mg/次或375mg/次或500mg/次；吉非替尼的给药频次为一日一次，给药剂量为250mg/次。
本发明还提供了一种吉非替尼与阿帕替尼或其可药用盐联合在制备治疗非小细胞肺癌的药物中的用途，其中当患者由于毒性不可耐受时，将阿帕替尼的给药剂量从500mg qd调整为375mg qd或者250mg qd；或者从500mg qd调整为375mg qd，若还是由于毒性不可耐受，则继续调整为250mg qd。
本发明还提供了一种吉非替尼与阿帕替尼或其可药用盐联合在制备治疗非小细胞肺癌的药物中的用途，其中阿帕替尼或其可药用盐能够降低吉非替尼的清除率，提高吉非替尼的人体暴露水平。
在一些实施方案中，通过向患者施用有效量阿帕替尼或其可药用盐和有效量吉非替尼，吉非替尼在患者体内的清除率为单独施用同等剂量吉非替尼的0.2-0.8倍；可选的，清除率为单独施用同等剂量吉非替尼的0.2-0.7倍；可选的，清除率为单独施用吉非替尼的0.2-0.6倍；可选的，清除率为单独施用同等剂量吉非替尼的0.2-0.5倍；可选的，清除率为单独施用同等剂量吉非替尼的0.3-0.5倍；具体的，清除率为单独施用同等剂量吉非替尼的0.2倍、0.3倍、0.4倍、0.5倍、0.6倍、0.7倍、0.8倍。
发明的有益效果
本发明通过吉非替尼与阿帕替尼或其可药用盐的联用，降低了阿帕替尼 或其可药用盐的AUC、增加了阿帕替尼或其可药用盐在患者体内的清除率、降低了阿帕替尼或其可药用盐的不良反应。
具体实施方式
实施例1：人肝细胞实验
实验方法
一、材料
1.1肝细胞
种属 性别 供应商 Cat# Lot#
人肝细胞 混合 BioIVT X008000 FQD
1.2对照化合物
名称 供应商 Cat# Lot# 储存条件
咪达唑仑 中国食品药品检定研究院 171265 201001 室温
右美沙芬 Sigma-Aldrich D9684-5G 125K1016 室温
双氯芬酸 Sigma-Aldrich D6899-10G 037K1588 室温
奥美拉唑 Sigma-Aldrich 19329-50G BCBQ9530V 室温
非那西丁 Sigma-Aldrich 101690303 WXBC0201V 室温
7-乙氧基香豆素 Sigma-Aldrich E1379-25MG MKBN6201V 室温
特非那定 Sigma-Aldrich T9652-5G 078K1345 4℃
1.3试剂
Figure PCTCN2020091168-appb-000001
Figure PCTCN2020091168-appb-000002
1.4培养基融化
1.4.1溶液准备
人重组胰岛素溶液(4mg/mL)：将乙酸用去离子水稀释100倍，定量称量人重组胰岛素并将其溶解至终浓度4mg/mL；
地塞米松溶液(10mM)：定量称量地塞米松，将其溶解于DMSO中至终浓度10mM。
1.4.2培养基融化
将融化后的培养基装入容积为1L的培养瓶，紫外灭菌30min。依次加入下述试剂：
试剂 添加体积或比例 终浓度
Williams E Medium 700 --
Isotonic Percoll 270 --
10％DPBS 30.0 --
Glutamax 10.00 2mM
HEPES 15.00 15mM
胎牛血清-NZ 50.0 5％
重组人胰岛素 1.00 4.0μg/mL
地塞米松 0.100 1.0μM
混匀后分装至50mL离心管中，4℃保存。
1.4.3培养基准备
在300mL Williams E培养基中加入6.122mL的glutamax(200mM)，glutamax终浓度为4.0mM。混匀后分装至15mL离心管中，4℃保存。
二、装置
Figure PCTCN2020091168-appb-000003
三、肝细胞准备
3.1融化过程
3.1.1使用前25min将50mL冷藏保存的肝细胞复苏培养基(CHRM)在37℃水浴中预热。
3.1.2从液氮中拿出一管动物或人的肝细胞。
3.1.3立即在37℃水浴中完全融化。
3.1.4移取预热的CHRM备用。
3.1.5将融化的肝细胞转移至CHRM中。
3.1.6用1mL CHRM冲洗冻存管，合并冲洗液至3.1.5的细胞中。
3.1.7小心混悬肝细胞/CHRM溶液。
3.1.8室温离心。
3.1.9弃上清。
3.1.10加入新鲜培养基重悬。
3.2细胞计数
3.2.1取50μL细胞，加入400μL培养基和50μL台盼蓝。
3.2.2取10μL细胞悬液显微镜下计数。细胞存活率大于70％以上才能使用。
3.3细胞稀释(2*10 6细胞/mL)
3.3.1将细胞稀释至2*10 6细胞/mL。
Figure PCTCN2020091168-appb-000004
四、溶液和试剂准备
4.1培养基准备
4.1.1使用前30min将培养基在37℃水浴中预热。
4.2受试物工作溶液(2μM)
4.2.1将甲磺酸阿帕替尼溶解于DMSO中配制成20mM的储备液。在10μL储备液中加入40μL DMSO制备成4mM溶液，在10μL 4mM溶液中加入10μL DMSO制备成2mM溶液。后用培养基将2mM溶液稀释至2μM。
4.2.2将吉非替尼溶解于DMSO中配制成50mM的储备液。在40μL储 备液中加入10μL DMSO制备成40mM溶液，在5μL 40mM溶液中加入45μL DMSO制备成4mM溶液。
4.2.3甲磺酸阿帕替尼(2mM)+吉非替尼(2mM)：取10μL 4mM甲磺酸阿帕替尼与10μL 4mM吉非替尼混合。甲磺酸阿帕替尼(2mM)+吉非替尼(20mM)：取10μL 4mM甲磺酸阿帕替尼与10μL 40mM吉非替尼混合。取1μL上述混合溶液至1mL培养基中制备2μM工作溶液。
Figure PCTCN2020091168-appb-000005
4.3对照化合物工作溶液(2μM)
4.3.1将下述阳性化合物溶解于DMSO中制备10mM储备液。
Figure PCTCN2020091168-appb-000006
4.3.2将上述5种化合物的10mM储备液各20μL混合得到2mM化合物溶液。
4.3.3取1μL上述混合溶液至1mL培养基中制备2μM工作溶液。
4.3.4将20μL 7-EC储备液加入80μL DMSO中制备2mM 7-EC溶液。
4.3.5取1μL上述溶液至1mL培养基中制备2μM 7-EC工作溶液。
4.4内标溶液(IS，5/10ng/mL)
4.4.1称取适量特非那定或甲苯磺丁脲分别溶解于DMSO中，制备1mg/mL储备液。
4.4.2将特非那定、甲苯磺丁脲储备液混合溶解于甲醇/ACN溶液中制备工作溶液。
五、实验过程
5.1孵育(细胞密度：1*10 6细胞/mL，化合物终浓度：1μM)
5.1.1将肝细胞悬液在37℃CO 2培养箱中预孵育20min。
5.1.2在24孔培养板中加入400μL阳性或受试化合物(2μM)。
5.1.3每孔加入400μL肝细胞开始反应，轻摇震荡混匀。
5.1.4将培养板置于CO 2培养箱中孵育。
5.1.5每个时间点(0、15、30、60、90、120min)移取30μL反应液。
5.1.6在30μL反应液中加入300μL内标溶液终止反应。
5.1.7震荡1min混匀。
5.1.8 4000rpm，4℃，15min离心样品。
5.1.9移取100μL上清至96孔板中用于LC-MS/MS分析。
六、LC/MS/MS条件
LC/MS/MS：AB Sciex 4500 Qtrap
扫描模式：MRM
化合物 离子模式 MRM
非那西丁 ESI,positive 180.100/110.100
双氯芬酸钠 ESI,positive 296.000/215.000
奥美拉唑 ESI,positive 346.300/198.400
氢溴酸右美沙芬 ESI,positive 272.200/215.000
马来酸咪达唑仑 ESI,positive 326.100/291.100
7-乙氧基香豆素 ESI,positive 191.100/163.200
甲磺酸阿帕替尼 ESI,positive 398.134/79.800
甲苯磺丁脲(IS) ESI,negative 268.800/169.800
特非那定(IS) ESI,positive 472.400/436.400
色谱柱：Kinetex 2.6μ C18 100A(3mm*50mm)
流动相：A：水(0.05甲酸&5mM醋酸铵)；B：0.1％甲酸乙腈溶液
流速(mL/min)：0.7
柱温(℃)：室温
进样体积(μL)：3
运行时间(min)：2.5
七、数据分析
7.1按如下方法计算参数：
7.1.1将剩余量的log值与时间做线性回归。清除速率常数(-K)为斜率。T 1/2＝Ln(2)/斜率。
7.1.2Clint(μL/min/10 6细胞)＝Ln(2)*1000/T 1/2/1(10 6细胞/mL)
7.1.3存活率＝100％*平均存活细胞/(平均存活细胞+平均死亡细胞)；总细胞＝平均存活细胞*10*10 4/4；稀释因子＝每mL总细胞数/(2*10 6)；初始细胞体积(mL)＝最终体积(mL)/稀释因子；所需缓冲液的量(mL)＝终体积-初始体积。
实验结果
表1：人肝细胞实验结果
Figure PCTCN2020091168-appb-000007
Figure PCTCN2020091168-appb-000008
在中国肺癌患者中，吉非替尼250mg单次口服Cmax：267±106ng/ml，为0.60±0.24μM；多次口服后Cmax：492±188ng/ml，为1.10±0.42μM，与体外研究1μM剂量水平接近。
吉非替尼和阿帕替尼在人肝细胞孵育体系中，吉非替尼对阿帕替尼的影响在1μM和10μM浓度下，清除率为单独阿帕替尼的2.77/5.51倍。吉非替尼能够加快阿帕替尼的清除，降低阿帕替尼暴露水平，降低阿帕替尼临床毒性。
实施例2:阿帕替尼联合吉非替尼对比安慰剂联合吉非替尼治疗EGFR突变的非小细胞肺癌III期研究
受试者：受试者为初治的ⅢB-Ⅳ期EGFR基因突变型非鳞非小细胞肺癌患者。
患者必须满足以下所有入选标准才可入组本试验:
1)年龄为18～75岁；
2)ECOG全身状态(performance status，PS)0～1级；
3)预计生存期不少于12周；
4)经病理学确诊的ⅢB(不适合放疗的)、Ⅳ期非鳞非小细胞肺癌，具有可测量病灶(根据RECIST 1.1标准，肿瘤病灶CT扫描长径≥10mm，淋巴结病灶CT扫描短径≥15mm，)；
5)根据任何经过验证的方法，患者的原发性非小细胞肺癌出现EGFR活化突变(外显子19缺失或21L858R点突变)且该突变检测必须在入选研究前，在新诊断为ⅢB-Ⅳ期非鳞、非小细胞肺癌的患者进行；
6)既往未接受化疗或其他靶向治疗
注：新辅助治疗阶段采用的治疗不计入治疗方案；辅助治疗结束后6个月内复发的，辅助治疗部分定义为一线治疗，不能入组本研究；超过6个 月复发的，辅助治疗方案不计入治疗方案。
7)以前接受过放疗的患者可以入组，但是放疗区域必须<25％骨髓区域(Cristy和Eckerman 1987)，而且未采用过全骨盆或胸部照射；研究入组时既往放疗必须已结束至少4周，且先前放疗产生的急性毒性反应必须已经恢复；放疗过的局部病灶不能包括在可测量病灶内，除非在末次放疗后记录到该病灶出现明显的进展；
8)主要器官功能正常，即符合下列标准：
血常规检查标准需符合：
a)ANC≥1.5×10 9/L；
b)PLT≥100×10 9/L；
c)Hb≥100g/L；
(14天内未输血及血制品，未使用G-CSF及其他造血刺激因子纠正)
生化检查需符合以下标准：
a)TBIL＜1.5×ULN；
b)ALT和AST＜2.5×ULN，对于发生肝转移的患者，ALT和AST＜5×ULN；
c)BUN和Cr≤1×ULN或内生肌酐清除率≥50ml/min(Cockcroft-Gault公式)。
9)育龄妇女必须已经采取可靠的避孕措施或在入组前7天内进行妊娠试验(血清或尿液)，且结果为阴性，并且愿意在试验期间和末次给予试验药物后8周采用适当的方法避孕。对于男性，须同意在试验期间和末次给予试验药物后8周采用适当的方法避孕或已手术绝育；
10)受试者自愿加入本研究，并签署知情同意书，依从性好，配合随访。
药品的剂量和给药方案
试验组：吉非替尼250mg，po，qd+甲磺酸阿帕替尼片500mg或250mg，po，qd；空腹服用(每日尽量同一时间服用)，每4周为一个周期；
对照组：吉非替尼250mg，po，qd+甲磺酸阿帕替尼模拟片，2片，po，qd；空腹服用(每日尽量同一时间服用)，每4周为一个周期；
联合用药直至患者疾病进展、毒性不可耐受、患者撤回知情或研究者判断必须终止用药。若患者由于毒性不可耐受终止服用阿帕替尼，可继续服用吉非替尼直至疾病进展。
阿帕替尼剂量调整
对于阿帕替尼起始剂量为500mg的组，1日2片；第一次剂量下调到375mg，若患者仍无法耐受375mg，第二次剂量下调至250mg，下调至250mg后则不再进行下调，如果患者在此剂量仍无法耐受，则终止阿帕替尼用药，单独服用吉非替尼至PD或无法耐受。
表2：阿帕替尼剂量调整
试验组(阿帕替尼) 对照组(安慰剂)
起始剂量 (2片，500mg) (2片，500mg)
第一次下调 (1片，375mg) (1片，375mg)
第二次下调 (1片，250mg) (1片，250mg)
第三次下调 停药 停药
对342例受试者评估安全性，250mg吉非替尼+500mg阿帕替尼组结果如表3：
表3：临床试验不良反应结果：
AE n(1～4级) 发生率(％) n(≥3AE) 发生率(％)
腹泻 153 44.70％ 4 1.20％
高血压 141 41.20％ 88 25.70％
皮疹 139 40.60％ 3 0.90％
蛋白尿 115 33.60％ 17 5.00％
ALT升高 104 30.40％ 22 6.40％
AST升高 93 27.20％ 14 4.10％
手足综合征 53 15.50％ 4 1.20％
食欲下降 43 12.60％ 1 0.30％
便隐血 38 11.10％ 0 0.00％
肝功能不全 36 10.50％ 6 1.80％
TBIL升高 36 10.50％ 0 0.00％
乏力 35 10.20％ 0 0.00％
呕吐 31 9.10％ 1 0.30％
口腔溃疡 30 8.80％ 0 0.00％
PLT降低 29 8.50％ 2 0.60％
DBIL升高 27 7.90％ 0 0.00％
甘油三酯升高 26 7.60％ 1 0.30％
血钾降低 23 6.70％ 4 1.20％
白蛋白降低 23 6.70％ 0 0.00％
WBC降低 18 5.30％ 0 0.00％
与历史对照(Int J Cancer.2014 Oct 15；135(8):1961-9，500mg剂量条件下的3级蛋白尿、3级手足综合征、3级黏膜炎发生率分别为13.6％、17.0％、3.4％)相比：联合用药后，阿帕替尼引发的3级蛋白尿、3级手足综合征、3级黏膜炎(口腔溃疡)发生率显著降低，联合使用吉非替尼能够降低阿帕替尼临床毒性。
对12例患者进行疗效评价，结果如表4：
表4阿帕替尼各剂量组联合吉非替尼最佳疗效汇总
Figure PCTCN2020091168-appb-000009
阿帕替尼联合吉非替尼所有剂量组患者的中位PFS为13.3个月(7.2-19.5)：500mg阿帕替尼联用组的中位PFS为19.0个月(95％CI,4.6-33.6)；250mg阿帕替尼联用组的中位PFS为13.1个月(95％CI,12.6-13.6)。
阿帕替尼联合吉非替尼组患者的药代动力学参数如表5：
表5：临床试验吉非替尼药代动力学结果：
Figure PCTCN2020091168-appb-000010
吉非替尼与阿帕替尼联合后，清除率降低，暴露水平提高；表明阿帕替尼能够降低吉非替尼的清除，提高吉非替尼人体暴露水平，提高吉非替尼的活性。

Claims (22)

  1. 一种吉非替尼与阿帕替尼或其可药用盐联合在制备治疗非小细胞肺癌的药物中的用途，其中吉非替尼降低阿帕替尼或其可药用盐的不良反应。
  2. 一种吉非替尼与阿帕替尼或其可药用盐联合在制备治疗非小细胞肺癌的药物中的用途，其中吉非替尼降低阿帕替尼或其可药用盐在患者体内的AUC。
  3. 一种吉非替尼与阿帕替尼或其可药用盐联合在制备治疗非小细胞肺癌的药物中的用途，其中吉非替尼增加阿帕替尼或其可药用盐在患者体内的清除率。
  4. 一种吉非替尼降低阿帕替尼或其可药用盐的不良反应的方法，包括向患者施用治疗有效量的阿帕替尼或其可药用盐和治疗有效量的吉非替尼。
  5. 一种吉非替尼降低阿帕替尼或其可药用盐在患者体内的AUC的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的阿帕替尼或其可药用盐和治疗有效量的吉非替尼。
  6. 一种吉非替尼增加阿帕替尼或其可药用盐在患者体内的清除率的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的阿帕替尼或其可药用盐和治疗有效量的吉非替尼。
  7. 如权利要求4-6任一项所述的方法，其中，所述患者为非小细胞肺癌患者。
  8. 如权利要求1-3任一项所述的用途，或权利要求7所述的方法，其中，所述非小细胞肺癌为非鳞非小细胞肺癌。
  9. 如权利要求1-3任一项所述的用途，或如权利要求7所述的方法，其中，所述非小细胞肺癌为EGFR基因突变型、非鳞、非小细胞肺癌，优选EGFR外显子19缺失或21L858R点突变。
  10. 如权利要求1-3任一项所述的用途，或如权利要求7所述的方法，其中，所述阿帕替尼的可药用盐选自盐酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、苹果酸 盐或苯磺酸盐等，优选甲磺酸盐。
  11. 如权利要求1-3任一项所述的用途，或如权利要求7所述的方法，其中，所述吉非替尼的每日给药剂量选自62.5mg～750mg，优选62.5、125、250、500和750mg，最优选250mg。
  12. 如权利要求1-3任一项所述的用途，或如权利要求7所述的方法，其中，所述阿帕替尼或其可药用盐的每日给药剂量选自100mg～1000mg，优选100、250、500、750或1000mg，最优选250mg或500mg。
  13. 如权利要求1-3任一项所述的用途，或如权利要求7所述的方法，其中，所述阿帕替尼或其可药用盐的给药频次为一日一次，给药剂量为250mg/次或375mg/次或500mg/次；吉非替尼的给药频次为一日一次，给药剂量为250mg/次。
  14. 一种吉非替尼在制备用于降低阿帕替尼或其可药用盐在患者体内的AUC的药物中的用途。
  15. 一种吉非替尼在制备增加阿帕替尼或其可药用盐在患者体内的清除率的药物中的用途。
  16. 一种吉非替尼在制备降低阿帕替尼或其可药用盐产生的不良反应的药物中的用途。
  17. 如权利要求2所述的用途、或如权利要求5所述的方法、或如权利要求14所述的用途，其中，相对于单独施用同等剂量阿帕替尼或其可药用盐，在患者体内产生的AUC降低20％-150％。
  18. 如权利要求3所述的用途、或如权利要求6所述的方法、或如权利要求15所述的用途，其中，阿帕替尼或其可药用盐在患者体内的清除率为单独施用同等剂量阿帕替尼或其可药用盐的1.5-8倍。
  19. 如权利要求1所述的用途、或如权利要求4所述的方法、或如权利要求16所述的用途，其中，所述的不良反应选自蛋白尿、手足综合征、黏膜炎。
  20. 一种吉非替尼与阿帕替尼或其可药用盐联合在制备治疗非小细胞肺癌的药物中的用途，其中当患者由于毒性不可耐受时，将阿帕替尼的给药剂量从500mg qd调整为375mg qd或者250mg qd；或者从500mg qd调整为375mg qd，若还是由于毒性不可耐受，则继续调整为250mg qd。
  21. 一种吉非替尼与阿帕替尼或其可药用盐联合在制备治疗非小细胞肺癌的药物中的用途，其中阿帕替尼或其可药用盐能够降低吉非替尼的清除率，提高吉非替尼的人体暴露水平。
  22. 如权利要求21所述的用途，其中吉非替尼在患者体内的清除率为单独施用同等剂量吉非替尼的0.2-0.8倍。
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