WO2020184660A1 - サルコペニアの評価方法、算出方法、評価装置、算出装置、評価プログラム、算出プログラム、記録媒体、評価システム、及び端末装置 - Google Patents

サルコペニアの評価方法、算出方法、評価装置、算出装置、評価プログラム、算出プログラム、記録媒体、評価システム、及び端末装置 Download PDF

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WO2020184660A1
WO2020184660A1 PCT/JP2020/010782 JP2020010782W WO2020184660A1 WO 2020184660 A1 WO2020184660 A1 WO 2020184660A1 JP 2020010782 W JP2020010782 W JP 2020010782W WO 2020184660 A1 WO2020184660 A1 WO 2020184660A1
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WO
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hypotaurine
evaluation
value
amino acid
concentration
Prior art date
Application number
PCT/JP2020/010782
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
祐介 安達
今泉 明
顕太朗 下門
堅志 豊島
Original Assignee
味の素株式会社
国立大学法人東京医科歯科大学
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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    • GPHYSICS
    • G01MEASURING; TESTING
    • G01NINVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids

Definitions

  • the present invention relates to an evaluation method, calculation method, evaluation device, calculation device, evaluation program, calculation program, recording medium, evaluation system, and terminal device of sarcopenia.
  • Sarcopenia refers to a condition in which muscle mass decreases due to aging or disease, resulting in weakness of grip, weakness of the whole body such as limb muscles, and deterioration of physical function.
  • sarcopenia Many of the causes of sarcopenia are due to lifestyle-related habits such as bedridden, chronic inflammation, and undernutrition, and early intervention by nutrition or exercise leads to improvement or prevention of sarcopenia. Therefore, an early diagnosis method for sarcopenia is considered to be useful in extending the healthy life expectancy of the elderly.
  • Diagnosis of sarcopenia requires measurement of physical function as well as muscle mass. Muscle mass is measured by a dual energy X-ray absorption measurement method (DXA (Dual Energy X-ray Absorptiometry) method) or a bioelectrical impedance method (BIA (Bioelectrical Impedance Analysis) method). Physical function is measured by walking speed and grip strength. Based on these measurement results, diagnosis is made according to an algorithm defined by AWGS (ASIAN WORKING GROUP FOR SARCOPENIA) in 2014 (Non-Patent Document 1). However, regarding walking speed and grip strength, there is a possibility that the measurement results may vary greatly depending on the measurement method and the person in charge of inspection. In addition, it is a great burden for medical institutions to perform these series of measurements on all subjects. Therefore, objective biomarkers of sarcopenia may be useful.
  • DXA Dual Energy X-ray Absorptiometry
  • BIOA Bioelectrical impedance Analysis
  • Inflammatory markers such as TNF- ⁇ and IL-6 have been reported as biomarkers for sarcopenia (Non-Patent Document 2-6). However, since the reported markers have poor specificity, it is difficult to use these markers for the purpose of early diagnosis and treatment of sarcopenia.
  • Non-Patent Document 7 reports findings on blood amino acid metabolites and sarcopenia (specifically, the blood concentration of proline increases in sarcopenia patients).
  • the present invention has been made in view of the above, and is an evaluation method, a calculation method, an evaluation device, a calculation device, an evaluation program, and a calculation capable of providing highly reliable information that can be used as a reference for knowing the state of sarcopenia. It is an object of the present invention to provide programs, recording media, evaluation systems and terminal devices.
  • the evaluation method according to the present invention comprises 24 kinds of amino acid metabolites (1-Me-His (1-methyl-histine)) (1-) in the blood to be evaluated.
  • Methyl histidine 3-Hydroxykynureneine (3-hydroxyquinurenin), 3-Me-His (3-methyl-histidine) (3-methylhistidine
  • aABA ⁇ -aminobutyric acid) ( ⁇ -aminobutyric acid)
  • ADMA asymmetryc) dimethylargine (asymmetric dimethylarginine)
  • aAAA ⁇ -aminoadic acid
  • bABA ⁇ -aminobutyric acid) ( ⁇ -aminobutyric acid)
  • bAiBA ⁇ -amino-iso-butyric
  • Cadaverine Cystationine
  • GABA ⁇ -aminobutyric
  • the concentration value of the amino acid metabolite and 20 kinds of amino acids (Ala, Arg, Asn, Cit, Gln, Glu, Gly, His) in the blood to be evaluated are used. , Ile, Leu, Lys, Met, Orn, Ph, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr and Val), or a variable to which the concentration value of the amino acid is assigned. It is characterized in that the value of the formula calculated by using the formula, the concentration value of the amino acid metabolite and the concentration value of the amino acid is used.
  • the evaluation method according to the present invention is characterized in that the evaluation step is executed in the control unit of the information processing apparatus provided with the control unit.
  • the calculation method according to the present invention is a variable in which the concentration value of at least one amino acid metabolite among the 24 types of amino acid metabolites in the blood to be evaluated and the concentration value of the amino acid metabolite are substituted. It is characterized by including a calculation step for calculating the value of the formula using a formula for evaluating the state of sarcopenea including.
  • the formula including the variable to which the concentration value of at least one of the 20 kinds of amino acids in the blood to be evaluated is substituted, the amino acid metabolism. It is characterized in that the concentration value of the substance and the concentration value of the amino acid are used.
  • the calculation method according to the present invention is characterized in that the calculation step is executed in the control unit of the information processing device provided with the control unit.
  • the evaluation device is an evaluation device including a control unit, and the control unit is a concentration value of at least one amino acid metabolite among the 24 types of amino acid metabolites in the blood to be evaluated.
  • the state of sarcopenia is evaluated for the evaluation target using the formula including the variable to which the concentration value of the amino acid metabolite is substituted and the value of the formula calculated using the concentration value of the amino acid metabolite. It is characterized in that it is provided with an evaluation means.
  • the evaluation device is communicably connected to a terminal device that provides concentration data related to the concentration value or the value of the formula via a network, and the control unit is transmitted from the terminal device.
  • the evaluation means further includes a data receiving means for receiving the concentration data to be evaluated or the value of the formula, and a result transmitting means for transmitting the evaluation result obtained by the evaluation means to the terminal device. It is characterized in that the density value or the value of the formula included in the density data received by the data receiving means is used.
  • the calculation device is a calculation device including a control unit, and the control unit is a concentration value of at least one amino acid metabolite among the 24 types of amino acid metabolites in the blood to be evaluated.
  • the evaluation program according to the present invention is an evaluation program for execution in an information processing apparatus including a control unit, and the 24 types of amino acid metabolites in the blood to be evaluated for execution in the control unit.
  • the evaluation target includes an evaluation step for evaluating the state of sarcopenia.
  • the calculation program according to the present invention is a calculation program to be executed in an information processing apparatus provided with a control unit, and the 24 types of amino acid metabolites in the blood to be evaluated to be executed by the control unit.
  • the recording medium according to the present invention is a computer-readable recording medium on which the evaluation program or the calculation program is recorded.
  • the recording medium according to the present invention is a non-temporary computer-readable recording medium, and includes a programmed instruction for causing an information processing apparatus to execute the evaluation method or the calculation method. , Is a feature.
  • the evaluation system includes an evaluation device including a control unit and a concentration value of at least one amino acid metabolite among the 24 types of amino acid metabolites in the blood to be evaluated. Communication via a network with data or an expression including a variable to which the concentration value of the amino acid metabolite is substituted and a terminal device that provides the value of the expression calculated using the concentration value of the amino acid metabolite.
  • An evaluation system that is configured to be connectable so that the control unit of the terminal device transmits the concentration data of the evaluation target or the value of the formula to the evaluation device, and the evaluation device.
  • the control unit of the evaluation device includes the result receiving means for receiving the evaluation result regarding the state of sarcopenia for the evaluation target transmitted from the evaluation device, and the concentration data of the evaluation target transmitted from the terminal device.
  • the evaluation is performed using the data receiving means for receiving the value of the formula and the concentration value of the amino acid metabolite or the value of the formula contained in the concentration data of the evaluation target received by the data receiving means.
  • the subject is characterized by including an evaluation means for evaluating the state of sarcopenea and a result transmission means for transmitting the evaluation result obtained by the evaluation means to the terminal device.
  • the terminal device is a terminal device provided with a control unit, wherein the control unit includes a result acquisition means for acquiring an evaluation result regarding the state of sarcopenia with respect to the evaluation target, and the evaluation result is: A formula containing a concentration value of at least one amino acid metabolite among the 24 types of amino acid metabolites in the blood to be evaluated, or a variable to which the concentration value of the amino acid metabolite is substituted, and the amino acid metabolite. It is characterized in that it is the result of evaluating the state of sarcopenia with respect to the evaluation target by using the value of the above formula calculated by using the concentration value.
  • the terminal device is communicably connected to the evaluation device for evaluating the state of sarcopenia for the evaluation target via a network, and the control unit has the 24 types in the blood of the evaluation target.
  • the data transmission means for transmitting the concentration data regarding the concentration value of at least one amino acid metabolite of the amino acid metabolites or the value of the formula to the evaluation device is provided, and the result acquisition means is transmitted from the evaluation device. It is characterized by receiving the evaluation result.
  • FIG. 1 is a principle configuration diagram showing the basic principle of the first embodiment.
  • FIG. 2 is a principle configuration diagram showing the basic principle of the second embodiment.
  • FIG. 3 is a diagram showing an example of the overall configuration of this system.
  • FIG. 4 is a diagram showing another example of the overall configuration of the system.
  • FIG. 5 is a block diagram showing an example of the configuration of the evaluation device 100 of this system.
  • FIG. 6 is a diagram showing an example of information stored in the density data file 106a.
  • FIG. 7 is a diagram showing an example of information stored in the index state information file 106b.
  • FIG. 8 is a diagram showing an example of information stored in the designated index state information file 106c.
  • FIG. 9 is a diagram showing an example of information stored in the formula file 106d1.
  • FIG. 1 is a principle configuration diagram showing the basic principle of the first embodiment.
  • FIG. 2 is a principle configuration diagram showing the basic principle of the second embodiment.
  • FIG. 3 is a diagram showing an example of
  • FIG. 10 is a diagram showing an example of information stored in the evaluation result file 106e.
  • FIG. 11 is a block diagram showing the configuration of the evaluation unit 102d.
  • FIG. 12 is a block diagram showing an example of the configuration of the client device 200 of this system.
  • FIG. 13 is a block diagram showing an example of the configuration of the database device 400 of this system.
  • FIG. 1 is a principle configuration diagram showing the basic principle of the first embodiment.
  • step S11 concentration data relating to the metabolite measured by a company or the like that measures the concentration value may be acquired. Further, by measuring the concentration value of the metabolite from the blood collected from the evaluation target by, for example, the following measuring methods (A), (B), or (C), the concentration data regarding the concentration value of the metabolite May be obtained.
  • the unit of the concentration value of the metabolite may be, for example, a molar concentration, a weight concentration, or an enzyme activity, and may be obtained by adding, subtracting, multiplying, or dividing an arbitrary constant to these concentrations.
  • Plasma is separated from blood by centrifuging the collected blood sample. All plasma samples are cryopreserved at ⁇ 80 ° C.
  • sulfosalicylic acid is added to perform deproteinization treatment, and then the concentration value is analyzed by an amino acid analyzer based on the post-column derivatization method using a ninhydrin reagent.
  • C The collected blood sample is subjected to blood cell separation using a membrane, MEMS (Micro Electro Mechanical Systems) technology or the principle of centrifugation, and plasma or serum is separated from the blood. Plasma or serum samples for which concentration values are not measured immediately after acquisition are cryopreserved at ⁇ 80 ° C. until concentration values are measured.
  • a molecule that reacts with or binds to a target blood substance such as an enzyme or an aptamer is used, and the concentration value is analyzed by quantifying the substance that increases or decreases due to substrate recognition or the spectroscopic value.
  • step S12 the state of sarcopenia is evaluated for the evaluation target using the concentration value included in the concentration data acquired in step S11 (step S12).
  • evaluating the state means, for example, inspecting the current state.
  • step S11 the density data of the evaluation target is acquired, and in step S12, the evaluation target is evaluated by using the density value included in the density data of the evaluation target acquired in step S11.
  • Evaluate the condition of sarcopenia (in short, obtain information for evaluating the condition of sarcopenia for the evaluation target or reliable information that can be used as a reference for knowing the condition of sarcopenia for the evaluation target). This makes it possible to provide information for evaluating the state of sarcopenia for the evaluation target or highly reliable information that can be used as a reference for knowing the state of sarcopenia for the evaluation target.
  • step S12 the state of sarcopenia is evaluated for the evaluation target by calculating the value of the formula using the concentration value of the at least one metabolite and the variable to which the concentration value is substituted. May be good.
  • the concentration value or the value of the formula of the at least one metabolite reflects the state of sarcopenia with respect to the evaluation target, and further, the concentration value or the value of the formula is described below, for example. It may be converted by the above-mentioned method or the like, and it may be determined that the converted value reflects the state of sarcopenia for the evaluation target. In other words, the concentration value or the value of the formula or the value after conversion itself may be treated as the evaluation result regarding the state of sarcopenia with respect to the evaluation target.
  • the conversion method will be described below. In the following description, the concentration value is the conversion target, but the same applies when the value of the equation is the conversion target.
  • the possible range of concentration values is a predetermined range (for example, 0.0 to 1.0 range, 0.0 to 10.0 range, 0.0 to 100.0 range, or -10.0 to -10.0.
  • a predetermined conversion method for example, exponential conversion, logarithmic conversion, etc. Convert the density value by converting it by angle conversion, square root conversion, probit conversion, reciprocal conversion, Box-Cox conversion, or power conversion), or by combining these calculations with the density value. You may.
  • the probability that the exponential function value with the concentration value as the exponent and the Napier number as the base (specifically, the state of sarcopenia is a predetermined state (for example, a state with a high possibility of suffering from sarcopenia)).
  • the value of p / (1-p) when the natural logarithm ln (p / (1-p)) when p is defined is equal to the concentration value) may be further calculated, or the calculated exponential.
  • a value obtained by dividing the value of the function by the sum of 1 and the value (specifically, the value of the probability p) may be further calculated.
  • the density value may be converted so that the converted value under a specific condition becomes a specific value.
  • the concentration value may be converted so that the converted value when the specificity is 80% is 5.0 and the converted value when the specificity is 95% is 8.0. Further, after normalizing the concentration distribution for each metabolite and each amino acid, the deviation value may be set so that the average is 50 and the standard deviation is 10. In addition, these conversions may be performed by gender or age.
  • the concentration value in the present specification may be the concentration value itself or the value after converting the concentration value. Further, the value of the expression in the present specification may be the value of the expression itself or the value after converting the value of the expression.
  • the position information regarding the position of a predetermined mark on a predetermined indicator that is visually displayed on a display device such as a monitor or a physical medium such as paper is the concentration value or formula value of the at least one metabolite or the concentration.
  • the value or the value of the equation may be generated using the converted value, and it may be determined that the generated position information reflects the state of sarcopenia with respect to the evaluation target.
  • the predetermined measuring rod is for evaluating the state of sarcopenia.
  • the predetermined mark corresponds to the concentration value or the value of the formula or the value after conversion, and is, for example, a circle mark or a star mark.
  • the concentration value of at least one metabolite is lower than or predetermined value (mean value ⁇ 1SD, 2SD, 3SD, N quantile, N percentile, cutoff value having clinical significance, etc.).
  • the state of sarcopenia may be evaluated for the evaluation target in the following cases, or when it is equal to or higher than the predetermined value or higher than the predetermined value.
  • the concentration deviation value (a value obtained by normalizing the concentration distribution for each metabolite and each amino acid for each gender and then converting the concentration distribution into an average of 50 and a standard deviation of 10) is used. You may use it.
  • the evaluation target is sarcopenia.
  • the condition may be evaluated.
  • the degree of possibility that the evaluation target has sarcopenia may be qualitatively evaluated. Specifically, an expression including "a concentration value of the at least one metabolite and one or a plurality of preset threshold values" or "a concentration value of the at least one metabolite and a variable to which the concentration value is assigned”. , And one or more preset thresholds, to evaluate the subject to any one of a number of categories defined with at least the degree of likelihood of sarcopenia. It may be classified. In addition, in multiple categories, there is a possibility of having sarcopenia, which is a category for assigning subjects who are highly likely to have sarcopenia (for example, subjects who are considered to have sarcopenia).
  • Classification to belong to subjects with a low degree of sex for example, subjects considered not to have sarcopenia
  • a moderate degree of likelihood of having sarcopenia Divisions may be included.
  • a plurality of categories include a category for belonging a subject having a high possibility of having sarcopenia and a category for belonging a subject having a low possibility of having sarcopenia (
  • a classification for belonging to an object that is likely to be healthy for example, an object that is considered to be healthy
  • the concentration value or the value of the formula may be converted by a predetermined method, and the evaluation target may be classified into any one of a plurality of categories using the converted value.
  • the format of the formula used for evaluation is not particularly limited, but may be, for example, the following format.
  • Linear models such as multiple regression equations, linear discriminant equations, principal component analysis, canonical discriminant analysis based on the least square method
  • Generalized linear models such as logistic regression and Cox regression based on the most likely method
  • Generalized linear mixed model considering variable effects such as individual differences and facility differences-Formulas created by cluster analysis such as K-means method and hierarchical cluster analysis-MCMC (Markov chain Monte Carlo method), Basian network, Expressions created based on Bayesian statistics such as the hierarchical Bayes method
  • Expressions created by classification such as support vector machines and decision trees
  • Expressions created by methods that do not belong to the above categories such as discriminant equations ⁇ Sum of expressions of different formats Expression as shown by
  • the formula used for evaluation is described in, for example, the method described in International Publication No. 2004/052191, which is an international application by the applicant, or International Publication No. 2006/098192, which is an international application by the applicant. It may be created by the method.
  • the formulas obtained by these methods are suitable for evaluating the state of sarcopenia regardless of the unit of the amino acid metabolite and / or the amino acid concentration value in the concentration data as input data. Can be used for.
  • the coefficient and the constant term may be preferably a real number, and more preferably.
  • each coefficient and its confidence interval may be multiplied by a real number, and the value of the constant term and its confidence interval may be obtained by adding, subtracting, multiplying or dividing an arbitrary real constant.
  • linear transformation addition of constants, multiplication of constants
  • transformation of monotonous increase decrease
  • logit transformation change the evaluation performance. Since it is the same as before the conversion, the one after these conversions may be used.
  • the numerator of the fractional expression is represented by the sum of variables A, B, C, ... And / or the denominator of the fractional expression is the sum of variables a, b, c, ... It is represented by.
  • the fractional formula also includes the sum of the fractional formulas ⁇ , ⁇ , ⁇ , ... (For example, ⁇ + ⁇ ) having such a configuration.
  • the fractional expression also includes a divided fractional expression.
  • the variables used for the numerator and denominator may have appropriate coefficients. Also, the variables used for the numerator and denominator may be duplicated. In addition, an appropriate coefficient may be added to each fractional formula.
  • each variable and the value of the constant term may be real numbers.
  • a certain fractional expression and the one in which the variable of the molecule and the variable of the denominator are exchanged in the fractional expression generally reverse the positive and negative signs of the correlation with the objective variable, but the correlation between them is maintained. Since the evaluation performance can be regarded as equivalent, the fractional expression includes the variable of the molecule and the variable of the denominator exchanged.
  • a value related to other biological information for example, a value listed below
  • one value related to other biological information for example, the value listed below
  • a plurality of variables may be further included.
  • Albumin total protein, triglyceride (neutral fat), HbA1c, glycated albumin, insulin resistance index, total cholesterol, LDL cholesterol, HDL cholesterol, amylase, total bilirubin, creatinine, estimated glomerular filtration rate (eGFR), uric acid, GOT Blood tests such as (AST), GPT (ALT), GGTP ( ⁇ -GTP), glucose (blood glucose level), CRP (C-reactive protein), red blood cells, hemoglobin, hematocrit, MCV, MCH, MCHC, leukocytes, platelet count, etc. Value 3. 3. Values obtained from image information such as ultrasonic echo, X-ray, CT, MRI, and endoscopic image.
  • image information such as ultrasonic echo, X-ray, CT, MRI, and endoscopic image.
  • FIG. 2 is a principle configuration diagram showing the basic principle of the second embodiment.
  • the description overlapping with the above-described first embodiment may be omitted.
  • a case where the value of the formula or the value after conversion thereof is used when evaluating the state of sarcopenia is described as an example.
  • “the 24 kinds of amino acid metabolites and the 20 kinds of the above 20 kinds” A concentration value of at least one metabolite of "amino acids" or a value after conversion thereof (for example, a concentration deviation value) may be used.
  • the control unit has a concentration value included in the concentration data of the evaluation target (for example, an individual such as an animal or a human) acquired in advance regarding the concentration value of the at least one metabolite in the blood and the concentration of the at least one metabolite.
  • the state of sarcopenia is evaluated for the evaluation target by calculating the value of the formula using the formula stored in the storage unit in advance including the variable to which the value is assigned (step S21).
  • step S21 may be one created based on the formula creation process (steps 1 to 4) described below.
  • the outline of the expression creation process will be described.
  • the process described here is just an example, and the method of creating an expression is not limited to this.
  • control unit may have previously removed index state information (data having missing or outliers, etc.) stored in the storage unit in advance, including concentration data and index data relating to an index representing the state of sarcopenia.
  • a plurality of different formula creation methods are performed from the index state information.
  • a plurality of candidate formulas may be created in combination with those related to multivariate analysis such as trees.
  • a plurality of different algorithms are used for index state information, which is multivariate data composed of concentration data and index data obtained by analyzing blood obtained from a large number of healthy groups and sarcopenia groups. You may create multiple groups of candidate expressions in parallel. For example, discriminant analysis and logistic regression analysis may be performed simultaneously using different algorithms to create two different candidate expressions.
  • the candidate formula may be created by converting the index state information using the candidate formula created by performing the principal component analysis and performing discriminant analysis on the converted index state information. As a result, the optimum formula for evaluation can be finally created.
  • the candidate formula created using principal component analysis is a linear formula that includes each variable that maximizes the variance of all concentration data.
  • the candidate formula created using discriminant analysis is a high-order formula (including exponent and logarithm) that includes each variable that minimizes the ratio of the sum of the variances within each group to the variance of all concentration data. is there.
  • the candidate expression created using the support vector machine is a high-order expression (including a kernel function) including each variable that maximizes the boundary between groups.
  • the candidate formula created by using the multiple regression analysis is a higher-order formula including each variable that minimizes the sum of the distances from all the concentration data.
  • the candidate formula created by using Cox regression analysis is a linear model including a logarithmic hazard ratio, and is a linear formula including each variable and its coefficient that maximizes the likelihood of the model.
  • the candidate expression created by using logistic regression analysis is a linear model representing the logarithmic odds of the probability, and is a linear expression including each variable that maximizes the likelihood of the probability.
  • k-means method k neighborhoods of each density data are searched, the group to which the neighboring points belong is defined as the group to which the data belongs, and the group to which the input density data belongs. It is a method to select the variable that best matches the group defined as.
  • cluster analysis is a method of clustering points that are closest to each other in all concentration data.
  • the decision tree is a method of assigning an order to variables and predicting a group of concentration data from possible patterns of variables having a higher order.
  • the control unit verifies (mutually verifies) the candidate formula created in step 1 based on a predetermined verification method (step 2).
  • the verification of the candidate formula is performed for each candidate formula created in step 1.
  • the discrimination rate, sensitivity, specificity, information criterion, ROC_AUC (ROC_AUC) of the candidate formula are based on at least one of the bootstrap method, the holdout method, the N-fold method, and the leave one-out method. At least one of (the area under the receiver characteristic curve) and the like may be verified. This makes it possible to create a candidate formula with high predictability or robustness in consideration of index state information and evaluation conditions.
  • the discrimination rate is the evaluation method according to the present embodiment, in which an evaluation target whose true state is negative (for example, an evaluation target not suffering from sarcopenia) is correctly evaluated as negative, and the true state is determined.
  • This is the rate at which a positive evaluation target (for example, an evaluation target suffering from sarcopenia) is correctly evaluated as positive.
  • the sensitivity is a ratio in which the evaluation target whose true state is positive is correctly evaluated as positive in the evaluation method according to the present embodiment.
  • the specificity is the ratio at which the evaluation target whose true state is negative is correctly evaluated as negative in the evaluation method according to the present embodiment.
  • the Akaike Information Criterion is a standard that indicates how well the observed data matches the statistical model in the case of regression analysis, etc., and is "-2 x (maximum log-likelihood of the statistical model) + 2 x (statistics).
  • the model with the smallest value defined in "Number of free parameters of the model)" is judged to be the best.
  • the value of is 1 in the complete discrimination, and the closer this value is to 1, the higher the discrimination.
  • the predictability is an average of the discrimination rate, the sensitivity, and the specificity obtained by repeating the verification of the candidate formula.
  • Robustness is a variance of discrimination rate, sensitivity, and specificity obtained by repeating verification of candidate expressions.
  • the control unit selects a combination of concentration data included in the index state information used when creating the candidate expression by selecting the variable of the candidate expression based on the predetermined variable selection method.
  • the variable may be selected for each candidate formula created in step 1.
  • step 1 is executed again using the index state information including the concentration data selected in step 3.
  • a variable of the candidate expression may be selected based on at least one of the stepwise method, the best path method, the neighborhood search method, and the genetic algorithm from the verification result in step 2.
  • the best path method is a method of selecting variables by sequentially reducing the variables included in the candidate expression one by one and optimizing the evaluation index given by the candidate expression.
  • the control unit repeatedly executes the above-mentioned steps 1, 2 and 3 and, based on the verification results accumulated by this, is a candidate to be used in the evaluation from among a plurality of candidate formulas.
  • the formula used for the evaluation is created (step 4).
  • the candidate formula for example, there are a case where the optimum one is selected from the candidate formulas created by the same formula creation method and a case where the optimum one is selected from all the candidate formulas.
  • the processes related to the creation of the candidate expression, the verification of the candidate expression, and the selection of the variable of the candidate expression are systematized (systematized) in a series of flows based on the index state information.
  • the optimum formula for the evaluation of sarcopenia can be created.
  • the formulating process uses the blood concentration of at least one metabolite for multivariate statistical analysis, combining variable selection and cross-validation to select the optimal and robust set of variables. Extract formulas with high evaluation performance.
  • FIG. 3 is a diagram showing an example of the overall configuration of this system.
  • FIG. 4 is a diagram showing another example of the overall configuration of this system.
  • this system provides an evaluation device 100 that evaluates the state of sarcopenia for an individual to be evaluated, and a client device that provides individual concentration data regarding the concentration value of at least one metabolite in blood. It is configured by connecting 200 (corresponding to the terminal device of the present invention) so as to be communicable via the network 300.
  • the client device 200 that provides the data used for the evaluation and the client device 200 that provides the evaluation result may be different.
  • this system is a database device that stores index state information used when creating an expression in the evaluation device 100, an expression used in the evaluation, and the like, in addition to the evaluation device 100 and the client device 200.
  • the 400 may be configured by being communicably connected via the network 300.
  • information that can be used as a reference for knowing the state of sarcopenia is provided from the evaluation device 100 to the client device 200 or the database device 400, or from the client device 200 or the database device 400 to the evaluation device 100 via the network 300. Will be done.
  • the information that can be used as a reference for knowing the state of sarcopenia is, for example, information on values measured for a specific item related to the state of sarcopenia in an organism including humans.
  • information that can be used as a reference for knowing the state of sarcopenia is generated by the evaluation device 100, the client device 200, and other devices (for example, various measuring devices), and is mainly stored in the database device 400.
  • FIG. 5 is a block diagram showing an example of the configuration of the evaluation device 100 of the present system, and conceptually shows only the portion of the configuration related to the present invention.
  • the evaluation device 100 uses a control unit 102 such as a CPU (Central Processing Unit) that collectively controls the evaluation device, a communication device such as a router, and a wired or wireless communication line such as a dedicated line. It is composed of a communication interface unit 104 that is communicably connected to the network 300, a storage unit 106 that stores various databases, tables, files, and the like, and an input / output interface unit 108 that is connected to the input device 112 and the output device 114. These parts are connected so as to be able to communicate with each other via an arbitrary communication path.
  • the evaluation device 100 may be configured in the same housing as various analyzers (for example, an amino acid analyzer).
  • the evaluation unit 102d may be further provided, and the result obtained by the evaluation unit 102d may be output using the above configuration.
  • the communication interface unit 104 mediates communication between the evaluation device 100 and the network 300 (or a communication device such as a router). That is, the communication interface unit 104 has a function of communicating data with another terminal via a communication line.
  • the input / output interface unit 108 is connected to the input device 112 and the output device 114.
  • the output device 114 in addition to a monitor (including a home television), a speaker or a printer can be used (in the following, the output device 114 may be described as the monitor 114).
  • the input device 112 can use a monitor that realizes a pointing device function in cooperation with the mouse.
  • the storage unit 106 is a storage means, and for example, a memory device such as a RAM (Random Access Memory) or a ROM (Read Only Memory), a fixed disk device such as a hard disk, a flexible disk, an optical disk, or the like can be used.
  • a computer program for giving instructions to the CPU and performing various processes in cooperation with the OS (Operating System) is recorded in the storage unit 106.
  • the storage unit 106 stores the density data file 106a, the index state information file 106b, the designated index state information file 106c, the formula-related information database 106d, and the evaluation result file 106e.
  • the concentration data file 106a stores concentration data relating to the concentration value of at least one of the metabolites in blood.
  • FIG. 6 is a diagram showing an example of information stored in the density data file 106a.
  • the information stored in the concentration data file 106a is configured by correlating the individual number for uniquely identifying the individual (sample) to be evaluated and the concentration data.
  • the concentration data is treated as a numerical value, that is, a continuous scale, but the concentration data may be a nominal scale or an ordinal scale. In the case of a nominal scale or an ordinal scale, analysis may be performed by giving an arbitrary numerical value to each state.
  • the concentration data may be combined with values related to other biological information (see above).
  • the index state information file 106b stores the index state information used when creating the formula.
  • FIG. 7 is a diagram showing an example of information stored in the index state information file 106b.
  • the information stored in the index state information file 106b includes an individual number, index data (T) relating to indexes representing the state of sarcopenia (index T1, index T2, index T3 ...), and index data (T). It is configured by correlating the concentration data with each other.
  • the index data and the concentration data are treated as numerical values (that is, continuous scales), but the index data and the concentration data may be a nominal scale or an ordinal scale.
  • index data is a known index or the like that serves as a marker for the state of sarcopenia, and numerical data may be used.
  • the designated index status information file 106c stores the index status information designated by the designated unit 102b, which will be described later.
  • FIG. 8 is a diagram showing an example of information stored in the designated index state information file 106c. As shown in FIG. 8, the information stored in the designated index state information file 106c is configured by correlating the individual number, the designated index data, and the designated concentration data with each other.
  • the formula-related information database 106d is composed of a formula file 106d1 that stores the formula created by the formula creation unit 102c described later.
  • the expression file 106d1 stores the expression used at the time of evaluation.
  • FIG. 9 is a diagram showing an example of information stored in the formula file 106d1.
  • the information stored in the expression file 106d1 includes the rank and the expression (Fp (Homo, %), Fp (Homo, GABA, Asn), Fk (Homo, GABA, in FIG. 9)). Asn, 7),
  • the threshold value corresponding to each expression creation method, and the verification result of each expression (for example, the value of each expression) are associated with each other.
  • the character "Homo" means Homoarginine.
  • FIG. 10 is a diagram showing an example of information stored in the evaluation result file 106e.
  • the information stored in the evaluation result file 106e includes an individual number for uniquely identifying an individual (sample) to be evaluated, concentration data of an individual acquired in advance, and an evaluation result regarding the state of sarcopenia (for example, which will be described later).
  • the value of the formula calculated by the calculation unit 102d1 the value after the value of the formula is converted by the conversion unit 102d2 described later, the position information generated by the generation unit 102d3 described later, or the classification result obtained by the classification unit 102d4 described later. , Etc.) and are configured in association with each other.
  • control unit 102 has an internal memory for storing a control program such as an OS, a program that defines various processing procedures, required data, and the like, and various information processing is performed based on these programs. To execute. As shown in the drawing, the control unit 102 is roughly divided into an acquisition unit 102a, a designation unit 102b, an expression creation unit 102c, an evaluation unit 102d, a result output unit 102e, and a transmission unit 102f.
  • the control unit 102 removes data having missing values, removes data having many outliers, and data having missing values with respect to the index state information transmitted from the database device 400 and the density data transmitted from the client device 200. It also performs data processing such as removal of variables with many.
  • the acquisition unit 102a acquires information (specifically, concentration data, index state information, formula, etc.). For example, the acquisition unit 102a acquires information by receiving information (specifically, concentration data, index state information, formula, etc.) transmitted from the client device 200 or the database device 400 via the network 300. May be done. The acquisition unit 102a may receive data used for evaluation transmitted from a client device 200 different from the client device 200 to which the evaluation result is transmitted. Further, for example, when the evaluation device 100 includes a mechanism (including hardware and software) for reading out the information recorded on the recording medium, the acquisition unit 102a may use the information (specifically, the information) recorded on the recording medium. Specifically, the information may be acquired by reading out the concentration data, the index state information, the formula, etc.) via the mechanism. The designation unit 102b designates the index data and the concentration data to be targeted when creating the formula.
  • the formula creation unit 102c creates a formula based on the index state information acquired by the acquisition unit 102a and the index state information designated by the designation unit 102b.
  • the formula creation unit 102c may create the formula by selecting a desired formula from the storage unit 106. Further, the formula creation unit 102c may create a formula by selecting and downloading a desired formula from another computer device (for example, database device 400) in which the formula is stored in advance.
  • the evaluation unit 102d is included in the formula obtained in advance (for example, the formula created by the formula creation unit 102c or the formula acquired by the acquisition unit 102a) and the concentration data of the individual acquired by the acquisition unit 102a.
  • the state of sarcopenia is evaluated for an individual by calculating the value of the formula using the concentration value of at least one metabolite.
  • the evaluation unit 102d may evaluate the state of sarcopenia for an individual by using the concentration value of at least one metabolite or the value after conversion of the concentration value (for example, the concentration deviation value).
  • FIG. 11 is a block diagram showing the configuration of the evaluation unit 102d, and conceptually shows only the portion of the configuration related to the present invention.
  • the evaluation unit 102d further includes a calculation unit 102d1, a conversion unit 102d2, a generation unit 102d3, and a classification unit 102d4.
  • the calculation unit 102d1 calculates the value of the formula using the formula including at least the concentration value of the at least one metabolite and the variable to which the concentration value of the at least one metabolite is substituted.
  • the evaluation unit 102d may store the value of the formula calculated by the calculation unit 102d1 as an evaluation result in a predetermined storage area of the evaluation result file 106e.
  • the conversion unit 102d2 converts the value of the formula calculated by the calculation unit 102d1 by, for example, the conversion method described above.
  • the evaluation unit 102d may store the value after conversion by the conversion unit 102d2 as an evaluation result in a predetermined storage area of the evaluation result file 106e. Further, the conversion unit 102d2 may convert the concentration value of at least one metabolite contained in the concentration data by, for example, the above-mentioned conversion method.
  • the generation unit 102d3 uses the value of the formula calculated by the calculation unit 102d1 or the conversion unit 102d2 to obtain position information regarding the position of a predetermined mark on a predetermined measuring rod visually displayed on a display device such as a monitor or a physical medium such as paper. It is generated using the value after conversion in (the concentration value or the value after conversion of the concentration value may be used).
  • the evaluation unit 102d may store the position information generated by the generation unit 102d3 as an evaluation result in a predetermined storage area of the evaluation result file 106e.
  • the classification unit 102d4 affects the individual with sarcopenia by using the value of the formula calculated by the calculation unit 102d1 or the value after conversion by the conversion unit 102d2 (may be a cardinality value or a value after conversion of the cardinality value). Classify into one of a plurality of categories defined with at least the degree of possibility of sarcopenia.
  • the result output unit 102e outputs the processing results (including the evaluation results obtained by the evaluation unit 102d) of each processing unit of the control unit 102 to the output device 114.
  • the transmission unit 102f transmits the evaluation result to the client device 200 that is the source of the individual density data, and transmits the formula and the evaluation result created by the evaluation device 100 to the database device 400.
  • the transmission unit 102f may transmit the evaluation result to a client device 200 different from the client device 200 that transmits the data used for the evaluation.
  • FIG. 12 is a block diagram showing an example of the configuration of the client device 200 of the present system, and conceptually shows only the portion of the configuration related to the present invention.
  • the client device 200 is composed of a control unit 210, a ROM 220, an HD (Hard Disk) 230, a RAM 240, an input device 250, an output device 260, an input / output IF270, and a communication IF280, and each of these units is via an arbitrary communication path. Is connected so that it can communicate with each other.
  • the client device 200 is an information processing device (for example, a known personal computer, workstation, home game device, Internet TV, PHS (Personal Handyphone System)) to which peripheral devices such as a printer, a monitor, and an image scanner are connected as needed. It may be based on a terminal, a mobile terminal, a mobile communication terminal, an information processing terminal such as a PDA (Personal Digital Assist), or the like).
  • the input device 250 is a keyboard, mouse, microphone, or the like.
  • the monitor 261 described later also realizes the pointing device function in cooperation with the mouse.
  • the output device 260 is an output means for outputting information received via the communication IF 280, and includes a monitor (including a home television) 261 and a printer 262. In addition, the output device 260 may be provided with a speaker or the like.
  • the input / output IF270 is connected to the input device 250 and the output device 260.
  • the communication IF280 connects the client device 200 and the network 300 (or a communication device such as a router) in a communicable manner.
  • the client device 200 is connected to the network 300 via a communication device such as a modem, a TA (Terminal Adapter), or a router, and a telephone line, or via a dedicated line.
  • a communication device such as a modem, a TA (Terminal Adapter), or a router, and a telephone line, or via a dedicated line.
  • the client device 200 can access the evaluation device 100 according to a predetermined communication rule.
  • the control unit 210 includes a receiving unit 211 and a transmitting unit 212.
  • the receiving unit 211 receives various information such as the evaluation result transmitted from the evaluation device 100 via the communication IF 280.
  • the transmission unit 212 transmits various information such as individual concentration data to the evaluation device 100 via the communication IF 280.
  • the control unit 210 may be realized by a CPU and a program that interprets and executes all or any part of the processing performed by the control unit by the CPU and the CPU.
  • a computer program for giving instructions to the CPU in cooperation with the OS and performing various processes is recorded in the ROM 220 or HD 230.
  • the computer program is executed by being loaded into the RAM 240, and constitutes the control unit 210 in cooperation with the CPU.
  • the computer program may be recorded in an application program server connected to the client device 200 via an arbitrary network, and the client device 200 may download all or a part thereof as needed. ..
  • all or any part of the processing performed by the control unit 210 may be realized by hardware such as wired logic.
  • control unit 210 includes an evaluation unit 210a (calculation unit 210a1, conversion unit 210a2, generation unit 210a3, and classification unit 210a4) having the same function as that of the evaluation unit 102d provided in the evaluation device 100. ) May be provided. Then, when the control unit 210 is provided with the evaluation unit 210a, the evaluation unit 210a uses the conversion unit 210a2 to obtain the value of the equation (in accordance with the information included in the evaluation result transmitted from the evaluation device 100). The concentration value may be converted), the generation unit 210a3 may generate the position information corresponding to the value of the formula or the converted value (the concentration value or the converted value of the concentration value), or the classification unit 210a4. The individual may be classified into any one of a plurality of categories by using the value of the formula or the value after conversion (the concentration value or the value after conversion of the concentration value may be used).
  • the network 300 has a function of connecting the evaluation device 100, the client device 200, and the database device 400 so as to be able to communicate with each other.
  • the Internet for example, the Internet, an intranet, a LAN (Local Area Network) (including both wired and wireless) and the like.
  • the network 300 includes VAN (Value-Added Network), personal computer communication network, public telephone network (including both analog and digital), dedicated line network (including both analog and digital), and CATV ().
  • IMT International Mobile Telecommunication
  • GSM Global System for Mobile Communications
  • PDCill including methods, etc.
  • wireless calling networks local wireless networks such as Bluetooth (registered trademark), PHS networks, satellite communication networks (CS (Communication Satellite), BS (Roadcasting Satellite), or ISDB (Integrated Services Digital Broadcast). ) Etc.) and the like.
  • FIG. 13 is a block diagram showing an example of the configuration of the database device 400 of the present system, and conceptually shows only the portion of the configuration related to the present invention.
  • the database device 400 has a function of storing index state information used when creating an expression in the evaluation device 100 or the database device, an expression created in the evaluation device 100, an evaluation result in the evaluation device 100, and the like.
  • the database device 400 uses a control unit 402 such as a CPU that collectively controls the database device, a communication device such as a router, and a wired or wireless communication circuit such as a dedicated line.
  • a communication interface unit 404 that connects the device to the network 300 so that it can communicate, a storage unit 406 that stores various databases, tables, files (for example, files for Web pages), and an input / output device 412 and an output device 414 that are connected to each other. It is composed of an output interface unit 408, and each of these units is connected so as to be communicable via an arbitrary communication path.
  • the storage unit 406 is a storage means, and for example, a memory device such as a RAM / ROM, a fixed disk device such as a hard disk, a flexible disk, an optical disk, or the like can be used.
  • the storage unit 406 stores various programs and the like used for various processes.
  • the communication interface unit 404 mediates communication between the database device 400 and the network 300 (or a communication device such as a router). That is, the communication interface unit 404 has a function of communicating data with another terminal via a communication line.
  • the input / output interface unit 408 is connected to the input device 412 and the output device 414.
  • the output device 414 a speaker or a printer can be used in addition to a monitor (including a home television).
  • the input device 412 in addition to a keyboard, a mouse, and a microphone, a monitor that realizes a pointing device function in cooperation with the mouse can be used.
  • the control unit 402 has an internal memory for storing a control program such as an OS, a program that defines various processing procedures, and required data, and executes various information processing based on these programs. As shown in the drawing, the control unit 402 is roughly classified into a transmission unit 402a and a reception unit 402b.
  • the transmission unit 402a transmits various information such as index state information and formulas to the evaluation device 100.
  • the receiving unit 402b receives various information such as an expression and an evaluation result transmitted from the evaluation device 100.
  • the evaluation device 100 executes from the acquisition of the concentration data, the calculation of the value of the formula, the classification into the individual categories, and the transmission of the evaluation result, and the client device 200 receives the evaluation result.
  • the client device 200 is provided with the evaluation unit 210a, it is sufficient for the evaluation device 100 to execute the calculation of the value of the expression, for example, the conversion of the value of the expression and the position information.
  • the evaluation device 100 and the client device 200 may appropriately share and execute the generation of the data and the classification of the individual into categories.
  • the evaluation unit 210a converts the value of the expression by the conversion unit 210a2, or the value of the expression or the value after conversion by the generation unit 210a3.
  • the position information corresponding to the above may be generated, or the individual may be classified into any one of a plurality of categories by using the value of the formula or the value after conversion in the classification unit 210a4.
  • the evaluation unit 210a When the client device 200 receives the converted value from the evaluation device 100, the evaluation unit 210a generates position information corresponding to the converted value by the generation unit 210a3, or the classification unit 210a4 converts the value.
  • the later values may be used to classify the individual into any one of a plurality of categories.
  • the evaluation unit 210a uses the value of the formula or the converted value in the classification unit 210a4. Individuals may be classified into any one of a plurality of categories.
  • all or a part of the processes described as being automatically performed can be manually performed, or the processes described as being manually performed. It is also possible to automatically perform all or part of the above by a known method.
  • processing procedure, control procedure, specific name, information including parameters such as registration data and search conditions of each processing, screen examples, and database configuration shown in the above documents and drawings are not specified unless otherwise specified. Can be changed arbitrarily.
  • each component shown in the figure is a functional concept and does not necessarily have to be physically configured as shown in the figure.
  • each processing function performed by the control unit 102 even if all or any part thereof is realized by the CPU and a program interpreted and executed by the CPU. It may be implemented as hardware by wired logic.
  • the program is recorded on a non-temporary computer-readable recording medium containing a programmed instruction for causing the information processing apparatus to execute the evaluation method or calculation method according to the present invention, and is evaluated as necessary. It is read mechanically by the device 100. That is, in a storage unit 106 such as a ROM or an HDD (Hard Disk Drive), a computer program for giving instructions to the CPU in cooperation with the OS and performing various processes is recorded. This computer program is executed by being loaded into RAM, and cooperates with a CPU to form a control unit.
  • this computer program may be stored in the application program server connected to the evaluation device 100 via an arbitrary network, and all or a part thereof can be downloaded as needed.
  • the evaluation program or calculation program according to the present invention may be stored in a non-temporary computer-readable recording medium, or may be configured as a program product.
  • the "recording medium” includes a memory card, a USB (Universal Serial Bus) memory, an SD (Secure Digital) card, a flexible disk, a magneto-optical disk, a ROM, an EPROM (Erasable Programmable Read Only Memory), and an EPROM (Epil).
  • a “program” is a data processing method described in any language or description method, regardless of the format such as source code or binary code.
  • the "program” is not necessarily limited to a single program, but is distributed as a plurality of modules or libraries, or cooperates with a separate program represented by the OS to achieve its function. Including things.
  • a well-known configuration and procedure can be used for a specific configuration and reading procedure for reading the recording medium in each device shown in the embodiment, an installation procedure after reading, and the like.
  • Various databases and the like stored in the storage unit 106 are memory devices such as RAM and ROM, fixed disk devices such as hard disks, flexible disks, and storage means such as optical disks, and are used for various processes and website provision. Stores programs, tables, databases, files for web pages, etc.
  • the evaluation device 100 may be configured as an information processing device such as a known personal computer or workstation, or may be configured as the information processing device to which an arbitrary peripheral device is connected. Further, the evaluation device 100 may be realized by mounting software (including a program or data) that realizes the evaluation method or calculation method of the present invention on the information processing device.
  • the specific form of the distribution / integration of the device is not limited to the one shown in the drawing, and all or a part thereof may be functionally or physically in an arbitrary unit according to various additions or functional loads. It can be distributed and integrated. That is, the above-described embodiments may be arbitrarily combined and implemented, or the embodiments may be selectively implemented.
  • the obtained blood amino acid metabolism data includes 20 types of amino acids (Asn, His, Thr, Ala, Cit, Arg, Tyr, Val, Met, Lys, Trp, Gly, Pro, Orn, Ile, Leu, Phe, Ser, Gln and Glu) and 24 amino acid metabolites (1-Me-His, 3-HydroxyKyn (3-Hydroxykynurenine), 3-Me-His, aABA, ADMA, aAAA, bABA, bAiBA, Cadaverine, Cystathionine) , Homoargine, Hypotaurine, Hydroxyproline, Kynurenine, PEA, Putrescine, SAH, Sarcosine, Cystathionine, Spermidine, Spermine, Homocitolline and SDMA.
  • amino acids Asn, His, Thr, Ala, Cit, Arg, Tyr, Val, Met, Lys, Trp, Gly, Pro, Orn, Ile,
  • the z-score was calculated by standardizing each concentration value contained in the blood amino acid metabolism data for each gender. The results of comparing this score between the sarcopenia group and the control group are shown in Tables 1 and 2.
  • the amino acids that showed a significant difference between the two groups were Cit, Gln, His, Orn, Pro and Trp (Table 1).
  • the amino acid metabolites in which a significant difference was observed between the two groups were aABA, bAiBA, GABA, homotriculline, hydroxyproline, hypotaurine, spermine and SDMA (Table). 2). These amino acids and amino acid metabolites are significantly variable in patients with sarcopenia and may be useful in assessing the status of sarcopenia.
  • Example 1 The sample obtained in Example 1 was used.
  • a logistic regression equation was used as the multivariate discriminant.
  • the combination of two or three variables included in the logistic regression equation was searched from only the above 20 types of amino acids, and the logistic regression equation with good discrimination between sarcopenia and the control group was searched.
  • the combination of the two variables to be included in the logistic regression equation is selected from one of the above 20 types of amino acids and one of the above 24 types of amino acid metabolites, and the logistic has a good ability to distinguish between sarcopenia and the control group. I searched for a regression equation.
  • a list of logistic regression equations in which the ROC_AUC value of the sarcopenia group and the control group is 0.700 or more and the number of variables is 2 is shown in the following [formula of combination of 1 amino acid variable and 1 amino acid metabolite variable]. Since these logistic regression equations have a higher ROC_AUC value than those prepared by combining only amino acids, it is considered that the discriminative ability of the above evaluation can be enhanced by adding an amino acid metabolite to a variable. .. In the following [formula of combination of one amino acid variable and one amino acid metabolite variable], the variables included in the formula and the ROC_AUC value are shown for each formula.
  • the sensitivity and specificity are values when the cutoff value is the highest discrimination point at which the average of the sensitivity and specificity is the highest.
  • Table 5 shows the frequency of occurrence of amino acids and amino acid metabolites contained in the logistic regression equations obtained above in which ROC_AUC is 0.700 or more.
  • ROC_AUC is 0.700 or more.
  • Thr Hypotaurine, Arg, bAiBA, His, aABA, Tyr, Hydroxyproline, Ala, Kynurenine, Asn, Gly, Pro, Ile, GABA, Homerginine, Spermidine, Ser, Cite, Ser.
  • the frequency of occurrence of aAAA, Cystathionine, Glu, Gln and Orn was shown to be 1 or more. It was shown that the frequency of appearance of Homocitrullline, Spermine and Lys was relatively high at 10 or more. It was shown that SDMA has a particularly high frequency of appearance of 20 or more.
  • a list of logistic regression equations in which the ROC_AUC value of the sarcopenia group and the control group is 0.83388 (the highest ROC_AUC value of SDMA alone in Example 2) and the number of variables is 2 and 3 is as follows. And the formula of two variables of amino acid metabolite] and [the formula of three variables of amino acid and amino acid metabolite]. Since these logistic regression equations have extremely high ROC_AUC values, they are considered to be useful in the above evaluation. In the following [formulas of two variables of amino acids and amino acid metabolites] and [formulas of three variables of amino acids and amino acid metabolites], the variables included in the formulas and the ROC_AUC value are shown for each formula.
  • the present invention can be widely implemented in many industrial fields, especially in fields such as pharmaceuticals, foods, and medical treatments, and in particular, prediction of progression of sarcopenia status, prediction of disease risk, proteome, and metabolome analysis. It is extremely useful in the field of bioinformatics.
  • Evaluation device including calculation device
  • Control unit 102a Acquisition unit 102b Designation unit 102c Expression creation unit 102d Evaluation unit 102d1 Calculation unit 102d2 Conversion unit 102d3 Generation unit 102d4 Classification unit 102e Result output unit 102f Transmission unit 104 Communication interface unit 106 Storage unit 106a Concentration data file 106b Index status information File 106c Designated index status information file 106d Expression related information database 106d1 Expression file 106e Evaluation result file 108 Input / output interface unit 112 Input device 114 Output device 200 Client device (terminal device (information and communication terminal device)) 300 network 400 database device

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Abstract

サルコペニアの状態を知る上で参考となり得る信頼性の高い情報を提供することができる評価方法などを提供することを課題とする。本実施形態では、評価対象の血液中の24種類のアミノ酸代謝物(1-Me-His、3-Hydroxykynurenine、3-Me-His、aABA、ADMA、aAAA、bABA、bAiBA、Cadaverine、Cystathionine、GABA、Homoarginine、Hypotaurine、Hydroxyproline、Kynurenine、PEA、Putrescine、SAH、Sarcosine、Serotonin、Spermidine、Spermine、HomocitrullineおよびSDMA)のうちの少なくとも1つのアミノ酸代謝物の濃度値を用いて、評価対象について、サルコペニアの状態を評価する。

Description

サルコペニアの評価方法、算出方法、評価装置、算出装置、評価プログラム、算出プログラム、記録媒体、評価システム、及び端末装置
 本発明は、サルコペニアの評価方法、算出方法、評価装置、算出装置、評価プログラム、算出プログラム、記録媒体、評価システム、及び端末装置に関するものである。
 サルコペニアは、加齢や疾患により筋肉量が減少することで、握力低下および四肢の筋肉などの全身の筋力低下ならびに身体機能の低下を伴う状態を指す。
 サルコペニアは、転倒や虚弱などと密接に関わり要介護リスクを著しく上昇させることから、サルコペニアの改善が高齢者の健康寿命の延伸に繋がると考えられている。
 サルコペニアの原因は、寝たきり・慢性炎症・低栄養などの生活習慣に起因する部分が多く、早期に栄養や運動などにより介入することが、サルコペニアの改善または予防に繋がる。したがって、サルコペニアの早期診断方法は、高齢者の健康寿命の延伸において有用であると考えられる。
 サルコペニアの診断には、筋肉量のみならず身体機能の測定が必要である。筋肉量は、二重エネルギーX線吸収測定法(DXA(Dual Energy X-ray Absorptiometry)法)または生体電気インピーダンス法(BIA(Bioelectrical Inpedance Analysis)法)により測定される。身体機能は、歩行速度や握力により測定される。これらの測定結果を基に、2014年にAWGS(ASIAN WORKING GROUP FOR SARCOPENIA)により定められたアルゴリズムに従い診断される(非特許文献1)。しかし、歩行速度や握力については、測定方法や検査担当者により測定結果に大きなぶれが生じる可能性がある。また、これらの一連の測定をすべての被験者に実施することは医療機関にとって大きな負担になる。したがって、サルコペニアの客観的なバイオマーカーが有用であると考えられる。
 サルコペニアのバイオマーカーとして、例えばTNF-αやIL-6などの炎症性マーカーが報告されている(非特許文献2-6)。しかし、報告されているマーカーは特異性に乏しいため、このマーカーをサルコペニアの早期診断・治療を目的として利用することは困難である。
 骨格筋の構成成分であるアミノ酸およびアミノ酸代謝物は、サルコペニアの骨格筋の状態を反映すると考えられるので、バイオ―マーカーとして期待される。なお、非特許文献7には、血中アミノ酸代謝物とサルコペニアに関する知見(具体的にはサルコペニア患者ではプロリンの血中濃度が上昇すること)が報告されている。
Chen LK, Liu LK, Woo J, et al., J Am Med Dir Assoc. 2014;15:95-101. Visser M, Pahor M, Taaffe DR, et al., J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2002; 57: M326-332. Payette H, Roubenoff R, Jacques PF, et al., J Am Geriatr Soc 2003; 51: 1237-1243. Schaap LA, Pluijm SM, Deeg DJ, et al., Am J Med 2006; 119: 526 e529-517. Schaap, LA, Pluijm SM, Deeg DJ, et al., J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2009; 64: 1183-1189. Jorgensen, LH, et al., Am J Pathol, 2007; 171(5): 1599-1607. Toyoshima K, Nakamura M,Adachi Y, et al., PLOS ONE.2017; 12(9): e0185206
 しかしながら、これまでに、血液中の代謝物をマーカーとしてサルコペニアを診断する技術の開発は、行われていない、実用化されていない、又は精度が十分でないという問題点があった。
 本発明は、上記に鑑みてなされたもので、サルコペニアの状態を知る上で参考となり得る信頼性の高い情報を提供することができる評価方法、算出方法、評価装置、算出装置、評価プログラム、算出プログラム、記録媒体、評価システムおよび端末装置を提供することを目的とする。
 上述した課題を解決し、目的を達成するために、本発明にかかる評価方法は、評価対象の血液中の24種類のアミノ酸代謝物(1-Me-His(1-methyl-histidine)(1-メチルヒスチジン)、3-Hydroxykynurenine(3-ヒドロキシキヌレニン)、3-Me-His(3-methyl-histidine)(3-メチルヒスチジン)、aABA(α-aminobutyric acid)(α-アミノ酪酸)、ADMA(asymmetric dimethylarginine)(非対称性ジメチルアルギニン)、aAAA(α-aminoadipic acid)(α-アミノアジピン酸)、bABA(β-aminobutyric acid)(β-アミノ酪酸)、bAiBA(β-amino-iso-butyric acid)(β-アミノイソ酪酸)、Cadaverine(カダベリン)、Cystathionine(シスタチオニン)、GABA(γ-aminobutyric acid)(γ-アミノ酪酸)、Homoarginine(ホモアルギニン)、Hypotaurine(ヒポタウリン)、Hydroxyproline(ヒドロキシプロリン)、Kynurenine(キヌレニン)、PEA(Phosphoethanolamine)(ホスホエタノールアミン)、Putrescine(プトレシン)、SAH(S-adenosylmethionine)、Sarcosine(サルコシン)、Serotonin(セロトニン)、Spermidine(スペルミジン)、Spermine(スペルミン)、Homocitrulline(ホモシトルリン)およびSDMA(symmetric dimethylarginine)(対称性ジメチルアルギニン))のうちの少なくとも1つのアミノ酸代謝物の濃度値、または、前記アミノ酸代謝物の濃度値が代入される変数を含む式および前記アミノ酸代謝物の濃度値を用いて算出された前記式の値を用いて、前記評価対象について、サルコペニアの状態を評価する評価ステップを含むこと、を特徴とするものである。
 また、本発明にかかる評価方法は、前記評価ステップでは、前記アミノ酸代謝物の濃度値および前記評価対象の血液中の20種類のアミノ酸(Ala、Arg、Asn、Cit、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Orn、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrおよびVal)のうちの少なくとも1つのアミノ酸の濃度値、または、前記アミノ酸の濃度値が代入される変数を含む前記式、前記アミノ酸代謝物の濃度値および前記アミノ酸の濃度値を用いて算出された前記式の値を用いること、を特徴とするものである。
 ここで、本明細書では各種アミノ酸を主に略称で表記するが、それらの正式名称は以下の通りである。
(略称) (正式名称)
Ala  Alanine
Arg  Arginine
Asn  Asparagine
Cit  Citrulline
Gln  Glutamine
Glu  Glutamic acid
Gly  Glycine
His  Histidine
Ile  Isoleucine
Leu  Leucine
Lys  Lysine
Met  Methionine
Orn  Ornithine
Phe  Phenylalanine
Pro  Proline
Ser  Serine
Thr  Threonine
Trp  Tryptophan
Tyr  Tyrosine
Val  Valine
 また、本発明にかかる評価方法は、前記評価ステップが、制御部を備えた情報処理装置の前記制御部において実行されること、を特徴とするものである。
 また、本発明にかかる算出方法は、評価対象の血液中の前記24種類のアミノ酸代謝物のうちの少なくとも1つのアミノ酸代謝物の濃度値、および、前記アミノ酸代謝物の濃度値が代入される変数を含むサルコペニアの状態を評価するための式を用いて、前記式の値を算出する算出ステップを含むこと、を特徴とするものである。
 また、本発明にかかる算出方法は、前記算出ステップでは、前記評価対象の血液中の前記20種類のアミノ酸のうちの少なくとも1つのアミノ酸の濃度値が代入される変数を含む前記式、前記アミノ酸代謝物の濃度値および前記アミノ酸の濃度値を用いること、を特徴とするものである。
 また、本発明にかかる算出方法は、前記算出ステップが、制御部を備えた情報処理装置の前記制御部において実行されること、を特徴とするものである。
 また、本発明にかかる評価装置は、制御部を備える評価装置であって、前記制御部が、評価対象の血液中の前記24種類のアミノ酸代謝物のうちの少なくとも1つのアミノ酸代謝物の濃度値、または、前記アミノ酸代謝物の濃度値が代入される変数を含む式および前記アミノ酸代謝物の濃度値を用いて算出された前記式の値を用いて、前記評価対象について、サルコペニアの状態を評価する評価手段を備えること、を特徴とするものである。
 また、本発明にかかる評価装置は、前記濃度値に関する濃度データまたは前記式の値を提供する端末装置とネットワークを介して通信可能に接続され、前記制御部が、前記端末装置から送信された前記評価対象の前記濃度データまたは前記式の値を受信するデータ受信手段と、前記評価手段で得られた評価結果を前記端末装置へ送信する結果送信手段と、をさらに備え、前記評価手段が、前記データ受信手段で受信した前記濃度データに含まれている前記濃度値または前記式の値を用いること、を特徴とするものである。
 また、本発明にかかる算出装置は、制御部を備える算出装置であって、前記制御部が、評価対象の血液中の前記24種類のアミノ酸代謝物のうちの少なくとも1つのアミノ酸代謝物の濃度値、および、前記アミノ酸代謝物の濃度値が代入される変数を含むサルコペニアの状態を評価するための式を用いて、前記式の値を算出する算出手段を備えること、を特徴とするものである。
 また、本発明にかかる評価プログラムは、制御部を備える情報処理装置において実行させるための評価プログラムであって、前記制御部において実行させるための、評価対象の血液中の前記24種類のアミノ酸代謝物のうちの少なくとも1つのアミノ酸代謝物の濃度値、または、前記アミノ酸代謝物の濃度値が代入される変数を含む式および前記アミノ酸代謝物の濃度値を用いて算出された前記式の値を用いて、前記評価対象について、サルコペニアの状態を評価する評価ステップを含むこと、を特徴とするものである。
 また、本発明にかかる算出プログラムは、制御部を備える情報処理装置において実行させるための算出プログラムであって、前記制御部において実行させるための、評価対象の血液中の前記24種類のアミノ酸代謝物のうちの少なくとも1つのアミノ酸代謝物の濃度値、および、前記アミノ酸代謝物の濃度値が代入される変数を含むサルコペニアの状態を評価するための式を用いて、前記式の値を算出する算出ステップを含むこと、を特徴とするものである。
 また、本発明にかかる記録媒体は、前記評価プログラムまたは前記算出プログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体である。具体的には、本発明にかかる記録媒体は、一時的でないコンピュータ読み取り可能な記録媒体であって、情報処理装置に前記評価方法または前記算出方法を実行させるためのプログラム化された命令を含むこと、を特徴とするものである。
 また、本発明にかかる評価システムは、制御部を備える評価装置と、制御部を備え、評価対象の血液中の前記24種類のアミノ酸代謝物のうちの少なくとも1つのアミノ酸代謝物の濃度値に関する濃度データ、または、前記アミノ酸代謝物の濃度値が代入される変数を含む式および前記アミノ酸代謝物の濃度値を用いて算出された前記式の値を提供する端末装置とを、ネットワークを介して通信可能に接続して構成される評価システムであって、前記端末装置の前記制御部が、前記評価対象の前記濃度データまたは前記式の値を前記評価装置へ送信するデータ送信手段と、前記評価装置から送信された、前記評価対象についてのサルコペニアの状態に関する評価結果を受信する結果受信手段と、を備え、前記評価装置の前記制御部が、前記端末装置から送信された前記評価対象の前記濃度データまたは前記式の値を受信するデータ受信手段と、前記データ受信手段で受信した前記評価対象の前記濃度データに含まれている前記アミノ酸代謝物の濃度値または前記式の値を用いて、前記評価対象について、サルコペニアの状態を評価する評価手段と、前記評価手段で得られた前記評価結果を前記端末装置へ送信する結果送信手段と、を備えること、を特徴とするものである。
 また、本発明にかかる端末装置は、制御部を備えた端末装置であって、前記制御部が、評価対象についてのサルコペニアの状態に関する評価結果を取得する結果取得手段を備え、前記評価結果が、前記評価対象の血液中の前記24種類のアミノ酸代謝物のうちの少なくとも1つのアミノ酸代謝物の濃度値、または、前記アミノ酸代謝物の濃度値が代入される変数を含む式および前記アミノ酸代謝物の濃度値を用いて算出された前記式の値を用いて、前記評価対象について、サルコペニアの状態を評価した結果であること、を特徴とするものである。
 また、本発明にかかる端末装置は、前記評価対象についてサルコペニアの状態を評価する評価装置とネットワークを介して通信可能に接続されており、前記制御部が、前記評価対象の血液中の前記24種類のアミノ酸代謝物のうちの少なくとも1つのアミノ酸代謝物の濃度値に関する濃度データまたは前記式の値を前記評価装置へ送信するデータ送信手段を備え、前記結果取得手段が、前記評価装置から送信された前記評価結果を受信すること、を特徴とするものである。
 本発明によれば、サルコペニアの状態を知る上で参考となり得る信頼性の高い情報を提供することができるという効果を奏する。
図1は、第1実施形態の基本原理を示す原理構成図である。 図2は、第2実施形態の基本原理を示す原理構成図である。 図3は、本システムの全体構成の一例を示す図である。 図4は、本システムの全体構成の他の一例を示す図である。 図5は、本システムの評価装置100の構成の一例を示すブロック図である。 図6は、濃度データファイル106aに格納される情報の一例を示す図である。 図7は、指標状態情報ファイル106bに格納される情報の一例を示す図である。 図8は、指定指標状態情報ファイル106cに格納される情報の一例を示す図である。 図9は、式ファイル106d1に格納される情報の一例を示す図である。 図10は、評価結果ファイル106eに格納される情報の一例を示す図である。 図11は、評価部102dの構成を示すブロック図である。 図12は、本システムのクライアント装置200の構成の一例を示すブロック図である。 図13は、本システムのデータベース装置400の構成の一例を示すブロック図である。
 以下に、本発明にかかる評価方法および算出方法の実施形態(第1実施形態)ならびに本発明にかかる評価装置、算出装置、評価方法、算出方法、評価プログラム、算出プログラム、記録媒体、評価システムおよび端末装置の実施形態(第2実施形態)を、図面に基づいて詳細に説明する。なお、本発明はこれらの実施形態により限定されるものではない。
[第1実施形態]
[1-1.第1実施形態の概要]
 ここでは、第1実施形態の概要について図1を参照して説明する。図1は第1実施形態の基本原理を示す原理構成図である。
 まず、評価対象(例えば動物やヒトなどの個体)から採取した血液(例えば血漿、血清などを含む)中の「前記24種類のアミノ酸代謝物および前記20種類のアミノ酸」のうちの少なくとも1つの代謝物の濃度値に関する濃度データを取得する(ステップS11)。
 なお、ステップS11では、例えば、濃度値測定を行う企業等が測定した前記代謝物に関する濃度データを取得してもよい。また、評価対象から採取した血液から、例えば以下の(A)、(B)、または(C)などの測定方法により前記代謝物の濃度値を測定することで前記代謝物の濃度値に関する濃度データを取得してもよい。ここで、前記代謝物の濃度値の単位は、例えばモル濃度、重量濃度又は酵素活性であってもよく、これらの濃度に任意の定数を加減乗除することで得られるものでもよい。
(A)採取した血液サンプルを遠心することにより血液から血漿を分離する。全ての血漿サンプルは、濃度値の測定時まで-80℃で凍結保存する。濃度値測定時には、アセトニトリルを添加し除蛋白処理を行った後、必要に応じて固層抽出等によりリン脂質等の夾雑物を除去し、標識試薬(3-アミノピリジル-N-ヒドロキシスクシンイミジルカルバメート)を用いてプレカラム誘導体化を行い、そして、液体クロマトグラフィー質量分析法(タンデム質量分析法を含む)により濃度値を分析する(国際公開第2003/069328号、国際公開第2005/116629号を参照)。
(B)採取した血液サンプルを遠心することにより血液から血漿を分離する。全ての血漿サンプルは、濃度値の測定時まで-80℃で凍結保存する。濃度値測定時には、スルホサリチル酸を添加し除蛋白処理を行った後、ニンヒドリン試薬を用いたポストカラム誘導体化法を原理としたアミノ酸分析計により濃度値を分析する。
(C)採取した血液サンプルを、膜やMEMS(Micro Electro Mechanical Systems)技術または遠心分離の原理を用いて血球分離を行い、血液から血漿または血清を分離する。血漿または血清取得後すぐに濃度値の測定を行わない血漿または血清サンプルは、濃度値の測定時まで-80℃で凍結保存する。濃度値測定時には、酵素やアプタマーなど、標的とする血中物質と反応または結合する分子等を用い、基質認識によって増減する物質や分光学的値を定量等することにより濃度値を分析する。
 つぎに、ステップS11で取得した濃度データに含まれている濃度値を用いて、評価対象についてサルコペニアの状態を評価する(ステップS12)。なお、ステップS12を実行する前に、ステップS11で取得した濃度データから欠損値や外れ値などのデータを除去してもよい。ここで、状態を評価するとは、例えば、現在の状態を検査することである。
 以上、第1実施形態によれば、ステップS11では評価対象の濃度データを取得し、ステップS12では、ステップS11で取得した評価対象の濃度データに含まれている濃度値を用いて、評価対象についてサルコペニアの状態を評価する(要するに、評価対象についてサルコペニアの状態を評価するための情報または評価対象についてサルコペニアの状態を知る上で参考となり得る信頼性の高い情報を取得する)。これにより、評価対象についてサルコペニアの状態を評価するための情報または評価対象についてサルコペニアの状態を知る上で参考となり得る信頼性の高い情報を提供することができる。
 なお、ステップS12では、前記少なくとも1つの代謝物の濃度値および当該濃度値が代入される変数を含む式を用いて当該式の値を算出することで、評価対象についてサルコペニアの状態を評価してもよい。
 また、前記少なくとも1つの代謝物の濃度値または式の値が評価対象についてのサルコペニアの状態を反映したものであると決定してもよく、さらに、当該濃度値または当該式の値を例えば以下に挙げた手法などで変換し、変換後の値が評価対象についてのサルコペニアの状態を反映したものであると決定してもよい。換言すると、濃度値若しくは式の値又は変換後の値そのものを、評価対象についてのサルコペニアの状態に関する評価結果として扱ってもよい。ここで、変換の手法について、以下に説明する。なお、以下の説明は、濃度値を変換対象としたものであるが、式の値を変換対象とした場合も同様である。
 濃度値の取り得る範囲が所定範囲(例えば0.0から1.0までの範囲、0.0から10.0までの範囲、0.0から100.0までの範囲、又は-10.0から10.0までの範囲、など)に収まるようにするためなどに、例えば、濃度値に対して任意の値を加減乗除したり、濃度値を所定の変換手法(例えば、指数変換、対数変換、角変換、平方根変換、プロビット変換、逆数変換、Box-Cox変換、又はべき乗変換など)で変換したり、また、濃度値に対してこれらの計算を組み合わせて行ったりすることで、濃度値を変換してもよい。例えば、濃度値を指数としネイピア数を底とする指数関数の値(具体的には、サルコペニアの状態が所定の状態(例えば、サルコペニアに罹患している可能性が高い状態、など)である確率pを定義したときの自然対数ln(p/(1-p))が濃度値と等しいとした場合におけるp/(1-p)の値)をさらに算出してもよく、また、算出した指数関数の値を1と当該値との和で割った値(具体的には、確率pの値)をさらに算出してもよい。
 また、特定の条件のときの変換後の値が特定の値となるように、濃度値を変換してもよい。例えば、特異度が80%のときの変換後の値が5.0となり且つ特異度が95%のときの変換後の値が8.0となるように濃度値を変換してもよい。
 また、各代謝物および各アミノ酸ごとに、濃度分布を正規分布化した後、平均50、標準偏差10となるように偏差値化してもよい。
 なお、これらの変換は、男女別や年齢別に行ってもよい。
 なお、本明細書における濃度値は、濃度値そのものであってもよく、濃度値を変換した後の値であってもよい。また、本明細書における式の値は、式の値そのものであってもよく、式の値を変換した後の値であってもよい。
 また、モニタ等の表示装置又は紙等の物理媒体に視認可能に示される所定の物差し上における所定の目印の位置に関する位置情報を、前記少なくとも1つの代謝物の濃度値若しくは式の値又は当該濃度値若しくは当該式の値を変換した場合にはその変換後の値を用いて生成し、生成した位置情報が評価対象についてのサルコペニアの状態を反映したものであると決定してもよい。なお、所定の物差しとは、サルコペニアの状態を評価するためのものであり、例えば、目盛りが示された物差しであって、「濃度値若しくは式の値又は変換後の値の取り得る範囲、又は、当該範囲の一部分」における上限値と下限値に対応する目盛りが少なくとも示されたもの、などである。また、所定の目印とは、濃度値若しくは式の値又は変換後の値に対応するものであり、例えば、丸印又は星印などである。
 また、前記少なくとも1つの代謝物の濃度値が、所定値(平均値±1SD、2SD、3SD、N分位点、Nパーセンタイル又は臨床的意義の認められたカットオフ値など)より低い若しくは所定値以下の場合又は所定値以上若しくは所定値より高い場合に、評価対象について、サルコペニアの状態を評価してもよい。その際、濃度値そのものではなく、濃度偏差値(各代謝物および各アミノ酸ごとに、男女別に濃度分布を正規分布化した後、平均50、標準偏差10となるように偏差値化した値)を用いてもよい。例えば、濃度偏差値が平均値-2SD未満の場合(濃度偏差値<30の場合)又は濃度偏差値が平均値+2SDより高い場合(濃度偏差値>70の場合)に、評価対象について、サルコペニアの状態を評価してもよい。
 また、評価対象がサルコペニアに罹患している可能性の程度を定性的に評価してもよい。具体的には、「前記少なくとも1つの代謝物の濃度値および予め設定された1つまたは複数の閾値」または「前記少なくとも1つの代謝物の濃度値、当該濃度値が代入される変数を含む式、および予め設定された1つまたは複数の閾値」を用いて、評価対象を、サルコペニアに罹患している可能性の程度を少なくとも考慮して定義された複数の区分のうちのどれか1つに分類してもよい。なお、複数の区分には、サルコペニアに罹患している可能性の程度が高い対象(例えば、サルコペニアに罹患していると見做す対象)を属させるための区分、サルコペニアに罹患している可能性の程度が低い対象(例えば、サルコペニアに罹患していないと見做す対象)を属させるための区分、およびサルコペニアに罹患している可能性の程度が中程度である対象を属させるための区分が含まれていてもよい。また、複数の区分には、サルコペニアに罹患している可能性の程度が高い対象を属させるための区分、および、サルコペニアに罹患している可能性の程度が低い対象を属させるための区分(例えば、健常である可能性が高い対象(例えば健常であると見做す対象)を属させるための区分など)が含まれていてもよい。また、濃度値又は式の値を所定の手法で変換し、変換後の値を用いて評価対象を複数の区分のうちのどれか1つに分類してもよい。
 また、評価の際に用いる式について、その形式は特に問わないが、例えば、以下に示す形式のものでもよい。
・最小二乗法に基づく重回帰式、線形判別式、主成分分析、正準判別分析などの線形モデル
・最尤法に基づくロジスティック回帰、Cox回帰などの一般化線形モデル
・一般化線形モデルに加えて個体間差、施設間差などの変量効果を考慮した一般化線形混合モデル
・K-means法、階層的クラスタ解析などクラスタ解析で作成された式
・MCMC(マルコフ連鎖モンテカルロ法)、ベイジアンネットワーク、階層ベイズ法などベイズ統計に基づき作成された式
・サポートベクターマシンや決定木などクラス分類により作成された式
・分数式など上記のカテゴリに属さない手法により作成された式
・異なる形式の式の和で示されるような式
 また、評価の際に用いる式を、例えば、本出願人による国際出願である国際公開第2004/052191号に記載の方法又は本出願人による国際出願である国際公開第2006/098192号に記載の方法で作成してもよい。なお、これらの方法で得られた式であれば、入力データとしての濃度データにおけるアミノ酸代謝物および/またはアミノ酸の濃度値の単位に因らず、当該式をサルコペニアの状態を評価するのに好適に用いることができる。
 ここで、重回帰式、多重ロジスティック回帰式、正準判別関数などにおいては各変数に係数及び定数項が付加されるが、この係数及び定数項は、好ましくは実数であれば構わず、より好ましくは、データから前記の各種分類を行うために得られた係数及び定数項の99%信頼区間の範囲に属する値であれば構わず、さらに好ましくは、データから前記の各種分類を行うために得られた係数及び定数項の95%信頼区間の範囲に属する値であれば構わない。また、各係数の値及びその信頼区間は、それを実数倍したものでもよく、定数項の値及びその信頼区間は、それに任意の実定数を加減乗除したものでもよい。ロジスティック回帰式、線形判別式、重回帰式などを評価の際に用いる場合、線形変換(定数の加算、定数倍)及び単調増加(減少)の変換(例えばlogit変換など)は評価性能を変えるものではなく変換前と同等であるので、これらの変換が行われた後のものを用いてもよい。
 また、分数式とは、当該分数式の分子が変数A,B,C,・・・の和で表わされ及び/又は当該分数式の分母が変数a,b,c,・・・の和で表わされるものである。また、分数式には、このような構成の分数式α,β,γ,・・・の和(例えばα+βのようなもの)も含まれる。また、分数式には、分割された分数式も含まれる。なお、分子や分母に用いられる変数にはそれぞれ適当な係数がついても構わない。また、分子や分母に用いられる変数は重複しても構わない。また、各分数式に適当な係数がついても構わない。また、各変数の係数の値や定数項の値は、実数であれば構わない。ある分数式と、当該分数式において分子の変数と分母の変数が入れ替えられたものとでは、目的変数との相関の正負の符号が概して逆転するものの、それらの相関性は保たれるが故に、評価性能も同等と見做せるので、分数式には、分子の変数と分母の変数が入れ替えられたものも含まれる。
 そして、サルコペニアの状態を評価する際、前記少なくとも1つの代謝物の濃度値以外に、他の生体情報に関する値(例えば、以下に挙げた値など)をさらに用いても構わない。また、評価の際に用いる式には、前記少なくとも1つの代謝物の濃度値が代入される変数以外に、他の生体情報に関する値(例えば、以下に挙げた値など)が代入される1つ又は複数の変数がさらに含まれていてもよい。
1.アミノ酸代謝物およびアミノ酸以外の他の血中の代謝物(糖類・脂質等)、タンパク質、ペプチド、ミネラル、ホルモン等の濃度値
2.アルブミン、総蛋白、トリグリセリド(中性脂肪)、HbA1c、糖化アルブミン、インスリン抵抗性指数、総コレステロール、LDLコレステロール、HDLコレステロール、アミラーゼ、総ビリルビン、クレアチニン、推算糸球体濾過量(eGFR)、尿酸、GOT(AST)、GPT(ALT),GGTP(γ-GTP)、グルコース(血糖値)、CRP(C反応性蛋白)、赤血球、ヘモグロビン、ヘマトクリット、MCV、MCH,MCHC、白血球、血小板数等の血液検査値
3.超音波エコー、X線、CT、MRI、内視鏡像等の画像情報から得られる値
4.年齢、身長、体重、BMI、腹囲、収縮期血圧、拡張期血圧、性別、喫煙情報、食事情報、飲酒情報、運動情報、ストレス情報、睡眠情報、家族の既往歴情報、疾患歴情報(糖尿病等)等の生体指標に関する値
[第2実施形態]
[2-1.第2実施形態の概要]
 ここでは、第2実施形態の概要について図2を参照して説明する。図2は第2実施形態の基本原理を示す原理構成図である。なお、本第2実施形態の説明では、上述した第1実施形態と重複する説明を省略する場合がある。特に、ここでは、サルコペニアの状態を評価する際に、式の値又はその変換後の値を用いるケースを一例として記載しているが、例えば、「前記24種類のアミノ酸代謝物および前記20種類のアミノ酸」のうちの少なくとも1つの代謝物の濃度値又はその変換後の値(例えば濃度偏差値など)を用いてもよい。
 制御部は、血液中の前記少なくとも1つの代謝物の濃度値に関する予め取得した評価対象(例えば動物やヒトなどの個体)の濃度データに含まれている濃度値および前記少なくとも1つの代謝物の濃度値が代入される変数を含む予め記憶部に記憶された式を用いて、式の値を算出することで、評価対象についてサルコペニアの状態を評価する(ステップS21)。これにより、サルコペニアの状態を知る上で参考となり得る信頼性の高い情報を提供することができる。
 なお、ステップS21で用いられる式は、以下に説明する式作成処理(工程1~工程4)に基づいて作成されたものでもよい。ここで、式作成処理の概要について説明する。なお、ここで説明する処理はあくまでも一例であり、式の作成方法はこれに限定されない。
 まず、制御部は、濃度データとサルコペニアの状態を表す指標に関する指標データとを含む予め記憶部に記憶された指標状態情報(欠損値や外れ値などを持つデータが事前に除去されているものでもよい)から所定の式作成手法に基づいて、候補式(例えば、y=a1x1+a2x2+・・・+anxn、y:指標データ、xi:濃度データ、ai:定数、i=1,2,・・・,n)を作成する(工程1)。
 なお、工程1において、指標状態情報から、複数の異なる式作成手法(主成分分析や判別分析、サポートベクターマシン、重回帰分析、Cox回帰分析、ロジスティック回帰分析、k-means法、クラスター解析、決定木などの多変量解析に関するものを含む。)を併用して複数の候補式を作成してもよい。具体的には、多数の健常群およびサルコペニア群から得た血液を分析して得た濃度データおよび指標データから構成される多変量データである指標状態情報に対して、複数の異なるアルゴリズムを利用して複数群の候補式を同時並行的に作成してもよい。例えば、異なるアルゴリズムを利用して判別分析およびロジスティック回帰分析を同時に行い、2つの異なる候補式を作成してもよい。また、主成分分析を行って作成した候補式を利用して指標状態情報を変換し、変換した指標状態情報に対して判別分析を行うことで候補式を作成してもよい。これにより、最終的に、評価に最適な式を作成することができる。
 ここで、主成分分析を用いて作成した候補式は、全ての濃度データの分散を最大にするような各変数を含む一次式である。また、判別分析を用いて作成した候補式は、各群内の分散の和の全ての濃度データの分散に対する比を最小にするような各変数を含む高次式(指数や対数を含む)である。また、サポートベクターマシンを用いて作成した候補式は、群間の境界を最大にするような各変数を含む高次式(カーネル関数を含む)である。また、重回帰分析を用いて作成した候補式は、全ての濃度データからの距離の和を最小にするような各変数を含む高次式である。また、Cox回帰分析を用いて作成した候補式は、対数ハザード比を含む線形モデルで、そのモデルの尤度を最大とするような各変数とその係数を含む1次式であるである。また、ロジスティック回帰分析を用いて作成した候補式は、確率の対数オッズを表す線形モデルであり、その確率の尤度を最大にするような各変数を含む一次式である。また、k-means法とは、各濃度データのk個近傍を探索し、近傍点の属する群の中で一番多いものをそのデータの所属群と定義し、入力された濃度データの属する群と定義された群とが最も合致するような変数を選択する手法である。また、クラスター解析とは、全ての濃度データの中で最も近い距離にある点同士をクラスタリング(群化)する手法である。また、決定木とは、変数に序列をつけて、序列が上位である変数の取りうるパターンから濃度データの群を予測する手法である。
 式作成処理の説明に戻り、制御部は、工程1で作成した候補式を、所定の検証手法に基づいて検証(相互検証)する(工程2)。候補式の検証は、工程1で作成した各候補式に対して行う。なお、工程2において、ブートストラップ法やホールドアウト法、N-フォールド法、リーブワンアウト法などのうち少なくとも1つに基づいて、候補式の判別率や感度、特異度、情報量基準、ROC_AUC(受信者特性曲線の曲線下面積)などのうち少なくとも1つに関して検証してもよい。これにより、指標状態情報や評価条件を考慮した予測性または頑健性の高い候補式を作成することができる。
 ここで、判別率とは、本実施形態にかかる評価手法で、真の状態が陰性である評価対象(例えば、サルコペニアに罹患していない評価対象など)を正しく陰性と評価し、真の状態が陽性である評価対象(例えば、サルコペニアに罹患している評価対象など)を正しく陽性と評価している割合である。また、感度とは、本実施形態にかかる評価手法で、真の状態が陽性である評価対象を正しく陽性と評価している割合である。また、特異度とは、本実施形態にかかる評価手法で、真の状態が陰性である評価対象を正しく陰性と評価している割合である。また、赤池情報量規準とは、回帰分析などの場合に,観測データが統計モデルにどの程度一致するかを表す基準であり、「-2×(統計モデルの最大対数尤度)+2×(統計モデルの自由パラメータ数)」で定義される値が最小となるモデルを最もよいと判断する。また、ROC_AUCは、2次元座標上に(x,y)=(1-特異度,感度)をプロットして作成される曲線である受信者特性曲線(ROC)の曲線下面積として定義され、ROC_AUCの値は完全な判別では1となり、この値が1に近いほど判別性が高いことを示す。また、予測性とは、候補式の検証を繰り返すことで得られた判別率や感度、特異性を平均したものである。また、頑健性とは、候補式の検証を繰り返すことで得られた判別率や感度、特異性の分散である。
 式作成処理の説明に戻り、制御部は、所定の変数選択手法に基づいて候補式の変数を選択することで、候補式を作成する際に用いる指標状態情報に含まれる濃度データの組み合わせを選択する(工程3)。なお、工程3において、変数の選択は、工程1で作成した各候補式に対して行ってもよい。これにより、候補式の変数を適切に選択することができる。そして、工程3で選択した濃度データを含む指標状態情報を用いて再び工程1を実行する。また、工程3において、工程2での検証結果からステップワイズ法、ベストパス法、近傍探索法、遺伝的アルゴリズムのうち少なくとも1つに基づいて候補式の変数を選択してもよい。なお、ベストパス法とは、候補式に含まれる変数を1つずつ順次減らしていき、候補式が与える評価指標を最適化することで変数を選択する方法である。
 式作成処理の説明に戻り、制御部は、上述した工程1、工程2および工程3を繰り返し実行し、これにより蓄積した検証結果に基づいて、複数の候補式の中から評価の際に用いる候補式を選出することで、評価の際に用いる式を作成する(工程4)。なお、候補式の選出には、例えば、同じ式作成手法で作成した候補式の中から最適なものを選出する場合と、すべての候補式の中から最適なものを選出する場合とがある。
 以上、説明したように、式作成処理では、指標状態情報に基づいて、候補式の作成、候補式の検証および候補式の変数の選択に関する処理を一連の流れで体系化(システム化)して実行することにより、サルコペニアの評価に最適な式を作成することができる。換言すると、式作成処理では、前記少なくとも1つの代謝物の血中濃度を多変量の統計解析に用い、最適でロバストな変数の組を選択するために変数選択法とクロスバリデーションとを組み合わせて、評価性能の高い式を抽出する。
[2-2.第2実施形態の構成]
 ここでは、第2実施形態にかかる評価システム(以下では本システムと記す場合がある。)の構成について、図3から図14を参照して説明する。なお、本システムはあくまでも一例であり、本発明はこれに限定されない。特に、ここでは、サルコペニアの状態を評価する際に、式の値又はその変換後の値を用いるケースを一例として記載しているが、例えば、「前記24種類のアミノ酸代謝物および前記20種類のアミノ酸」のうちの少なくとも1つの代謝物の濃度値又はその変換後の値(例えば濃度偏差値など)を用いてもよい。
 まず、本システムの全体構成について図3および図4を参照して説明する。図3は本システムの全体構成の一例を示す図である。また、図4は本システムの全体構成の他の一例を示す図である。本システムは、図3に示すように、評価対象である個体についてサルコペニアの状態を評価する評価装置100と、血液中の前記少なくとも1つの代謝物の濃度値に関する個体の濃度データを提供するクライアント装置200(本発明の端末装置に相当)とを、ネットワーク300を介して通信可能に接続して構成されている。
 なお、本システムにおいて、評価に用いられるデータの提供元となるクライアント装置200と評価結果の提供先となるクライアント装置200は別々のものであってもよい。本システムは、図4に示すように、評価装置100やクライアント装置200の他に、評価装置100で式を作成する際に用いる指標状態情報や、評価の際に用いる式などを格納したデータベース装置400を、ネットワーク300を介して通信可能に接続して構成されてもよい。これにより、ネットワーク300を介して、評価装置100からクライアント装置200やデータベース装置400へ、あるいはクライアント装置200やデータベース装置400から評価装置100へ、サルコペニアの状態を知る上で参考となる情報などが提供される。ここで、サルコペニアの状態を知る上で参考となる情報とは、例えば、ヒトを含む生物のサルコペニアの状態に関する特定の項目について測定した値に関する情報などである。また、サルコペニアの状態を知る上で参考となる情報は、評価装置100やクライアント装置200や他の装置(例えば各種の計測装置等)で生成され、主にデータベース装置400に蓄積される。
 つぎに、本システムの評価装置100の構成について図5から図11を参照して説明する。図5は、本システムの評価装置100の構成の一例を示すブロック図であり、該構成のうち本発明に関係する部分のみを概念的に示している。
 評価装置100は、当該評価装置を統括的に制御するCPU(Central Processing Unit)等の制御部102と、ルータ等の通信装置および専用線等の有線または無線の通信回線を介して当該評価装置をネットワーク300に通信可能に接続する通信インターフェース部104と、各種のデータベースやテーブルやファイルなどを格納する記憶部106と、入力装置112や出力装置114に接続する入出力インターフェース部108と、で構成されており、これら各部は任意の通信路を介して通信可能に接続されている。ここで、評価装置100は、各種の分析装置(例えばアミノ酸分析装置等)と同一筐体で構成されてもよい。例えば、血液中の前記少なくとも1つの代謝物の濃度値を算出(測定)し、算出した値を出力(印刷やモニタ表示など)する構成(ハードウェアおよびソフトウェア)を備えた小型分析装置において、後述する評価部102dをさらに備え、当該評価部102dで得られた結果を前記構成を用いて出力すること、を特徴とするものでもよい。
 通信インターフェース部104は、評価装置100とネットワーク300(またはルータ等の通信装置)との間における通信を媒介する。すなわち、通信インターフェース部104は、他の端末と通信回線を介してデータを通信する機能を有する。
 入出力インターフェース部108は、入力装置112や出力装置114に接続する。ここで、出力装置114には、モニタ(家庭用テレビを含む)の他、スピーカやプリンタを用いることができる(なお、以下では、出力装置114をモニタ114として記載する場合がある。)。入力装置112には、キーボードやマウスやマイクの他、マウスと協働してポインティングデバイス機能を実現するモニタを用いることができる。
 記憶部106は、ストレージ手段であり、例えば、RAM(Random Access Memory)・ROM(Read Only Memory)等のメモリ装置や、ハードディスクのような固定ディスク装置、フレキシブルディスク、光ディスク等を用いることができる。記憶部106には、OS(Operating System)と協働してCPUに命令を与え各種処理を行うためのコンピュータプログラムが記録されている。記憶部106は、図示の如く、濃度データファイル106aと、指標状態情報ファイル106bと、指定指標状態情報ファイル106cと、式関連情報データベース106dと、評価結果ファイル106eと、を格納する。
 濃度データファイル106aは、血液中の前記少なくとも1つの代謝物の濃度値に関する濃度データを格納する。図6は、濃度データファイル106aに格納される情報の一例を示す図である。濃度データファイル106aに格納される情報は、図6に示すように、評価対象である個体(サンプル)を一意に識別するための個体番号と、濃度データとを相互に関連付けて構成されている。ここで、図6では、濃度データを数値、すなわち連続尺度として扱っているが、濃度データは名義尺度や順序尺度でもよい。なお、名義尺度や順序尺度の場合は、それぞれの状態に対して任意の数値を与えることで解析してもよい。また、濃度データに、他の生体情報に関する値(上記参照)を組み合わせてもよい。
 図5に戻り、指標状態情報ファイル106bは、式を作成する際に用いる指標状態情報を格納する。図7は、指標状態情報ファイル106bに格納される情報の一例を示す図である。指標状態情報ファイル106bに格納される情報は、図7に示すように、個体番号と、サルコペニアの状態を表す指標(指標T1、指標T2、指標T3・・・)に関する指標データ(T)と、濃度データと、を相互に関連付けて構成されている。ここで、図7では、指標データおよび濃度データを数値(すなわち連続尺度)として扱っているが、指標データおよび濃度データは名義尺度や順序尺度でもよい。なお、名義尺度や順序尺度の場合は、それぞれの状態に対して任意の数値を与えることで解析してもよい。また、指標データは、サルコペニアの状態のマーカーとなる既知の指標などであり、数値データを用いてもよい。
 図5に戻り、指定指標状態情報ファイル106cは、後述する指定部102bで指定した指標状態情報を格納する。図8は、指定指標状態情報ファイル106cに格納される情報の一例を示す図である。指定指標状態情報ファイル106cに格納される情報は、図8に示すように、個体番号と、指定した指標データと、指定した濃度データと、を相互に関連付けて構成されている。
 図5に戻り、式関連情報データベース106dは、後述する式作成部102cで作成した式を格納する式ファイル106d1で構成される。式ファイル106d1は、評価の際に用いる式を格納する。図9は、式ファイル106d1に格納される情報の一例を示す図である。式ファイル106d1に格納される情報は、図9に示すように、ランクと、式(図9では、Fp(Homo,・・・)やFp(Homo,GABA,Asn)、Fk(Homo,GABA,Asn,・・・)など)と、各式作成手法に対応する閾値と、各式の検証結果(例えば各式の値)と、を相互に関連付けて構成されている。なお、“Homo”という文字は、Homoarginineを意味するものである。
 図5に戻り、評価結果ファイル106eは、後述する評価部102dで得られた評価結果を格納する。図10は、評価結果ファイル106eに格納される情報の一例を示す図である。評価結果ファイル106eに格納される情報は、評価対象である個体(サンプル)を一意に識別するための個体番号と、予め取得した個体の濃度データと、サルコペニアの状態に関する評価結果(例えば、後述する算出部102d1で算出した式の値、後述する変換部102d2で式の値を変換した後の値、後述する生成部102d3で生成した位置情報、又は、後述する分類部102d4で得られた分類結果、など)と、を相互に関連付けて構成されている。
 図5に戻り、制御部102は、OS等の制御プログラム・各種の処理手順等を規定したプログラム・所要データなどを格納するための内部メモリを有し、これらのプログラムに基づいて種々の情報処理を実行する。制御部102は、図示の如く、大別して、取得部102aと指定部102bと式作成部102cと評価部102dと結果出力部102eと送信部102fとを備えている。制御部102は、データベース装置400から送信された指標状態情報やクライアント装置200から送信された濃度データに対して、欠損値のあるデータの除去・外れ値の多いデータの除去・欠損値のあるデータの多い変数の除去などのデータ処理も行う。
 取得部102aは、情報(具体的には、濃度データや指標状態情報、式など)を取得する。例えば、取得部102aは、クライアント装置200やデータベース装置400から送信された情報(具体的には、濃度データや指標状態情報、式など)を、ネットワーク300を介して受信することで、情報の取得を行ってもよい。なお、取得部102aは、評価結果の送信先のクライアント装置200とは異なるクライアント装置200から送信された評価に用いられるデータを受信してもよい。また、例えば、記録媒体に記録されている情報の読み出しを行うための機構(ハードウェアおよびソフトウェアを含む)を評価装置100が備える場合、取得部102aは、記録媒体に記録されている情報(具体的には、濃度データや指標状態情報、式など)を当該機構を介して読み出すことで、情報の取得を行ってもよい。指定部102bは、式を作成するにあたり対象とする指標データおよび濃度データを指定する。
 式作成部102cは、取得部102aで取得した指標状態情報や指定部102bで指定した指標状態情報に基づいて式を作成する。なお、式が予め記憶部106の所定の記憶領域に格納されている場合には、式作成部102cは、記憶部106から所望の式を選択することで、式を作成してもよい。また、式作成部102cは、式を予め格納した他のコンピュータ装置(例えばデータベース装置400)から所望の式を選択しダウンロードすることで、式を作成してもよい。
 評価部102dは、事前に得られた式(例えば、式作成部102cで作成した式、又は、取得部102aで取得した式など)、及び、取得部102aで取得した個体の濃度データに含まれる前記少なくとも1つの代謝物の濃度値を用いて、式の値を算出することで、個体についてサルコペニアの状態を評価する。なお、評価部102dは、前記少なくとも1つの代謝物の濃度値又は当該濃度値の変換後の値(例えば濃度偏差値)を用いて、個体についてサルコペニアの状態を評価してもよい。
 ここで、評価部102dの構成について図11を参照して説明する。図11は、評価部102dの構成を示すブロック図であり、該構成のうち本発明に関係する部分のみを概念的に示している。評価部102dは、算出部102d1と、変換部102d2と、生成部102d3と、分類部102d4と、をさらに備えている。
 算出部102d1は、前記少なくとも1つの代謝物の濃度値、および、前記少なくとも1つの代謝物の濃度値が代入される変数を少なくとも含む式を用いて、式の値を算出する。なお、評価部102dは、算出部102d1で算出した式の値を評価結果として評価結果ファイル106eの所定の記憶領域に格納してもよい。
 変換部102d2は、算出部102d1で算出した式の値を例えば上述した変換手法などで変換する。なお、評価部102dは、変換部102d2で変換した後の値を評価結果として評価結果ファイル106eの所定の記憶領域に格納してもよい。また、変換部102d2は、濃度データに含まれている前記少なくとも1つの代謝物の濃度値を、例えば上述した変換手法などで変換してもよい。
 生成部102d3は、モニタ等の表示装置又は紙等の物理媒体に視認可能に示される所定の物差し上における所定の目印の位置に関する位置情報を、算出部102d1で算出した式の値又は変換部102d2で変換した後の値(濃度値又は当該濃度値の変換後の値でもよい)を用いて生成する。なお、評価部102dは、生成部102d3で生成した位置情報を評価結果として評価結果ファイル106eの所定の記憶領域に格納してもよい。
 分類部102d4は、算出部102d1で算出した式の値又は変換部102d2で変換した後の値(濃度値又は当該濃度値の変換後の値でもよい)を用いて、個体を、サルコペニアに罹患している可能性の程度を少なくとも考慮して定義された複数の区分のうちのどれか1つに分類する。
 結果出力部102eは、制御部102の各処理部での処理結果(評価部102dで得られた評価結果を含む)等を出力装置114に出力する。
 送信部102fは、個体の濃度データの送信元のクライアント装置200に対して評価結果を送信したり、データベース装置400に対して、評価装置100で作成した式や評価結果を送信したりする。なお、送信部102fは、評価に用いられるデータの送信元のクライアント装置200とは異なるクライアント装置200に対して評価結果を送信してもよい。
 つぎに、本システムのクライアント装置200の構成について図12を参照して説明する。図12は、本システムのクライアント装置200の構成の一例を示すブロック図であり、該構成のうち本発明に関係する部分のみを概念的に示している。
 クライアント装置200は、制御部210とROM220とHD(Hard Disk)230とRAM240と入力装置250と出力装置260と入出力IF270と通信IF280とで構成されており、これら各部は任意の通信路を介して通信可能に接続されている。クライアント装置200は、プリンタ・モニタ・イメージスキャナ等の周辺装置を必要に応じて接続した情報処理装置(例えば、既知のパーソナルコンピュータ・ワークステーション・家庭用ゲーム装置・インターネットTV・PHS(Personal Handyphone System)端末・携帯端末・移動体通信端末・PDA(Personal Digital Assistant)等の情報処理端末など)を基にしたものであってもよい。
 入力装置250はキーボードやマウスやマイク等である。なお、後述するモニタ261もマウスと協働してポインティングデバイス機能を実現する。出力装置260は、通信IF280を介して受信した情報を出力する出力手段であり、モニタ(家庭用テレビを含む)261およびプリンタ262を含む。この他、出力装置260にスピーカ等を設けてもよい。入出力IF270は入力装置250や出力装置260に接続する。
 通信IF280は、クライアント装置200とネットワーク300(またはルータ等の通信装置)とを通信可能に接続する。換言すると、クライアント装置200は、モデムやTA(Terminal Adapter)やルータなどの通信装置および電話回線を介して、または専用線を介してネットワーク300に接続される。これにより、クライアント装置200は、所定の通信規約に従って評価装置100にアクセスすることができる。
 制御部210は、受信部211および送信部212を備えている。受信部211は、通信IF280を介して、評価装置100から送信された評価結果などの各種情報を受信する。送信部212は、通信IF280を介して、個体の濃度データなどの各種情報を評価装置100へ送信する。
 制御部210は、当該制御部で行う処理の全部または任意の一部を、CPUおよび当該CPUにて解釈して実行するプログラムで実現してもよい。ROM220またはHD230には、OSと協働してCPUに命令を与え、各種処理を行うためのコンピュータプログラムが記録されている。当該コンピュータプログラムは、RAM240にロードされることで実行され、CPUと協働して制御部210を構成する。また、当該コンピュータプログラムは、クライアント装置200と任意のネットワークを介して接続されるアプリケーションプログラムサーバに記録されてもよく、クライアント装置200は、必要に応じてその全部または一部をダウンロードしてもよい。また、制御部210で行う処理の全部または任意の一部を、ワイヤードロジック等によるハードウェアで実現してもよい。
 ここで、制御部210は、評価装置100に備えられている評価部102dが有する機能と同様の機能を有する評価部210a(算出部210a1、変換部210a2、生成部210a3、及び分類部210a4を含む)を備えていてもよい。そして、制御部210に評価部210aが備えられている場合には、評価部210aは、評価装置100から送信された評価結果に含まれている情報に応じて、変換部210a2で式の値(濃度値でもよい)を変換したり、生成部210a3で式の値又は変換後の値(濃度値又は当該濃度値の変換後の値でもよい)に対応する位置情報を生成したり、分類部210a4で式の値又は変換後の値(濃度値又は当該濃度値の変換後の値でもよい)を用いて個体を複数の区分のうちのどれか1つに分類したりしてもよい。
 つぎに、本システムのネットワーク300について図3、図4を参照して説明する。ネットワーク300は、評価装置100とクライアント装置200とデータベース装置400とを相互に通信可能に接続する機能を有し、例えばインターネットやイントラネットやLAN(Local Area Network)(有線/無線の双方を含む)等である。なお、ネットワーク300は、VAN(Value-Added Network)や、パソコン通信網や、公衆電話網(アナログ/デジタルの双方を含む)や、専用回線網(アナログ/デジタルの双方を含む)や、CATV(Community Antenna TeleVision)網や、携帯回線交換網または携帯パケット交換網(IMT(International Mobile Telecommunication)2000方式、GSM(登録商標)(Global System for Mobile Communications)方式またはPDC(Personal Digital Cellular)/PDC-P方式等を含む)や、無線呼出網や、Bluetooth(登録商標)等の局所無線網や、PHS網や、衛星通信網(CS(Communication Satellite)、BS(Broadcasting Satellite)またはISDB(Integrated Services Digital Broadcasting)等を含む)等でもよい。
 つぎに、本システムのデータベース装置400の構成について図13を参照して説明する。図13は、本システムのデータベース装置400の構成の一例を示すブロック図であり、該構成のうち本発明に関係する部分のみを概念的に示している。
 データベース装置400は、評価装置100または当該データベース装置で式を作成する際に用いる指標状態情報や、評価装置100で作成した式、評価装置100での評価結果などを格納する機能を有する。図13に示すように、データベース装置400は、当該データベース装置を統括的に制御するCPU等の制御部402と、ルータ等の通信装置および専用線等の有線または無線の通信回路を介して当該データベース装置をネットワーク300に通信可能に接続する通信インターフェース部404と、各種のデータベースやテーブルやファイル(例えばWebページ用ファイル)などを格納する記憶部406と、入力装置412や出力装置414に接続する入出力インターフェース部408と、で構成されており、これら各部は任意の通信路を介して通信可能に接続されている。
 記憶部406は、ストレージ手段であり、例えば、RAM・ROM等のメモリ装置や、ハードディスクのような固定ディスク装置や、フレキシブルディスクや、光ディスク等を用いることができる。記憶部406には、各種処理に用いる各種プログラム等を格納する。通信インターフェース部404は、データベース装置400とネットワーク300(またはルータ等の通信装置)との間における通信を媒介する。すなわち、通信インターフェース部404は、他の端末と通信回線を介してデータを通信する機能を有する。入出力インターフェース部408は、入力装置412や出力装置414に接続する。ここで、出力装置414には、モニタ(家庭用テレビを含む)の他、スピーカやプリンタを用いることができる。また、入力装置412には、キーボードやマウスやマイクの他、マウスと協働してポインティングデバイス機能を実現するモニタを用いることができる。
 制御部402は、OS等の制御プログラム・各種の処理手順等を規定したプログラム・所要データなどを格納するための内部メモリを有し、これらのプログラムに基づいて種々の情報処理を実行する。制御部402は、図示の如く、大別して、送信部402aと受信部402bを備えている。送信部402aは、指標状態情報や式などの各種情報を、評価装置100へ送信する。受信部402bは、評価装置100から送信された、式や評価結果などの各種情報を受信する。
 なお、本説明では、評価装置100が、濃度データの取得から、式の値の算出、個体の区分への分類、そして評価結果の送信までを実行し、クライアント装置200が評価結果の受信を実行するケースを例として挙げたが、クライアント装置200に評価部210aが備えられている場合は、評価装置100は式の値の算出を実行すれば十分であり、例えば式の値の変換、位置情報の生成、及び、個体の区分への分類などは、評価装置100とクライアント装置200とで適宜分担して実行してもよい。
 例えば、クライアント装置200は、評価装置100から式の値を受信した場合には、評価部210aは、変換部210a2で式の値を変換したり、生成部210a3で式の値又は変換後の値に対応する位置情報を生成したり、分類部210a4で式の値又は変換後の値を用いて個体を複数の区分のうちのどれか1つに分類したりしてもよい。
 また、クライアント装置200は、評価装置100から変換後の値を受信した場合には、評価部210aは、生成部210a3で変換後の値に対応する位置情報を生成したり、分類部210a4で変換後の値を用いて個体を複数の区分のうちのどれか1つに分類したりしてもよい。
 また、クライアント装置200は、評価装置100から式の値又は変換後の値と位置情報とを受信した場合には、評価部210aは、分類部210a4で式の値又は変換後の値を用いて個体を複数の区分のうちのどれか1つに分類してもよい。
[2-3.他の実施形態]
 本発明にかかる評価装置、算出装置、評価方法、算出方法、評価プログラム、算出プログラム、記録媒体、評価システムおよび端末装置は、上述した第2実施形態以外にも、請求の範囲に記載した技術的思想の範囲内において種々の異なる実施形態にて実施されてよいものである。
 また、第2実施形態において説明した各処理のうち、自動的に行われるものとして説明した処理の全部または一部を手動的に行うこともでき、あるいは、手動的に行われるものとして説明した処理の全部または一部を公知の方法で自動的に行うこともできる。
 このほか、上記文献中や図面中で示した処理手順、制御手順、具体的名称、各処理の登録データや検索条件等のパラメータを含む情報、画面例、データベース構成については、特記する場合を除いて任意に変更することができる。
 また、評価装置100に関して、図示の各構成要素は機能概念的なものであり、必ずしも物理的に図示の如く構成されていることを要しない。
 例えば、評価装置100が備える処理機能、特に制御部102にて行われる各処理機能については、その全部または任意の一部を、CPUおよび当該CPUにて解釈実行されるプログラムにて実現してもよく、また、ワイヤードロジックによるハードウェアとして実現してもよい。尚、プログラムは、情報処理装置に本発明にかかる評価方法または算出方法を実行させるためのプログラム化された命令を含む一時的でないコンピュータ読み取り可能な記録媒体に記録されており、必要に応じて評価装置100に機械的に読み取られる。すなわち、ROMまたはHDD(Hard Disk Drive)などの記憶部106などには、OSと協働してCPUに命令を与え、各種処理を行うためのコンピュータプログラムが記録されている。このコンピュータプログラムは、RAMにロードされることによって実行され、CPUと協働して制御部を構成する。
 また、このコンピュータプログラムは評価装置100に対して任意のネットワークを介して接続されたアプリケーションプログラムサーバに記憶されていてもよく、必要に応じてその全部または一部をダウンロードすることも可能である。
 また、本発明にかかる評価プログラムまたは算出プログラムを、一時的でないコンピュータ読み取り可能な記録媒体に格納してもよく、また、プログラム製品として構成することもできる。ここで、この「記録媒体」とは、メモリーカード、USB(Universal Serial Bus)メモリ、SD(Secure Digital)カード、フレキシブルディスク、光磁気ディスク、ROM、EPROM(Erasable Programmable Read Only Memory)、EEPROM(Electrically Erasable and Programmable Read Only Memory)(登録商標)、CD-ROM(Compact Disc Read Only Memory)、MO(Magneto-Optical disk)、DVD(Digital Versatile Disk)、および、Blu-ray(登録商標) Disc等の任意の「可搬用の物理媒体」を含むものとする。
 また、「プログラム」とは、任意の言語または記述方法にて記述されたデータ処理方法であり、ソースコードまたはバイナリコード等の形式を問わない。なお、「プログラム」は必ずしも単一的に構成されるものに限られず、複数のモジュールやライブラリとして分散構成されるものや、OSに代表される別個のプログラムと協働してその機能を達成するものをも含む。なお、実施形態に示した各装置において記録媒体を読み取るための具体的な構成および読み取り手順ならびに読み取り後のインストール手順等については、周知の構成や手順を用いることができる。
 記憶部106に格納される各種のデータベース等は、RAM、ROM等のメモリ装置、ハードディスク等の固定ディスク装置、フレキシブルディスク、および、光ディスク等のストレージ手段であり、各種処理やウェブサイト提供に用いる各種のプログラム、テーブル、データベース、および、ウェブページ用ファイル等を格納する。
 また、評価装置100は、既知のパーソナルコンピュータまたはワークステーション等の情報処理装置として構成してもよく、また、任意の周辺装置が接続された当該情報処理装置として構成してもよい。また、評価装置100は、当該情報処理装置に本発明の評価方法または算出方法を実現させるソフトウェア(プログラムまたはデータ等を含む)を実装することにより実現してもよい。
 更に、装置の分散・統合の具体的形態は図示するものに限られず、その全部または一部を、各種の付加等に応じてまたは機能負荷に応じて、任意の単位で機能的または物理的に分散・統合して構成することができる。すなわち、上述した実施形態を任意に組み合わせて実施してもよく、実施形態を選択的に実施してもよい。
 新潟県見附市で実施した153名を対象とした観察研究にて測定された、血液アミノ酸代謝データならびに骨格筋量および身体機能(歩行速度および握力)の結果を入手した。入手したこれらの値から、AGWSの基準値に基づいて、サルコペニアの判定を行った。その結果、サルコペニア患者が21名抽出されたので、この21名をサルコペニア群とした。一方、サルコペニアと判定されなかった被験者132名を対照群とした。なお、入手した血液アミノ酸代謝データは、前述の代謝物分析法(A)を用いて測定されたものである。また、入手した血液アミノ酸代謝データには、20種類のアミノ酸(Asn、His、Thr、Ala、Cit、Arg、Tyr、Val、Met、Lys、Trp、Gly、Pro、Orn、Ile、Leu、Phe、Ser、GlnおよびGlu)と24種類のアミノ酸代謝物(1-Me-His、3-HydroxyKyn(3-Hydroxykynurenine)、3-Me-His、aABA、ADMA、aAAA、bABA、bAiBA、Cadaverine、Cystathionine、GABA、Homoarginine、Hypotaurine、Hydroxyproline、Kynurenine、PEA、Putrescine、SAH、Sarcosine、Serotonin、Spermidine、Spermine、HomocitrullineおよびSDMA)の血中濃度値(μmol/ml)が含まれている。
 血液アミノ酸代謝データに含まれるそれぞれの濃度値を男女ごとに標準化し、z-スコアを算出した。サルコペニア群と対照群でこのスコアを比較した結果を表1と表2に示す。有意水準をP<0.05としたとき、2群間で有意な差が認められたアミノ酸は、Cit、Gln、His、Orn、ProおよびTrpだった(表1)。また、有意水準をP<0.05としたとき、2群間で有意な差が認められたアミノ酸代謝物は、aABA、bAiBA、GABA、homocitrulline、hydroxyproline、hypotaurine、sperimineおよびSDMAであった(表2)。これらのアミノ酸およびアミノ酸代謝物は、サルコペニア患者で有意に変動していることから、サルコペニアの状態の評価に有用であると考えられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
注)漸近有意水準P<0.05の場合、表中の有意差の欄に「*」を記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
注)漸近有意水準P<0.05の場合、表中の有意差の欄に「*」を記載した。
 実施例1で用いたサンプルデータを用いて、それぞれのアミノ酸およびアミノ酸代謝物に関して、サルコペニア群と対照群との2群を判別するための性能を評価するため、ロジスティック回帰分析を行った。各アミノ酸の判別能をROC_AUCで評価した。帰無仮説を「ROC_AUC=0.5」とした場合の検定でROC_AUCが有意(p<0.05)であったアミノ酸は、Cit、HisおよびTrpであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
注)漸近有意水準P<0.05の場合、表中の有意差の欄に「*」を記載した。
 アミノ酸代謝物に関して同様にロジスティック回帰分析を行った。帰無仮説を「ROC_AUC=0.5」とした場合の検定でROC_AUCが有意(P<0.05)であった代謝物は、SDMA、Homocitrulline、Hypotaurine、Spermine、aABA、Hydroxyproline、bAiBAおよびHomoarginineであった。特に、SDMAは高いROC_AUCを示し、最も高い判別能を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
注)漸近有意水準P<0.05の場合、表中の有意差の欄に「*」を記載した。
 実施例1で得られたサンプルを用いた。上記血漿中の代謝物濃度値が代入される変数を含む、サルコペニア群と対照群との2群を判別するための多変量判別式(多変量関数)を求めた。
 多変量判別式としてロジスティック回帰式を用いた。ロジスティック回帰式に含める2個あるいは3個の変数の組み合わせを、上記20種類のアミノ酸のみから探索し、サルコペニアと対照群の判別能が良好なロジスティック回帰式の探索を実施した。
 サルコペニア群と対照群のROC_AUC値が0.667(実施例2において最も高かったCit単独でのROC_AUC値)以上となる変数の組み合わせを、以下の[アミノ酸のみ2変数の式]および[アミノ酸のみ3変数の式]に示した。これらのロジスティック回帰式は、ROC_AUC値が高いことから、前記の評価において有用なものであると考えられる。なお、以下の[アミノ酸のみ2変数の式]および[アミノ酸のみ3変数の式]には、各式に関して、式に含まれる変数とROC_AUC値が示されている。
[アミノ酸のみ2変数の式]
His,Orn,0.758;His,Cit,0.741;Gln,His,0.736;Orn,Trp,0.734;Phe,Trp,0.729;Orn,Lys,0.726;Asn,His,0.725;His,Phe,0.723;Ile,Trp,0.722;Ser,Orn,0.721;Ala,Trp,0.72;His,Pro,0.719;Pro,Trp,0.718;Gln,Trp,0.717;Cit,Trp,0.716;Ile,Leu,0.712;His,Ile,0.707;Thr,Orn,0.707;Cit,Pro,0.696;Arg,Trp,0.693;His,Ala,0.692;Val,Ile,0.69;Cit,Orn,0.689;Met,Orn,0.686;His,Met,0.685;Thr,Cit,0.684;Leu,Trp,0.684;Asn,Trp,0.683;Gln,Thr,0.683;Ser,Gln,0.683;Gln,Cit,0.682;His,Trp,0.682;Ala,Cit,0.682;Pro,Met,0.682;Ser,Pro,0.682;Cit,Lys,0.68;Thr,Pro,0.678;Tyr,Orn,0.678;Ser,Cit,0.678;His,Arg,0.678;Asn,Cit,0.674;Val,Trp,0.671;Met,Trp,0.67;His,Leu,0.669;Cit,Tyr,0.669;Cit,Met,0.669;Cit,Leu,0.668;Val,Orn,0.668;Cit,Val,0.668;Gln,Met,0.668;Tyr,Trp,0.668
[アミノ酸のみ3変数の式]
Gln,His,Cit,0.784;His,Ala,Cit,0.779;His,Phe,Trp,0.777;Ala,Cit,Trp,0.775;His,Ile,Trp,0.774;Gln,His,Phe,0.772;His,Orn,Trp,0.769;Asn,His,Cit,0.766;Asn,His,Orn,0.765;His,Ala,Orn,0.764;Gln,His,Ile,0.764;Gln,His,Trp,0.764;Gln,Phe,Trp,0.764;His,Orn,Phe,0.764;Pro,Phe,Trp,0.763;Gln,Ile,Trp,0.762;Cit,Pro,Trp,0.762;Ser,Asn,His,0.761;His,Cit,Pro,0.761;Gln,His,Orn,0.76;Arg,Phe,Trp,0.76;Asn,His,Phe,0.759;Ala,Phe,Trp,0.759;Ala,Arg,Trp,0.759;His,Thr,Orn,0.759;His,Orn,Ile,0.758;Orn,Phe,Trp,0.758
 次にロジスティック回帰式に含める2個の変数の組み合わせを、上記20種類のアミノ酸の中から1個、さらに上記24種類のアミノ酸代謝物から1個選び、サルコペニアと対照群の判別能が良好なロジスティック回帰式を探索した。
 サルコペニア群と対照群のROC_AUC値が0.700以上で、変数の個数が2個のロジスティック回帰式の一覧を、以下の[アミノ酸1変数とアミノ酸代謝物1変数の組み合わせの式]に示した。これらのロジスティック回帰式は、アミノ酸のみの組み合わせで作成されたものよりも、ROC_AUC値が高いことから、アミノ酸代謝物を変数に加えることにより、前記の評価の判別能を高めることができると考えられる。なお、以下の[アミノ酸1変数とアミノ酸代謝物1変数の組み合わせの式]には、各式に関して、式に含まれる変数とROC_AUC値が示されている。
[アミノ酸1変数とアミノ酸代謝物1変数の組み合わせの式]
Thr,SDMA,0.847;Lys,SDMA,0.845;His,SDMA,0.841;Tyr,SDMA,0.838;Cit,SDMA,0.836;Ser,SDMA,0.835;Ile,SDMA,0.835;Pro,SDMA,0.834;Phe,SDMA,0.834;Glu,SDMA,0.834;Ala,SDMA,0.834;a.ABA,SDMA,0.833;Orn,SDMA,0.832;Met,SDMA,0.832;Leu,SDMA,0.832;Arg,SDMA,0.83;Val,SDMA,0.829;Asn,SDMA,0.829;Gly,SDMA,0.828;Gln,SDMA,0.828;Trp,SDMA,0.827;Thr,Homocitrulline,0.761;aABA,Spermine,0.758;Tyr,Homocitrulline,0.755;His,bAiBA,0.747;His,Homocitrulline,0.746;Cit,Spermine,0.745;Thr,Spermine,0.742;aABA,bAiBA,0.739;Thr,Hypotaurine,0.736;Lys,Homocitrulline,0.734;Arg,Homoarginine,0.732;Lys,bAiBA,0.731;aABA,Homocitrulline,0.73;Lys,Spermine,0.728;Arg,Spermine,0.727;Thr,bAiBA,0.725;Tyr,Spermine,0.724;His,Spermine,0.724;Leu,Spermine,0.722;Trp,Spermine,0.72;Thr,Hydroxyproline,0.72;Arg,GABA,0.72;Ala,Hypotaurine,0.715;Ala,Homocitrulline,0.715;Thr,Cystathionine,0.714;Pro,bAiBA,0.714;His,Hypotaurine,0.714;Thr,ADMA,0.713;Tyr,Hypotaurine,0.711;Met,Homocitrulline,0.711;His,Kynurenine,0.711;Thr,Kynurenine,0.708;Ile,Homocitrulline,0.708;Lys,Hypotaurine,0.707;Lys,Homoarginine,0.707;Lys,GABA,0.707;Lys,aAAA,0.707;Arg,Spermidine,0.707;Arg,Hypotaurine,0.707;Asn,Spermine,0.706;Ile,Hypotaurine,0.705;Gly,Spermine,0.704;Ala,Hydroxyproline,0.703;Tyr,Hydroxyproline,0.702;Phe,Homocitrulline,0.702;Lys,Spermidine,0.702;Lys,Kynurenine,0.702;Gly,bAiBA,0.702;Asn,Hydroxyproline,0.702;Arg,Homocitrulline,0.702;aABA,Hypotaurine,0.702;Val,Homocitrulline,0.701;Ser,Spermine,0.701;Pro,Homocitrulline,0.701
 上記で得られたロジスティック回帰式のうち、例えば、変数の組「SDMA,His」を持つ指標式(SDMAおよびHisを変数として含む多変量判別式)の判別能は、ROC_AUC=0.841、感度=0.621および特異度=0.8571と良好なものであった。なお、上記感度及び特異度は、感度と特異度の平均が最も高くなる最高判別点をカットオフ値とした場合の値である。
 また上記で得られたロジスティック回帰式のうち、ROC_AUCが0.700以上の式に含まれるアミノ酸およびアミノ酸代謝物の出現頻度を表5に示した。Thr、Hypotaurine、Arg、bAiBA、His、aABA、Tyr、Hydroxyproline、Ala、Kynurenine、Asn、Gly、Pro、Ile、GABA、Homoarginine、Spermidine、Ser、Cit、Val、Met、Leu、Phe、Trp、ADMA、aAAA、Cystathionine、Glu、GlnおよびOrnの出現頻度は、1以上であることが示された。Homocitrulline、SpermineおよびLysの出現頻度は10以上と比較的高いことが示された。SDMAは、20以上と特に高い出現頻度であることが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
 さらにロジスティック回帰式に含める2個あるいは3個の変数の組み合わせを、上記20種類のアミノ酸および上記24種類のアミノ酸代謝物のすべての中から探索し、サルコペニアと対照群の判別能が良好なロジスティック回帰式の探索を実施した。
 サルコペニア群と対照群のROC_AUC値が0.83388(実施例2において最も高かったSDMA単独でのROC_AUC値)以上かつ変数の個数が2個および3個のロジスティック回帰式の一覧を、以下の[アミノ酸およびアミノ酸代謝物2変数の式]および[アミノ酸およびアミノ酸代謝物3変数の式]に示した。これらのロジスティック回帰式は、ROC_AUC値が極めて高いことから、前記の評価において有用なものであると考えられる。なお、以下の[アミノ酸およびアミノ酸代謝物2変数の式]および[アミノ酸およびアミノ酸代謝物3変数の式]には、各式に関して、式に含まれる変数とROC_AUC値が示されている。
[アミノ酸およびアミノ酸代謝物から探索した2変数の式]
3-Me-His,SDMA,0.885;Spermine,SDMA,0.866;SAH,SDMA,0.862;Spermidine,SDMA,0.85;3-HydroxyKyn,SDMA,0.848;His,SDMA,0.847;Orn,SDMA,0.845;GABA,SDMA,0.843;Gln,SDMA,0.841;aABA,SDMA,0.841;Kynurenine,SDMA,0.84;Cadaverine,SDMA,0.838;aABA,SDMA,0.838;Trp,SDMA,0.837;Ala,SDMA,0.836;Glu,SDMA,0.835;3-Me-His,Homocitrulline,0.835;Lys,SDMA,0.835;Putrescine,SDMA,0.835;Homocitrulline,SDMA,0.835;ADMA,SDMA,0.834;Thr,SDMA,0.834
[アミノ酸およびアミノ酸代謝物から探索した3変数の式]
SDMA,3-Me-His,Homocitrulline,0.943
 上記で得られたロジスティック回帰式のうち、例えば、変数の組「SDMA、3-Me-His、Homocitrulline」を持つ指標式(SDMA、3-Me-His、Homocitrullineを変数として含む多変量判別式)の判別能は、ROC_AUC=0.943、感度=0.9048および特異度=0.8055と良好なものであった。なお、上記感度及び特異度は、感度と特異度の平均が最も高くなる最高判別点をカットオフ値とした場合の値である。
 さらに、上記のアミノ酸およびアミノ酸代謝物を4個以上組み合わせることで、ROC_AUCが向上するかどうかを検討した。アミノ酸およびアミノ酸代謝物に対して高いROC_AUCを示すロジスティック回帰式を探索したところ、例えば、変数の組「SDMA,1-Me-His,Homocitrullin,Hydroxyproline」を組み合わせた指標式(SDMA、1-Me-His、HomocitrullinおよびHydroxyprolineを変数として含む多変量判別式)の判別能は、ROC_AUC=0.948、感度=0.905および特異度=0.806と極めて高いものであった。
 以上のように、本発明は、産業上の多くの分野、特に医薬品や食品、医療などの分野で広く実施することができ、特に、サルコペニアの状態の進行予測や疾病リスク予測やプロテオームやメタボローム解析などを行うバイオインフォマティクス分野において極めて有用である。
 100 評価装置(算出装置を含む)
 102 制御部
 102a 取得部
 102b 指定部
 102c 式作成部
 102d 評価部
 102d1 算出部
 102d2 変換部
 102d3 生成部
 102d4 分類部
 102e 結果出力部
 102f 送信部
 104 通信インターフェース部
 106 記憶部
 106a 濃度データファイル
 106b 指標状態情報ファイル
 106c 指定指標状態情報ファイル
 106d 式関連情報データベース
 106d1 式ファイル
 106e 評価結果ファイル
 108 入出力インターフェース部
 112 入力装置
 114 出力装置
 200 クライアント装置(端末装置(情報通信端末装置))
 300 ネットワーク
 400 データベース装置

Claims (15)

  1.  評価対象の血液中のSDMA、1-Me-His、3-Hydroxykynurenine、3-Me-His、aABA、ADMA、aAAA、bABA、bAiBA、Cadaverine、Cystathionine、GABA、Homoarginine、Hypotaurine、Hydroxyproline、Kynurenine、PEA、Putrescine、SAH、Sarcosine、Serotonin、Spermidine、SpermineおよびHomocitrullineのうちの少なくとも1つのアミノ酸代謝物の濃度値、または、前記アミノ酸代謝物の濃度値が代入される変数を含む式および前記アミノ酸代謝物の濃度値を用いて算出された前記式の値を用いて、前記評価対象について、サルコペニアの状態を評価する評価ステップを含むこと、
     を特徴とする評価方法。
  2.  前記評価ステップでは、前記アミノ酸代謝物の濃度値および前記評価対象の血液中のAla、Arg、Asn、Cit、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Orn、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrおよびValのうちの少なくとも1つのアミノ酸の濃度値、または、前記アミノ酸の濃度値が代入される変数を含む前記式、前記アミノ酸代謝物の濃度値および前記アミノ酸の濃度値を用いて算出された前記式の値を用いること、
     を特徴とする請求項1に記載の評価方法。
  3.  前記評価ステップは、制御部を備えた情報処理装置の前記制御部において実行されること、
     を特徴とする請求項1または2に記載の評価方法。
  4.  評価対象の血液中のSDMA、1-Me-His、3-Hydroxykynurenine、3-Me-His、aABA、ADMA、aAAA、bABA、bAiBA、Cadaverine、Cystathionine、GABA、Homoarginine、Hypotaurine、Hydroxyproline、Kynurenine、PEA、Putrescine、SAH、Sarcosine、Serotonin、Spermidine、SpermineおよびHomocitrullineのうちの少なくとも1つのアミノ酸代謝物の濃度値、および、前記アミノ酸代謝物の濃度値が代入される変数を含むサルコペニアの状態を評価するための式を用いて、前記式の値を算出する算出ステップを含むこと、
     を特徴とする算出方法。
  5.  前記算出ステップでは、前記評価対象の血液中のAla、Arg、Asn、Cit、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Orn、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrおよびValのうちの少なくとも1つのアミノ酸の濃度値が代入される変数を含む前記式、前記アミノ酸代謝物の濃度値および前記アミノ酸の濃度値を用いること、
     を特徴とする請求項4に記載の算出方法。
  6.  前記算出ステップは、制御部を備えた情報処理装置の前記制御部において実行されること、
     を特徴とする請求項4または5に記載の算出方法。
  7.  制御部を備える評価装置であって、
     前記制御部は、
     評価対象の血液中のSDMA、1-Me-His、3-Hydroxykynurenine、3-Me-His、aABA、ADMA、aAAA、bABA、bAiBA、Cadaverine、Cystathionine、GABA、Homoarginine、Hypotaurine、Hydroxyproline、Kynurenine、PEA、Putrescine、SAH、Sarcosine、Serotonin、Spermidine、SpermineおよびHomocitrullineのうちの少なくとも1つのアミノ酸代謝物の濃度値、または、前記アミノ酸代謝物の濃度値が代入される変数を含む式および前記アミノ酸代謝物の濃度値を用いて算出された前記式の値を用いて、前記評価対象について、サルコペニアの状態を評価する評価手段
     を備えること、
     を特徴とする評価装置。
  8.  前記濃度値に関する濃度データまたは前記式の値を提供する端末装置とネットワークを介して通信可能に接続され、
     前記制御部は、
     前記端末装置から送信された前記評価対象の前記濃度データまたは前記式の値を受信するデータ受信手段と、
     前記評価手段で得られた評価結果を前記端末装置へ送信する結果送信手段と、
     をさらに備え、
     前記評価手段は、前記データ受信手段で受信した前記濃度データに含まれている前記濃度値または前記式の値を用いること、
     を特徴とする請求項7に記載の評価装置。
  9.  制御部を備える算出装置であって、
     前記制御部は、
     評価対象の血液中のSDMA、1-Me-His、3-Hydroxykynurenine、3-Me-His、aABA、ADMA、aAAA、bABA、bAiBA、Cadaverine、Cystathionine、GABA、Homoarginine、Hypotaurine、Hydroxyproline、Kynurenine、PEA、Putrescine、SAH、Sarcosine、Serotonin、Spermidine、SpermineおよびHomocitrullineのうちの少なくとも1つのアミノ酸代謝物の濃度値、および、前記アミノ酸代謝物の濃度値が代入される変数を含むサルコペニアの状態を評価するための式を用いて、前記式の値を算出する算出手段
     を備えること、
     を特徴とする算出装置。
  10.  制御部を備える情報処理装置において実行させるための評価プログラムであって、
     前記制御部において実行させるための、
     評価対象の血液中のSDMA、1-Me-His、3-Hydroxykynurenine、3-Me-His、aABA、ADMA、aAAA、bABA、bAiBA、Cadaverine、Cystathionine、GABA、Homoarginine、Hypotaurine、Hydroxyproline、Kynurenine、PEA、Putrescine、SAH、Sarcosine、Serotonin、Spermidine、SpermineおよびHomocitrullineのうちの少なくとも1つのアミノ酸代謝物の濃度値、または、前記アミノ酸代謝物の濃度値が代入される変数を含む式および前記アミノ酸代謝物の濃度値を用いて算出された前記式の値を用いて、前記評価対象について、サルコペニアの状態を評価する評価ステップ
     を含むこと、
     を特徴とする評価プログラム。
  11.  制御部を備える情報処理装置において実行させるための算出プログラムであって、
     前記制御部において実行させるための、
     評価対象の血液中のSDMA、1-Me-His、3-Hydroxykynurenine、3-Me-His、aABA、ADMA、aAAA、bABA、bAiBA、Cadaverine、Cystathionine、GABA、Homoarginine、Hypotaurine、Hydroxyproline、Kynurenine、PEA、Putrescine、SAH、Sarcosine、Serotonin、Spermidine、SpermineおよびHomocitrullineのうちの少なくとも1つのアミノ酸代謝物の濃度値、および、前記アミノ酸代謝物の濃度値が代入される変数を含むサルコペニアの状態を評価するための式を用いて、前記式の値を算出する算出ステップ
     を含むこと、
     を特徴とする算出プログラム。
  12.  請求項10または11に記載のプログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体。
  13.  制御部を備える評価装置と、制御部を備え、評価対象の血液中のSDMA、1-Me-His、3-Hydroxykynurenine、3-Me-His、aABA、ADMA、aAAA、bABA、bAiBA、Cadaverine、Cystathionine、GABA、Homoarginine、Hypotaurine、Hydroxyproline、Kynurenine、PEA、Putrescine、SAH、Sarcosine、Serotonin、Spermidine、SpermineおよびHomocitrullineのうちの少なくとも1つのアミノ酸代謝物の濃度値に関する濃度データ、または、前記アミノ酸代謝物の濃度値が代入される変数を含む式および前記アミノ酸代謝物の濃度値を用いて算出された前記式の値を提供する端末装置とを、ネットワークを介して通信可能に接続して構成される評価システムであって、
     前記端末装置の前記制御部は、
     前記評価対象の前記濃度データまたは前記式の値を前記評価装置へ送信するデータ送信手段と、
     前記評価装置から送信された、前記評価対象についてのサルコペニアの状態に関する評価結果を受信する結果受信手段と、
     を備え、
     前記評価装置の前記制御部は、
     前記端末装置から送信された前記評価対象の前記濃度データまたは前記式の値を受信するデータ受信手段と、
     前記データ受信手段で受信した前記評価対象の前記濃度データに含まれている前記アミノ酸代謝物の濃度値または前記式の値を用いて、前記評価対象について、サルコペニアの状態を評価する評価手段と、
     前記評価手段で得られた前記評価結果を前記端末装置へ送信する結果送信手段と、
     を備えること、
     を特徴とする評価システム。
  14.  制御部を備えた端末装置であって、
     前記制御部は、
     評価対象についてのサルコペニアの状態に関する評価結果を取得する結果取得手段
     を備え、
     前記評価結果は、前記評価対象の血液中のSDMA、1-Me-His、3-Hydroxykynurenine、3-Me-His、aABA、ADMA、aAAA、bABA、bAiBA、Cadaverine、Cystathionine、GABA、Homoarginine、Hypotaurine、Hydroxyproline、Kynurenine、PEA、Putrescine、SAH、Sarcosine、Serotonin、Spermidine、SpermineおよびHomocitrullineのうちの少なくとも1つのアミノ酸代謝物の濃度値、または、前記アミノ酸代謝物の濃度値が代入される変数を含む式および前記アミノ酸代謝物の濃度値を用いて算出された前記式の値を用いて、前記評価対象について、サルコペニアの状態を評価した結果であること、
     を特徴とする端末装置。
  15.  前記評価対象についてサルコペニアの状態を評価する評価装置とネットワークを介して通信可能に接続されており、
     前記制御部は、前記評価対象の血液中の前記アミノ酸代謝物の濃度値に関する濃度データまたは前記式の値を前記評価装置へ送信するデータ送信手段を備え、
     前記結果取得手段は、前記評価装置から送信された前記評価結果を受信すること、
     を特徴とする請求項14に記載の端末装置。
PCT/JP2020/010782 2019-03-13 2020-03-12 サルコペニアの評価方法、算出方法、評価装置、算出装置、評価プログラム、算出プログラム、記録媒体、評価システム、及び端末装置 WO2020184660A1 (ja)

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