WO2020196459A1 - ３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンの製造方法 - Google Patents

３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンの製造方法 Download PDF

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WO2020196459A1
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acid
lactone
hydroxyadic
aqueous solution
hydroxyadipic
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PCT/JP2020/012855
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Inventor
塚本大治郎
河村健司
山田勝成
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東レ株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone from an aqueous solution containing 3-hydroxyadipic acid.
  • 3-Hydroxyadipic acid is a dicarboxylic acid having 6 carbon atoms having a hydroxyl group at the ⁇ -position.
  • Patent Document 1 describes that 3-hydroxyadipic acid can be used as a raw material for ⁇ -caprolactam synthesis.
  • Patent Document 2 states that 3-hydroxyadipic acid is synthesized by microbial fermentation and is obtained from the 3-hydroxyadipic acid-containing aqueous solution obtained at this time. It is stated that column chromatography, ion exchange chromatography, crystallization, distillation and the like can be used to recover 3-hydroxyadipic acid.
  • Patent Document 3 states that when an aliphatic dicarboxylic acid such as 3-hydroxyadipic acid is recovered from an aqueous solution containing an aliphatic dicarboxylic acid, the aliphatic dicarboxylic acid is extracted into a solvent that is phase-separated from the aqueous solution. A method for recovering the acid is described.
  • 3-hydroxyadipic acid-3,6-lactone is synthesized by adding sulfuric acid to a 3-hydroxyadipic acid-containing aqueous solution, evaporating and concentrating the aqueous solution, and then separating the aqueous solution by column chromatography.
  • the method is described, and it is described that 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone is also a raw material for ⁇ -caprolactam synthesis like 3-hydroxyadipic acid.
  • No document is known that specifically discloses a method for recovering 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone, but Patent Document 4 has a chemical structure similar to that of 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone. There is a description about a method for recovering muconolactone.
  • muconolactone is synthesized by microbial fermentation and muconolactone is recovered from the muconolactone-containing aqueous solution obtained at this time, hydrochloric acid is added to the muconolactone-containing aqueous solution and then ethyl acetate is used.
  • a method for recovering muconolactone by extraction is described in.
  • 3-hydroxyadipic acid When 3-hydroxyadipic acid is used as a raw material for ⁇ -caprolactam, according to Patent Document 1, it is possible to use 3-hydroxyadipic acid, which is a raw material for ⁇ -caprolactam synthesis, that is not contained in the solution. This is preferable because the type and reaction solvent can be appropriately selected.
  • the methods described in Patent Document 2 as a method for recovering 3-hydroxyadipic acid, the method using column chromatography and ion exchange chromatography is not economical for large-scale treatment and is industrially disadvantageous.
  • 3-hydroxyadipic acid has extremely high water solubility and boiling point, so that recovery by crystallization or distillation is also unsuitable.
  • Patent Document 1 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone can be synthesized from an aqueous solution of 3-hydroxyadipic acid, and this 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone becomes a raw material for ⁇ -caprolactam synthesis. Therefore, the idea of recovering 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone, which is equivalent as a raw material for ⁇ -caprolactam synthesis, can arise from the 3-hydroxyadipic acid-containing aqueous solution.
  • the recovery method using column chromatography described in Patent Document 1 is not economical for large-scale treatment and is industrially disadvantageous.
  • 3-hydroxyadipic acid-3,6-lactone and muconolactone have similar chemical structures but different physical properties (melting point, water solubility, etc.), so that the method for recovering muconolactone described in Patent Document 4 can be used. Therefore, it is clear that 3-hydroxyadipic acid-3,6-lactone cannot always be recovered efficiently. Thus, even if one recalls recovering the equivalent 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone as a raw material for ⁇ -caprolactam synthesis from a 3-hydroxyadipic acid-containing aqueous solution, a method using an industrially advantageous extraction. There is no precedent for recovering 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone from a 3-hydroxyadic acid-containing aqueous solution, and there is no known precedent that clearly suggests a method for implementing the same.
  • the present invention is composed of the following (1) to (6).
  • a method for producing 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone which comprises the following steps (A) and (B).
  • -Step of contacting a lactone-containing aqueous solution with an extraction solvent that phase-separates from the solution to obtain a 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone extract (2) Further, 3-hydroxyadipine obtained from the above step (B).
  • the method according to (1) which comprises the step (C) of removing the extraction solvent from the acid-3,6-lactone extract.
  • (3) The method according to (1) or (2), wherein the pH of the 3-hydroxyadipic acid-containing aqueous solution and / or the 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone-containing aqueous solution is adjusted to 4.5 or less. .. (4) The method according to any one of (1) to (3), wherein the 3-hydroxyadipic acid-containing aqueous solution is a 3-hydroxyadipic acid fermented liquid.
  • step (A) the cells and / or the cells and / or the cells and / or the cells and / or the 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone-containing aqueous solution obtained from the 3-hydroxyadipic acid fermented solution and / or the 3-hydroxyadic acid fermented solution were obtained. / Or the method according to (4), comprising the step of removing the protein. (6) In the step (A), the 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone-containing aqueous solution obtained from the 3-hydroxyadipic acid fermented solution is further passed through a nanofilter membrane and 3-hydroxy from the permeate side.
  • the method according to (4) or (5) which comprises a step of recovering an aqueous solution containing adipic acid-3,6-lactone.
  • 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone which is a raw material for ⁇ -caprolactam synthesis, can be produced from an aqueous solution containing 3-hydroxyadipic acid by a method using an industrially advantageous extraction.
  • Step (A) In the present invention, first, as step (A), an acid is added to a 3-hydroxyadipic acid-containing aqueous solution to obtain a 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone-containing aqueous solution.
  • the 3-hydroxyadipic acid-containing aqueous solution means an aqueous solution in which 3-hydroxyadipic acid is dissolved.
  • 3-Hydroxyadipic acid in the 3-hydroxyadipic acid-containing aqueous solution may be dissolved in water as a carboxylic acid or a salt thereof.
  • the carboxylic acid salt include 3-hydroxyadipate monolithium salt, 3-hydroxyadipate dilithium salt, 3-hydroxyadipate monosodium salt, 3-hydroxyadipate disodium salt, and 3-hydroxyadipate monopotassium salt.
  • 3-Hydroxyadic acid dipotassium salt 3-hydroxyadipate magnesium salt, 3-hydroxyadipate calcium salt, 3-hydroxyadipate monoammonium salt, 3-hydroxyadipate diammonium salt and the like. It may be a mixture of these different salts.
  • a trace amount of 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone may be spontaneously produced from 3-hydroxyadic acid. ..
  • the 3-hydroxyadipic acid-containing aqueous solution used in the present invention may contain a trace amount of 3-hydroxyadipic acid-3,6-lactone thus produced.
  • the 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone-containing aqueous solution is produced from a part or all of 3-hydroxyadic acid in the aqueous solution by adding an acid to the 3-hydroxyadic acid-containing aqueous solution. It means an aqueous solution in which -hydroxyadipic acid-3,6-lactone is dissolved.
  • an aqueous solution containing both 3-hydroxyadipic acid and 3-hydroxyadicic acid-3,6-lactone is produced.
  • the aqueous solution is a 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone-containing aqueous solution.
  • 3-Hydroxyadic acid-3,6-lactone in an aqueous solution containing 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone may be dissolved in water as a carboxylic acid or a salt thereof.
  • the carboxylic acid salt include 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone lithium salt, 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone sodium salt, 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone potassium salt, and 3 Examples thereof include -hydroxyadic acid-3,6-lactone magnesium salt, 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone calcium salt, 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone ammonium salt and the like. It may be a mixture of these different salts.
  • 3-Hydroxyadic acid 3-hydroxyadipic acid in an aqueous solution containing -3,6-lactone may be dissolved in water as a carboxylic acid or a salt thereof.
  • carboxylic acid salt include 3-hydroxyadipate monolithium salt, 3-hydroxyadipate dilithium salt, 3-hydroxyadipate monosodium salt, 3-hydroxyadipate disodium salt, and 3-hydroxyadipate monopotassium salt.
  • 3-Hydroxyadic acid dipotassium salt 3-hydroxyadipate magnesium salt, 3-hydroxyadipate calcium salt, 3-hydroxyadipate monoammonium salt, 3-hydroxyadipate diammonium salt and the like. It may be a mixture of these different salts.
  • the pH range in the step (A) is not particularly limited as long as it is less than pH 7, which is an acidic condition, but the lower the pH of the aqueous solution, the more the production of 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone tends to be promoted. Therefore, although it is preferable, it is necessary to consider the corrosion of the device due to the low pH condition. Considering these factors, the pH is preferably 4.5 or less, more preferably 1.5 or more and 4.5 or less, and further preferably 2.0 or more and 4.0 or less.
  • the acid added to the 3-hydroxyadipic acid-containing aqueous solution is not particularly limited as long as the pH can be made acidic, but mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid and boric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid and the like are used. Organic acids can be preferably used.
  • the reaction temperature in step (A) is not particularly limited, and although the higher the reaction temperature, the more 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone is produced, the more the reaction temperature is too high, the more impurities are contained. There are concerns about generation and corrosion of the equipment. Considering these factors, the reaction temperature in the step (A) is preferably 5 ° C. or higher and 100 ° C. or lower, more preferably 10 ° C. or higher and 90 ° C. or lower, and more preferably 20 ° C. or higher and 80 ° C. or lower.
  • the 3-hydroxyadipic acid-containing aqueous solution may be an aqueous solution containing 3-hydroxyadipic acid obtained in the process of chemically producing 3-hydroxyadic acid by an organic synthesis method known to those skilled in the art, and is open to the public. It may be a 3-hydroxyadipic acid fermented solution obtained in the process of producing 3-hydroxyadipic acid by microbial fermentation as disclosed in 2017/209102. It may also be prepared by adding organically or biologically synthesized 3-hydroxyadipic acid or a salt thereof to an aqueous solution.
  • the 3-hydroxyadipic acid-containing aqueous solution is a 3-hydroxyadipic acid fermented liquid
  • a 3-hydroxyadipic acid fermented solution or a 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone-containing aqueous solution obtained by subjecting the fermented solution to the step (A) is microfiltered.
  • a membrane (MF membrane) By passing through a membrane (MF membrane), a 3-hydroxyadipic acid-containing aqueous solution or a 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone-containing aqueous solution from which cells have been removed from the permeate side can be obtained.
  • the 3-hydroxyadipic acid fermented solution or the 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone-containing aqueous solution obtained by subjecting the fermented solution to the step (A) was centrifuged to settle the cells. By collecting the supernatant, a 3-hydroxyadipic acid-containing aqueous solution or a 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone-containing aqueous solution from which the cells have been removed can be obtained.
  • a 3-hydroxyadipic acid fermented solution or an aqueous solution containing 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone obtained by subjecting the fermented solution to the step (A) is ultrafiltered.
  • a 3-hydroxyadipic acid-containing aqueous solution or a 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone-containing aqueous solution from which proteins have been removed from the permeate side can be obtained.
  • the order in which the cells and / or proteins are removed is not particularly limited, but it is preferable to remove the cells having a large size first because clogging of the ultrafiltration membrane can be suppressed when removing the proteins.
  • the 3-hydroxyadipic acid-containing aqueous solution is a 3-hydroxyadipic acid fermented liquid
  • the 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone-containing aqueous solution obtained in the step (A) is nanofiltered before being subjected to the step (B). It is preferable to communicate with the membrane (NF membrane).
  • “passing through the nanofiltration membrane” means that an aqueous solution containing 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone is passed through the nanofiltration membrane and contains 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone from the permeate side. It means to recover the aqueous solution.
  • step (B) the 3-hydroxyadipic acid-3,6-lactone-containing aqueous solution was brought into contact with the extraction solvent by passing through the nanofilter membrane, and then the 3-hydroxyadiponic acid-3,6-lactone-containing aqueous solution was added.
  • the formation of an insoluble phase (intermediate phase) containing a solid content at the phase interface of the extraction solvent is suppressed, and the phase separation between the 3-hydroxyadiponic acid-3,6-lactone-containing aqueous solution and the extraction solvent becomes rapid.
  • Japanese Unexamined Patent Publication No. 62-277349 describes an ultrafiltration membrane (UF) in which molecules having a molecular weight of 1000 or less permeate the amino acid fermentation broth before extraction when the amino acids contained in the amino acid fermentation broth are extracted into an extraction solvent. It is described that phase separation between the amino acid fermentation broth and the extraction solvent occurs clearly and quickly by communicating with the membrane), but there is no description of using a nanofiltration membrane. Further, in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2015-119738, when the aliphatic dicarboxylic acid contained in the aliphatic dicarboxylic acid fermented liquid is extracted into the extraction solvent, it is communicated to a microfiltration membrane (MF membrane) in the pre-extraction stage.
  • MF membrane microfiltration membrane
  • the membrane used for membrane filtration is preferably a precision filtration membrane and an ultrafiltration membrane, and more preferably a precision filtration membrane, but there is no description that a nanofiltration membrane is used. From these descriptions, as described in the Examples of the present application, the formation of the intermediate phase is suppressed in the step (B) by passing the aqueous solution of the carboxylic acid through the microfiltration membrane and the ultrafiltration membrane through the nanofiltration membrane. The effect of facilitating phase separation is not easily conceivable for those skilled in the art.
  • a polymer material such as a cellulose acetate polymer, a polyamide, a polyester, a polyimide, or a vinyl polymer can be used, but a membrane composed of the above-mentioned one kind of material.
  • the film may be a film containing a plurality of film materials.
  • the membrane structure is formed on an asymmetric membrane having a dense layer on at least one surface of the membrane and having fine pores having a gradually larger pore diameter from the dense layer toward the inside of the membrane or the other surface, or on the dense layer of the asymmetric membrane. It may be either a composite membrane having a very thin functional layer formed of another material.
  • the composite membrane for example, a composite membrane described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 62-201606 in which a nanofiltration membrane made of a functional layer of polyamide is formed on a support membrane using polysulfone as a membrane material can be used.
  • a composite film having a polyamide as a functional layer which has high pressure resistance, high water permeability, and high solute removal performance and has excellent potential, is preferable. Further, in order to maintain durability against operating pressure, high water permeability, and blocking performance, a structure in which polyamide is used as a functional layer and is held by a support made of a porous film or a non-woven fabric is preferable.
  • carboxylic acid components of the monomer constituting polyamide include, for example, trimesic acid, benzophenone tetracarboxylic acid, trimesic acid, pyrrometic acid, isophthalic acid, terephthalic acid, and naphthalene.
  • Aromatic carboxylic acids such as dicarboxylic acid, diphenylcarboxylic acid, and pyridinecarboxylic acid can be mentioned, but trimesic acid, isophthalic acid, terephthalic acid, or a mixture thereof is more preferable in consideration of solubility in a film-forming solvent.
  • Preferred amine components of the monomers constituting the polyamide include m-phenylenediamine, p-phenylenediamine, benzidine, methylenebisdianiline, 4,4'-diaminobiphenyl ether, dianisidine, 3,3', 4-.
  • a nanofilter membrane having a crosslinked diamine containing piperazine or piperidine as a monomer as a functional layer is preferably used because it has heat resistance and chemical resistance in addition to pressure resistance and durability. More preferably, it is a nanofiltration membrane containing the crosslinked piperazine polyamide or the crosslinked piperidine polyamide as a main component.
  • the nanofiltration membrane having a polyamide containing piperazine polyamide as a functional layer include those described in JP-A-62-201606, and specific examples thereof include crosslinked piperazine polyamide semipermeable membranes manufactured by Toray Industries, Inc. Examples thereof include the transparent membrane UTC-60 and UTC-63.
  • the nanofilter modules SU-210 and SU- of Toray Industries, Inc. including UTC-60 and UTC-63 having crosslinked piperazine polyamide as a functional layer. 220, SU-600, SU-610 can also be used. Further, NF-45, NF-90, NF-200, NF-400 of a filmtech nanofiltration membrane having a crosslinked piperazine polyamide as a functional layer, or NF99 of an Alpha Laval nanofiltration membrane having a polyamide as a functional layer. , NF97, NF99HF, GE Sepa, a nanofiltration membrane manufactured by GE Osmonics, which is a cellulose acetate-based nanofiltration membrane, and the like.
  • the 3-hydroxyadipic acid-3,6-lactone-containing aqueous solution may be filtered by a nanofiltration membrane under pressure.
  • the filtration pressure is not particularly limited, but if it is lower than 0.1 MPa, the membrane permeation rate decreases, and if it is higher than 8 MPa, it affects the damage of the membrane. Therefore, it is preferably used in the range of 0.1 MPa or more and 8 MPa or less. It is more preferable to use it at 0.5 MPa or more and 7 MPa or less because the membrane permeation flux is high and 3-hydroxyadic acid and 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone can be efficiently permeated.
  • the filtration of the 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone-containing aqueous solution by the nanofiltration membrane is performed by returning the non-permeated liquid to the raw water and repeatedly filtering the 3-hydroxyadipic acid and 3-hydroxyadipic acid.
  • the recovery rate of -3,6-lactone can be improved.
  • the nanofilter membrane contains 3-hydroxyadipic acid-3,6-lactone because the non-ionized (non-dissociated) substance in the solution is more permeable than the ionized (dissociated) substance.
  • 3-hydroxyadipic acid-3,6-lactone in the state of carboxylic acid instead of carboxylic acid salt increases, and it becomes easier to permeate through the nanofilter membrane.
  • the pH is too low, there is a concern about corrosion of the device, which is industrially disadvantageous.
  • the pH of the 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone-containing aqueous solution that leads to the nanofiltration membrane is preferably adjusted to pH 4.5 or less, and is adjusted to pH 1.5 or more and 4.5 or less. It is more preferable that the pH is adjusted to 2.0 or more and 4.0 or less.
  • the acid used for adjusting the pH of the 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone-containing aqueous solution that is compatible with the nanofilter membrane is not particularly limited as long as the pH can be made acidic, but is preferable as the acid in step (A).
  • Mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, nitrate, phosphoric acid and boric acid used, and organic acids such as formic acid, acetic acid and propionic acid can be preferably used.
  • step (B) the 3-hydroxyadipic acid-3,6-lactone-containing aqueous solution obtained in step (A) is brought into contact with an extraction solvent that is phase-separated from the aqueous solution, and 3-hydroxyadipic acid-. Obtain a 3,6-lactone extract.
  • the extraction solvent used in the step (B) is phase-separated from the 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone-containing aqueous solution obtained in the step (A) to extract 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone. It is not particularly limited as long as it can be used, but is limited to an aliphatic hydrocarbon-based extraction solvent such as pentane, hexane and heptane, an aromatic hydrocarbon-based extraction solvent such as benzene, toluene and xylene, carbon tetrachloride, chloroform and dichloromethane.
  • an aliphatic hydrocarbon-based extraction solvent such as pentane, hexane and heptane
  • an aromatic hydrocarbon-based extraction solvent such as benzene, toluene and xylene, carbon tetrachloride, chloroform and dichloromethane.
  • Chlorine-based extraction solvent such as trichloroethylene
  • ester-based extraction solvent such as ethyl acetate and butyl acetate
  • ketone-based extraction solvent such as methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, cyclopentanone and cyclohexanone, dimethyl ether, diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether and the like.
  • Ether-based extraction solvent butanol, hexanol, octanol, decanol, oleyl alcohol and other alcohol-based extraction solvents with 4 or more carbon atoms, chloroform / isopropanol mixed solution, dichloromethane / isopropanol mixed solution, ethyl acetate / isopropanol mixed solution and other isopropanol mixed systems
  • Extraction solvent long-chain amine-based extraction solvent such as trioctylamine, trinonylamine, tridecylamine, alkylphosphine oxide-based extraction solvent such as tributylphosphine oxide, trioctylphosphine oxide, ammonium-based, imidazolium-based, phosphonium-based, Ionic liquid-based extraction solvents such as pyridinium-based, pyrrolidinium-based, and sulfonium-based solvents can be exemplified.
  • the mixing ratio of isopropanol is preferably 40% by volume or less. If the proportion of isopropanol mixed is large, the phase separation property from the 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone-containing aqueous solution tends to decrease.
  • the extraction temperature in the step (B) is not particularly limited, but is preferably in a temperature range in which the 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone-containing aqueous solution and the extraction solvent do not coagulate or boil, and from 3-hydroxyadic acid. From the viewpoint of facilitating the formation of 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone, it is more preferably 5 ° C. or higher and 100 ° C. or lower, further preferably 10 ° C. or higher and 90 ° C. or lower, and 20 ° C. or higher and 80 ° C. It is particularly preferable that the temperature is below ° C.
  • Adjusting the extraction temperature to these temperature ranges facilitates the transfer of 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone from the 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone-containing aqueous solution to the extraction solvent, resulting in , 3-Hydroxyadic acid-3,6-lactone by tilting the chemical equilibrium between 3-hydroxyadic acid and 3-hydroxyadicic acid-3,6-lactone to 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone.
  • 3-Hydroxyadipic acid-3,6-lactone is easily produced from 3-hydroxyadipic acid contained in the contained aqueous solution.
  • the pH of the 3-hydroxyadipic acid-3,6-lactone-containing aqueous solution is not particularly limited as long as it is less than the acidic condition of pH 7, but it is not a carboxylic acid salt but a 3-hydroxyadipine in a carboxylic acid state. Acid-3,6-lactone tends to be more easily extracted into the extraction solvent, so a lower pH is preferable. On the other hand, if the pH is too low, there is a concern about corrosion of the device, which is industrially disadvantageous. From these viewpoints, the pH of the 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone-containing aqueous solution in the step (B) is preferably adjusted to pH 4.5 or less, and is adjusted to pH 1.5 or more and 4.5 or less.
  • the pH is adjusted to 2.0 or more and 4.0 or less.
  • the pH of the aqueous solution By adjusting the pH of the aqueous solution to a low level in this way, the formation of 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone from the unchanged 3-hydroxyadipic acid in the aqueous phase is also promoted as described above.
  • the concentration of 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone in the acid state is kept high, and the state of being easily extracted by the extraction solvent can be maintained.
  • the acid used for adjusting the pH of the 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone-containing aqueous solution to be used in the step (B) is not particularly limited as long as the pH can be made acidic, but in the step (A).
  • Mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, nitrate, phosphoric acid and boric acid, which are preferably used for pH adjustment, and organic acids such as formic acid, acetic acid and propionic acid can be preferably used.
  • the concentration of 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone in the 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone-containing aqueous solution to be used in step (B) is not particularly limited, but the higher the concentration, the higher the 3-hydroxyadipine. Acid-3,6-lactone tends to move easily to the extraction solvent. Specifically, it is preferably 0.01% by weight or more, more preferably 0.1% by weight or more, further preferably 1% by weight or more, and particularly preferably 20% by weight or more. preferable.
  • the method of increasing the concentration of the 3-hydroxyadipic acid-3,6-lactone-containing aqueous solution is the evaporation concentration method for evaporating and removing water, and the reverse osmosis membrane for removing water by passing through a reverse osmosis membrane.
  • a concentration method or a method in which these are combined can be used.
  • the concentration of the 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone-containing aqueous solution may be adjusted to a desired concentration by appropriately adjusting the concentration of the 3-hydroxyadipic acid-containing liquid used in the step (A).
  • 3-Hydroxyadipine left in the extraction residue by contacting the extraction residue, which is the aqueous phase after the 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone was extracted with the extraction solvent, with the fresh extraction solvent.
  • the acid-3,6-lactone can be further recovered, and the recovery rate of 3-hydroxyadipic acid-3,6-lactone can be increased.
  • the extract residual liquid having a sufficiently reduced concentration of 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone may be used as water for preparing an aqueous solution containing 3-hydroxyadipic acid, or may be purged outside the system.
  • Extraction can be performed by batch extraction, parallel flow multiple extraction, countercurrent multi-stage extraction, etc.
  • a tower-type extraction device such as a mixer settler type extraction device, a perforated plate extraction tower, a pulsation tower, or a mixer settler tower can be used.
  • Step (C) the step of removing the extraction solvent from the 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone extract obtained from the step (B) is referred to as step (C).
  • step (C) as a method for removing the extraction solvent from the 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone extract, a method of evaporating and concentrating the extract solvent from the extract and 3-hydroxyadic acid-3 from the extract are used.
  • a method of separating the extraction solvent by solid-liquid separation after precipitating 6-lactone, after contacting the extract with an aqueous solution to back-extract 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone in the aqueous phase A general method such as a method of separating 3-hydroxyadipic acid-3,6-lactone and an extraction solvent by separating the aqueous phase can be used.
  • the extraction solvent removed from the extract may be reused as it is as the extraction solvent in the step (B), or may be purified by distillation and then reused as the extraction solvent in the step (B).
  • the amount of 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone recovered is increased by recovering a small amount of 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone contained in the extraction solvent. can do.
  • a dilute 3-hydroxyadipic acid-3,6-lactone aqueous solution obtained by back-extracting the 3,6-lactone extract with water is passed through a back-penetration membrane (RO membrane) to form 3-hydroxyadipic acid and 3-hydroxyadipic acid. Hydroxyadiponic acid-3,6-lactone can be concentrated.
  • transmitting to the reverse osmosis membrane means that the water is filtered through the reverse osmosis membrane, water is removed from the permeate side, and 3-hydroxyadic acid and 3-hydroxyadipic acid-3,6 are introduced from the non-permeate side.
  • -It means to recover the aqueous solution with increased lactone concentration.
  • the membrane material of the reverse osmosis membrane used in the present invention a polymer material such as a cellulose acetate-based polymer, a polyamide, a polyester, a polyimide, or a vinyl polymer, which is generally commercially available, can be used, and the one kind of material is used.
  • the film is not limited to the film composed of, and may be a film containing a plurality of film materials.
  • an appropriate form such as a flat membrane type, a spiral type, or a hollow fiber type can be used.
  • reverse osmosis membrane used in the present invention include, for example, polyamide-based reverse osmosis membranes (UTCs) SU-710, SU-720, SU-720F, SU-710L, SU-720L, and SU manufactured by Toray Industries, Inc.
  • UTCs polyamide-based reverse osmosis membranes
  • filtration by a reverse osmosis membrane is performed by applying pressure. If the filtration pressure is lower than 1 MPa, the membrane permeation rate decreases, and if it is higher than 8 MPa, it affects the damage to the membrane. Therefore, 1 MPa or more and 8 MPa
  • the range is preferably as follows. Further, the filtration pressure is more preferably in the range of 1 MPa or more and 7 MPa or less, and further preferably in the range of 2 MPa or more and 6 MPa or less.
  • HPLC analysis was performed under the following analytical conditions.
  • Column 1 Synergy Polar-RP (manufactured by Phenomenex)
  • Column 2 Synergy Hydro-RP (manufactured by Phenomenex)
  • Column temperature 45 ° C
  • Detection Electrical conductivity.
  • PH analysis method A Horiba pH meter F-52 (manufactured by HORIBA, Ltd.) was used. For pH calibration, pH 4.01 standard solution (manufactured by Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), pH 6.86 standard solution (manufactured by Fuji Film Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), pH 9.18 standard solution (manufactured by Fuji Film Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was used.
  • Extraction rate (%) (1- (concentration of compound to be extracted in extraction residue) / (concentration of compound to be extracted before extraction)) x 100.
  • the extraction solvents used in each reference example were diethyl ether (Reference Example 8), chloroform (Reference Example 9), dichloromethane (Reference Example 10), ethyl acetate (Reference Example 11), butyl acetate (Reference Example 12), and dichloromethane, respectively.
  • / Isopropanol mixed solution (volume ratio 3/1) reference example 13
  • 2-octanol reference example 14
  • methyl isobutyl ketone reference example 15
  • the extraction solvents used were all manufactured by Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd. Table 2 shows the extraction rates of 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone.
  • Example 1 The 3-hydroxyadipic acid fermented solution obtained in Reference Example 1 was passed through a microfiltration membrane (porous membrane having a pore diameter of 0.01 ⁇ m or more and less than 1 ⁇ m; manufactured by Toray Co., Ltd.), followed by an ultrafiltration membrane (fractionation). Using a rotary evaporator (manufactured by Tokyo Rika Kikai Co., Ltd.), 100 L of 3-hydroxyadipic acid fermented liquid, which has a molecular weight of 10000; manufactured by Toray Co., Ltd., is concentrated 1000 times through a microfiltration membrane and an ultrafiltration membrane.
  • a microfiltration membrane porous membrane having a pore diameter of 0.01 ⁇ m or more and less than 1 ⁇ m; manufactured by Toray Co., Ltd.
  • Example 2 An experiment was carried out in the same manner as in Example 1 except that methyl isobutyl ketone was used as the extraction solvent instead of ethyl acetate, and 1.8 g of dark brown syrup-like 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone was obtained (1.8 g). Extraction rate 80%). Further, as in Example 1, an intermediate phase containing a solid content was formed between the aqueous phase and the methyl isobutyl ketone phase.
  • a step of adding an acid to a 3-hydroxyadipic acid-containing aqueous solution to obtain a 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone-containing aqueous solution and a 3-hydroxyadicic acid-3,6-lactone-containing aqueous solution 3-Hydroxyadipic acid-3,6-lactone by a method including a step of contacting with an extraction solvent for phase separation with the aqueous solution to obtain a extraction residue and a 3-hydroxyadipic acid-3,6-lactone extract.
  • a method including a step of contacting with an extraction solvent for phase separation with the aqueous solution to obtain a extraction residue and a 3-hydroxyadipic acid-3,6-lactone extract.
  • the obtained permeate was a clear aqueous solution from which coloring components were removed.
  • the 3-hydroxyadic acid concentration and 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone concentration of the permeate were analyzed by HPLC, and the transmittance was calculated according to the following formula. Table 4 shows the calculation results of the transmittance.
  • Transmittance (%) (compound concentration in permeate) / (compound concentration in raw water) x 100.
  • Example 3 100 L of the 3-hydroxyadipic acid fermented solution obtained in Reference Example 1 was passed through a microfiltration membrane (porous membrane having a pore diameter of 0.01 ⁇ m or more and less than 1 ⁇ m; manufactured by Toray Industries, Inc.), followed by an ultrafiltration membrane (minutes). The molecular weight of the image was 10000; manufactured by Toray Industries, Inc.). Concentrated sulfuric acid (manufactured by Sigma-Aldrich) was added to adjust the pH to 4.0, and the mixture was stirred for 12 hours. The aqueous solution containing 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone thus obtained was transferred to a raw water tank and passed through the nanofiltration membrane under the following nanofiltration membrane treatment condition 2.
  • the non-permeated liquid was returned to the raw water tank, and if the amount of liquid was insufficient, pure water was added to the raw water tank to continue the nanofiltration membrane treatment, and the entire amount of 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone was recovered to the permeated liquid side. ..
  • the permeate of the nanofiltration membrane was concentrated to 100 mL using a rotary evaporator (manufactured by Tokyo Rika Kikai Co., Ltd.), and concentrated sulfuric acid (manufactured by Sigma-Aldrich) was added to adjust the pH to 4.0.
  • This 3-hydroxyadipic acid-3,6-lactone-containing aqueous solution was transferred to a glass separatory funnel (capacity: 500 mL), 100 mL of ethyl acetate (manufactured by Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added, and the mixture was shaken 60 times.
  • Example 4 An experiment was carried out in the same manner as in Example 3 except that methyl isobutyl ketone was used as an extraction solvent instead of ethyl acetate, and 1.9 g of light yellow syrup-like 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone was obtained. 3-Hydroxyadipic acid-3,6-lactone extraction rate 83%. In this extraction as well, the formation of an intermediate phase containing a solid content was hardly observed between the aqueous phase and the methyl isobutyl ketone phase, and the phase separation was extremely rapid within a dozen seconds.
  • Example 5 The 3-hydroxyadipic acid fermented liquid obtained in Reference Example 1 was passed through a microfiltration membrane (porous membrane having a pore diameter of 0.01 ⁇ m or more and less than 1 ⁇ m; manufactured by Toray Industries, Inc.). Subsequently, concentrated sulfuric acid (manufactured by Sigma-Aldrich) was added to adjust the pH to 4.0, and the mixture was stirred for 12 hours, and then passed through an ultrafiltration membrane (molecular weight cut off of 10000; manufactured by Toray Industries, Inc.). After that, concentration, extraction, and extraction solvent removal were carried out in the same manner as in Example 1 to obtain 0.4 g of 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone in the form of a dark yellow syrup.
  • a microfiltration membrane porous membrane having a pore diameter of 0.01 ⁇ m or more and less than 1 ⁇ m; manufactured by Toray Industries, Inc.
  • concentrated sulfuric acid manufactured by Sigma-Aldrich
  • Example 6 The 3-hydroxyadipic acid fermented liquid obtained in Reference Example 1 was passed through a microfiltration membrane (porous membrane having a pore diameter of 0.01 ⁇ m or more and less than 1 ⁇ m; manufactured by Toray Industries, Inc.). Subsequently, concentrated sulfuric acid (manufactured by Sigma-Aldrich) was added to adjust the pH to 4.0, and the mixture was stirred for 12 hours, and then passed through an ultrafiltration membrane (molecular weight cut off of 10000; manufactured by Toray Industries, Inc.).
  • a microfiltration membrane porous membrane having a pore diameter of 0.01 ⁇ m or more and less than 1 ⁇ m; manufactured by Toray Industries, Inc.
  • concentrated sulfuric acid manufactured by Sigma-Aldrich
  • Example 7 100 L of the 3-hydroxyadipic acid fermented liquid obtained in Reference Example 1 was passed through a microfiltration membrane (porous membrane having a pore diameter of 0.01 ⁇ m or more and less than 1 ⁇ m; manufactured by Toray Industries, Inc.). Concentrated sulfuric acid (manufactured by Sigma-Aldrich) was added to adjust the pH to 4.0, and the mixture was stirred for 12 hours, and then passed through an ultrafiltration membrane (molecular weight cut off of 10000; manufactured by Toray Industries, Inc.). The aqueous solution containing 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone thus obtained was passed through the nanofiltration membrane under the nanofiltration membrane treatment condition 2.
  • a microfiltration membrane porous membrane having a pore diameter of 0.01 ⁇ m or more and less than 1 ⁇ m; manufactured by Toray Industries, Inc.
  • Concentrated sulfuric acid manufactured by Sigma-Aldrich
  • the permeate of the nanofiltration membrane is concentrated to 100 mL using a rotary evaporator (manufactured by Tokyo Rika Kikai Co., Ltd.), and concentrated sulfuric acid (manufactured by Sigma-Aldrich) is added to adjust the pH to 4.0.
  • the mixture was stirred at 80 ° C. for 12 hours.
  • extraction and extraction solvent removal were carried out in the same manner as in Example 1 to obtain 1.2 g of 3-hydroxyadipic acid-3,6-lactone in a dark brown syrup.
  • Example 8 100 L of the 3-hydroxyadipic acid fermented liquid obtained in Reference Example 1 was passed through a microfiltration membrane (a porous membrane having a pore diameter of 0.01 ⁇ m or more and less than 1 ⁇ m; manufactured by Toray Industries, Inc.). Concentrated sulfuric acid (manufactured by Sigma-Aldrich) was added to adjust the pH to 2.0, and the mixture was stirred at 85 ° C. for 12 hours. The aqueous solution containing 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone thus obtained was concentrated to 100 mL using a rotary evaporator (manufactured by Tokyo Rika Kikai Co., Ltd.). After that, extraction and extraction solvent removal were carried out in the same manner as in Example 1 to obtain 3.0 g of dark orange 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone.
  • a microfiltration membrane a porous membrane having a pore diameter of 0.01 ⁇ m or more and less than 1 ⁇ m; manufactured by Toray Industries, Inc.
  • Concentrated sulfuric acid
  • Example 9 100 L of the 3-hydroxyadipic acid fermented liquid obtained in Reference Example 1 was passed through a microfiltration membrane (porous membrane having a pore diameter of 0.01 ⁇ m or more and less than 1 ⁇ m; manufactured by Toray Industries, Inc.). Concentrated sulfuric acid (manufactured by Sigma-Aldrich) was added to adjust the pH to 2.0, and the mixture was stirred at 85 ° C. for 12 hours, and then passed through an ultrafiltration membrane (molecular weight cut off of 10000; manufactured by Toray Industries, Inc.). After that, concentration, extraction, and extraction solvent removal were carried out in the same manner as in Example 8 to obtain 2.8 g of dark orange 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone.
  • a microfiltration membrane porous membrane having a pore diameter of 0.01 ⁇ m or more and less than 1 ⁇ m; manufactured by Toray Industries, Inc.
  • Concentrated sulfuric acid manufactured by Sigma-Aldrich
  • Example 10 100 L of the 3-hydroxyadipic acid fermented liquid obtained in Reference Example 1 was passed through a microfiltration membrane (porous membrane having a pore diameter of 0.01 ⁇ m or more and less than 1 ⁇ m; manufactured by Toray Industries, Inc.). Concentrated sulfuric acid (manufactured by Sigma-Aldrich) was added to adjust the pH to 2.0, and the mixture was stirred at 85 ° C. for 12 hours, and then passed through an ultrafiltration membrane (molecular weight cut off of 10000; manufactured by Toray Industries, Inc.). The aqueous solution containing 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone thus obtained was passed through the nanofiltration membrane under the nanofiltration membrane treatment condition 2. Then, concentration, extraction, and extraction solvent removal were carried out in the same manner as in Example 8 to obtain 2.9 g of light orange 3-hydroxyadic acid-3,6-lactone.
  • a microfiltration membrane porous membrane having a pore diameter of 0.01 ⁇ m or more and less than 1 ⁇ m; manufactured by Toray Industries,
  • 3-hydroxyadic acid-3,6- is not limited by the order of pH adjustment and heat treatment by acid addition, and the conditions such as pH and heating temperature after acid addition. It has been shown that lactones can be produced.

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Abstract

【課題】　以下の工程（Ａ）及び（Ｂ）を含む、３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンの製造方法により、３－ヒドロキシアジピン酸含有水溶液からε－カプロラクタム合成原料である３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンを容易に回収することができる。 （Ａ）３－ヒドロキシアジピン酸含有水溶液に酸を加え、３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液を得る工程 （Ｂ）工程（Ａ）より得た３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液を、該溶液と相分離する抽出溶剤と接触させ、３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン抽出液を得る工程

Description

３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンの製造方法
　本発明は、３－ヒドロキシアジピン酸含有水溶液から、３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンを製造する方法に関する。
　３－ヒドロキシアジピン酸は、β位に水酸基を有する炭素数６のジカルボン酸である。３－ヒドロキシアジピン酸の用途として、特許文献１にはε－カプロラクタム合成原料となることが記載されている。
　３－ヒドロキシアジピン酸含有水溶液からの３－ヒドロキシアジピン酸の回収方法としては、特許文献２には３－ヒドロキシアジピン酸を微生物発酵により合成し、この際に得られる３－ヒドロキシアジピン酸含有水溶液から３－ヒドロキシアジピン酸を回収する際に、カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などを用いることができると記載されている。また、特許文献３には３－ヒドロキシアジピン酸等の脂肪族ジカルボン酸を脂肪族ジカルボン酸含有水溶液から回収する際に、水溶液と相分離する溶剤に脂肪族ジカルボン酸を抽出することにより脂肪族ジカルボン酸を回収する方法が記載されている。
　また、特許文献１には、３－ヒドロキシアジピン酸含有水溶液に硫酸を加え、水溶液を蒸発濃縮した後に、カラムクロマトグラフィーで分離することにより、３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンを合成する方法が記載されており、３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンも３－ヒドロキシアジピン酸と同様にε－カプロラクタム合成原料となることが記載されている。３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンの回収方法を具体的に開示する文献は知られていないが、特許文献４には、３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンと化学構造が近いムコノラクトンの回収方法についての記載があり、具体的には、ムコノラクトンを微生物発酵により合成し、この際に得られるムコノラクトン含有水溶液からムコノラクトンを回収する際に、ムコノラクトン含有水溶液に塩酸を加えてから酢酸エチルに抽出することによりムコノラクトンを回収する方法が記載されている。
国際公開２０１６／０６８１０８号 国際公開２０１６／１９９８５６号 特開２０１２－１１５２３７号公報 特開２０１２－００００５９号公報
　３－ヒドロキシアジピン酸をε－カプロラクタムの原料として利用する場合、特許文献１によれば、ε－カプロラクタム合成原料となる３－ヒドロキシアジピン酸は溶液中に含まれていないものを用いることが、反応形式や反応溶媒を適宜選択できるようになるため好ましい。３－ヒドロキシアジピン酸を回収する方法として特許文献２に記載されている方法の中で、カラムクロマトグラフィー及びイオン交換クロマトグラフィーを用いる方法は大規模な処理が経済的ではなく、工業的に不利であり、また、３－ヒドロキシアジピン酸は水溶解性及び沸点が極めて高いため、結晶化又は蒸留による回収も不適である。特許文献３に記載の抽出により脂肪族ジカルボン酸を回収する方法は、３－ヒドロキシアジピン酸の水溶解性が極めて高いために適用することが困難である（本願比較参考例２参照）。このように公知の技術では、３－ヒドロキシアジピン酸含有水溶液から、ε－カプロラクタム合成原料となる３－ヒドロキシアジピン酸を回収することは困難であった。
　他方、特許文献１には、３－ヒドロキシアジピン酸水溶液から３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンを合成でき、この３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンがε－カプロラクタム合成原料になることが記載されていることから、３－ヒドロキシアジピン酸含有水溶液からε－カプロラクタム合成原料として等価な３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンを回収するという発想は生じうる。しかしながら、特許文献１に記載されているカラムクロマトグラフィーを用いる回収方法は、大規模な処理が経済的ではなく、工業的に不利である。また、３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンとムコノラクトンは、化学構造が似ているものの物理的性状（融点、水溶解性など）が異なるため、特許文献４に記載のムコノラクトンの回収方法に準じて３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンを効率よく回収することができるとは限らないことが明らかである。このように、３－ヒドロキシアジピン酸含有水溶液からε－カプロラクタム合成原料として等価な３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンを回収することを想起したとしても、工業的に有利な抽出を用いる方法で３－ヒドロキシアジピン酸含有水溶液から３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンを回収した前例はなく、また、その実施方法を明確に示唆する前例は知られていない。
　本発明者は、上記課題を解決して３－ヒドロキシアジピン酸ないしは３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンをε－カプロラクタムの合成原料として利用するために鋭意研究を行った結果、３－ヒドロキシアジピン酸含有水溶液を原料とした場合において３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンを容易に回収できる方法を見出し、本発明を完成するに至った。
　具体的には、本発明は、次の（１）～（６）から構成される。
（１）以下の工程（Ａ）及び（Ｂ）を含む、３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンの製造方法。
（Ａ）３－ヒドロキシアジピン酸含有水溶液に酸を加え、３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液を得る工程
（Ｂ）工程（Ａ）より得た３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液を、該溶液と相分離する抽出溶剤と接触させ、３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン抽出液を得る工程
（２）さらに前記工程（Ｂ）より得た３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン抽出液から、抽出溶剤を除去する工程（Ｃ）を含む、（１）に記載の方法。
（３）前記３－ヒドロキシアジピン酸含有水溶液及び／又は前記３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液のｐＨを４．５以下に調整する、（１）又は（２）に記載の方法。
（４）前記３－ヒドロキシアジピン酸含有水溶液が３－ヒドロキシアジピン酸発酵液である、（１）から（３）のいずれかに記載の方法。
（５）工程（Ａ）にて、さらに前記３－ヒドロキシアジピン酸発酵液及び／又は前記３－ヒドロキシアジピン酸発酵液から得た３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液から菌体及び／又はタンパク質を除去する工程を含む、（４）に記載の方法。
（６）工程（Ａ）にて、さらに前記３－ヒドロキシアジピン酸発酵液から得た３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液をナノ濾過膜に通じて、透過液側から３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液を回収する工程を含む、（４）又は（５）に記載の方法。
　本発明により、３－ヒドロキシアジピン酸含有水溶液から、工業的に有利な抽出を用いる方法で、ε－カプロラクタム合成原料となる３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンを製造することができる。
　以下、本発明をより詳細に説明するが、本発明は以下の態様に限定されるものではない。
　［工程（Ａ）］
　本発明においては、まず工程（Ａ）として３－ヒドロキシアジピン酸含有水溶液に酸を加え、３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液を得る。
　３－ヒドロキシアジピン酸含有水溶液とは、３－ヒドロキシアジピン酸が溶解している水溶液のことを意味する。３－ヒドロキシアジピン酸含有水溶液中の３－ヒドロキシアジピン酸は、カルボン酸又はその塩として水に溶解していてもよい。カルボン酸の塩としては、３－ヒドロキシアジピン酸モノリチウム塩、３－ヒドロキシアジピン酸ジリチウム塩、３－ヒドロキシアジピン酸モノナトリウム塩、３－ヒドロキシアジピン酸ジナトリウム塩、３－ヒドロキシアジピン酸モノカリウム塩、３－ヒドロキシアジピン酸ジカリウム塩、３－ヒドロキシアジピン酸マグネシウム塩、３－ヒドロキシアジピン酸カルシウム塩、３－ヒドロキシアジピン酸モノアンモニウム塩、３－ヒドロキシアジピン酸ジアンモニウム塩等が挙げられる。これらの異なる塩の混合物であってもよい。なお、３－ヒドロキシアジピン酸含有水溶液に意図的に酸を加える前の段階において、３－ヒドロキシアジピン酸から自然発生的に微量の３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンが生成する場合がある。本発明に用いられる３－ヒドロキシアジピン酸含有水溶液にはそのように生成された微量の３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンが含まれていてもよい。
　本発明において３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液とは、３－ヒドロキシアジピン酸含有水溶液に酸を加えることにより、水溶液中の一部又は全ての３－ヒドロキシアジピン酸から生成した３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンが溶解している水溶液のことを意味する。一部の３－ヒドロキシアジピン酸から３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンが生成する場合には、３－ヒドロキシアジピン酸と３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン両方を含む水溶液が生成するが、本発明において該水溶液は３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液である。
　３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液中の３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンは、カルボン酸又はその塩として水に溶解していてもよい。カルボン酸の塩としては、３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンリチウム塩、３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンナトリウム塩、３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンカリウム塩、３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンマグネシウム塩、３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンカルシウム塩、３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンアンモニウム塩等が挙げられる。これらの異なる塩の混合物であってもよい。
　３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液中の３－ヒドロキシアジピン酸は、カルボン酸又はその塩として水に溶解していてもよい。カルボン酸の塩としては、３－ヒドロキシアジピン酸モノリチウム塩、３－ヒドロキシアジピン酸ジリチウム塩、３－ヒドロキシアジピン酸モノナトリウム塩、３－ヒドロキシアジピン酸ジナトリウム塩、３－ヒドロキシアジピン酸モノカリウム塩、３－ヒドロキシアジピン酸ジカリウム塩、３－ヒドロキシアジピン酸マグネシウム塩、３－ヒドロキシアジピン酸カルシウム塩、３－ヒドロキシアジピン酸モノアンモニウム塩、３－ヒドロキシアジピン酸ジアンモニウム塩等が挙げられる。これらの異なる塩の混合物であってもよい。
　工程（Ａ）でのｐＨ範囲としては、酸性条件であるｐＨ７未満であれば特に限定されないが、水溶液のｐＨが低いほど３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンの生成が促進される傾向にあるため好ましいものの、低ｐＨ条件にともなう装置の腐食について考慮する必要がある。これらの要素を考慮すると、ｐＨ４．５以下であることが好ましく、ｐＨ１．５以上４．５以下であることがより好ましく、ｐＨ２．０以上４．０以下であることがさらに好ましい。
　３－ヒドロキシアジピン酸含有水溶液に加える酸は、ｐＨを酸性にすることができれば、特に限定されないが、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の鉱酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸を好ましく用いることができる。
　工程（Ａ）の反応温度は特に限定されないが、反応温度が高い方が３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンの生成が促進される傾向にあるものの、反応温度を高くしすぎると不純物の生成や、装置の腐食が懸念されるようになる。これらの要素を考慮すると、工程（Ａ）の反応温度は５℃以上１００℃以下であることが好ましく、１０℃以上９０℃以下がより好ましく、２０℃以上８０℃以下がより好ましい。
　３－ヒドロキシアジピン酸含有水溶液は、３－ヒドロキシアジピン酸を当業者にとって公知の有機合成の手法により化学的に製造する過程で得た３－ヒドロキシアジピン酸を含む水溶液であってもよく、国際公開２０１７／２０９１０２号に開示されるような３－ヒドロキシアジピン酸を微生物発酵により製造する過程で得た３－ヒドロキシアジピン酸発酵液であってもよい。また、有機化学的又は生物学的に合成した３－ヒドロキシアジピン酸又はその塩を水溶液に追加することで調製してもよい。
　３－ヒドロキシアジピン酸含有水溶液が３－ヒドロキシアジピン酸発酵液である場合、工程（Ａ）の前段又は工程（Ａ）の後段にて発酵液中の菌体、タンパク質を除去することが好ましい。
　菌体を除去する方法としては、例えば、３－ヒドロキシアジピン酸発酵液又は該発酵液を工程（Ａ）に供することにより得た３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液を、精密濾過膜（ＭＦ膜）に通じることにより、透過液側から菌体を除去した３－ヒドロキシアジピン酸含有水溶液又は３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液を得ることができる。また、３－ヒドロキシアジピン酸発酵液又は該発酵液を工程（Ａ）に供することにより得た３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液を、遠心処理することにより菌体を沈降させ、上清を回収することにより、菌体を除去した３－ヒドロキシアジピン酸含有水溶液又は３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液を得ることができる。
　タンパク質を除去する方法としては、例えば、３－ヒドロキシアジピン酸発酵液又は該発酵液を工程（Ａ）に供することにより得た３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液を、限外濾過膜（ＵＦ膜）に通じることにより、透過液側からタンパク質を除去した３－ヒドロキシアジピン酸含有水溶液又は３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液を得ることができる。
　菌体及び／又はタンパク質を除去する順番は、特に限定されないが、サイズの大きな菌体を先に除去する方が、タンパク質を除去する際に限外濾過膜の目詰まりを抑制できるため好ましい。
　３－ヒドロキシアジピン酸含有水溶液が３－ヒドロキシアジピン酸発酵液である場合、工程（Ａ）で得た３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液を工程（Ｂ）に供する前にナノ濾過膜（ＮＦ膜）に通じることが好ましい。ここで「ナノ濾過膜に通じる」とは、３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液を、ナノ濾過膜に通じて、透過液側から３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液を回収することを意味する。ナノ濾過膜に通じることにより、工程（Ｂ）において、３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液と抽出溶剤を接触させた後、３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液と抽出溶剤の相界面に固形分を含む不溶な相（中間相）の生成が抑制され、３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液と抽出溶剤の相分離が速やかに起こるようになる。
　特開昭６２－２７７３４９号公報には、アミノ酸発酵液に含まれるアミノ酸を抽出溶剤に抽出する場合において、抽出の前段階でアミノ酸発酵液を分子量１０００以下の分子が透過する限外濾過膜（ＵＦ膜）に通じることにより、アミノ酸発酵液と抽出溶剤の相分離が明確かつ素早く起こることが記載されているが、ナノ濾過膜を使用する記載はない。また、特開２０１５－１１９７３８号公報には、脂肪族ジカルボン酸発酵液に含まれる脂肪族ジカルボン酸を抽出溶剤に抽出する場合において、抽出の前段階で精密濾過膜（ＭＦ膜）に通じることにより、脂肪族ジカルボン酸発酵液と抽出溶剤の相界面に生じる中間不溶分が減少し、相分離に要する分相時間が短くなることが記載されている。同特許文献には膜濾過に用いられる膜は、精密濾過膜及び限外濾過膜が好ましく、精密濾過膜がより好ましいと記載されているが、ナノ濾過膜を使用する旨の記載はない。これらの記載から、本願実施例に記載の通り、精密濾過膜及び限外濾過膜を通じたカルボン酸の水溶液をナノ濾過膜に通じることにより、工程（Ｂ）において、中間相の生成が抑制され、相分離が促進されるという効果は、当業者にとって容易に想到できるものではない。
　本発明で使用されるナノ濾過膜の素材には、酢酸セルロース系ポリマー、ポリアミド、ポリエステル、ポリイミド、ビニルポリマーなどの高分子素材を使用することができるが、前記１種類の素材で構成される膜に限定されず、複数の膜素材を含む膜であってもよい。またその膜構造は、膜の少なくとも片面に緻密層を持ち、緻密層から膜内部あるいはもう片方の面に向けて徐々に大きな孔径の微細孔を有する非対称膜や、非対称膜の緻密層の上に別の素材で形成された非常に薄い機能層を有する複合膜のどちらでもよい。複合膜としては、例えば、特開昭６２－２０１６０６号公報に記載の、ポリスルホンを膜素材とする支持膜にポリアミドの機能層からなるナノ濾過膜を構成させた複合膜を用いることができる。
　本発明においてはこれらの中でも高耐圧性と高透水性、高溶質除去性能を兼ね備え、優れたポテンシャルを有する、ポリアミドを機能層とした複合膜が好ましい。さらに操作圧力に対する耐久性と、高い透水性、阻止性能を維持できるためには、ポリアミドを機能層とし、それを多孔質膜や不織布からなる支持体で保持する構造のものが好ましい。ポリアミドを機能層とするナノ濾過膜において、ポリアミドを構成する単量体の好ましいカルボン酸成分としては、例えば、トリメシン酸、ベンゾフェノンテトラカルボン酸、トリメリット酸、ピロメット酸、イソフタル酸、テレフタル酸、ナフタレンジカルボン酸、ジフェニルカルボン酸、ピリジンカルボン酸などの芳香族カルボン酸が挙げられるが、製膜溶媒に対する溶解性を考慮すると、トリメシン酸、イソフタル酸、テレフタル酸又はこれらの混合物がより好ましい。
　前記ポリアミドを構成する単量体の好ましいアミン成分としては、ｍ－フェニレンジアミン、ｐ－フェニレンジアミン、ベンジジン、メチレンビスジアニリン、４，４’－ジアミノビフェニルエーテル、ジアニシジン、３，３’，４－トリアミノビフェニルエーテル、３，３’，４，４’－テトラアミノビフェニルエーテル、３，３’－ジオキシベンジジン、１，８－ナフタレンジアミン、ｍ（ｐ）－モノメチルフェニレンジアミン、３，３’－モノメチルアミノ－４，４’－ジアミノビフェニルエーテル、４，Ｎ，Ｎ’－（４－アミノベンゾイル）－ｐ（ｍ）－フェニレンジアミン－２，２’－ビス（４－アミノフェニルベンゾイミダゾール）、２，２’－ビス（４－アミノフェニルベンゾオキサゾール）、２，２’－ビス（４－アミノフェニルベンゾチアゾール）等の芳香環を有する一級ジアミン、ピペラジン、ピペリジン又はこれらの誘導体等の二級ジアミンが挙げられ、中でもピペラジン又はピペリジンを単量体として含む架橋ポリアミドを機能層とするナノ濾過膜は耐圧性、耐久性の他に、耐熱性、耐薬品性を有していることから好ましく用いられる。より好ましくは前記架橋ピペラジンポリアミド又は架橋ピペリジンポリアミドを主成分とするナノ濾過膜である。ピペラジンポリアミドを含有するポリアミドを機能層とするナノ濾過膜としては、例えば、特開昭６２－２０１６０６号公報に記載のものが挙げられ、具体例としては、東レ株式会社製の架橋ピペラジンポリアミド系半透膜のＵＴＣ－６０、ＵＴＣ－６３が挙げられる。
　本発明で用いるスパイラル型のナノ濾過膜エレメントとしては、例えば、架橋ピペラジンポリアミドを機能層とする、東レ株式会社製のＵＴＣ－６０、ＵＴＣ－６３を含む同社製ナノフィルターモジュールＳＵ－２１０、ＳＵ－２２０、ＳＵ－６００、ＳＵ－６１０も使用することができる。また、架橋ピペラジンポリアミドを機能層とするフィルムテック社製ナノ濾過膜のＮＦ－４５、ＮＦ－９０、ＮＦ－２００、ＮＦ－４００、あるいはポリアミドを機能層とするアルファラバル社製ナノ濾過膜のＮＦ９９、ＮＦ９７，ＮＦ９９ＨＦ、酢酸セルロース系のナノ濾過膜であるＧＥ　Ｏｓｍｏｎｉｃｓ社製ナノ濾過膜のＧＥｓｅｐａなどが挙げられる。
　本発明において、３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液のナノ濾過膜による濾過は、圧力をかけて行ってもよい。その濾過圧は、特に限定されないが、０．１ＭＰａより低ければ膜透過速度が低下し、８ＭＰａより高ければ膜の損傷に影響を与えるため、０．１ＭＰａ以上８ＭＰａ以下の範囲で好ましく用いられるが、０．５ＭＰａ以上７ＭＰａ以下で用いれば、膜透過流束が高いことから、３－ヒドロキシアジピン酸及び３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンを効率的に透過させることができるためより好ましい。
　本発明において、３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液のナノ濾過膜による濾過は、非透過液を再び原水に戻し、繰り返し濾過することで３－ヒドロキシアジピン酸及び３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンの回収率を向上させることができる。
　ナノ濾過膜は、溶液中でイオン化していない（非解離）物質の方が、イオン化している（解離）物質に比べて透過しやすい特性から、３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液のｐＨを酸性にすることで、カルボン酸塩ではなくカルボン酸の状態の３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンが増加し、ナノ濾過膜を透過しやすくなる。一方、ｐＨが低すぎると装置の腐食が懸念されるようになり、工業的には不利である。これらの観点から、ナノ濾過膜に通じる３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液のｐＨは、ｐＨ４．５以下に調整されることが好ましく、ｐＨ１．５以上４．５以下に調整されることがより好ましく、ｐＨ２．０以上４．０以下に調整されることがさらに好ましい。ナノ濾過膜に通じる３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液のｐＨを調整する際に用いる酸は、ｐＨを酸性にすることができれば特に限定されないが、工程（Ａ）の酸として好ましく用いられる硫酸、塩酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の鉱酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸を好ましく用いることができる。
　［工程（Ｂ）］
　本発明においては、工程（Ｂ）として工程（Ａ）で得た３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液を、該水溶液と相分離する抽出溶剤と接触させ、３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン抽出液を得る。
　工程（Ｂ）に用いる抽出溶剤としては、工程（Ａ）から得られた３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液と相分離し、３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンを抽出することができるものであれば特に限定されないが、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系抽出溶剤、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系抽出溶剤、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、トリクロロエチレン等の塩素系抽出溶剤、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系抽出溶剤、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン等のケトン系抽出溶剤、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル等のエーテル系抽出溶剤、ブタノール、ヘキサノール、オクタノール、デカノール、オレイルアルコール等の炭素数４以上アルコール系抽出溶剤、クロロホルム／イソプロパノール混合溶液、ジクロロメタン／イソプロパノール混合溶液、酢酸エチル／イソプロパノール混合溶液等のイソプロパノール混合系抽出溶剤、トリオクチルアミン、トリノニルアミン、トリデシルアミン等の長鎖アミン系抽出溶剤、トリブチルホスフィンオキサイド、トリオクチルホスフィンオキサイド等のアルキルホスフィンオキサイド系抽出溶剤、アンモニウム系、イミダゾリウム系、ホスホニウム系、ピリジニウム系、ピロリジニウム系、スルホニウム系等のイオン液体系抽出溶剤を例示することができる。これらの抽出溶剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上の混合物として用いてもよい。
　抽出溶剤としてクロロホルム／イソプロパノール混合溶液、ジクロロメタン／イソプロパノール混合溶液、酢酸エチル／イソプロパノール混合溶液を用いる場合、イソプロパノールを混合する割合は、４０体積％以下であることが好ましい。イソプロパノールを混合する割合が多いと、３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液との相分離性が低下する傾向がある。
　工程（Ｂ）の抽出温度は特に限定されないが、３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液及び抽出溶剤が凝固又は沸騰しない温度範囲であることが好ましく、また、３－ヒドロキシアジピン酸から３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンが生成しやすくなるという観点から、５℃以上１００℃以下であることがより好ましく、１０℃以上９０℃以下であることがさらに好ましく、２０℃以上８０℃以下であることが特に好ましい。抽出温度をこれらの温度範囲に調整することで、３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液から３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンが抽出溶剤に移動しやすくなり、その結果として、３－ヒドロキシアジピン酸と３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンの間の化学平衡が３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンに傾くことで３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液中に含まれる３－ヒドロキシアジピン酸から３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンが生成しやすくなる。
　工程（Ｂ）において３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液のｐＨは、酸性条件であるｐＨ７未満であれば特に限定されないが、カルボン酸塩ではなく、カルボン酸状態の３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンのほうが、抽出溶剤へ抽出されやすい傾向があるため、ｐＨは低い方が好ましい。一方、ｐＨが低すぎると装置の腐食が懸念されるようになり、工業的には不利である。これらの観点から、工程（Ｂ）における３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液のｐＨはｐＨ４．５以下に調整されることが好ましく、ｐＨ１．５以上４．５以下に調整されることがより好ましく、ｐＨ２．０以上４．０以下に調整されることがさらに好ましい。このように水溶液のｐＨを低く調整することで、上述の通り水相中の未変化の３－ヒドロキシアジピン酸からの３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンの生成も促進されるため、カルボン酸状態の３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンの濃度が高く保たれ、抽出溶剤に抽出されやすい状態を維持することができる。
　工程（Ｂ）に供する３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液のｐＨを調整する際に用いる酸は、ｐＨを酸性にすることができれば、特に制限されないが、工程（Ａ）でのｐＨ調整に好ましく用いられる硫酸、塩酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の鉱酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸を好ましく用いることができる。
　工程（Ｂ）に供する３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液中の３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン濃度は、特に限定されないが、該濃度が高い方が３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンが抽出溶剤に移動しやすくなる傾向がある。具体的には、０．０１重量％以上であることが好ましく、０．１重量％以上であることがより好ましく、１重量％以上であることがさらに好ましく、２０重量％以上であることが特に好ましい。３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液の濃度を高める方法、すなわち、濃縮する方法としては、水分を蒸発除去する蒸発濃縮法、逆浸透膜に通じることにより水分を除去する逆浸透膜濃縮法、又はこれらを組み合わせた方法を用いることができる。また、工程（Ａ）に供する３－ヒドロキシアジピン酸含有液の濃度を適宜調整することで、３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液の濃度を所望の濃度に調整してもよい。
　３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンが抽出溶剤により抽出された後の水相である抽残液とフレッシュな抽出溶剤を接触させることにより、抽残液中に残された３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンをさらに回収することができ、３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンの回収率を高めることができる。３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン濃度が十分に低下した抽残液は、水として３－ヒドロキシアジピン酸含有水溶液の調整に用いられてもよいし、系外にパージしてもよい。
　抽出は、バッチ式抽出、並流多回抽出、向流多段抽出等により行うことができる。工業規模で連続的に抽出を行うには、ミキサーセトラー型抽出装置や多孔板抽出塔、脈動塔、ミキサーセトラー塔等の塔型抽出装置を用いることができる。
　［工程（Ｃ）］
　本発明においては、前記工程（Ｂ）より得た３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン抽出液から抽出溶剤を除去する工程を、工程（Ｃ）とする。
　工程（Ｃ）において、３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン抽出液から抽出溶剤を除去する方法としては、抽出液から抽出溶剤を蒸発濃縮する方法、抽出液から３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンを析出させた後に固液分離することで抽出溶剤を分離する方法、抽出液を水溶液と接触させて水相に３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンを逆抽出してから該水相を分離することにより３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンと抽出溶剤を分離する方法、等の一般的な方法を用いることができる。
　抽出液から除去された抽出溶剤は、そのまま工程（Ｂ）の抽出溶剤として再利用してもよいし、蒸留により精製してから工程（Ｂ）の抽出溶剤として再利用してもよい。蒸留により精製する場合には、該抽出溶剤中に含まれる微量の３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンを回収することで、３－ヒドロキシアジピン酸－３、６－ラクトンの回収量を増加することができる。
　［その他の工程］
　本発明においては、工程（Ａ）に供する３－ヒドロキシアジピン酸含有水溶液、工程（Ｂ）に供する３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液、工程（Ｃ）において３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン抽出液の水による逆抽出により得た希薄な３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン水溶液を逆浸透膜（ＲＯ膜）に通じることにより、３－ヒドロキシアジピン酸及び３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンを濃縮することができる。ここで「逆浸透膜に通じる」とは、逆浸透膜に通じて濾過し、透過液側から水を除去し、非透過液側から３－ヒドロキシアジピン酸及び３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン濃度が高められた水溶液を回収することを意味する。
　本発明で使用する逆浸透膜の膜素材としては、一般に市販されている酢酸セルロース系ポリマー、ポリアミド、ポリエステル、ポリイミド、ビニルポリマーなどの高分子素材を使用することができるが、該１種類の素材で構成される膜に限定されず、複数の膜素材を含む膜であってもよい。膜形態としては、平膜型、スパイラル型、中空糸型など適宜の形態のものが使用できる。
　本発明で使用される逆浸透膜の具体例としては、例えば、東レ株式会社製ポリアミド系逆浸透膜（ＵＴＣ）ＳＵ－７１０、ＳＵ－７２０、ＳＵ－７２０Ｆ、ＳＵ－７１０Ｌ、ＳＵ－７２０Ｌ、ＳＵ－７２０ＬＦ、ＳＵ－７２０Ｒ、ＳＵ－７１０Ｐ、ＳＵ－７２０Ｐ、ＳＵ－８１０、ＳＵ－８２０、ＳＵ－８２０Ｌ、ＳＵ－８２０ＦＡ、同社酢酸セルロース系逆浸透膜ＳＣ－Ｌ１００Ｒ、ＳＣ－Ｌ２００Ｒ、ＳＣ－１１００、ＳＣ－１２００、ＳＣ－２１００、ＳＣ－２２００、ＳＣ－３１００、ＳＣ－３２００、ＳＣ－８１００、ＳＣ－８２００、日東電工（株）製ＮＴＲ－７５９ＨＲ、ＮＴＲ－７２９ＨＦ、ＮＴＲ－７０ＳＷＣ、ＥＳ１０－Ｄ、ＥＳ２０－Ｄ、ＥＳ２０－Ｕ、ＥＳ１５－Ｄ、ＥＳ１５－Ｕ、ＬＦ１０－Ｄ、アルファラバル製ＲＯ９８ｐＨｔ、ＲＯ９９、ＨＲ９８ＰＰ、ＣＥ４０４０Ｃ－３０Ｄ、ＧＥ製ＧＥ　Ｓｅｐａ、Ｆｉｌｍｔｅｃ製ＢＷ３０－４０４０、ＴＷ３０－４０４０、ＸＬＥ－４０４０、ＬＰ－４０４０、ＬＥ－４０４０、ＳＷ３０－４０４０、ＳＷ３０ＨＲＬＥ－４０４０などが挙げられる。
　本発明において、逆浸透膜による濾過は、圧力をかけて行うが、その濾過圧は、１ＭＰａより低ければ膜透過速度が低下し、８ＭＰａより高ければ膜の損傷に影響を与えるため、１ＭＰａ以上８ＭＰａ以下の範囲であることが好ましい。また、濾過圧が１ＭＰａ以上７ＭＰａ以下の範囲であることがより好ましく、２ＭＰａ以上６ＭＰａ以下の範囲であることがさらに好ましい。
　以下、参考例、比較参考例及び実施例を用いて本発明をより詳細に説明するが、本発明は以下のこれら結果に限定されるものではない。
　［ＨＰＬＣ分析条件］
　ＨＰＬＣ分析は以下の分析条件により行った。
カラム１：Ｓｙｎｅｒｇｉ　Ｐｏｌａｒ－ＲＰ　（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製）
カラム２：Ｓｙｎｅｒｇｉ　Ｈｙｄｒｏ－ＲＰ　（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製）
カラム温度：４５℃
移動相１：５ｍＭギ酸水溶液／アセトニトリル＝９８／２（ｖｏｌ／ｖｏｌ）、１ｍＬ／ｍｉｎ
移動相２：（５ｍＭ　ギ酸、２０ｍＭ　Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ、０．１ｍＭ　ＥＤＴＡ－２Ｎａ）水溶液／アセトニトリル＝９８／２（ｖｏｌ／ｖｏｌ）、１ｍＬ／ｍｉｎ
検出：電気伝導度。
　［ｐＨ分析方法］
　Ｈｏｒｉｂａ　ｐＨメーター　Ｆ－５２（株式会社堀場製作所製）を用いた。ｐＨ校正はｐＨ４．０１標準液（富士フイルム和光純薬株式会社製）、ｐＨ６．８６標準液（富士フイルム和光純薬株式会社製）、ｐＨ９．１８標準液（富士フイルム和光純薬株式会社製）を用いて行った。
　（参考例１）３－ヒドロキシアジピン酸含有水溶液の調製
　国際公開２０１７／２０９１０２号の実施例１４に記載のＳｅｒｒａｔｉａ　ｇｒｉｍｅｓｉｉ（ＮＢＲＣ１３５３７）／ｐＢＢＲ１ＭＣＳ－２：：ＣｇｐｃａＦ株を用いる方法に準じて、３－ヒドロキシアジピン酸発酵液１００Ｌを調製した。上清をＨＰＬＣで分析した。３－ヒドロキシアジピン酸濃度は５０ｍｇ／Ｌであった。
　（参考例２）３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンの準備
　本発明の参考例８～１９で使用した３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンは化学合成により準備した。まず、コハク酸モノメチルエステル１３．２ｇ（０．１ｍｏｌ）（富士フイルム和光純薬株式会社製）に超脱水テトラヒドロフラン１．５Ｌ（富士フイルム和光純薬株式会社製）を加え、攪拌しながらカルボニルジイミダゾール１６．２ｇ（０．１ｍｏｌ）（富士フイルム和光純薬株式会社製）添加し、窒素雰囲気下１時間室温で攪拌した。この懸濁液にマロン酸モノメチルエステルカリウム塩１５．６ｇ（０．１ｍｏｌ）及び塩化マグネシウム９．５ｇ（０．１ｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下１時間室温で攪拌した後、４０℃で１２時間攪拌した。反応終了後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を０．０５Ｌ加え、酢酸エチルにより抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）で分離精製することで、純粋な３－オキソヘキサンジカルボン酸ジメチルエステル１３．１ｇを得た。
　得られた３－オキソヘキサンジカルボン酸ジメチルエステル１０ｇ（０．０５ｍｏｌ）にメタノール０．１Ｌ（国産化学株式会社製）を加え、攪拌しながら５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液０．０２Ｌを添加し、室温で２時間攪拌した。反応終了後、５ｍｏｌ／Ｌの塩酸でｐＨ１に調整し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム２．０ｇ（０．０５ｍｏｌ）（富士フイルム和光純薬株式会社製）を添加し、室温で２時間攪拌した。ロータリーエバポレーターで濃縮後、超純水０．１Ｌを加え、攪拌しながら１ｍｏｌ／Ｌの硫酸を０．０１Ｌを添加し、１００℃で２時間攪拌した。反応終了後、ロータリーエバポレーターで濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で分離精製することで、純粋な３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン５．８ｇ（薄黄色シロップ状）を得た。得られた３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンのＮＭＲスペクトルは以下の通り。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ２．０３（ｍ、１Ｈ）、δ２．０４－２．９０（ｍ、５Ｈ）、δ５．００（ｍ、１Ｈ）。
　（参考例３）
　参考例１で得た３－ヒドロキシアジピン酸発酵液を精密濾過膜（細孔径０．０１μｍ以上１μｍ未満の多孔性膜；東レ株式会社製）に通じて、続いて、限外濾過膜（分画分子量１００００；東レ株式会社製）に通じ、精密濾過膜、限外濾過膜を通じた３－ヒドロキシアジピン酸発酵液１００Ｌを、ロータリーエバポレーター（東京理化器械株式会社製）を用いて１００倍に濃縮した濃縮液１Ｌを得た。この濃縮液１０ｍＬに濃硫酸（シグマ－アルドリッチ社製）を加えてｐＨを４．０に調整してから室温（２５℃）で１２時間撹拌し、上清をＨＰＬＣで分析した。３－ヒドロキシアジピン酸と３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンの濃度比（３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン／３－ヒドロキシアジピン酸）を表１に示す。
　（参考例４）
　濃縮液のｐＨを２．０に調整した以外は、参考例３と同様に実験を行った。結果を表１に示す。
　（参考例５）
　濃縮液のｐＨを１．０に調整した以外は、参考例３と同様に実験を行った。結果を表１に示す。
　（参考例６）
　濃縮液のｐＨを２．０に調整し、７０℃で３時間撹拌した以外は、参考例３と同様に実験を行った。結果を表１に示す。
　（参考例７）
　濃縮液のｐＨを２．０に調整し、７０℃で１２時間撹拌した以外は、参考例３と同様に実験を行った。結果を表１に示す。
　（比較参考例１）
　濃縮液に酸を加えなかった（ｐＨ６．５）以外は参考例３と同様に実験を行った。結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　参考例３～７より、３－ヒドロキシアジピン酸含有水溶液に酸を加えることにより、３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液が得られることが示された。同じく参考例３～７より、ｐＨが低いほど、３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン濃度が高められることが示された。また、反応温度が高い方が短時間で３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン濃度が高められることが示された。一方、比較参考例１より、酸を加えない場合には、３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液を得ることができないことが示された。
　（参考例８～１５）
　参考例２で調製した３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンを用いて、３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン初濃度２００ｇ／Ｌの３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液（ｐＨ２．１）を調製した。該水溶液０．５ｍＬと種々の抽出溶剤０．５ｍＬを２ｍＬエッペンドルフチューブに添加し、キュートミキサーＣＭ－１０００（東京理化器械株式会社製）を用いて室温で１時間、１５００ｒｐｍで振とうした。振とう後、抽残液である水相中の３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン濃度をＨＰＬＣにより測定し、以下の式に基づき抽出率を算出した。
　抽出率（％）＝（１－（抽残液中の抽出対象化合物濃度）／（抽出前の抽出対象化合物濃度））×１００。
　各参考例で用いた抽出溶剤は、それぞれジエチルエーテル（参考例８）、クロロホルム（参考例９）、ジクロロメタン（参考例１０）、酢酸エチル（参考例１１）、酢酸ブチル（参考例１２）、ジクロロメタン／イソプロパノール混合溶液（体積比３／１）（参考例１３）、２－オクタノール（参考例１４）、メチルイソブチルケトン（参考例１５）。用いた抽出溶剤はいずれも富士フイルム和光純薬株式会社製であった。３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンの抽出率を表２に示す。
　（参考例１６～１９）
　３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン初濃度５０ｇ／Ｌの３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液（ｐＨ２．３）を用いること以外は、参考例１０、１１、１３、１５と同様に実験を行った（それぞれ参考例１６、１７、１８、１９）。３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンの抽出率を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　（参考例２０）
　参考例１で得た３－ヒドロキシアジピン酸発酵液を精密濾過膜（細孔径０．０１μｍ以上１μｍ未満の多孔性膜；東レ株式会社製）に通じて、続いて、限外濾過膜（分画分子量１００００；東レ株式会社製）に通じ、精密濾過膜、限外濾過膜を通じた３－ヒドロキシアジピン酸発酵液１００Ｌを、ロータリーエバポレーター（東京理化器械株式会社製）を用いて１０００倍に濃縮した。この濃縮液に、濃硫酸（シグマ－アルドリッチ社製）を加えてｐＨを４．６に調整して１２時間撹拌し、水を加えて３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン濃度を４０．０ｇ／Ｌに調整した３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液を得た。この３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液を用いて、参考例１１と同様に、酢酸エチルを抽出溶剤として用いる抽出試験を行った。３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンの抽出率を表３に示す。
　（参考例２１）
　ｐＨを４．６に調整するところを４．０に調整した以外は、参考例２０と同様に実験を行った。結果を表３に示す。
　（参考例２２）
　酢酸エチルの代わりにメチルイソブチルケトンを抽出溶剤とした以外は、参考例２０と同様に実験を行った。結果を表３に示す。
　（参考例２３）
　ｐＨを４．０に調整した以外は、参考例２２と同様に実験を行った。結果を表３に示す。
　（比較参考例２）
　参考例２０にてｐＨを４．６に調整するところで酸を加えずに得た３－ヒドロキシアジピン酸含有水溶液を用い、酢酸エチルの代わりにメチルイソブチルケトンを抽出溶剤とした以外は、参考例２０と同様に実験を行った。３－ヒドロキシアジピン酸の抽出率を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　参考例２０と２１の比較及び参考例２２と２３の比較より、ｐＨが４．５より低い方が抽出率が向上することが示された。一方、比較参考例２より、３－ヒドロキシアジピン酸は抽出溶剤にほとんど抽出されないことが示された。
　（実施例１）
　参考例１で得た３－ヒドロキシアジピン酸発酵液を精密濾過膜（細孔径０．０１μｍ以上１μｍ未満の多孔性膜；東レ株式会社製）に通じて、続いて、限外濾過膜（分画分子量１００００；東レ株式会社製）に通じ、精密濾過膜、限外濾過膜を通じた３－ヒドロキシアジピン酸発酵液１００Ｌを、ロータリーエバポレーター（東京理化器械株式会社製）を用いて、１０００倍に濃縮し、濃硫酸（シグマ－アルドリッチ社製）を加えてｐＨを４．０に調整して１２時間撹拌した。この３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液をガラス製分液漏斗（容量５００ｍＬ）に移し、酢酸エチル（富士フイルム和光純薬株式会社製）１００ｍＬを加えて６０回振とうした。静置後、酢酸エチル相を回収し、抽残液にさらに酢酸エチル１００ｍＬを加えて６０回振とうし、酢酸エチル相を回収した。同様の操作を繰り返し、合計１Ｌの酢酸エチルを用いて３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンの抽出を行った（抽出率９０％）。酢酸エチル相を回収して得た３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン抽出液（約１Ｌ）をロータリーエバポレーターで濃縮することにより、抽出溶剤である酢酸エチルを除去し、濃茶色シロップ状の３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン２．１ｇを得た。
　なお、この抽出においては、水相と酢酸エチル相の間に固形分を含む中間相が生じたため、次の抽出操作を開始するまで少なくとも１時間以上は静置する必要があった。
　（実施例２）
　酢酸エチルの代わりにメチルイソブチルケトンを抽出溶剤として用いた以外は、実施例１と同様に実験を行い、濃茶色シロップ状の３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン１．８ｇを得た（抽出率８０％）。また、実施例１と同様に水相とメチルイソブチルケトン相の間に固形分を含む中間相が生じた。
　実施例１、２より、３－ヒドロキシアジピン酸含有水溶液に酸を加えて３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液を得る工程と、３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液を該水溶液と相分離する抽出溶剤と接触させて抽残液と３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン抽出液を得る工程とを含む方法により、３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンを製造できることが示された。
　（参考例２４～２７）
　参考例１で得た３－ヒドロキシアジピン酸発酵液１Ｌを精密濾過膜（細孔径０．０１μｍ以上１μｍ未満の多孔性膜；東レ株式会社製）に通じて、続いて、限外濾過膜（分画分子量１００００；東レ株式会社製）に通じた。その後、濃硫酸（シグマ－アルドリッチ社製）を用いてｐＨを４．０に調整し、１２時間撹拌した。こうして得た３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液を原水タンクに移し、以下のナノ濾過膜処理条件１にてナノ濾過膜に通じた。得られた透過液は着色成分が除去され、清澄な水溶液であった。透過液の３－ヒドロキシアジピン酸濃度及び３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン濃度をＨＰＬＣで分析し、以下の式に従って透過率を算出した。透過率の算出結果を表４に示す。
　透過率（％）＝（透過液中の化合物濃度）／（原水中の化合物濃度）×１００。
　［ナノ濾過膜処理条件１］
分離膜：ＵＴＣ－６３（東レ株式会社製）
膜分離装置：“ＳＥＰＡ”（登録商標）ＣＦ－ＩＩ（ＧＥ　Ｗ＆ＰＴ社製）
操作温度：２５℃
濾過圧：０．２１～２．０３ＭＰａ。
　（比較参考例３～６）
　酸を加えずに得た３－ヒドロキシアジピン酸含有水溶液を用いた以外は、参考例２４～２７と同様に実験を行った。３－ヒドロキシアジピン酸透過率の算出結果を表４に示す。なお、３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンは生成していないため透過率を算出する対象に該当しない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　参考例２４～２７より、酸を加えてｐＨを酸性に調整することにより、３－ヒドロキシアジピン酸及び３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンがナノ濾過膜を透過し、清澄な３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液が得られることが示された。一方、比較参考例３～６より、酸を加えない場合、３－ヒドロキシアジピン酸のナノ濾過膜透過性は格段に低下することが示された。
　（実施例３）
　参考例１で得た３－ヒドロキシアジピン酸発酵液１００Ｌを精密濾過膜（細孔径０．０１μｍ以上１μｍ未満の多孔性膜；東レ株式会社製）に通じて、続いて、限外濾過膜（分画分子量１００００；東レ株式会社製）に通じた。濃硫酸（シグマ－アルドリッチ社製）を加えてｐＨを４．０に調整し、１２時間撹拌した。こうして得た３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液を原水タンクに移し、以下のナノ濾過膜処理条件２にてナノ濾過膜に通じた。非透過液は原水タンクに戻し、液量が不足すれば純水を原水タンクに加えてナノ濾過膜処理を継続し、３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン全量を透過液側に回収した。
　［ナノ濾過膜処理条件２］
分離膜：ＵＴＣ－６３（東レ株式会社製）
膜分離装置：“ＳＥＰＡ”（登録商標）ＣＦ－ＩＩ（ＧＥ　Ｗ＆ＰＴ社製）
操作温度：２５℃
濾過圧：０．５ＭＰａ。
　ナノ濾過膜の透過液をロータリーエバポレーター（東京理化器械株式会社製）を用いて、１００ｍＬになるまで濃縮し、濃硫酸（シグマ－アルドリッチ社製）を加えてｐＨを４．０に調整した。この３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液をガラス製分液漏斗（容量５００ｍＬ）に移し、酢酸エチル（富士フイルム和光純薬株式会社製）１００ｍＬを加えて６０回振とうした。静置後、酢酸エチル相を回収し、抽残液にさらに酢酸エチル１００ｍＬを加えて６０回振とうし、酢酸エチル相を回収した。同様の操作を繰り返し、合計１Ｌの酢酸エチルを用いて３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンの抽出を行った（抽出率９２％）。酢酸エチル相を回収して得た３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン抽出液（約１Ｌ）をロータリーエバポレーターで濃縮することにより、抽出溶剤である酢酸エチルを除去し、薄黄色シロップ状の３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン２．１ｇを得た。
　なお、この抽出においては、水相と酢酸エチル相の間に固形分を含む中間相の形成はほぼ観察されず、十数秒以内で極めて速やかに相分離した。そのため、次の抽出操作はまもなく開始することが可能であった。
　（実施例４）
　酢酸エチルの代わりにメチルイソブチルケトンを抽出溶剤として用いた以外は、実施例３と同様に実験を行い、薄黄色シロップ状の３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン１．９ｇを得た。３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン抽出率８３％。この抽出においても、水相とメチルイソブチルケトン相の間に固形分を含む中間相の形成はほぼ観察されず、十数秒以内で極めて速やかに相分離した。
　実施例１と３の比較及び実施例２と４の比較より、いずれの実施例においても３－ヒドロキシアジピン酸－３，６ラクトンを得ることができたが、３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液をナノ濾過膜に通じることにより、抽出を行う際の相分離が速やかになること、そして、得られる３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンの色調が化学的に合成された標準品に近くなることが示された。
　（実施例５）
　参考例１で得た３－ヒドロキシアジピン酸発酵液を精密濾過膜（細孔径０．０１μｍ以上１μｍ未満の多孔性膜；東レ株式会社製）に通じた。続いて、濃硫酸（シグマ－アルドリッチ社製）を加えてｐＨを４．０に調整して１２時間撹拌した後、限外濾過膜（分画分子量１００００；東レ株式会社製）に通じた。以降は実施例１と同様に濃縮、抽出、抽出溶剤除去を行い、濃黄色シロップ状の３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン０．４ｇを得た。
　なお、この抽出においては、水相と酢酸エチル相の間に固形分を含む中間相が生じた。明確に相分離するまで１０分間は静置する必要があった。
　（実施例６）
　参考例１で得た３－ヒドロキシアジピン酸発酵液を精密濾過膜（細孔径０．０１μｍ以上１μｍ未満の多孔性膜；東レ株式会社製）に通じた。続いて、濃硫酸（シグマ－アルドリッチ社製）を加えてｐＨを４．０に調整して１２時間撹拌した後、限外濾過膜（分画分子量１００００；東レ株式会社製）に通じた。こうして得た３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液１００Ｌをロータリーエバポレーター（東京理化器械株式会社製）を用いて、１００ｍＬになるまで濃縮し、濃硫酸（シグマ－アルドリッチ社製）を加えてｐＨを３．５に調整してから７０℃で３時間撹拌した。その後、実施例１と同様に抽出、抽出溶剤除去を行い、黄褐色シロップの３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン２．５ｇを得た。
　なお、この抽出においては、水相と酢酸エチル相の間に固形分を含む中間相が生じた。明確に相分離するまで１０分間は静置する必要があった。
　（実施例７）
　参考例１で得た３－ヒドロキシアジピン酸発酵液１００Ｌを精密濾過膜（細孔径０．０１μｍ以上１μｍ未満の多孔性膜；東レ株式会社製）に通じた。濃硫酸（シグマ－アルドリッチ社製）を加えてｐＨを４．０に調整して１２時間撹拌した後、限外濾過膜（分画分子量１００００；東レ株式会社製）に通じた。こうして得た３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液を前記ナノ濾過膜処理条件２にてナノ濾過膜に通じた。
　ナノ濾過膜の透過液をロータリーエバポレーター（東京理化器械株式会社製）を用いて、１００ｍＬになるまで濃縮し、濃硫酸（シグマ－アルドリッチ社製）を加えてｐＨを４．０に調整してから８０℃で１２時間撹拌した。その後、実施例１と同様に抽出、抽出溶剤除去を行い、濃褐色シロップの３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン１．２ｇを得た。
　なお、この抽出においては、水相と酢酸エチル相の間に固形分を含む中間相の形成はほぼ観察されず、十数秒以内で極めて速やかに相分離した。
　（実施例８）
　参考例１で得た３－ヒドロキシアジピン酸発酵液１００Ｌを精密濾過膜（細孔径０．０１μｍ以上１μｍ未満の多孔性膜；東レ株式会社製）に通じた。濃硫酸（シグマ－アルドリッチ社製）を加えてｐＨを２．０に調整して８５℃で１２時間撹拌した。こうして得た３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液をロータリーエバポレーター（東京理化器械株式会社製）を用いて、１００ｍＬになるまで濃縮した。その後は実施例１と同様に抽出、抽出溶剤除去を行い、濃橙色の３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン３．０ｇを得た。
　なお、この抽出においては、水相と酢酸エチル相の間に固形分を含む中間相が多量に生じた。明確に相分離するまで２時間は静置する必要があった。
　（実施例９）
　参考例１で得た３－ヒドロキシアジピン酸発酵液１００Ｌを精密濾過膜（細孔径０．０１μｍ以上１μｍ未満の多孔性膜；東レ株式会社製）に通じた。濃硫酸（シグマ－アルドリッチ社製）を加えてｐＨを２．０に調整して８５℃で１２時間撹拌した後、限外濾過膜（分画分子量１００００；東レ株式会社製）に通じた。その後は実施例８と同様に濃縮、抽出、抽出溶剤除去を行い、濃橙色の３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン２．８ｇを得た。
　なお、この抽出においては、水相と酢酸エチル相の間に固形分を含む中間相が生じた。明確に相分離するまで１０分間は静置する必要があった。
　（実施例１０）
　参考例１で得た３－ヒドロキシアジピン酸発酵液１００Ｌを精密濾過膜（細孔径０．０１μｍ以上１μｍ未満の多孔性膜；東レ株式会社製）に通じた。濃硫酸（シグマ－アルドリッチ社製）を加えてｐＨを２．０に調整して８５℃で１２時間撹拌した後、限外濾過膜（分画分子量１００００；東レ株式会社製）に通じた。こうして得た３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液を前記ナノ濾過膜処理条件２にてナノ濾過膜に通じた。その後、実施例８と同様に濃縮、抽出、抽出溶剤除去を行い、薄橙色の３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン２．９ｇを得た。
　なお、この抽出においては、水相と酢酸エチル相の間に固形分を含む中間相の形成はほぼ観察されず、十数秒以内で極めて速やかに相分離した。
　実施例５～１０より、酸添加によるｐＨ調整や加熱処理の順番、また、酸添加後のｐＨや加熱温度といった条件に制限されることなく、本発明により３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンを製造できることが示された。

Claims (6)

  1. 　以下の工程（Ａ）及び（Ｂ）を含む、３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトンの製造方法。
    （Ａ）３－ヒドロキシアジピン酸含有水溶液に酸を加え、３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液を得る工程
    （Ｂ）工程（Ａ）より得た３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液を、該溶液と相分離する抽出溶剤と接触させ、３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン抽出液を得る工程
  2. 　さらに前記工程（Ｂ）より得た３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン抽出液から抽出溶剤を除去する工程（Ｃ）を含む、請求項１に記載の方法。
  3. 　前記３－ヒドロキシアジピン酸含有水溶液及び／又は前記３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液のｐＨを４．５以下に調整する、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 　前記３－ヒドロキシアジピン酸含有水溶液が３－ヒドロキシアジピン酸発酵液である、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 　工程（Ａ）にて、さらに前記３－ヒドロキシアジピン酸発酵液及び／又は前記３－ヒドロキシアジピン酸発酵液から得た３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液から菌体及び／又はタンパク質を除去する工程を含む、請求項４に記載の方法。
  6. 　工程（Ａ）にて、さらに前記３－ヒドロキシアジピン酸発酵液から得た３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液をナノ濾過膜に通じて、透過液側から３－ヒドロキシアジピン酸－３，６－ラクトン含有水溶液を回収する工程を含む、請求項４又は５に記載の方法。
     
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