WO2020189540A1 - 芳香族アミノ酸誘導体の製造方法 - Google Patents

芳香族アミノ酸誘導体の製造方法 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to an aromatic amino acid derivative useful as a pharmaceutical intermediate and a method for producing the same.
  • peptide drugs are high-value molecular species for which more than 40 types have already been put on the market (Non-Patent Document 1). Typical examples of these peptide drugs include cyclosporine A and polymyxin B. Focusing on these structures, it can be seen that they are peptide compounds containing some unnatural amino acids. Unnatural amino acids are amino acids that are not naturally encoded on mRNA.
  • Non-Patent Document 2 a partial structure of homophenylalanine, an angiotensin converting enzyme inhibitor represented by delapril, can be mentioned as an example (Non-Patent Document 2).
  • the following methods are known as methods for producing optically active aromatic amino acids.
  • the following (1) to (5) are a method for obtaining an optically active aromatic amino acid by inducing an asymmetric point from a prochiral starting material, or a method for optically resolving the aromatic amino acid of the DL-mixture.
  • (1) A method of enantioselectively adding a highly reactive halogenated aralkyl compound typified by benzyl bromide to a glycine derivative or an alanine derivative using an optically active correlation transfer catalyst (Patent Document 1).
  • Patent Document 2 A method of diastereoselectively adding a highly reactive halogenated aralkyl compound typified by benzyl bromide to optically active oxazolidinone derived from glycine.
  • Patent Document 3 A method for producing an ⁇ -amino acid from ⁇ -keto acid by an enzymatic method.
  • Patent Document 4 A method by optical resolution in which the N-acetylaromatic amino acid of the DL-mixture is selectively deacetylated with L-aromatic amino acid by acylase.
  • Patent Document 4 A method for producing a homophenylalanine derivative from an optically active alcohol compound obtained by asymmetric reduction of a styrylglyoxylic acid derivative in a key reaction.
  • the following (6) to (9) are methods for producing a target optically active aromatic amino acid by using an optically active amino acid as a starting material and introducing a functional group.
  • (6) A method for producing from a zinc reagent derived from optically active serine and an aromatic halide in the presence of a palladium catalyst (Patent Document 5).
  • (7) A method for producing from an N-hydroxyphthalimide ester derived from aspartic acid or glutamic acid and an aromatic iodine product in the presence of a nickel catalyst (Non-Patent Document 4).
  • a method for producing from an N-hydroxyphthalimide ester derived from aspartic acid or glutamic acid and an aromatic zincated product in the presence of a nickel catalyst (Non-Patent Document 5).
  • (9) A method for producing a homophenylalanine derivative after arylating the side chain of aspartic acid by the Friedel-Crafts reaction (Non-Patent Document 6).
  • the present invention provides an efficient and general-purpose method for producing an aromatic amino acid derivative.
  • the halogenated aralkyl compound used as an electrophile needs to be stable under basic conditions. Since the electrophile used here needs to be a highly reactive reagent capable of efficiently forming a carbon-carbon bond, the electrophile that can be subjected to these reaction conditions is limited. Therefore, it cannot be said that it is a general-purpose method for producing an aromatic amino acid derivative.
  • Patent Document 3 The method described in Patent Document 3 is that the ⁇ -ketocarboxylic acid to be used in the enzymatic method can be stably supplied, and that an enzyme having high substrate specificity suitable for the ⁇ -ketocarboxylic acid is used for each target aromatic amino acid derivative. It needs to be produced, and is not suitable as a general-purpose production method for aromatic amino acid derivatives.
  • Patent Document 5 The method described in Patent Document 5 is not efficient because it requires a multi-step reaction from the raw material serine in order to prepare the zinc reagent.
  • Non-Patent Document 3 is problematic as an industrial reaction in that the asymmetric reduction reaction of the key reaction requires a hydrogen stream of 20 atm. Furthermore, the styrylglyoxylic acid derivative used in the asymmetric reduction reaction is limited to the amide form, and it is also necessary to convert it into a carboxylic acid form or an ester form, which is useful as a pharmaceutical intermediate, which is not efficient.
  • Non-Patent Document 4 uses N-hydroxyphthalimide ester (NHPI ester) and an aromatic iodide, which are easily prepared from aspartic acid, glutamic acid, etc., as raw materials, and by changing the aromatic iodide to be used. , It can be said that it is a general-purpose method in that various aromatic amino acid derivatives can be produced.
  • the methods described in this document require the use of excess NHPI esters of amino acids, which may result in the production of multiple amino acid derivatives derived from the excess amino acids as by-products. These by-products have similar physical properties to the desired aromatic amino acid derivative, which can cause difficulty in obtaining a high quality aromatic amino acid derivative.
  • aromatic iodides only aromatic iodides can be applied to this method, and there remains a problem in substrate generality.
  • the method for producing a phenylalanine derivative and a homophenylalanine derivative described in this document uses an NHPI ester of aspartic acid or an NHPI ester of glutamic acid with respect to an aromatic iodide. It is an excessive requirement.
  • the reaction does not proceed under the reaction conditions using the stirring blade used for the industrial scale reaction.
  • N-hydroxyphthalimide ester which is easy to prepare from glutamate, can be used as a raw material, but preparation of an aromatic zinc compound which requires strict anhydrous conditions is complicated. Therefore, it can be said that it is a problem as an industrial manufacturing method.
  • Non-Patent Document 6 limits the aryl group that can be introduced in the Friedel-Crafts reaction to an electron-rich aryl group.
  • the present invention is a method for efficiently and versatilely producing an optically active aromatic amino acid derivative from easily available optically active amino acids using industrial equipment, and can be produced by the method, and can be used as a raw material for a medium molecular compound. It is an object of the present invention to provide an optically active aromatic amino acid derivative to be obtained.
  • the present inventors have found reaction conditions for reacting an aromatic halide with a reducing agent in the presence of a catalyst for a specific ester compound. .. Specifically, we have found an efficient method for producing an optically active aromatic amino acid derivative that can be adapted to reaction conditions using an industrially widely used stirring blade by using an additive. Furthermore, they have found a highly versatile method capable of producing various optically active aromatic amino acid derivatives from a common ester compound by changing the aromatic halide used in the reaction, and have completed the present invention.
  • the present invention includes the following in a specific non-limiting aspect.
  • Formula I [During the ceremony, R 1 Is a hydrogen, or amino-protecting group, R 2 Is hydrogen, or C 1 -C 6 Alkyl and R 3 Is a hydrogen or carboxyl protecting group, or R 2 And R 3 Together form a divalent protecting group, R 6 May be substituted C 6 -C 10 Aryl, or a heteroaryl that may be substituted, R 7 Is hydrogen, or C 1 -C 4 Alkyl n is 1 or 2.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 7 And n are R of the compound represented by the formula I. 1 , R 2 , R 3 , R 7 And n are synonymous with each other R 5 Is below: Selected from the group consisting of R t, R u, R v, And R w Are independently hydrogen, halogen, or nitro, R x And R y Independently, hydrogen, C 1 -C 4 Alkyl, or optionally substituted phenyl, R z Is hydrogen, C 1 -C 4 Alkyl or halogen, Y is CH or N, * Means the connection point.
  • R 6 I the R of the compound represented by the formula I 6
  • the method comprises the step of mixing with halogen, OTf, or OMs to obtain a compound represented by the formula I, a salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 1 The method according to [1], wherein is a protecting group for an amino group, and the protecting group for the amino group is selected from the group consisting of Fmoc, Boc, Alloc, Cbz, Teoc, and trifluoroacetyl.
  • R 3 Is a carboxyl-protecting group, and the carboxyl-protecting group is selected from the group consisting of methyl, ethyl, t-Bu, benzyl, trityl, cumyl, methoxytrityl, and 2- (trimethylsilyl) ethyl.
  • R 2 And R 3 Together form a divalent protecting group, and the divalent protecting group is-(CR) 8 R 9 )-, And the formula I is the formula IA: [During the ceremony, R 1 , R 6 , R 7 , And n are R of the compound represented by the above formula I.
  • the additive is of formula A: [During the ceremony, R AX , And R AY Independently, C 1 -C 4 Alkyl, C 1 -C 4 Selected from the group consisting of alkoxy and phenyl L is selected from the group consisting of -Cl, -Br, -I, and -OTf.
  • Phenyl which may be substituted, or pyridyl, which may be substituted, is C. 1 -C 4 Alkyl, C 1 -C 4 Haloalkyl, C 1 -C 4 Alkoxy, C 1 -C 4 Haloalkoxy, C 2 -C 6 Alkenyloxy, halogen, C 3 -C 8 Cycloalkyl, -NR p R q (In the formula, R p And R q Independently, hydrogen, or C 1 -C 4 Alkyl), -CONR r R s (In the formula, R r And R s Independently, hydrogen, hydroxy, protective hydroxy, C 1 -C 4 Alkyl, and C 1 -C 4
  • the method according to [8] which is substituted with 0 to 3 substituents (selected from the group consisting of alkylsulfonyls) and independently selected from the group consisting of cyclic boryls.
  • the method according to [9-1] which is substituted with alkoxy.
  • Substituted phenyl, or optionally substituted pyridyl is one methyl, one methyl ((tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) carbamoyl, and one trifluoromethyl. 1 or 2 fluorine, 1 trifluoromethyl and 1 or 2 chlorine, 1 trifluoromethyl, 1 fluorine and 1 chlorine, 2 methoxy, 1 methoxy.
  • the catalyst is (A) Is it metal?
  • (B) Is it formed by mixing a metal and a compound that can be its ligand?
  • (C) A complex of a metal and its ligand, or
  • (D) Formed by further mixing a compound that can be a ligand of the metal with a complex of the metal and its ligand.
  • the metal is nickel, chromium, iron, copper, palladium, or a salt thereof, or a solvate of nickel, chromium, iron, copper, palladium, or a salt thereof, [1]-[9]. -3] The method according to any one of.
  • the metal is NiBr 2 , NiI 2 , NiCl 2 , NiF 2 , Ni (OAc) 2 , Ni (acac) 2 , Ni (OTf) 2 , NiCO 3 , Ni (NO) 3 ) 2 , NiSO 4 , (NH 4 ) 2 Ni (SO 4 ) 2 , Allyl (cyclopentadienyl) nickel (II), bis (cyclopentadienyl) nickel, and bis (diclooctadienyl) nickel. 10].
  • the compound that can be a ligand is Formula B: [In the formula, R BX , And R BY Independently, hydrogen, C 1 -C 4 Alkyl, C 1 -C 4 Alkoxy, heterocyclyl, or C 6 -C 10 Selected from aryl. ]
  • Compound represented by, formula D [In the formula, R DX , And R DY Independently, hydrogen, C 1 -C 4 Alkyl, C 1 -C 4 Haloalkyl, or C 6 -C 10 Selected from aryl.
  • Compound represented by, formula E [In the formula, R EX , And R EY Independently, hydrogen, C 1 -C 4 Alkyl, C 6 -C 10 Aryl C 1 -C 6 Alkyl, or C 6 -C 10 Selected from aryl.
  • Compound represented by, formula F [In the formula, R FX , And R FY Independently, hydrogen, C 1 -C 4 Alkyl, or C 6 -C 10 Selected from aryl.
  • the catalyst is a complex of a metal and its ligand, and the complex of the metal and its ligand is tetrakis (triphenylphosphine) nickel (0), bis (triphenylphosphine) nickel (II) dichloride, Bis (tricyclohexylphosphine) nickel (II) dichloride, dibromobis (triphenylphosphine) nickel (II), bis [(2-dimethylamino) phenyl] amine nickel (II) chloride, cis- [2,2'- From the group consisting of bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl] (2-methylphenyl) nickel (II) chloride and [1,2-bis (diphenylphosphino) ethane] dichloronickel (II) The method according to [10], which is selected.
  • Equation III [In the formula, R 1 , R 6 , R 7 , And n are R of the compound represented by the formula I. 1 , R 6 , R 7 , And n, respectively, and R 2 Is hydrogen, or C 1 -C 6 It is alkyl. ] A method for producing a compound represented by, a salt thereof, or a solvate thereof.
  • the protecting group is removed from the compound represented by the formula I, a salt thereof, or a solvate thereof, and the compound represented by the formula III, a salt thereof, or a solvate thereof is removed.
  • Equation IV [In the formula, R 6 , R 7 , And n are R of the compound represented by the formula I. 6 , R 7 , And n, respectively, and R 2 Is hydrogen, or C 1 -C 6 It is alkyl.
  • a method for producing a compound represented by, a salt thereof, or a solvate thereof A step of producing a compound represented by the formula I, a salt thereof, or a solvate thereof according to the method according to any one of [1] to [17], and R 1 Is a protecting group for amino groups and R 3 Is a protecting group for carboxyl groups, the step of removing these protecting groups to obtain a compound represented by the formula IV, a salt thereof, or a solvate thereof.
  • Equation V [In the formula, R 2 , R 6 , R 7 , And n are R of the compound represented by the formula IV.
  • a method for producing a compound represented by, a salt thereof, or a solvate thereof A step of producing a compound represented by the formula IV, a salt thereof, or a solvate thereof according to the method described in [19], and R in the compound represented by the formula IV, a salt thereof, or a solvate thereof. 1' To obtain a compound represented by the formula V, a salt thereof, or a solvate thereof. The method described above.
  • Formula VI [In the formula, R 1 , R 6 , R 7 , And n are R of the compound represented by the formula I.
  • a method for producing a compound represented by, a salt thereof, or a solvate thereof A step of producing a compound represented by the formula IA, a salt thereof, or a solvate thereof according to the method according to any one of [4] to [17], and A step of opening the oxazolidinone ring of a compound represented by the formula IA to obtain a compound represented by the formula VI, a salt thereof, or a solvate thereof. The method described above. [22] A compound produced by the method according to any one of [1] to [21], a salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 1 Is a protecting group for an amino group, and the protecting group for the amino group is selected from the group consisting of Fmoc, Boc, Alloc, Cbz, Teoc, and trifluoroacetyl.
  • R 3 Is a carboxyl-protecting group, and the carboxyl-protecting group is selected from the group consisting of methyl, ethyl, t-Bu, benzyl, trityl, cumyl, methoxytrityl, and 2- (trimethylsilyl) ethyl.
  • R 2 And R 3 Together form a divalent protecting group, and the divalent protecting group is-(CR) 8 R 9 )-, And the formula I is the formula IA: [During the ceremony, R 1 , R 6 , R 7 , And n are R of the compound represented by the above formula I.
  • R 6 The amino acid derivative according to any one of [23] to [26], a salt thereof, or a solvate thereof, wherein is a phenyl optionally substituted or a pyridyl optionally substituted.
  • Phenyl, which may be substituted, or pyridyl, which may be substituted, is C.
  • Substituted phenyl, or optionally substituted pyridyl is one methyl, one methyl ((tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) carbamoyl, and one trifluoromethyl. 1 or 2 fluorine, 1 trifluoromethyl and 1 or 2 chlorine, 1 trifluoromethyl, 1 fluorine and 1 chlorine, 2 methoxy, 1 methoxy.
  • the amino acid derivative according to [29] a salt thereof, which is substituted with one or two fluorines, one methylaminocarbonyl and one methoxy, or one methylsulfonylaminocarbonyl and one methoxy. , Or their solvates.
  • an optically active aromatic amino acid derivative useful for searching for a peptide drug and / or supplying a drug substance of a drug can be efficiently produced. Further, since various optically active aromatic amino acid derivatives can be produced, it is possible to provide optically active aromatic amino acid derivatives having various structures.
  • halogen atom examples include F, Cl, Br or I.
  • alkyl is a monovalent group derived from an aliphatic hydrocarbon by removing one arbitrary hydrogen atom, and refers to a hetero atom (an atom other than carbon and a hydrogen atom) in the skeleton. ) Or an unsaturated carbon-carbon bond-free and having a subset of hydrocarbyl or hydrocarbon group structures containing hydrogen and carbon atoms.
  • the alkyl group includes a linear group or a branched chain group.
  • the alkyl group is an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms (C 1- C 20 ; hereinafter, "C p- C q " means that the number of carbon atoms is p to q).
  • C 1 -C 6 alkyl group examples include methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, isopropyl, tert-butyl, sec-butyl and the like.
  • Alkoxy as used herein means that the "alkyl” definition is oxy groups bonded, preferably C 1 -C 4 alkoxy, and the like C 1 -C 3 alkoxy. Specific examples of the alkoxy include methoxy, ethoxy, 1-propoxy, 2-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, sec-butoxy, and tert-butoxy.
  • alkenyl is a monovalent group having at least one double bond (two adjacent sp 2 carbon atoms). Depending on the arrangement of the double bond and the substitution (if any), the geometry of the double bond can be in the Chrysler (E) or tuzanmen (Z), cis or trans arrangement.
  • alkenyl include linear or branched chains, and include straight chains containing an internal olefin. Preferably C 2 -C 10 alkenyl, more preferably C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 4 alkenyl.
  • alkenyl examples include vinyl, allyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl (including cis and trans), 3-butenyl, pentenyl, and hexenyl.
  • alkenyloxy as used herein, means that the “alkenyl” definition is a group attached, preferably C 2 -C 6 alkenyloxy, like C 2 -C 4 alkenyloxy.
  • alkynyl is a monovalent group having at least one triple bond (two adjacent sp carbon atoms). Examples include linear or branched alkynyls, including internal alkylenes. Preferably C 2 -C 10 alkynyl, more preferably C 2 -C 6 alkynyl include C 2 -C 4 alkynyl. Specific examples of the alkynyl include ethynyl, 1-propynyl, propargyl, 3-butynyl, pentynyl, hexynyl, 3-phenyl-2-propynyl, 3- (2'-fluorophenyl) -2-propynyl, 2-. Examples thereof include hydroxy-2-propynyl, 3- (3-fluorophenyl) -2-propynyl, 3-methyl- (5-phenyl) -4-pentynyl and the like.
  • Alkynyloxy herein means that the "alkynyl” of the definition is oxy groups bonded, preferably C 2 -C 6 alkynyloxy, and the like C 2 -C 4 alkynyloxy.
  • haloalkyl means a group in which one or more hydrogen atoms of the "alkyl” are substituted with halogen atoms, preferably C- 1- C 6 haloalkyl, C- 1- C 4 haloalkyl, C. Examples thereof include 1- C 3 haloalkyl and C 1- C 2 haloalkyl.
  • Haloalkoxy as used herein, means that the "haloalkyl” is an oxy group bonded, preferably C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 -C 3 haloalkoxy, C 1 -C 2 Haloalkoxy and the like are exemplified.
  • Fluoroalkyl refers to a group in which one or more hydrogen atoms of the "alkyl” is substituted with a fluorine atom, preferably a C 1 -C 6 fluoroalkyl, C 1 -C 4 fluoroalkyl alkyl, C 1 -C 3 fluoroalkyl, such as C 1 -C 2 fluoroalkyl are exemplified.
  • a fluorine atom preferably a C 1 -C 6 fluoroalkyl, C 1 -C 4 fluoroalkyl alkyl, C 1 -C 3 fluoroalkyl, such as C 1 -C 2 fluoroalkyl are exemplified.
  • Specific examples of the fluoroalkyl include difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, 2,2,3,3-tetrafluoropropyl and heptafluoroprop
  • Fluoroalkoxy means that the "fluoroalkyl" is an oxy group bonded, preferably C 1 -C 4 fluoroalkoxy, C 1 -C 3 fluoroalkoxy, C 1 -C 2 Fluoroalkoxy and the like are exemplified. Specific examples of fluoroalkoxy include trifluoromethoxy, difluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, pentafluoroethoxy, 2,2,3,3-tetrafluoropropoxy, and heptafluoropropoxy. ..
  • alkylsulfonyl as used herein, the sulfonyl group “alkyl” is bound (i.e., alkyl -SO 2 -) means that it is.
  • alkylsulfonyl preferably, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, such as C 1 -C 4 alkylsulfonyl is exemplified, and specifically, examples methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n- propylsulfonyl, etc. i- propylsulfonyl is Will be done.
  • alkylsulfonylamino means a group in which one hydrogen atom of an amino group (-NH 2 ) is substituted with the "alkylsulfonyl".
  • alkylsulfonylamino preferably, C 1 -C 6 alkylsulfonylamino, such as C 1 -C 4 alkylsulfonylamino and the like, specifically, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, n- propyl sulfonylamino, i -Propylsulfonylamino and the like are exemplified.
  • cycloalkyl means a saturated or partially saturated cyclic monovalent aliphatic hydrocarbon group, and includes a monocyclic ring, a bicyclo ring, and a spiro ring.
  • cycloalkyl preferably, C 3- C 10 cycloalkyl and the like are exemplified. Cycloalkyl may be partially unsaturated. Specific examples of cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, and bicyclo [2.2.1] heptyl.
  • R The substituent represented by R is not particularly specified, but a hydroxy group, an alkyl group, an alkylsulfonyl group and the like are exemplified. Specific examples of the substituent include methyl, ethyl, propyl, butyl, methanesulfonyl, ethanesulfonyl and the like.
  • Aryl herein refers to a monovalent aromatic hydrocarbon ring, preferably such as C 6 -C 10 aryl illustration. Specific examples of the aryl include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like. Aryl may be substituted with any substituent, preferably alkyl, alkoxy, fluoroalkyl, fluoroalkoxy, oxo, aminocarbonyl, halogen atom.
  • heteroaryl means an aromatic monovalent heterocyclic group having preferably 1 to 5 heteroatoms in the ring.
  • the heteroatom is preferably N, O or S, and the number of heteroatoms is preferably 1 or 2.
  • the heteroaryl may be partially saturated and may be a monocyclic or fused ring (eg, a bicyclic heteroaryl fused with a benzene ring or a monocyclic heteroaryl ring).
  • the number of atoms constituting the ring is preferably 5 to 10 (5 to 10-membered heteroaryl).
  • heteroaryl may be substituted with any substituent, preferably an alkyl, alkoxy, fluoroalkyl, fluoroalkoxy, oxo, aminocarbonyl or halogen atom.
  • substituents preferably an alkyl, alkoxy, fluoroalkyl, fluoroalkoxy, oxo, aminocarbonyl or halogen atom.
  • heteroaryl include frills, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isooxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridadinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzofuranyl, benzothienyl, Examples thereof include benzothiasiazolyl, benzothiazolyl,
  • “having a heteroatom in the ring” means that the heteroatom is contained in the atoms constituting the ring.
  • the heteroatom is preferably N, O or S, and the number of heteroatoms is preferably 1 or 2, preferably a 4- to 6-membered ring.
  • Examples of such a ring include aromatic heterocycles such as pyridine, non-aromatic heterocycles such as piperidine, morpholine, pyrrolidine, and azetidine.
  • the hetero atom is an oxygen atom, it is described as “having an oxygen atom in the ring”, and examples of such a ring include an aromatic heterocycle such as furan, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and the like.
  • the non-aromatic heterocycle of is exemplified.
  • the hetero atom is a sulfur atom, it is described as “having a sulfur atom in the ring", and such a ring includes an aromatic heterocycle such as thiophene or a non-aromatic heterocycle such as tetrahydrothiophene.
  • An example is a ring.
  • the hetero atom is a nitrogen atom and an oxygen atom, it is described as "having a nitrogen atom and an oxygen atom in the ring", and such a ring includes an aromatic heterocycle such as oxazole, oxazoline, or oxazolidine.
  • a non-aromatic heterocycle such as oxazolidineone is exemplified.
  • the hetero atom is a nitrogen atom and a sulfur atom, it is described as "having a nitrogen atom and a sulfur atom in the ring", and examples of such a ring include an aromatic heterocycle such as thiazole, thiazolin, and thiazolidine.
  • a non-aromatic heterocycle such as thiazolidinone is exemplified.
  • heterocyclic group refers to a group having at least one heteroatom (for example, N, O, S, etc.) in the ring, and the ring is aromatic or non-aromatic. It may be a tribe, i.e. saturated, or completely or partially unsaturated.
  • the number of heteroatoms contained in the ring is preferably 1 or 2, and the ring is preferably 3 to 7 members.
  • the heterocyclic group may be substituted with any substituent, preferably alkyl, alkoxy, fluoroalkyl, fluoroalkoxy, oxo, aminocarbonyl, halogen atom, or aryl.
  • heterocyclic group examples include pyridyl, piperidino, morpholino, pyrrolidino, oxadiazolonyl, oxazolidine-2-yl, oxazoline-2-yl, aziridinyl, dihydrooxazolyl, and azetidinyl.
  • arylalkyl means a group containing both the above-mentioned aryl and the above-mentioned alkyl, for example, a group in which at least one hydrogen atom of the above-mentioned alkyl is substituted with aryl.
  • arylalkyl preferably, "C 6- C 10 aryl C 1- C 6 alkyl” and the like are exemplified, and specifically, for example, benzyl, phenethyl and the like are exemplified.
  • the aryl group of the arylalkyl may be substituted with any substituent, preferably an alkyl, alkoxy, fluoroalkyl, fluoroalkoxy, oxo, aminocarbonyl or halogen atom.
  • heteroarylalkyl means a group containing both heteroaryl and alkyl, for example, a group in which at least one hydrogen atom of the alkyl is substituted with heteroaryl.
  • heteroarylalkyl preferably, "5- to 10-membered heteroaryl C 1- C 6 alkyl” and the like are exemplified, and specifically, for example, pyridylmethyl, pyridylethyl and the like are exemplified.
  • the heteroaryl group of the heteroarylalkyl may be substituted with any substituent, preferably an alkyl, alkoxy, fluoroalkyl, fluoroalkoxy, oxo, aminocarbonyl, halogen atom.
  • alkylene means a divalent group derived by further removing one arbitrary hydrogen atom from the "alkyl".
  • alkylene are preferably C 1- C 2 alkylene, C 1- C 3 alkylene, C 1- C 4 alkylene, C 1- C 5 alkylene, C 1- C 6 alkylene and the like.
  • alkylene -CH 2 -,-(CH 2 ) 2 -,-(CH 2 ) 3- , CH (CH 3 ) CH 2- , -C (CH 3 ) 2 -,-(CH 2) ) 4 -, CH (CH 3 ) CH 2 CH 2 -, - C (CH 3) 2 CH 2 -, - CH 2 CH (CH 3) CH 2 -, - CH 2 C (CH 3) 2 -, - CH 2 CH 2 CH (CH 3 )-,-(CH 2 ) 5 -,-(CH 2 ) 6- and the like are exemplified.
  • arylene means a divalent group derived from the aryl by further removing one arbitrary hydrogen atom.
  • the arylene may be a monocyclic ring or a condensed ring.
  • the number of atoms constituting the ring is not particularly limited, preferably 6 ⁇ 10 (C 6 -C 10 arylene).
  • Specific examples of the arylene include phenylene and the like.
  • the arylene group may be substituted with any substituent, preferably an alkyl, alkoxy, fluoroalkyl, fluoroalkoxy, oxo, aminocarbonyl or halogen atom.
  • heteroarylene means a divalent group derived by further removing one arbitrary hydrogen atom from the heteroaryl.
  • the heteroarylene may be a monocyclic ring or a condensed ring.
  • the number of atoms constituting the ring is not particularly limited, but is preferably 5 to 10 (5-membered to 10-membered heteroarylene).
  • Specific examples of the heteroarylene include imidazole diyl, pyridine diyl, oxadiazole diyl, thiazole diyl, and thiadiazole diyl.
  • the heteroarylene group may be substituted with any substituent, preferably an alkyl, alkoxy, fluoroalkyl, fluoroalkoxy, oxo, aminocarbonyl, halogen atom.
  • the term "condensed ring structure” refers to a cyclic structure in which a plurality of rings share two or more atoms in a cyclic compound having two or more rings.
  • "Fused ring structure with two or more aromatic rings” means a cyclic structure having two or more aromatic rings in which a plurality of aromatic rings share two or more atoms.
  • examples of the condensed ring structure include an indole skeleton, a benzofuran skeleton, a benzimidazole skeleton, a quinoline skeleton, and a bicyclo [4.4.0] decane skeleton.
  • the "amino group protecting group” includes a carbamate type protecting group, an amide type protecting group, an arylsulfonamide type protecting group, an alkylamine type protecting group, an imide type protecting group and the like. ..
  • Specific examples of the amino group protective group include Fmoc group, Boc group, Alloc group, Cbz group, Teoc group, trifluoroacetyl group, benzenesulfonyl group, tosyl group, nosyl group, dinitronosyl group, t-Bu group and trityl. Examples thereof include a group, a cumyl group, a benzylidene group, a 4-methoxybenzylidene group, and a diphenylmethylidene group.
  • the "carboxyl group protecting group” includes an alkyl ester type protecting group, a benzyl ester type protecting group, a substituted alkyl ester type protecting group and the like. Specifically, as a protecting group for a carboxyl group, a methyl group, an ethyl group, a t-Bu group, a benzyl group, a trityl group, a cumyl group, a methoxytrityl group, a 2- (trimethylsilyl) ethyl group, 2,2,2-trichloro Ethyl group, allyl group and the like are exemplified.
  • the "hydroxy protecting group” includes an alkyl ether type protecting group, an aralkyl ether type protecting group, a silyl ether type protecting group, a carbonic acid ester type protecting group and the like.
  • Specific examples of the hydroxy protecting group include a methoxymethyl group, a benzyloxymethyl group, a tetrahydropyranyl group, a tert-butyl group, an allyl group, a 2,2,2-trichloroethyl group, a benzyl group, and a 4-methoxybenzyl group.
  • Trimethylsilyl group, triethylsilyl group, triisopropylsilyl group, t-butyldimethylsilyl group, t-butyldiphenylsilyl group, methoxycarbonyl group, 9-fluorenylmethoxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group Etc. are exemplified.
  • protected hydroxy means a hydroxy group protected by the protecting group of the hydroxy.
  • the substituent includes, for example, an alkyl group, an alkoxy group, a fluoroalkyl group, a fluoroalkoxy group, an oxo, an aminocarbonyl group. , Alkylsulfonyl group, alkylsulfonylamino group, cycloalkyl group, aryl group, heteroaryl group, heterocyclyl group, arylalkyl group, heteroarylalkyl group, halogen atom, nitro group, amino group, monoalkylamino group, dialkylamino group.
  • Cyano group, carboxyl group, alkoxycarbonyl group, formyl group and the like are exemplified.
  • substituents may be added to each of these, and these substituents are also not limited, and any substitution including, for example, a halogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom, a boron atom, a silicon atom, or a phosphorus atom.
  • One or two or more may be freely selected independently from the group.
  • optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, cycloalkyl and the like are exemplified.
  • the compound represented by each formula of the present invention can be a salt thereof or a solvate thereof.
  • the salts of the compounds represented by each formula include, for example, hydrochloride; hydrobromide; hydroiodide; phosphate; phosphonate; sulfate; methanesulfonate, p-toluenesulfonic acid.
  • Sulfonates such as salts; carboxylates such as acetates, citrates, malate, tartrates, succinates, salicylates; or alkali metal salts such as sodium and potassium salts; magnesium salts, calcium Alkaline earth metal salts such as salts; include ammonium salts such as ammonium salts, alkylammonium salts, dialkylammonium salts, trialkylammonium salts and tetraalkylammonium salts. These salts are produced, for example, by contacting the compound with an acid or base.
  • the solvate of the compound represented by each formula refers to a phenomenon in which a solute molecule strongly attracts a solvent molecule in a solution to form one molecular group, and if the solvent is water, it is called a hydrate.
  • the compound represented by each formula of the present invention is an organic solvent such as alcohol (for example, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, etc.), dimethylformamide, or diglyme, or a single solvent selected from water and the like.
  • alcohol for example, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, etc.
  • dimethylformamide or diglyme
  • a single solvent selected from water and the like or a single solvent selected from water and the like.
  • a solvent product with a plurality of solvents selected from these can also be formed.
  • amino acid in the present specification includes natural amino acids and unnatural amino acids (sometimes referred to as amino acid derivatives).
  • natural amino acid refers to Gly, Ala, Ser, Thr, Val, Leu, Ile, Ph, Tyr, Trp, His, Glu, Asp, Gln, Asn, Cys, Met, Lys, Arg, Pro. Point to.
  • the unnatural amino acid (amino acid derivative) is not particularly limited, and examples thereof include ⁇ -amino acid, D-type amino acid, N-substituted amino acid, ⁇ , ⁇ -disubstituted amino acid, amino acid having a side chain different from that of natural amino acid, and hydroxycarboxylic acid. ..
  • any configuration is allowed.
  • the selection of the side chain of the amino acid is not particularly limited, but in addition to the hydrogen atom, for example, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, a heteroaryl group, an aralkyl group, a heteroaralkyl group, a cycloalkyl group, or a spiro bond. It is freely selected from the cycloalkyl groups.
  • Substituents may be added to each, and these substituents are also not limited, and any substituent including, for example, a halogen atom, an O atom, an S atom, an N atom, a B atom, a Si atom, or a P atom.
  • substituents include, for example, a halogen atom, an O atom, an S atom, an N atom, a B atom, a Si atom, or a P atom.
  • One or two or more may be freely selected independently from the above. That is, an alkyl group, an alkoxy group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, a heteroaryl group, an aralkyl group, a cycloalkyl group and the like which may be substituted, or an oxo, aminocarbonyl, a halogen atom and the like are exemplified.
  • the amino acid herein may be a compound having a
  • halogen-derived substituent examples include fluoro (-F), chloro (-Cl), bromo (-Br), iodine (-I) and the like.
  • oxy examples include alkoxy, cycloalkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, aralkyloxy and the like.
  • carbonyloxy examples include alkylcarbonyloxy, cycloalkylcarbonyloxy, alkenylcarbonyloxy, alkynylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, heteroarylcarbonyloxy, aralkylcarbonyloxy and the like. ..
  • carbonylthio examples include alkylcarbonylthio, cycloalkylcarbonylthio, alkenylcarbonylthio, alkynylcarbonylthio, arylcarbonylthio, heteroarylcarbonylthio, aralkylcarbonylthio and the like. ..
  • Examples of carbonylamino include alkylcarbonylamino, cycloalkylcarbonylamino, alkenylcarbonylamino, alkynylcarbonylamino, arylcarbonylamino, heteroarylcarbonylamino, aralkylcarbonylamino and the like. ..
  • Examples of oxycarbonylamino include alkoxycarbonylamino, cycloalkoxycarbonylamino, alkenyloxycarbonylamino, alkynyloxycarbonylamino, aryloxycarbonylamino, heteroaryloxycarbonylamino, aralkyloxy. Examples include carbonylamino.
  • alkoxycarbonylamino alkoxycarbonylamino, cycloalkoxycarbonylamino, alkenyloxycarbonylamino, alkynyloxycarbonylamino, aryloxycarbonylamino, heteroaryloxycarbonylamino, aralkyloxy.
  • Examples of the sulfonylamino include alkylsulfonylamino, cycloalkylsulfonylamino, alkenylsulfonylamino, alkynylsulfonylamino, arylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino, aralkylsulfonylamino and the like.
  • -NH-SO 2 H atom bonded to the N atom in the -R is alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, compounds further substituted aralkyl and the like.
  • aminosulfonyl examples include alkylaminosulfonyl, cycloalkylaminosulfonyl, alkenylaminosulfonyl, alkynylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, heteroarylaminosulfonyl, aralkylaminosulfonyl and the like.
  • sulfamoylamino examples include alkylsulfamoylamino, cycloalkylsulfamoylamino, alkenyl sulfamoylamino, alkynylsulfamoylamino, arylsulfamoylamino, hetero.
  • Aryl sulfamoyl amino, aralkyl sulfamoyl amino and the like can be mentioned.
  • the two H atoms bonded to the N atom in -NH-SO 2- NHR are substituents independently selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, and aralkyl. It may be substituted, and these two substituents may form a ring.
  • thio As an example of thio (-SR), it is selected from alkyl thio, cycloalkyl thio, alkenyl thio, alkynyl thio, aryl thio, hetero aryl thio, aralkyl thio and the like.
  • sulfinyl examples include alkylsulfinyl, cycloalkylsulfinyl, alkenylsulfinyl, alkynylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, aralkylsulfinyl and the like.
  • Examples of the sulfonyl (-S (O) 2- R) include alkylsulfonyl, cycloalkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, alkynylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, aralkylsulfonyl and the like.
  • azide (-N 3 also referred to as "azide group”
  • secondary amino examples include alkylamino, cycloalkylamino, alkenylamino, alkynylamino, arylamino, heteroarylamino, aralkylamino and the like.
  • alkyl (aralkyl) amino and the like are independently selected from alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl and the like.
  • Amino groups having any two substituents may be mentioned, and these two arbitrary substituents may form a ring.
  • the three substituents R, R', and R'' on the N atom are alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl. , Heteroaryl, groups independently selected from aralkyl, such as alkyl (aralkyl) (aryl) amidino and the like.
  • substituted guanidinos include R, R', R', and R''' as alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl. , Aryl, heteroaryl, groups independently selected from alkynes, or groups in which these form a ring.
  • R, R', and R'' can be hydrogen atoms, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl. Examples thereof include groups independently selected from the group, or groups forming a ring.
  • substituent derived from the B atom examples include boryl (-BR (R')) and dioxyboryl (-B (OR) (OR')). These two substituents R and R'are independently selected from alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, etc., or they may form a ring. .. Specific examples include cyclic boryl groups, and more specific examples include pinacholate boryl groups, neopentane diolato boryl groups, and catecholate boryl groups.
  • alkyl Specific as a substituent on the nitrogen atom of the N-substituted amino acid in this specification, alkyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 4 alkyl, such as methyl and the like.
  • aromatic amino acid derivative in the present specification, among the above amino acid derivatives, those containing an aromatic substituent in the side chain of the amino acid are exemplified.
  • aromatic substituent include an aryl which may be substituted and a heteroaryl which may be substituted.
  • the main chain amino group of an amino acid may be unsubstituted (-NH 2 ) or substituted (ie, -NHR, where R may have a substituent alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl. , Heteroaryl, aralkyl, cycloalkyl, and a carbon chain bonded to an N atom and a carbon atom at the ⁇ -position, such as proline, may form a ring).
  • Amino acids in which such a main chain amino group is substituted may be referred to as "N-substituted amino acids" in the present specification.
  • Examples of the "N-substituted amino acid” in the present specification are preferably N-alkyl amino acid, NC 1- C 6 alkyl amino acid, NC 1- C 4 alkyl amino acid, and N-methyl amino acid. It is not limited to these.
  • amino acid includes all isotopes corresponding to each.
  • An isotope of an “amino acid” is one in which at least one atom is replaced with an atom having the same atomic number (number of protons) but different mass number (sum of numbers of protons and neutrons).
  • isotopes contained in the "amino acid” as used herein is a hydrogen atom, a carbon atom, a nitrogen atom, an oxygen atom, a phosphorus atom, a sulfur atom, a fluorine atom, include a chlorine atom, respectively, 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 17 O, 18 O, 32 P, 35 S, 18 F, 36 Cl and the like are included.
  • the present invention describes the formula I: [During the ceremony, R 1 is a hydrogen or amino protecting group, R 2 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, and R 3 is hydrogen, or a protecting group of a carboxyl group, or R 2 and R 3 are a divalent protecting group together Form and R 6 is a C 6- C 10 aryl, which may be substituted, or a heteroaryl, which may be substituted. R 7 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, n is 1 or 2. ] With respect to a method for producing a compound represented by, a salt thereof, or a solvate thereof, the production method is described in Formula II :.
  • R 1, R 2, R 3, R 7 and n are R 1 of compounds of the formula I, R 2, R 3, respectively R 7 and n synonymous, R 5 is below: Selected from the group consisting of R t, R u, R v, and R w are independently hydrogen, halogen, or nitro. R x and R y are independently hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or phenyl optionally substituted, R z is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or halogen, Y is CH or N, * Means the connection point.
  • R 1 is a hydrogen or amino protecting group.
  • R 1 is an amino protecting group, specifically, as the protecting group, for example, Fmoc, Boc, Alloc, Cbz, Teoc, trifluoroacetyl, benzenesulfonyl group, tosyl group, nosyl group, dinitronosyl group, Examples thereof include a t-Bu group, a trityl group, a cumyl group, a benzylidene group, a 4-methoxybenzylidene group and a diphenylmethylidene group, and among these, Fmoc, Boc, Alloc, Cbz, Teoc, or trifluoroacetyl are preferable.
  • R 2 is hydrogen, or C 1- C 6 alkyl
  • R 3 is a hydrogen or carboxyl protecting group, or R 2 and R 3 are divalent together. To form a protecting group.
  • R 2 in formula I is C 1 -C 6 alkyl
  • examples of the C 1 -C 6 alkyl, methyl, ethyl, propyl, are preferred, such as butyl, methyl or ethyl, are particularly preferred.
  • R 3 in Formula I is a protecting group for a carboxyl group
  • the protecting groups are specifically, for example, methyl, ethyl, t-Bu, benzyl, trityl, cumyl, methoxytrityl, and 2- (trimethylsilyl).
  • examples thereof include ethyl, 2,2,2-trichloroethyl, allyl and the like, of which methyl, ethyl, t-Bu, benzyl, trityl, cumyl, methoxytrityl, or 2- (trimethylsilyl) ethyl is preferable.
  • the divalent protecting group can be methylene, which may be substituted with one or two substituents. Preferably, it is ⁇ (CR 8 R 9 ) ⁇ .
  • the above formula I is expressed in formula IA: Can be expressed as.
  • R 8 and R 9 can be independently hydrogen, a C 1 -C 4 alkyl or C 6 -C 10 aryl.
  • R 8 and R 9 are both hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, or may be a C 6 -C 10 aryl, or with one hydrogen and the other is C 1 -C 4 alkyl or C may be 6 -C 10 aryl, or one the other hand C 1 -C 4 alkyl may be a C 6 -C 10 aryl. If one or both of R 8 and R 9 is C 1 -C 4 alkyl, methyl is preferred as the C 1 -C 4 alkyl. When one or both of R 8 and R 9 are C 6- C 10 aryls, phenyl is preferable as the C 6- C 10 aryls.
  • R 8 and R 9 are C 1- C 4 alkyl or C 6- C 10 aryl
  • the C 1- C 4 alkyl or C 6- C 10 aryl may have substituents.
  • said C 1 -C 4 alkyl is methyl
  • said C 6 -C 10 aryl is preferably phenyl.
  • R 1 , R 6 and n in the formula are as defined herein.
  • R 6 is a optionally substituted C 6- C 10 aryl, or an optionally substituted heteroaryl.
  • the C 6- C 10 aryl is preferably phenyl.
  • the heteroaryl is preferably pyridyl.
  • the substituents of C 6- C 10 aryl which may be substituted, or the substituents of heteroaryl which may be substituted include C 1- C 4 alkyl, C 1- C 4 haloalkyl, and C 1- C 4 Alkoxy, C 1- C 4 haloalkoxy, C 1- C 6 alkenyloxy, halogen, C 3- C 8 cycloalkyl, -NR p R q (in the formula, R p and R q are independently hydrogen, or C. 1- C 4 alkyl), -CONR r R s (in the formula, R r and R s are independently hydrogen, hydroxy, protected hydroxy groups, C 1- C 4 alkyl, and C 1- C 4 alkyl.
  • sulfonyl selected from the group consisting of sulfonyl
  • cyclic boryl selected from the group consisting of sulfonyl
  • substituents methyl, methoxy, chloro, fluoro, isopropyl, cyclopropyl, trifluoromethyl, methylaminocarbonyl, methylsulfonylamino, hydroxycarbamoyl (the hydroxy group is protected by a protecting group).
  • the number of substituents of C 6- C 10 aryl which may be substituted or heteroaryl which may be substituted is not particularly limited, and for example, it is preferable to have 0 to 3 substituents.
  • trifluoromethyl and 1 or 2 fluorine trifluoromethyl and 1 or 2 chlorine
  • 1 trifluoromethyl and 1 fluorine and 1 Examples thereof include combinations of one chlorine, two methoxys, methoxys and one or two fluorines, one methylaminocarbonyl and one methoxy, and one methylsulfonylamino and one methoxy.
  • R 6 include the following groups.
  • "*" in the equation means a connection point.
  • R 7 is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, preferably hydrogen or methyl.
  • N in formula I is 1 or 2.
  • R 1, R 2, R 3, R 7 and n are R 1 in formula I, R 2, R 3, respectively R 7 and n synonymous.
  • R 5 is Where "*" means a bond point, where R t, Ru , R v, and R w are independently hydrogen, halogen, or nitro.
  • R t, Ru , R v, and R w are independently hydrogen, halogen, or nitro.
  • R 5 for example, the following structure: A group having is mentioned.
  • R 5 in the formula II It can be, where "*" means a bond point, R x and R y are independently hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or phenyl which is substituted. In this case, specifically as R 5, for example, the following structure: A group having is mentioned.
  • R 5 in the formula II It can be, where "*" means a bond point, R z is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or halogen. In this case, specifically as R 5, for example, the following structure: A group having is mentioned.
  • R 5 for example, the following structure: A group having is mentioned.
  • R 6- X is C 6- C 10 aryl in which R 6 may be substituted, or heteroaryl in which R 6 may be substituted, and X is halogen, OTf, or OMs.
  • R 6 the same group as R 6 in the formula I can be used.
  • X iodine, bromine, or OTf is preferable.
  • R 6 -X bromobenzene, 1-bromo-2-methylbenzene, 1-bromo-3-methylbenzene, 1-bromo-4-methylbenzene, 1-bromo-4- Ethylbenzene, 1-bromo-2-chlorobenzene, 1-bromo-3-chlorobenzene, 1-bromo-4-chlorobenzene, 1-bromo-2-fluorobenzene, 1-bromo-3-fluorobenzene, 1-bromo-4- Fluorobenzene, 1-bromo-2-cyclopropylbenzene, 1-bromo-3-cyclopropylbenzene, 1-bromo-4-cyclopropylbenzene, 1-bromo-2- (trifluoromethyl) benzene, 1-bromo- 3- (Trifluoromethyl) benzene, 1-bromo-4- (trifluoromethyl) benzene, 1-bromo-2-isopropylbenzene, 1-brom
  • R 6 -X in equal amounts or an excess amount relative to the compound of formula II.
  • 1 equivalent to 10 equivalents to the compound represented by Formula II can be preferably used one to 5 equivalents R 6 -X.
  • the catalyst used in this step is (A) Is it metal? (B) Is it formed by mixing a metal and a compound that can be its ligand? It is formed by (c) a complex of a metal and its ligand, or (d) a complex of a metal and its ligand mixed with a compound that can be a ligand of the metal.
  • the metal used is nickel, chromium, iron, copper, palladium, or a salt thereof, or nickel, chromium, iron, copper, palladium, or these. Solvation of the salt of.
  • specific examples of such metals include nickel, bis (1,5-cyclooctadiene) nickel (0), NiBr 2 , NiI 2 , NiCl 2 , NiF 2 , Ni (OAc) 2 , and Ni (acac).
  • Ni (OTf) 2 NiCO 3 , Ni (NO 3 ) 2 , NiSO 4 , (NH 4 ) 2 Ni (SO 4 ) 2 , allyl (cyclopentadienyl) nickel (II), bis (cyclopenta) Examples thereof include nickel (dienyl), nickel (diclooctadienyl) nickel, or a mixture thereof with water, methoxyethyl ether, diglyme, or ethylene glycol dimethyl ether.
  • Equation B Equation C: Equation D: Formula E: Equation F: Equation G:
  • R BX, and R BY are independently hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy are selected from heterocyclyl or C 6 -C 10 aryl.
  • the compound represented by the formula B for example, 2,2'-bipyridine, 6-methyl-2,2'-bipyridine, 4,4'-dimethyl-2,2'-bipyridine, 5,5 '-Dimethyl-2,2'-bipyridine, 4,4'-di-tert-butyl-2,2'-bipyridine, 4,4'-dimethoxy-2,2'-bipyridine, 4,4'-diphenyl- 2,2'-bipyridine, 6,6'-bis (4,5-dihydrooxazole-2-yl) -2,2'-bipyridine, 6,6'-bis (4-phenyl-4,5-dihydrooxazole) -2-Il) -2,2'-bipyridine
  • Equation C In, R CX, and R CY are independently hydrogen, C 1 -C 4 alkyl is selected from C 6 -C 10 aryl, or heteroaryl.
  • the compound represented by the formula C is, for example, 1,10-phenanthroline, 5-methyl-1,10-phenanthroline, 2,9-dimethyl-1,10-phenanthroline, 5,6-dimethyl-1. , 10-Phenanthroline, 4,7-dimethoxy-1,10-phenanthroline and the like.
  • Equation D In, R DX, and R DY are independently hydrogen, C 1 -C 4 alkyl is selected from C 1 -C 4 haloalkyl, or C 6 -C 10 aryl.
  • the compound represented by the formula D is 2- (pyridin-2-yl) -4,5-dihydrooxazole, 4-isopropyl-2- (pyridin-2-yl) -4,5-dihydrooxazole.
  • R EX and R EY are independently selected from hydrogen, C 1- C 4 alkyl, C 6- C 10 aryl C 1- C 6 alkyl, or C 6- C 10 aryl.
  • the compound represented by the formula E is 4,4', 5,5'-tetrahydro-2,2'-bioxazole, 4,4'-dimethyl-4,4', 5,5'-.
  • Tetrahydro-2,2'-bioxazole 4,4'-diisopropyl-4,4', 5,5'-tetrahydro-2,2'-bioxazole, 4,4'-di-tert-butyl-4, 4', 5,5'-tetrahydro-2,2'-bioxazole, 4,4'-diphenyl-4,4', 5,5'-tetrahydro-2,2'-bioxazole, 4,4'- Examples thereof include dibenzyl-4,4', 5,5'-tetrahydro-2,2'-bioxazole and the like.
  • R FX, and R FY are independently selected from hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or C 6 -C 10 aryl.
  • Specific examples of the compound represented by the formula F include 2,6-bis (4,5-dihydrooxazole-2-yl) pyridine and 2,6-bis (4-isopropyl-4,5-dihydrooxazole-2).
  • -Il) Pyridine 2,6-bis (4- (tert-butyl) -4,5-dihydrooxazole-2-yl) Pyridine, 2,6-bis (4-phenyl-2-oxazoline-2-yl) Examples include pyridine.
  • R GX and R GY are independently selected from hydrogen, C 1- C 4 alkyl, C 6- C 10 aryl C 1- C 6 alkyl, or C 6- C 10 aryl.
  • Specific examples of the compound represented by the formula G include 2,2'-(propane-2,2-diyl) bis (4,5-dihydrooxazole) and 2,2'-(propane-2,2-diyl).
  • the catalyst is a composite of a metal and its ligand, specifically, tetrakis (triphenylphosphine) nickel (0) and bis (triphenylphosphine) nickel ( II) Dichloride, bis (tricyclohexylphosphine) nickel (II) dichloride, dibromobis (triphenylphosphine) nickel (II), bis [(2-dimethylamino) phenyl] amine nickel (II) chloride, cis- [2 , 2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl] (2-methylphenyl) nickel (II) chloride, [1,2-bis (diphenylphosphino) ethane] dichloronickel (II), etc. Can be mentioned.
  • the tetrakis is specifically as a complex of the metal and its ligand.
  • specific compounds that can serve as ligands include 2,2'-bipyridine, 6 -Methyl-2,2'-bipyridine, 4,4'-dimethyl-2,2'-bipyridine, 5,5'-dimethyl-2,2'-bipyridine, 4,4'-di-tert-butyl
  • a substance having an action of reducing the positive charge of the catalyst used in this step can be used.
  • a reducing agent include metals having a higher ionization tendency than the metals contained in the catalyst.
  • Specific examples of such a metal include zinc, manganese, iron, magnesium and the like. Among these, zinc and manganese are preferable, and zinc is particularly preferable.
  • a metal having a higher ionization tendency than nickel for example, zinc, iron, or magnesium can be used as the reducing agent.
  • 1 to 10 mol equivalents preferably 1 to 5 mol equivalents, and more preferably 1 to 3 mol equivalents can be used with respect to the compound represented by the formula II.
  • the compound represented by the formula II which is the starting material of this step, is converted into the compound represented by the formula I, which is the target substance, as compared with the case where it is not present. It is possible to use a substance that can efficiently convert the starting substance into the target substance, for example, the time required for the process can be shortened.
  • Specific examples of such additives include silyl compounds and 1,2-dibromoethane.
  • the formula A examples thereof include compounds represented by.
  • R AX in the formula, and R AY are independently, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, and is selected from the group consisting of phenyl.
  • R AX, and R AY more specifically, methyl, ethyl, isopropyl, t- butyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, phenyl and the like.
  • L is selected from the group consisting of -Cl, -Br, -I, and -OTf.
  • TMSCl TMSCl
  • TMSBr TMSI
  • TMSOTf TBDMSCl
  • TESCl TIPSCl
  • TBDPSCl chlorotriethoxysilane, and the like, among which TMSCl, TMSBr, and TESCl.
  • TIPSCl is preferred.
  • 1 mol% to 500 mol% preferably 10 mol% to 500 mol%, and more preferably 25 mol% to 500 mol% can be used with respect to the compound represented by the formula II.
  • the conversion rate from the compound represented by the formula II to the compound represented by the formula I can be significantly improved as compared with the case without it.
  • the reaction can be efficiently advanced at a high conversion rate regardless of the stirring state such as stirring using a stirring blade or stirring using a stirrer.
  • an aprotic solvent such as an amide solvent or a urea solvent
  • a solvent include DMF, DMA, NMP, DMI, and DMPU.
  • the reaction in this step can be carried out from -20 ° C to a temperature near the boiling point of the solvent.
  • the reaction can be carried out at a reaction temperature of preferably ⁇ 10 to 110 ° C., ⁇ 10 to 90 ° C., and more preferably ⁇ 10 to 70 ° C.
  • the reaction in this step can be carried out in a reaction time of 10 minutes to 1 week.
  • the reaction can be carried out with a reaction time of preferably 10 minutes to 6 hours, more preferably 0.5 to 4 hours.
  • the compound of formula II, a salt or solvate thereof, a reducing agent, additives, and the order of mixing R 6 -X is not particularly limited, for example, (a) a solvent and the presence of a catalyst, a compound of the formula II, their salts or their solvates, and after mixing the reducing agent, and the R 6 -X, admixing the additive, (b), solvent and catalyst presence, after mixing the reducing agent and additive, the compound of the formula II, their salts or in the presence of a solvate thereof and that mixing the R 6 -X, or (c) a solvent and a catalyst, , after mixing the reducing agent, the compound of the formula II, their salts or their solvates, it is preferred to mix R 6 -X, and the additives.
  • R 2 when R 2 is hydrogen, the compounds represented by formula II of the present invention can be synthesized, for example, according to the scheme shown below.
  • R 1, R 3, R 5 , R 7, n the formula II of R 1, R 3, R 5 , R 7, n and are each synonymous.
  • This process Albert et al's method (Synthesis, 1987, 7, 635-637 ) or the like, is mixed with a dehydrating condensing agent, such as any alcohol (R 5 -OH) with a carboxylic acid carbodiimide compound, by condensing It can be carried out.
  • R 2 when R 2 is hydrogen, the compound represented by formula II of the present invention can be synthesized, for example, according to the scheme shown below.
  • the desorption step of these protecting groups can be carried out by the method described in "Greene's," Protective Groups in Organic Synthesis "(5th edition, John Wiley & Sons 2014)".
  • R 2 is C 1 -C 6 alkyl
  • compounds of the formula II of the present invention can be synthesized according to the following scheme.
  • R 1, R 3, R 5 , R 7, n the formula II of R 1, R 3, R 5 , R 7, n and have the same meanings
  • R 4 is the protection of the carboxyl group a group
  • Alk is C 1 -C 6 alkyl.
  • the protecting group desorption step can be performed by the method described in "Greene's,” Protective Groups in Organic Synthesis "(5th edition, John Wiley & Sons 2014)".
  • a compound in which an alkyl group is introduced into a nitrogen atom can be produced by reacting an alkylating agent under basic conditions.
  • the step of introducing R 5 is, Albert et al's method (Synthesis, 1987, 7, 635-637 ) or the like, is mixed with a dehydrating condensing agent, such as any alcohol (R 5 -OH) with a carboxylic acid carbodiimide compound, condensation It can be done by letting it.
  • R 2 is C 1 -C 6 alkyl
  • compounds of the formula II of the present invention can be synthesized according to the following scheme.
  • R 1, R 3, R 5 , R 7, n the formula II of R 1, R 3, R 5 , R 7, n and have the same meanings
  • R 4 is the protection of the carboxyl group a group
  • Alk is C 1 -C 6 alkyl
  • R 12 is hydrogen or C 1 -C 5 alkyl.
  • the protecting group desorption step can be performed by the method described in "Greene's,” Protective Groups in Organic Synthesis "(5th edition, John Wiley & Sons 2014)".
  • the N-alkylation process with deprotection can be performed by Freidinger et al. (J. Org. Chem., 1983, 48, 77-81) or Buba et al. (Eur. J. Org. Chem. , 2013, 4509-4513) can also be done.
  • the step of introducing R 5 is, Albert et al's method (Synthesis, 1987, 7, 635-637 ) or the like, is mixed with a dehydrating condensing agent, such as any alcohol (R 5 -OH) with a carboxylic acid carbodiimide compound, condensation It can be done by letting it.
  • R 2 and R 3 when R 2 and R 3 are combined to form-(CR 8 R 9 )-the compound represented by Formula IIA of the present invention can be synthesized according to the following scheme. it can.
  • R 1, R 5, R 7, R 8, R 9, n is, R 1 of the formula IIA, R 5, R 7, is R 8, R 9, n and same meanings
  • R Reference numeral 4 is a carboxyl-protecting group.
  • the protecting group introduction step is a method of dehydration condensation with an aldehyde compound in the presence of an acid catalyst by the method of Freidinger et al.
  • the deprotection step can be performed by the method described in “Greene's,” Protective Groups in Organic Synthesis “(5th edition, John Wiley & Sons 2014)”.
  • the side chain introduction step can be carried out by the method of Long et al. (J.Med.Chem., 2008, 51, 6371-6380) or the like.
  • the step of introducing R 5 is, Albert et al's method (Synthesis, 1987, 7, 635-637 ) or the like, is mixed with a dehydrating condensing agent, such as any alcohol (R 5 -OH) with a carboxylic acid carbodiimide compound , Can be done by condensation.
  • a dehydrating condensing agent such as any alcohol (R 5 -OH) with a carboxylic acid carbodiimide compound
  • R 2 and R 3 when R 2 and R 3 are combined to form-(CR 8 R 9 )-the compound represented by Formula IIA of the present invention can be synthesized according to the following scheme.
  • R 1, R 5, R 7, R 8, R 9, n is, R 1 of the formula IIA, R 5, R 7, R 8, R 9, n and have the same meanings
  • R 4 is a protecting group of a carboxyl group.
  • the protecting group introduction step is a method of dehydration condensation with an aldehyde compound in the presence of an acid catalyst by the method of Freidinger et al.
  • the deprotection step can be performed by the method described in “Greene's,” Protective Groups in Organic Synthesis “(5th edition, John Wiley & Sons 2014)”.
  • the introduction step of R 5 can be carried out by condensing an arbitrary alcohol with a carboxylic acid by the method of Albert et al. (Synthesis, 1987, 7, 635-637).
  • R 3 of the compound represented by the formula I is a protecting group for a carboxyl group
  • the compound represented by the formula I, a salt thereof, or a solvate thereof is used as a starting material.
  • a compound represented by the formula III, a salt thereof, or a solvate thereof can be produced.
  • the deprotection step can be performed by the method described in "Greene's,” Protective Groups in Organic Synthesis “(5th edition, John Wiley & Sons 2014)".
  • R 1 of the compound of formula I, a salt thereof, or a solvate thereof is a protecting group for an amino group and R 3 is a protecting group for a carboxyl group.
  • R 3 is a protecting group for a carboxyl group.
  • the compounds represented by the formula I, R 2 and R 3 together form-(CR 8 R 9 )-and the compound represented by the formula I is represented as the formula IA.
  • the compound represented by the formula VI, a salt thereof, or a solvate thereof is used as a starting material, and the oxazolidinone ring is opened by a deprotection reaction, whereby the compound represented by the formula VI, a salt thereof, Alternatively, solvates thereof can be produced.
  • the above deprotection step can be performed by the method described in "Greene's,” Protective Groups in Organic Synthesis "(5th edition, John Wiley & Sons 2014)".
  • the present invention can produce N-alkyl amino acids using the compounds represented by the formula IA as starting materials, as shown in the scheme below.
  • the protecting group desorption step can be performed by the method described in "Greene's,” Protective Groups in Organic Synthesis “(5th edition, John Wiley & Sons 2014)".
  • a compound in which an alkyl group is introduced into a nitrogen atom is produced by allowing an alkylating agent to act under basic conditions by the method of Seebach et al. (Helv. Chim. Acta, 1987, 70, 237-261). can do.
  • the present invention also relates to the amino acid derivative represented by the formula I and the amino acid derivative of each of the above formulas obtained by modifying the amino acid derivative.
  • such amino acid derivatives are preferably compounds of formula (I):
  • each group consists of the following combinations.
  • R 1 is hydrogen, Boc, Fmoc, Cbz, Alloc, or Teoc
  • R 2 is hydrogen, or methyl
  • R 3 is hydrogen, methyl, t-butyl, or benzyl.
  • R 6 is 3-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl
  • R 7 is hydrogen
  • n is 1 or 2.
  • R 1 is hydrogen, Boc, Fmoc, Cbz, Alloc, or Teoc
  • R 2 is ethyl
  • R 3 is hydrogen, methyl, t-butyl, or benzyl
  • R 6 is.
  • R 7 is hydrogen, and n is 1.
  • R 1 is hydrogen, Boc, Fmoc, Cbz, Alloc, or Teoc
  • R 2 is hydrogen, or methyl
  • R 3 is hydrogen, methyl, or t-butyl
  • R 6 Is 3,5-difluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl
  • R 7 is hydrogen, and n is 1 or 2.
  • R 1 is hydrogen, Boc, Fmoc, Cbz, Alloc, or Teoc
  • R 2 is hydrogen, or methyl
  • R 3 is hydrogen, methyl, or t-butyl
  • R 6 Is 3-methoxy-4- (methylcarbamoyl) phenyl
  • R 7 is hydrogen, and n is 1 or 2.
  • R 1 is hydrogen, Boc, Fmoc, Cbz, Alloc, or Teoc
  • R 2 is hydrogen, or methyl
  • R 3 is hydrogen, methyl, or t-butyl
  • R 6 Is 4-methoxy-3- (methylcarbamoyl) phenyl
  • R 7 is hydrogen, and n is 1 or 2.
  • R 1 is hydrogen, Boc, Fmoc, Cbz, Alloc, or Teoc
  • R 2 is hydrogen, or methyl
  • R 3 is hydrogen, methyl, or t-butyl
  • R 6 Is 3-methoxy-4-((methylsulfonyl) carbamoyl) phenyl
  • R 7 is hydrogen
  • n is 1 or 2.
  • R 1 is hydrogen, Boc, Fmoc, Cbz, Alloc, or Teoc
  • R 2 is hydrogen, or methyl
  • R 3 is hydrogen, methyl, or t-butyl
  • R 6 Is 4- (methyl ((tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) carbamoyl) phenyl
  • R 7 is hydrogen
  • n is 1 or 2.
  • R 1 is hydrogen, Boc, Fmoc, Cbz, Alloc, or Teoc
  • R 2 is hydrogen, or methyl
  • R 3 is hydrogen, methyl, or t-butyl
  • R 6 Is 3-methoxy-4-(((tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) carbamoyl) phenyl
  • R 7 is hydrogen, and n is 1 or 2.
  • R 1 is hydrogen, Boc, Fmoc, Cbz, Alloc, or Teoc
  • R 2 is hydrogen, or methyl
  • R 3 is hydrogen, methyl, or t-butyl
  • R 6 Is 6-methoxypyridin-3-yl
  • R 7 is hydrogen, and n is 1 or 2.
  • the amino acid derivative of the present invention includes an amino acid derivative represented by the formula (1).
  • R 1 is a hydrogen or an amino protecting group selected from the group consisting of Boc, Fmoc, Cbz, Alloc, and Teoc.
  • R 2 is hydrogen, or methyl
  • R 3 is a hydrogen or is a carboxyl protecting group selected from the group consisting of methyl, t-butyl and benzyl.
  • R 7 is hydrogen n is 1 or 2 X 1 , X 2 , and X 3 are independently hydrogen or halogen, However, If X 1 is halogen, then X 2 and X 3 are hydrogen, If X 1 is hydrogen, then both X 2 and X 3 are halogens, or one of X 2 and X 3 is halogen.
  • halogen is preferably F or Cl.
  • X 2 and X 3 are halogens
  • the types of halogens may be the same or different.
  • the halogen is preferably F or Cl.
  • amino acid derivative of the formula (1) include the following compounds, salts thereof, and solvates thereof: (C-001) 2-(((benzyloxy) carbonyl) amino) -4- (3,5-difluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) butanoic acid, (C-002) Methyl 2-(((benzyloxy) carbonyl) amino) -4- (3,5-difluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) butanoate, (C-003) tert-Butyl 2-(((benzyloxy) carbonyl) amino) -4- (3,5-difluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) butanoate, (C-004) Benzyl 2-(((benzyloxy) carbonyl) amino) -4- (3,5-difluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) butanoate, (C-005) 2-((((benzy
  • the amino acid derivative of the present invention specifically includes the compounds listed in the following table, salts thereof, or solvates thereof.
  • R 1, R 2, R 3, R 6, R 7, n respectively R 1 of the following formula, R 2, R 3, R 6, it means the R 7, n.
  • * means a connection point.
  • Isolation / purification of the target compound obtained through each of the above reaction steps can be performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography. ..
  • the compound of the present invention or a salt thereof or a mixture thereof, all stereoisomers of the target compound obtained through each of the above reaction steps (for example, enantiomers, diastereomers (cis and trans geometric isomers)) are used. )), The racemic of the isomers, and other mixtures.
  • the compounds of the present invention may have one or more asymmetric points, and the present invention includes racemic mixtures, diastereomeric mixtures, and enantiomers of such compounds.
  • the compound according to the present invention When the compound according to the present invention is obtained as a free form, the compound can be converted into a salt or a hydrate or solvate thereof which the compound may form according to a conventional method.
  • the compound according to the present invention when obtained as a salt, hydrate, or solvate of the compound, the compound can be converted into a free form thereof according to a conventional method.
  • the solvents exemplified in DMF, DMA, NMP, DMI, DMPU, etc. used in the practice of the present invention were used without purification of commercial supplier products. Further, in the reaction in which water was not added as a solvent, a dehydration solvent, a super-dehydration solvent, an anhydrous solvent and the like were used without purifying the commercial supplier products.
  • Steps for introducing the silyl compound used in carrying out the present invention, or an additive, metal, a compound that can be a ligand, a composite of a metal and a ligand, a reducing agent, and a protecting group exemplified by 1,2-dibromoethane Reagents such as the reagents used in the above and the reagents used in the deprotection step were used without purification from commercial suppliers, except for those specifically described.
  • the starting raw materials for aromatic amino acid derivatives represented by phenylalanine derivatives and homophenylalanine derivatives used in the practice of the present invention were used without purification from commercial suppliers, except as specifically described. Further, it was manufactured and used by a known method as needed.
  • the 1 H-NMR spectrum was measured using an AVANCE III HD 400 BBFO-SMART probe (manufactured by Bruker), the chemical shift of Me 4 Si used as an internal standard was 0 ppm, and the deuterium lock signal from the sample solvent was used. Referenced.
  • the chemical shift of the signal of the compound to be analyzed is expressed in ppm.
  • the integrated value of the signal was calculated based on the ratio of the signal area intensity of each signal.
  • Zinc powder (2.0 g, 31 mmol) and 1-benzyl 5- (1,3-dioxoisoindoline-2-yl) (tert-butoxycarbonyl) -L-glutamate (3.0 g) in a flask equipped with a stirring blade.
  • 6.2 mmol and DMA (15 mL) were added, 4-bromo-2-chloro-1- (trifluoromethyl) benzene (4.8 g, 19 mmol) was added, followed by nitrogen substitution.
  • the prepared catalyst solution was added dropwise to the reaction solution under a nitrogen atmosphere, the solution was stirred at 25 ° C. for 2 hours, and the reaction mixture was analyzed by HPLC.
  • the UV intensity ratio between the raw material and the target product was 92.5: 7.5 (detection wavelength: 210 nm), and it was confirmed that 90% or more of the raw material remained.
  • Example 1 When 5 mol% TMSCl was used as an additive and stirred with a stirring blade, benzyl (S) -2-((tert-butoxycarbonyl) amino) -4- (3-chloro-4- (trifluoromethyl) ) Phenyl) Production of butanoart Nickel bromide trihydrate (0.20 g, 0.73 mmol) and 4,4'-di-tert-butyl-2,2'-bipyridine (0.20 g, 0.73 mmol) dissolved in DMA (25 mL). After substituting with nitrogen, the mixture was stirred for 10 minutes to prepare a catalytic solution.
  • Zinc powder (3.4 g, 52 mmol) and 1-benzyl 5- (1,3-dioxoisoindoline-2-yl) (tert-butoxycarbonyl) -L-glutamate (5.0 g) in a flask equipped with a stirring blade. 10 mmol) and DMA (25 mL) were added, 4-bromo-2-chloro-1- (trifluoromethyl) benzene (8.1 g, 31 mmol) was added, followed by nitrogen substitution. The prepared catalyst solution was added dropwise to the reaction solution under a nitrogen atmosphere, TMSCl (56 mg, 0.52 mmol) was added, the solution was stirred at 25 ° C. for 2 hours, and the reaction mixture was analyzed by HPLC.
  • the UV intensity ratio between the raw material and the target product was 67:33 (detection wavelength: 210 nm), and although the raw material remained, the production of the target product was significant as compared with the case where TMSCl was not used (Reference Example 1). A significant increase was confirmed.
  • Example 2 When 50 mol% TMSCl was used as an additive and stirred with a stirring blade, benzyl (S) -2-((tert-butoxycarbonyl) amino) -4- (3-chloro-4- (trifluoromethyl) ) Phenyl) Production of butanoart Nickel bromide trihydrate (39 mg, 0.15 mmol) and 4,4'-di-tert-butyl-2,2'-bipyridine (40 mg, 0.15 mmol) were dissolved in DMA (5.0 mL). After substitution with nitrogen, the mixture was stirred for 10 minutes to prepare a catalytic solution.
  • DMA 5.0 mL
  • Zinc powder (0.68 g, 10 mmol) and 1-benzyl 5- (1,3-dioxoisoindoline-2-yl) (tert-butoxycarbonyl) -L-glutamate (1.0 g) in a flask equipped with a stirring blade. , 2.1 mmol) and DMA (5.0 mL) were added, 4-bromo-2-chloro-1- (trifluoromethyl) benzene (1.6 g, 6.2 mmol) was added, followed by nitrogen substitution. The prepared catalyst solution was added dropwise to the reaction solution under a nitrogen atmosphere, TMSCl (0.11 g, 1.0 mmol) was added, the solution was stirred at 25 ° C.
  • the reaction mixture was purified by chromatography and (S) -2-((tert-butoxycarbonyl) amino) -4- (3-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) butanoate (0.79 g, yield 80). %) was obtained.
  • Example 3 When 52 mol% of TMSCl was used as an additive and stirred with a stirring blade, (S) -2-((((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) carbonyl) amino) -4- (3-) Production of chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl) butanoic acid Nickel bromide trihydrate (0.20 g, 0.73 mmol) and 4,4'-di-tert-butyl-2,2'-bipyridine (0.20 g, 0.73 mmol) dissolved in DMA (25 mL). After substituting with nitrogen, the mixture was stirred for 10 minutes to prepare a catalytic solution.
  • Zinc powder (3.4 g, 52 mmol) and 1-benzyl 5- (1,3-dioxoisoindoline-2-yl) (tert-butoxycarbonyl) -L-glutamate (5.0 g) in a flask equipped with a stirring blade. 10 mmol) and DMA (25 mL) were added, 4-bromo-2-chloro-1- (trifluoromethyl) benzene (8.1 g, 31 mmol) was added, followed by nitrogen substitution. The prepared catalyst solution was added dropwise to the reaction solution under a nitrogen atmosphere, TMSCl (0.56 g, 5.2 mmol) was added, and the solution was stirred at 25 ° C. for 3 hours.
  • Example 4 Production of tert-butyl (S) -2-((((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) amino) -4- (4-fluorophenyl) butanoate Nickel bromide trihydrate (4.0 mg, 0.015 mmol) and 4,4'-di-tert-butyl-2,2'-bipyridine (3.9 mg, 0.015 mmol) in DMA (0.50 mL) The catalyst solution was prepared by dissolving in water, substituting with nitrogen, and stirring.
  • Example 5 Preparation of (S) -2-((((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) amino) -4- (pyridin-3-yl) butanoate tert-butyl Nickel bromide trihydrate (0.14 g, 0.53 mmol) and 4,4'-di-tert-butyl-2,2'-bipyridine (0.14 g, 0.53 mmol) in DMA (8.0 mL) It was dissolved in, replaced with nitrogen, and then stirred to prepare a catalytic solution.
  • Zinc powder (0.57 g, 8.8 mmol) and N-(((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) -L-glutamic acid 5- (1,3-dioxoisoindoline-2-yl) in a flask )
  • 1-tert-Butyl 1.0 g, 1.8 mmol
  • DMA 8.0 mL
  • 3-iolated pyridine 1.1 g, 5.3 mmol
  • TMSCl 95 mg, 0.88 mmol
  • 1,2-dibromoethane (0.33 g, 1.8 mmol) were added to the reaction solution after dropping the prepared catalyst solution under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 3 hours. did.
  • the reaction mixture was analyzed by HPLC, it was confirmed that the raw material completely disappeared and the desired product was produced.
  • the reaction mixture was quenched with an aqueous solution of EDTA / 2Na, the organic layer extracted with MTBE was washed with brine, the organic layer was dried over sodium sulfate, the desiccant was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Example 6 tert-butyl (S) -2-((((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) amino) -4- (3,5-difluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl)
  • S tert-butyl
  • S -2-((((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) amino) -4- (3,5-difluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl)
  • Zinc powder (11 g, 175 mmol) and N-(((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) -L-glutamic acid 5- (1,3-dioxoisoindoline-2-yl) 1-tert in a flask -Butyl (20 g, 35 mmol) and DMA (175 mL) were added, 5-bromo-1,3-difluoro-2- (trifluoromethyl) benzene (27 g, 105 mmol) was added, followed by nitrogen substitution.
  • the prepared catalyst solution was added dropwise to the reaction solution under a nitrogen atmosphere, TMSCl (1.9 g, 18 mmol) was added, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 1 hour.
  • TMSCl 1.9 g, 18 mmol
  • the reaction mixture was quenched with EDTA / 2Na aqueous solution and then extracted with MTBE. After washing the organic layer with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and an aqueous solution of ammonium chloride, the crude product obtained by concentrating the organic layer was purified by recrystallization, and (tert-butyl (S) -2-((((9H-fluorene)).
  • Example 7 Preparation of 5-allyl 1- (tert-butyl) N-(((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) -N-methyl-L-glutamate (S) -2-((((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) (methyl) amino) -5- (allyloxy) -5-oxopentanoic acid (19 g, 46 mmol) in dichloromethane (40 mL) After dissolution, a solution of tert-butyl 2,2,2-trichloroacetamidate (22 g, 100 mmol) in cyclohexane (80 mL) was added dropwise.
  • Example 8 Preparation of (S) -4-((((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) (methyl) amino) -5- (tert-butoxy) -5-oxopentanoic acid 5-allyl 1- (tert-butyl) N-(((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) -N-methyl-L-glutamate (22 g, 46 mmol) and tetrakistriphenylphosphine palladium (0.53 g) , 0.46 mmol) was dissolved in dichloromethane (91 mL) and phenylsilane (3.4 g, 32 mmol) was added.
  • Example 9 1- (tert-butyl) 5- (1,3-dioxoisoindoline-2-yl) N-(((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) -N-methyl-L -Manufacture of glutamato (S) -4-((((9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) (methyl) amino) -5- (tert-butoxy) -5-oxopentanoic acid (7.7 g, 47 mmol) and N -Hydroxyphthalimide (19 g, 43 mmol) was dissolved in THF (130 mL) and a solution of N, N'-diisopropylcarbodiimide (8.1 g, 64 mmol) in THF (10 mL) was added dropwise.
  • Example 10 Production of tert-butyl (S) -2-((((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) (methyl) amino) -4- (pyridin-3-yl) butanoate Nickel bromide trihydrate (4.0 mg, 0.015 mmol) and 4,4'-di-tert-butyl-2,2'-bipyridine (3.9 mg, 0.015 mmol) in DMA (0.50 mL) It was dissolved in, replaced with nitrogen, and then stirred to prepare a catalytic solution.
  • Nickel bromide trihydrate 4.0 mg, 0.015 mmol
  • 4,4'-di-tert-butyl-2,2'-bipyridine 3.9 mg, 0.015 mmol
  • reaction mixture was analyzed by HPLC, it was confirmed that the raw materials had completely disappeared and the desired product had been produced.
  • the reaction was purified by chromatography and tert-butyl (S) -2-((((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) (methyl) amino) -4- (pyridin-3-yl) butanoate. (20 mg, yield 20%) was obtained.
  • Example 11 Preparation of 1- (tert-butyl) 4- (1,3-dioxoisoindoline-2-yl) (((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) -L-aspartate (S) -3-((((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) amino) -4- (tert-butoxy) -4-oxobutanoic acid (2.0 g, 4.9 mmol) and N-hydroxy Phthalimide (0.87 g, 5.4 mmol) was dissolved in THF (19 mL), and N, N'-diisopropylcarbodiimide (0.92 g, 7.3 mmol) was added dropwise.
  • Example 12 Production of tert-butyl (S) -2-((((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) amino) -3- (3-methoxyphenyl) propanoart Nickel bromide trihydrate (4.0 mg, 0.015 mmol) and 4,4'-di-tert-butyl-2,2'-bipyridine (3.9 mg, 0.015 mmol) in DMA (0.50 mL) It was dissolved in, replaced with nitrogen, and then stirred to prepare a catalytic solution.
  • Example 13 Preparation of 4-allyl 1- (tert-butyl) N-(((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) -N-methyl-L-aspartate (S) -2-((((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) (methyl) amino) -4- (allyloxy) -4-oxobutanoic acid (16 g, 39 mmol) is dissolved in dichloromethane (36 mL). Then, a solution of tert-butyl 2,2,2-trichloroacetamidase (14 g, 77 mmol) in cyclohexane (72 mL) was added dropwise.
  • Example 14 Preparation of (S) -3-((((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) (methyl) amino) -4- (tert-butoxy) -4-oxobutanoic acid 4-allyl 1- (tert-butyl) N-(((9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) -N-methyl-L-aspartate (14 g, 31 mmol) and tetrakistriphenylphosphine palladium (0) .36 g, 0.31 mmol) was dissolved in dichloromethane (61 mL) and phenylsilane (2.3 g, 22 mmol) was added.
  • the reaction solution was stirred at 25 ° C. for 40 minutes, MTBE (500 mL) and an aqueous sodium carbonate solution were added to the reaction solution, and the mixture was separated into two layers.
  • the aqueous layer was acidified by adding H 3 PO 4 (80 mL), and the desired product was extracted with MTBE (700 mL). After washing the organic layer with saline solution, it is concentrated to (S) -3-((((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) (methyl) amino) -4- (tert-butoxy)-. 4-Oxobutanoic acid (14 g, 100% yield) was obtained.
  • Example 15 1- (tert-butyl) 4- (1,3-dioxoisoindoline-2-yl) N-(((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) -N-methyl-L -Manufacturing of aspartate With (S) -3-((((9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) (methyl) amino) -4- (tert-butoxy) -4-oxobutanoic acid (0.27 g, 0.6 mmol) N-Hydroxyphthalimide (0.12 g, 0.71 mmol) was dissolved in THF (2.6 mL), and N, N'-diisopropylcarbodiimide (0.12 g, 1.0 mmol) was added dropwise.
  • Example 16 Production of tert-butyl (S) -2-((((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) (methyl) amino) -3- (pyrimidine-5-yl) propanoart Nickel bromide trihydrate (4.0 mg, 0.015 mmol) and 4,4'-di-tert-butyl-2,2'-bipyridine (3.9 mg, 0.015 mmol) in DMA (0.50 mL) After dissolving in and substituting with nitrogen, the mixture was stirred to prepare a catalytic solution.
  • Example 17 tert-butyl (S) -2-((((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) (methyl) amino) -3- (2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) )
  • S tert-butyl
  • S -2-((((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) (methyl) amino) -3- (2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl)
  • DMA 15 mL
  • Zinc powder (1.0 g, 16 mmol) and 1- (tert-butyl) 4- (1,3-dioxoisoindoline-2-yl) N-(((9H-fluorene-9-yl) methoxy) in a flask)
  • 1-bromo-2-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzene (2.3 g) to add carbonyl) -N-methyl-L-aspartate (1.8 g, 3.2 mmol) and DMA (8.0 mL). , 9.5 mmol) and then nitrogen substitution.
  • the prepared catalyst solution was added dropwise to the reaction solution under a nitrogen atmosphere, TMSCl (0.17 g, 1.6 mmol) was added, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 30 minutes.
  • TMSCl 0.17 g, 1.6 mmol
  • the reaction mixture was quenched with EDTA / 2Na aqueous solution and then extracted with MTBE. After washing the organic layer with saline, the crude product obtained by concentrating the organic layer was purified by chromatography to obtain tert-butyl (S) -2-((((9H-fluoren-9-yl) methoxy)).
  • Example 18 tert-butyl (S) -2-((((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) (methyl) amino) -3- (3-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) )
  • S tert-butyl
  • S -2-((((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) (methyl) amino) -3- (3-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl)
  • DMA 15 mL
  • Zinc powder (1.0 g, 16 mmol) and 1- (tert-butyl) 4- (1,3-dioxoisoindoline-2-yl) N-(((9H-fluorene-9-yl) methoxy) in a flask)
  • 4-bromo-2-fluoro-1- (trifluoromethyl) benzene (2.3 g) with the addition of carbonyl) -N-methyl-L-aspartate (1.8 g, 3.2 mmol) and DMA (8.0 mL). , 9.5 mmol) and then nitrogen substitution.
  • the prepared catalyst solution was added dropwise to the reaction solution under a nitrogen atmosphere, TMSCl (0.17 g, 1.6 mmol) was added, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 30 minutes.
  • TMSCl 0.17 g, 1.6 mmol
  • the reaction mixture was quenched with EDTA / 2Na aqueous solution and then extracted with MTBE. After washing the organic layer with saline, the crude product obtained by concentrating the organic layer was purified by chromatography to obtain tert-butyl (S) -2-((((9H-fluoren-9-yl) methoxy)).
  • Example 19 Production of tert-butyl (S) -2-((((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) (methyl) amino) -3- (2-fluoro-4-methoxyphenyl) propanoart Nickel bromide trihydrate (0.37 g, 1.4 mmol) and 4,4'-di-tert-butyl-2,2'-bipyridine (0.45 g, 1.7 mmol) dissolved in DMA (25 mL). The mixture was allowed to undergo nitrogen substitution and then stirred to prepare a catalytic solution.
  • Zinc powder (1.8 g, 28 mmol) and 1- (tert-butyl) 4- (1,3-dioxoisoindoline-2-yl) N-(((9H-fluorene-9-yl) methoxy) in a flask Carbonyl) -N-methyl-L-aspartate (3.2 g, 5.6 mmol) and DMA (25 mL) were added, and 1-bromo-2-fluoro-4-methoxybenzene (3.5 g, 17 mmol) was added. It was later replaced with nitrogen.
  • the prepared catalyst solution was added dropwise under a nitrogen atmosphere, TMSCl (0.31 g, 2.8 mmol) was added, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 30 minutes.
  • TMSCl 0.31 g, 2.8 mmol
  • Example 20 Preparation of (9H-fluorene-9-yl) methyl (4S) -4- (2- (allyloxy) -2-oxoethyl) -2-methyl-5-oxooxazolidine-3-carboxylate (S) -2-((((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) amino) -4- (allyloxy) -4-oxobutanoic acid (50 g, 0.13 mol), magnesium sulfate (55 g, 0.
  • Trifluoroacetic acid 29 g, 0.38 mol was added to a suspension of toluene (0.50 L) of 38 mol) and paraldehyde (25 g, 0.19 mol) at room temperature. This was stirred at 90 ° C. for 16 hours, cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, and washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer is dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to concentrate (9H-fluorene-9-yl) methyl (4S) -4 (2- (allyloxy) -2-oxoethyl) -2-methyl-5-oxo.
  • Example 21 Preparation of (S) -2-((((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) (ethyl) amino) -4- (allyloxy) -4-oxobutanoic acid (9H-Fluorene-9-yl) Methyl (4S) -4 (2- (allyloxy) -2-oxoethyl) -2-methyl-5-oxooxazolidine-3-carboxylate (46 g, 0.11 mol) and triethylsilane (38 g, 0.32 mol) was dissolved in dichloromethane (0.45 L) and trifluoroacetic acid (0.45 L) was added at 25 ° C.
  • Example 22 Preparation of 4-allyl 1- (tert-butyl) N-(((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) -N-ethyl-L-aspartate (S) -2-((((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) (ethyl) amino) -4- (allyloxy) -4-oxobutanoic acid (5.0 g, 12 mmol) in dichloromethane (10 mL) A solution of tert-butyl 2,2,2-trichloroacetamide (5.1 g, 24 mmol) in cyclohexane (20 mL) was added dropwise to the solution.
  • Example 23 Preparation of (S) -3-((((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) (ethyl) amino) -4- (tert-butoxy) -4-oxobutanoic acid 4-allyl 1- (tert-butyl) N-(((9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) -N-methyl-L-aspartate (4.9 g, 10 mmol) and tetrakistriphenylphosphine palladium (0.12 g, 0.10 mmol) was dissolved in dichloromethane (25 mL) and phenylsilane (0.77 g, 7.2 mmol) was added.
  • the reaction mixture was stirred at 25 ° C. for 16 hours and then concentrated, and MTBE was added to the concentrate to dissolve it.
  • the target product was extracted into an aqueous layer with an aqueous sodium carbonate solution. Phosphoric acid was added to this aqueous layer to acidify the aqueous layer, and the target product was extracted three times by MTBE.
  • Example 24 1- (tert-butyl) 4- (1,3-dioxoisoindoline-2-yl) N-(((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) -N-ethyl-L -Manufacturing of aspartate With (S) -3-((((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) (ethyl) amino) -4- (tert-butoxy) -4-oxobutanoic acid (0.65 g, 1.5 mmol) N-Hydroxyphthalimide (0.27 g, 1.6 mmol) was suspended in ethyl acetate (6.5 mL), and N, N'-diisopropylcarbodiimide (0.28 g, 2.2 mmol) was added dropwise.
  • Example 25 Production of tert-butyl (S) -2-((((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) (ethyl) amino) -3- (p-tolyl) propanoart Nickel bromide trihydrate (4.0 mg, 0.015 mmol) and 4,4'-di-tert-butyl-2,2'-bipyridine (3.9 mg, 0.015 mmol) in DMA (0.50 mL) After dissolving in and substituting with nitrogen, the mixture was stirred to prepare a catalytic solution.
  • Example 26 Preparation of (S) -2-((((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) (ethyl) amino) -3- (p-tolyl) propanoic acid Trifluoroethanol with tert-butyl (S) -2-((((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) (ethyl) amino) -3- (p-tolyl) propanoate (50 mg, 0.10 mmol) It was dissolved in (0.50 mL), TMSCl (17 mg, 0.15 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 2 hours.
  • Example 27 Production of tert-butyl (S) -2-((((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) (methyl) amino) -3- (p-tolyl) propanoart Nickel bromide trihydrate (3.8 mg, 0.014 mmol) and 4,4'-di-tert-butyl-2,2'-bipyridine (3.8 mg, 0.014 mmol) in DMA (0.50 mL) After dissolving in and substituting with nitrogen, the mixture was stirred to prepare a catalytic solution. Zinc powder (65 mg, 1.0 mmol) and TMSCl (11 mg, 0.10 mmol) were added to this solution, and the mixture was shaken for 10 minutes.
  • Example 28 Production of tert-butyl (S) -2-((((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) (methyl) amino) -4- (3-methoxyphenyl) butanoate Nickel bromide trihydrate (3.8 mg, 0.014 mmol) and 4,4'-di-tert-butyl-2,2'-bipyridine (3.8 mg, 0.014 mmol) in DMA (0.50 mL) After dissolving in, and substituting with nitrogen, the mixture was stirred, and zinc powder (65 mg, 1.0 mmol) was further added to this solution to prepare a catalytic solution.
  • Example 29 Preparation of (((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) -L-glutamic acid 1-methyl 5- (1,3-dioxoisoindoline-2-yl) (S) -4-((((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) amino) -5- (methoxy) -5-oxopentanoic acid (1.0 g, 2.6 mmol) and N-hydroxyphthalimide (0.47 g, 2.9 mmol) was suspended in ethyl acetate (10 mL), and N, N'-diisopropylcarbodiimide (0.61 mL, 3.9 mmol) was added dropwise.
  • Example 30 Production of methyl (S) -2-((((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) amino) -4- (4-methoxyphenyl) butanoate Nickel bromide trihydrate (4.0 mg, 0.015 mmol) and 4,4'-di-tert-butyl-2,2'-bipyridine (4.0 mg, 0.015 mmol) in DMA (0.50 mL) After dissolving in and substituting with nitrogen, the mixture was stirred to prepare a catalytic solution.
  • Example 31 Preparation of (S) -2-((((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) amino) -4- (4-methoxyphenyl) butanoic acid Water (0.49 mL) and 2-propanol (2.0 mL) were added to calcium chloride (0.19 g, 1.7 mmol) and lithium hydroxide hydrate (19 mg, 0.45 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes.
  • the present invention provides a novel method for producing an optically active aromatic amino acid derivative useful as a raw material for pharmaceutical products. By using the production method of the present invention, an optically active aromatic amino acid derivative can be efficiently produced and supplied.

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Abstract

本発明は、特定のエステル化合物に対して、触媒の存在下、芳香族ハロゲン化物と亜鉛とを添加剤を用いて反応させて、種々の光学活性芳香族アミノ酸誘導体を効率的に製造する方法を提供する。また本発明は前記方法によって製造され得るアミノ酸誘導体を提供する。

Description

芳香族アミノ酸誘導体の製造方法
　本発明は、医薬品中間体として有用な芳香族アミノ酸誘導体とその製造方法に関する。
　タンパク－タンパク相互作用の阻害に代表される、tough targetへのアクセスは、低分子化合物と比較して、中分子化合物（分子量５００～２０００）の方が優れている可能性がある。また、抗体と比較して、中分子化合物は細胞内に移行できる点でも優れている可能性がある。生理活性をもつ中分子化合物の中でもペプチド医薬品はすでに４０種類以上が上市されている価値の高い分子種である（非特許文献１）。これらペプチド医薬品の代表例として、シクロスポリンＡやポリミキシンＢが挙げられる。これらの構造に着目してみると、いくつかの非天然アミノ酸を含むペプチド化合物であることがわかる。非天然アミノ酸とは、天然でｍＲＮＡ上にコードされていないアミノ酸のことで、天然由来のシクロスポリンＡやポリミキシンＢに非天然アミノ酸が含まれていることに加え、これら非天然アミノ酸の構造部位が生体内の作用部位と相互作用をして薬理活性を発現することは非常に興味深い。非天然アミノ酸が生体内の作用部位と相互作用する例として、デラプリルに代表される、アンジオテンシン変換酵素阻害剤のホモフェニルアラニンの部分構造が例としてあげられる（非特許文献２）。
　以上のことから、創薬研究や医薬品の製造にはホモフェニルアラニン誘導体に代表される、芳香族アミノ酸誘導体の効率的かつ汎用的な製造法の確立が重要と言える。
　光学活性芳香族アミノ酸を製造する方法は、以下の方法が知られている。
　下記（１）～（５）はプロキラルな出発物質から不斉点を誘導することにより光学活性芳香族アミノ酸を得る方法、もしくは、ＤＬ－混合物の芳香族アミノ酸を光学分割する方法である。
（１）光学活性相関移動触媒を用いてグリシン誘導体、またはアラニン誘導体に対し、臭化ベンジルに代表される、反応性の高いハロゲン化アラルキル化合物をエナンチオ選択的に付加させる方法（特許文献１）。
（２）グリシンから誘導される光学活性オキサゾリジノンに対し、臭化ベンジルに代表される、反応性の高いハロゲン化アラルキル化合物をジアステレオ選択的に付加させる方法（特許文献２）。
（３）α－ケト酸からのα－アミノ酸を酵素法により製造する方法（特許文献３）。
（４）ＤＬ－混合物のＮ－アセチル芳香族アミノ酸を、アシラーゼによってＬ－芳香族アミノ酸選択的に脱アセチル化を行う、光学分割による方法（特許文献４）。
（５）鍵反応のスチリルグリオキシル酸誘導体の不斉還元により得られた光学活性アルコール体からホモフェニルアラニン誘導体を製造する方法（非特許文献３）。
　下記（６）～（９）は、光学活性アミノ酸を出発物質とし、官能基を導入することで目的の光学活性芳香族アミノ酸を製造する方法である。
（６）パラジウム触媒存在下で光学活性セリンから誘導した亜鉛試薬と芳香族ハロゲン化物から製造する方法（特許文献５）。
（７）ニッケル触媒存在下でアスパラギン酸もしくはグルタミン酸から誘導したＮ－ヒドロキシフタルイミドエステルと芳香族ヨウ素化物から製造する方法（非特許文献４）。
（８）ニッケル触媒存在下でアスパラギン酸もしくはグルタミン酸から誘導したＮ－ヒドロキシフタルイミドエステルと芳香族亜鉛化物から製造する方法（非特許文献５）。
（９）フリーデル・クラフツ反応でアスパラギン酸の側鎖をアリール化した後に、ホモフェニルアラニン誘導体を製造する方法（非特許文献６）。
特開２００１－４８８６６号 特開２００９－９６７９１号 特開昭６２－０００２８９号 特開昭６０－１６９４５１号 特表２０１２－５０６９０９号
Future Med. Chem. 2009, 1, 1289-1310. Chem. Pharm. Bull., 1986, 34(7), 2852-2858. Synlett, 2018, 29, 2203-2207. J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 5016-5019. J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 2174-2177. Tetrahedron Lett., 2008, 49, 6566-6568.
　本発明は、効率的かつ汎用的な芳香族アミノ酸誘導体の製造方法を提供するものである。
　特許文献１、または特許文献２の方法では、求電子試薬として用いられるハロゲン化アラルキル化合物が塩基性条件で安定である必要がある。ここで用いられている求電子試薬は、効率よく炭素－炭素結合を形成できるような反応性の高い試薬である必要があるために、これらの反応条件に付すことのできる求電子試薬は限定的で、芳香族アミノ酸誘導体の製造法としては汎用的とは言えない。
　特許文献３に記載する方法は、酵素法に供するα－ケトカルボン酸が安定に供給可能である点と、該α－ケトカルボン酸に適した基質特異性の高い酵素を目的の芳香族アミノ酸誘導体ごとに製造する点が必要であり、芳香族アミノ酸誘導体の汎用的製造法としては適していない。
　特許文献４に記載する方法は、アミノ酸の側鎖が異なる複数の芳香族アミノ酸誘導体を製造しようとする場合、それぞれに対応したアシル化芳香族アミノ酸誘導体のラセミ体を原料として製造する必要がある。さらに、側鎖の構造が異なる芳香族アミノ酸誘導体を選択的に加水分解することができる加水分解酵素も製造する必要がある。すなわち、芳香族アミノ酸誘導体の種類に応じたラセミ体の出発原料と加水分解酵素の双方が必要であり、製造法としての汎用性は低い。
　特許文献５に記載する方法は、亜鉛試薬を調製するために、原料のセリンから多段階反応を要するために効率的ではない。
　非特許文献３に記載の方法は、鍵反応の不斉還元反応で２０気圧の水素気流下を必要とする点で、工業的反応としては問題である。さらに、不斉還元反応に用いられるスチリルグリオキシル酸誘導体はアミド体に限定されていて、医薬品中間体として有用な、カルボン酸体やエステル体に変換する必要もあり、効率的ではない。
　非特許文献４に記載の方法は、アスパラギン酸やグルタミン酸などから調製が容易なＮ－ヒドロキシフタルイミドエステル（ＮＨＰＩエステル）と芳香族ヨウ素化物を原料に用いるもので、用いる芳香族ヨウ素化物を変えることで、種々の芳香族アミノ酸誘導体を製造できる点で、汎用的な方法と言える。しかし、この文献に記載されている方法では、アミノ酸のＮＨＰＩエステル体を過剰に用いる必要があり、そのため、過剰のアミノ酸由来の複数のアミノ酸誘導体が副生成物として生成することがある。これら副生成物は、目的の芳香族アミノ酸誘導体と物性が類似しているために高品質の芳香族アミノ酸誘導体を得ることが困難な原因になりうる。また、芳香族ハロゲン化物のうち、芳香族ヨウ素化物のみがこの方法に適用可能であり、基質一般性に課題が残る。具体的には、実験室スケールの反応は進行するものの、この文献に記載のフェニルアラニン誘導体とホモフェニルアラニン誘導体の製法は、芳香族ヨウ素化物に対してアスパラギン酸のＮＨＰＩエステル体やグルタミン酸のＮＨＰＩエステル体を過剰に要するものである。さらに、工業的スケールの反応に用いられる攪拌翼を用いた反応条件では反応が進行しないことがわかっている。
　非特許文献５に記載の方法は、グルタミン酸から調製が容易なＮ－ヒドロキシフタルイミドエステル（ＮＨＰＩエステル）を原料に用いることが出来るものの、厳密な無水条件を必要とする芳香族亜鉛化合物の調製が煩雑であり、工業的な製造法としては問題点と言える。
　非特許文献６に記載の方法は、フリーデル・クラフツ反応で導入可能なアリール基が電子過剰なアリール基に限定される。
　以上のように、工業的に望ましい条件を兼ね備えた光学活性芳香族アミノ酸誘導体の効率的かつ汎用的な工業的製造法は現在までに知られていない。
　本発明は、入手容易な光学活性アミノ酸から効率的かつ汎用的に、工業設備を用いた、光学活性芳香族アミノ酸誘導体を製造する方法、および該方法により製造され得、中分子化合物の原料になり得る、光学活性芳香族アミノ酸誘導体を提供することを課題とする。
　本発明者らは、光学活性芳香族アミノ酸誘導体の製造方法を鋭意検討した結果、特定のエステル化合物に対して、触媒の存在下、芳香族ハロゲン化物と還元剤とを反応させる反応条件を見出した。具体的には、添加剤を用いることで、工業的に汎用されている攪拌翼を用いた反応条件に適応可能な光学活性芳香族アミノ酸誘導体の効率的製造方法を見出した。さらに、反応に用いる芳香族ハロゲン化物を変えることで、共通のエステル化合物から種々の光学活性芳香族アミノ酸誘導体を製造できる汎用性の高い方法を見出し、本発明を完成するに至った。
　本発明は、非限定の具体的な一態様において以下を包含する。
〔１〕
　式Ｉ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013
［式中、
　Ｒ１は、水素、またはアミノ基の保護基であり、
　Ｒ２は、水素、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつＲ３は、水素、またはカルボキシル基の保護基であるか、あるいはＲ２とＲ３は一緒になって二価の保護基を形成し、
　Ｒ６は、置換されていてもよいＣ６－Ｃ１０アリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、
　Ｒ７は、水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
　ｎは、１または２である。］
で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を製造する方法であって、
　式ＩＩ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
［式中、
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびｎは、式Ｉで表される化合物のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびｎとそれぞれ同義であり、
　Ｒ５は以下：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000015
からなる群より選択され、
　Ｒｔ、Ｒｕ、Ｒｖ、およびＲｗは、独立して、水素、ハロゲン、またはニトロであり、
　ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、または置換されていてもよいフェニルであり、
　Ｒｚは、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはハロゲンであり、
　Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
　＊は結合点を意味する。］
で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を、溶媒および触媒の存在下、還元剤、添加剤、およびＲ６－Ｘ（ここでＲ６は式Ｉで表される化合物のＲ６と同義であり、Ｘはハロゲン、ＯＴｆ、またはＯＭｓである）と混合して、式Ｉで表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程を含む、前記方法。
〔２〕
　Ｒ１がアミノ基の保護基であり、該アミノ基の保護基が、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、およびトリフルオロアセチルからなる群より選択される、〔１〕に記載の方法。
〔３〕
　Ｒ３がカルボキシル基の保護基であり、該カルボキシル基の保護基が、メチル、エチル、ｔ－Ｂｕ、ベンジル、トリチル、クミル、メトキシトリチル、および２－（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択される、〔１〕または〔２〕に記載の方法。
〔４〕
　Ｒ２とＲ３が一緒になって二価の保護基を形成し、該二価の保護基が－（ＣＲ８Ｒ９）－であり、前記式Ｉが式ＩＡ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000016
［式中、
　Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、およびｎは、前記式Ｉで表される化合物のＲ１、Ｒ６、Ｒ７、およびｎとそれぞれ同義であり、
　Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ６－Ｃ１０アリールであるか、あるいはＲ８およびＲ９は一緒になってオキソ（＝Ｏ）を形成する］
で表される、〔１〕または〔２〕に記載の方法。
〔５〕
　添加剤が、式Ａ： 
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000017
［式中、
　ＲＡＸ、およびＲＡＹは、独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、およびフェニルからなる群より選択され、
　Ｌは、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、および－ＯＴｆからなる群より選択される。］
で表されるシリル化合物であるか、または１，２－ジブロモエタンである、〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の方法。
〔６〕
　シリル化合物が、ＴＭＳＣｌ、ＴＭＳＢｒ、ＴＭＳＩ、ＴＭＳＯＴｆ、ＴＢＤＭＳＣｌ、ＴＥＳＣｌ、ＴＩＰＳＣｌ、ＴＢＤＰＳＣｌ、およびクロロトリエトキシシランからなる群より選択される、〔５〕に記載の方法。
〔７〕
　Ｒ５が
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000018
である、〔１〕～〔６〕のいずれかに記載の方法。
〔８〕
　Ｘがヨウ素、または臭素であり、かつＲ６が置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよいピリジルである、〔１〕～〔７〕のいずれかに記載の方法。
〔９－１〕
　置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよいピリジルが、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルオキシ、ハロゲン、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、－ＮＲｐＲｑ（式中、ＲｐおよびＲｑは、独立して、水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルである）、－ＣＯＮＲｒＲｓ（式中、ＲｒおよびＲｓは、独立して、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、およびＣ１－Ｃ４アルキルスルホニルからなる群より選択される）、および環状ボリルからなる群より独立して選択される、０～３個の置換基で置換されている、〔８〕に記載の方法。
〔９－２〕
　置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよいピリジルが、１個のＣ１－Ｃ４アルキル、１個の－ＣＯＮＲｒＲｓ、１個のＣ１－Ｃ４ハロアルキルと１個もしくは２個のハロゲン、２個のＣ１－Ｃ４アルコキシ、１個のＣ１－Ｃ４アルコキシと１個もしくは２個のハロゲン、または１個の－ＣＯＮＲｒＲｓと１個のＣ１－Ｃ４アルコキシで置換されている、〔９－１〕に記載の方法。
〔９－３〕
　置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよいピリジルが、１個のメチル、１個のメチル（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）カルバモイル、１個のトリフルオロメチルと１個もしくは２個のフッ素、１個のトリフルオロメチルと１個もしくは２個の塩素、１個のトリフルオロメチルと１個のフッ素と１個の塩素、２個のメトキシ、１個のメトキシと１個もしくは２個のフッ素、１個のメチルアミノカルボニルと１個のメトキシ、または１個のメチルスルホニルアミノカルボニルと１個のメトキシで置換されている、〔９－２〕に記載の方法。
〔１０〕
　触媒が、
（ａ）金属であるか、
（ｂ）金属とその配位子となり得る化合物を混合することによって形成されるか、
（ｃ）金属とその配位子の複合体であるか、または
（ｄ）金属とその配位子の複合体に、さらに該金属の配位子となり得る化合物を混合することによって形成され、
　該金属が、ニッケル、クロム、鉄、銅、パラジウム、もしくはこれらの塩であるか、またはニッケル、クロム、鉄、銅、パラジウム、もしくはこれらの塩の溶媒和物である、〔１〕～〔９－３〕のいずれかに記載の方法。
〔１１〕
　金属が、ＮｉＢｒ２、ＮｉＩ２、ＮｉＣｌ２、ＮｉＦ２、Ｎｉ（ＯＡｃ）２、Ｎｉ（ａｃａｃ）２、Ｎｉ（ＯＴｆ）２、ＮｉＣＯ３、Ｎｉ（ＮＯ３）２、ＮｉＳＯ４、（ＮＨ４）２Ｎｉ（ＳＯ４）２、アリル（シクロペンタジエニル）ニッケル（ＩＩ）、ビス（シクロペンタジエニル）ニッケル、およびビス（ジクロオクタジエニル）ニッケルからなる群より選択されるか、またはこれらの溶媒和物である、〔１０〕に記載の方法。
〔１２〕
　配位子となり得る化合物が、式Ｂ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000019
［式中、ＲＢＸ、およびＲＢＹは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、ヘテロシクリル、またはＣ６－Ｃ１０アリールより選択される。］
で表される化合物、式Ｃ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000020
［式中、ＲＣＸ、およびＲＣＹは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールより選択される。］
で表される化合物、式Ｄ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000021
［式中、ＲＤＸ、およびＲＤＹは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、またはＣ６－Ｃ１０アリールより選択される。］
で表される化合物、式Ｅ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000022
［式中、ＲＥＸ、およびＲＥＹは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールＣ１－Ｃ６アルキル、またはＣ６－Ｃ１０アリールより選択される。］
で表される化合物、式Ｆ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000023
［式中、ＲＦＸ、およびＲＦＹは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ６－Ｃ１０アリールより選択される。］
で表される化合物、または式Ｇ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000024
［式中、ＲＧＸ、およびＲＧＹは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールＣ１－Ｃ６アルキル、またはＣ６－Ｃ１０アリールより選択される。］
で表される化合物より選択される、〔１０〕または〔１１〕に記載の方法。
〔１３〕
　触媒が、金属とその配位子の複合体であり、該金属とその配位子の複合体が、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）ジクロリド、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）二塩化物、ジブロモビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、ビス［（２－ジメチルアミノ）フェニル］アミンニッケル（ＩＩ）クロリド、ｃｉｓ－［２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル］（２－メチルフェニル）ニッケル（ＩＩ）塩化物、および［１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロニッケル（ＩＩ）からなる群より選択される、〔１０〕に記載の方法。
〔１４〕
　還元剤が、亜鉛、マンガン、鉄、およびマグネシウムからなる群より選択される、〔１〕～〔１３〕のいずれかに記載の方法。
〔１５〕
　（ａ）溶媒および触媒の存在下、式ＩＩで表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物、還元剤、およびＲ６－Ｘを混合した後に、添加剤を混合するか、
　（ｂ）溶媒および触媒の存在下、還元剤および添加剤を混合した後に、式ＩＩで表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物およびＲ６－Ｘを混合するか、または
　（ｃ）溶媒および触媒の存在下、還元剤を混合した後に、式ＩＩで表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物、Ｒ６－Ｘ、および添加剤を混合する、
〔１〕～〔１４〕のいずれかに記載の方法。
〔１６〕
　式ＩＩで表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物に対して、１～５００ｍｏｌ％の添加剤が用いられる、〔１〕～〔１５〕のいずれかに記載の方法。
〔１７〕
　前記工程が－１０℃～７０℃の反応温度で行われる、〔１〕～〔１６〕のいずれかに記載の方法。
〔１８〕
　式ＩＩＩ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000025
［式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、およびｎは、式Ｉで表される化合物のＲ１、Ｒ６、Ｒ７、およびｎとそれぞれ同義であり、Ｒ２は、水素、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。］
で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を製造する方法であって、
　〔１〕～〔１７〕のいずれかに記載の方法に従って、式Ｉで表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を製造する工程、および
　Ｒ３がカルボキシル基の保護基である場合に、式Ｉで表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物から該保護基を除去して、式ＩＩＩで表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程
を含む、前記方法。
〔１９〕
　式ＩＶ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000026
［式中、Ｒ６、Ｒ７、およびｎは、式Ｉで表される化合物のＲ６、Ｒ７、およびｎとそれぞれ同義であり、Ｒ２は、水素、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。］
で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を製造する方法であって、
　〔１〕～〔１７〕のいずれかに記載の方法に従って、式Ｉで表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を製造する工程、および
　Ｒ１がアミノ基の保護基であり、かつＲ３がカルボキシル基の保護基である場合に、これらの保護基を除去して、式ＩＶで表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程
を含む、前記方法。
〔２０〕
　式Ｖ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000027
［式中、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、およびｎは、式ＩＶで表される化合物のＲ２、Ｒ６、Ｒ７、およびｎとそれぞれ同義であり、Ｒ１’はアミノ基の保護基である。］
で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を製造する方法であって、
　〔１９〕に記載の方法に従って、式ＩＶで表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を製造する工程、および
　式ＩＶで表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物にＲ１’を導入して、式Ｖで表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程
を含む、前記方法。
〔２１〕
　式ＶＩ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000028
［式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、およびｎは、式Ｉで表される化合物のＲ１、Ｒ６、Ｒ７、およびｎとそれぞれ同義である。］
で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を製造する方法であって、
　〔４〕～〔１７〕のいずれかに記載の方法に従って、式ＩＡで表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を製造する工程、および
　式ＩＡで表される化合物のオキサゾリジノン環を開環して、式ＶＩで表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程
を含む、前記方法。
〔２２〕
　〔１〕～〔２１〕のいずれかに記載の方法によって製造される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
〔２３〕
　式Ｉ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000029
［式中、
　Ｒ１は、水素、またはアミノ基の保護基であり、
　Ｒ２は、水素、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつＲ３は、水素、またはカルボキシル基の保護基であるか、あるいはＲ２とＲ３は一緒になって二価の保護基を形成し、
　Ｒ６は、置換されていてもよいＣ６－Ｃ１０アリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、
　Ｒ７は、水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
　ｎは、１または２である。］
で表されるアミノ酸誘導体、その塩、またはそれらの溶媒和物。
〔２４〕
　Ｒ１がアミノ基の保護基であり、該アミノ基の保護基が、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、およびトリフルオロアセチルからなる群より選択される、〔２３〕に記載のアミノ酸誘導体、その塩、またはそれらの溶媒和物。
〔２５〕
　Ｒ３がカルボキシル基の保護基であり、該カルボキシル基の保護基が、メチル、エチル、ｔ－Ｂｕ、ベンジル、トリチル、クミル、メトキシトリチル、および２－（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択される、〔２３〕または〔２４〕に記載のアミノ酸誘導体、その塩、またはそれらの溶媒和物。
〔２６〕
　Ｒ２とＲ３が一緒になって二価の保護基を形成し、該二価の保護基が－（ＣＲ８Ｒ９）－であり、前記式Ｉが式ＩＡ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000030
［式中、
　Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、およびｎは、前記式Ｉで表される化合物のＲ１、Ｒ６、Ｒ７、およびｎとそれぞれ同義であり、
　Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ６－Ｃ１０アリールであるか、あるいはＲ８およびＲ９は一緒になってオキソ（＝Ｏ）を形成する］
で表される、〔２３〕または〔２４〕に記載のアミノ酸誘導体、その塩、またはそれらの溶媒和物。
〔２７〕
　Ｒ６が置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよいピリジルである、〔２３〕～〔２６〕のいずれかに記載のアミノ酸誘導体、その塩、またはそれらの溶媒和物。
〔２８〕
　置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよいピリジルが、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ２－Ｃ６アルケニルオキシ、ハロゲン、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、－ＮＲｐＲｑ（式中、ＲｐおよびＲｑは、独立して、水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルである）、－ＣＯＮＲｒＲｓ（式中、ＲｒおよびＲｓは、独立して、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、およびＣ１－Ｃ４アルキルスルホニルからなる群より選択される）、および環状ボリルからなる群より独立して選択される、０～３個の置換基で置換されている、〔２７〕に記載のアミノ酸誘導体、その塩、またはそれらの溶媒和物。
〔２９〕
　置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよいピリジルが、１個のＣ１－Ｃ４アルキル、１個の－ＣＯＮＲｒＲｓ、１個のＣ１－Ｃ４ハロアルキルと１個もしくは２個のハロゲン、２個のＣ１－Ｃ４アルコキシ、１個のＣ１－Ｃ４アルコキシと１個もしくは２個のハロゲン、または１個の－ＣＯＮＲｒＲｓと１個のＣ１－Ｃ４アルコキシで置換されている、〔２８〕に記載のアミノ酸誘導体、その塩、またはそれらの溶媒和物。
〔３０〕
　置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよいピリジルが、１個のメチル、１個のメチル（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）カルバモイル、１個のトリフルオロメチルと１個もしくは２個のフッ素、１個のトリフルオロメチルと１個もしくは２個の塩素、１個のトリフルオロメチルと１個のフッ素と１個の塩素、２個のメトキシ、１個のメトキシと１個もしくは２個のフッ素、１個のメチルアミノカルボニルと１個のメトキシ、または１個のメチルスルホニルアミノカルボニルと１個のメトキシで置換されている、〔２９〕に記載のアミノ酸誘導体、その塩、またはそれらの溶媒和物。
〔３１〕
　以下からなる群より選択される、アミノ酸誘導体、その塩、またはそれらの溶媒和物：
(1-1) ベンジル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノアート、
(1-2) tert-ブチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノアート、
(1-3) ベンジル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノアート、
(1-4) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノアート、
(1-5) ベンジル 2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノアート、
(1-6) tert-ブチル 2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノアート、
(1-7) ベンジル 2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノアート、
(1-8) tert-ブチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノアート、
(1-9) ベンジル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノアート、
(1-10) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノアート、
(1-11) ベンジル 2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノアート、
(1-12) tert-ブチル 2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸、
(1-13) 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸、
(1-14) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸、
(1-15) 2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸、
(1-16) 2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸、
(1-17) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸、
(1-18) 2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸、
(1-19) 2-アミノ-4-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸、
(1-20) 4-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(メチルアミノ)ブタン酸、
(1-21) ベンジル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(1-22) tert-ブチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(1-23) ベンジル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(1-24) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(1-25) ベンジル 2-(((ベンジル オキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(1-26) tert-ブチル 2-(((ベンジル オキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(1-27) ベンジル 2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(1-28) tert-ブチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(1-29) ベンジル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(1-30) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(1-31) ベンジル 2-(((ベンジル オキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(1-32) tert-ブチル 2-(((ベンジル オキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(1-33) 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸、
(1-34) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸、
(1-35) 2-(((ベンジル オキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸、
(1-36) 2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸、
(1-37) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸、
(1-38) 2-(((ベンジル オキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸、
(1-39) 2-アミノ-3-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸、
(1-40) 3-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(メチルアミノ)プロパン酸、
(2-1) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-フェニルブタノアート、
(2-2) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(o-トリル)ブタノアート、
(2-3) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(m-トリル)ブタノアート、
(2-4) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(p-トリル)ブタノアート、
(2-5) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(4-エチルフェニル)ブタノアート、
(2-6) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(2-クロロフェニル)ブタノアート、
(2-7) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3-クロロフェニル)ブタノアート、
(2-8) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(4-クロロフェニル)ブタノアート、
(2-9) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(2-フルオロフェニル)ブタノアート、
(2-10) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3-フルオロフェニル)ブタノアート、
(2-11) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)ブタノアート、
(2-12) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(2-シクロプロピルフェニル)ブタノアート、
(2-13) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3-シクロプロピルフェニル)ブタノアート、
(2-14) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(4-シクロプロピルフェニル)ブタノアート、
(2-15) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノアート、
(2-16) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノアート、
(2-17) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノアート、
(2-18) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(2-イソプロピルフェニル)ブタノアート、
(2-19) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3-イソプロピルフェニル)ブタノアート、
(2-20) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(4-イソプロピルフェニル)ブタノアート、
(2-21) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(2-メトキシフェニル)ブタノアート、
(2-22) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3-メトキシフェニル)ブタノアート、
(2-23) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(4-メトキシフェニル)ブタノアート、
(2-24) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(2-(アリルオキシ)フェニル)ブタノアート、
(2-25) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3-(アリルオキシ)フェニル)ブタノアート、
(2-26) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(4-(アリルオキシ)フェニル)ブタノアート、
(2-27) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(4-イソプロポキシフェニル)ブタノアート、
(2-28) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノアート、
(2-29) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノアート、
(2-30) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタノアート、
(2-31) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)ブタノアート、
(2-32) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ブタノアート、
(2-33) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)ブタノアート、
(2-34) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノアート、
(2-35) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3-メトキシ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)ブタノアート、
(2-36) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(4-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)ブタノアート、
(2-37) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3-メトキシ-4-((メチルスルホニル)カルバモイル)フェニル)ブタノアート、
(2-38) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(4-(メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)カルバモイル)フェニル)ブタノアート、
(2-39) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3-メトキシ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)カルバモイル)フェニル)ブタノアート、
(2-40) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(ピリジン-2-イル)ブタノアート、
(2-41) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(ピリジン-3-イル)ブタノアート、
(2-42) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(ピリジン-4-イル)ブタノアート、
(2-43) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(6-メチルピリジン-3-イル)ブタノアート、
(2-44) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(5-メチルピリジン-3-イル)ブタノアート、
(2-45) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(4-メチルピリジン-3-イル)ブタノアート、
(2-46) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(6-メトキシピリジン-3-イル)ブタノアート、
(2-47) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(5-メトキシピリジン-3-イル)ブタノアート、
(2-48) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(5-フルオロピリジン-3-イル)ブタノアート、
(2-49) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(5-クロロピリジン-3-イル)ブタノアート、
(2-50) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(5-ブロモピリジン-3-イル)ブタノアート、
(2-51) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(5-ヨードピリジン-3-イル)ブタノアート、
(2-52) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)ブタノアート、
(2-53) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(2-(ジメチルアミノ)ピリジン-4-イル)ブタノアート、
(2-54) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(ピリミジン-5-イル)ブタン酸
(3-1) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-フェニルブタノアート、
(3-2) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(o-トリル)ブタノアート、
(3-3) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(m-トリル)ブタノアート、
(3-4) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(p-トリル)ブタノアート、
(3-5) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(4-エチルフェニル)ブタノアート、
(3-6) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(2-クロロフェニル)ブタノアート、
(3-7) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3-クロロフェニル)ブタノアート、
(3-8) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(4-クロロフェニル)ブタノアート、
(3-9) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(2-フルオロフェニル)ブタノアート、
(3-10) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3-フルオロフェニル)ブタノアート、
(3-11) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)ブタノアート、
(3-12) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(2-シクロプロピルフェニル)ブタノアート、
(3-13) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3-シクロプロピルフェニル)ブタノアート、
(3-14) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(4-シクロプロピルフェニル)ブタノアート、
(3-15) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノアート、
(3-16) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノアート、
(3-17) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノアート、
(3-18) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(2-イソプロピルフェニル)ブタノアート、
(3-19) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3-イソプロピルフェニル)ブタノアート、
(3-20) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(4-イソプロピルフェニル)ブタノアート、
(3-21) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(2-メトキシフェニル)ブタノアート、
(3-22) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3-メトキシフェニル)ブタノアート、
(3-23) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(4-メトキシフェニル)ブタノアート、
(3-24) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(2-(アリルオキシ)フェニル)ブタノアート、
(3-25) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3-(アリルオキシ)フェニル)ブタノアート、
(3-26) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(4-(アリルオキシ)フェニル)ブタノアート、
(3-27) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(4-イソプロポキシフェニル)ブタノアート、
(3-28) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノアート、
(3-29) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノアート、
(3-30) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタノアート、
(3-31) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)ブタノアート、
(3-32) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ブタノアート、
(3-33) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)ブタノアート、
(3-34) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノアート、
(3-35) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3-メトキシ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)ブタノアート、
(3-36) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(4-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)ブタノアート、
(3-37) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3-メトキシ-4-((メチルスルホニル)カルバモイル)フェニル)ブタノアート、
(3-38) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(4-(メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)カルバモイル)フェニル)ブタノアート、
(3-39) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3-メトキシ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)カルバモイル)フェニル)ブタノアート、
(3-40) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ピリジン-2-イル)ブタノアート、
(3-41) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ピリジン-3-イル)ブタノアート、
(3-42) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ピリジン-4-イル)ブタノアート、
(3-43) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(6-メチルピリジン-3-イル)ブタノアート、
(3-44) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(5-メチルピリジン-3-イル)ブタノアート、
(3-45) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(4-メチルピリジン-3-イル)ブタノアート、
(3-46) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(6-メトキシピリジン-3-イル)ブタノアート、
(3-47) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(5-メトキシピリジン-3-イル)ブタノアート、
(3-48) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(5-フルオロピリジン-3-イル)ブタノアート、
(3-49) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(5-クロロピリジン-3-イル)ブタノアート、
(3-50) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(5-ブロモピリジン-3-イル)ブタノアート、
(3-51) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(5-ヨードピリジン-3-イル)ブタノアート、
(3-52) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)ブタノアート、
(3-53) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(2-(ジメチルアミノ)ピリジン-4-イル)ブタノアート、
(3-54) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ピリミジン-5-イル)ブタノアート、
(4-1) tert-ブチル (((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)フェニルアラニナート
(4-2) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(o-トリル)プロパノアート、
(4-3) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(m-トリル)プロパノアート、
(4-4) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(p-トリル)プロパノアート、
(4-5) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(4-エチルフェニル)プロパノアート、
(4-6) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(2-クロロフェニル)プロパノアート、
(4-7) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3-クロロフェニル)プロパノアート、
(4-8) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(4-クロロフェニル)プロパノアート、
(4-9) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(2-フルオロフェニル)プロパノアート、
(4-10) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3-フルオロフェニル)プロパノアート、
(4-11) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(4-フルオロフェニル)プロパノアート、
(4-12) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(2-シクロプロピルフェニル)プロパノアート、
(4-13) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3-シクロプロピルフェニル)プロパノアート、
(4-14) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(4-シクロプロピルフェニル)プロパノアート、
(4-15) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(4-16) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(4-17) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(4-18) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(2-イソプロピルフェニル)プロパノアート、
(4-19) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3-イソプロピルフェニル)プロパノアート、
(4-20) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(4-イソプロピルフェニル)プロパノアート、
(4-21) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(2-メトキシフェニル)プロパノアート、
(4-22) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3-メトキシフェニル)プロパノアート、
(4-23) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(4-メトキシフェニル)プロパノアート、
(4-24) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(2-(アリルオキシ)フェニル)プロパノアート、
(4-25) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3-(アリルオキシ)フェニル)プロパノアート、
(4-26) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(4-(アリルオキシ)フェニル)プロパノアート、
(4-27) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(4-イソプロポキシフェニル)プロパノアート、
(4-28) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(4-29) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(4-30) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパノアート、
(4-31) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロパノアート、
(4-32) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロパノアート、
(4-33) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)プロパノアート、
(4-34) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(4-35) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3-メトキシ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)プロパノアート、
(4-36) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(4-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)プロパノアート、
(4-37) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3-メトキシ-4-((メチルスルホニル)カルバモイル)フェニル)プロパノアート、
(4-38) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(4-(メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)カルバモイル)フェニル)プロパノアート、
(4-39) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3-メトキシ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)カルバモイル)フェニル)プロパノアート、
(4-40) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(ピリジン-2-イル)プロパノアート、
(4-41) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(ピリジン-3-イル)プロパノアート、
(4-42) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(ピリジン-4-イル)プロパノアート、
(4-43) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(6-メチルピリジン-3-イル)プロパノアート、
(4-44) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(5-メチルピリジン-3-イル)プロパノアート、
(4-45) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(4-メチルピリジン-3-イル)プロパノアート、
(4-46) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)プロパノアート、
(4-47) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(5-メトキシピリジン-3-イル)プロパノアート、
(4-48) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(5-フルオロピリジン-3-イル)プロパノアート、
(4-49) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(5-クロロピリジン-3-イル)プロパノアート、
(4-50) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(5-ブロモピリジン-3-イル)プロパノアート、
(4-51) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(5-ヨードピリジン-3-イル)プロパノアート、
(4-52) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)プロパノアート、
(4-53) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(2-(ジメチルアミノ)ピリジン-4-イル)プロパノアート、
(4-54) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)プロパノアート、
(5-1) tert-ブチル ン-(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-N-メチルフェニルアラニナート
(5-2) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(o-トリル)プロパノアート、
(5-3) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(m-トリル)プロパノアート、
(5-4) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(p-トリル)プロパノアート、
(5-5) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(4-エチルフェニル)プロパノアート、
(5-6) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(2-クロロフェニル)プロパノアート、
(5-7) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-クロロフェニル)プロパノアート、
(5-8) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(4-クロロフェニル)プロパノアート、
(5-9) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(2-フルオロフェニル)プロパノアート、
(5-10) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-フルオロフェニル)プロパノアート、
(5-11) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(4-フルオロフェニル)プロパノアート、
(5-12) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(2-シクロプロピルフェニル)プロパノアート、
(5-13) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-シクロプロピルフェニル)プロパノアート、
(5-14) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(4-シクロプロピルフェニル)プロパノアート、
(5-15) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(5-16) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(5-17) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(5-18) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(2-イソプロピルフェニル)プロパノアート、
(5-19) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-イソプロピルフェニル)プロパノアート、
(5-20) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(4-イソプロピルフェニル)プロパノアート、
(5-21) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(2-メトキシフェニル)プロパノアート、
(5-22) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-メトキシフェニル)プロパノアート、
(5-23) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(4-メトキシフェニル)プロパノアート、
(5-24) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(2-(アリルオキシ)フェニル)プロパノアート、
(5-25) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-(アリルオキシ)フェニル)プロパノアート、
(5-26) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(4-(アリルオキシ)フェニル)プロパノアート、
(5-27) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(4-イソプロポキシフェニル)プロパノアート、
(5-28) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(5-29) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(5-30) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパノアート、
(5-31) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロパノアート、
(5-32) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロパノアート、
(5-33) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)プロパノアート、
(5-34) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(5-35) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-メトキシ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)プロパノアート、
(5-36) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(4-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)プロパノアート、
(5-37) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-メトキシ-4-((メチルスルホニル)カルバモイル)フェニル)プロパノアート、
(5-38) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(4-(メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)カルバモイル)フェニル)プロパノアート、
(5-39) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-メトキシ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)カルバモイル)フェニル)プロパノアート、
(5-40) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(ピリジン-2-イル)プロパノアート、
(5-41) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(ピリジン-3-イル)プロパノアート、
(5-42) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(ピリジン-4-イル)プロパノアート、
(5-43) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(6-メチルピリジン-3-イル)プロパノアート、
(5-44) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(5-メチルピリジン-3-イル)プロパノアート、
(5-45) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(4-メチルピリジン-3-イル)プロパノアート、
(5-46) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)プロパノアート、
(5-47) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(5-メトキシピリジン-3-イル)プロパノアート、
(5-48) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(5-フルオロピリジン-3-イル)プロパノアート、
(5-49) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(5-クロロピリジン-3-イル)プロパノアート、
(5-50) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(5-ブロモピリジン-3-イル)プロパノアート、
(5-51) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(5-ヨードピリジン-3-イル)プロパノアート、
(5-52) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)プロパノアート、
(5-53) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(2-(ジメチルアミノ)ピリジン-4-イル)プロパノアート、
(5-54) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)プロパン酸、
(6-1) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-フェニルブタン酸、
(6-2) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(o-トリル)ブタン酸、
(6-3) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(m-トリル)ブタン酸、
(6-4) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(p-トリル)ブタン酸、
(6-5) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(4-エチルフェニル)ブタン酸、
(6-6) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(2-クロロフェニル)ブタン酸、
(6-7) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3-クロロフェニル)ブタン酸、
(6-8) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(4-クロロフェニル)ブタン酸、
(6-9) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(2-フルオロフェニル)ブタン酸、
(6-10) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3-フルオロフェニル)ブタン酸、
(6-11) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)ブタン酸、
(6-12) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(2-シクロプロピルフェニル)ブタン酸、
(6-13) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3-シクロプロピルフェニル)ブタン酸、
(6-14) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(4-シクロプロピルフェニル)ブタン酸、
(6-15) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸、
(6-16) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸、
(6-17) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸、
(6-18) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(2-イソプロピルフェニル)ブタン酸、
(6-19) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3-イソプロピルフェニル)ブタン酸、
(6-20) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(4-イソプロピルフェニル)ブタン酸、
(6-21) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(2-メトキシフェニル)ブタン酸、
(6-22) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3-メトキシフェニル)ブタン酸、
(6-23) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(4-メトキシフェニル)ブタン酸、
(6-24) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(2-(アリルオキシ)フェニル)ブタン酸、
(6-25) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3-(アリルオキシ)フェニル)ブタン酸、
(6-26) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(4-(アリルオキシ)フェニル)ブタン酸、
(6-27) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(4-イソプロポキシフェニル)ブタン酸、
(6-28) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸、
(6-29) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸、
(6-30) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン酸、
(6-31) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)ブタン酸、
(6-32) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ブタン酸、
(6-33) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)ブタン酸、
(6-34) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸、
(6-35) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3-メトキシ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)ブタン酸、
(6-36) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(4-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)ブタン酸、
(6-37) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3-メトキシ-4-((メチルスルホニル)カルバモイル)フェニル)ブタン酸、
(6-38) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(4-(メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)カルバモイル)フェニル)ブタン酸、
(6-39) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3-メトキシ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)カルバモイル)フェニル)ブタン酸、
(6-40) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(ピリジン-2-イル)ブタン酸、
(6-41) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(ピリジン-3-イル)ブタン酸、
(6-42) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(ピリジン-4-イル)ブタン酸、
(6-43) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(6-メチルピリジン-3-イル)ブタン酸、
(6-44) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(5-メチルピリジン-3-イル)ブタン酸、
(6-45) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(4-メチルピリジン-3-イル)ブタン酸、
(6-46) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(6-メトキシピリジン-3-イル)ブタン酸、
(6-47) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(5-メトキシピリジン-3-イル)ブタン酸、
(6-48) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(5-フルオロピリジン-3-イル)ブタン酸、
(6-49) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(5-クロロピリジン-3-イル)ブタン酸、
(6-50) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(5-ブロモピリジン-3-イル)ブタン酸、
(6-51) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(5-ヨードピリジン-3-イル)ブタン酸、
(6-52) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)ブタン酸、
(6-53) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(2-(ジメチルアミノ)ピリジン-4-イル)ブタン酸、
(6-54) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(ピリミジン-5-イル)ブタン酸、
(7-1) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-フェニルブタン酸、
(7-2) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(o-トリル)ブタン酸、
(7-3) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(m-トリル)ブタン酸、
(7-4) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(p-トリル)ブタン酸、
(7-5) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(4-エチルフェニル)ブタン酸、
(7-6) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(2-クロロフェニル)ブタン酸、
(7-7) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3-クロロフェニル)ブタン酸、
(7-8) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(4-クロロフェニル)ブタン酸、
(7-9) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(2-フルオロフェニル)ブタン酸、
(7-10) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3-フルオロフェニル)ブタン酸、
(7-11) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)ブタン酸、
(7-12) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(2-シクロプロピルフェニル)ブタン酸、
(7-13) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3-シクロプロピルフェニル)ブタン酸、
(7-14) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(4-シクロプロピルフェニル)ブタン酸、
(7-15) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸、
(7-16) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸、
(7-17) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸、
(7-18) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(2-イソプロピルフェニル)ブタン酸、
(7-19) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3-イソプロピルフェニル)ブタン酸、
(7-20) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(4-イソプロピルフェニル)ブタン酸、
(7-21) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(2-メトキシフェニル)ブタン酸、
(7-22) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3-メトキシフェニル)ブタン酸、
(7-23) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(4-メトキシフェニル)ブタン酸、
(7-24) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(2-(アリルオキシ)フェニル)ブタン酸、
(7-25) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3-(アリルオキシ)フェニル)ブタン酸、
(7-26) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(4-(アリルオキシ)フェニル)ブタン酸、
(7-27) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(4-イソプロポキシフェニル)ブタン酸、
(7-28) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸、
(7-29) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸、
(7-30) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン酸、
(7-31) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)ブタン酸、
(7-32) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ブタン酸、
(7-33) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)ブタン酸、
(7-34) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸、
(7-35) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3-メトキシ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)ブタン酸、
(7-36) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(4-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)ブタン酸、
(7-37) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3-メトキシ-4-((メチルスルホニル)カルバモイル)フェニル)ブタン酸、
(7-38) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(4-(メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)カルバモイル)フェニル)ブタン酸、
(7-39) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3-メトキシ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)カルバモイル)フェニル)ブタン酸、
(7-40) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ピリジン-2-イル)ブタン酸、
(7-41) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ピリジン-3-イル)ブタン酸、
(7-42) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ピリジン-4-イル)ブタン酸、
(7-43) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(6-メチルピリジン-3-イル)ブタン酸、
(7-44) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(5-メチルピリジン-3-イル)ブタン酸、
(7-45) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(4-メチルピリジン-3-イル)ブタン酸、
(7-46) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(6-メトキシピリジン-3-イル)ブタン酸、
(7-47) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(5-メトキシピリジン-3-イル)ブタン酸、
(7-48) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(5-フルオロピリジン-3-イル)ブタン酸、
(7-49) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(5-クロロピリジン-3-イル)ブタン酸、
(7-50) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(5-ブロモピリジン-3-イル)ブタン酸、
(7-51) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(5-ヨードピリジン-3-イル)ブタン酸、
(7-52) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)ブタン酸、
(7-53) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(2-(ジメチルアミノ)ピリジン-4-イル)ブタン酸、
(7-54) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ピリミジン-5-イル)ブタン酸、
(8-1) (((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)フェニルアラニン、
(8-2) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(o-トリル)プロパン酸、
(8-3) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(m-トリル)プロパン酸、
(8-4) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(p-トリル)プロパン酸、
(8-5) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(4-エチルフェニル)プロパン酸、
(8-6) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(2-クロロフェニル)プロパン酸、
(8-7) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3-クロロフェニル)プロパン酸、
(8-8) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(4-クロロフェニル)プロパン酸、
(8-9) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(2-フルオロフェニル)プロパン酸、
(8-10) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3-フルオロフェニル)プロパン酸、
(8-11) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(4-フルオロフェニル)プロパン酸、
(8-12) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(2-シクロプロピルフェニル)プロパン酸、
(8-13) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3-シクロプロピルフェニル)プロパン酸、
(8-14) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(4-シクロプロピルフェニル)プロパン酸、
(8-15) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸、
(8-16) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸、
(8-17) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸、
(8-18) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(2-イソプロピルフェニル)プロパン酸、
(8-19) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3-イソプロピルフェニル)プロパン酸、
(8-20) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(4-イソプロピルフェニル)プロパン酸、
(8-21) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(2-メトキシフェニル)プロパン酸、
(8-22) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3-メトキシフェニル)プロパン酸、
(8-23) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(4-メトキシフェニル)プロパン酸、
(8-24) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(2-(アリルオキシ)フェニル)プロパン酸、
(8-25) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3-(アリルオキシ)フェニル)プロパン酸、
(8-26) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(4-(アリルオキシ)フェニル)プロパン酸、
(8-27) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(4-イソプロポキシフェニル)プロパン酸、
(8-28) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸、
(8-29) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸、
(8-30) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン酸、
(8-31) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロパン酸、
(8-32) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロパン酸、
(8-33) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)プロパン酸、
(8-34) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸、
(8-35) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3-メトキシ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)プロパン酸、
(8-36) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(4-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)プロパン酸、
(8-37) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3-メトキシ-4-((メチルスルホニル)カルバモイル)フェニル)プロパン酸、
(8-38) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(4-(メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)カルバモイル)フェニル)プロパン酸、
(8-39) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3-メトキシ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)カルバモイル)フェニル)プロパン酸、
(8-40) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(ピリジン-2-イル)プロパン酸、
(8-41) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(ピリジン-3-イル)プロパン酸、
(8-42) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(ピリジン-4-イル)プロパン酸、
(8-43) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(6-メチルピリジン-3-イル)プロパン酸、
(8-44) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(5-メチルピリジン-3-イル)プロパン酸、
(8-45) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(4-メチルピリジン-3-イル)プロパン酸、
(8-46) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)プロパン酸、
(8-47) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(5-メトキシピリジン-3-イル)プロパン酸、
(8-48) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(5-フルオロピリジン-3-イル)プロパン酸、
(8-49) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(5-クロロピリジン-3-イル)プロパン酸、
(8-50) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(5-ブロモピリジン-3-イル)プロパン酸、
(8-51) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(5-ヨードピリジン-3-イル)プロパン酸、
(8-52) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)プロパン酸、
(8-53) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(2-(ジメチルアミノ)ピリジン-4-イル)プロパン酸、
(8-54) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)プロパン酸、
(9-1) N-(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-N-メチルフェニルアラニン、
(9-2) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(o-トリル)プロパン酸、
(9-3) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(m-トリル)プロパン酸、
(9-4) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(p-トリル)プロパン酸、
(9-5) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(4-エチルフェニル)プロパン酸、
(9-6) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(2-クロロフェニル)プロパン酸、
(9-7) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-クロロフェニル)プロパン酸、
(9-8) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(4-クロロフェニル)プロパン酸、
(9-9) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(2-フルオロフェニル)プロパン酸、
(9-10) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-フルオロフェニル)プロパン酸、
(9-11) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(4-フルオロフェニル)プロパン酸、
(9-12) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(2-シクロプロピルフェニル)プロパン酸、
(9-13) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-シクロプロピルフェニル)プロパン酸、
(9-14) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(4-シクロプロピルフェニル)プロパン酸、
(9-15) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸、
(9-16) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸、
(9-17) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸、
(9-18) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(2-イソプロピルフェニル)プロパン酸、
(9-19) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-イソプロピルフェニル)プロパン酸、
(9-20) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(4-イソプロピルフェニル)プロパン酸、
(9-21) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(2-メトキシフェニル)プロパン酸、
(9-22) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-メトキシフェニル)プロパン酸、
(9-23) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(4-メトキシフェニル)プロパン酸、
(9-24) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(2-(アリルオキシ)フェニル)プロパン酸、
(9-25) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-(アリルオキシ)フェニル)プロパン酸、
(9-26) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(4-(アリルオキシ)フェニル)プロパン酸、
(9-27) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(4-イソプロポキシフェニル)プロパン酸、
(9-28) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸、
(9-29) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸、
(9-30) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン酸、
(9-31) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロパン酸、
(9-32) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロパン酸、
(9-33) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)プロパン酸、
(9-34) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸、
(9-35) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-メトキシ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)プロパン酸、
(9-36) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(4-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)プロパン酸、
(9-37) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-メトキシ-4-((メチルスルホニル)カルバモイル)フェニル)プロパン酸、
(9-38) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(4-(メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)カルバモイル)フェニル)プロパン酸、
(9-39) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3-メトキシ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)カルバモイル)フェニル)プロパン酸、
(9-40) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(ピリジン-2-イル)プロパン酸、
(9-41) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(ピリジン-3-イル)プロパン酸、
(9-42) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(ピリジン-4-イル)プロパン酸、
(9-43) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(6-メチルピリジン-3-イル)プロパン酸、
(9-44) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(5-メチルピリジン-3-イル)プロパン酸、
(9-45) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(4-メチルピリジン-3-イル)プロパン酸、
(9-46) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)プロパン酸、
(9-47) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(5-メトキシピリジン-3-イル)プロパン酸、
(9-48) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(5-フルオロピリジン-3-イル)プロパン酸、
(9-49) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(5-クロロピリジン-3-イル)プロパン酸、
(9-50) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(5-ブロモピリジン-3-イル)プロパン酸、
(9-51) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(5-ヨードピリジン-3-イル)プロパン酸、
(9-52) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)プロパン酸、
(9-53) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(2-(ジメチルアミノ)ピリジン-4-イル)プロパン酸、
(9-54) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)プロパン酸、 
(10-1) 2-アミノ-4-フェニルブタン酸、
(10-2) 2-アミノ-4-(o-トリル)ブタン酸、
(10-3) 2-アミノ-4-(m-トリル)ブタン酸、
(10-4) 2-アミノ-4-(p-トリル)ブタン酸、
(10-5) 2-アミノ-4-(4-エチルフェニル)ブタン酸、
(10-6) 2-アミノ-4-(2-クロロフェニル)ブタン酸、
(10-7) 2-アミノ-4-(3-クロロフェニル)ブタン酸、
(10-8) 2-アミノ-4-(4-クロロフェニル)ブタン酸、
(10-9) 2-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)ブタン酸、
(10-10) 2-アミノ-4-(3-フルオロフェニル)ブタン酸、
(10-11) 2-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)ブタン酸、
(10-12) 2-アミノ-4-(2-シクロプロピルフェニル)ブタン酸、
(10-13) 2-アミノ-4-(3-シクロプロピルフェニル)ブタン酸、
(10-14) 2-アミノ-4-(4-シクロプロピルフェニル)ブタン酸、
(10-15) 2-アミノ-4-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸、
(10-16) 2-アミノ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸、
(10-17) 2-アミノ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸、
(10-18) 2-アミノ-4-(2-イソプロピルフェニル)ブタン酸、
(10-19) 2-アミノ-4-(3-イソプロピルフェニル)ブタン酸、
(10-20) 2-アミノ-4-(4-イソプロピルフェニル)ブタン酸、
(10-21) 2-アミノ-4-(2-メトキシフェニル)ブタン酸、
(10-22) 2-アミノ-4-(3-メトキシフェニル)ブタン酸、
(10-23) 2-アミノ-4-(4-メトキシフェニル)ブタン酸、
(10-24) 2-アミノ-4-(2-(アリルオキシ)フェニル)ブタン酸、
(10-25) 2-アミノ-4-(3-(アリルオキシ)フェニル)ブタン酸、
(10-26) 2-アミノ-4-(4-(アリルオキシ)フェニル)ブタン酸、
(10-27) 2-アミノ-4-(4-イソプロポキシフェニル)ブタン酸、
(10-28) 2-アミノ-4-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸、
(10-29) 2-アミノ-4-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸、
(10-30) 2-アミノ-4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン酸、
(10-31) 2-アミノ-4-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)ブタン酸、
(10-32) 2-アミノ-4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ブタン酸、
(10-33) 2-アミノ-4-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)ブタン酸、
(10-34) 2-アミノ-4-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸、
(10-35) 2-アミノ-4-(3-メトキシ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)ブタン酸、
(10-36) 2-アミノ-4-(4-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)ブタン酸、
(10-37) 2-アミノ-4-(3-メトキシ-4-((メチルスルホニル)カルバモイル)フェニル)ブタン酸、
(10-38) 2-アミノ-4-(4-(メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)カルバモイル)フェニル)ブタン酸、
(10-39) 2-アミノ-4-(3-メトキシ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)カルバモイル)フェニル)ブタン酸、
(10-40) 2-アミノ-4-(ピリジン-2-イル)ブタン酸、
(10-41) 2-アミノ-4-(ピリジン-3-イル)ブタン酸、
(10-42) 2-アミノ-4-(ピリジン-4-イル)ブタン酸、
(10-43) 2-アミノ-4-(6-メチルピリジン-3-イル)ブタン酸、
(10-44) 2-アミノ-4-(5-メチルピリジン-3-イル)ブタン酸、
(10-45) 2-アミノ-4-(4-メチルピリジン-3-イル)ブタン酸、
(10-46) 2-アミノ-4-(6-メトキシピリジン-3-イル)ブタン酸、
(10-47) 2-アミノ-4-(5-メトキシピリジン-3-イル)ブタン酸、
(10-48) 2-アミノ-4-(5-フルオロピリジン-3-イル)ブタン酸、
(10-49) 2-アミノ-4-(5-クロロピリジン-3-イル)ブタン酸、
(10-50) 2-アミノ-4-(5-ブロモピリジン-3-イル)ブタン酸、
(10-51) 2-アミノ-4-(5-ヨードピリジン-3-イル)ブタン酸、
(10-52) 2-アミノ-4-(2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)ブタン酸、
(10-53) 2-アミノ-4-(2-(ジメチルアミノ)ピリジン-4-イル)ブタン酸、
(10-54) 2-アミノ-4-(ピリミジン-5-イル)ブタン酸、
(11-1) 2-(メチルアミノ)-4-フェニルブタン酸、
(11-2) 2-(メチルアミノ)-4-(o-トリル)ブタン酸、
(11-3) 2-(メチルアミノ)-4-(m-トリル)ブタン酸、
(11-4) 2-(メチルアミノ)-4-(p-トリル)ブタン酸、
(11-5) 2-(メチルアミノ)-4-(4-エチルフェニル)ブタン酸、
(11-6) 2-(メチルアミノ)-4-(2-クロロフェニル)ブタン酸、
(11-7) 2-(メチルアミノ)-4-(3-クロロフェニル)ブタン酸、
(11-8) 2-(メチルアミノ)-4-(4-クロロフェニル)ブタン酸、
(11-9) 2-(メチルアミノ)-4-(2-フルオロフェニル)ブタン酸、
(11-10) 2-(メチルアミノ)-4-(3-フルオロフェニル)ブタン酸、
(11-11) 2-(メチルアミノ)-4-(4-フルオロフェニル)ブタン酸、
(11-12) 2-(メチルアミノ)-4-(2-シクロプロピルフェニル)ブタン酸、
(11-13) 2-(メチルアミノ)-4-(3-シクロプロピルフェニル)ブタン酸、
(11-14) 2-(メチルアミノ)-4-(4-シクロプロピルフェニル)ブタン酸、
(11-15) 2-(メチルアミノ)-4-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸、
(11-16) 2-(メチルアミノ)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸、
(11-17) 2-(メチルアミノ)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸、
(11-18) 2-(メチルアミノ)-4-(2-イソプロピルフェニル)ブタン酸、
(11-19) 2-(メチルアミノ)-4-(3-イソプロピルフェニル)ブタン酸、
(11-20) 2-(メチルアミノ)-4-(4-イソプロピルフェニル)ブタン酸、
(11-21) 2-(メチルアミノ)-4-(2-メトキシフェニル)ブタン酸、
(11-22) 2-(メチルアミノ)-4-(3-メトキシフェニル)ブタン酸、
(11-23) 2-(メチルアミノ)-4-(4-メトキシフェニル)ブタン酸、
(11-24) 2-(メチルアミノ)-4-(2-(アリルオキシ)フェニル)ブタン酸、
(11-25) 2-(メチルアミノ)-4-(3-(アリルオキシ)フェニル)ブタン酸、
(11-26) 2-(メチルアミノ)-4-(4-(アリルオキシ)フェニル)ブタン酸、
(11-27) 2-(メチルアミノ)-4-(4-イソプロポキシフェニル)ブタン酸、
(11-28) 2-(メチルアミノ)-4-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸、
(11-29) 2-(メチルアミノ)-4-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸、
(11-30) 2-(メチルアミノ)-4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタン酸、
(11-31) 2-(メチルアミノ)-4-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)ブタン酸、
(11-32) 2-(メチルアミノ)-4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ブタン酸、
(11-33) 2-(メチルアミノ)-4-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)ブタン酸、
(11-34) 2-(メチルアミノ)-4-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸、
(11-35) 2-(メチルアミノ)-4-(3-メトキシ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)ブタン酸、
(11-36) 2-(メチルアミノ)-4-(4-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)ブタン酸、
(11-37) 2-(メチルアミノ)-4-(3-メトキシ-4-((メチルスルホニル)カルバモイル)フェニル)ブタン酸、
(11-38) 2-(メチルアミノ)-4-(4-(メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)カルバモイル)フェニル)ブタン酸、
(11-39) 2-(メチルアミノ)-4-(3-メトキシ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)カルバモイル)フェニル)ブタン酸、
(11-40) 2-(メチルアミノ)-4-(ピリジン-2-イル)ブタン酸、
(11-41) 2-(メチルアミノ)-4-(ピリジン-3-イル)ブタン酸、
(11-42) 2-(メチルアミノ)-4-(ピリジン-4-イル)ブタン酸、
(11-43) 2-(メチルアミノ)-4-(6-メチルピリジン-3-イル)ブタン酸、
(11-44) 2-(メチルアミノ)-4-(5-メチルピリジン-3-イル)ブタン酸、
(11-45) 2-(メチルアミノ)-4-(4-メチルピリジン-3-イル)ブタン酸、
(11-46) 2-(メチルアミノ)-4-(6-メトキシピリジン-3-イル)ブタン酸、
(11-47) 2-(メチルアミノ)-4-(5-メトキシピリジン-3-イル)ブタン酸、
(11-48) 2-(メチルアミノ)-4-(5-フルオロピリジン-3-イル)ブタン酸、
(11-49) 2-(メチルアミノ)-4-(5-クロロピリジン-3-イル)ブタン酸、
(11-50) 2-(メチルアミノ)-4-(5-ブロモピリジン-3-イル)ブタン酸、
(11-51) 2-(メチルアミノ)-4-(5-ヨードピリジン-3-イル)ブタン酸、
(11-52) 2-(メチルアミノ)-4-(2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)ブタン酸、
(11-53) 2-(メチルアミノ)-4-(2-(ジメチルアミノ)ピリジン-4-イル)ブタン酸、
(11-54) 2-(メチルアミノ)-4-(ピリミジン-5-イル)ブタン酸、
(12-1) フェニルアラニン、
(12-2) 2-アミノ-3-(o-トリル)プロパン酸、
(12-3) 2-アミノ-3-(m-トリル)プロパン酸、
(12-4) 2-アミノ-3-(p-トリル)プロパン酸、
(12-5) 2-アミノ-3-(4-エチルフェニル)プロパン酸、
(12-6) 2-アミノ-3-(2-クロロフェニル)プロパン酸、
(12-7) 2-アミノ-3-(3-クロロフェニル)プロパン酸、
(12-8) 2-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン酸、
(12-9) 2-アミノ-3-(2-フルオロフェニル)プロパン酸、
(12-10) 2-アミノ-3-(3-フルオロフェニル)プロパン酸、
(12-11) 2-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)プロパン酸、
(12-12) 2-アミノ-3-(2-シクロプロピルフェニル)プロパン酸、
(12-13) 2-アミノ-3-(3-シクロプロピルフェニル)プロパン酸、
(12-14) 2-アミノ-3-(4-シクロプロピルフェニル)プロパン酸、
(12-15) 2-アミノ-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸、
(12-16) 2-アミノ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸、
(12-17) 2-アミノ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸、
(12-18) 2-アミノ-3-(2-イソプロピルフェニル)プロパン酸、
(12-19) 2-アミノ-3-(3-イソプロピルフェニル)プロパン酸、
(12-20) 2-アミノ-3-(4-イソプロピルフェニル)プロパン酸、
(12-21) 2-アミノ-3-(2-メトキシフェニル)プロパン酸、
(12-22) 2-アミノ-3-(3-メトキシフェニル)プロパン酸、
(12-23) 2-アミノ-3-(4-メトキシフェニル)プロパン酸、
(12-24) 2-アミノ-3-(2-(アリルオキシ)フェニル)プロパン酸、
(12-25) 2-アミノ-3-(3-(アリルオキシ)フェニル)プロパン酸、
(12-26) 2-アミノ-3-(4-(アリルオキシ)フェニル)プロパン酸、
(12-27) 2-アミノ-3-(4-イソプロポキシフェニル)プロパン酸、
(12-28) 2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸、
(12-29) 2-アミノ-3-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸、
(12-30) 2-アミノ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン酸、
(12-31) 2-アミノ-3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロパン酸、
(12-32) 2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロパン酸、
(12-33) 2-アミノ-3-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)プロパン酸、
(12-34) 2-アミノ-3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸、
(12-35) 2-アミノ-3-(3-メトキシ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)プロパン酸、
(12-36) 2-アミノ-3-(4-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)プロパン酸、
(12-37) 2-アミノ-3-(3-メトキシ-4-((メチルスルホニル)カルバモイル)フェニル)プロパン酸、
(12-38) 2-アミノ-3-(4-(メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)カルバモイル)フェニル)プロパン酸、
(12-39) 2-アミノ-3-(3-メトキシ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)カルバモイル)フェニル)プロパン酸、
(12-40) 2-アミノ-3-(ピリジン-2-イル)プロパン酸、
(12-41) 2-アミノ-3-(ピリジン-3-イル)プロパン酸、
(12-42) 2-アミノ-3-(ピリジン-4-イル)プロパン酸、
(12-43) 2-アミノ-3-(6-メチルピリジン-3-イル)プロパン酸、
(12-44) 2-アミノ-3-(5-メチルピリジン-3-イル)プロパン酸、
(12-45) 2-アミノ-3-(4-メチルピリジン-3-イル)プロパン酸、
(12-46) 2-アミノ-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)プロパン酸、
(12-47) 2-アミノ-3-(5-メトキシピリジン-3-イル)プロパン酸、
(12-48) 2-アミノ-3-(5-フルオロピリジン-3-イル)プロパン酸、
(12-49) 2-アミノ-3-(5-クロロピリジン-3-イル)プロパン酸、
(12-50) 2-アミノ-3-(5-ブロモピリジン-3-イル)プロパン酸、
(12-51) 2-アミノ-3-(5-ヨードピリジン-3-イル)プロパン酸、
(12-52) 2-アミノ-3-(2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)プロパン酸、
(12-53) 2-アミノ-3-(2-(ジメチルアミノ)ピリジン-4-イル)プロパン酸、
(12-54) 2-アミノ-3-(ピリミジン-5-イル)プロパン酸、
(13-1) メチルフェニルアラニン、
(13-2) 2-(メチルアミノ)-3-(o-トリル)プロパン酸、
(13-3) 2-(メチルアミノ)-3-(m-トリル)プロパン酸、
(13-4) 2-(メチルアミノ)-3-(p-トリル)プロパン酸、
(13-5) 2-(メチルアミノ)-3-(4-エチルフェニル)プロパン酸、
(13-6) 2-(メチルアミノ)-3-(2-クロロフェニル)プロパン酸、
(13-7) 2-(メチルアミノ)-3-(3-クロロフェニル)プロパン酸、
(13-8) 2-(メチルアミノ)-3-(4-クロロフェニル)プロパン酸、
(13-9) 2-(メチルアミノ)-3-(2-フルオロフェニル)プロパン酸、
(13-10) 2-(メチルアミノ)-3-(3-フルオロフェニル)プロパン酸、
(13-11) 2-(メチルアミノ)-3-(4-フルオロフェニル)プロパン酸、
(13-12) 2-(メチルアミノ)-3-(2-シクロプロピルフェニル)プロパン酸、
(13-13) 2-(メチルアミノ)-3-(3-シクロプロピルフェニル)プロパン酸、
(13-14) 2-(メチルアミノ)-3-(4-シクロプロピルフェニル)プロパン酸、
(13-15) 2-(メチルアミノ)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸、
(13-16) 2-(メチルアミノ)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸、
(13-17) 2-(メチルアミノ)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸、
(13-18) 2-(メチルアミノ)-3-(2-イソプロピルフェニル)プロパン酸、
(13-19) 2-(メチルアミノ)-3-(3-イソプロピルフェニル)プロパン酸、
(13-20) 2-(メチルアミノ)-3-(4-イソプロピルフェニル)プロパン酸、
(13-21) 2-(メチルアミノ)-3-(2-メトキシフェニル)プロパン酸、
(13-22) 2-(メチルアミノ)-3-(3-メトキシフェニル)プロパン酸、
(13-23) 2-(メチルアミノ)-3-(4-メトキシフェニル)プロパン酸、
(13-24) 2-(メチルアミノ)-3-(2-(アリルオキシ)フェニル)プロパン酸、
(13-25) 2-(メチルアミノ)-3-(3-(アリルオキシ)フェニル)プロパン酸、
(13-26) 2-(メチルアミノ)-3-(4-(アリルオキシ)フェニル)プロパン酸、
(13-27) 2-(メチルアミノ)-3-(4-イソプロポキシフェニル)プロパン酸、
(13-28) 2-(メチルアミノ)-3-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸、
(13-29) 2-(メチルアミノ)-3-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸、
(13-30) 2-(メチルアミノ)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロパン酸、
(13-31) 2-(メチルアミノ)-3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロパン酸、
(13-32) 2-(メチルアミノ)-3-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロパン酸、
(13-33) 2-(メチルアミノ)-3-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)プロパン酸、
(13-34) 2-(メチルアミノ)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸、
(13-35) 2-(メチルアミノ)-3-(3-メトキシ-4-(メチルカルバモイル)フェニル)プロパン酸、
(13-36) 2-(メチルアミノ)-3-(4-メトキシ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)プロパン酸、
(13-37) 2-(メチルアミノ)-3-(3-メトキシ-4-((メチルスルホニル)カルバモイル)フェニル)プロパン酸、
(13-38) 2-(メチルアミノ)-3-(4-(メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)カルバモイル)フェニル)プロパン酸、
(13-39) 2-(メチルアミノ)-3-(3-メトキシ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)カルバモイル)フェニル)プロパン酸、
(13-40) 2-(メチルアミノ)-3-(ピリジン-2-イル)プロパン酸、
(13-41) 2-(メチルアミノ)-3-(ピリジン-3-イル)プロパン酸、
(13-42) 2-(メチルアミノ)-3-(ピリジン-4-イル)プロパン酸、
(13-43) 2-(メチルアミノ)-3-(6-メチルピリジン-3-イル)プロパン酸、
(13-44) 2-(メチルアミノ)-3-(5-メチルピリジン-3-イル)プロパン酸、
(13-45) 2-(メチルアミノ)-3-(4-メチルピリジン-3-イル)プロパン酸、
(13-46) 2-(メチルアミノ)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)プロパン酸、
(13-47) 2-(メチルアミノ)-3-(5-メトキシピリジン-3-イル)プロパン酸、
(13-48) 2-(メチルアミノ)-3-(5-フルオロピリジン-3-イル)プロパン酸、
(13-49) 2-(メチルアミノ)-3-(5-クロロピリジン-3-イル)プロパン酸、
(13-50) 2-(メチルアミノ)-3-(5-ブロモピリジン-3-イル)プロパン酸、
(13-51) 2-(メチルアミノ)-3-(5-ヨードピリジン-3-イル)プロパン酸、
(13-52) 2-(メチルアミノ)-3-(2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)プロパン酸、
(13-53) 2-(メチルアミノ)-3-(2-(ジメチルアミノ)ピリジン-4-イル)プロパン酸、(13-54) 2-(メチルアミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)プロパン酸、
(14-1) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(エチル)アミノ)-3-(p-トリル)プロパノアート、
(14-2) ベンジル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(エチル)アミノ)-3-(p-トリル)プロパノアート、
(14-3) tert-ブチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)(エチル)アミノ)-3-(p-トリル)プロパノアート、
(14-4) ベンジル 2-((tert-ブトキシカルボニル)(エチル)アミノ)-3-(p-トリル)プロパノアート、
(14-5) tert-ブチル 2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(エチル)アミノ)-3-(p-トリル)プロパノアート、
(14-6) ベンジル 2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(エチル)アミノ)-3-(p-トリル)プロパノアート、
(14-7) tert-ブチル 2-(((アリルオキシ)カルボニル)(エチル)アミノ)-3-(p-トリル)プロパノアート、
(14-8) ベンジル 2-(((アリルオキシ)カルボニル)(エチル)アミノ)-3-(p-トリル)プロパノアート、
(14-9) tert-ブチル 2-(エチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(p-トリル)プロパノアート、
(14-10) ベンジル 2-(エチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(p-トリル)プロパノアート、
(14-11) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(エチル)アミノ)-3-(p-トリル)プロパン酸、
(14-12) 2-((tert-ブトキシカルボニル)(エチル)アミノ)-3-(p-トリル)プロパン酸、
(14-13) 2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(エチル)アミノ)-3-(p-トリル)プロパン酸、
(14-14) 2-(((アリルオキシ)カルボニル)(エチル)アミノ)-3-(p-トリル)プロパン酸、
(14-15) 2-(エチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(p-トリル)プロパン酸、および
(14-16) 2-(エチルアミノ)-3-(p-トリル)プロパン酸。
　本発明によれば、ペプチド医薬品の探索、および／または医薬品の原薬供給に有用な光学活性芳香族アミノ酸誘導体を、効率的に製造できる。また、種々の光学活性芳香族アミノ酸誘導体も製造可能であるため、構造の多様な光学活性芳香族アミノ酸誘導体を提供できる。
（略語）
　本発明において使用される略語を以下に記す。
　ＡＡあるいはＡｃＯＮＨ４：酢酸アンモニウム
　ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
　Ａｌｌｏｃ基：アリルオキシカルボニル基
　ＢＦ３・ＯＥｔ２：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体
　Ｂｎ基：ベンジル基
　Ｂｏｃ基：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基
　Ｃｂｚ基：ベンジルオキシカルボニル基
　ＤＣＭ：ジクロロメタン
　ＤＩＣ：Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド
　ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
　ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
　ＤＭＩ：１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン
　ＤＭＰＵ：Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素
　ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
　ｄｔｂｂｐｙ：４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン
　ＥＤＴＡ・２Ｎａ：エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム
　ＦＡ：ギ酸
　Ｆｍｏｃ－Ｃｌ：クロロギ酸９－フルオレニルメチル
　Ｆｍｏｃ－ＯＳｕ：Ｎ－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニルオキシ］スクシンイミド
　Ｆｍｏｃ基：９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基
　ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
　ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
　ＭｅＣＮ：アセトニトリル
　Ｍｓ基：メシル基
　ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
　ＮＨＰＩ：Ｎ－ヒドロキシフタルイミド
　ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
　ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル
　ＰｈＳｉＨ３：フェニルシラン
　Ｐｈ基：フェニル基
　ＴＢＤＭＳＣｌ：塩化ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
　ＴＢＤＭＳ基：ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基
　ＴＢＤＰＳＣｌ：塩化ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル
　ＴＢＤＰＳ基：ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基
　ｔＢｕあるいはｔ－Ｂｕ基：ｔｅｒｔ－ブチル基
　Ｔｅｏｃ基：２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基
　ＴＥＳＣｌ：塩化トリエチルシリル
　ＴＥＳ基：トリエチルシリル基
　ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
　ＴｆＯＨ：トリフルオロメタンスルホン酸
　Ｔｆ基：トリフルオロメタンスルホニル基
　ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
　ＴＩＰＳＣｌ：塩化トリイソプロピルシリル
　ＴＩＰＳ基：トリイソプロピルシリル基
　ＴＭＳＢｒ：臭化トリメチルシリル
　ＴＭＳＣｌ：塩化トリメチルシリル
　ＴＭＳＩ：ヨウ化トリメチルシリル
　ＴＭＳＯＴｆ：トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル
　ＴＭＳ基：トリメチルシリル基
　Ｔｒ基：トリチル基
　Ｔｓ基：トシル基
　Ｇｌｙ：グリシン
　Ａｌａ：アラニン
　Ｓｅｒ：セリン
　Ｔｈｒ：スレオニン
　Ｖａｌ：バリン
　Ｌｅｕ：ロイシン
　Ｉｌｅ：イソロイシン
　Ｐｈｅ：フェニルアラニン
　Ｔｙｒ：チロシン
　Ｔｒｐ：トリプトファン
　Ｈｉｓ：ヒスチジン
　Ｇｌｕ：グルタミン酸
　Ａｓｐ：アスパラギン酸
　Ｇｌｎ：グルタミン
　Ａｓｎ：アスパラギン
　Ｃｙｓ：システイン
　Ｍｅｔ：メチオニン
　Ｌｙｓ：リジン
　Ａｒｇ：アルギニン
　Ｐｒｏ：プロリン
（官能基等の定義）
　本明細書における「ハロゲン原子」としては、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩが例示される。
　本明細書において「アルキル」とは、脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基であり、骨格中にヘテロ原子（炭素及び水素原子以外の原子をいう。）または不飽和の炭素－炭素結合を含有せず、水素及び炭素原子を含有するヒドロカルビルまたは炭化水素基構造の部分集合を有する。該アルキル基は直鎖状、又は分枝鎖状のものを含む。アルキル基としては、炭素原子数１～２０（Ｃ１－Ｃ２０、以下「Ｃｐ－Ｃｑ」とは炭素原子数がｐ～ｑ個であることを意味する。）のアルキル基であり、好ましくはＣ１－Ｃ６アルキル基が挙げられる。具体的には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチルなどが挙げられる。
　本明細書における「アルコキシ」は、前記定義の「アルキル」が結合したオキシ基であることを意味し、好ましくはＣ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシなどが挙げられる。アルコキシとして、具体的には、たとえば、メトキシ、エトキシ、１－プロポキシ、２－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｉ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどが挙げられる。
　本明細書において「アルケニル」とは、少なくとも１個の二重結合（２個の隣接ｓｐ２炭素原子）を有する１価の基である。二重結合及び置換分（存在する場合）の配置によって、二重結合の幾何学的形態は、エントゲーゲン（Ｅ）またはツザンメン（Ｚ）、シスまたはトランス配置をとることができる。アルケニルとしては、直鎖状または分枝鎖状のものが挙げられ、内部オレフィンを含む直鎖などを含む。好ましくはＣ２－Ｃ１０アルケニル、さらに好ましくはＣ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルケニルが挙げられる。アルケニルとして、具体的には、たとえば、ビニル、アリル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル（シス、トランスを含む）、３－ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。
　本明細書における「アルケニルオキシ」は、前記定義の「アルケニル」が結合したオキシ基であることを意味し、好ましくはＣ２－Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２－Ｃ４アルケニルオキシなどが挙げられる。
　本明細書において「アルキニル」とは、少なくとも１個の三重結合（２個の隣接ｓｐ炭素原子）を有する、１価の基である。直鎖状または分枝鎖状のアルキニルが挙げられ、内部アルキレンを含む。好ましくはＣ２－Ｃ１０アルキニル、さらに好ましくはＣ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニルが挙げられる。アルキニルとしては具体的には、たとえば、エチニル、１－プロピニル、プロパルギル、３－ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、３－フェニル－２－プロピニル、３－（２'－フルオロフェニル）－２－プロピニル、２－ヒドロキシ－２－プロピニル、３－（３－フルオロフェニル）－２－プロピニル、３－メチル－（５－フェニル）－４－ペンチニルなどが挙げられる。
　本明細書における「アルキニルオキシ」は、前記定義の「アルキニル」が結合したオキシ基であることを意味し、好ましくはＣ２－Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ２－Ｃ４アルキニルオキシなどが挙げられる。
　本明細書における「ハロアルキル」は、前記「アルキル」の１つまたは複数の水素原子がハロゲン原子で置換された基を意味し、好ましくはＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ２ハロアルキルなどが例示される。
　本明細書における「ハロアルコキシ」は、前記の「ハロアルキル」が結合したオキシ基であることを意味し、好ましくはＣ１－Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ２ハロアルコキシなどが例示される。
　本明細書における「フルオロアルキル」は、前記「アルキル」の１つまたは複数の水素原子がフッ素原子で置換された基を意味し、好ましくはＣ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ２フルオロアルキルなどが例示される。フルオロアルキルとして、具体的には、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、２，２，３，３－テトラフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピルなどが例示される。
　本明細書における「フルオロアルコキシ」は、前記の「フルオロアルキル」が結合したオキシ基であることを意味し、好ましくはＣ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ３フルオロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ２フルオロアルコキシなどが例示される。フルオロアルコキシとして、具体的には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、２，２，３，３－テトラフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシなどが例示される。
　本明細書における「アルキルスルホニル」は、前記「アルキル」が結合したスルホニル基（即ち、アルキル－ＳＯ２－）であることを意味する。アルキルスルホニルとして、好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニルなどが例示され、具体的には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ－プロピルスルホニル、ｉ－プロピルスルホニルなどが例示される。
　本明細書における「アルキルスルホニルアミノ」は、アミノ基（－ＮＨ２）の一つの水素原子が、前記「アルキルスルホニル」で置換された基を意味する。アルキルスルホニルアミノとして、好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニルアミノなどが例示され、具体的には、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ－プロピルスルホニルアミノ、ｉ－プロピルスルホニルアミノなどが例示される。
　本明細書において「シクロアルキル」とは、飽和または部分的に飽和した環状の１価の脂肪族炭化水素基を意味し、単環、ビシクロ環、スピロ環を含む。シクロアルキルとして、好ましくは、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルなどが例示される。シクロアルキルは、部分的に不飽和であってもよい。シクロアルキルとして、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルなどが例示される。
　本明細書において「アミノカルボニル」とは、カルボニルに置換されていてもよい窒素が結合した（即ち、－Ｃ＝Ｏ－ＮＨＲ）基を意味し、カルボキサミド基ともいう。Ｒで表される置換基は特に特定されないが、ヒドロキシ基、アルキル基、アルキルスルホニル基などが例示される。具体的な置換基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メタンスルホニル、エタンスルホニルなどが例示される。
　本明細書における「アリール」は、１価の芳香族炭化水素環を意味し、好ましくはＣ６－Ｃ１０アリールなどが例示される。アリールとして、具体的には、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチルなどが例示される。また、アリールは、任意の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、アルキル、アルコキシ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、オキソ、アミノカルボニル、ハロゲン原子で置換されていてもよい。
　本明細書における「ヘテロアリール」は、環を構成する原子中に好ましくは１～５個のヘテロ原子を環内に有する芳香族性の１価の複素環基を意味する。ヘテロ原子としてはＮ、Ｏ又はＳが好ましく、ヘテロ原子の数は１又は２個が好ましい。ヘテロアリールは、部分的に飽和されていてもよく、単環でも縮合環（たとえば、ベンゼン環または単環へテロアリール環と縮合した２環式ヘテロアリール）でもよい。環を構成する原子の数は好ましくは５～１０である（５～１０員ヘテロアリール）である。また、ヘテロアリールは、任意の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、アルキル、アルコキシ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、オキソ、アミノカルボニル、ハロゲン原子で置換されていてもよい。ヘテロアリールとしては具体的には、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、インドリジニル、イミダゾピリジルなどが例示される。
　本明細書において、「ヘテロ原子を環内に有する」とは、環を構成する原子中にヘテロ原子を含有することを意味する。ヘテロ原子としてはＮ、Ｏ又はＳが好ましく、ヘテロ原子の数は１又は２個が好ましく、４～６員環であることが好ましい。そのような環としては、ピリジンなどの芳香族複素環、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、またはアゼチジンなどの非芳香族複素環などが例示される。また、前記ヘテロ原子が酸素原子の場合に、「環内に酸素原子を有する」などと表記され、そのような環としては、フランなどの芳香族複素環、テトラヒドロフラン、または１，４－ジオキサンなどの非芳香族複素環などが例示される。また、前記ヘテロ原子が硫黄原子の場合に、「環内に硫黄原子を有する」などと表記され、そのような環としては、チオフェンなどの芳香族複素環、またはテトラヒドロチオフェンなどの非芳香族複素環などが例示される。また、前記ヘテロ原子が窒素原子と酸素原子の場合に、「環内に窒素原子と酸素原子を有する」などと表記され、そのような環としては、オキサゾールなどの芳香族複素環、オキサゾリン、オキサゾリジン、またはオキサゾリジノンなどの非芳香族複素環などが例示される。また、前記ヘテロ原子が窒素原子と硫黄原子の場合に、「環内に窒素原子と硫黄原子を有する」などと表記され、そのような環としては、チアゾールなどの芳香族複素環、チアゾリン、チアゾリジン、またはチアゾリジノンなどの非芳香族複素環などが例示される。
　本明細書において「複素環基」あるいは「ヘテロシクリル」とは、ヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ、Ｓなど）を環内に少なくとも一つ有する基をいい、該環は芳香族であっても非芳香族であってもよく、すなわち飽和されていても、または完全にもしくは部分的に不飽和であってもよい。環内に含まれるヘテロ原子の数は１又は２個が好ましく、環は３～７員であることが好ましい。また複素環基は、任意の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、アルキル、アルコキシ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、オキソ、アミノカルボニル、ハロゲン原子、アリールで置換されていてもよい。複素環基として具体的には、ピリジル、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、オキサジアゾロニル、オキサゾリジン－２－イル、オキサゾリン－２－イル、アジリジニル、ジヒドロオキサゾリル、またはアゼチジニルなどが例示される。
　本明細書において「アリールアルキル（アラルキル）」とは、上述のアリールと、上述のアルキルを共に含む基であり、例えば、前記アルキルの少なくとも一つの水素原子がアリールで置換された基を意味する。アリールアルキルとして、好ましくは、「Ｃ６－Ｃ１０アリールＣ１－Ｃ６アルキル」などが例示され、具体的には、たとえば、ベンジル、フェネチルなどが例示される。アリールアルキルのアリール基は、任意の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、アルキル、アルコキシ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、オキソ、アミノカルボニル、ハロゲン原子で置換されていてもよい。
　本明細書において「ヘテロアリールアルキル（ヘテロアラルキル）」とは、ヘテロアリールとアルキルを共に含む基であり、例えば、前記アルキルの少なくとも一つの水素原子がヘテロアリールで置換された基を意味する。ヘテロアリールアルキルとして、好ましくは、「５～１０員ヘテロアリールＣ１－Ｃ６アルキル」などが例示され、具体的には、たとえば、ピリジルメチル、ピリジルエチルなどが例示される。ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール基は、任意の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、アルキル、アルコキシ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、オキソ、アミノカルボニル、ハロゲン原子で置換されていてもよい。
　本明細書において「アルキレン」とは、前記「アルキル」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味する。アルキレンとしては好ましくはＣ１－Ｃ２アルキレン、Ｃ１－Ｃ３アルキレン、Ｃ１－Ｃ４アルキレン、Ｃ１－Ｃ５アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルキレンなどが例示される。アルキレンとして具体的には、－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）３－、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－（ＣＨ２）４－、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－（ＣＨ２）５－、－（ＣＨ２）６－などが例示される。
　本明細書において「アリーレン」とは、前記アリールからさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される２価の基を意味する。アリーレンは、単環でも縮合環でもよい。環を構成する原子の数は特に限定されないが、好ましくは６～１０である（Ｃ６－Ｃ１０アリーレン）。アリーレンとして具体的には、たとえば、フェニレンなどが例示される。アリーレン基は、任意の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、アルキル、アルコキシ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、オキソ、アミノカルボニル、ハロゲン原子で置換されていてもよい。
　本明細書において「ヘテロアリーレン」とは、前記ヘテロアリールからさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される２価の基を意味する。ヘテロアリーレンは、単環でも縮合環でもよい。環を構成する原子の数は特に限定されないが、好ましくは５～１０である（５員～１０員ヘテロアリーレン）。ヘテロアリーレンとして具体的には、イミダゾールジイル、ピリジンジイル、オキサジアゾールジイル、チアゾールジイル、チアジアゾールジイルなどが例示される。ヘテロアリーレン基は、任意の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、アルキル、アルコキシ、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、オキソ、アミノカルボニル、ハロゲン原子で置換されていてもよい。
　本明細書において「縮環構造」とは、二つまたはそれ以上の環を有する環式化合物において、複数の環が２個またはそれ以上の原子を共有している環式構造をいう。「２以上の芳香環による縮環構造」とは、二つまたはそれ以上の芳香環を有する環式化合物において、複数の芳香環が２個またはそれ以上の原子を共有している環式構造をいう。限定を意図しないが、縮環構造としては、インドール骨格、ベンゾフラン骨格、ベンゾイミダゾール骨格、キノリン骨格、ビシクロ[4.4.0]デカン骨格などが例示される。
　本明細書において「アミノ基の保護基」には、カルバメート型の保護基、アミド型の保護基、アリールスルホンアミド型の保護基、アルキルアミン型の保護基、イミド型の保護基などが挙げられる。アミノ基の保護基として具体的には、Ｆｍｏｃ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、Ｃｂｚ基、Ｔｅｏｃ基、トリフルオロアセチル基、ベンゼンスルホニル基、トシル基、ノシル基、ジニトロノシル基、ｔ－Ｂｕ基、トリチル基、クミル基、ベンジリデン基、４－メトキシベンジリデン基、ジフェニルメチリデン基などが例示される。
　本明細書において「カルボキシル基の保護基」には、アルキルエステル型の保護基、ベンジルエステル型の保護基、置換されたアルキルエステル型の保護基などが挙げられる。カルボキシル基の保護基として具体的には、メチル基、エチル基、ｔ－Ｂｕ基、ベンジル基、トリチル基、クミル基、メトキシトリチル基、２－（トリメチルシリル）エチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、アリル基などが例示される。
　本明細書において「ヒドロキシの保護基」には、アルキルエーテル型の保護基、アラルキルエーテル型の保護基、シリルエーテル型、炭酸エステル型の保護基などが挙げられる。ヒドロキシの保護基として具体的には、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、アリル基、２，２，２－トリクロロエチル基、ベンジル基、４－メトキシベンジル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔ－ブチルジフェニルシリル基、メトキシカルボニル基、９－フルオレニルメトキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基などが例示される。
　本明細書において「保護ヒドロキシ」とは、前記ヒドロキシの保護基によって保護されたヒドロキシ基を意味する。
　本明細書に記載の化合物の製造において、定義した基が実施方法の条件下で望まない化学的変換を受けてしまう場合、例えば、官能基の保護、脱保護等の手段を用いることにより、該化合物を製造することができる。ここで保護基の選択および脱着操作は、例えば、「Greene’s,“Protective Groups in Organic Synthesis”（第５版，John Wiley & Sons 2014）」に記載の方法を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
　本明細書において、「置換されていてもよい」という修飾語句が付与されている場合、その置換基としては、例えば、アルキル基、アルコキシ基、フルオロアルキル基、フルオロアルコキシ基、オキソ、アミノカルボニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ホルミル基などが例示される。
　さらにこれらそれぞれに置換基が付与されていてもよく、それら置換基も制限されず、例えば、ハロゲン原子、酸素原子、硫黄原子、窒素原子、ホウ素原子、ケイ素原子、又はリン原子を含む任意の置換基の中から独立して１つ又は２つ以上自由に選択されてよい。例えば、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキルなどが例示される。
　本発明の各式で表される化合物は、その塩またはそれらの溶媒和物であることができる。各式で表される化合物の塩には、例えば、塩酸塩；臭化水素酸塩；ヨウ化水素酸塩；リン酸塩；ホスホン酸塩；硫酸塩；メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；酢酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩などのカルボン酸塩；または、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩などのアンモニウム塩などが含まれる。これらの塩は、例えば、当該化合物と、酸または塩基とを接触させることにより製造される。各式で表される化合物の溶媒和物とは、溶液中で溶質分子が溶媒分子を強く引き付け、一つの分子集団をつくる現象をいい、溶媒が水であれば水和物と言う。本発明の各式で表される化合物は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノールなど）、ジメチルホルムアミド、またはジグリムなどの有機溶媒、または水などから選択される単独の溶媒との溶媒和物に加え、これらから選択される複数の溶媒との溶媒和物も形成することができる。
　本明細書における「アミノ酸」には、天然アミノ酸、及び非天然アミノ酸（アミノ酸誘導体ということがある）が含まれる。本明細書における「天然アミノ酸」とは、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｒｏを指す。非天然アミノ酸（アミノ酸誘導体）は特に限定されないが、β－アミノ酸、Ｄ型アミノ酸、Ｎ置換アミノ酸、α，α－二置換アミノ酸、側鎖が天然アミノ酸と異なるアミノ酸、ヒドロキシカルボン酸などが例示される。本明細書におけるアミノ酸としては、任意の立体配置が許容される。アミノ酸の側鎖の選択は特に制限を設けないが、水素原子の他にも例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基、シクロアルキル基、スピロ結合したシクロアルキル基から自由に選択される。それぞれには置換基が付与されていてもよく、それら置換基も制限されず、例えば、ハロゲン原子、Ｏ原子、Ｓ原子、Ｎ原子、Ｂ原子、Ｓｉ原子、又はＰ原子を含む任意の置換基の中から独立して１つ又は２つ以上自由に選択されてよい。すなわち、置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、シクロアルキル基など、または、オキソ、アミノカルボニル、ハロゲン原子などが例示される。非限定の一態様において、本明細書におけるアミノ酸は、同一分子内にカルボキシ基とアミノ基を有する化合物であってよい（この場合であっても、プロリン、ヒドロキシプロリンのようなイミノ酸もアミノ酸に含まれる）。
　ハロゲン由来の置換基としては、フルオロ（－Ｆ）、クロロ（－Ｃｌ）、ブロモ（－Ｂｒ）、ヨウド（－Ｉ）などが挙げられる。
　Ｏ原子由来の置換基としては、ヒドロキシ（－ＯＨ）、オキシ（－ＯＲ）、カルボニル（－Ｃ＝Ｏ－Ｒ）、カルボキシル（－ＣＯ２Ｈ）、オキシカルボニル（－Ｃ＝Ｏ－ＯＲ）、カルボニルオキシ（－Ｏ－Ｃ＝Ｏ－Ｒ）、チオカルボニル（－Ｃ＝Ｏ－ＳＲ）、カルボニルチオ基（－Ｓ－Ｃ＝Ｏ－Ｒ）、アミノカルボニル（－Ｃ＝Ｏ－ＮＨＲ）、カルボニルアミノ（－ＮＨ－Ｃ＝Ｏ－Ｒ）、オキシカルボニルアミノ（－ＮＨ－Ｃ＝Ｏ－ＯＲ）、スルホニルアミノ（－ＮＨ－ＳＯ２－Ｒ）、アミノスルホニル（－ＳＯ２－ＮＨＲ）、スルファモイルアミノ（－ＮＨ－ＳＯ２－ＮＨＲ）、チオカルボキシル（－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＨ）、カルボキシルカルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＯ２Ｈ）が挙げられる。
　オキシ（－ＯＲ）の例としては、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシなどが挙げられる。
　カルボニル（－Ｃ＝Ｏ－Ｒ）の例としては、ホルミル（－Ｃ＝Ｏ－Ｈ）、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アラルキルカルボニルなどが挙げられる。
　オキシカルボニル（－Ｃ＝Ｏ－ＯＲ）の例としては、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルなどが挙げられる。
　カルボニルオキシ（－Ｏ－Ｃ＝Ｏ－Ｒ）の例としては、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシなどが挙げられる。
　チオカルボニル（－Ｃ＝Ｏ－ＳＲ）の例としては、アルキルチオカルボニル、シクロアルキルチオカルボニル、アルケニルチオカルボニル、アルキニルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、ヘテロアリールチオカルボニル、アラルキルチオカルボニルなどが挙げられる。
　カルボニルチオ（－Ｓ－Ｃ＝Ｏ－Ｒ）の例としては、アルキルカルボニルチオ、シクロアルキルカルボニルチオ、アルケニルカルボニルチオ、アルキニルカルボニルチオ、アリールカルボニルチオ、ヘテロアリールカルボニルチオ、アラルキルカルボニルチオなどが挙げられる。
　アミノカルボニル（－Ｃ＝Ｏ－ＮＨＲ）の例としては、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニルなどが挙げられる。これらに加えて、－Ｃ＝Ｏ－ＮＨＲ中のＮ原子と結合したＨ原子が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された化合物が挙げられる。
　カルボニルアミノ（－ＮＨ－Ｃ＝Ｏ－Ｒ）の例としては、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノなどが挙げられる。これらに加えて－ＮＨ－Ｃ＝Ｏ－Ｒ中のＮ原子と結合したＨ原子が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された化合物が挙げられる。
　オキシカルボニルアミノ（－ＮＨ－Ｃ＝Ｏ－ＯＲ）の例としては、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルコキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ、アルキニルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノなどが挙げられる。これらに加えて、－ＮＨ－Ｃ＝Ｏ－ＯＲ中のＮ原子と結合したＨ原子がアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された化合物が挙げられる。
　スルホニルアミノ（－ＮＨ－ＳＯ２－Ｒ）の例としては、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アラルキルスルホニルアミノなどが挙げられる。これらに加えて、－ＮＨ－ＳＯ２－Ｒ中のＮ原子と結合したＨ原子がアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された化合物が挙げられる。
　アミノスルホニル（－ＳＯ２－ＮＨＲ）の例としては、アルキルアミノスルホニル、シクロアルキルアミノスルホニル、アルケニルアミノスルホニル、アルキニルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニルなどが挙げられる。これらに加えて、－ＳＯ２－ＮＨＲ中のＮ原子と結合したＨ原子がアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された化合物が挙げられる。
　スルファモイルアミノ（－ＮＨ－ＳＯ２－ＮＨＲ）の例としては、アルキルスルファモイルアミノ、シクロアルキルスルファモイルアミノ、アルケニルスルファモイルアミノ、アルキニルスルファモイルアミノ、アリールスルファモイルアミノ、ヘテロアリールスルファモイルアミノ、アラルキルスルファモイルアミノなどが挙げられる。さらに、－ＮＨ－ＳＯ２－ＮＨＲ中のＮ原子と結合した２つのＨ原子はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より独立して選択される置換基で置換されていてもよく、またこれらの２つの置換基は環を形成しても良い。
　Ｓ原子由来の置換基として、チオール（－ＳＨ）、チオ（－Ｓ－Ｒ）、スルフィニル（－Ｓ＝Ｏ－Ｒ）、スルホニル（－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ）、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、ペンタフルオロスルファニル（－ＳＦ５）が挙げられる。
　チオ（－Ｓ－Ｒ）の例としては、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオなどの中から選択される。
　スルフィニル（－Ｓ＝Ｏ－Ｒ）の例としては、アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アラルキルスルフィニルなどが挙げられる。
　スルホニル（－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ）の例としては、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニルなどが挙げられる。
　Ｎ原子由来の置換基として、アジド（－Ｎ３、「アジド基」ともいう）、シアノ（－ＣＮ）、１級アミノ（－ＮＨ２）、２級アミノ（－ＮＨ－Ｒ）、３級アミノ（－ＮＲ（Ｒ'））、アミジノ（－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２）、置換アミジノ（－Ｃ（＝ＮＲ）－ＮＲ'Ｒ''）、グアニジノ（－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２）、置換グアニジノ（－ＮＲ－Ｃ（＝ＮＲ'''）－ＮＲ'Ｒ''）、アミノカルボニルアミノ（－ＮＲ－ＣＯ－ＮＲ'Ｒ''）が挙げられる。
　２級アミノ（－ＮＨ－Ｒ）の例としては、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノなどが挙げられる。
　３級アミノ（－ＮＲ（Ｒ'））の例としては、例えばアルキル（アラルキル）アミノなど、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルなどの中からそれぞれ独立して選択される、任意の２つの置換基を有するアミノ基が挙げられ、これらの任意の２つの置換基は環を形成しても良い。
　置換アミジノ（－Ｃ（＝ＮＲ）－ＮＲ'Ｒ''）の例としては、Ｎ原子上の３つの置換基Ｒ、Ｒ'、およびＲ''が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルの中からそれぞれ独立して選択された基、例えばアルキル（アラルキル）（アリール）アミジノなどが挙げられる。
　置換グアニジノ（－ＮＲ－Ｃ（＝ＮＲ'''）－ＮＲ'Ｒ''）の例としては、Ｒ、Ｒ'、Ｒ''、およびＲ'''が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルの中からそれぞれ独立して選択された基、あるいはこれらが環を形成した基などが挙げられる。
　アミノカルボニルアミノ（－ＮＲ－ＣＯ－ＮＲ'Ｒ''）の例としては、Ｒ、Ｒ'、およびＲ''が、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルの中からそれぞれ独立して選択された基、あるいはこれらは環を形成した基などが挙げられる。
　Ｂ原子由来の置換基として、ボリル（－ＢＲ（Ｒ'））やジオキシボリル（－Ｂ（ＯＲ）（ＯＲ'））などが挙げられる。これらの２つの置換基ＲおよびＲ'は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルなどの中からそれぞれ独立して選択されるか、あるいはこれらは環を形成してもよい。具体的には、環状ボリル基が挙げられ、さらに具体的には、ピナコラートボリル基、ネオペンタンジオラートボリル基、カテコラートボリル基などが挙げられる。
　本明細書におけるＮ置換アミノ酸の窒素原子上の置換基として具体的には、アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、メチルなどが例示される。
　本明細書における「芳香族アミノ酸誘導体」は、上記アミノ酸誘導体のうち、アミノ酸の側鎖に芳香族性の置換基を含むものが例示される。芳香族性の置換基として、具体的には置換されていてもよいアリールや置換されていてもよいヘテロアリールが例示される。
　アミノ酸の主鎖アミノ基は、非置換（－ＮＨ２）でも、置換されていてもよい（即ち、－ＮＨＲ。ここで、Ｒは置換基を有していてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキルを示し、またプロリンのようにＮ原子に結合した炭素鎖とα位の炭素原子とが環を形成していてもよい。）。このような主鎖アミノ基が置換されているアミノ酸を、本明細書において「Ｎ－置換アミノ酸」と称する場合がある。本明細書における「Ｎ－置換アミノ酸」としては、好ましくはＮ－アルキルアミノ酸、Ｎ－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ酸、Ｎ－Ｃ１－Ｃ４アルキルアミノ酸、Ｎ－メチルアミノ酸が例示されるが、これらに限定されるものではない。
　本明細書における「アミノ酸」にはそれぞれに対応する全ての同位体を含む。「アミノ酸」の同位体は、少なくとも１つの原子が、原子番号（陽子数）が同じで、質量数（陽子と中性子の数の和）が異なる原子で置換されたものである。本明細書の「アミノ酸」に含まれる同位体の例としては、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、硫黄原子、フッ素原子、塩素原子などがあり、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ等が含まれる。
（式Ｉで表される化合物の製造方法）
　ある態様において、本発明は、式Ｉ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000031
［式中、
　Ｒ１は、水素、またはアミノ基の保護基であり、
　Ｒ２は、水素、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつＲ３は、水素、またはカルボキシル基の保護基であるか、あるいはＲ２とＲ３は一緒になって二価の保護基を形成し、
　Ｒ６は、置換されていてもよいＣ６－Ｃ１０アリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、
　Ｒ７は、水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
　ｎは、１または２である。］
で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を製造する方法に関し、該製造方法は、式ＩＩ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000032
［式中、
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびｎは、式Ｉで表される化合物のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびｎとそれぞれ同義であり、
　Ｒ５は以下：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000033
からなる群より選択され、
　Ｒｔ、Ｒｕ、Ｒｖ、およびＲｗは独立して、水素、ハロゲン、またはニトロであり、
　ＲｘおよびＲｙは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、または置換されていてもよいフェニルであり、
　Ｒｚは、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはハロゲンであり、
　Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
　＊は結合点を意味する。］
で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を、溶媒および触媒の存在下、還元剤、添加剤、およびＲ６－Ｘ（ここでＲ６は式Ｉで表される化合物のＲ６と同義であり、Ｘはハロゲン、ＯＴｆ、またはＯＭｓである）と混合して、式Ｉで表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程を含む。
　式Ｉ中、Ｒ１は、水素、またはアミノ基の保護基である。Ｒ１がアミノ基の保護基である場合、該保護基として具体的には、例えば、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、トリフルオロアセチル、ベンゼンスルホニル基、トシル基、ノシル基、ジニトロノシル基、ｔ－Ｂｕ基、トリチル基、クミル基、ベンジリデン基、４－メトキシベンジリデン基、ジフェニルメチリデン基などが挙げられ、これらのうちではＦｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、またはトリフルオロアセチルが好ましい。
　式Ｉ中、Ｒ２は、水素、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつＲ３は、水素、またはカルボキシル基の保護基であるか、あるいはＲ２とＲ３は一緒になって二価の保護基を形成する。
　式Ｉ中のＲ２がＣ１－Ｃ６アルキルである場合、該Ｃ１－Ｃ６アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどが好ましく、メチル、またはエチルが特に好ましい。
　式Ｉ中のＲ３がカルボキシル基の保護基である場合、該保護基として具体的には、例えば、メチル、エチル、ｔ－Ｂｕ、ベンジル、トリチル、クミル、メトキシトリチル、および２－（トリメチルシリル）エチル、２，２，２－トリクロロエチル、アリルなどが挙げられ、これらのうちではメチル、エチル、ｔ－Ｂｕ、ベンジル、トリチル、クミル、メトキシトリチル、または２－（トリメチルシリル）エチルが好ましい。
　Ｒ２とＲ３が一緒になって二価の保護基を形成する場合、該二価の保護基は、１個または２個の置換基によって置換されていてもよいメチレンであることができ、好ましくは、－（ＣＲ８Ｒ９）－である。Ｒ２とＲ３が一緒になって－（ＣＲ８Ｒ９）－を形成する場合、前記式Ｉは式ＩＡ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000034
として表すことができる。ある態様において、Ｒ８とＲ９は、独立して水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ６－Ｃ１０アリールであることができる。すなわち、Ｒ８とＲ９は、その両方が水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ６－Ｃ１０アリールであってもよく、あるいは一方が水素で、他方がＣ１－Ｃ４アルキルまたはＣ６－Ｃ１０アリールであってもよく、あるいは一方がＣ１－Ｃ４アルキルで他方がＣ６－Ｃ１０アリールであってもよい。Ｒ８とＲ９の一方または両方がＣ１－Ｃ４アルキルである場合、該Ｃ１－Ｃ４アルキルとしてはメチルが好ましい。またＲ８とＲ９の一方または両方がＣ６－Ｃ１０アリールである場合、該Ｃ６－Ｃ１０アリールとしてはフェニルが好ましい。Ｒ８とＲ９の一方または両方がＣ１－Ｃ４アルキルまたはＣ６－Ｃ１０アリールである場合、該Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ６－Ｃ１０アリールは置換基を有していてもよく、該Ｃ１－Ｃ４アルキルはメチル、該Ｃ６－Ｃ１０アリールはフェニルが好ましい。別の態様において、Ｒ８およびＲ９は一緒になってオキソ（＝Ｏ）を形成する。
　式ＩＡで表される化合物として具体的には、例えば、以下の構造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000035
を有するものが挙げられ、ここで式中のＲ１、Ｒ６およびｎは、本明細書に定義のとおりである。
　式Ｉ中、Ｒ６は、置換されていてもよいＣ６－Ｃ１０アリール、または置換されていてもよいヘテロアリールである。Ｒ６が、置換されていてもよいＣ６－Ｃ１０アリールである場合、該Ｃ６－Ｃ１０アリールはフェニルが好ましい。またＲ６が、置換されていてもよいヘテロアリールである場合、該ヘテロアリールはピリジルが好ましい。置換されていてもよいＣ６－Ｃ１０アリールの置換基、または置換されていてもよいヘテロアリールの置換基としては、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルケニルオキシ、ハロゲン、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、－ＮＲｐＲｑ（式中、ＲｐおよびＲｑは独立して、水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルである）、－ＣＯＮＲｒＲｓ（式中、ＲｒおよびＲｓは独立して、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル、およびＣ１－Ｃ４アルキルスルホニルからなる群より選択される）、環状ボリルなどが挙げられる。これらの置換基としてより具体的には、メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、メチルアミノカルボニル、メチルスルホニルアミノ、ヒドロキシカルバモイル（該ヒドロキシ基が保護基で保護されたもの、例えば（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシカルバモイル、メチル（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）カルバモイルなどを含む）、ピナコラートボリル、ネオペンタンジオラートボリル、カテコラートボリル、アリルオキシなどが挙げられる。置換されていてもよいＣ６－Ｃ１０アリール、または置換されていてもよいヘテロアリールの置換基の数は特に限定されず、例えば、０～３個の置換基を有することが好ましい。置換基の数が複数の場合、好ましい置換基の組み合わせは、１個のＣ１－Ｃ４ハロアルキルと１個もしくは２個のハロゲン、２個のＣ１－Ｃ４アルコキシ、１個のＣ１－Ｃ４アルコキシと１個もしくは２個のハロゲン、１個の－ＣＯＮＲｒＲｓと１個のＣ１－Ｃ４アルコキシなどが挙げられる。これらの置換基の組み合わせとしてより具体的には、トリフルオロメチルと１個もしくは２個のフッ素、トリフルオロメチルと１個もしくは２個の塩素、１個のトリフルオロメチルと１個のフッ素と１個の塩素、２個のメトキシ、メトキシと１個もしくは２個のフッ素、１個のメチルアミノカルボニルと１個のメトキシ、１個のメチルスルホニルアミノと１個のメトキシなどの組み合わせが挙げられる。
　Ｒ６として具体的には、例えば、以下の基が挙げられる。ここで式中の「＊」は結合点を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000037
　式Ｉ中、Ｒ７は、水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、好ましくは、水素、またはメチルである。
　式Ｉ中のｎは、１または２である。
　式ＩＩ中の、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびｎは、式Ｉ中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびｎとそれぞれ同義である。
　式ＩＩ中の、Ｒ５は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000038
であることができ、ここで「＊」は結合点を意味し、Ｒｔ、Ｒｕ、Ｒｖ、およびＲｗは独立して、水素、ハロゲン、またはニトロである。この場合、Ｒ５として具体的には、例えば、以下の構造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000039
を有する基が挙げられる。
　式ＩＩ中のＲ５は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000040
であることができ、ここで「＊」は結合点を意味し、ＲｘおよびＲｙは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、または置換されていてもよいフェニルである。この場合、Ｒ５として具体的には、例えば、以下の構造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000041
を有する基が挙げられる。
　式ＩＩ中のＲ５は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000042
であることができ、ここで「＊」は結合点を意味し、Ｒｚは、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはハロゲンである。この場合、Ｒ５として具体的には、例えば、以下の構造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000043
を有する基が挙げられる。
　式ＩＩ中のＲ５は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000044
であることができ、ここで「＊」は結合点を意味し、Ｙは、ＣＨまたはＮである。この場合、Ｒ５として具体的には、例えば、以下の構造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000045
を有する基が挙げられる。
　本工程で用いられる「Ｒ６－Ｘ」は、Ｒ６が、置換されていてもよいＣ６－Ｃ１０アリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、かつＸがハロゲン、ＯＴｆ、またはＯＭｓである。Ｒ６としては、式Ｉ中の前記Ｒ６と同じ基を用いることができる。Ｘとしては、ヨウ素、臭素、またはＯＴｆが好ましい。
　Ｒ６－Ｘとして、より具体的には、例えば、ブロモベンゼン、１－ブロモ－２－メチルベンゼン、１－ブロモ－３－メチルベンゼン、１－ブロモ－４－メチルベンゼン、１－ブロモ－４－エチルベンゼン、１－ブロモ－２－クロロベンゼン、１－ブロモ－３－クロロベンゼン、１－ブロモ－４－クロロベンゼン、１－ブロモ－２－フルオロベンゼン、１－ブロモ－３－フルオロベンゼン、１－ブロモ－４－フルオロベンゼン、１－ブロモ－２－シクロプロピルベンゼン、１－ブロモ－３－シクロプロピルベンゼン、１－ブロモ－４－シクロプロピルベンゼン、１－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン、１－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ベンゼン、１－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン、１－ブロモ－２－イソプロピルベンゼン、１－ブロモ－３－イソプロピルベンゼン、１－ブロモ－４－イソプロピルベンゼン、１－ブロモ－２－メトキシベンゼン、１－ブロモ－３－メトキシベンゼン、１－ブロモ－４－メトキシベンゼン、１－（アリルオキシ）－２－ブロモベンゼン、１－（アリルオキシ）－３－ブロモベンゼン、１－（アリルオキシ）－４－ブロモベンゼン、１－ブロモ－４－イソプロポキシベンゼン、４－ブロモ－２－クロロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼン、４－ブロモ－２－フルオロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼン、１－ブロモ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン、４－ブロモ－１，２－ジメトキシベンゼン、１－ブロモ－２－フルオロ－４－メトキシベンゼン、４－ブロモ－２－フルオロ－１－メトキシベンゼン、５－ブロモ－１，３－ジフルオロ－２－メトキシベンゼン、５－ブロモ－１，３－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン、４－ブロモ－２－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド、５－ブロモ－２－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド、５－ブロモ－１，３－ジクロロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン、５－ブロモ－１－クロロ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン、４－ブロモ－２－メトキシ－Ｎ－（メチルスルホニル）ベンズアミド、４－ブロモ－Ｎ－メチル－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンズアミド、４－ブロモ－２－メトキシ－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンズアミド、２－ブロモピリジン、３－ブロモピリジン、４－ブロモピリジン、５－ブロモ－２－メチルピリジン、３－ブロモ－５－メチルピリジン、３－ブロモ－４－メチルピリジン、５－ブロモ－２－メトキシピリジン、３－ブロモ－５－メトキシピリジン、３－ブロモ－５－フルオロピリジン、３－ブロモ－５－クロロピリジン、３，５－ジブロモピリジン、４－ブロモ－Ｎ－メチルピリジン－２－アミン、４－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－２－アミン、５－ブロモピリミジン、ヨードベンゼン、１－ヨード－２－メチルベンゼン、１－ヨード－３－メチルベンゼン、１－ヨード－４－メチルベンゼン、１－エチル－４－ヨードベンゼン、１－クロロ－２－ヨードベンゼン、１－クロロ－３－ヨードベンゼン、１－クロロ－４－ヨードベンゼン、１－フルオロ－２－ヨードベンゼン、１－フルオロ－３－ヨードベンゼン、１－フルオロ－４－ヨードベンゼン、１－シクロプロピル－２－ヨードベンゼン、１－シクロプロピル－３－ヨードベンゼン、１－シクロプロピル－４－ヨードベンゼン、１－ヨード－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン、１－ヨード－３－（トリフルオロメチル）ベンゼン、１－ヨード－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン、１－ヨード－２－イソプロピルベンゼン、１－ヨード－３－イソプロピルベンゼン、１－ヨード－４－イソプロピルベンゼン、１－ヨード－２－メトキシベンゼン、１－ヨード－３－メトキシベンゼン、１－ヨード－４－メトキシベンゼン、１－（アリルオキシ）－２－ヨード－ベンゼン、１－（アリルオキシ）－３－ヨード－ベンゼン、１－（アリルオキシ）－４－ヨード－ベンゼン、１－ヨード－４－イソプロポキシベンゼン、２－クロロ－４－ヨード－１－（トリフルオロメチル）ベンゼン、２－フルオロ－４－ヨード－１－（トリフルオロメチル）ベンゼン、２－フルオロ－１－ヨード－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン、４－ヨード－１，２－ジメトキシベンゼン、２－フルオロ－１－ヨード－４－メトキシベンゼン、２－フルオロ－４－ヨード－１－メトキシベンゼン、１，３－ジフルオロ－５－ヨード－２－メトキシベンゼン、１，３－ジフルオロ－５－ヨード－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン、４－ヨード－２－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド、５－ヨード－２－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド、１，３－ジクロロ－５－ヨード－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン、１－クロロ－３－フルオロ－５－ヨード－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン、４－ヨード－２－メトキシ－Ｎ－（メチルスルホニル）ベンズアミド、４－ヨード－Ｎ－メチル－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンズアミド、４－ヨード－２－メトキシ－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ベンズアミド、２－ヨードピリジン、３－ヨードピリジン、４－ヨードピリジン、５－ヨード－２－メチルピリジン、３－ヨード－５－メチルピリジン、３－ヨード－４－メチルピリジン、５－ヨード－２－メトキシピリジン、３－ヨード－５－メトキシピリジン、３－フルオロ－５－ヨードピリジン、３－クロロ－５－ヨードピリジン、３－ブロモ－５－ヨードピリジン、３，５－ジヨードピリジン、４－ヨード－Ｎ－メチルピリジン－２－アミン、４－ヨード－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－２－アミン、５－ヨードピリミジン、トリフルオロメタンスルホン酸 フェニル、トリフルオロメタンスルホン酸 ｏ－トリル、トリフルオロメタンスルホン酸 ｍ－トリル、トリフルオロメタンスルホン酸 ｐ－トリル、トリフルオロメタンスルホン酸 ４－エチルフェニル、トリフルオロメタンスルホン酸 ２－クロロフェニル、トリフルオロメタンスルホン酸 ３－クロロフェニル、トリフルオロメタンスルホン酸 ４－クロロフェニル、トリフルオロメタンスルホン酸 ２－フルオロフェニル、トリフルオロメタンスルホン酸 ３－フルオロフェニル、トリフルオロメタンスルホン酸 ４－フルオロフェニル、トリフルオロメタンスルホン酸 ２－シクロプロピルフェニル、トリフルオロメタンスルホン酸 ３－シクロプロピルフェニル、トリフルオロメタンスルホン酸 ４－シクロプロピルフェニル、トリフルオロメタンスルホン酸 ２－（トリフルオロメチル）フェニル、トリフルオロメタンスルホン酸 ３－（トリフルオロメチル）フェニル、トリフルオロメタンスルホン酸 ４－（トリフルオロメチル）フェニル、トリフルオロメタンスルホン酸 ２－イソプロピルフェニル、トリフルオロメタンスルホン酸 ３－イソプロピルフェニル、トリフルオロメタンスルホン酸 ４－イソプロピルフェニル、トリフルオロメタンスルホン酸 ２－メトキシフェニル、トリフルオロメタンスルホン酸 ３－メトキシフェニル、トリフルオロメタンスルホン酸 ４－メトキシフェニル、トリフルオロメタンスルホン酸 ２－（アリルオキシ）フェニル、トリフルオロメタンスルホン酸 ３－（アリルオキシ）フェニル、トリフルオロメタンスルホン酸 ４－（アリルオキシ）フェニル、トリフルオロメタンスルホン酸 ４－イソプロポキシフェニル、トリフルオロメタンスルホン酸 ３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、トリフルオロメタンスルホン酸 ３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、トリフルオロメタンスルホン酸 ２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、トリフルオロメタンスルホン酸 ３，４－ジメトキシフェニル、トリフルオロメタンスルホン酸 ２－フルオロ－４－メトキシフェニル、トリフルオロメタンスルホン酸 ３－フルオロ－４－メトキシフェニル、トリフルオロメタンスルホン酸 ３，５－ジフルオロ－４－メトキシフェニル、トリフルオロメタンスルホン酸 ３，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、トリフルオロメタンスルホン酸 ３－メトキシ－４－（メチルカルバモイル）フェニル、トリフルオロメタンスルホン酸 ４－メトキシ－３－（メチルカルバモイル）フェニル、トリフルオロメタンスルホン酸　３，５－ジクロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、トリフルオロメタンスルホン酸　３－クロロ－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル、トリフルオロメタンスルホン酸 ３－メトキシ－４－（（メチルスルホニル）カルバモイル）フェニル、トリフルオロメタンスルホン酸 ４－（メチル（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）カルバモイル）フェニル、トリフルオロメタンスルホン酸 ３－メトキシ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）カルバモイル）フェニル、トリフルオロメタンスルホン酸 ピリジン－２－イル、トリフルオロメタンスルホン酸 ピリジン－３－イル、トリフルオロメタンスルホン酸 ピリジン－４－イル、トリフルオロメタンスルホン酸 ６－メチルピリジン－３－イル、トリフルオロメタンスルホン酸 ５－メチルピリジン－３－イル、トリフルオロメタンスルホン酸 ４－メチルピリジン－３－イル、トリフルオロメタンスルホン酸 ６－メトキシピリジン－３－イル、トリフルオロメタンスルホン酸 ５－メトキシピリジン－３－イル、トリフルオロメタンスルホン酸 ５－フルオロピリジン－３－イル、トリフルオロメタンスルホン酸 ５－クロロピリジン－３－イル、トリフルオロメタンスルホン酸 ５－ブロモピリジン－３－イル、 トリフルオロメタンスルホン酸 ２－（メチルアミノ）ピリジン－４－イル、トリフルオロメタンスルホン酸 ２－（ジメチルアミノ）ピリジン－４－イル、トリフルオロメタンスルホン酸 ピリミジン－５－イルなどが挙げられる。
　本工程では、式ＩＩで表される化合物に対して等量もしくは過剰量のＲ６－Ｘを用いることができる。具体的には、例えば、式ＩＩで表される化合物に対して１当量～１０当量、好ましくは１当量～５当量のＲ６－Ｘを用いることができる。
　本工程で用いられる触媒は、
（ａ）金属であるか、
（ｂ）金属とその配位子となり得る化合物を混合することによって形成されるか、
（ｃ）金属とその配位子の複合体であるか、または
（ｄ）金属とその配位子の複合体に、さらに該金属の配位子となり得る化合物を混合することによって形成される。
　上記（ａ）～（ｄ）の各場合において、用いられる金属としては、ニッケル、クロム、鉄、銅、パラジウム、もしくはこれらの塩であるか、またはニッケル、クロム、鉄、銅、パラジウム、もしくはこれらの塩の溶媒和物が挙げられる。このような金属として具体的には、例えば、ニッケル、ビス（１，５－シクロオクタジエン）ニッケル（０）、ＮｉＢｒ２、ＮｉＩ２、ＮｉＣｌ２、ＮｉＦ２、Ｎｉ（ＯＡｃ）２、Ｎｉ（ａｃａｃ）２、Ｎｉ（ＯＴｆ）２、ＮｉＣＯ３、Ｎｉ（ＮＯ３）２、ＮｉＳＯ４、（ＮＨ４）２Ｎｉ（ＳＯ４）２、アリル（シクロペンタジエニル）ニッケル（ＩＩ）、ビス（シクロペンタジエニル）ニッケル、ビス（ジクロオクタジエニル）ニッケル、またはこれらの水、メトキシエチルエーテル、ジグリム、もしくはエチレングリコールジメチルエーテルとの溶媒和物などが挙げられる。
　触媒が、金属とその配位子となり得る化合物を混合することによって形成される場合、金属の配位子となり得る化合物は、例えば、以下の式Ｂ～Ｇで表される。
　式Ｂ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000046
　式Ｃ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000047
　式Ｄ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000048
　式Ｅ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000049
　式Ｆ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000050
　式Ｇ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000051
　式Ｂ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000052
において、ＲＢＸ、およびＲＢＹは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、ヘテロシクリル、またはＣ６－Ｃ１０アリールより選択される。式Ｂで表される化合物として具体的には、例えば、２，２’－ビピリジン、６－メチル－２，２’－ビピリジン、４，４’－ジメチル－２，２’－ビピリジン、５，５’－ジメチル－２，２’－ビピリジン、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン、４，４’－ジメトキシ－２，２’－ビピリジン、４，４’－ジフェニル－２，２’－ビピリジン、６，６’－ビス（４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）－２，２’－ビピリジン、６，６’－ビス（４－フェニル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）－２，２’－ビピリジン、６，６’－ビス（４－イソプロピル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）－２，２’－ビピリジン、６，６’－ビス（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）－２，２’－ビピリジンなどが挙げられる。
　式Ｃ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000053
において、ＲＣＸ、およびＲＣＹは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールより選択される。式Ｃで表される化合物として具体的には、例えば、１，１０－フェナントロリン、５－メチル－１，１０－フェナントロリン、２，９－ジメチル－１，１０－フェナントロリン、５，６－ジメチル－１，１０－フェナントロリン、４，７－ジメトキシ－１，１０－フェナントロリンなどが挙げられる。
　式Ｄ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000054
において、ＲＤＸ、およびＲＤＹは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、またはＣ６－Ｃ１０アリールより選択される。式Ｄで表される化合物として具体的には、２－（ピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロオキサゾール、４－イソプロピル－２－（ピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロオキサゾール、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－（ピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロオキサゾール、４－イソプロピル－２－（６－メチルピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロオキサゾール、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－（６－メチルピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロオキサゾール、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロオキサゾール、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロオキサゾール、４－フェニル－２－（ピリジン－２－イル）－４，５－ジヒドロオキサゾールなどが挙げられる。
　式Ｅ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000055
において、ＲＥＸ、およびＲＥＹは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールＣ１－Ｃ６アルキル、またはＣ６－Ｃ１０アリールより選択される。式Ｅで表される化合物として具体的には、４，４’，５，５’－テトラヒドロ－２，２’－ビオキサゾール、４，４’－ジメチル－４，４’，５，５’－テトラヒドロ－２，２’－ビオキサゾール、４，４’－ジイソプロピル－４，４’，５，５’－テトラヒドロ－２，２’－ビオキサゾール、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４，４’，５，５’－テトラヒドロ－２，２’－ビオキサゾール、４，４’－ジフェニル－４，４’，５，５’－テトラヒドロ－２，２’－ビオキサゾール、４，４’－ジベンジル－４，４’，５，５’－テトラヒドロ－２，２’－ビオキサゾールなどが挙げられる。
　式Ｆ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000056
において、ＲＦＸ、およびＲＦＹは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ６－Ｃ１０アリールより選択される。式Ｆで表される化合物として具体的には、２，６－ビス（４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）ピリジン、２，６－ビス（４－イソプロピル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）ピリジン、２，６－ビス（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）ピリジン、２，６－ビス（４－フェニル－２－オキサゾリン－２－イル）ピリジンなどが挙げられる。
　式Ｇ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000057
において、ＲＧＸ、およびＲＧＹは独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールＣ１－Ｃ６アルキル、またはＣ６－Ｃ１０アリールより選択される。式Ｇで表される化合物として具体的には、２，２’－（プロパン－２，２－ジイル）ビス（４，５－ジヒドロオキサゾール）、２，２’－（プロパン－２，２－ジイル）ビス（４－イソプロピル－４，５－ジヒドロオキサゾール）、２，２’－（プロパン－２，２－ジイル）ビス（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４，５－ジヒドロオキサゾール）、２，２’－（プロパン－２，２－ジイル）ビス（４－ベンジル－４，５－ジヒドロオキサゾール）、２，２’－（プロパン－２，２－ジイル）ビス（４－フェニル－４，５－ジヒドロオキサゾール）などが挙げられる。
　触媒が金属とその配位子の複合体である場合、該金属とその配位子の複合体として具体的には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）ジクロリド、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）二塩化物、ジブロモビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、ビス［（２－ジメチルアミノ）フェニル］アミンニッケル（ＩＩ）クロリド、ｃｉｓ－［２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル］（２－メチルフェニル）ニッケル（ＩＩ）塩化物、［１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロニッケル（ＩＩ）などが挙げられる。
　触媒が金属とその配位子の複合体に、さらに該金属の配位子となり得る化合物を混合することによって形成される場合、該金属とその配位子の複合体として具体的には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）ジクロリド、ｃｉｓ－［２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル］（２－メチルフェニル）ニッケル（ＩＩ）塩化物、［１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロニッケル（ＩＩ）などが挙げられ、配位子となり得る化合物として具体的には、２，２’－ビピリジン、６－メチル－２，２’－ビピリジン、４，４’－ジメチル－２，２’－ビピリジン、５，５’－ジメチル－２，２’－ビピリジン、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン、４，４’－ジメトキシ－２，２’－ビピリジン、４，４’－ジフェニル－２，２’－ビピリジン、６，６’－ビス（４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）－２，２’－ビピリジン、６，６’－ビス（４－フェニル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）－２，２’－ビピリジン、６，６’－ビス（４－イソプロピル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）－２，２’－ビピリジン、６，６’－ビス（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）－２，２’－ビピリジンなどが挙げられる。
　本工程で用いられる還元剤としては、本工程で用いられる触媒の陽電荷を減少させる作用をもつ物質を用いることができる。このような還元剤としては、触媒に含まれる金属よりもイオン化傾向の大きい金属が挙げられる。このような金属として具体的には、例えば、亜鉛、マンガン、鉄、マグネシウムなどが挙げられ、これらのうちでは亜鉛、マンガンが好ましく、亜鉛が特に好ましい。
　ある態様において、ニッケルを含む触媒を用いる場合には、ニッケルよりもイオン化傾向の大きい金属、例えば、亜鉛、鉄、マグネシウムを還元剤として用いることができる。
　還元剤は、式ＩＩで表される化合物に対して１～１０ｍｏｌ当量、好ましくは１～５ｍｏｌ当量、より好ましくは１～３ｍｏｌ当量を用いることができる。
　本工程で用いられる添加剤としては、それがない場合と比較して、本工程の出発物質である式ＩＩで表される化合物を、目的物質である式Ｉで表される化合物に変換させるのに要する時間を短縮させることができるなど、出発物質を目的物質に効率的に変換させることができる物質を用いることができる。このような添加剤として、具体的には、シリル化合物または１，２－ジブロモエタンが挙げられる。シリル化合物として具体的には、式Ａ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000058
で表される化合物が挙げられる。
　式中のＲＡＸ、およびＲＡＹは独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、およびフェニルからなる群より選択される。ＲＡＸ、およびＲＡＹとして、より具体的には、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ－ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、フェニルなどが挙げられる。
　Ｌは－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、および－ＯＴｆからなる群より選択される。
　式Ａで表される化合物として、さらに具体的には、ＴＭＳＣｌ、ＴＭＳＢｒ、ＴＭＳＩ、ＴＭＳＯＴｆ、ＴＢＤＭＳＣｌ、ＴＥＳＣｌ、ＴＩＰＳＣｌ、ＴＢＤＰＳＣｌおよびクロロトリエトキシシランなどが挙げられ、これらのうちでは、ＴＭＳＣｌ、ＴＭＳＢｒ、ＴＥＳＣｌ、ＴＩＰＳＣｌが好ましい。
　添加剤は、式ＩＩで表される化合物に対して１ｍｏｌ％から５００ｍｏｌ％、好ましくは１０ｍｏｌ％から５００ｍｏｌ％、より好ましくは２５ｍｏｌ％から５００ｍｏｌ％を用いることができる。
　本工程で添加剤を加えることで、それがない場合と比較して、式ＩＩで表される化合物から式Ｉで表される化合物への転換率を大幅に改善することができる。例えば、撹拌翼を利用した攪拌や、攪拌子を利用した攪拌などの撹拌状態によらず、高い転換率で効率的に反応を進行させることができる。
　本工程で用いられる溶媒には、例えば、アミド系溶媒、またはウレア系溶媒などの非プロトン性溶媒を用いることができる。このような溶媒として、具体的には、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＩ、またはＤＭＰＵなどが挙げられる。
　本工程の反応は、－２０℃から溶媒の沸点付近の温度で行うことができる。好ましくは－１０～１１０℃、－１０～９０℃、より好ましくは－１０～７０℃の反応温度で反応を行うことができる。
　本工程の反応は、１０分から１週間の反応時間で行うことができる。好ましくは１０分から６時間、より好ましくは０．５～４時間の反応時間で反応を行うことができる。
　本工程において、式ＩＩで表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物、還元剤、添加剤、およびＲ６－Ｘを混合する順番は特に限定されないが、例えば、（ａ）溶媒および触媒の存在下、式ＩＩで表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物、還元剤、およびＲ６－Ｘを混合した後に、添加剤を混合すること、（ｂ）溶媒および触媒の存在下、還元剤および添加剤を混合した後に、式ＩＩで表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物およびＲ６－Ｘを混合すること、または（ｃ）溶媒および触媒の存在下、還元剤を混合した後に、式ＩＩで表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物、Ｒ６－Ｘ、および添加剤を混合することが好ましい。
　前記（ａ）のより具体的な態様としては、例えば、式ＩＩで表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物、還元剤、およびＲ６－Ｘを溶媒に溶解した溶液に、触媒を溶媒に溶解した溶液を滴下した後に、添加剤を加えることが挙げられ、また式ＩＩで表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物およびＲ６－Ｘを溶媒に溶解した溶液に、触媒を溶媒に溶解した溶液を滴下し、次いで還元剤を加えた後に、添加剤を加えることが挙げられる。
　前記（ｂ）のより具体的な態様としては、例えば、触媒を溶媒に溶解した溶液に還元剤と添加剤を加えた後に、式ＩＩで表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物およびＲ６－Ｘを溶媒に溶解した溶液を滴下することが挙げられる。
　前記（ｃ）のより具体的な態様としては、例えば、触媒を溶媒に溶解した溶液に還元剤を加え、次いで式ＩＩで表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物、Ｒ６－Ｘ、および添加剤を溶媒に溶解した溶液を加えることが挙げられる。
　本工程において光学活性な式ＩＩで表される化合物を用いた場合、その立体配置が維持され、光学活性な式Ｉで表される化合物を得ることができる。
（式ＩＩで表される化合物の製造方法）
　前記工程の出発原料となる式ＩＩで表される化合物は、本技術分野に公知の様々な方法を用いて合成することができる。
　ある態様において、Ｒ２が水素である場合、本発明の式ＩＩで表される化合物は、例えば、以下に示すスキームに沿って合成することができる。なお、スキーム中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、ｎは、前記式ＩＩのＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、ｎとそれぞれ同義である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000059
　この工程は、Albertらの方法（Synthesis, 1987, 7, 635-637）などにより、任意のアルコール（Ｒ５－ＯＨ）とカルボン酸をカルボジイミド化合物などの脱水縮合剤と混合し、縮合させることにより行うことができる。
　別の態様において、Ｒ２が水素である場合、本発明の式ＩＩで表される化合物は、例えば、以下に示すスキームに沿って合成することができる。なお、スキーム中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、ｎは、前記式ＩＩのＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、ｎとそれぞれ同義であり、Ｒ１０およびＲ１１は独立して水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ６－Ｃ１０アリールであるか、あるいはＲ１０およびＲ１１は一緒になってオキソ（＝Ｏ）を形成する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000060
　これら保護基の脱着工程は、「Greene’s,“Protective Groups in Organic Synthesis”（第５版，John Wiley & Sons 2014）」に記載の方法により行うことができる。
　別の態様において、Ｒ２がＣ１－Ｃ６アルキルである、本発明の式ＩＩで表される化合物は、例えば、以下のスキームに沿って合成することができる。なお、スキーム中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、ｎは、前記式ＩＩのＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、ｎとそれぞれ同義であり、Ｒ４はカルボキシル基の保護基であり、「Ａｌｋ」はＣ１－Ｃ６アルキルである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000061
　これらの工程のうち、保護基の脱着工程は、「Greene’s,“Protective Groups in Organic Synthesis”（第５版，John Wiley & Sons 2014）」に記載の方法により行うことができる。また、Ｎアルキル化の工程は、塩基性条件下でアルキル化剤を反応させることで、窒素原子にアルキル基が導入された化合物を製造することができる。Ｒ５の導入工程は、Albertらの方法（Synthesis, 1987, 7, 635-637）などにより、任意のアルコール（Ｒ５－ＯＨ）とカルボン酸をカルボジイミド化合物などの脱水縮合剤と混合し、縮合させることにより行うことができる。
　別の態様において、Ｒ２がＣ１－Ｃ６アルキルである、本発明の式ＩＩで表される化合物は、例えば、以下のスキームに沿って合成することができる。なお、スキーム中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、ｎは、前記式ＩＩのＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、ｎとそれぞれ同義であり、Ｒ４はカルボキシル基の保護基であり、「Ａｌｋ」はＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２は、水素、またはＣ１－Ｃ５アルキルである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000062
　これらの工程のうち、保護基の脱着工程は、「Greene’s,“Protective Groups in Organic Synthesis”（第５版，John Wiley & Sons 2014）」に記載の方法により行うことができる。また、脱保護をともなったＮアルキル化の工程は、Freidingerらの方法（J. Org. Chem., 1983, 48, 77-81）、または、Bubaらの方法（Eur. J. Org. Chem., 2013, 4509-4513）により、行うこともできる。Ｒ５の導入工程は、Albertらの方法（Synthesis, 1987, 7, 635-637）などにより、任意のアルコール（Ｒ５－ＯＨ）とカルボン酸をカルボジイミド化合物などの脱水縮合剤と混合し、縮合させることにより行うことができる。
　別の態様において、Ｒ２とＲ３が一緒になって－（ＣＲ８Ｒ９）－を形成する場合、本発明の式ＩＩＡで表される化合物は、以下のスキームに沿って合成することができる。なお、スキーム中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｎは、前記式ＩＩＡのＲ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｎとそれぞれ同義であり、Ｒ４はカルボキシル基の保護基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000063
　これらの反応のうち、保護基導入工程は、Freidingerらの方法（J.Org.Chem.,1983,48,77-81）などにより、酸触媒の存在下でアルデヒド化合物と脱水縮合する方法、または、「Greene’s,“Protective Groups in Organic Synthesis”（第５版，John Wiley & Sons 2014）」に記載の方法により行うことができる。脱保護工程は、「Greene’s,“Protective Groups in Organic Synthesis”（第５版，John Wiley & Sons 2014）」に記載の方法により行うことができる。側鎖導入工程は、Longらの方法（J.Med.Chem.,2008, 51, 6371-6380）などにより行うことができる。また、Ｒ５の導入工程は、Albertらの方法（Synthesis, 1987, 7, 635-637）などにより、任意のアルコール（Ｒ５－ＯＨ）とカルボン酸をカルボジイミド化合物などの脱水縮合剤と混合し、縮合させることにより行うことができる。
　別の態様において、Ｒ２とＲ３が一緒になって－（ＣＲ８Ｒ９）－を形成する場合、本発明の式ＩＩＡで表される化合物は、以下のスキームに沿って合成することができる。なお、以下のスキーム中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｎは、前記式ＩＩＡのＲ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｎとそれぞれ同義であり、Ｒ４はカルボキシル基の保護基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000064
　これらの反応のうち、保護基導入工程は、Freidingerらの方法（J.Org.Chem.,1983,48,77-81）などにより、酸触媒の存在下でアルデヒド化合物と脱水縮合する方法、または、「Greene’s,“Protective Groups in Organic Synthesis”（第５版，John Wiley & Sons 2014）」に記載の方法により行うことができる。脱保護工程は、「Greene’s,“Protective Groups in Organic Synthesis”（第５版，John Wiley & Sons 2014）」に記載の方法により行うことができる。Ｒ５の導入工程は、Albertらの方法（Synthesis, 1987, 7, 635-637）などにより、任意のアルコールとカルボン酸を縮合することにより行うことができる。
（式Ｉで表される化合物の修飾）
　本発明は、前記方法に従って製造した式Ｉで表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物から出発して、さらに様々なアミノ酸類縁体、その塩、またはそれらの溶媒和物を調製することができる。
　ある態様において、式Ｉで表される化合物のＲ３がカルボキシル基の保護基である場合に、該式Ｉで表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を出発原料に用い、該保護基を除去することにより、式ＩＩＩで表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000065
　脱保護工程は、「Greene’s,“Protective Groups in Organic Synthesis”（第５版，John Wiley & Sons 2014）」に記載の方法により行うことができる。
　ある態様において、式Ｉで表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物のＲ１がアミノ基の保護基であり、かつＲ３がカルボキシル基の保護基である場合に、以下のスキームに示すとおりに、これらの保護基を同時に除去することにより、式ＩＶで表される化合物を製造し、さらにアミノ基に保護基Ｒ１’を導入して、式Ｖで表される化合物を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000066
　これらの、保護基の脱着工程は、「Greene’s,“Protective Groups in Organic Synthesis”（第５版，John Wiley & Sons 2014）」に記載の方法により行うことができる。
　ある態様において、式Ｉで表される化合物のＲ２とＲ３が一緒になって－（ＣＲ８Ｒ９）－を形成し、前記式Ｉで表される化合物が式ＩＡとして表される場合に、該式ＩＡで表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を出発原料として用い、脱保護反応によりオキサゾリジノン環を開環することによって、式ＶＩで表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000067
　上記の脱保護工程は、「Greene’s,“Protective Groups in Organic Synthesis”（第５版，John Wiley & Sons 2014）」に記載の方法により行うことができる。
　ある態様において、本発明は、前記式ＩＡとして表される化合物を出発原料に用い、以下のスキームに示すとおりに、Ｎアルキルアミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000068
　これらの工程のうち、保護基の脱着工程は、「Greene’s,“Protective Groups in Organic Synthesis”（第５版，John Wiley & Sons 2014）」に記載の方法により行うことができる。また、Seebachらの方法（Helv. Chim. Acta, 1987, 70, 237-261）などにより、塩基性条件下でアルキル化剤を作用させることで、窒素原子にアルキル基が導入された化合物を製造することができる。
　本発明は、前記式Ｉで表されるアミノ酸誘導体、および該アミノ酸誘導体を修飾することで得られる前記の各式のアミノ酸誘導体にも関する。
　ある態様において、このようなアミノ酸誘導体として、好ましくは、式（Ｉ）の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000069
において、各基が以下の組合せからなるものが挙げられる。
(a) Ｒ１が、水素、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｌｌｏｃ、またはＴｅｏｃであり、Ｒ２が、水素、またはメチルであり、Ｒ３が、水素、メチル、ｔ－ブチル、またはベンジルであり、Ｒ６が３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニルであり、Ｒ７が水素であり、かつｎが１または２である。
(b) Ｒ１が、水素、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｌｌｏｃ、またはＴｅｏｃであり、Ｒ２が、エチルであり、Ｒ３が、水素、メチル、ｔ－ブチル、またはベンジルであり、Ｒ６が４－メチルフェニルであり、Ｒ７が水素であり、かつｎが１である。
(c) Ｒ１が、水素、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｌｌｏｃ、またはＴｅｏｃであり、Ｒ２が、水素、またはメチルであり、Ｒ３が、水素、メチル、またはｔ－ブチルであり、Ｒ６が３，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニルであり、Ｒ７が水素であり、かつｎが１または２である。
(d) Ｒ１が、水素、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｌｌｏｃ、またはＴｅｏｃであり、Ｒ２が、水素、またはメチルであり、Ｒ３が、水素、メチル、またはｔ－ブチルであり、Ｒ６が３－メトキシ－４－（メチルカルバモイル）フェニルであり、Ｒ７が水素であり、かつｎが１または２である。
(e) Ｒ１が、水素、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｌｌｏｃ、またはＴｅｏｃであり、Ｒ２が、水素、またはメチルであり、Ｒ３が、水素、メチル、またはｔ－ブチルであり、Ｒ６が４－メトキシ－３－（メチルカルバモイル）フェニルであり、Ｒ７が水素であり、かつｎが１または２である。
(f) Ｒ１が、水素、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｌｌｏｃ、またはＴｅｏｃであり、Ｒ２が、水素、またはメチルであり、Ｒ３が、水素、メチル、またはｔ－ブチルであり、Ｒ６が３－メトキシ－４－（（メチルスルホニル）カルバモイル）フェニルであり、Ｒ７が水素であり、かつｎが１または２である。
(g) Ｒ１が、水素、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｌｌｏｃ、またはＴｅｏｃであり、Ｒ２が、水素、またはメチルであり、Ｒ３が、水素、メチル、またはｔ－ブチルであり、Ｒ６が４－（メチル（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）カルバモイル）フェニルであり、Ｒ７が水素であり、かつｎが１または２である。
(h) Ｒ１が、水素、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｌｌｏｃ、またはＴｅｏｃであり、Ｒ２が、水素、またはメチルであり、Ｒ３が、水素、メチル、またはｔ－ブチルであり、Ｒ６が３－メトキシ－４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）カルバモイル）フェニルであり、Ｒ７が水素であり、かつｎが１または２である。
(i) Ｒ１が、水素、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｌｌｏｃ、またはＴｅｏｃであり、Ｒ２が、水素、またはメチルであり、Ｒ３が、水素、メチル、またはｔ－ブチルであり、Ｒ６が６－メトキシピリジン－３－イルであり、Ｒ７が水素であり、かつｎが１または２である。
　本発明のアミノ酸誘導体として、より好ましくは、式（１）で表されるアミノ酸誘導体が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000070
式中、
　Ｒ１は、水素であるか、またはＢｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｌｌｏｃ、およびＴｅｏｃからなる群より選択されるアミノ基の保護基であり、
　Ｒ２は、水素、またはメチルであり、
　Ｒ３は、水素であるか、またはメチル、ｔ－ブチルおよびベンジルからなる群より選択されるカルボキシル基の保護基であり、
　Ｒ７は、水素であり、
　ｎは、１または２であり、
　Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、独立して、水素またはハロゲンであり、
但し、
　Ｘ１がハロゲンである場合、Ｘ２およびＸ３は水素であり、
　Ｘ１が水素である場合、Ｘ２およびＸ３は両方ともハロゲンであるか、あるいはＸ２およびＸ３の一方がハロゲンである。
　式（１）中、Ｘ１がハロゲンである場合、該ハロゲンとして好ましくは、ＦまたはＣｌである。
　式（１）中、Ｘ２およびＸ３の両方がハロゲンである場合、ハロゲンの種類は同一でもよく、異なっていてもよい。Ｘ２およびＸ３として好ましくは、Ｘ２＝ＦかつＸ３＝Ｆ、Ｘ２＝ＦかつＸ３＝Ｃｌ、またはＸ２＝ＣｌかつＸ３＝Ｃｌである。
　式（１）中、Ｘ２およびＸ３の一方がハロゲンである場合、該ハロゲンとして好ましくは、ＦまたはＣｌである。
　式（１）のアミノ酸誘導体として具体的には、たとえば、以下の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物が挙げられる：
(C-001) 2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸、
(C-002) メチル 2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノアート、
(C-003) tert-ブチル 2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノアート、
(C-004) ベンジル 2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノアート、
(C-005) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸、
(C-006) メチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノアート、
(C-007) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノアート、
(C-008) ベンジル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノアート、
(C-009) 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸、
(C-010) メチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノアート、
(C-011) tert-ブチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノアート、
(C-012) ベンジル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノアート、
(C-013) 2-(((アリルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸、
(C-014) メチル 2-(((アリルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノアート、
(C-015) tert-ブチル 2-(((アリルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノアート、
(C-016) ベンジル 2-(((アリルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノアート、
(C-017) 4-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)ブタン酸、
(C-018) メチル 4-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)ブタノアート、
(C-019) tert-ブチル 4-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)ブタノアート、
(C-020) ベンジル 4-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)ブタノアート、
(C-021) 2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸、
(C-022) メチル 2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノアート、
(C-023) tert-ブチル 2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノアート、
(C-024) ベンジル 2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノアート、
(C-025) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸、
(C-026) メチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノアート、
(C-027) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノアート、
(C-028) ベンジル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノアート、
(C-029) 2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸、
(C-030) メチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノアート、
(C-031) tert-ブチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノアート、
(C-032) ベンジル 2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノアート、
(C-033) 2-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン酸、
(C-034) メチル 2-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノアート、
(C-035) tert-ブチル 2-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノアート、
(C-036) ベンジル 2-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタノアート、
(C-037) 4-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)ブタン酸、
(C-038) メチル 4-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)ブタノアート、
(C-039) tert-ブチル 4-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)ブタノアート、
(C-040) ベンジル 4-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)ブタノアート、
(C-041) 2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸、
(C-042) メチル 2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(C-043) tert-ブチル 2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(C-044) ベンジル 2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(C-045) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸、
(C-046) メチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(C-047) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(C-048) ベンジル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(C-049) 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸、
(C-050) メチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(C-051) tert-ブチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(C-052) ベンジル 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(C-053) 2-(((アリルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸、
(C-054) メチル 2-(((アリルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(C-055) tert-ブチル 2-(((アリルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(C-056) ベンジル 2-(((アリルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(C-057) 3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸、
(C-058) メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパノアート、
(C-059) tert-ブチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパノアート、
(C-060) ベンジル 3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパノアート、
(C-061) 2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸、
(C-062) メチル 2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(C-063) tert-ブチル 2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(C-064) ベンジル 2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(C-065) 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸、
(C-066) メチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(C-067) tert-ブチル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(C-068) ベンジル 2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(C-069) 2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸、
(C-070) メチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(C-071) tert-ブチル 2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(C-072) ベンジル 2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(C-073) 2-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸、
(C-074) メチル 2-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(C-075) tert-ブチル 2-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(C-076) ベンジル 2-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノアート、
(C-077) 3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸、
(C-078) メチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパノアート、
(C-079) tert-ブチル 3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパノアート、
(C-080) ベンジル 3-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)プロパノアート。
　別の態様において、本発明のアミノ酸誘導体として具体的には、以下の表に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物が挙げられる。
　なお、各表中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、ｎは、それぞれ以下の式のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、ｎを意味する。また、＊は結合点を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000074
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000079
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000080
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000086
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000090
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000097
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000100
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000103
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000110
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000111
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000113
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000114
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000117
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000118
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000120
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000121
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000122
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000123
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000130
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000132
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000139
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000140
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000142
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000144
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000149
　上述の各反応工程を経て得られる目的化合物の単離・精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィーなどの通常の化学操作を適用して行うことができる。
　また、本発明の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物には、上述の各反応工程を経て得られる目的化合物の全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー（シス及びトランス幾何異性体を含む。））、前記異性体のラセミ体、およびその他の混合物が含まれる。例えば、本発明の化合物は、１以上の不斉点を有していてもよく、本発明には、そのような化合物のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、およびエナンチオマーが含まれる。
　本発明に係る化合物がフリー体として得られる場合、当該化合物は、当該化合物が形成していてもよい塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物の状態に、常法に従って変換することができる。
　また、本発明に係る化合物が、当該化合物の塩、水和物、または溶媒和物として得られる場合、当該化合物は、そのフリー体に常法に従って変換することができる。
　なお、本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
　以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
　本発明の実施に用いたＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＩ、またはＤＭＰＵなどに例示される溶媒は商業的供給業者品を精製せずに用いた。また、水を溶媒として加えない反応では、脱水溶媒、超脱水溶媒、または無水溶媒などは、商業的供給業者品を精製せずに用いた。
　本発明の実施に用いたシリル化合物、または１，２－ジブロモエタンに例示される添加剤、金属、配位子となりうる化合物、金属と配位子の複合体、還元剤、保護基の導入工程に用いた試薬、脱保護工程に用いた試薬などの試薬類は、特に記載したもの以外、商業的供給業者品を精製せずに用いた。
　本発明の実施に用いた、フェニルアラニン誘導体やホモフェニルアラニン誘導体に代表される芳香族アミノ酸誘導体の出発原料類は、特に記載したもの以外、商業的供給業者品を精製せずに用いた。また、必要に応じて公知の方法により製造して用いた。
　１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、AVANCE III HD 400 BBFO-SMART probe（Bruker製）を用いて測定し、内部標準物質として用いたＭｅ４Ｓｉのケミカルシフトを０ｐｐｍとし、サンプル溶媒からの重水素ロック信号を参照した。分析対象化合物のシグナルのケミカルシフトはｐｐｍで表記した。シグナルの分裂の略語は、ｓ＝シングレット、ｂｒｓ＝ブロードシングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｍ＝マルチプレットで表記し、シグナルの分裂幅はＪ値（Ｈｚ）で表記した。シグナルの積分値は、各シグナルのシグナル面積強度の比をもとに算出した。
［高速液体クロマトグラフィーの条件１]
装置：島津製作所社製
カラム：Ascentis Express RP-Amide (3.0mmI.D.x50mm)
移動相：０．０５％トリフロオロ酢酸を含有する水（Ａ）及び０．０５％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル（Ｂ）
溶出法：５％Ｂから９５％Ｂ（５．０分）、９５％Ｂで保持（２．０分）のステップワイズな溶媒勾配溶出
流速：０．７ｍＬ／分
カラム温度：３０℃
［高速液体クロマトグラフィーの条件２]
装置：Waters Acquity UPLC/SQD
カラム：Ascentis Express C18 (2.1mmI.D.x50mm)
移動相：０．１％ギ酸を含有する水（Ａ）及び０．１％ギ酸を含有するアセトニトリル（Ｂ）
溶出法：５％Ｂから１００％Ｂ（５．０分）、１００％Ｂで保持（２．０分）のステップワイズな溶媒勾配溶出
流速：１．０ｍＬ／分
［高速液体クロマトグラフィーの条件３]
装置：Waters Acquity UPLC/SQD
カラム：Ascentis Express C18 (2.1mmI.D.x50mm)
移動相：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液（Ａ）及び１０ｍＭ酢酸アンモニウムアセトニトリル溶液（Ｂ）
溶出法：５％Ｂから１００％Ｂ（１．０分）、１００％Ｂで保持（０．４分）のステップワイズな溶媒勾配溶出
流速：１．０ｍＬ／分
［高速液体クロマトグラフィーの条件４]
装置：Waters Acquity UPLC/SQD
カラム：Ascentis Express C18 (2.1mmI.D.x50mm)
移動相：０．１％ギ酸を含有する水（Ａ）及び０．１％ギ酸を含有するアセトニトリル（Ｂ）
溶出法：５％Ｂから１００％Ｂ（１．０分）、１００％Ｂで保持（０．４分）のステップワイズな溶媒勾配溶出
流速：１．０ｍＬ／分
［高速液体クロマトグラフィーの条件５]
装置：島津製作所社製
カラム：Ascentis Express C18 (3.0mmI.D.x50mm)
移動相：０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する水（Ａ）及び０．０５％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル（Ｂ）
溶出法：５％Ｂから９５％Ｂ（２．０分）、９５％Ｂで保持（０．７分）のステップワイズな溶媒勾配溶出
流速：１．０ｍＬ／分
［高速液体クロマトグラフィーの条件６]
装置：島津製作所社製
カラム：Ascentis Express C18 (3.0mmI.D.x50mm)
移動相：０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する水（Ａ）及び０．０５％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル（Ｂ）
溶出法：５％Ｂから９５％Ｂ（１．１分）、９５％Ｂで保持（０．５分）のステップワイズな溶媒勾配溶出
流速：１．０ｍＬ／分
参考例１：添加剤としてＴＭＳＣｌを用いず、撹拌翼で攪拌した場合
ベンジル （Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ブタノアートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000150
　臭化ニッケル三水和物（０．１２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（０．１２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１５ｍＬ）に溶解させ、窒素置換した後に１０分間撹拌し、触媒溶液を調製した。撹拌翼を備えたフラスコに亜鉛末（２．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）と１－ベンジル ５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－グルタマート(３．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）とＤＭＡ（１５ｍＬ）を加え、４－ブロモ－２－クロロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼン（４．８ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えた後に窒素置換した。反応液に、調製した触媒溶液を窒素雰囲気下で滴下し、２５度にて溶液を２時間撹拌後、反応混合物をＨＰＬＣで分析した。原料と目的物のＵＶ強度比は９２．５：７．５（検出波長：２１０ｎｍ）であり、９０％以上の原料が残存していることが確認された。
ベンジル （Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ブタノアート：
保持時間：原料２．７分、目的物３．４分（高速液体クロマトグラフィーの条件２）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード　ｍ／ｚ　４７２（Ｍ＋Ｈ）＋）
実施例１：添加剤として５ｍｏｌ％のＴＭＳＣｌを用い、撹拌翼で攪拌した場合
ベンジル （Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ブタノアートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000151
　臭化ニッケル三水和物（０．２０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）と４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（０．２０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２５ｍＬ）に溶解させ、窒素置換した後に１０分間撹拌し、触媒溶液を調製した。撹拌翼を備えたフラスコに亜鉛末（３．４ｇ、５２ｍｍｏｌ）と１－ベンジル ５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－グルタマート（５．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）とＤＭＡ（２５ｍＬ）を加え、４－ブロモ－２－クロロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼン（８．１ｇ、３１ｍｍｏｌ）を加えた後に窒素置換した。反応液に、調製した触媒溶液を窒素雰囲気下で滴下した後に、ＴＭＳＣｌ（５６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、２５度にて溶液を２時間撹拌後、反応混合物をＨＰＬＣで分析した。原料と目的物のＵＶ強度比は６７：３３（検出波長：２１０ｎｍ）であり、原料は残存していたものの、ＴＭＳＣｌを用いない場合（参考例１）と比較して、目的物の生成の有意な増加が確認された。
ベンジル （Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ブタノアート：
保持時間：原料４．３分、目的物５．０分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード　ｍ／ｚ　４７２（Ｍ＋Ｈ）＋）
実施例２：添加剤として５０ｍｏｌ％のＴＭＳＣｌを用い、撹拌翼で攪拌した場合
ベンジル （Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ブタノアートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000152
　臭化ニッケル三水和物（３９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５．０ｍＬ）に溶解させ、窒素置換した後に１０分間撹拌し、触媒溶液を調製した。撹拌翼を備えたフラスコに亜鉛末（０．６８ｇ、１０ｍｍｏｌ）と１－ベンジル ５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－グルタマート（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）とＤＭＡ（５．０ｍＬ）を加え、４－ブロモ－２－クロロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた後に窒素置換した。反応液に、調製した触媒溶液を窒素雰囲気下で滴下した後に、ＴＭＳＣｌ（０．１１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２５度にて２時間撹拌後、反応混合物をＨＰＬＣで分析した。原料と目的物のＵＶ強度比は０：１００（検出波長：２１０ｎｍ）であり、原料は完全に消失し、目的物が主生成であることが確認された。反応液をクロマトグラフィーによって精製し、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ブタノアート（０．７９ｇ、収率８０％）を得た。
ベンジル （Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ブタノアート：
保持時間：原料４．０分、目的物４．７分（高速液体クロマトグラフィーの条件１）
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.76 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.55 (1H, s), 7.44 (0.8H, d, J = 7.8 Hz), 7.36-7.34 (6H, m), 7.10 (0.2H, m), 5.15 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.08 (1H, d, J = 12.5 Hz), 3.98-3.96 (0.8H, m), 3.87 (0.2H, br s), 2.71 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.01-1.87 (2H, m), 1.39 (8H, s), 1.27 (1H, s)
実施例３：添加剤として５２ｍｏｌ％のＴＭＳＣｌを用い、撹拌翼で攪拌した場合
（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000153
　臭化ニッケル三水和物（０．２０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）と４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（０．２０ｇ 、０．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２５ｍＬ）に溶解させ、窒素置換した後に１０分間撹拌し、触媒溶液を調製した。撹拌翼を備えたフラスコに亜鉛末（３．４ｇ、５２ｍｍｏｌ）と１－ベンジル ５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－グルタマート（５．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）とＤＭＡ（２５ｍＬ）を加え、４－ブロモ－２－クロロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼン（８．１ｇ、３１ｍｍｏｌ）を加えた後に窒素置換した。反応液に、調製した触媒溶液を窒素雰囲気下で滴下した後に、ＴＭＳＣｌ（０．５６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２５度にて３時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣで分析したところ、原料は完全に消失し、目的物が主生成であることが確認された。反応液に、酢酸エチル（５０ｍＬ）と１０％ＥＤＴＡ・２Ｎａ水溶液（５０ｍＬ）を加え、有機層を１０％ ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、トルエン（２５ｍＬ）を加え溶液を調製し、２分割した。溶液を０℃に冷却して、ＴｆＯＨ（２．３ｇ）を滴下し、２５℃に昇温した後に、水（２．５ｍＬ）を加えた。４５分撹拌した後に、１０ｍＬの水を加え分離した。水層に４０％ Ｋ３ＰＯ４水溶液（２．０ｍＬ）とアセトニトリル（１３ｍＬ）を加えた。ＦｍｏｃＯＳｕ（１．８ｇ）加え、４０％のＫ３ＰＯ４水溶液（３．５ｍＬ）加えた。下層を排出した後、５Ｎ ＨＣｌ（２．２ｍＬ）を加え、析出した固体を濾過し得られた固体を乾燥し、（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸（１．８ｇ、収率６８％）を白色固体として得た。
（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸：
目的物保持時間：３．１分（高速液体クロマトグラフィーの条件２）
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.65 (1H, s), 7.90 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.77-7.58 (5H, m), 7.44-7.32 (5H, m), 4.37-4.18 (3H, m), 3.91-3.88 (1H, m), 2.79-2.66 (2H, m), 2.07-1.86 (2H, m).
実施例４：ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－（４－フルオロフェニル）ブタノアートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000154
　臭化ニッケル三水和物（４．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）と４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（３．９ｍｇ 、０．０１５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（０．５０ｍＬ）に溶解させ、窒素置換した後に撹拌し触媒溶液を調製した。１－（ｔｅｒｔ－ブチル） ５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｌ－グルタマート（０．１２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と１－フルオロ－４－ヨードベンゼン（０．１４ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）にＤＭＡ（０．５ｍＬ）を加え、溶解させた。ここに調製した触媒溶液を窒素雰囲気下で滴下し、亜鉛末（６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、次いでＴＭＳＣｌ（１１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を２５度にて２時間振盪させた。反応混合物をＨＰＬＣで分析したところ、原料は完全に消失し、目的物が主生成であることが確認された。反応液をクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－（４－フルオロフェニル）ブタノアート（７０ｍｇ、収率７１％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－（４－フルオロフェニル）ブタノアート：
目的物保持時間：１．１分（高速液体クロマトグラフィーの条件３）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード　ｍ／ｚ　４９８（Ｍ＋Ｎａ）＋）
実施例５：（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－（ピリジン－３－イル）ブタン酸 ｔｅｒｔ－ブチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000155
　臭化ニッケル三水和物（０．１４ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（０．１４ｇ 、０．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（８．０ｍＬ）に溶解させ、窒素置換した後に撹拌し、触媒溶液を調製した。フラスコに亜鉛末（０．５７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）とＮ－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｌ－グルタミン酸 ５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル） １－ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）とＤＭＡ（８．０ｍＬ）を加え、３－ヨウ化ピリジン（１．１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた後に窒素置換した。反応液に、調製した触媒溶液を窒素雰囲気下で滴下した後にＴＭＳＣｌ（９５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）と１，２－ジブロモエタン（０．３３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、２５度にて３時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣで分析したところ、原料は完全に消失し、目的物が生成していることが確認された。反応液をＥＤＴＡ・２Ｎａ水溶液でクエンチした後、ＭＴＢＥで抽出した有機層を食塩水で洗浄後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去後、濾液を減圧下濃縮した。得られた粗精製物をクロマトグラフィーによって精製し、（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－（ピリジン－３－イル）ブタン酸 ｔｅｒｔ－ブチル（０．２１ｇ、収率２６％）を得た。
（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－（ピリジン－３－イル）ブタン酸 ｔｅｒｔ－ブチル：
目的物保持時間：１．０分（高速液体クロマトグラフィーの条件３）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード　ｍ／ｚ　４５９（Ｍ＋Ｈ）＋）
実施例６：ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－（３，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ブタノアートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000156
　臭化ニッケル三水和物（２．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）と４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（２．８ｇ 、１１ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１７５ｍＬ）に溶解させ、窒素置換した後に撹拌し、触媒溶液を調製した。フラスコに亜鉛末（１１ｇ、１７５ｍｍｏｌ）とＮ－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｌ－グルタミン酸 ５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル） １－ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｇ、３５ｍｍｏｌ）とＤＭＡ（１７５ｍＬ）を加え、５－ブロモ－１，３－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（２７ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を加えた後に窒素置換した。反応液に、調製した触媒溶液を窒素雰囲気下で滴下した後に、ＴＭＳＣｌ（１．９ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加え、２５度にて１時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣで分析したところ、原料は完全に消失し、目的物が主生成であることが確認された。反応液をＥＤＴＡ・２Ｎａ水溶液でクエンチした後、ＭＴＢＥで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、有機層を濃縮し得られた粗精製物を再結晶よって精製し、（ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－（３，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ブタノアート（１５ｇ、収率７６％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－（３，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ブタノアート：
目的物保持時間：１．３分（高速液体クロマトグラフィーの条件４）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード　ｍ／ｚ５６２（Ｍ＋Ｈ）＋）
実施例７：５－アリル １－（ｔｅｒｔ－ブチル） Ｎ－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－グルタマートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000157
　（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－５－（アリルオキシ）－５－オキソペンタン酸（１９ｇ、４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させ、ｔｅｒｔ－ブチル ２，２，２－トリクロロアセトアミダート（２２ｇ、１００ｍｍｏｌ）のシクロヘキサン（８０ｍＬ）溶液を滴下した。この溶液にＢＦ３・ＯＥｔ２（０．８７ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を加え、２５度にて２０分撹拌した。重曹を加え撹拌後、不溶物を濾過によって除去した。濾液をＭＴＢＥで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液、食塩水によって洗浄した。有機層を濃縮することで、Ｎ－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）―Ｎ－メチル－Ｌ５－アリル １－（ｔｅｒｔ－ブチル） Ｎ－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－グルタマート（２０ｇ、収率９１％）を得た。
５－アリル １－（ｔｅｒｔ－ブチル） Ｎ－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－グルタマート：
目的物保持時間：１．１分（高速液体クロマトグラフィーの条件４）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード　ｍ／ｚ　５０２（Ｍ＋Ｎａ）＋）
実施例８：（Ｓ）－４－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－オキソペンタン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000158
　５－アリル １－（ｔｅｒｔ－ブチル） Ｎ－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－グルタマート（２２ｇ、４６ｍｍｏｌ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．５３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９１ｍＬ）に溶解させ、フェニルシラン（３．４ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．５３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５度にて２．５時間撹拌した。反応液にＭＴＢＥ（５００ｍＬ）と炭酸ナトリウム水溶液を加え、２層に分離させた。Ｈ３ＰＯ４（３０ｍＬ）加えることで水層を酸性にし、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で目的物を抽出した。有機層を食塩水で洗浄した後に、濃縮することで（Ｓ）－４－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－オキソペンタン酸（１９ｇ、収率９７％）を得た。
（Ｓ）－４－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－オキソペンタン酸：
目的物保持時間：０．８８分（高速液体クロマトグラフィーの条件４）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード　ｍ／ｚ　４４０（Ｍ＋Ｈ）＋）
実施例９：１－（ｔｅｒｔ－ブチル） ５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル） Ｎ－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－グルタマートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000159
　（Ｓ）－４－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－オキソペンタン酸（７．７ｇ、４７ｍｍｏｌ）とＮ－ヒドロキシフタルイミド（１９ｇ、４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（８．１ｇ、６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を２５度にて一時間撹拌後、トルエン（４０ｍＬ）を加え、固体を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、ＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）を加え、懸濁させ、析出物を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、１－（ｔｅｒｔ－ブチル） ５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル） Ｎ－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－グルタマート（２６ｇ、収率１００％）を得た。
１－（ｔｅｒｔ－ブチル） ５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル） Ｎ－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－グルタマート：
目的物保持時間：１．１分（高速液体クロマトグラフィーの条件４）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード　ｍ／ｚ　５８５（Ｍ＋Ｈ）＋）
実施例１０：ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－４－（ピリジン－３－イル）ブタノアートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000160
　臭化ニッケル三水和物（４．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）と４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（３．９ｍｇ 、０．０１５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（０．５０ｍＬ）に溶解させ、窒素置換した後に撹拌し、触媒溶液を調製した。１－（ｔｅｒｔ－ブチル） ５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル） Ｎ－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－グルタマート（０．１２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と３－ヨードピリジン（０．１３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）にＤＭＡ（０．５ｍＬ）を加え、溶解させた。ここに調製した触媒溶液を窒素雰囲気下で滴下し、亜鉛末（６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、次いでＴＭＳＣｌ（５６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を２５度にて２０時間振盪させた。反応混合物をＨＰＬＣで分析したところ、原料は完全に消失し、目的物が生成していることを確認した。反応液をクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－４－（ピリジン－３－イル）ブタノアート（２０ｍｇ、収率２０％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－４－（ピリジン－３－イル）ブタノアート：
目的物保持時間：１．１分（高速液体クロマトグラフィーの条件３）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード　ｍ／ｚ　４７３（Ｍ＋Ｈ）＋）
実施例１１：１－（ｔｅｒｔ－ブチル） ４－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｌ－アスパルタートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000161
　（Ｓ）－３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブタン酸（２．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）とＮ－ヒドロキシフタルイミド（０．８７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１９ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（０．９２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を２５度にて３０分撹拌後、溶液を濃縮し、トルエン（２０ｍＬ）を加え、固体を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィーによって精製し、１－（ｔｅｒｔ－ブチル） ４－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｌ－アスパルタート（２．７ｇ、収率１００％）を得た。
１－（ｔｅｒｔ－ブチル） ４－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｌ－アスパルタート：
目的物保持時間：１．０分（高速液体クロマトグラフィーの条件４）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード　ｍ／ｚ　４７９（Ｍ＋Ｎａ）＋）
実施例１２：ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（３－メトキシフェニル）プロパノアートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000162
　臭化ニッケル三水和物（４．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）と４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（３．９ｍｇ 、０．０１５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（０．５０ｍＬ）に溶解させ、窒素置換した後に撹拌し、触媒溶液を調製した。１－（ｔｅｒｔ－ブチル） ４－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｌ－アスパルタート（０．１２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と１－ヨード―３－メトキシベンゼン（０．１５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）にＤＭＡ（０．５ｍＬ）を加え溶解させた。ここに調製した触媒溶液を窒素雰囲気下で滴下し、亜鉛末（６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、次いでＴＭＳＣｌ（１１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を２５度にて２時間振盪させた。反応混合物をＨＰＬＣで分析したところ、原料は完全に消失し、目的物が主生成であることが確認された。反応液をクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（３－メトキシフェニル）プロパノアート（７０ｍｇ、収率７１％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（３－メトキシフェニル）プロパノアート：
目的物保持時間：１．１分（高速液体クロマトグラフィーの条件３）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード　ｍ／ｚ　４９６（Ｍ＋Ｎａ）＋）
実施例１３：４－アリル １－（ｔｅｒｔ－ブチル） Ｎ－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－アスパルタートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000163
　（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－４－（アリルオキシ）－４－オキソブタン酸（１６ｇ、３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３６ｍＬ）に溶解させ、ｔｅｒｔ－ブチル ２，２，２－トリクロロアセトアミダート（１４ｇ、７７ｍｍｏｌ）のシクロヘキサン（７２ｍＬ）溶液を滴下した。この溶液にＢＦ３・ＯＥｔ２（０．７３ｍＬ、５．８ｍｍｏＬ）を加え、２５度にて１０分撹拌した。ＮａＨＣＯ３を加え撹拌した後、不溶物を濾過によって除去した。濾液をＭＴＢＥで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液によって洗浄した。有機層を濃縮しクロマトグラフィーによって精製し、４－アリル １－（ｔｅｒｔ－ブチル） Ｎ－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－アスパルタート（２０ｇ、収率９５％）を得た。
４－アリル １－（ｔｅｒｔ－ブチル） Ｎ－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－アスパルタート：
目的物保持時間：１．１分（高速液体クロマトグラフィーの条件４）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード　ｍ／ｚ　４８８（Ｍ＋Ｎａ）＋）
実施例１４：（Ｓ）－３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブタン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000164
　４－アリル １－（ｔｅｒｔ－ブチル） Ｎ－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－アスパルタート（１４ｇ、３１ｍｍｏｌ）とテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（０．３６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６１ｍＬ）に溶解させ、フェニルシラン（２．３ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５度にて４０分撹拌後、反応液にＭＴＢＥ（５００ｍＬ）と炭酸ナトリウム水溶液を加え、２層に分離させた。Ｈ３ＰＯ４（８０ｍＬ）加えることで水層を酸性にし、ＭＴＢＥ（７００ｍＬ）で目的物を抽出した。有機層を食塩水で洗浄した後に、濃縮することで（Ｓ）－３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブタン酸（１４ｇ、収率１００％）を得た。
（Ｓ）－３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブタン酸：
目的物保持時間：０．９０分（高速液体クロマトグラフィーの条件４）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード　ｍ／ｚ　４４８（Ｍ＋Ｎａ）＋）
実施例１５：１－（ｔｅｒｔ－ブチル） ４－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル） Ｎ－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－アスパルタートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000165
　（Ｓ）－３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブタン酸（０．２７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）とＮ－ヒドロキシフタルイミド（０．１２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．６ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（０．１２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を２５度にて９０分撹拌後、溶液を濃縮しトルエン（２ｍＬ）を加え固体を濾過によって除去した。濾液を濃縮しクロマトグラフィーによって精製し、１－（ｔｅｒｔ－ブチル） ４－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル） Ｎ－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－アスパルタート（０．２２ｇ、収率５９％）を得た。
１－（ｔｅｒｔ－ブチル） ４－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル） Ｎ－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－アスパルタート：
目的物保持時間：１．１分（高速液体クロマトグラフィーの条件４）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード　ｍ／ｚ　５９３（Ｍ＋Ｎａ）＋）
実施例１６：ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－３－（ピリミジン－５－イル）プロパノアートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000166
　臭化ニッケル三水和物（４．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）と４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（３．９ｍｇ 、０．０１５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（０．５０ｍＬ）に溶解させ窒素置換した後に撹拌し、触媒溶液を調製した。１－（ｔｅｒｔ－ブチル） ４－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル） Ｎ－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－アスパルタート（０．１２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と５－ブロモピリミジン（９９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）にＤＭＡ（０．５０ｍＬ）を加え、溶解させた。反応液に、調製した触媒溶液を窒素雰囲気下で滴下し、亜鉛末（６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、次いでＴＭＳＣｌ（３４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を２５度にて２時間振盪させた。反応混合物をＨＰＬＣで分析したところ、原料は完全に消失し、目的物が生成していることを確認した。反応液をクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－３－（ピリミジン－５－イル）プロパノアート（３２ｍｇ、収率３４％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－３－（ピリミジン－５－イル）プロパノアート：
目的物保持時間：１．０分（高速液体クロマトグラフィーの条件３）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード　ｍ／ｚ　４６０（Ｍ＋Ｈ）＋）
実施例１７：ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－３－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノアートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000167
　臭化ニッケル三水和物（０．２１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（０．２５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１５ｍＬ）に溶解させ窒素置換した後に撹拌し、触媒溶液を調製した。フラスコに亜鉛末（１．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）と１－（ｔｅｒｔ－ブチル） ４－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル） Ｎ－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－アスパルタート（１．８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）とＤＭＡ（８．０ｍＬ）を加え、１－ブロモ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を加えた後に窒素置換した。反応液に、調製した触媒溶液を窒素雰囲気下で滴下した後にＴＭＳＣｌ（０．１７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、２５度にて３０分撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣで分析したところ、原料は完全に消失し、目的物が主生成であることが確認された。反応液をＥＤＴＡ・２Ｎａ水溶液でクエンチした後、ＭＴＢＥで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、有機層を濃縮し得られた粗精製物をクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－３－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノアート （０．９３ｇ、収率５５％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－３－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノアート：
目的物保持時間：１．２分（高速液体クロマトグラフィーの条件４）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード　ｍ／ｚ　５６６（Ｍ＋Ｎａ）＋）
実施例１８：ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－３－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノアートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000168
　臭化ニッケル三水和物（０．２１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（０．２５ｇ 、０．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１５ｍＬ）に溶解させ、窒素置換した後に撹拌し、触媒溶液を調製した。フラスコに亜鉛末（１．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）と１－（ｔｅｒｔ－ブチル） ４－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル） Ｎ－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－アスパルタート（１．８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）とＤＭＡ（８．０ｍＬ）を加え、４－ブロモ－２－フルオロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を加えた後に窒素置換した。反応液に、調製した触媒溶液を窒素雰囲気下で滴下した後にＴＭＳＣｌ（０．１７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、２５度にて３０分撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣで分析したところ、原料は完全に消失し、目的物が主生成であることが確認された。反応液をＥＤＴＡ・２Ｎａ水溶液でクエンチした後、ＭＴＢＥで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、有機層を濃縮し得られた粗精製物をクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－３－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノアート（１．２ｇ、収率６８％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－３－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノアート：
目的物保持時間：１．1分（高速液体クロマトグラフィーの条件４）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード　ｍ／ｚ　５６６（Ｍ＋Ｎａ）＋）
実施例１９：ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－３－（２－フルオロ－４－メトキシフェニル）プロパノアートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000169
　臭化ニッケル三水和物（０．３７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）と４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（０．４５ｇ 、１．７ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２５ｍＬ）に溶解させ、窒素置換した後に撹拌し、触媒溶液を調製した。フラスコに亜鉛末（１．８ｇ、２８ｍｍｏｌ）と１－（ｔｅｒｔ－ブチル） ４－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル） Ｎ－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－アスパルタート（３．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）とＤＭＡ（２５ｍＬ）を加え、１－ブロモ－２－フルオロ－４－メトキシベンゼン（３．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加えた後に窒素置換した。調製した触媒溶液を窒素雰囲気下で滴下した後にＴＭＳＣｌ（０．３１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、２５度にて３０分撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣで分析したところ、原料は完全に消失し、目的物が生成していることを確認した。反応液をＥＤＴＡ・２Ｎａ水溶液でクエンチした後、ＭＴＢＥで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、有機層を濃縮し得られた粗精製物をクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－３－（２－フルオロ－４－メトキシフェニル）プロパノアート （０．４８ｇ、収率１７％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－３－（２－フルオロ－４－メトキシフェニル）プロパノアート：
目的物保持時間：１．１分（高速液体クロマトグラフィーの条件４）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード　ｍ／ｚ　５０６（Ｍ＋Ｈ）＋）
（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（エチル）アミノ）－３－（ｐ－トリル）プロパン酸の製造
　以下の合成スキームに沿って、（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（エチル）アミノ）－３－（ｐ－トリル）プロパン酸を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000170
実施例２０：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル （４Ｓ）－４－（２－（アリルオキシ）－２－オキソエチル）－２－メチル－５－オキソオキサゾリジン－３－カルボキシラートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000171
　（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－（アリルオキシ）－４－オキソブタン酸（５０ｇ，０．１３ｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（５５ｇ、０．３８ｍｏｌ）とパラアルデヒド（２５ｇ、０．１９ｍｏｌ）のトルエン（０．５０Ｌ）の懸濁液にトリフルオロ酢酸（２９ｇ、０．３８ｍｏｌ）を室温で加えた。これを９０度で１６時間撹拌した後、室温に冷却し酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層は硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮することで（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（４Ｓ）－４（２－（アリルオキシ）－２－オキソエチル）－２－メチル－５－オキソオキサゾリジン－３－カルボキシラート（４５ｇ、収率８２％）を得た。
（９Ｈ－フルオレン‐９－イル）メチル（４Ｓ）－４（２－（アリルオキシ）－２－オキソエチル）－２－メチル－５－オキソオキサゾリジン－３－カルボキシラート：
目的物保持時間：１．４分（高速液体クロマトグラフィーの条件６）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード　ｍ／ｚ　４２２（Ｍ＋Ｈ）＋）
実施例２１：（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（エチル）アミノ）－４－（アリルオキシ）－４－オキソブタン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000172
　（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（４Ｓ）－４（２－（アリルオキシ）－２－オキソエチル）－２－メチル－５－オキソオキサゾリジン－３－カルボキシラート（４６ｇ、０．１１ｍｏｌ）とトリエチルシラン（３８ｇ、０．３２ｍｏｌ）をジクロロメタン（０．４５Ｌ）に溶解させ、２５度でトリフルオロ酢酸（０．４５Ｌ）を加えた。この溶液を２５度で４８時間撹拌した後、溶液を減圧濃縮した。濃縮残渣にＭＴＢＥを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で水層に抽出し、水層をヘキサンで３回洗浄した。水層を塩酸にてｐＨ２にし、ＭＴＢＥで２回抽出した。有機層は硫酸ナトリウムで乾燥させた後に、減圧濃縮することで（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（エチル）アミノ）－４－（アリルオキシ）－４－オキソブタン酸（３３ｇ、収率７１％）を得た。
（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（エチル）アミノ）－４－（アリルオキシ）－４－オキソブタン酸：
目的物保持時間：１．９分（高速液体クロマトグラフィーの条件５）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード　ｍ／ｚ　４２４（Ｍ＋Ｈ）＋）
実施例２２：４－アリル １－（ｔｅｒｔ－ブチル） Ｎ－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ－エチル－Ｌ－アスパルタートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000173
　（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（エチル）アミノ）－４－（アリルオキシ）－４－オキソブタン酸（５．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、ｔｅｒｔ－ブチル ２，２，２－トリクロロアセトアミダート（５．１ｇ、２４ｍｍｏｌ）のシクロヘキサン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。この溶液にＢＦ３・ＯＥｔ２（１７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、２５度にて１６時間撹拌した。不溶物を濾過によって除去し、濾液を濃縮後、ＭＴＢＥで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液によって洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することで、４－アリル １－（ｔｅｒｔ－ブチル） Ｎ－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－アスパルタート（４．９ｇ、収率８５％）を得た。
４－アリル １－（ｔｅｒｔ－ブチル） Ｎ－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－アスパルタート：
目的物保持時間：１．６分（高速液体クロマトグラフィーの条件６）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード　ｍ／ｚ　４８０（Ｍ＋Ｈ）＋）
実施例２３：（Ｓ）－３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（エチル）アミノ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブタン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000174
　４－アリル １－（ｔｅｒｔ－ブチル） Ｎ－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－アスパルタート（４．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）とテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（０．１２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解させ、フェニルシラン（０．７７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５度にて１６時間撹拌後濃縮し、濃縮物にＭＴＢＥを加え溶解させた。目的物を炭酸ナトリウム水溶液で水層へ抽出した。この水層にリン酸加えることで水層を酸性にし、ＭＴＢＥで目的物を三回抽出した。有機層を食塩水で洗浄した後に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮物をクロマトグラフィーによって精製し、（Ｓ）－３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（エチル）アミノ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブタン酸（２ｇ、収率４６％）を得た。
（Ｓ）－３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（エチル）アミノ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブタン酸：
目的物保持時間：１．７分（高速液体クロマトグラフィーの条件５）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード　ｍ／ｚ　４４０（Ｍ＋Ｈ）＋）
実施例２４：１－（ｔｅｒｔ－ブチル） ４－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル） Ｎ－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ－エチル－Ｌ－アスパルタートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000175
　（Ｓ）－３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（エチル）アミノ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブタン酸（０．６５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）とＮ－ヒドロキシフタルイミド（０．２７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（６．５ｍＬ）に懸濁させ、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（０．２８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を２５度にて６０分撹拌後、固体を濾過によって除去した。濾液を濃縮しクロマトグラフィーによって精製し、１－（ｔｅｒｔ－ブチル） ４－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル） Ｎ－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ－エチル－Ｌ－アスパルタート（０．７８ｇ、収率９０％）を得た。
１－（ｔｅｒｔ－ブチル） ４－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル） Ｎ－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ－エチル－Ｌ－アスパルタート：
目的物保持時間：１．１分（高速液体クロマトグラフィーの条件４）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード　ｍ／ｚ　６０７（Ｍ＋Ｎａ）＋）
実施例２５：ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（エチル）アミノ）－３－（ｐ－トリル）プロパノアートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000176
　臭化ニッケル三水和物（４．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）と４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（３．９ｍｇ 、０．０１５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（０．５０ｍＬ）に溶解させ窒素置換した後に撹拌し、触媒溶液を調製した。１－（ｔｅｒｔ－ブチル） ４－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル） Ｎ－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ－エチル－Ｌ－アスパルタート（０．１２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と１－ヨード－４－メチルベンゼン（０．１４ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）にＤＭＡ（０．５０ｍＬ）を加え、溶解させた。反応液に、調製した触媒溶液を窒素雰囲気下で滴下し、亜鉛末（６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、次いでＴＭＳＣｌ（１１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を２５度にて２時間振盪させた。反応混合物をＨＰＬＣで分析したところ、原料は完全に消失し、目的物が生成していることを確認した。反応液をクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（エチル）アミノ）－３－（ｐ－トリル）プロパノアート（６６ｍｇ、収率６５％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（エチル）アミノ）－３－（ｐ－トリル）プロパノアート：
目的物保持時間：１．２分（高速液体クロマトグラフィーの条件４）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード　ｍ／ｚ　５０８（Ｍ＋Ｎａ）＋）
実施例２６：（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（エチル）アミノ）－３－（ｐ－トリル）プロパン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000177
　ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（エチル）アミノ）－３－（ｐ－トリル）プロパノアート（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をトリフルオロエタノール（０．５０ｍＬ）に溶解させ、室温でＴＭＳＣｌ（１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮させ、濃縮物をクロマトグラフィーによって精製し、（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（エチル）アミノ）－３－（ｐ－トリル）プロパン酸（３８ｍｇ、収率８６％）を得た。
（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（エチル）アミノ）－３－（ｐ－トリル）プロパン酸：
目的物保持時間：０．９５分（高速液体クロマトグラフィーの条件４）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード　ｍ／ｚ　４３０（Ｍ＋Ｈ）＋）
実施例２７：ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－３－（ｐ－トリル）プロパノアートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000178
　臭化ニッケル三水和物（３．８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）と４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（３．８ｍｇ 、０．０１４ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（０．５０ｍＬ）に溶解させ窒素置換した後に撹拌し、触媒溶液を調製した。この溶液に、亜鉛末（６５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＴＭＳＣｌ（１１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、１０分振盪させた。１－（ｔｅｒｔ－ブチル） ４－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル） Ｎ－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－アスパルタート（０．１１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と１－ヨード－４－メチルベンゼン（０．１３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（０．５０ｍＬ）溶液を触媒溶液に窒素雰囲気下で滴下し、反応容器を２５度にて２時間振盪させた。反応混合物をＨＰＬＣで分析したところ、原料は完全に消失し、目的物が生成していることを確認した。反応液をクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－３－（ｐ－トリル）プロパノアート（５６ｍｇ、収率５９％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－３－（ｐ－トリル）プロパノアート：
目的物保持時間：１．２分（高速液体クロマトグラフィーの条件４）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード　ｍ／ｚ　４９４（Ｍ＋Ｎａ）＋）
実施例２８：ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－４－（３－メトキシフェニル）ブタノアートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000179
　臭化ニッケル三水和物（３．８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）と４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（３．８ｍｇ 、０．０１４ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（０．５０ｍＬ）に溶解させ窒素置換した後に撹拌し、さらにこの溶液に、亜鉛末（６５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えて触媒溶液を調製した。１－（ｔｅｒｔ－ブチル） ５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル） Ｎ－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－グルタマート（０．１２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と１－ヨード―３－メトキシベンゼン（０．１４ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（０．５０ｍＬ）に溶解させた後にＴＭＳＣｌ（１１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を触媒溶液に窒素雰囲気下で滴下し、反応容器を２５度にて２時間振盪させた。反応混合物をＨＰＬＣで分析したところ、原料は完全に消失し、目的物が生成していることを確認した。反応液をクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－４－（３－メトキシフェニル）ブタノアート（６７ｍｇ、収率６７％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－４－（３－メトキシフェニル）ブタノアート：
目的物保持時間：１．１分（高速液体クロマトグラフィーの条件４）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード　ｍ／ｚ　５２４（Ｍ＋Ｎａ）＋）
（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－（４－メトキシフェニル）ブタン酸の製造
　上記実施例と同様の条件および方法を用いてＮ－ヒドロキシフタルイミドエステルと芳香族臭素化物とを反応させて芳香族アミノ酸誘導体を得る工程を含む、以下の合成スキームに沿って、（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－（４－メトキシフェニル）ブタン酸を製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000180
実施例２９：（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｌ－グルタミン酸　１－メチル　５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000181
　（Ｓ）－４－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－５－（メトキシ）－５－オキソペンタン酸（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）とＮ－ヒドロキシフタルイミド（０．４７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に懸濁させ、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（０．６１ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を２５度にて６０分撹拌後、固体を濾過によって除去した。濾液を濃縮しクロマトグラフィーによって精製し、（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｌ－グルタミン酸　１－メチル　５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）（１．０ｇ、収率７３％）を得た。
（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｌ－グルタミン酸　１－メチル　５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）：
目的物保持時間：１．０分（高速液体クロマトグラフィーの条件３）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード　ｍ／ｚ　５２９（Ｍ＋Ｈ）＋）
実施例３０：メチル （Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－（４-メトキシフェニル）ブタノアートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000182
　臭化ニッケル三水和物（４．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）と４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（４．０ｍｇ 、０．０１５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（０．５０ｍＬ）に溶解させ窒素置換した後に撹拌し、触媒溶液を調製した。別の容器に亜鉛末（６９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｌ－グルタミン酸　１－メチル　５－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）（０．１１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と１－ヨード－４－メトキシベンゼン（０．１５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）にＤＭＡ（０．５０ｍＬ）を加え、溶解させた。反応液に、調製した触媒溶液を窒素雰囲気下で滴下し、次いでＴＭＳＣｌ（１１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を２５度にて１時間振盪させた。反応混合物をＨＰＬＣで分析したところ、原料は完全に消失し、目的物が生成していることを確認した。反応液をクロマトグラフィーによって精製し、メチル （Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－（４-メトキシフェニル）ブタノアート（６４ｍｇ、収率６８％）を得た。
メチル （Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－（４-メトキシフェニル）ブタノアート：
目的物保持時間：０．９分（高速液体クロマトグラフィーの条件４）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード　ｍ／ｚ　４４６（Ｍ＋Ｈ）＋）。
実施例３１：（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－（４－メトキシフェニル）ブタン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000183
　塩化カルシウム（０．１９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム水和物　（１９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）　に水（０．４９ｍＬ）と２－プロパノール　（２．０ｍＬ）を加え１５分室温で撹拌した。これに、　メチル （Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－（４-メトキシフェニル）ブタノアート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．４９ｍＬ）溶液を室温で滴下し２０時間撹拌した。不溶物は濾過によって除去し、固体はＴＨＦで洗浄した。濾液は濃縮後、クロマトグラフィーによって精製し、（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－（４－メトキシフェニル）ブタン酸（３５ｍｇ、７２％）を得た。
（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－（４－メトキシフェニル）ブタン酸：
目的物保持時間：０．８分（高速液体クロマトグラフィーの条件４）
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード　ｍ／ｚ　４３２（Ｍ＋Ｈ）＋）。
　本発明は、医薬品の原料として有用な光学活性芳香族アミノ酸誘導体の新規な製造方法を提供するものである。本発明の製造方法を用いることにより、光学活性芳香族アミノ酸誘導体を効率よく製造し、供給することができる。

Claims (15)

  1. 　式Ｉ：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    ［式中、
    　Ｒ１は、水素、またはアミノ基の保護基であり、
    　Ｒ２は、水素、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつＲ３は、水素、またはカルボキシル基の保護基であるか、あるいはＲ２とＲ３は一緒になって二価の保護基を形成し、
    　Ｒ６は、置換されていてもよいＣ６－Ｃ１０アリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、
    　Ｒ７は、水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    　ｎは、１または２である。］
    で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を製造する方法であって、
    　式ＩＩ：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
    ［式中、
    　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびｎは、式Ｉで表される化合物のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびｎとそれぞれ同義であり、
    　Ｒ５は以下：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
    からなる群より選択され、
    　Ｒｔ、Ｒｕ、Ｒｖ、およびＲｗは、独立して、水素、ハロゲン、またはニトロであり、
    　ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、または置換されていてもよいフェニルであり、
    　Ｒｚは、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはハロゲンであり、
    　Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
    　＊は結合点を意味する。］
    で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を、溶媒および触媒の存在下、還元剤、添加剤、およびＲ６－Ｘ（ここでＲ６は式Ｉで表される化合物のＲ６と同義であり、Ｘはハロゲン、ＯＴｆ、またはＯＭｓである）と混合して、式Ｉで表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を得る工程を含む、前記方法。
  2. 　Ｒ１がアミノ基の保護基であり、該アミノ基の保護基が、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、およびトリフルオロアセチルからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 　Ｒ３がカルボキシル基の保護基であり、該カルボキシル基の保護基が、メチル、エチル、ｔ－Ｂｕ、ベンジル、トリチル、クミル、メトキシトリチル、および２－（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択される、請求項１または２に記載の方法。
  4. 　Ｒ２とＲ３が一緒になって二価の保護基を形成し、該二価の保護基が－（ＣＲ８Ｒ９）－であり、前記式Ｉが式ＩＡ：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
    ［式中、
    　Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、およびｎは、前記式Ｉで表される化合物のＲ１、Ｒ６、Ｒ７、およびｎとそれぞれ同義であり、
    　Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ６－Ｃ１０アリールであるか、あるいはＲ８およびＲ９は一緒になってオキソ（＝Ｏ）を形成する］
    で表される、請求項１または２に記載の方法。
  5. 　添加剤が、式Ａ： 
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
    ［式中、
    　ＲＡＸ、およびＲＡＹは、独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、およびフェニルからなる群より選択され、
    　Ｌは、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、および－ＯＴｆからなる群より選択される。］
    で表されるシリル化合物であるか、または１，２－ジブロモエタンである、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 　シリル化合物が、ＴＭＳＣｌ、ＴＭＳＢｒ、ＴＭＳＩ、ＴＭＳＯＴｆ、ＴＢＤＭＳＣｌ、ＴＥＳＣｌ、ＴＩＰＳＣｌ、ＴＢＤＰＳＣｌ、およびクロロトリエトキシシランからなる群より選択される、請求項５に記載の方法。
  7. 　Ｒ５が
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
    である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 　Ｘがヨウ素、または臭素であり、かつＲ６が置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよいピリジルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 　置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよいピリジルが、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルケニルオキシ、ハロゲン、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、－ＮＲｐＲｑ（式中、ＲｐおよびＲｑは、独立して、水素、またはＣ１－Ｃ４アルキルである）、－ＣＯＮＲｒＲｓ（式中、ＲｒおよびＲｓは、独立して、水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、およびＣ１－Ｃ４アルキルスルホニルからなる群より選択される）、および環状ボリルからなる群より独立して選択される、０～３個の置換基で置換されている、請求項８に記載の方法。
  10. 　触媒が、
    （ａ）金属であるか、
    （ｂ）金属とその配位子となり得る化合物を混合することによって形成されるか、
    （ｃ）金属とその配位子の複合体であるか、または
    （ｄ）金属とその配位子の複合体に、さらに該金属の配位子となり得る化合物を混合することによって形成され、
    　該金属がニッケル、クロム、鉄、銅、パラジウム、もしくはこれらの塩であるか、またはニッケル、クロム、鉄、銅、パラジウム、もしくはこれらの塩の溶媒和物である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 　金属が、ＮｉＢｒ２、ＮｉＩ２、ＮｉＣｌ２、ＮｉＦ２、Ｎｉ（ＯＡｃ）２、Ｎｉ（ａｃａｃ）２、Ｎｉ（ＯＴｆ）２、ＮｉＣＯ３、Ｎｉ（ＮＯ３）２、ＮｉＳＯ４、（ＮＨ４）２Ｎｉ（ＳＯ４）２、アリル（シクロペンタジエニル）ニッケル（ＩＩ）、ビス（シクロペンタジエニル）ニッケル、およびビス（ジクロオクタジエニル）ニッケルからなる群より選択されるか、またはこれらの溶媒和物である、請求項１０に記載の方法。
  12. 　配位子となり得る化合物が、式Ｂ：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
    ［式中、ＲＢＸ、およびＲＢＹは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、ヘテロシクリル、またはＣ６－Ｃ１０アリールより選択される。］
    で表される化合物、式Ｃ：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
    ［式中、ＲＣＸ、およびＲＣＹは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールより選択される。］
    で表される化合物、式Ｄ：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
    ［式中、ＲＤＸ、およびＲＤＹは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、またはＣ６－Ｃ１０アリールより選択される。］
    で表される化合物、式Ｅ：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
    ［式中、ＲＥＸ、およびＲＥＹは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールＣ１－Ｃ６アルキル、またはＣ６－Ｃ１０アリールより選択される。］
    で表される化合物、式Ｆ：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
    ［式中、ＲＦＸ、およびＲＦＹは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ６－Ｃ１０アリールより選択される。］
    で表される化合物、または式Ｇ：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
    ［式中、ＲＧＸ、およびＲＧＹは、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールＣ１－Ｃ６アルキル、またはＣ６－Ｃ１０アリールより選択される。］
    で表される化合物より選択される、請求項１０または１１に記載の方法。
  13. 　触媒が、金属とその配位子の複合体であり、該金属とその配位子の複合体が、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）ジクロリド、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）二塩化物、ジブロモビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、ビス［（２－ジメチルアミノ）フェニル］アミンニッケル（ＩＩ）クロリド、ｃｉｓ－［２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル］（２－メチルフェニル）ニッケル（ＩＩ）塩化物、および［１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロニッケル（ＩＩ）からなる群より選択される、請求項１０に記載の方法。
  14. 　還元剤が、亜鉛、マンガン、鉄、およびマグネシウムからなる群より選択される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 　（ａ）溶媒および触媒の存在下、式ＩＩで表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物、還元剤、およびＲ６－Ｘを混合した後に、添加剤を混合するか、
    　（ｂ）溶媒および触媒の存在下、還元剤および添加剤を混合した後に、式ＩＩで表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物およびＲ６－Ｘを混合するか、または
    　（ｃ）溶媒および触媒の存在下、還元剤を混合した後に、式ＩＩで表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物、Ｒ６－Ｘ、および添加剤を混合する、
    請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
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