WO2020182144A1 - 用于治疗神经退行性疾病的化合物 - Google Patents

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WO2020182144A1
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halogen
cycloalkyl
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鲁伯埙
费义艳
丁滪
党永军
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复旦大学
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Definitions

  • the present invention relates to the field of biomedicine, and in particular to a compound with a substituted bicyclic structure, its pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, solvates, polymorphs, tautomers, isotopic compounds, Use of metabolites or prodrugs in the preparation of drugs for preventing or treating diseases related to polyglutamine (polyQ).
  • polyQ polyglutamine
  • Neurodegenerative disorders refer to diseases caused by the abnormal death of central neurons and the dysfunction of the nervous system. There is currently a lack of neurodegenerative diseases, and there is no fundamental treatment method that can slow down the progression of the disease so far. Many neurodegenerative diseases are caused by proteins of unknown activity. At present, methods that may be used to control protein levels, such as biological tools such as RNAi or CRIPSR, are difficult to deliver, especially to the nervous system.
  • a feasible treatment strategy is to control the level of proteins that affect the disease through low molecular weight compounds (compounds for short).
  • Proteolytic targeting chimera (PROTAC) technology to enhance the ubiquitination of disease proteins and target them to the proteasome degradation pathway is an emerging method, but only this method relies on certain E3 ligases, which may Does not exist in diseased cells.
  • the protein degradation ability of the proteasome is limited, and the degradation efficiency of certain large disease proteins or aggregates that cause neurodegenerative diseases is low.
  • autophagy is commonly found in eukaryotic cells. It has strong protein degradation ability but low selectivity.
  • PolyQ-related neurodegenerative diseases are a type of neurodegenerative diseases caused by variant proteins, which can be effectively treated by reducing the levels of variant proteins. Take Huntington’s disease (HD), the most common among them, as an example. This is a single-gene inherited disease. The mutation in the CAG repeat region of the exon1 exon of the HTT gene contained in the patient’s chromosome 4 results in a synthetic variant protein (mHTT). The glutamine repeat region (polyQ) is amplified. mHTT is susceptible to shearing, aggregation and toxicity, which eventually leads to specific neuron dysfunction and death. The current methods for controlling mHTT levels through low molecular weight compounds lack specificity, may cause side effects, and are non-allelective. They cannot distinguish between mHTT and wild-type HTT protein (wtHTT), which will lead to a decrease in wtHTT level, which has important biological functions.
  • HD Huntington’s disease
  • mHTT The mutation in the CAG repeat region of
  • spinocerebellar ataxia type 3 SCA3; also known as Machado-Joseph disease, MJD
  • SCA3 spinocerebellar ataxia type 3
  • MJD Machado-Joseph disease
  • Ataxin-3 gene ATXN3; also known as the MJD1 gene
  • the present invention provides a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, polymorph, tautomer, isotopic compound, metabolite or prodrug thereof, Use in the preparation of medicines for preventing or treating PolyQ-related neurodegenerative diseases
  • Ring A is a benzene ring
  • Ring B is a saturated or unsaturated five-membered or six-membered heterocyclic ring, said heterocyclic ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms each independently selected from N, O and S;
  • the C ring is selected from a C 6-10 aryl group and a five- to ten-membered heteroaryl group, the aryl or heteroaryl group is optionally substituted with one or more groups each independently selected from R X1 ;
  • L 1 is a bond, or a C 1 -C 6 hydrocarbon chain
  • the C ring does not exist, and L 1 does not exist;
  • R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 are each independently selected from H and R X2 ;
  • R Y1 , R Y2 , R Y3 , and R Y4 are each independently selected from H, C 1-8 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 alkyl each time.
  • n 1 or 2;
  • R 3 is selected from -O (C 1-6 alkyl), -O (C 1-4 alkylene-C 6-10 aryl); R 10 is H;
  • R 4 is -O(C 1-6 alkyl); R 5 is halogen; R 10 is CF 3 ;
  • R 4 is selected from -O (C 1-6 alkyl), -O (C 1-4 alkylene-C 6-10 aryl);
  • Ring C is a C 6-10 aryl group, optionally substituted with one or more groups each independently selected from R X1 ;
  • R 4 is selected from -OH, -O (C 1-6 alkyl); R 5 is halogen; C ring is a five- to ten-membered heteroaryl group, optionally one or more are each independently selected from R The group of X1 is substituted.
  • the neurodegenerative disease is spinocerebellar ataxia (such as type 1, 2, 3, 6, 7, 12, 17), dentate nucleus-substantia nigra-red nucleus-globus pallidus-thalamus Basal nucleus atrophy, Huntington’s disease, Huntington’s disease-like syndrome-2 or spinal cord muscular atrophy, especially Huntington’s disease.
  • spinocerebellar ataxia such as type 1, 2, 3, 6, 7, 12, 17
  • Huntington’s disease Huntington’s disease-like syndrome-2 or spinal cord muscular atrophy, especially Huntington’s disease.
  • Figure 1 The effect of compounds on the level of proteins containing glutamine repeats in HEK293T cells.
  • FIG. 1 Affinity binding curves of compounds determined by OI-RD and different concentrations of full-length HTT.
  • the vertical dashed lines in the figure indicate the beginning of the binding phase and the dissociation phase of affinity binding.
  • the dashed curve is the result of the global fitting of the Langmuir reaction model.
  • FIG. 1 Effects of compounds on HTT levels of cortical neurons in Hdh Q140/Q7 mice.
  • Figure 8 The effect of the compound on the level of mHTT in primary fibroblasts of HD patients at a concentration of 100 nM.
  • Figure 9 The effect of compounds on mHTT levels of immortalized fibroblasts in HD patients.
  • Compound 2 reduces the level of mHTT in fibroblasts of immortalized HD patients.
  • FIG. 11 Effects of compounds on mHTT levels of induced stem cell (iPSC) differentiation of neurons in HD patients.
  • iPSC induced stem cell
  • Figure 12 Effects of compounds on neuronal apoptosis induced by stem cell (iPSC) differentiation in HD patients.
  • the ordinate spans 50 ⁇ M.
  • Figure 13 The effect of compounds on apoptosis of neuronal cells differentiated from induced stem cells (iPSC) in HD patients.
  • Figure 14 Effect of compounds on mHTT levels in Huntington's disease fruit flies.
  • Figure 15 The effect of compounds on the survival rate of Huntington's disease fruit flies.
  • Figure 17 The effect of intracerebroventricular injection of compounds on the levels of mHTT and wtHTT in the cortex of Huntington's disease mice.
  • Figure 18 The effect of intraperitoneal injection of Compound 2 on the levels of mHTT and wtHTT in the cortex of Huntington's disease mice.
  • Figure 19 The effect of intraperitoneal injection of compound 2 on the levels of mHTT and wtHTT in the striatum of Huntington's disease mice.
  • FIG. 20 After intraperitoneal injection of Compound 2, detection of mHTT aggregates in the cortex of Huntington's disease mice.
  • Figure 21 The effect of intraperitoneal injection of compound 2 on behavioral deficits in Huntington's disease mice.
  • Figure 22 Effects of compounds on ATXN3 protein levels in fibroblasts of patients with spinocerebellar ataxia type 3.
  • Figure 23 The effect of compounds on the protein levels of mutant ATXN1 in HEK293T cells.
  • one (species) or more (species) can mean, for example, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 (species) Or more (species).
  • any numerical value and any included range falling within the range are specifically disclosed.
  • each value range of the value disclosed herein should be understood to mean each value and range covered in a wider range.
  • the expression "ATXN1 with polyQ length ⁇ 40" can cover the case of polyQ length ⁇ 41.
  • "ATXN2 with polyQ length ⁇ 33" can cover the case of polyQ length ⁇ 34.
  • "ATXN3 with polyQ length ⁇ 41” can cover the case of polyQ length ⁇ 62, and can cover the case of polyQ length of 74, for example.
  • "ATXN3 with polyQ length ⁇ 41” can cover the case where polyQ length is 27.
  • ATXN7 with polyQ length ⁇ 19 can cover the case of polyQ length ⁇ 38.
  • TCP with polyQ length ⁇ 44 can cover the case of polyQ length ⁇ 45.
  • ATN1 with polyQ length ⁇ 39 can cover the case of polyQ length ⁇ 49.
  • HTT with a polyQ length ⁇ 36 can cover the case where the polyQ length is 47, 49, 55, 68, 72, 73, 111, 128, or 140.
  • “HTT with polyQ length ⁇ 36” can cover the case where the polyQ length is 7, 16, 19, 23, or 25.
  • AR with polyQ length ⁇ 37 can cover the case of polyQ length ⁇ 38.
  • mn used herein refers to the range from m to n and the sub-range composed of each point value and each point value.
  • C 1 -C 8 or “C 1 - 8” encompasses the range of 1 to 8 carbon atoms, and should be understood to also encompass any subranges and values therein for each point, for example, C 2 -C 5 , C 3 -C 4 , C 1 -C 2 , C 1 -C 3 , C 1 -C 4 , C 1 -C 5 , C 1 -C 6 , C 1 -C 7, etc., and C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 8 and so on.
  • C 3 -C 10 or "C 3 - 10" should be understood in a similar way, for example, may encompass any sub-ranges and wherein the point values, for example C 3 -C 9, C 6 -C 9 , C 6 -C 8 , C 6 -C 7 , C 7 -C 10 , C 7 -C 9 , C 7 -C 8 , C 8 -C 9, etc. and C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 9 , C 10 and so on.
  • the expression "three yuan to ten yuan” should be understood as covering any sub-range and each point value, such as three yuan to five yuan, three yuan to six yuan, three yuan to seven yuan, three yuan to eight yuan , Four yuan to five yuan, four yuan to six yuan, four yuan to seven yuan, four yuan to eight yuan, five yuan to seven yuan, five yuan to eight yuan, six yuan to seven yuan, six yuan to eight yuan, nine Yuan to ten Yuan, etc., and three, four, five, six, seven, eight, nine, ten Yuan, etc.
  • Other similar expressions in this article should also be understood in a similar way.
  • substituted and “substituted” mean that one or more (for example, one, two, three, or four) hydrogens on the designated atom are replaced by a selection from the indicated group, provided that the The specified atom has the normal valence in the current situation and the substitution forms a stable compound. Combinations of substituents and/or variables are only allowed when such combinations form stable compounds. When it is described that a certain substituent does not exist, it should be understood that the substituent may be one or more hydrogen atoms, provided that the structure can make the compound reach a stable state.
  • the point of attachment of a substituent can be from any suitable position of the substituent.
  • the bond of a substituent is shown as a bond connecting two atoms through a ring, then such substituent may be bonded to any ring-forming atom in the substitutable ring.
  • variable such as R
  • variables with labels such as R X1 , R X2 , R 7 , R 8 , R a1 , R b1 , R c1 , R a2 , R b2 , R c2, etc.
  • R X1 , R X2 , R 7 , R 8 , R a1 , R b1 , R c1 , R a2 , R b2 , R c2, etc. are in the compound
  • its definition is independent in each case at each occurrence.
  • the group may optionally be substituted with up to four R substituents, and each The options for the R substituents are all independent of each other.
  • halogen or halogen or “halo” should be understood to mean fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br) or iodine (I) atoms, preferably fluorine, chlorine, bromine atoms.
  • alkyl refers to a linear or branched saturated aliphatic hydrocarbon group composed of carbon atoms and hydrogen atoms, which is connected to the rest of the molecule by a single bond.
  • Alkyl group may have 1 to 8 carbon atoms, i.e., "C 1 -C 8 alkyl", for example C 1 - 4 alkyl, C 1 - 3 alkyl, C 1 - 2 alkyl, C 3 alkyl , C 4 alkyl, C 1 - 6 alkyl, C 3 - 6 alkyl.
  • alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl, 2- Methylbutyl, 1-methylbutyl, 1-ethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, neopentyl, 1,1-dimethylpropyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 2-ethylbutyl, 1-ethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-di Methylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl or 1,2-dimethylbutyl, or their isomers body.
  • alkylene when used alone or in combination with other groups herein, refers to a linear or branched saturated divalent hydrocarbon group.
  • C 1-6 alkylene refers to an alkylene group having 1-6 carbon atoms, such as methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene, hexylene, 1- Methyl ethylene, 2-methyl ethylene, methyl propylene or ethyl propylene, etc.
  • alkenyl refers to a linear or branched unsaturated aliphatic hydrocarbon group consisting of carbon atoms and hydrogen atoms and having at least one double bond. Alkenyl group can have 2 to 8 carbon atoms, i.e., "C 2 - 8 alkenyl group", for example, C 2 - 4 alkenyl, C 3 - 4 alkenyl group.
  • alkenyl groups include, but are not limited to, vinyl, allyl, (E)-2-methylvinyl, (Z)-2-methylvinyl, (E)-but-2-enyl , (Z)-but-2-enyl, (E)-but-1-enyl, (Z)-but-1-enyl, etc.
  • alkynyl refers to a linear or branched unsaturated aliphatic hydrocarbon group composed of carbon atoms and hydrogen atoms and having at least one triple bond.
  • An alkynyl group can have 2 to 8 carbon atoms, i.e., "C 2 - 8 alkynyl group", for example, C 2 - 4 alkynyl, C 3 - 4 alkynyl group.
  • Non-limiting examples of alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl, prop-1-ynyl, prop-2-ynyl, but-1-ynyl, but-2-ynyl, but-3-ynyl, and the like.
  • cyclic hydrocarbon group refers to a saturated or unsaturated non-aromatic cyclic hydrocarbon group composed of carbon atoms and hydrogen atoms, and preferably contains 1 or 2 rings.
  • the cyclic hydrocarbon group may have a monocyclic, fused polycyclic, bridged or spiro ring structure.
  • Cyclic hydrocarbon group may have 3-10 carbon atoms, i.e., "C 3 - 10 cycloalkyl", for example, C 3 - 8 cycloalkyl, C 5 cycloalkyl, C 6 cycloalkyl, C 7 cycloalkyl.
  • Non-limiting examples of cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, bicyclo[2.2.1]heptyl, spiro[3.3]heptyl, and the like.
  • heterocyclic group refers to a monocyclic ring having, for example, 3-10 (suitably 3-8, more suitably 3-7, especially 4-6) ring atoms Or a bicyclic ring system (three-membered to ten-membered, three-membered to eight-membered, three-membered to seven-membered, four-membered to six-membered), wherein at least one ring atom (for example, 1, 2, or 3) is selected from N, O and S heteroatoms, and the remaining ring atoms are C.
  • ring atom for example, 1, 2, or 3
  • the ring system can be saturated (also can be understood as the corresponding "heterocycloalkyl”) or unsaturated (that is, having one or more double bonds and/or triple bonds in the ring).
  • the heterocyclic group can be, for example, a four-membered ring, such as azetidinyl, oxetanyl, or a five-membered ring, such as tetrahydrofuranyl, dioxolinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, pyrrolinyl, oxopyrrolidinyl, 2-oxoimidazolidine-1-yl; or six-membered ring, such as tetrahydropyranyl, piperidinyl, morpholinyl, dithianyl , Thiomorpholinyl, piperazinyl, 1,1-dioxo-1,2-thiazin-2-yl or trithiaalkyl; or seven-membered ring, such as diaza Base ring.
  • the heterocyclic group may be benzo-fused.
  • the heterocyclic group can be bicyclic without limitation, for example, a five-membered five-membered ring, such as hexahydrocyclopentane [c]pyrrole-2(1H)-yl) ring; or a five-membered six-membered bicyclic ring, such as Hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2(1H)-yl ring.
  • the heterocyclic ring may be unsaturated, that is, it may contain one or more double bonds without limitation.
  • an unsaturated heterocyclic ring containing a nitrogen atom may be 1,6-dihydropyrimidine , 1,2-dihydropyrimidine, 1,4-dihydropyrimidine, 1,6-dihydropyridine, 1,2-dihydropyridine, 1,4-dihydropyridine, 2,3-dihydro-1H- Pyrrole, 3,4-dihydro-1H-pyrrole, 2,5-dihydro-1H-pyrrolyl, 4H-[1,3,4]thiadiazinyl, 4,5-dihydrooxazolyl or 4H -[1,4] Thiazinyl ring
  • the unsaturated heterocyclic ring containing an oxygen atom can be 2H-pyran, 4H-pyran, 2,3-dihydrofuran, the unsaturated heterocyclic ring containing a sulfur atom
  • aryl refers to an all-carbon monocyclic or fused polycyclic (such as bicyclic) aromatic ring group with a conjugated ⁇ -electron system.
  • aryl groups may have 6-14 carbon atoms, suitably 6-10, and more suitably 6 or 10.
  • Examples of aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, anthracenyl, and the like.
  • heteroaryl should be understood to preferably mean a monovalent monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic ring system having 5, 6, 7, 8, 9 or 10 ring atoms ("5- to 10-membered hetero Aryl"), especially 5 or 6 or 9 or 10 ring atoms, and at least one of the ring atoms (suitably 1-4, more suitably 1, 2 or 3) may be the same or different Heteroatoms such as oxygen, nitrogen or sulfur. Furthermore, the heteroaryl group may be benzo-fused in each case.
  • the heteroaryl group is selected from thienyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thio Diazolyl, etc., and their benzo derivatives, such as benzofuranyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, indazole Group, indolyl, isoindolyl, etc.; or pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, etc., and their benzo derivatives, such as quinolinyl, quinazolinyl, Isoquinolinyl, etc.; or azocinyl, indazinyl,
  • C 1 -C 6 hydrocarbon chain refers to a chain-like group composed of carbon atoms and hydrogen atoms, which can be straight or branched, and contains 1-8 (especially 1-5, such as 1, 2 , 3, 4 or 5) carbon atoms.
  • the hydrocarbon chain can be saturated (i.e. C 1 -C 6 alkylene) or unsaturated, that is, it can contain one or more (preferably one) carbon-carbon double bond or triple bond.
  • Alkylene group can have 1 to 8 carbon atoms, i.e., "C 1 - 6 alkylene", for example C 1 - 5 alkylene, C 1 - 4 alkylene, C 1 - 3 alkylene -alkyl, C 1 -2 alkylene, C 3 alkylene, and C 1 alkylene, that is, methylene.
  • C 1 - 6 alkylene for example C 1 - 5 alkylene, C 1 - 4 alkylene, C 1 - 3 alkylene -alkyl, C 1 -2 alkylene, C 3 alkylene, and C 1 alkylene, that is, methylene.
  • Non-limiting examples of alkylene groups include, but are not limited to, methylene (-CH 2 -), 1,1-ethylene (-CH(CH 3 )-), 1,2-ethylene (-CH 2 -) CH 2 -), 1,1-propylene (-CH(CH 2 CH 3 )-), 1,2-propylene (-CH 2 CH(CH 3 )-), 1,3-propylene (-CH 2 CH 2 CH 2 -), 1,4-butylene (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -), etc.
  • neurodegenerative disease refers to a disease caused by the loss or pathology of neurons and/or their myelin sheaths. Characteristic pathological structures, such as insoluble aggregates of protein, can be observed in the brain neurons of patients with neurodegenerative diseases. Insoluble aggregates may produce cytotoxicity, which can lead to neuron loss and disease.
  • polyQ or "polyglutamine” refers to the glutamine repeat region in a protein. Glutamine is encoded by cytosine-adenine-guanine (CAG) in the gene. The length of the glutamine repeat region is related to the number of CAG repeats in gene exons. Therefore, the increase in the number of CAG repeats in gene exons will This results in the amplification of the synthesized protein glutamine repeat region. It is known that abnormally amplified polyQ protein is associated with some neurodegenerative diseases.
  • the number of CAG repeats in an exon can be expressed in the form of "Q+number" in a gene name, for example, Q25 or Q72, which respectively represent 25 repeats or 72 repeats of CAG in an exon.
  • the length of the glutamine repeat region can be expressed in the form of "Q+number” as above, for example, Q27 or Q73, which means that the length of the glutamine repeat region is 27 Q (glutamine) or 73 Q respectively.
  • the CAG repeats or glutamine repeats indicated in the form of "Q+number” herein are all continuous repeats. Unless otherwise specified, the length of polyQ herein refers to the length of the continuously repeated glutamine region.
  • polyQ-related neurodegenerative diseases refers to neurodegenerative diseases associated with abnormal expansion of polyQ, or neurodegenerative diseases that respond to protein levels containing amplified polyQ. It is a group of clinical and genetic heterogeneity Of neurodegenerative diseases.
  • Normal polyQ refers to a protein in a normal physiological state that has a length of less than a specific number of polyQ.
  • abnormal amplification of polyQ means that the polyQ length of the protein is greater than the normal length. For diseases or pathological conditions, polyQ length will be longer.
  • polyQ-related neurodegenerative diseases include but are not limited to spinocerebellar ataxia (SCA) type 1 (polyQ length ⁇ 41), type 2 (polyQ length ⁇ 34), and type 3 (polyQ length ⁇ 62 ), type 7 (polyQ length ⁇ 38), type 12 (polyQ length ⁇ 46), type 17 (polyQ length ⁇ 45); and dentatorubral atrophy (dentatorubral)-substantia nigra-red nucleus-globus pallidus -Pallidoluysian atrophy, DRPLA, polyQ length ⁇ 49), Huntington's Disease (Huntington's Disease, HD, polyQ length ⁇ 36) and spinal-bulbar muscular atrophy (SBMA, polyQ length ⁇ 38).
  • SCA spinocerebellar ataxia
  • type 1 polyQ length ⁇ 41
  • type 2 polyQ length ⁇ 34
  • type 3 polyQ length ⁇ 62
  • type 7 polyQ length ⁇ 38
  • spinocerebellar ataxia type 3 (SCA3, also known as Machado-Joseph disease, MJD) is the most common autosomal dominant spinocerebellar ataxia and common polyQ-related diseases second only to HD.
  • ATXN3 also known as MJD1 gene
  • ATXN3 also known as MJD1 gene
  • normal polyQ proteins described herein include, but are not limited to, ATXN1 with polyQ length ⁇ 40, ATXN2 with polyQ length ⁇ 33, ATXN3 with polyQ length ⁇ 41, ATXN7 with polyQ length ⁇ 19, ATXN12 with polyQ length ⁇ 46, polyQ length TBP ⁇ 44, ATN1 with polyQ length ⁇ 39, HTT with polyQ length ⁇ 36, and AR with polyQ length ⁇ 37.
  • examples of the abnormally amplified polyQ proteins described herein include, but are not limited to, ATXN1 with a polyQ length ⁇ 40, ATXN with a polyQ length ⁇ 33, ATXN3 with a polyQ length ⁇ 41, ATXN7 with a polyQ length ⁇ 19, and polyQ length ATXN12 with ⁇ 46, TBP with polyQ length ⁇ 44, ATN1 with polyQ length ⁇ 39, HTT with polyQ length ⁇ 36, and AR with polyQ length ⁇ 37.
  • pharmaceutically acceptable refers to contact with the patient's tissues within the scope of normal medical judgment without undue toxicity, irritation, allergic reactions, etc., has a reasonable ratio of advantages and disadvantages, and can be effectively used for the purpose.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include acid addition salts and base addition salts thereof.
  • Suitable acid addition salts are formed from acids that form pharmaceutically acceptable salts. Examples include hydrochloride, acetate, aspartate, benzoate, bicarbonate/carbonate, glucoheptonate, gluconate, nitrate, orotate, palmitic acid Salt and other similar salts.
  • Suitable base addition salts are formed from bases that form pharmaceutically acceptable salts. Examples include aluminum salts, arginine salts, choline salts, magnesium salts, and other similar salts. Methods for preparing pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention are known to those skilled in the art.
  • the compounds of the present invention may exist in specific geometric or stereoisomeric forms.
  • the present invention contemplates all such compounds, including cis and trans isomers, (-)- and (+)-enantiomers, (R)- and (S)-enantiomers, diastereomers Conformers, (D)-isomers, (L)-isomers, and their racemic mixtures and other mixtures, such as enantiomers or diastereomeric enriched mixtures, all of these mixtures belong to Within the scope of the present invention. Additional asymmetric carbon atoms may be present in substituents such as alkyl. All these isomers and their mixtures are included in the scope of the present invention. In certain embodiments, preferred compounds are those isomeric compounds that exhibit superior biological activity. Purified or partially purified isomers and stereoisomers, or racemic or diastereomeric mixtures of the compounds of the present invention are also included in the scope of the present invention. The purification and separation of such substances can be achieved by standard techniques known in
  • Optically pure enantiomers can be obtained by resolving racemic mixtures according to conventional methods, for example, by using optically active acids or bases to form diastereomeric salts, or by forming covalent diastereomers .
  • a mixture of diastereomers can be separated into single diastereomers based on their physical and/or chemical differences by methods known in the art (for example, by chromatography or fractional crystallization). Then, the optically active enantiomeric base or acid is released from the separated diastereomeric salt.
  • Another method for separating racemic enantiomers can use chiral chromatography (such as a chiral HPLC column).
  • the separated chiral isomers can be subjected to conventional derivatization or non-derivatization before separation, depending on Which method can achieve more effective separation of chiral isomers? Enzymatic methods can also be used to separate derivatized or underivatized chiral isomers. Similarly, optically active raw materials can be used to obtain the optically pure compound of the present invention through chiral synthesis.
  • the compounds of the present invention may exist in the form of tautomers.
  • the present invention includes all possible tautomers of the compounds of the present invention, and also includes a single tautomer or the form of any mixture of the tautomers in any ratio.
  • the compound of the present invention may exist in the form of a solvate (preferably a hydrate), wherein the compound of the present invention contains a polar solvent as a structural element of the compound crystal lattice, in particular, for example, water, methanol or ethanol.
  • a polar solvent as a structural element of the compound crystal lattice, in particular, for example, water, methanol or ethanol.
  • the amount of polar solvent, especially water, can be present in a stoichiometric or non-stoichiometric ratio.
  • the present invention also covers all possible crystalline forms or polymorphs of the compounds of the present invention, which can be a single polymorph or a mixture of more than one polymorph in any ratio.
  • the present invention also includes all pharmaceutically acceptable isotope-labeled compounds, which are the same as the compounds of the present invention, except that one or more atoms have the same atomic number but the atomic mass or mass number is different from the predominant atomic mass in nature. Or atomic substitution of mass number.
  • the metabolites of the compounds of the present invention are also included in the scope of the present invention, that is, substances formed in the body when the compounds of the present invention are administered.
  • the metabolites of compounds can be identified by techniques known in the art, and their activity can be characterized by experimental methods. Such products can be produced by, for example, oxidation, reduction, hydrolysis, amidation, deamidation, esterification, enzymatic hydrolysis, etc. of the administered compound. Therefore, the present invention includes metabolites of the compounds of the present invention, including compounds prepared by contacting the compound of the present invention with a mammal for a time sufficient to produce its metabolites.
  • the present invention further includes within its scope the prodrugs of the compounds of the present invention, which are certain derivatives of the compounds of the present invention that may themselves have less pharmacological activity or no pharmacological activity when administered to or on the body It can be converted into the compound of the present invention having the desired activity by, for example, hydrolytic cleavage.
  • prodrugs will be functional group derivatives of the compound, which are easily converted into the desired therapeutically active compound in vivo.
  • prodrugs of the present invention can be prepared, for example, by replacing appropriate functional groups present in the compounds of the present invention with certain moieties known to those skilled in the art as "pro-moiety".
  • polymorph or “polymorph” refers to a single polymorph or a mixture of more than one polymorph in any ratio.
  • crystalline form or "crystalline” refers to any solid substance exhibiting a three-dimensional order, as opposed to an amorphous solid substance, which produces a characteristic X-ray powder diffraction pattern with well-defined peaks.
  • amorphous refers to any solid substance that is unordered in three dimensions.
  • hydrate describes a solvate containing a drug and a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water.
  • pharmaceutically acceptable carrier refers to those substances that have no obvious stimulating effect on organisms and do not impair the biological activity and performance of the active compound.
  • “Pharmaceutically acceptable carriers” include, but are not limited to, glidants, sweeteners, diluents, preservatives, dyes/colorants, flavors, surfactants, wetting agents, dispersants, disintegrants, Stabilizer, solvent or emulsifier.
  • Non-limiting examples of the carrier include calcium carbonate, calcium phosphate, various sugars and various starches, cellulose derivatives, gelatin, vegetable oils, polyethylene glycol, and the like.
  • administration refers to methods that enable the compound or composition to be delivered to the desired biological site of action. These methods include but are not limited to oral or parenteral (including intracerebroventricular, intravenous, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular, intravascular injection or infusion), topical, rectal administration and the like. Especially injection or oral administration.
  • treatment includes alleviation, alleviation or amelioration of diseases or symptoms, prevention of other symptoms, amelioration or prevention of underlying metabolic factors of symptoms, inhibition of diseases or symptoms, for example, preventing the development of diseases or symptoms, alleviating diseases or symptoms, and promoting Remission of disease or symptoms, or cessation of symptoms of disease or symptoms, and extension to include prevention.
  • Treatment also includes achieving therapeutic benefits and/or preventive benefits.
  • Therapeutic benefit refers to eradicating or improving the condition being treated.
  • the therapeutic benefit is achieved by eradicating or improving one or more physical symptoms related to the underlying disease.
  • the patient may still have the underlying disease, the improvement of the patient's disease can be observed.
  • Preventive benefit means that the patient uses the composition to prevent the risk of a certain disease, or when the patient has one or more physiological conditions of the disease, although the disease has not been diagnosed.
  • active ingredient refers to a chemical entity that can effectively treat or prevent the target disorder, disease or condition.
  • the terms "effective amount”, “therapeutically effective amount” or “prophylactically effective amount” refer to a sufficient amount of a drug or agent that has acceptable side effects but can achieve the desired effect.
  • the determination of the effective amount varies from person to person, depends on the age and general condition of the individual, and also depends on the specific active substance. The appropriate effective amount in a case can be determined by those skilled in the art according to routine experiments.
  • “Individual” as used herein includes human or non-human animals.
  • Exemplary human individuals include human individuals (referred to as patients) or normal individuals suffering from diseases such as the diseases described herein.
  • “non-human animals” include all vertebrates, such as non-mammals (such as birds, amphibians, reptiles) and mammals, such as non-human primates, livestock and/or domesticated animals (such as sheep, dogs). , Cats, cows, pigs, etc.).
  • the present invention provides a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, polymorph, tautomer, isotopic compound, metabolite or prodrug thereof, Use in preparing medicine for preventing or treating polyQ-related neurodegenerative diseases
  • Ring A is a benzene ring
  • Ring B is a saturated or unsaturated five-membered or six-membered heterocyclic ring, said heterocyclic ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms each independently selected from N, O and S;
  • the C ring is selected from a C 6-10 aryl group and a five- to ten-membered heteroaryl group, the aryl or heteroaryl group is optionally substituted with one or more groups each independently selected from R X1 ;
  • L 1 is a bond, or a C 1 -C 6 hydrocarbon chain
  • the C ring does not exist, and L 1 does not exist;
  • R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 are each independently selected from H and R X2 ;
  • R Y1 , R Y2 , R Y3 , and R Y4 are each independently selected from H, C 1-8 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 alkyl each time.
  • n 1 or 2;
  • R 3 is selected from -O (C 1-6 alkyl), -O (C 1-4 alkylene-C 6-10 aryl); R 10 is H;
  • R 4 is -O(C 1-6 alkyl); R 5 is halogen; R 10 is CF 3 ;
  • R 4 is selected from -O (C 1-6 alkyl), -O (C 1-4 alkylene-C 6-10 aryl);
  • Ring C is a C 6-10 aryl group, optionally substituted with one or more groups each independently selected from R X1 ;
  • R 4 is selected from -OH, -O (C 1-6 alkyl); R 5 is halogen; C ring is a five- to ten-membered heteroaryl group, optionally one or more are each independently selected from R The group of X1 is substituted.
  • the B ring is a saturated or unsaturated five-membered or six-membered heterocyclic ring containing 1, 2, or 3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S. In one embodiment, the B ring is a saturated or unsaturated five-membered heterocyclic ring containing 1 or 2 heteroatoms each independently selected from N and O. In another embodiment, ring B is dihydropyrrole. In another embodiment, the B ring is selected from 2,3-dihydro-1H-pyrrole and 3,4-dihydro-1H-pyrrole, preferably 2,3-dihydro-1H-pyrrole. In yet another embodiment, ring B is pyrrolidine.
  • the AB ring system is Wherein Y is O or S; and C ring is a five-membered to seven-membered heteroaryl group, preferably a five-membered to six-membered heteroaryl group, especially a five-membered heteroaryl group, the heteroaryl group is optionally divided by 1, 2 , 3, 4, or 5 groups each independently selected from R X1 are substituted.
  • the AB ring system is And the C ring is a five-membered to seven-membered heteroaryl group, preferably a five-membered to six-membered heteroaryl group, especially a five-membered heteroaryl group, the heteroaryl group is optionally divided by 1, 2, 3, 4 or 5 Each is independently selected from the group substitution of R X1 .
  • the C ring contains 1, 2, 3, or 4 heteroatoms, each of which is independently selected from N, O and S, preferably from N and O.
  • the C ring contains at least one N atom.
  • the C ring is a five-membered heteroaryl group containing 1 or 2 N atoms, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 groups each independently selected from R X1 .
  • the C ring is selected from pyrrole and imidazole.
  • ring B is a saturated or unsaturated six-membered heterocyclic ring containing 1 or 2 heteroatoms each independently selected from N and O.
  • ring B is dihydropyrimidine.
  • the B ring is selected from 1,6-dihydropyrimidine, 1,2-dihydropyrimidine, and 1,4-dihydropyrimidine.
  • the AB ring system is Where Y is O or S. In a particular embodiment, the AB ring system is
  • ring B is 2H-pyran or 4H-pyran.
  • the AB ring system is Where Y is O or S. In a particular embodiment, the AB ring system is
  • the C ring is phenyl, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 groups each independently selected from R X1 .
  • L 1 is a bond. In another embodiment, L 1 is a C 1 -C 6 hydrocarbon chain. In a preferred embodiment, L 1 is a C 1 -C 2 hydrocarbon chain.
  • the AB ring system is The C ring does not exist, and L 1 does not exist.
  • Ring A is a benzene ring
  • Ring B is a saturated or unsaturated five-membered or six-membered heterocyclic ring, said heterocyclic ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms each independently selected from N, O and S;
  • the C ring is selected from a C 6-10 aryl group and a five- to ten-membered heteroaryl group, the aryl or heteroaryl group is optionally substituted with one or more groups each independently selected from R X1 ;
  • L 1 is a bond, or a C 1 -C 6 hydrocarbon chain
  • R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 are each independently selected from H and R X2 ;
  • R Y1 , R Y2 , R Y3 , and R Y4 are each independently selected from H, C 1-8 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 alkyl each time.
  • n 1;
  • R 4 is selected from -O (C 1-6 alkyl), -O (C 1-4 alkylene-C 6-10 aryl);
  • Ring C is a C 6-10 aryl group, optionally substituted with one or more groups each independently selected from R X1 ;
  • R 4 is selected from -OH, -O (C 1-6 alkyl); R 5 is halogen; C ring is a five- to ten-membered heteroaryl group, optionally one or more are each independently selected from R The group of X1 is substituted.
  • Y is O or S
  • Ring C is a five- to seven-membered heteroaryl group, which is optionally substituted with one or more groups each independently selected from R X1 ;
  • R 2 is selected from H, C 1-8 alkyl
  • L 1 is a bond, or a C 1 -C 6 hydrocarbon chain
  • R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 are each independently selected from H and R X2 ;
  • R X1 and R X2 are as defined in formula (I).
  • Y is O.
  • formula (II) is
  • the C ring is a five- to six-membered heteroaryl group, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 groups each independently selected from R X1 .
  • the C ring is a five-membered heteroaryl group, which is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 groups each independently selected from R X1 .
  • the C ring contains 1, 2, 3, or 4 heteroatoms, each of which is independently selected from N, O and S, preferably from N and O.
  • the C ring contains at least one N atom.
  • the C ring is a five-membered heteroaryl group containing 1 or 2 N atoms, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 groups each independently selected from R X1 .
  • the C ring is selected from pyrrole and imidazole.
  • L 1 is a bond. In another embodiment, L 1 is a C 1 -C 6 hydrocarbon chain. In a preferred embodiment, L 1 is a C 1 -C 2 hydrocarbon chain. In one embodiment, L 1 is methylene or methine. In a particular embodiment, L 1 is a methine group. In another particular embodiment, L 1 is
  • the compound of formula (II) is selected from:
  • Ring B is a saturated or unsaturated six-membered heterocycle containing 1, 2 or 3 heteroatoms each independently selected from N, O and S;
  • Ring C is a C 6-10 aryl group, optionally substituted with one or more groups each independently selected from R X1 ;
  • the C ring does not exist, and L 1 does not exist;
  • Ring A, L 1 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R X1 , n are as defined in formula (I);
  • R 3 is selected from -O (C 1-6 alkyl), -O (C 1-4 alkylene-C 6-10 aryl); R 10 is H;
  • R 4 is -O(C 1-6 alkyl); R 5 is halogen; R 10 is CF 3 ;
  • R 4 is selected from -O (C 1-6 alkyl), -O (C 1-4 alkylene-C 6-10 aryl);
  • Ring C is a C 6-10 aryl group, optionally substituted with one or more groups each independently selected from R X1 ;
  • R 4 is selected from -OH, -O (C 1-6 alkyl); R 5 is halogen; C ring is a five- to ten-membered heteroaryl group, optionally one or more are each independently selected from R The group of X1 is substituted.
  • the B ring is a saturated or unsaturated six-membered heterocyclic ring containing 1, 2, or 3 heteroatoms each independently selected from N, O, and S. In one embodiment, the B ring is a saturated or unsaturated six-membered heterocyclic ring containing 1 or 2 heteroatoms each independently selected from N and O. In another embodiment, ring B is dihydropyrimidine. In a preferred embodiment, the B ring is selected from 1,6-dihydropyrimidine, 1,2-dihydropyrimidine, and 1,4-dihydropyrimidine.
  • the AB ring system is Where Y is O or S. In a particular embodiment, the AB ring system is
  • ring B is 2H-pyran or 4H-pyran.
  • the AB ring system is Where Y is O or S. In a particular embodiment, the AB ring system is
  • the C ring is phenyl, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 groups each independently selected from R X1 .
  • L 1 is a bond. In another embodiment, L 1 is a C 1 -C 6 hydrocarbon chain. In a preferred embodiment, L 1 is a C 1 -C 2 hydrocarbon chain.
  • the AB ring system is The C ring does not exist, and L 1 does not exist.
  • the B ring and C ring of the compound of formula (III) are further connected through L 2 to obtain a variant of the compound of formula (III), which has the structure of formula (III')
  • Ring C is a C 6-10 aryl group, optionally substituted with one or more groups each independently selected from R X1 ;
  • L 1 is a bond, or a C 1 -C 2 hydrocarbon chain
  • L 2 is a bond, or a C 1 -C 2 hydrocarbon chain
  • L 1 and L 2 are not keys at the same time
  • R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 are each independently selected from H and R X2 ;
  • Ring A, Ring B, R 2 , n, and R X1 are as defined in formula (III).
  • R 1 is H.
  • R 2 is -OH.
  • each occurrence of R X2 is independently selected from halogen, -NO 2 , -CN, C 1-6 alkyl, -OH, -O (C 1-6 alkyl).
  • Y is O or S
  • X is O
  • R 10 is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl-C 1-4 alkyl, three- to seven-membered heterocyclic group, three- to seven-membered Heterocyclyl-C 1-4 alkyl;
  • R 3 is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, -OH, -NH 2 , -NH (C 1-6 alkyl), -N (C 1-6 alkyl) 2 , wherein the alkyl Optionally by one or more selected from halogen, -OH, -O (C 1-6 alkyl), -NH 2 , -NH (C 1-6 alkyl), -N (C 1-6 alkyl) ) Substituent substitution of 2 ;
  • R 4 is selected from H, halogen, -NO 2 , -CN, C 1-6 alkyl, -OR 7 , -SR 7 , -NR 7 R 8 ; R 7 and R 8 are independently selected for each occurrence From H, C 1-6 alkyl, wherein the alkyl is optionally substituted by one or more selected from halogen, -NO 2 , -CN, -OH, -O (C 1-6 alkyl), -NH 2.
  • R 6 is selected from H, halogen, -NO 2 , -CN, C 1-6 alkyl, -OH, -O (C 1-6 alkyl), -O (benzyl), -SH, -S (C 1-6 alkyl), -S (benzyl), -NH 2 , -NH (C 1-6 alkyl), -N (C 1-6 alkyl) 2 , -NH (benzyl), among them Said alkyl or benzyl is optionally substituted by one or more selected from halogen, -OH, -O (C 1-6 alkyl), -NH 2 , -NH (C 1-6 alkyl), -N ( C 1-6 alkyl) 2 is substituted by a substituent;
  • R 4 is -O (C 1-6 alkyl) and R 5 is halogen, R 10 is not CF 3 .
  • Y is O.
  • formula (IV) is
  • R 9 is -OR a1 or -NR a1 R b1 .
  • R 10 is selected from H, halogen or methyl. In another embodiment, R 10 is H.
  • R Y1 , R Y3 , and R Y4 are as defined in formula (III).
  • each occurrence of R a2 and R b2 is independently selected from H, C 1-6 alkyl.
  • R 3 is selected from H, -OH, C 1-6 alkyl, wherein the alkyl is optionally substituted by one or more selected from halogen, -NO 2 , -CN, -OH,- SH, -NH 2 , -NH (C 1-6 alkyl), -N (C 1-6 alkyl) 2 , -NH (C 3-6 cycloalkyl), -N (C 3-6 cycloalkyl) 2 , -NH (C 1-4 alkylene-C 3-6 cycloalkyl), -N (C 1-4 alkylene-C 3-6 cycloalkyl) 2 , -NH (three to seven-membered hetero Cyclic group), -N (three-membered to seven-membered heterocyclic group) 2 , -NH (C 1-4 alkylene-three-membered to seven-membered heterocyclic group), -N (C 1-4 alkylene- Three- to seven-membered heterocycl
  • R 3 is selected from H, halogen, methyl, -OH, -NH 2 , -NHCH 3 , wherein the methyl is optionally selected from halogen, -OH, -NH 2 , -NH (C 1-2 alkyl) substituents are substituted.
  • R 3 is selected from H, halogen, methyl, -OH, -NH 2 , -NHCH 3 , wherein the methyl is optionally selected from halogen, -OH, -OCH 3 , -NH 2. Substituents of -NHCH 3 are substituted.
  • R 3 is selected from H, halogen, methyl, -OH, -NH 2 .
  • R 3 is selected from H, F, Cl, methyl, -OH, -NH 2 . In another embodiment, R 3 is selected from H, F, methyl, -OH, -NH 2 . In a particular embodiment, R 3 is selected from H, methyl, -OH. In another particular embodiment, R 3 is H. In yet another particular embodiment, R 3 is -OH. In another embodiment, R 3 is dimethylaminomethyl.
  • R 4 is -CH 2 COOH.
  • R 4 is selected from H, halogen, -NO 2 , -CN, C 1-6 alkyl, -OH, -O (C 1-6 alkyl), -NH 2 , -NH ( C 1-6 alkyl), -N (C 1-6 alkyl) 2 , wherein the alkyl group is optionally selected from halogen, -OH, -O (C 1-6 alkyl) , -NH 2 , -NH(C 1-6 alkyl), -N(C 1-6 alkyl) 2 substituents are substituted.
  • R 4 is selected from H, halogen, C 1-3 alkyl, -OH, -O (C 1-3 alkyl), -NH 2 , -NH (C 1-3 alkyl), -N(C 1-3 alkyl) 2 and -COOH, wherein the alkyl group is optionally selected from halogen, -OH, -O (C 1-2 alkyl), -NH 2 , -NH(C 1-2 alkyl), -N(C 1-2 alkyl) 2 and -COOH substituents are substituted.
  • R 5 is selected from H, C 1-6 alkyl, wherein said alkyl is optionally substituted by one or more selected from halogen, -NO 2 , -CN, -OH, -O(C 1-6 alkyl), -O (C 3-6 cycloalkyl), -O (C 1-4 alkylene-C 3-6 cycloalkyl), -O (three- to seven-membered heterocyclic group), -O(C 1-4 alkylene)-(three-membered to seven-membered heterocyclic group), -SH, -S (C 1-6 alkyl), -S (C 3-6 cycloalkyl), -S (C 1-4 alkylene-C 3-6 cycloalkyl), -S (three-membered to seven-membered heterocyclic group), -S (C 1-4 alkylene)-(three-membered to seven-membered heterocyclic ring Group), -NH 2 , -NH
  • R 5 is selected from H, halogen, C 1-3 alkyl, -OH, -O (C 1-3 alkyl), -NH 2 , -NH (C 1-3 alkyl) , -N(C 1-3 alkyl) 2 and -COOH, wherein the alkyl group is optionally selected from halogen, -OH, -O (C 1-2 alkyl), -NH 2 , -NH(C 1-2 alkyl), -N(C 1-2 alkyl) 2 and -COOH substituents.
  • R 5 is selected from H, halogen, C 1-3 alkyl, -OH, -O (C 1-3 alkyl), -NH 2 , -NH (C 1-3 alkyl), -N(C 1-3 alkyl) 2 , wherein the alkyl group is optionally selected from halogen, -OH, -O(C 1-2 alkyl), -NH 2 , -NH( C 1-2 alkyl) and -N(C 1-2 alkyl) 2 are substituted.
  • R 5 is dimethylaminomethyl.
  • R 6 is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, -OH, -NH 2 , wherein the alkyl group is optionally substituted by one or more selected from halogen, -OH, -NH 2 substituents are substituted.
  • R 6 is selected from H, F, Cl, Br, C 1-6 alkyl, -OH, -NH 2 , wherein the alkyl group is optionally selected from halogen,- Substituents of OH and -NH 2 are substituted.
  • R 6 is selected from H, F, Cl, Br, methyl, -OH, -NH 2 .
  • R 6 is H or -OH.
  • R 3 is methyl
  • R 4 is selected from -OH, -NH 2 , -NH (C 1-3 alkyl), -N (C 1-3 alkyl) 2 , -COOH substituted
  • R 3 is methyl
  • R 4 is selected from -NH 2 , -NH(C 1-3 alkyl), -N(C 1-3 alkyl) 2 , -COOH substituted C 1 -3 alkyl group, wherein the substituted C 1-3 alkyl group is one or more selected from -OH, -NH 2 , -NH (C 1-2 alkyl), -N (C 1-2 alkyl ) 2 and -COOH substituents are substituted.
  • R 3 is methyl
  • R 5 is selected from -OH, -NH 2 , -NH(C 1-3 alkyl), -N(C 1-3 alkyl) 2 , -COOH
  • a substituted C 1-3 alkyl group wherein the substituted C 1-3 alkyl group has one or more selected from -OH, -NH 2 , -NH (C 1-2 alkyl), -N (C 1 -2 alkyl) 2 and -COOH substituents.
  • R 3 is methyl
  • R 5 is selected from -NH 2 , -NH(C 1-3 alkyl), -N(C 1-3 alkyl) 2 , -COOH substituted C 1-3 alkyl group, wherein the substituted C 1-3 alkyl group has one or more selected from -OH, -NH 2 , -NH (C 1-2 alkyl), -N (C 1-2 alkyl) Group) 2 and -COOH substituents.
  • Y is O.
  • the formula (V) is
  • the compound of formula (V) is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N
  • Ring B is a saturated or unsaturated six-membered heterocycle containing 1, 2 or 3 heteroatoms each independently selected from N, O and S;
  • Ring C is a C 6-10 aryl group, optionally substituted with one or more groups each independently selected from R X1 ;
  • L 1 is a bond, or a C 1 -C 6 hydrocarbon chain
  • R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 are each independently selected from H and R X2 ;
  • R Y1 , R Y2 , R Y3 , and R Y4 are each independently selected from H, C 1-8 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 alkyl each time.
  • Ring A and R 1 are as defined in formula (III);
  • R 4 is selected from -O (C 1-6 alkyl), -O (C 1-4 alkylene-C 6-10 aryl).
  • ring B is a saturated or unsaturated six-membered heterocyclic ring containing 1 or 2 heteroatoms each independently selected from N and O.
  • ring B is dihydropyrimidine.
  • the B ring is selected from 1,6-dihydropyrimidine, 1,2-dihydropyrimidine, and 1,4-dihydropyrimidine.
  • the AB ring system is Where Y is O or S. In a particular embodiment, the AB ring system is
  • ring B is 2H-pyran or 4H-pyran.
  • the AB ring system is Where Y is O or S. In a particular embodiment, the AB ring system is
  • the C ring is phenyl, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 groups each independently selected from R X1 .
  • L 1 is a bond. In another embodiment, L 1 is a C 1 -C 6 hydrocarbon chain. In a preferred embodiment, L 1 is a C 1 -C 2 hydrocarbon chain.
  • R 2 is selected from H, halogen, -NO 2 , -CN, C 1-6 alkyl, -OH, wherein the alkyl group is optionally selected from halogen, Substituents of -NO 2 , -CN, C 1-6 alkyl, -NR a2 R b2 .
  • R 2 is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, -OH, wherein the alkyl group is optionally substituted by one or more selected from halogen, C 1-6 alkyl And -NR a2 R b2 .
  • R 2 is selected from H, C 1-4 alkyl, -OH, wherein said alkyl is optionally substituted with one or more groups selected from -NR a2 R b2 .
  • R 2 is selected from H, C 1-4 alkyl, -OH, wherein the alkyl is -CH 2 [CH(CH 3 ) 2 ], and is optionally substituted by one or more One group selected from -NR a2 R b2 is substituted.
  • R 2 is alkyl substituted with -NR a1 R b1 .
  • R 2 is
  • each occurrence of R X1 and R X2 is each independently selected from halogen, C 1-6 alkyl, -OR 7 , -NR 7 R 8 , more preferably each independently selected from halogen , -OR 7 , wherein the alkyl group is optionally substituted by one or more selected from halogen, -NO 2 , -CN, -OH, -O (C 1-6 alkyl), -NH 2 , -NH( C 1-6 alkyl) and -N(C 1-6 alkyl) 2 substituents are substituted.
  • R X1 and R X2 are each independently selected from F, Cl, Br, -OH, -O (C 1-6 alkyl), -NH 2 , -NH at each occurrence. (C 1-6 alkyl), -N(C 1-6 alkyl) 2 , optionally substituted C 1-6 alkyl, wherein the optionally substituted C 1-6 alkyl is any Optionally by one or more selected from halogen, -NO 2 , -CN, -OH, -O (C 1-6 alkyl), -NH 2 , -NH (C 1-6 alkyl), -N ( The substituent of C 1-6 alkyl) 2 is substituted.
  • each occurrence of R X1 and R X2 is independently selected from F, Cl, Br, methyl, -OH, dimethylaminomethyl.
  • each occurrence of R 7 and R 8 is independently selected from H, C 1-6 alkyl, wherein said alkyl is optionally selected from halogen,- N(C 1-6 alkyl) 2 and -COOH substituents are substituted.
  • each occurrence of R 7 and R 8 is independently selected from H, C 1-6 alkyl, wherein the alkyl is optionally selected from halogen, -N(C 1-6 alkyl) 2 is substituted with a substituent.
  • each occurrence of R a1 , R b1 , R c1 , R a2 , R b2 , and R c2 is independently selected from H, C 1-3 alkyl, -OH, p-methyl Benzoyl; wherein the alkyl group is optionally substituted with one or more groups selected from halogen and -NH 2 .
  • R Y1 , R Y2 , R Y3 , and R Y4 are each independently selected from H, C 1-8 alkyl, C 3-10 cyclic hydrocarbon group, C 3-10 cyclic hydrocarbon group at each occurrence.
  • -C 1-4 alkyl three-membered to ten-membered heterocyclic group, three-membered to ten-membered heterocyclic group-C 1-4 alkyl, C 6-10 aryl, C 6-10 aryl-C 1- 4 alkyl, five- to ten-membered heteroaryl, five- to ten-membered heteroaryl-C 1-4 alkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclic, aryl Or the heteroaryl group is optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, -NO 2 , -CN, -OH, -SH, -NH 2 , -COOH and C 1-6 alkyl.
  • each occurrence of R Y1 , R Y2 , R Y3 , and R Y4 is independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 ring Hydrocarbyl-C 1-4 alkyl, three-membered to seven-membered heterocyclic group, three-membered to seven-membered heterocyclic group-C 1-4 alkyl, phenyl, phenyl-C 1-4 alkyl, five-membered to Six-membered heteroaryl, five- to six-membered heteroaryl-C 1-4 alkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group optionally It is substituted by one or more substituents selected from halogen, -NO 2 , -CN, -OH, -SH, -NH 2 , -COOH and C 1-6 alkyl
  • each occurrence of R Y1 , R Y2 , R Y3 , and R Y4 is independently selected from H, C 1-6 alkyl, phenyl, phenyl-C 1-4 alkane Group, five-membered to six-membered heteroaryl, five-membered to six-membered heteroaryl-C 1-4 alkyl, wherein said alkyl or phenyl group is optionally selected from halogen, -NO 2 , -CN, -OH, -SH, -NH 2 , -COOH and C 1-6 alkyl substituents.
  • each occurrence of R Y1 , R Y2 , R Y3 , and R Y4 is independently selected from H, C 1-6 alkyl, phenyl, phenyl-C 1-4 alkane Group, wherein the alkyl or phenyl group is optionally substituted with one or more groups selected from halogen, C 1-6 alkyl.
  • each occurrence of R Y1 , R Y2 , R Y3 , and R Y4 is independently selected from H and p-methylphenyl.
  • R 2 is selected from H, halogen, -NO 2 , -CN, C 1-6 alkyl, -OH, wherein the alkyl group is optionally selected from halogen, Substituents of -NO 2 , -CN, C 1-6 alkyl, -NR a2 R b2 .
  • R 2 is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, -OH, wherein the alkyl group is optionally substituted by one or more selected from halogen, C 1-6 alkyl And -NR a2 R b2 .
  • R 2 is selected from H, C 1-4 alkyl, -OH, wherein said alkyl is optionally substituted with one or more groups selected from -NR a2 R b2 .
  • R 2 is selected from H, C 1-4 alkyl, -OH, wherein the alkyl is -CH 2 [CH(CH 3 ) 2 ], and is optionally substituted by one or more One group selected from -NR a2 R b2 is substituted.
  • R 2 is alkyl substituted with -NR a1 R b1 .
  • R 2 is
  • each occurrence of R X1 and R X2 is each independently selected from halogen, C 1-6 alkyl, -OR 7 , -NR 7 R 8 , more preferably each independently selected from halogen , -OR 7 , wherein the alkyl group is optionally substituted by one or more selected from halogen, -NO 2 , -CN, -OH, -O (C 1-6 alkyl), -NH 2 , -NH( C 1-6 alkyl) and -N(C 1-6 alkyl) 2 substituents are substituted.
  • R X1 and R X2 are each independently selected from F, Cl, Br, -OH, -O (C 1-6 alkyl), -NH 2 , -NH at each occurrence. (C 1-6 alkyl), -N(C 1-6 alkyl) 2 , optionally substituted C 1-6 alkyl, wherein the optionally substituted C 1-6 alkyl is any Optionally by one or more selected from halogen, -NO 2 , -CN, -OH, -O (C 1-6 alkyl), -NH 2 , -NH (C 1-6 alkyl), -N ( The substituent of C 1-6 alkyl) 2 is substituted.
  • each occurrence of R X1 and R X2 is independently selected from F, Cl, Br, methyl, -OH, dimethylaminomethyl.
  • each occurrence of R 7 and R 8 is independently selected from H, C 1-6 alkyl, wherein said alkyl is optionally selected from halogen,- The substituent of N(C 1-6 alkyl) 2 is substituted.
  • each occurrence of R 7 and R 8 is independently selected from H, C 1-6 alkyl, wherein the alkyl is optionally selected from halogen, -N(C 1-6 alkyl) 2 is substituted with a substituent.
  • each occurrence of R a1 , R b1 , R c1 , R a2 , R b2 , and R c2 is independently selected from H, C 1-3 alkyl, -OH, p-methyl Benzoyl; wherein the alkyl group is optionally substituted with one or more groups selected from halogen and -NH 2 .
  • R Y1 , R Y2 , R Y3 , and R Y4 are each independently selected from H, C 1-8 alkyl, C 3-10 cyclic hydrocarbon group, C 3-10 cyclic hydrocarbon group at each occurrence.
  • -C 1-4 alkyl three-membered to ten-membered heterocyclic group, three-membered to ten-membered heterocyclic group-C 1-4 alkyl, C 6-10 aryl, C 6-10 aryl-C 1- 4 alkyl, five- to ten-membered heteroaryl, five- to ten-membered heteroaryl-C 1-4 alkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclic, aryl Or the heteroaryl group is optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, -NO 2 , -CN, -OH, -SH, -NH 2 and C 1-6 alkyl.
  • each occurrence of R Y1 , R Y2 , R Y3 , and R Y4 is independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 ring Hydrocarbyl-C 1-4 alkyl, three-membered to seven-membered heterocyclic group, three-membered to seven-membered heterocyclic group-C 1-4 alkyl, phenyl, phenyl-C 1-4 alkyl, five-membered to Six-membered heteroaryl, five-membered to six-membered heteroaryl-C 1-4 alkyl, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl optionally It is substituted by one or more substituents selected from halogen, -NO 2 , -CN, -OH, -SH, -NH 2 and C 1-6 alkyl.
  • each occurrence of R Y1 , R Y2 , R Y3 , and R Y4 is independently selected from H, C 1-6 alkyl, phenyl, phenyl-C 1-4 alkane Group, five-membered to six-membered heteroaryl, five-membered to six-membered heteroaryl-C 1-4 alkyl, wherein said alkyl or phenyl group is optionally selected from halogen, -NO 2 , -CN, -OH, -SH, -NH 2 and C 1-6 alkyl substituents are substituted.
  • each occurrence of R Y1 , R Y2 , R Y3 , and R Y4 is independently selected from H, C 1-6 alkyl, phenyl, phenyl-C 1-4 alkane Group, wherein the alkyl or phenyl group is optionally substituted with one or more groups selected from halogen, C 1-6 alkyl.
  • each occurrence of R Y1 , R Y2 , R Y3 , and R Y4 is independently selected from H and p-methylphenyl.
  • R 3 and R 6 are each independently selected from H, halogen, -NO 2 , -CN, C 1-6 alkyl, -OH, -O (C 1-6 alkyl), wherein The alkyl group is optionally substituted by one or more selected from halogen, -NO 2 , -CN, -OH, -O (C 1-6 alkyl), -O (C 3-6 cycloalkyl), -O ( C 1-4 alkylene-C 3-6 cycloalkyl), -O (three-membered to seven-membered heterocyclic group), -O (C 1-4 alkylene)-(three-membered to seven-membered heterocyclic group) ) Is substituted by the substituents.
  • R 3 and R 6 are each independently selected from H, halogen, -OH, and more preferably H or -OH.
  • R 4 and R 5 are each independently selected from H, halogen, -NO 2 , -CN, C 1-6 alkyl, -OH, -O (C 1-6 alkyl), -NH 2. -NH(C 1-6 alkyl), -N(C 1-6 alkyl) 2 , wherein the alkyl group is optionally selected from halogen, -NO 2 , -CN,- OH, -O (C 1-6 alkyl), -O (C 3-6 cycloalkyl), -O (C 1-4 alkylene-C 3-6 cycloalkyl), -O (three to seven Membered heterocyclic group), -O (C 1-4 alkylene)-(three to seven membered heterocyclic group), -NH 2 , -NH (C 1-6 alkyl), -N (C 1- 6 alkyl) 2 , -NH (C 3-6 cycloalkyl), -NH (C 1-4 alkylene-C 3-6 cyclo
  • X is O
  • R 4 is selected from -O (C 1-6 alkyl), -O (C 1-4 alkylene-C 6-10 aryl).
  • Y is O.
  • formula (VII) is
  • R 2 is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, wherein said alkyl is optionally selected from halogen, -NO 2 , -CN, -OH,- Substituents of NH 2 and -COOH are substituted.
  • R 3 is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, -OH, -O (C 1-6 alkyl), -NH 2 , -NH (C 1-6 alkyl), -N(C 1-6 alkyl) 2 , wherein the alkyl group is optionally selected from halogen, -OH, -O(C 1-6 alkyl), -NH 2 , -NH( C 1-6 alkyl) and -N(C 1-6 alkyl) 2 substituents are substituted.
  • R 3 is selected from H, halogen, C 1-3 alkyl, -OH, -O (C 1-3 alkyl), -NH 2 , -NH (C 1-3 alkyl), -N(C 1-3 alkyl) 2 , wherein the alkyl group is optionally selected from halogen, -OH, -O(C 1-2 alkyl), -NH 2 , -NH( C 1-2 alkyl) and -N(C 1-2 alkyl) 2 are substituted.
  • R 3 is selected from H, halogen, methyl, -OH, -OCH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , -N(CH 3 ) 2 , wherein the methyl group is optionally selected It is substituted by halogen, -OH, -O (C 1-2 alkyl), -NH 2 , -NH (C 1-2 alkyl), and -N (C 1-2 alkyl) 2 substituents.
  • R 3 is selected from H, halogen, methyl, -OH, -OCH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , -N(CH 3 ) 2 , wherein the methyl group is optionally selected It is substituted by halogen, -OH, -OCH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , and -N(CH 3 ) 2 substituents.
  • R 3 is selected from H, halogen, methyl, -OH, -NH 2 , -N(CH 3 ) 2 .
  • R 3 is selected from H, halogen, C 1-4 alkyl, -OH, -O (C 1-4 alkyl), -NH 2 , -NH (C 1-4 alkyl) , Wherein the alkyl group is optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, -OH, -O (C 1-4 alkyl), -NH 2 , -NH (C 1-4 alkyl) .
  • R 3 is selected from H, halogen, methyl, -OH, -OCH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , wherein the methyl is optionally selected from halogen, -OH, -O (C 1-2 alkyl), -NH 2 , and -NH (C 1-2 alkyl) substituents are substituted.
  • R 3 is selected from H, halogen, methyl, -OH, -OCH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , wherein the methyl is optionally selected from halogen, -OH, -OCH 3. Substituents of -NH 2 and -NHCH 3 are substituted.
  • R 3 is selected from H, halogen, C 1-4 alkyl, -OH, -O(C 1-4 alkyl), -NH 2 , wherein the alkyl group is optionally substituted by one Or multiple substituents selected from halogen, -OH, -O (C 1-4 alkyl), -NH 2 .
  • R 3 is selected from H, halogen, methyl, -OH, -OCH 3 , -NH 2 , wherein the methyl is optionally selected from halogen, -OH, -O(C 1- 2 Alkyl), -NH 2 substituents are substituted.
  • R 3 is selected from H, halogen, methyl, -OH, -OCH 3 , -NH 2 , wherein the methyl is optionally selected from halogen, -OH, -OCH 3 , -NH 2 substituents are substituted.
  • R 3 is selected from H, halogen, methyl, -OH, -NH 2 .
  • R 3 is selected from H, halogen, C 1-4 alkyl, -OH, -O (C 1-4 alkyl), wherein the alkyl is optionally selected by one or more Substituted by halogen, -OH, and -O (C 1-4 alkyl) substituents.
  • R 3 is selected from H, halogen, methyl, -OH, -OCH 3 , wherein the methyl is optionally selected from halogen, -OH, -O (C 1-2 alkyl) The substituents are substituted.
  • R 3 is selected from H, halogen, methyl, -OH, -OCH 3 , wherein the methyl is optionally substituted with a substituent selected from halogen, -OH, -OCH 3 .
  • R 3 is selected from H, halogen, methyl, -OH.
  • R 3 is selected from H, halogen, -OH, -O (C 1-4 alkyl), -NH 2 , -NH (C 1-4 alkyl), -N (C 1- 4 Alkyl) 2 , substituted C 1-4 alkyl, wherein the substituted C 1-4 alkyl is one or more selected from halogen, -OH, -O (C 1-4 alkyl),- Substituents of NH 2 , -NH(C 1-4 alkyl), and -N(C 1-4 alkyl) 2 are substituted.
  • R 3 is selected from H, halogen, -OH, -OCH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , -N(CH 3 ) 2 , substituted methyl, wherein the substituted methyl is Substituents selected from halogen, -OH, -O (C 1-2 alkyl), -NH (C 1-2 alkyl), and -N (C 1-2 alkyl) 2 are substituted.
  • R 3 is selected from H, halogen, -OH, -OCH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , -N(CH 3 ) 2 , substituted methyl, wherein the substituted methyl is Substituents selected from halogen, -OH, -OCH 3 , -NHCH 3 , and -N(CH 3 ) 2 are substituted.
  • R 3 is selected from H, halogen, -OH, -NH 2 , methyl, wherein the methyl is substituted by -N(CH 3 ) 2 .
  • R 3 is selected from H, halogen, -OH, -O (C 1-4 alkyl), substituted C 1-4 alkyl, wherein the substituted C 1-4 alkyl is One or more substitutions selected from halogen, -OH, -O (C 1-4 alkyl), -NH 2 , -NH (C 1-4 alkyl), -N (C 1-4 alkyl) 2 Substituted.
  • R 3 is selected from H, halogen, -OH, -OCH 3 , substituted methyl, wherein the substituted methyl is selected from halogen, -OH, -O(C 1-2 alkyl ), -NH(C 1-2 alkyl), -N(C 1-2 alkyl) 2 substituents.
  • R 3 is selected from H, halogen, -OH, -OCH 3 , substituted methyl, wherein the substituted methyl is selected from halogen, -OH, -OCH 3 , -NHCH 3 ,- The substituent of N(CH 3 ) 2 is substituted.
  • R 3 is selected from H, halogen, -OH, methyl, wherein the methyl is substituted by -N(CH 3 ) 2 .
  • R 3 is selected from H, halogen, -OH, -O (C 1-4 alkyl), substituted C 1-4 alkyl, wherein the substituted C 1-4 alkyl is One or more substituents selected from halogen, -NH 2 , -NH(C 1-4 alkyl), and -N(C 1-4 alkyl) 2 are substituted.
  • R 3 is selected from H, halogen, -OH, C 1-2 alkyl, wherein the alkyl group is selected from halogen, -NH (C 1-2 alkyl),- The substituent of N(C 1-2 alkyl) 2 is substituted.
  • R 3 is selected from H, halogen, -OH, methyl, wherein the methyl is selected from halogen, -NH (C 1-2 alkyl), -N (C 1-2 alkyl) ) The substituent of 2 is substituted.
  • R 3 is selected from H, halogen, -OH, and methyl, wherein the methyl is substituted with a substituent selected from halogen, -NHCH 3 , and -N(CH 3 ) 2 . In one embodiment, R 3 is selected from H, halogen, -OH, methyl, wherein the methyl is substituted by -N(CH 3 ) 2 .
  • R 3 is selected from H, halogen, -OH, -O (C 1-4 alkyl), -NH 2 , -NH (C 1-4 alkyl), substituted C 1-4 Alkyl, wherein the substituted C 1-4 alkyl group is one or more selected from halogen, -OH, -O (C 1-4 alkyl), -NH 2 , -NH (C 1-4 alkyl) ) Is substituted by the substituents.
  • R 3 is selected from H, halogen, -OH, -OCH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , substituted methyl, wherein the substituted methyl is selected from halogen, -OH,- O (C 1-2 alkyl) and -NH (C 1-2 alkyl) substituents are substituted.
  • R 3 is selected from H, halogen, -OH, -OCH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , substituted methyl, wherein the substituted methyl is selected from halogen, -OH,- Substituents of OCH 3 and -NHCH 3 are substituted.
  • R 3 is selected from H, halogen, -OH, -NH 2 , methyl, wherein the methyl is substituted by -N(CH 3 ) 2 .
  • R 3 is selected from H, halogen, -OH, -O (C 1-4 alkyl), substituted C 1-4 alkyl, wherein the substituted C 1-4 alkyl is One or more substituents selected from halogen, -OH, -O (C 1-4 alkyl), -NH 2 , and -NH (C 1-4 alkyl) are substituted.
  • R 3 is selected from H, halogen, -OH, -OCH 3 , substituted methyl, wherein the substituted methyl is selected from halogen, -OH, -O(C 1-2 alkyl ), -NH (C 1-2 alkyl) substituents are substituted.
  • R 3 is selected from H, halogen, -OH, -OCH 3 , substituted methyl, wherein the substituted methyl is substituted with halogen, -OH, -OCH 3 , -NHCH 3 Substituted.
  • R 3 is selected from H, halogen, -OH, methyl, wherein the methyl is substituted by -N(CH 3 ) 2 .
  • R 3 is selected from H, halogen, -OH, -O (C 1-4 alkyl), substituted C 1-4 alkyl, wherein the substituted C 1-4 alkyl is One or more substituents selected from halogen, -NH 2 and -NH (C 1-4 alkyl) are substituted.
  • R 3 is selected from H, halogen, -OH, C 1-2 alkyl, wherein said alkyl is substituted by one or more selected from halogen, -NH (C 1-2 alkyl) Substituted.
  • R 3 is selected from H, halogen, -OH, and methyl, wherein the methyl is substituted with a substituent selected from halogen and -NH (C 1-2 alkyl). In one embodiment, R 3 is selected from H, halogen, -OH, and methyl, wherein the methyl is substituted with a substituent selected from halogen and -NHCH 3 . In one embodiment, R 3 is selected from H, F, Cl, methyl, -OH, -NH 2 . In another embodiment, R 3 is selected from H, F, methyl, -OH, -NH 2 . In one embodiment, R 3 is H. In one embodiment, R 3 is -OH. In one embodiment, R 3 is CH 3 .
  • R 4 is selected from H, halogen, -NO 2 , -CN, C 1-6 alkyl, -OH, -O (C 1-6 alkyl), -NH 2 , -NH (C 1-6 alkyl), -N(C 1-6 alkyl) 2 , wherein the alkyl group is optionally selected from halogen, -OH, -O(C 1-6 alkyl), Substituents of -NH 2 , -NH(C 1-6 alkyl) and -N(C 1-6 alkyl) 2 are substituted.
  • R 4 is selected from H, halogen, -OH, -O (C 1-4 alkyl), -NH 2 , -NH (C 1-4 alkyl), -N (C 1-4 Alkyl) 2 , substituted C 1-4 alkyl, wherein the substituted C 1-4 alkyl is one or more selected from halogen, -OH, -O (C 1-4 alkyl), -NH 2. Substituents of -NH(C 1-4 alkyl) and -N(C 1-4 alkyl) 2 are substituted.
  • R 4 is selected from H, halogen, -OH, -O (C 1-3 alkyl), -NH 2 , -NH (C 1-3 alkyl), -N (C 1-3 Alkyl) 2.
  • R 4 is selected from H, halogen, -OH, -NH 2 , -NH (C 1-4 alkyl), substituted C 1-4 alkyl, substituted -O (C 1-4 Alkyl), substituted -N (C 1-4 alkyl) 2 , wherein the substituted C 1-4 alkyl, substituted -O (C 1-4 alkyl) and substituted -N (C 1 -4 alkyl) 2 is substituted with one or more substituents selected from halogen, -OH, -O (C 1-2 alkyl), -NH 2 , -NH (C 1-4 alkyl).
  • R 4 is selected from H, halogen, -OH, -O (C 1-2 alkyl), -NH 2 , -NH (C 1-2 alkyl), substituted C 1-2 alkane Group, substituted -O (C 1-2 alkyl), wherein the substituted C 1-2 alkyl and substituted -O (C 1-2 alkyl) are selected from halogen, -OH , -O (C 1-2 alkyl), -NH 2 , and -NH (C 1-2 alkyl) substituents are substituted.
  • R 4 is selected from H, halogen, -OH, -OCH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , substituted C 1-2 alkyl, wherein the substituted C 1-2 alkyl is One or more substituents selected from halogen, -OH, -OCH 3 , -NH 2 , and -NHCH 3 are substituted.
  • R 4 is selected from H, halogen, -OH, -NH 2 , -NH (C 1-4 alkyl), substituted C 1-4 alkyl, wherein the substituted C 1-4 The alkyl group is substituted with one or more substituents selected from halogen, -OH, -OCH 3 , -NH 2 , and -NH (C 1-4 alkyl).
  • R 4 is selected from H, halogen, -OH, -NH 2 , -NH (C 1-2 alkyl), -N (C 1-2 alkyl) 2 , substituted C 1-2 Alkyl, wherein the substituted C 1-2 alkyl group is one or more selected from halogen, -OH, -O (C 1-2 alkyl), -NH 2 , -NH (C 1-2 alkyl ) Is substituted by the substituents.
  • R 4 is selected from H, halogen, -OH, -NH 2 , -NHCH 3 , substituted C 1-2 alkyl, wherein the substituted C 1-2 alkyl is replaced by one or more Substituents selected from halogen, -OH, -OCH 3 , -NH 2 , and -NHCH 3 are substituted.
  • R 4 is selected from H, halogen, C 1-4 alkyl, -OH, -O (C 1-4 alkyl), wherein the alkyl group is optionally selected from one or more Substituents of halogen, -OH, -O (C 1-4 alkyl), -NH 2 , -NH (C 1-4 alkyl), and -N (C 1-4 alkyl) 2 are substituted.
  • R 4 is selected from H, halogen, C 1-2 alkyl, -OH, -OCH 3 , wherein the alkyl group is optionally substituted by one or more selected from halogen, -OH, -OCH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , -N(CH 3 ) 2 are substituted by substituents.
  • R 4 is selected from H, halogen, C 1-4 alkyl, -OH, -O (C 1-4 alkyl), -NH 2 , -NH (C 1-4 alkyl), -N(C 1-4 alkyl) 2 , wherein the alkyl group is optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, -OH, -O (C 1-4 alkyl).
  • R 4 is selected from H, halogen, C 1-2 alkyl, -OH, -OCH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , -N(CH 3 ) 2 , wherein the alkyl group is any Optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, -OH, -OCH 3 .
  • R 4 is selected from H, halogen, C 1-4 alkyl, -OH, -O (C 1-4 alkyl), wherein the alkyl group is optionally selected from one or more Substituents substituted by halogen, -OH, and -O (C 1-4 alkyl).
  • R 4 is selected from H, halogen, C 1-2 alkyl, -OH, -OCH 3 , wherein the alkyl group is optionally substituted by one or more selected from halogen, -OH, -OCH The 3 substituents are substituted.
  • R 4 is selected from H, -OH, -OCH 3 .
  • R 4 is H.
  • R 4 is -OH.
  • R 5 is selected from H, halogen, C 1-4 alkyl, -OH, -O (C 1-4 alkyl), -NH 2 , -NH (C 1-4 alkyl), -N(C 1-4 alkyl) 2 , wherein the alkyl group is optionally substituted by one or more selected from halogen, -OH, -O(C 1-4 alkyl), -NH 2 , -NH( C 1-4 alkyl) and -N(C 1-4 alkyl) 2 are substituted.
  • R 5 is selected from H, halogen, -OH, -O (C 1-4 alkyl), -NH 2 , -NH (C 1-4 alkyl), -N (C 1-4 Alkyl) 2 , substituted C 1-4 alkyl, wherein the substituted C 1-4 alkyl is one or more selected from halogen, -OH, -O (C 1-4 alkyl), -NH 2. Substituents of -NH(C 1-4 alkyl) and -N(C 1-4 alkyl) 2 are substituted.
  • R 5 is selected from H, halogen, -O (C 1-4 alkyl), -NH (C 1-4 alkyl), -N (C 1-4 alkyl) 2 , substituted C 1-2 alkyl, wherein the substituted C 1-2 alkyl is one or more selected from halogen, -O (C 1-4 alkyl), -NH (C 1-4 alkyl),- The substituent of N(C 1-4 alkyl) 2 is substituted.
  • R 5 is selected from H, halogen, -O (C 1-4 alkyl), -NH (C 1-4 alkyl), -N (C 1-4 alkyl) 2 , substituted C 1-2 alkyl, wherein the substituted C 1-2 alkyl is substituted by one or more substituents selected from halogen, -OCH 3 , -NHCH 3 , and -N(CH 3 ) 2 .
  • R 5 is selected from H, halogen, -O (C 1-2 alkyl), -NH (C 1-2 alkyl), -N (C 1-2 alkyl) 2 , substituted C 1-2 alkyl, wherein the substituted C 1-2 alkyl is substituted by one or more substituents selected from halogen, -OCH 3 , -NHCH 3 , and -N(CH 3 ) 2 .
  • R 6 is selected from H, halogen, -NO 2 , -CN, C 1-6 alkyl, -OH, -O (C 1-6 alkyl), -NH 2 , -NH (C 1-6 alkyl), -N(C 1-6 alkyl) 2 , wherein the alkyl group is optionally selected from halogen, -OH, -O(C 1-6 alkyl), Substituents of -NH 2 , -NH(C 1-6 alkyl) and -N(C 1-6 alkyl) 2 are substituted.
  • R 6 is selected from H, halogen, -NO 2 , -CN, C 1-6 alkyl, -OH, -O (C 1-6 alkyl), -NH 2 , -NH ( C 1-6 alkyl), -N(C 1-6 alkyl) 2 , wherein the alkyl group is optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, -OH, and -NH 2 .
  • R 6 is selected from H, halogen, -NO 2 , -CN, C 1-2 alkyl, -OH, -O (C 1-2 alkyl), -NH 2 , -NH (C 1-2 alkyl), -N(C 1-2 alkyl) 2 , wherein the alkyl group is optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, -OH, and -NH 2 .
  • R 6 is selected from H, halogen, -NO 2 , -CN, C 1-4 alkyl, -OH, -O (C 1-4 alkyl), -NH 2 , -NH ( C 1-4 alkyl), -N(C 1-4 alkyl) 2 , wherein the alkyl group is optionally substituted with one or more halogens.
  • R 6 is selected from H, halogen, -NO 2 , -CN, C 1-2 alkyl, -OH, -O (C 1-2 alkyl), -NH 2 , -NH ( C 1-4 alkyl), -N(C 1-4 alkyl) 2 .
  • R 6 is selected from H, F, Cl, Br, C 1-6 alkyl, -OH, -NH 2 , wherein the alkyl group is optionally selected from halogen,- Substituents of OH and -NH 2 are substituted.
  • R 6 is selected from H, F, Cl, Br, methyl, -OH, -NH 2 .
  • R 6 is H or -OH, especially H.
  • R 3 is methyl
  • R 4 is selected from -OH, -NH 2 , -NH (C 1-3 alkyl), -N (C 1-3 alkyl) 2 , -COOH substituted
  • R 3 is methyl
  • R 4 is selected from -NH 2 , -NH(C 1-3 alkyl), -N(C 1-3 alkyl) 2 , -COOH substituted C 1 -3 alkyl group, wherein the substituted C 1-3 alkyl group is one or more selected from -OH, -NH 2 , -NH (C 1-2 alkyl), -N (C 1-2 alkyl ) 2 and -COOH substituents are substituted.
  • R 3 is methyl
  • R 5 is selected from -OH, -NH 2 , -NH(C 1-3 alkyl), -N(C 1-3 alkyl) 2 , -COOH
  • a substituted C 1-3 alkyl group wherein the substituted C 1-3 alkyl group has one or more selected from -OH, -NH 2 , -NH (C 1-2 alkyl), -N (C 1 -2 alkyl) 2 and -COOH substituents.
  • R 3 is methyl
  • R 5 is selected from -NH 2 , -NH(C 1-3 alkyl), -N(C 1-3 alkyl) 2 , -COOH substituted C 1-3 alkyl group, wherein the substituted C 1-3 alkyl group has one or more selected from -OH, -NH 2 , -NH (C 1-2 alkyl), -N (C 1-2 alkyl) Group) 2 and -COOH substituents.
  • R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , and R 18 are each independently selected from H, halogen, -NO 2 , -CN, C 1-6 alkyl, -OH, -NH 2 , -NH (C 1-6 alkyl), -N (C 1-6 alkyl) 2 , -NH (C 3-6 cycloalkyl), -N (C 3-6 cycloalkyl) 2 , -NH(C 1-4 alkylene-C 3-6 cycloalkyl), -N (C 1-4 alkylene-C 3-6 cycloalkyl) 2 , -NH (three- to seven-membered heterocyclic group), -N (Three-membered to seven-membered heterocyclic group) 2 , -NH (C 1-4 alkylene-three-membered to seven-membered heterocyclic group), -N (C 1-4 alkylene-three-membered to seven-membered hetero Cy
  • R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , and R 18 are each independently selected from H, halogen, -NO 2 , -CN, C 1-6 alkyl, -OH, -NH 2 , -NH (C 1-6 alkyl), -N (C 1-6 alkyl) 2 , -NH (C 3-6 cycloalkyl), -N (C 3-6 cycloalkyl) 2 , -NH(C 1-4 alkylene-C 3-6 cycloalkyl), -N (C 1-4 alkylene-C 3-6 cycloalkyl) 2 , -NH (three- to seven-membered heterocyclic group), -N (Three-membered to seven-membered heterocyclic group) 2 , -NH (C 1-4 alkylene-three-membered to seven-membered heterocyclic group), -N (C 1-4 alkylene-three-membered to seven-membered hetero Cy
  • R 16 is H. In one embodiment, R 16 is -OCH 3 .
  • Ring C, Y, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 are as defined in formula (VII).
  • ring C, Y, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 in formula (VIII) are as defined in formula (VII);
  • R 4 is selected from -O (C 1-6 alkyl), -O (C 1-4 alkylene-C 6-10 aryl).
  • Y is O.
  • formula (VIII) is
  • the compound of formula (VIII) is selected from:
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 are as defined in formula (VI).
  • R 2 is selected from H, halogen, -NO 2 , -CN, C 1-6 alkyl, -OH, wherein the alkyl group is optionally selected from halogen, Substituents of -NO 2 , -CN, C 1-6 alkyl, -NR a2 R b2 .
  • R 2 is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, -OH, wherein the alkyl group is optionally substituted by one or more selected from halogen, C 1-6 alkyl And -NR a2 R b2 .
  • R 2 is selected from H, C 1-4 alkyl, -OH, wherein said alkyl is optionally substituted with one or more groups selected from -NR a2 R b2 .
  • R 2 is selected from H, C 1-4 alkyl, -OH, wherein the alkyl is -CH 2 [CH(CH 3 ) 2 ], and is optionally substituted by one or more One group selected from -NR a2 R b2 is substituted.
  • R 2 is alkyl substituted with -NR a1 R b1 .
  • R a1 , R b1 , R c1 , R a2 , R b2 and R c2 are as defined in formula (VI).
  • R 2 is
  • each occurrence of R 19 is independently selected from halogen, C 1-6 alkyl, -OH, -O (C 1-6 alkyl), -NH 2 , -NH (C 1 -6 alkyl), -N(C 1-6 alkyl) 2 , wherein the alkyl group is optionally selected from halogen, -OH, -O(C 1-6 alkyl),- Substituents of NH 2 , -NH(C 1-6 alkyl) and -N(C 1-6 alkyl) 2 are substituted.
  • the present invention provides a compound of formula (I'), or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, polymorph, tautomer, isotopic compound, metabolite or prodrug thereof , Use in the preparation of a medicine for preventing or treating polyQ-related neurodegenerative diseases
  • Ring A is a benzene ring
  • Ring B is a saturated or unsaturated six-membered heterocycle containing 1, 2 or 3 heteroatoms each independently selected from N, O and S;
  • Ring C is a C 6-10 aryl group, optionally substituted with one or more groups each independently selected from R X1 ;
  • L 1 is a bond, or a C 1 -C 6 hydrocarbon chain
  • R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 are each independently selected from H and R X2 ;
  • R 7 and R 8 are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 ring each time. Hydrocarbyl-C 1-4 alkyl, three- to seven-membered heterocyclic group, three- to seven-membered heterocyclic group-C 1-4 alkyl;
  • R Y1 , R Y2 , R Y3 , R Y4 are each independently selected from H, C 1-8 alkyl, -C 3-10 cyclic hydrocarbon group, C 3-10 cyclic hydrocarbon group, and C 3-10 ring each time they appear Hydrocarbyl-C 1-4 alkyl, three- to ten-membered heterocyclic group, three- to ten-membered heterocyclic group-C 1-4 alkyl, C 6-10 aryl, C 6-10 aryl-C 1 -4 alkyl, five to ten heteroaryl, five to ten heteroaryl-C 1-4 alkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclic, aromatic Group or heteroaryl group is optionally selected by one or more selected from halogen, -NO 2 , -CN, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, -OH, -SH ,
  • ring B is a saturated or unsaturated six-membered heterocyclic ring containing 1 or 2 heteroatoms each independently selected from N and O.
  • ring B is dihydropyrimidine.
  • the B ring is selected from 1,6-dihydropyrimidine, 1,2-dihydropyrimidine, and 1,4-dihydropyrimidine.
  • the AB ring system is Where Y is O or S. In a particularly preferred embodiment, the AB ring system is
  • ring B is 2H-pyran or 4H-pyran.
  • the AB ring system is Where Y is O or S. In a particularly preferred embodiment, the AB ring system is
  • the C ring is phenyl, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 groups each independently selected from R X1 .
  • L 1 is a bond. In another embodiment, L 1 is a C 1 -C 6 hydrocarbon chain. In a preferred embodiment, L 1 is a C 1 -C 2 hydrocarbon chain.
  • R 2 is selected from H, halogen, -NO 2 , -CN, C 1-6 alkyl, wherein said alkyl is optionally substituted by one or more selected from halogen, -NO 2. Substituents of -CN, C 1-6 alkyl and -NR a2 R b2 are substituted.
  • R 2 is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, wherein the alkyl group is optionally substituted by one or more selected from halogen, C 1-6 alkyl and -NR a2 R b2 is substituted by the group.
  • R 2 is H or C 1-4 alkyl, wherein said alkyl is optionally substituted with one or more groups selected from -NR a2 R b2 .
  • R 2 is H or C 1-4 alkyl, wherein said alkyl is -CH[CH(CH 3 ) 2 ]-, and is optionally selected by one or more -NR a2 R b2 is substituted by the group.
  • each occurrence of R X1 and R X2 is independently selected from halogen, C 1-6 alkyl, -OR 7 , -NR 7 R 8 .
  • each occurrence of R X1 and R X2 is each independently selected from halogen, C 1-6 alkyl, -OR 7 , -NR 7 R 8 . In a further preferred embodiment, each occurrence of R X1 and R X2 is independently selected from halogen, -OR 7 . In a more preferred embodiment, each occurrence of R X1 and R X2 is independently selected from Cl, Br, -OH, -O (C 1-6 alkyl). In a particularly preferred embodiment, R X1 and R X2 are each independently selected from Cl and -OH at each occurrence.
  • Each occurrence of R 7 and R 8 is independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, and C 2-6 alkynyl. In a preferred embodiment, each occurrence of R 7 and R 8 is independently selected from H and C 1-6 alkyl. In a particularly preferred embodiment, each occurrence of R 7 and R 8 is independently selected from H, C 1-6 alkyl.
  • R a1 , R b1 , R c1 , R a2 , R b2 , R c2 are each independently selected from H, C 1-3 alkyl, -OH, p-methyl Group benzoyl; wherein the alkyl group is optionally substituted with one or more groups selected from -NH 2 .
  • each occurrence of R Y1 , R Y2 , R Y3 , and R Y4 is independently selected from H, C 1-8 alkyl, -C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 ring Hydrocarbyl, C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 alkyl, three- to ten-membered heterocyclic group, three- to ten-membered heterocyclic group-C 1-4 alkyl, C 6-10 aryl, C 6 -10 aryl-C 1-4 alkyl, five-membered to ten-membered heteroaryl, five-membered to ten-membered heteroaryl-C 1-4 alkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, ring
  • the hydrocarbyl group, heterocyclic group, aryl group or heteroaryl group is optionally substituted by one or more selected from halogen, -NO 2 , -CN, -OH, -SH, -
  • R Y1 , R Y2 , R Y3 , and R Y4 are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkyne at each occurrence.
  • each occurrence of R Y1 , R Y2 , R Y3 , and R Y4 is independently selected from H, C 1-6 alkyl, phenyl, phenyl-C 1-4 alkane Group, five-membered to six-membered heteroaryl, five-membered to six-membered heteroaryl-C 1-4 alkyl, wherein said alkyl or phenyl group is optionally selected from halogen, -NO 2 , -CN, -OH, -SH, -NH 2 , -COOH and C 1-6 alkyl substituents.
  • each occurrence of R Y1 , R Y2 , R Y3 , and R Y4 is independently selected from H, C 1-6 alkyl, phenyl, phenyl-C 1-4 alkane Group, wherein the alkyl or phenyl group is optionally substituted with one or more groups selected from halogen, C 1-6 alkyl.
  • R Y1 , R Y2 , R Y3 , and R Y4 are each independently selected from H and p-methylphenyl at each occurrence.
  • the compound of formula (I') is selected from:
  • the present invention provides formula (I), formula (II), formula (III), formula (III'), formula (IV), formula (V), formula (VI), formula (VII), formula (VIII), use of a pharmaceutical composition of a compound of formula (IX) and formula (I') in the preparation of a medicament for the prevention or treatment of polyQ-related neurodegenerative diseases, the pharmaceutical composition comprising Formula (I), Formula (II), Formula (III), Formula (III'), Formula (IV), Formula (V), Formula (VI), Formula (VII), Formula (VIII), Formula (IX) And a compound of any one of formula (I'), or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, polymorph, tautomer, isotopic compound, metabolite or prodrug thereof, and At least one pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention provides formula (I), formula (II), formula (III), formula (III'), formula (IV), formula (V), formula (VI), formula (VII), formula (VIII), a compound of any one of formula (IX) and formula (I'), or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, polymorph, tautomer, or isotopic compound thereof , Metabolites or prodrugs, or pharmaceutical compositions thereof, used to prevent or treat polyQ-related neurodegenerative diseases.
  • the present invention provides a method for preventing or treating polyQ-related neurodegenerative diseases, the method comprising administering to an individual in need of formula (I), formula (II), formula (III), A compound of any one of formula (III'), formula (IV), formula (V), formula (VI), formula (VII), formula (VIII), formula (IX) and formula (I'), or Pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, solvates, polymorphs, tautomers, isotopic compounds, metabolites or prodrugs, or pharmaceutical compositions thereof.
  • the compounds of the present invention can be administered to patients orally or parenterally in the form of conventional preparations, such as capsules, microcapsules, tablets, granules, powders, lozenges, pills, suppositories, injections, and mixtures.
  • Suitable formulations can use conventional organic or inorganic additives, prepared by commonly used methods, the organic or inorganic additives are, for example, excipients (for example, sucrose, starch, mannitol, sorbitol, lactose, glucose, fiber Element, talc, calcium phosphate or calcium carbonate), binders (e.g., cellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, polypropylpyrrolidone, polyvinylpyrrolidone, gelatin, gum arabic, polyethylene glycol, sucrose Or starch), disintegrants (for example, starch, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose, sodium bicarbonate, calcium phosphate or calcium citrate), lubricants (for example, hard Magnesium fatty acid, light anhydrous silicic acid, talc or sodium lauryl sulfate), flavoring agents (for example, citric acid, menthol, gly
  • the dosage regimen can be adjusted to provide the best desired response.
  • the medicine when administered in the form of injection, it can be administered as a single bolus injection, bolus injection, and/or continuous infusion, and so on.
  • several divided doses can be administered over time, or the dose can be proportionally reduced or increased as indicated by the urgent need of the treatment situation.
  • the dose value may vary with the type and severity of the condition to be alleviated, and may include single or multiple doses.
  • the dose of treatment varies, depending on the considerations, such as: the age, gender and general health of the patient to be treated; the frequency of treatment and the nature of the desired effect; the degree of tissue damage; the symptomatic Duration; and other variables that can be adjusted by individual physicians.
  • the specific dosing regimen should be adjusted over time according to the needs of the individual and the professional judgment of the person administering the composition or supervising the administration of the composition.
  • the dosage and administration schedule of the pharmaceutical composition can be easily determined by a person of ordinary skill in the clinical field.
  • the composition or compound of the present invention may be administered in divided doses from 4 times a day to once every 3 days, and the dosage may be, for example, 0.01 to 1000 mg/time.
  • the required dose can be administered in one or more times to obtain the desired result.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can also be provided in unit dosage form.
  • the invention provides capsules containing the compound of the invention without additional carriers.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be in the form of tablets, chewable tablets, capsules, solutions, parenteral solutions, lozenges, suppositories, suspensions, and the like.
  • the composition can be formulated to contain the daily dose or an appropriate portion of the daily dose in a dosage unit, which can be a single tablet or capsule or a liquid of a suitable volume.
  • the solution is prepared from a water-soluble salt, such as hydrochloride.
  • a water-soluble salt such as hydrochloride.
  • Capsules can be prepared by mixing the compound with a suitable carrier or diluent, and filling an appropriate amount of the mixture into the capsule.
  • suitable carriers and diluents include, but are not limited to, inert powdered substances, such as various starches, powdered cellulose, especially crystalline and microcrystalline cellulose, sugar ratio fructose, mannitol and sucrose, cereal flour and the like Edible powder.
  • Tablets can be prepared by direct compression, wet granulation or dry granulation.
  • the preparations usually contain diluents, binders, lubricants and disintegrants as well as the compound.
  • Typical diluents include, for example, various types of starch, lactose, mannitol, kaolin, calcium phosphate or sulfate, inorganic salts (such as sodium chloride), and powdered sugar. Powdered cellulose derivatives are also useful.
  • Typical tablet binders are the following substances, such as starch, gelatin, and sugar (such as lactose, fructose, glucose, etc.). Natural and synthetic gums are also suitable, including gum arabic, alginate, methyl cellulose, polyvinylpyrrolidone and the like. Polyethylene glycol, ethyl cellulose, and wax can also serve as binders.
  • the lubricant can be selected from such slippery solids such as talc, magnesium and calcium stearate, stearic acid and hydrogenated vegetable oils.
  • Tablet disintegrants swell when wet to break the tablet and release the compound. They include starch, clay, cellulose, algin and gum. More specifically, for example, corn and potato starch, methylcellulose, agar, bentonite, lignocellulose, powdered natural sponge, anion exchange resin, alginic acid, guar gum, citrus pomace and carboxymethylcellulose can be used. And sodium lauryl sulfate.
  • the tablets can be coated with sugar as a flavoring and sealing agent, or coated with a film-forming protective agent to optimize the dissolution properties of the tablet.
  • the composition can also be formulated as a chewable tablet, for example, by adding some substance to the formulation, such as mannitol.
  • Cocoa butter is a traditional suppository base, which can be modified by adding wax to slightly increase its melting point.
  • water-miscible suppository bases including polyethylene glycols of various molecular weights are widely used.
  • the effect of the compound can be delayed or prolonged by a suitable formulation.
  • slowly dissolving pellets of the compound can be prepared and added to tablets or capsules or as a sustained release implantable device.
  • the technique also includes preparing several pellets with different dissolution rates and filling the capsule with a mixture of pellets. Tablets or capsules can be coated with a film that resists dissolution for a predictable period.
  • parenteral formulations can be made prolonged by dissolving or suspending the compound in an oily or emulsifying vehicle that allows it to be slowly dispersed in the serum.
  • the polyQ-related neurodegenerative disease is selected from the group consisting of spinocerebellar ataxia type 1, spinocerebellar ataxia type 2, spinocerebellar ataxia type 3, spinocerebellar ataxia type 7, spinal cord Cerebellar ataxia type 12, spinocerebellar ataxia type 17, dentate nucleus-substantia nigra-red nucleus-globus pallidus-subthalamic atrophy, Huntington's disease, and spinal cord atrophy.
  • the polyQ-related neurodegenerative disease is selected from the group consisting of spinocerebellar ataxia type 1, spinocerebellar ataxia type 2, spinocerebellar ataxia type 3, spinocerebellar ataxia type 7, Spinocerebellar ataxia type 12 and spinocerebellar ataxia type 17.
  • the polyQ-related neurodegenerative disease is selected from Huntington's disease, spinocerebellar ataxia type 1 and spinocerebellar ataxia type 3.
  • the polyQ-related neurodegenerative disease is Huntington's disease.
  • the polyQ-related neurodegenerative disease is spinocerebellar ataxia type 1 or spinocerebellar ataxia type 3.
  • Ring A is a benzene ring
  • Ring B is a saturated or unsaturated five-membered or six-membered heterocyclic ring, said heterocyclic ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms each independently selected from N, O and S;
  • the C ring is selected from a C 6-10 aryl group and a five- to ten-membered heteroaryl group, the aryl or heteroaryl group is optionally substituted with one or more groups each independently selected from R X1 ;
  • L 1 is a bond, or a C 1 -C 6 hydrocarbon chain
  • the C ring does not exist, and L 1 does not exist;
  • R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 are each independently selected from H and R X2 ;
  • R Y1 , R Y2 , R Y3 , and R Y4 are each independently selected from H, C 1-8 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 alkyl each time.
  • n 1 or 2;
  • R 3 is selected from -O (C 1-6 alkyl), -O (C 1-4 alkylene-C 6-10 aryl); R 10 is H;
  • R 4 is -O(C 1-6 alkyl); R 5 is halogen; R 10 is CF 3 ;
  • R 4 is selected from -O (C 1-6 alkyl), -O (C 1-4 alkylene-C 6-10 aryl);
  • Ring C is a C 6-10 aryl group, optionally substituted with one or more groups each independently selected from R X1 ;
  • R 4 is selected from -OH, -O (C 1-6 alkyl); R 5 is halogen; C ring is a five- to ten-membered heteroaryl group, optionally one or more are each independently selected from R The group of X1 is substituted.
  • Y is O or S
  • Ring C is a five- to seven-membered heteroaryl group, which is optionally substituted with one or more groups each independently selected from R X1 ;
  • R 2 is selected from H, C 1-8 alkyl
  • L 1 is a bond, or a C 1 -C 6 hydrocarbon chain
  • R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 are each independently selected from H and R X2 ;
  • R X1 and R X2 are as defined in [1] above.
  • Y is O or S
  • X is O
  • R 10 is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl-C 1-4 alkyl, three- to seven-membered heterocyclic group, three- to seven-membered Heterocyclyl-C 1-4 alkyl;
  • R 3 is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, -OH, -NH 2 , -NH (C 1-6 alkyl), -N (C 1-6 alkyl) 2 , wherein the alkyl Optionally by one or more selected from halogen, -OH, -O (C 1-6 alkyl), -NH 2 , -NH (C 1-6 alkyl), -N (C 1-6 alkyl) ) Substituent substitution of 2 ;
  • R 4 is selected from H, halogen, -NO 2 , -CN, C 1-6 alkyl, -OR 7 , -SR 7 , -NR 7 R 8 ; R 7 and R 8 are independently selected for each occurrence From H, C 1-6 alkyl, wherein the alkyl is optionally substituted by one or more selected from halogen, -NO 2 , -CN, -OH, -O (C 1-6 alkyl), -NH 2.
  • R 6 is selected from H, halogen, -NO 2 , -CN, C 1-6 alkyl, -OH, -O (C 1-6 alkyl), -O (benzyl), -SH, -S (C 1-6 alkyl), -S (benzyl), -NH 2 , -NH (C 1-6 alkyl), -N (C 1-6 alkyl) 2 , -NH (benzyl), among them Said alkyl or benzyl is optionally substituted by one or more selected from halogen, -OH, -O (C 1-6 alkyl), -NH 2 , -NH (C 1-6 alkyl), -N ( C 1-6 alkyl) 2 is substituted by a substituent;
  • R 4 is -O (C 1-6 alkyl) and R 5 is halogen, R 10 is not CF 3 .
  • Ring B is a saturated or unsaturated six-membered heterocycle containing 1, 2 or 3 heteroatoms each independently selected from N, O and S;
  • Ring C is a C 6-10 aryl group, optionally substituted with one or more groups each independently selected from R X1 ;
  • L 1 is a bond, or a C 1 -C 6 hydrocarbon chain
  • R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 are each independently selected from H and R X2 ;
  • R Y1 , R Y2 , R Y3 , and R Y4 are each independently selected from H, C 1-8 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl-C 1-4 alkyl each time.
  • Ring A and R 1 are as defined in [1] above;
  • R 4 is selected from -O (C 1-6 alkyl), -O (C 1-4 alkylene-C 6-10 aryl).
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 are as defined in [4] above.
  • the pharmaceutical composition comprises the formula (I) described in any one of [1]-[13] above "), formula (II"), formula (III"), formula (III"), formula (IV"), formula (V"), formula (VI"), formula (VII"), formula (VIII") , A compound of formula (IX"), formula (X") or formula (XI"), or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, polymorph, tautomer, or isotopic compound , Metabolites or prodrugs, and at least one pharmaceutically acceptable carrier.
  • the PolyQ-related neurodegenerative disease is selected from the group consisting of spinocerebellar ataxia type 1, spinocerebellar ataxia type 2, and spinocerebellar ataxia Disorder type 3, spinocerebellar ataxia type 7, spinocerebellar ataxia type 12, spinocerebellar ataxia type 17, dentate-substantia nigra-red nucleus-globus pallidus-subthalamic atrophy, Huntington's disease, and Spinal cord muscular atrophy, especially Huntington's disease and spinocerebellar ataxia type 3.
  • the PolyQ-related neurodegenerative disease is selected from the group consisting of spinocerebellar ataxia type 1, spinocerebellar ataxia type 2, and spinocerebellar ataxia Disorder type 3, spinocerebellar ataxia type 7, spinocerebellar ataxia type 12, spinocerebellar ataxia type 17, dentate-substantia nigra-red nucleus-globus pallidus
  • Ring A is a benzene ring
  • Ring B is a saturated or unsaturated six-membered heterocycle containing 1, 2 or 3 heteroatoms each independently selected from N, O and S;
  • Ring C is a C 6-10 aryl group, optionally substituted with one or more groups each independently selected from R X1 ;
  • L 1 is a bond, or a C 1 -C 6 hydrocarbon chain
  • R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 are each independently selected from H and R X2 ;
  • R 7 and R 8 are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 ring each time. Hydrocarbyl-C 1-4 alkyl, three- to seven-membered heterocyclic group, three- to seven-membered heterocyclic group-C 1-4 alkyl;
  • R Y1 , R Y2 , R Y3 , R Y4 are each independently selected from H, C 1-8 alkyl, -C 3-10 cyclic hydrocarbon group, C 3-10 cyclic hydrocarbon group, and C 3-10 ring each time they appear Hydrocarbyl-C 1-4 alkyl, three- to ten-membered heterocyclic group, three- to ten-membered heterocyclic group-C 1-4 alkyl, C 6-10 aryl, C 6-10 aryl-C 1 -4 alkyl, five to ten heteroaryl, five to ten heteroaryl-C 1-4 alkyl, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclic, aromatic Group or heteroaryl group is optionally selected by one or more selected from halogen, -NO 2 , -CN, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, -OH, -SH ,
  • ring B is a saturated or unsaturated six-membered heterocyclic ring; the heterocyclic ring contains 1 or 2 heteroatoms independently selected from N and O.
  • ⁇ 4> The use of the above ⁇ 1> or ⁇ 2>, wherein ring B is 2H-pyran or 4H-pyran; preferably 2H-pyran.
  • R 2 is selected from H, halogen, -NO 2 , -CN, C 1-6 alkyl, wherein the alkyl is optionally One or more substituents selected from halogen, -NO 2 , -CN, C 1-6 alkyl and -NR a2 R b2 ; preferably, R 2 is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, Wherein the alkyl group is optionally substituted by one or more groups selected from halogen, C 1-6 alkyl and -NR a2 R b2 ; more preferably, R 2 is H or C 1-4 alkyl, Wherein the alkyl group is optionally substituted by one or more groups selected from -NR a2 R b2 ; particularly preferably, R 2 is H or C 1-4 alkyl, wherein the alkyl group is -CH[ CH(CH 3 ) 2 ]-, and is optionally
  • each occurrence of R X1 and R X2 is each independently selected from halogen, C 1-6 alkyl, -OR 7 , -NR 7 R 8 ;
  • R X1 and R X2 are each independently selected from halogen, C 1-6 alkyl, -OR 7 , -NR 7 R 8 at each occurrence; more preferably, R X1 and R X2 are in Each occurrence is independently selected from halogen, -OR 7 ; further preferably, R X1 and R X2 are independently selected from Cl, Br, -OH, -O(C 1-6 alkyl ); Particularly preferably, R X1 and R X2 are each independently selected from Cl and -OH at each occurrence; wherein
  • R 7 and R 8 are independently selected from H, C 1-6 alkyl.
  • each occurrence of R Y1 , R Y2 , R Y3 , R Y4 is each independently selected from H, C 1-6 alkyl, benzene Group, phenyl-C 1-4 alkyl, five-membered to six-membered heteroaryl, five-membered to six-membered heteroaryl-C 1-4 alkyl, wherein the alkyl or phenyl group is optionally substituted by one Or more substituents selected from halogen, -NO 2 , -CN, -OH, -SH, -NH 2 , -COOH and C 1-6 alkyl; preferably, R Y1 , R Y2 , R Y3 , Each occurrence of R Y4 is independently selected from H, C 1-6 alkyl, phenyl, phenyl-C 1-4 alkyl, wherein the alkyl or phenyl
  • a pharmaceutical composition in the preparation of a medicament for the prevention or treatment of PolyQ-related neurodegenerative diseases; the pharmaceutical composition comprises the formula (I) described in any one of ⁇ 1> to ⁇ 14> above '), or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, solvate, polymorph, tautomer, isotopic compound, metabolite or prodrug thereof, and at least one pharmaceutically acceptable Carrier.
  • the PolyQ-related neurodegenerative disease is selected from the group consisting of spinocerebellar ataxia type 1, spinocerebellar ataxia type 2, and spinocerebellar ataxia Disorder type 3, spinocerebellar ataxia type 7, spinocerebellar ataxia type 12, spinocerebellar ataxia type 17, dentate-substantia nigra-red nucleus-globus pallidus-subthalamic atrophy, Huntington's disease, and Spinal cord muscular atrophy, especially Huntington's disease and spinocerebellar ataxia type 3.
  • the PolyQ-related neurodegenerative disease is selected from the group consisting of spinocerebellar ataxia type 1, spinocerebellar ataxia type 2, and spinocerebellar ataxia Disorder type 3, spinocerebellar ataxia type 7, spinocerebellar ataxia type 12, spinocerebellar ataxia type 17, dentate-substantia nigra-red nucleus-globus pallidus
  • the compound of the present invention has the effect of reducing the level of polyQ-GFP fusion protein with longer polyQ in cells, and does not reduce the level of polyQ-GFP fusion protein with shorter polyQ. Therefore, the compound of the present invention can reduce the level of polyQ protein with longer polyQ in cells or tissues, thereby having a preventive or therapeutic effect on polyQ protein-related diseases.
  • the compound of the present invention has an unexpected regulatory effect on mHTT levels in cells, and has good safety.
  • Administration of the compound of the present invention can improve the survival rate and crawling ability of HD model fruit flies.
  • Administration of the compound of the present invention through intraventricular or intraperitoneal injection can allele-selectively reduce the level of mHTT in the cerebral cortex and striatum of HD model mice without affecting the level of wtHTT, which has important physiological functions, and Improved the behavioral defects of mice.
  • iPSC induced stem cell
  • the compound of the present invention reduces mHTT levels, rescues disease-related phenotypes, and delays neuronal apoptosis. Therefore, the compound of the present invention has good selectivity, therapeutic effects and safety, and is easy to pass through the BBB, which is advantageous for oral administration.
  • the compound of the present invention can significantly reduce the level of mutant ATXN3 protein in cells, and therefore can be used for the treatment or prevention of spinocerebellar ataxia type 3.
  • the compound of the present invention can treat polyQ protein-related diseases, has the advantages of high selectivity and good safety, and has a good prospect of being developed as an oral drug.
  • the statistical analysis method used is the two-tailed unpaired t test.
  • the method used is two-tailed one-way analysis of variance, and when there are two variables affected, the method used is two-tailed two-way analysis of variance .
  • Compound 1 ispinesib, PubChem CID: 6851740, which can be purchased from Selleck, catalog number S1452;
  • PubChem CID 5398649 can be purchased from ChemDiv, catalog number D715-2435;
  • Compound 4 Su9516, which can be purchased from Selleck, CAS No. 377090-84-1;
  • Compound 5 can be purchased from Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd., CAS No. 779-30-6;
  • Compound 6 can be purchased from TargetMol, CAS No.842-01-3;
  • Compound 7 Can be purchased from ChemDiv.
  • HTT antibody 2B7 (Weiss et al. Anal Biochem 2009, 395, 8-15), 4C9, ab1 (Sapp et al. J Biol Chem 2012 , 287, 13487-13499) and MW1 (Ko et al. Brain research bulletin 2001, 56, 319-329) were prepared using existing technology; the antibody S830 used for immunostaining to detect HTT aggregates was obtained from Dr. Gillian Bates; others Antibodies were purchased from companies such as Millipore and Sigma.
  • the human HTT gene (GenBank: NM_002111.8) with (CAG) 23 or (CAG) 73 was synthesized de novo by Genewiz Inc.
  • the human HTT gene was cloned into a modified pCAG vector (from Addgene) with an N-terminal protein A tag.
  • PEI Polyethyleneimine
  • Hdh Q140/Q7 and Hdh Q7/Q7 neonatal mice (P0) were cultured after dissection, digestion, and dissociation.
  • Some primary patient fibroblasts and wild-type cells come from HD patients (Q47, Q55) and healthy controls (WT, Q19) of the Mongolian Huntington's disease family.
  • the SCA3 cell line comes from a patient (Q74).
  • the HD Q68 fibroblast cell line is from Corell Cell Repositories (Camden, NJ, USA).
  • Immortalized fibroblasts and iPS cells (iPSC) are prepared from primary fibroblasts.
  • HEK293T cells are from ATCC.
  • Nervous system driver elav-GAL4 (c155), HTT-expressing lines UAS-fl-HTT-Q16 and UAS-fl-HTT-Q128 are from Bloomington Drosophila Stock Center of Indiana University (http://flystocks.bio.indiana.edu /), and kept in a 25°C incubator.
  • Hdh Q7/Q7 mice expressing wild-type HTT gene
  • the Q140 gene knock-in heterozygous mouse was prepared according to the method of the prior art (Menalled et al., J Comp Neurol, 2003, 465:11-26).
  • HTRF Homogeneous time-resolved fluorescence
  • Determination of the amount of protein Determine the amount of protein by the above method. Perform background correction with blank samples. The protein concentration was measured for all samples to correct the amount of protein. Measure the different protein concentration or cell number in each well to ensure that the signal is within the linear range.
  • Immunofluorescence After the cells are washed, fixed, permeabilized, and blocked, they are incubated with the primary antibody overnight at 4°C, then washed three times with blocking buffer, and incubated with the secondary antibody for 1 hour at room temperature. After staining with DAPI, mounting, imaging with Zeiss Axio Vert A1 confocal microscope, and analyzing TUBB3 or colocalization with ImageJ.
  • the inventors used HEK293T cells exogenously expressing polyQ-GFP fusion proteins (Q72-GFP or Q25-GFP) to detect compounds that can control the level of proteins containing longer glutamine repeat regions in the cells. Methods as below:
  • Q72-GFP, Q53-GFP, Q46-GFP, Q38-GFP and Q25-GFP SEQ ID NO:1.
  • Q72-GFP, Q53-GFP, Q46-GFP, and Q38-GFP differ from the amino acid sequence of SEQ ID NO:1 in the length of the glutamine repeat region.
  • step (1) Use the Q72-GFP expressing cells and Q25-GFP expressing cells obtained in step (1).
  • Cells were treated with 100 nM compound 1 or 50 nM compound 2, and the levels of polyQ-GFP were measured by Incucyte fluorescence counting after 2 days ( Figure 1). It was observed that compound 1 and compound 2 can effectively reduce the level of the protein containing the longer glutamine repeat region (Q72-GFP) in HEK293T cells, but not reduce the protein containing the shorter glutamine repeat region (Q25-GFP). Level. This result indicates that the compound of the present invention can selectively reduce the level of abnormally amplified polyQ protein in cells.
  • Example 2 The effect of the compound with a protein containing a longer glutamine repeat region
  • the affinity activity of compound 2 with the protein containing the longer glutamine repeat region was detected with a microthermophoresis instrument (MST, where the Monolith NT.115 instrument is from NanoTemper Technologies).
  • the reaction buffer is 20 mM HEPES, pH 7.4, 150 mM NaCl, and protein concentration of 500 nM.
  • Compound 2 has no affinity binding with Q25-GFP, and its K d with Q72-GFP is 2.80 ⁇ M.
  • both OI-RD detection and MST detection results indicate that the compound of the present invention selectively binds to the protein containing the longer glutamine repeat region.
  • the affinity activity of the compound with full-length HTT was verified by a microthermometer (MST, where Monolith NT.115 instrument was from NanoTemper Technologies) ( Figure 3).
  • the reaction buffer is 20 mM HEPES, pH 7.4, 150 mM NaCl, and protein concentration of 500 nM.
  • the compound of the present invention has no affinity binding with fl-HTT-Q23.
  • Compound 1 and K d flHTT-Q73 is 0.13; compound 2 with a K d flHTT-Q73 is 2.82 ⁇ M.
  • both the OI-RD detection and MST detection results indicate that the compound of the present invention selectively binds to flHTT-Q73. This conclusion is inherently consistent with the phenomenon that the compound selectively reduces the level of the protein containing the longer glutamine repeat region in HEK293T cells. This is achieved by protein binding of glutamine repeating regions.
  • the cell viability of Hdh Q140/Q7 mouse cortical neurons treated with the specified compound was measured by CellTiter-glo (Promega, catalog number G7570) ( Figure 7).
  • the compound of the present invention has no cytotoxicity to Hdh Q140/Q7 mouse cortical neurons at the test concentration described in 4.1.
  • the detected decrease in mHTT levels is not due to neuronal cell loss.
  • the compound of the present invention can allele-selectively reduce mHTT levels in cells, has no cytotoxicity, and has good safety.
  • Example 5 Effect of compound on mHTT and wtHTT levels of fibroblasts in Huntington's disease patients
  • Test method Treat HD patient fibroblasts (Q49, Q55, Q68) with 100nM compound, and detect mHTT (antibody pair: 2B7/MW1) and total HTT (antibody pair: 2B7/2166) by HTRF after 2 days.
  • mHTT antibody pair: 2B7/MW1
  • HTT antibody pair: 2B7/2166
  • Example 6 The effect of compound on the level of mHTT and neuronal apoptosis induced by stem cell differentiation in HD patients
  • Compound 3 reduced mHTT levels by approximately 12.2%, compound 4 reduced mHTT levels by approximately 24.9%, compound 5 reduced mHTT levels by approximately 26.8%, compound 6 reduced mHTT levels by approximately 24.2%, and compound 7 reduced mHTT levels by approximately 19.7% .
  • the compound of the present invention rescues the disease-related phenotype in the neuronal cells differentiated from induced stem cells (iPSC) in HD patients.
  • iPSC induced stem cells
  • 100 nM compound 1 or 50 nM compound 2 was used to treat the neurons (Q47) of HD patients induced stem cell (iPSC) differentiation.
  • the cells were stressed (BDNF removal) one day after compound treatment.
  • DAPI was used to stain the neuron-specific tubulin marker TUBB3.
  • the TUBB3 signal coverage area was normalized with the cell nucleus count, and the wild type was used as a control to normalize the data to analyze neuronal apoptosis ( Figure 12).
  • NucView 488 (Biotium, 30029) was used to detect active caspase-3. After removing BDNF, use Incucyte (Essen Bioscience, IncuCyte FLR) to capture images every 3 hours in the incubator, and analyze with Incucyte 2011A software. A total of three batches were tested and the results were consistent (Figure 13). Compounds 1 and 2 significantly improved the progression of HD neurons and neuron contraction after BDNF was removed.
  • Q128 fruit flies and Q16 fruit flies were randomly divided into a negative control group and a positive drug group (compound 1, compound 2), with 75 in each group.
  • the negative control group was given the corresponding solvent DMSO, and the positive drug group was given the corresponding positive drug.
  • Fruit flies are kept in standard food at 25°C. Transfer the newly hatched fruit flies to a vial containing the positive drug (10 ⁇ M in 400 ⁇ L DMSO) or DMSO for control, and replace the corn food every other day.
  • Drosophila head proteins were extracted on the 7th day, and mHTT levels were measured by HTRF (antibody pair: 2B7/MW1), where each sample included 5 Drosophila head proteins (Figure 14).
  • Compounds 1 and 2 reduced mHTT levels in transgenic flies expressing the full-length human HTT protein (Q128).
  • mice were grouped and housed in separate ventilated cages with a 12-hour light/dark cycle, with a maximum of 5 adult mice per cage.
  • mice Hdh Q140/Q7 mice (3 months old), 4 in each group;
  • intracerebroventricular injection is performed once a day, and each injection is administered with 2 ⁇ L artificial cerebrospinal fluid (ACSF: 1mM glucose, 119mM NaCl, 2.5mM KCl, 1.3mM MgSO 4 , 2.5mM CaCl 2 , 26.2mM) containing 25 ⁇ M compound NaHCO 3 , 1mM NaH 2 PO 4 ).
  • 2 ⁇ L ACSF containing the same amount of DMSO was used as a control.
  • Experimental method Dilute the compound or control DMSO with 0.9% NaCl intravenous infusion solution to 0.05 ⁇ g/ ⁇ L, intraperitoneal injection (0.5mg/kg) once a day, 14 days after injection, tissue extraction or behavioral experiment.
  • Compound 2 was administered according to the procedure described in 8.2. The intraperitoneal injection was performed once a day, 14 days after the injection, the protein was extracted, and the levels of mHTT and wtHTT in the cortex of HD mice were detected by Western blotting (Figure 18).
  • the mouse brain striatum neuron protein was extracted and administered, and the levels of mHTT and wtHTT were detected by Western blotting ( Figure 19).
  • Compound 2 reduces the levels of mHTT in the cortex and striatum of HdhQ140/Q7 mice, and shows mHTT selectivity relative to wtHTT. Therefore, Compound 2 has the prospect of being developed as an oral drug.
  • mice 32 in total, divided into 2 groups; (Hdh Q7/Q7 ) mice, 28 in total, divided into 2 groups
  • Rotating rod test The mice were pre-trained for 3 consecutive days (rotating the rod at 4 rpm for 2 minutes). The mice were then tested at an acceleration speed of 4 to 40 rpm within 2 minutes for 5 days. The result of each experiment is recorded as time on the rod (time on the rotating rod), until falling from the rod or until the end of the task. Each test consists of three repetitions, with an interval of 60 minutes to reduce stress and fatigue. The average of three trials for each mouse was analyzed ( Figure 21a).
  • Balance beam test a graduated rod with a thickness of 2 cm and a total length of 100 cm, suspended on the platform on both sides. There is a bright light at the starting point and a dark box with food at the end point. The total time for each mouse to walk across the balance beam was recorded ( Figure 21b).
  • the compound of the present invention can improve the Huntington's disease-related behavioral defects in HD model mice, and has no effect on wild-type mice.
  • Example 9 The effect of compound on abnormally amplified ATXN3 protein of polyQ
  • Example 10 Effect of compound on ATXN3 protein level in fibroblasts of patients with spinocerebellar ataxia type 3
  • the fibroblasts (Q74) and wild-type cells (Q27) of SCA3 patients were treated with 100nM compound 1 or 50nM compound 2, and the mutant ATXN3 protein (ATXN3-Q74, SEQ ID NO: 3) was measured by Western blotting after 2 days.
  • the level of wild-type ATXN3 protein (ATXN3-Q27, SEQ ID NO: 4) ( Figure 22). A decrease in the mutant ATXN3 protein level was observed on SCA3 patient fibroblasts (Q74), but a decrease in the wild-type ATXN3 protein level was not observed, so the compound can be used to treat SCA3.
  • Example 11 The effect of compound on the ATXN1 protein level of abnormally amplified polyQ in cells

Abstract

一种具有取代的双环结构的化合物，其药学上可接受的盐，立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，在制备用于预防或治疗聚谷氨酰胺（polyQ）相关的疾病的药物中的用途。

Description

用于治疗神经退行性疾病的化合物 技术领域
本发明涉及生物医药领域，并且具体地涉及一种具有取代的双环结构的化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，在制备用于预防或治疗聚谷氨酰胺(polyQ)相关的疾病的药物中的用途。
背景技术
神经退行性疾病(Neurodegenerative Disorder)是指中枢神经元不正常死亡引起神经系统功能障碍而导致的疾病。目前缺乏针对神经退行性疾病，迄今为止没有可以减缓疾病发展进程的根本性治疗方法。许多神经退行性疾病是由活性未知的蛋白引起的。目前可能用于控制蛋白水平的方法例如RNAi或CRIPSR等生物工具，但其递送困难，尤其向神经系统的递送难以实现。
一种可行的治疗策略是通过低分子量化合物(简称化合物)来控制影响疾病的蛋白的水平。通过蛋白裂解靶向嵌合体(PROTAC)技术增强疾病蛋白的泛素化并将其靶向蛋白酶体降解途径是一种新兴方法，但仅这种方法依赖于某些E3连接酶，这些连接酶可能不存在于疾病细胞中。并且，蛋白酶体的蛋白降解能力有限，对导致神经退行性疾病的某些大型疾病蛋白或聚集体降解效率较低。自噬作为重要的蛋白降解途径，普遍存在于真核细胞中，蛋白降解能力强，但选择性较低。部分研究通过增强自噬作用来增加蛋白降解，但这样的方法缺乏特异性。
polyQ相关的神经退行性疾病是一类变异蛋白引起的神经退行性疾病，可以通过降低变异蛋白水平而得到有效治疗。以其中最常见的亨廷顿病(HD)为例，这是一种单基因遗传的疾病，患者的四号染色体所含基因HTT的exon1外显子的CAG重复区域变异导致合成的变异蛋白(mHTT)的谷氨酰胺重复区域(polyQ)扩增。mHTT易被剪切、聚集并产生毒性，最终导致特定神经元功能障碍和死亡。目前通过低分子量化合物控制mHTT水平的方法缺乏特异性，可能造成副作用，并且是非等位选择性的，无法区分mHTT与野生型HTT蛋白(wtHTT)，会导致具有重要生物学功能的wtHTT水平降低。
同样，以脊髓小脑共济失调3型(SCA3；又称为Machado-Joseph disease,MJD)为例，这是全世界最常见的常染色体显性脊髓小脑共济失调和仅次于HD的常见polyQ相关疾病，由Ataxin-3基因(ATXN3；又称为MJD1基因)CAG重复数目增多导致编码蛋白ATXN3的C末端形成异常扩增的polyQ引起。一些研究通过siRNA、反义寡核苷酸等手段作用于ATXN3，减少变异ATXN3蛋白的表达，并证实了变异ATXN3蛋白的水平 降低能够带来治疗效果(Wang,Neuroscience,371,2018,138–154)。一些研究致力于通过低分子量化合物控制变异ATXN3蛋白的水平。通过化合物增强自噬作用的研究例如：Menzies et al.,Brain 2010,133:93–104；通过调节其他靶标来降低变异ATXN3蛋白的水平的研究例如：Costa MD,Brain,2016,139(11):2891-2908。但是这些研究都没有很好地解决特异性的问题。
发明内容
在一方面，本发明提供式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，在制备用于预防或治疗PolyQ相关的神经退行性疾病的药物中的用途
Figure PCTCN2020078779-appb-000001
其中：
A环为苯环；
B环为饱和或不饱和的五元或六元杂环，所述杂环含有1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子；
C环选自C 6-10芳基和五元至十元杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个各自独立地选自R X1的基团取代；
L 1为键，或为C 1-C 6烃链；
或者，C环不存在，并且L 1不存在；
R 1为＝Y，其中Y为O或S，或为OR 7；
R 2在每次出现时各自独立地选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-10环烃基、C 3-10环烃基-C 1-4烷基、三元至十元杂环基、三元至十元杂环基-C 1-4烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、五元至十元杂芳基-C 1-4烷基、＝O、＝S、＝NR a1、-OR a1、-SR a1、-NR a1R b1、-C(＝O)OR a1、-C(＝O)NR a1R b1、-C(＝O)R a1、-S(＝O) 2OR a1、-S(＝O) 2R a1、-S(＝O) 2NR a1R b1、-S(＝O)R a1、-C(＝S)OR a1、-C(＝S)NR a1R b1、-C(＝S)R a1、-P(＝O)(OR a1)OR b1、-C(＝NR a1)NR b1R c1、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、＝O、＝S、-OR a2、-SR a2、-NR a2R b2、-C(＝O)OR a2、-C(＝O)NR a2R b2、-C(＝O)R a2、-S(＝O) 2OR a2、-S(＝O) 2R a2、-S(＝O) 2NR a2R b2、-S(＝O)R a2和-C(＝NR a2)NR b2R c2的取代基取代；
R 3、R 4、R 5、R 6各自独立地选自H和R X2；
R X1和R X2在每次出现时各自独立地选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-OR 7、-SR 7、-NR 7R 8、-C(＝O)OR 7、-C(＝O)NR 7R 8、-OC(＝O)R 7、-NC(＝O)R 7R 8、-C(＝O)R 7、-S(＝O) 2OR 7、-S(＝O) 2R 7、-S(＝O) 2NR 7R 8、-OS(＝O) 2R 7、-NS(＝O) 2R 7R 8、-S(＝O)R 7，其中所述烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、-OH、-O(C 1-6烷基)、-O(C 3-6环烃基)、-O(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(C 3-6环烃基)、-S(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-S(三元至七元杂环基)、-S(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C 3-6环烃基)、-N(C 3-6环烃基) 2、-NH(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-N(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基) 2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基) 2、-NH(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基) 2、＝O、-COOH和C 1-6烷基的取代基取代；
R 7、R 8在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烃基、C 3-6环烃基-C 1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C 1-4烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基或芳基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-COOH、-C(＝O)O(C 1-6烷基)、-C(＝O)NH(C 1-6烷基)、-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、-OC(＝O)(C 1-6烷基)、-NHC(＝O)(C 1-6烷基)、-C(＝O)(C 1-6烷基)的取代基取代；
R a1、R b1、R c1、R a2、R b2、R c2在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烃基、C 3-6环烃基-C 1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C 1-4烷基、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、五元至十元杂芳基、五元至十元杂芳基-C 1-4烷基、-OR Y1、-SR Y1、-NR Y1R Y2、-C(＝O)OR Y1、-C(＝O)NR Y1R Y2、-C(＝O)R Y1、-S(＝O) 2OR Y1、-S(＝O) 2R Y1、-S(＝O) 2NR Y1R Y2、-S(＝O)R Y1，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、＝O、＝S、-OR Y3、-SR Y3、-NR Y3R Y4、-C(＝O)R Y3、-C(＝O)OR Y3和-C(＝O)NR Y3R Y4的取代基取代；
R Y1、R Y2、R Y3、R Y4在每次出现时各自独立地选自H、C 1-8烷基、C 3-10环烃基、C 3-10环烃基-C 1-4烷基、三元至十元杂环基、三元至十元杂环基-C 1-4烷基、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、五元至十元杂芳基、五元至十元杂芳基-C 1-4烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、-OH、-SH、-NH 2、＝O和-COOH的取代基取代；
n为1或2；
前提是式(I)的化合物不包括以下结构：
Figure PCTCN2020078779-appb-000002
其中R 3选自-O(C 1-6烷基)、-O(C 1-4亚烷基-C 6-10芳基)；R 10为H；
并且式(I)的化合物不包括以下结构：
Figure PCTCN2020078779-appb-000003
其中R 4为-O(C 1-6烷基)；R 5为卤素；R 10为CF 3；
并且式(I)的化合物不包括以下结构：
Figure PCTCN2020078779-appb-000004
其中R 4选自-O(C 1-6烷基)、-O(C 1-4亚烷基-C 6-10芳基)；
C环为C 6-10芳基，任选地被一个或多个各自独立地选自R X1的基团取代；
并且式(I)的化合物不包括以下结构：
Figure PCTCN2020078779-appb-000005
其中R 4选自-OH、-O(C 1-6烷基)；R 5为卤素；C环为五元至十元杂芳基，任选地被一个或多个各自独立地选自R X1的基团取代。
在一实施方案中，所述神经退行性疾病为脊髓小脑共济失调(如1、2、3、6、7、12、17型)、齿状核-黑质-红核-苍白球-丘脑底核萎缩症、亨廷顿病、类亨廷顿病综合征-2或脊髓延髓肌肉萎缩，特别是亨廷顿病。
附图说明
图1.化合物在HEK293T细胞中对含有谷氨酰胺重复区域的蛋白水平的影响。
图2.OI-RD测定的化合物与不同浓度全长HTT的亲和结合曲线。图中垂直虚线标示出亲和结合的结合阶段与解离阶段的起始。虚线曲线是Langmuir反应模型全局拟合的结果。
图3.MST测定的化合物与全长HTT的亲和结合曲线。
图4.化合物对Hdh Q140/Q7小鼠皮质神经元HTT水平的影响。
图5.化合物1对Hdh Q7/Q7小鼠皮质神经元HTT水平的影响。
图6.用抗体MW1和3B5H10检测mHTT的N-端碎片。
图7.化合物处理后Hdh Q140/Q7小鼠皮质神经元细胞活力检测结果。
图8.化合物在100nM浓度下对HD患者原代成纤维细胞mHTT水平的影响。
图9.化合物对HD患者永生化成纤维细胞mHTT水平的影响。
图10.化合物2降低永生化的HD患者成纤维细胞的mHTT水平。
图11.化合物对HD患者诱导干细胞(iPSC)分化的神经元的mHTT水平的影响。
图12.化合物对HD患者诱导干细胞(iPSC)分化的神经元细胞凋亡的影响。纵坐标跨度50μM。
图13.化合物对HD患者诱导干细胞(iPSC)分化的神经元细胞凋亡的影响。
图14.化合物对亨廷顿病果蝇mHTT水平的影响。
图15.化合物对亨廷顿病果蝇生存率的影响。
图16.化合物对亨廷顿病果蝇爬行能力的影响。
图17.脑室内注射化合物对亨廷顿病小鼠皮质mHTT和wtHTT水平的影响。
图18.腹腔注射化合物2对亨廷顿病小鼠皮质mHTT和wtHTT水平的影响。
图19.腹腔注射化合物2对亨廷顿病小鼠纹状体mHTT和wtHTT水平的影响。
图20.腹腔注射化合物2后，检测亨廷顿病小鼠皮质中的mHTT聚集物。
图21.腹腔注射化合物2对亨廷顿病小鼠行为缺陷的影响。
图22.化合物对脊髓小脑共济失调3型患者成纤维细胞的ATXN3蛋白水平的影响。
图23.化合物在HEK293T细胞中对变异ATXN1蛋白水平的影响。
具体实施方式
除非另有定义，本文所用所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。若存在矛盾，则以本申请提供的定义为准。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。本文引用的所有专利、已经公开的专利申请和出版物均通过引用并入到本文中。
一般术语和定义
除非另有定义，本文所用所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。若存在矛盾，则以本申请提供的定义为准。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。本文引用的所有专利、已经公开的专利申请和出版物均通过引用并入到本文中。
术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。本领域技术人员应当理解， 上述术语如“包括”涵盖“由…组成”的含义。
术语“一个(种)或多个(种)”或者类似的表述“至少一个(种)”可以表示例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个(种)或更多个(种)。
当公开了数值范围的下限和上限时，落入该范围中的任何数值和任何包括的范围都被具体公开。特别地，本文公开的值的每个取值范围应理解为表示涵盖于较宽范围中的每个数值和范围。例如，表述“polyQ长度≥40的ATXN1”可以涵盖polyQ长度≥41的情况。例如，“polyQ长度≥33的ATXN2”可以涵盖polyQ长度≥34的情况。例如，“polyQ长度≥41的ATXN3”可以涵盖polyQ长度≥62的情况，并且可以涵盖例如polyQ长度为74的情况。例如，“polyQ长度<41的ATXN3”可以涵盖polyQ长度为27的情况。例如，“polyQ长度≥19的ATXN7”可以涵盖polyQ长度≥38的情况。例如，“polyQ长度≥44的TBP”可以涵盖polyQ长度≥45的情况。例如，“polyQ长度≥39的ATN1”可以涵盖polyQ长度≥49的情况。例如，“polyQ长度≥36的HTT”可以涵盖polyQ长度为47、49、55、68、72、73、111、128或140等的情况。又例如，“polyQ长度<36的HTT”可以涵盖polyQ长度为7、16、19、23或25等的情况。例如，“polyQ长度≥37的AR”可以涵盖polyQ长度≥38的情况。
本文所用的表述m-n指m至n的范围以及由其中的各个点值组成的亚范围以及各个点值。例如，表述“C 1-C 8”或“C 1- 8”涵盖1-8个碳原子的范围，并应理解为还涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如C 2-C 5、C 3-C 4、C 1-C 2、C 1-C 3、C 1-C 4、C 1-C 5、C 1-C 6、C 1-C 7等，以及C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8等。例如，表述“C 3-C 10”或“C 3- 10”也应当以类似的方式理解，例如可以涵盖包含于其中的任意亚范围和点值，例如C 3-C 9、C 6-C 9、C 6-C 8、C 6-C 7、C 7-C 10、C 7-C 9、C 7-C 8、C 8-C 9等以及C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10等。又例如，表述“三元至十元”应理解为涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如三元至五元、三元至六元、三元至七元、三元至八元、四元至五元、四元至六元、四元至七元、四元至八元、五元至七元、五元至八元、六元至七元、六元至八元、九元至十元，等，以及三、四、五、六、七、八、九、十元，等。本文中其他类似的表述也应当以类似的方式理解。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
术语“取代”和“取代的”指所指定的原子上的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。当描述某取代基不存在时，应当理解该取代基可以为一个或多个氢原子，前提是所述结构能使化合物达到稳定的状态。
如果取代基被描述为“任选地…被取代”，则取代基可以是未被取代的，或者可以是被取代的。如果某个原子或基团被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则 该原子或基团上的一个或多个氢可被独立地选择的、任选的取代基替代。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被替代。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子。
当任何变量(例如R)，以及带有标记的变量(例如R X1、R X2、R 7、R 8、R a1、R b1、R c1、R a2、R b2、R c2等)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每次出现时在每一种情况下的定义都是独立的。例如，如果一个基团被0、1、2、3或4个R取代基所取代，则所述基团可以任选地至多被四个R取代基所取代，并且每种情况下的每个R取代基的选项都是相互独立的。
术语“卤”或“卤素”或“卤代”应理解为表示氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)原子，优选氟、氯、溴原子。
术语“烷基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和的脂肪烃基团，其通过单键与分子的其余部分连接。“烷基”可以具有1-8个碳原子，即“C 1-C 8烷基”，例如C 1- 4烷基、C 1- 3烷基、C 1- 2烷基、C 3烷基、C 4烷基、C 1- 6烷基、C 3- 6烷基。烷基的非限制性实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基，或者它们的异构体。
术语“亚烷基”，在本文中单独或与其他基团组合使用时，指直链或支链的饱和的二价烃基。例如，术语“C 1-6亚烷基”指具有1-6个碳原子的亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、1-甲基亚乙基、2-甲基亚乙基、甲基亚丙基或乙基亚丙基等。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。烯基可以具有2-8个碳原子，即“C 2- 8烯基”，例如C 2- 4烯基、C 3- 4烯基。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基等。
术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基。炔基可以具有2-8个碳原子，即“C 2- 8炔基”，例如C 2- 4炔基、C 3- 4炔基。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基等。
术语“环烃基”是指由碳原子和氢原子组成的饱和或不饱和的非芳香性的环状烃基，优选包含1或2个环。所述环烃基可以是单环、稠合多环、桥环或螺环结构。环烃基可以具有3-10个碳原子，即“C 3- 10环烃基”，例如C 3- 8环烃基、C 5环烃基、C 6环烃基、C 7 环烃基。环烃基的非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[2.2.1]庚基和螺[3.3]庚基等。该术语还涵盖这样的情况，其中的C原子可以被氧代(＝O)取代。
术语“杂环基”或“杂环烃基”是指具有例如3-10个(适合地具有3-8个，更适合地具有3-7个，特别是4-6个)环原子的单环或双环的环体系(三元至十元、三元至八元、三元至七元、四元至六元)，其中至少一个环原子(例如1、2或3个)是选自N、O和S的杂原子，且其余环原子是C。该环体系可以是饱和(也可以理解为相应的“杂环烷基”)或不饱和的(即在环内具有一个或多个双键和/或三键)。“杂环基”或“杂环烃基”不具备芳香性。该术语还涵盖这样的情况，其中的C原子可以被氧代(＝O)取代和/或环上的S原子可以被1个或2个氧代(＝O)取代。
杂环基可以是例如四元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；或者五元环，如四氢呋喃基、二噁烷基(dioxolinyl)、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、氧代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷-1-基；或者六元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、1,1-二氧代-1,2-噻嗪烷-2-基或三噻烷基；或者七元环，如二氮杂
Figure PCTCN2020078779-appb-000006
基环。任选地，杂环基可以是苯并稠和的。
杂环基可以是双环的，不受其限制，例如五元并五元环，如六氢环戊烷[c]吡咯-2(1H)-基)环；或者五元并六元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。
如上文所提到的，杂环可以是不饱和的，即其可以包含一个或多个双键，不受其限制，例如包含氮原子的不饱和的杂环可以是1,6-二氢嘧啶、1,2-二氢嘧啶、1,4-二氢嘧啶、1,6-二氢吡啶、1,2-二氢吡啶、1,4-二氢吡啶、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基环，包含氧原子的不饱和的杂环可以是2H-吡喃、4H-吡喃、2,3-二氢呋喃，包含硫原子的不饱和的杂环可以是2H-噻喃、4H-噻喃。杂环可以是苯并稠和的，不受其限制，例如二氢异喹啉基环。
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(如双环)的芳香环基团。例如，芳基可以具有6-14个碳原子，适合地具有6-10个，更适合地具有6个或10个。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基等。
术语“杂芳基”应理解为优选表示一价的单环、双环或三环芳族环系统，其具有5、6、7、8、9或10个环原子(“五元到十元杂芳基”)，特别是5或6或9或10个环原子，并且环原子中包含至少一个(适合地为1-4个，更适合地为1、2或3个)可以相同或不同的杂原子，所述杂原子是例如氧、氮或硫。此外，在每种情况下杂芳基可以是苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等，以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或者吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及 它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或者吖辛因基(azocinyl)、吲嗪基、嘌呤基等，以及它们的苯并衍生物；或者噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、咔唑基、吖啶基等。
术语“C 1-C 6烃链”指由碳原子和氢原子构成的链状基团，其可以是直链或支化的，并且包含1-8(特别是1-5、例如1、2、3、4或5)个碳原子。所述烃链可以是饱和的(即C 1-C 6亚烷基)，也可以是不饱和的，即可以包含一个或多个(优选1个)碳碳双键或三键。
亚烷基可以具有1-8个碳原子，即“C 1- 6亚烷基”，例如C 1- 5亚烷基、C 1- 4亚烷基、C 1- 3亚烷基、C 1- 2亚烷基、C 3亚烷基，以及C 1亚烷基，即亚甲基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH 2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH 3)-)、1,2-亚乙基(-CH 2CH 2-)、1,1-亚丙基(-CH(CH 2CH 3)-)、1,2-亚丙基(-CH 2CH(CH 3)-)、1,3-亚丙基(-CH 2CH 2CH 2-)、1,4-亚丁基(-CH 2CH 2CH 2CH 2-)等。
术语“神经退行性疾病”指神经元和/或其髓鞘的丧失或病变所致的疾病。神经退行性疾病患者的脑神经元内可以观察到特征性的病理结构物，例如蛋白组成的不溶性聚集体。不溶性聚集体可能产生细胞毒性，进而导致神经元丧失和疾病发生。
术语“polyQ”或“polyglutamine”指蛋白中的谷氨酰胺重复区域。谷氨酰胺由基因中的胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤(CAG)编码，谷氨酰胺重复区域的长度与基因外显子中的CAG重复数目有关，因此基因外显子中CAG重复数目增多会造成合成的蛋白谷氨酰胺重复区域扩增。已知polyQ异常扩增蛋白与一些神经退行性疾病相关。如本文中所使用的，基因名称中可以通过“Q+数字”的形式来表示外显子中CAG重复数目，例如Q25或Q72，分别表示外显子中CAG的25个重复或72个重复。蛋白名称中可以通过如上“Q+数字”的形式来表示谷氨酰胺重复区域的长度，例如Q27或Q73，分别表示谷氨酰胺重复区域的长度为27个Q(glutamine)或73个Q。本文中“Q+数字”的形式标示的CAG重复或谷氨酰胺重复均为连续重复。除非特别指明，本文中的polyQ长度均指连续重复的谷氨酰胺区域长度。
术语“polyQ相关的神经退行性疾病”指与polyQ异常扩增相关的神经退行性疾病，或对含扩增的polyQ的蛋白水平响应的神经退行性疾病，是一组临床和遗传上异质性的神经退行性疾病。“正常polyQ”是指正常生理状态下的蛋白具有长度小于特定数目的polyQ。与之对应地，“polyQ异常扩增”是指蛋白的polyQ长度大于正常长度。对于疾病或病理状态，polyQ长度会更长。作为示例，polyQ相关的神经退行性疾病包括但不限于脊髓小脑共济失调(spinocerebellar ataxia,SCA)1型(polyQ长度≥41)、2型(polyQ长度≥34)、3型(polyQ长度≥62)、7型(polyQ长度≥38)、12型(polyQ长度≥46)、17型(polyQ长度≥45)；以及齿状核-黑质-红核-苍白球-丘脑底核萎缩症(dentatorubral-pallidoluysian atrophy,DRPLA，polyQ长度≥49)、亨廷顿病(Huntington's Disease,HD，polyQ长度≥36)和脊髓延髓肌肉萎缩(spinal-bulbar muscular atrophy,SBMA，polyQ长度≥38)。这些疾病分别由在ATXN1、ATXN2、ATXN3、ATXN7、ATXN12、TBP、ATN1、HTT和AR基 因上的CAG重复区域的扩增引起(Lesley Jones等，DNA repair in the trinucleotide repeat disorders,Lancet Neurol.2017；16:88–96)。其中脊髓小脑共济失调3型(SCA3，又称为Machado-Joseph disease,MJD)是全世界最常见的常染色体显性脊髓小脑共济失调和仅次于HD的常见polyQ相关疾病，由Ataxin-3基因(ATXN3；又称为MJD1基因)CAG重复数目增多导致编码蛋白ATXN3的C末端形成异常扩增的polyQ引起。本文所述的正常polyQ蛋白的实例包括但不限于polyQ长度<40的ATXN1、polyQ长度<33的ATXN2、polyQ长度<41的ATXN3、polyQ长度<19的ATXN7、polyQ长度<46的ATXN12、polyQ长度<44的TBP、polyQ长度<39的ATN1、polyQ长度<36的HTT，和polyQ长度<37的AR。与之对应地，本文所述的polyQ异常扩增蛋白的实例包括但不限于polyQ长度≥40的ATXN1、polyQ长度≥33的ATXN2、polyQ长度≥41的ATXN3、polyQ长度≥19的ATXN7、polyQ长度≥46的ATXN12、polyQ长度≥44的TBP、polyQ长度≥39的ATN1、polyQ长度≥36的HTT，和polyQ长度≥37的AR。
术语“药学上可接受的”是指在正常的医学判断范围内与患者的组织接触而不会有不适当毒性、刺激性、过敏反应等，具有合理的利弊比且能有效用于目的用途。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。适合的酸加成盐由形成药学可接受盐的酸来形成。实例包括盐酸盐、乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、棕榈酸盐及其它类似的盐。适合的碱加成盐由形成药学可接受盐的碱来形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、胆碱盐、镁盐及其它类似的盐。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。在某些实施方案中，优选化合物为那些显示更优生物活性的异构体化合物。本发明化合物已纯化的或部分纯化的异构体和立体异构体、或者外消旋混合物或非对映异构体混合物也均包括于本发明范围内。此类物质的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术实现。
根据常规方法通过拆分外消旋混合物可获得光学纯对映异构体，例如通过使用具有光学活性的酸或碱形成非对映异构体盐，或者通过形成共价非对映异构体。非对映异构体的混合物可基于它们的物理和/或化学差异，通过本领域已知的方法(例如通过色谱法或分级结晶)分离成单一的非对映异构体。然后，从分离的非对映异构体盐中释放具有光学活性的对映体碱或酸。另一种分离消旋对映异构体的方法可使用手性色谱法(例如手性HPLC柱)，被分离的手性异构体可以在分离前进行常规衍生化处理或不衍生化， 取决于何种方法可以实现更有效地分离手性异构体。还可以使用酶法来分离衍生化的或没被衍生化的手性异构体。同样地，可使用具有光学活性的原料，通过手性合成来获得本发明的光学纯化合物。
另外，本发明的化合物可以互变异构体的形式存在。本发明包括本发明的化合物所有可能的互变异构体，也包括单一互变异构体或所述互变异构体的任意比例的任意混合物的形式。
本发明的化合物可以溶剂化物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
本发明还涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢产物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过试验的方法进行表征。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。
本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。有关前药及其制备方法的综述参见，例如，J.Rautio et al.,Nature Reviews Drug Discovery(2008)7,255-270 and Prodrugs:Challenges and Rewards(V.Stella et al.ed.,Springer,2007)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。
术语“多晶型”或“多晶型物”是指单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
术语“晶型”或“晶体”是指呈现三维排序的任意固体物质，与无定形固体物质相反，其产生具有边界清楚的峰的特征性X-射线粉末衍射图谱。
术语“无定形”是指三维上无排序的任意固体物质。
术语“水合物”描述包含药物与化学计量或非化学计量量的水的溶剂化物。
术语“药学上可接受的载体”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化 合物的生物活性及性能的那些物质。“药学上可接受的载体”包括但不限于助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、稳定剂、溶剂或乳化剂。所述载体的非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇等。
术语“给药”或“给予”等指可以使化合物或组合物能够递送至期望的生物作用位点的方法。这些方法包括但不限于口服或肠胃外(包括脑室内、静脉内、皮下、腹膜内、肌内、血管内注射或输注)、局部、直肠给药等。特别是注射或口服。
如本文所用，术语“治疗”包括缓解、减轻或改善疾病或症状，预防其他症状，改善或预防症状的潜在代谢因素，抑制疾病或症状，例如，阻止疾病或症状发展，减轻疾病或症状，促进疾病或症状缓解，或使疾病或症状的病征停止，和延伸至包括预防。“治疗”还包括实现治疗性获益和/或预防性获益。治疗性获益是指根除或改善所治疗的病症。此外，治疗性获益通过根除或改善一个或多个与潜在疾病相关的生理病征达到，尽管患者可能仍患有潜在疾病，但可观察到患者疾病的改善。预防性获益是指，患者为预防某种疾病风险而使用组合物，或患者出现一个或多个疾病生理病症时服用，尽管尚未诊断此疾病。
术语“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，其可以有效地治疗或预防目标紊乱、疾病或病症。
针对药物、药物单元或活性成分而言，术语“有效量”、“治疗有效量”或“预防有效量”是指副作用可接受的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于个体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
下述发明详述旨在举例说明非限制性实施方案，使本领域其它技术人员更充分地理解本发明的技术方案、其原理及其实际应用，以便本领域其它技术人员可以以许多形式修改和实施本发明，使其可最佳地适应特定用途的要求。
本发明的化合物及其用途
在一方面，本发明提供式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，在制备用于预防或治疗polyQ相关的神经退行性疾病的药物中的用途
Figure PCTCN2020078779-appb-000007
其中：
A环为苯环；
B环为饱和或不饱和的五元或六元杂环，所述杂环含有1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子；
C环选自C 6-10芳基和五元至十元杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个各自独立地选自R X1的基团取代；
L 1为键，或为C 1-C 6烃链；
或者，C环不存在，并且L 1不存在；
R 1为＝Y，其中Y为O或S，或为OR 7；
R 2在每次出现时各自独立地选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-10环烃基、C 3-10环烃基-C 1-4烷基、三元至十元杂环基、三元至十元杂环基-C 1-4烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、五元至十元杂芳基-C 1-4烷基、＝O、＝S、＝NR a1、-OR a1、-SR a1、-NR a1R b1、-C(＝O)OR a1、-C(＝O)NR a1R b1、-C(＝O)R a1、-S(＝O) 2OR a1、-S(＝O) 2R a1、-S(＝O) 2NR a1R b1、-S(＝O)R a1、-C(＝S)OR a1、-C(＝S)NR a1R b1、-C(＝S)R a1、-P(＝O)(OR a1)OR b1、-C(＝NR a1)NR b1R c1、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、＝O、＝S、-OR a2、-SR a2、-NR a2R b2、-C(＝O)OR a2、-C(＝O)NR a2R b2、-C(＝O)R a2、-S(＝O) 2OR a2、-S(＝O) 2R a2、-S(＝O) 2NR a2R b2、-S(＝O)R a2和-C(＝NR a2)NR b2R c2的取代基取代；
R 3、R 4、R 5、R 6各自独立地选自H和R X2；
R X1和R X2在每次出现时各自独立地选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-OR 7、-SR 7、-NR 7R 8、-C(＝O)OR 7、-C(＝O)NR 7R 8、-OC(＝O)R 7、-NC(＝O)R 7R 8、-C(＝O)R 7、-S(＝O) 2OR 7、-S(＝O) 2R 7、-S(＝O) 2NR 7R 8、-OS(＝O) 2R 7、-NS(＝O) 2R 7R 8、-S(＝O)R 7，其中所述烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、-OH、-O(C 1-6烷基)、-O(C 3-6环烃基)、-O(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(C 3-6环烃基)、-S(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-S(三元至七元杂环基)、-S(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C 3-6环烃基)、-N(C 3-6环烃基) 2、-NH(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-N(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基) 2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基) 2、-NH(C 1-4 亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基) 2、＝O、-COOH和C 1-6烷基的取代基取代；
R 7、R 8在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烃基、C 3-6环烃基-C 1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C 1-4烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基或芳基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-COOH、-C(＝O)O(C 1-6烷基)、-C(＝O)NH(C 1-6烷基)、-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、-OC(＝O)(C 1-6烷基)、-NHC(＝O)(C 1-6烷基)、-C(＝O)(C 1-6烷基)的取代基取代；
R a1、R b1、R c1、R a2、R b2、R c2在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烃基、C 3-6环烃基-C 1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C 1-4烷基、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、五元至十元杂芳基、五元至十元杂芳基-C 1-4烷基、-OR Y1、-SR Y1、-NR Y1R Y2、-C(＝O)OR Y1、-C(＝O)NR Y1R Y2、-C(＝O)R Y1、-S(＝O) 2OR Y1、-S(＝O) 2R Y1、-S(＝O) 2NR Y1R Y2、-S(＝O)R Y1，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、＝O、＝S、-OR Y3、-SR Y3、-NR Y3R Y4、-C(＝O)R Y3、-C(＝O)OR Y3和-C(＝O)NR Y3R Y4的取代基取代；
R Y1、R Y2、R Y3、R Y4在每次出现时各自独立地选自H、C 1-8烷基、C 3-10环烃基、C 3-10环烃基-C 1-4烷基、三元至十元杂环基、三元至十元杂环基-C 1-4烷基、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、五元至十元杂芳基、五元至十元杂芳基-C 1-4烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、-OH、-SH、-NH 2、＝O和-COOH的取代基取代；
n为1或2；
前提是式(I)的化合物不包括以下结构：
Figure PCTCN2020078779-appb-000008
其中R 3选自-O(C 1-6烷基)、-O(C 1-4亚烷基-C 6-10芳基)；R 10为H；
并且式(I)的化合物不包括以下结构：
Figure PCTCN2020078779-appb-000009
其中R 4为-O(C 1-6烷基)；R 5为卤素；R 10为CF 3；
并且式(I)的化合物不包括以下结构：
Figure PCTCN2020078779-appb-000010
其中R 4选自-O(C 1-6烷基)、-O(C 1-4亚烷基-C 6-10芳基)；
C环为C 6-10芳基，任选地被一个或多个各自独立地选自R X1的基团取代；
并且式(I)的化合物不包括以下结构：
Figure PCTCN2020078779-appb-000011
其中R 4选自-OH、-O(C 1-6烷基)；R 5为卤素；C环为五元至十元杂芳基，任选地被一个或多个各自独立地选自R X1的基团取代。
在一实施方案中，R 1为＝O。在另一实施方案中，R 1为＝S。在另一实施方案中，R 1为OR 7。
在一实施方案中，B环为饱和或不饱和的五元或六元杂环，所述杂环含有1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子。在一实施方案中，B环为饱和或不饱和的五元杂环，所述杂环含有1或2个各自独立地选自N和O的杂原子。在另一实施方案中，B环为二氢吡咯。在另一实施方案中，B环选自2,3-二氢-1H-吡咯和3,4-二氢-1H-吡咯，优选2,3-二氢-1H-吡咯。在又一实施方案中，B环为吡咯烷。
在一更优选的实施方案中，A-B环系为
Figure PCTCN2020078779-appb-000012
其中Y为O或S；并且C环为五元至七元杂芳基，优选五元至六元杂芳基，特别是五元杂芳基，所述杂芳基任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自R X1的基团取代。在一特别的实施方案中，A-B环系为
Figure PCTCN2020078779-appb-000013
并且C环为五元至七元杂芳基，优选五元至六元杂芳基，特别是五元杂芳基，所述杂芳基任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自R X1的基团取代。在另一实施方案中，C环含有1、2、3或4个杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、O和S，优选地选自N和O。在又一实施方案中，C环中含有至少一个N原子。在一实施方案中，C环为含有1或2个N原子的五元杂芳基，任选地被1、2、3、4或 5个各自独立地选自R X1的基团取代。在另一实施方案中，C环选自吡咯和咪唑。
在一实施方案中，B环为饱和或不饱和的六元杂环，所述杂环含有1或2个各自独立地选自N和O的杂原子。在另一实施方案中，B环为二氢嘧啶。在一优选的实施方案中，B环选自1,6-二氢嘧啶、1,2-二氢嘧啶、1,4-二氢嘧啶。
在一更优选的实施方案中，A-B环系为
Figure PCTCN2020078779-appb-000014
其中Y为O或S。在一特别的实施方案中，A-B环系为
Figure PCTCN2020078779-appb-000015
在又一实施方案中，B环为2H-吡喃或4H-吡喃。在一优选的实施方案中，A-B环系为
Figure PCTCN2020078779-appb-000016
其中Y为O或S。在一特别的实施方案中，A-B环系为
Figure PCTCN2020078779-appb-000017
在又一实施方案中，C环为苯基，任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自R X1的基团取代。
在一实施方案中，L 1为键。在另一实施方案中，L 1为C 1-C 6烃链。在一优选的实施方案中，L 1为C 1-C 2烃链。
在一实施方案中，A-B环系为
Figure PCTCN2020078779-appb-000018
C环不存在，并且L 1不存在。
在另一实施方案中：
A环为苯环；
B环为饱和或不饱和的五元或六元杂环，所述杂环含有1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子；
C环选自C 6-10芳基和五元至十元杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个各自独立地选自R X1的基团取代；
L 1为键，或为C 1-C 6烃链；
R 1为＝Y，其中Y为O或S，或为OR 7；
R 2在每次出现时各自独立地选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-10环烃基、C 3-10环烃基-C 1-4烷基、三元至十元杂环基、三元至十元杂环基-C 1-4烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、五元至十元杂芳基-C 1-4烷基、＝O、＝S、＝NR a1、-OR a1、-SR a1、-NR a1R b1、-C(＝O)OR a1、-C(＝O)NR a1R b1、-C(＝O)R a1、-S(＝O) 2OR a1、-S(＝O) 2R a1、-S(＝O) 2NR a1R b1、-S(＝O)R a1、-C(＝S)OR a1、-C(＝S)NR a1R b1、-C(＝S)R a1、-P(＝O)(OR a1)OR b1、-C(＝NR a1)NR b1R c1、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、＝O、＝S、-OR a2、-SR a2、-NR a2R b2、-C(＝O)OR a2、-C(＝O)NR a2R b2、-C(＝O)R a2、-S(＝O) 2OR a2、-S(＝O) 2R a2、-S(＝O) 2NR a2R b2、-S(＝O)R a2和-C(＝NR a2)NR b2R c2的取代基取代；
R 3、R 4、R 5、R 6各自独立地选自H和R X2；
R X1和R X2在每次出现时各自独立地选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-OR 7、-SR 7、-NR 7R 8、-C(＝O)OR 7、-C(＝O)NR 7R 8、-OC(＝O)R 7、-NC(＝O)R 7R 8、-C(＝O)R 7、-S(＝O) 2OR 7、-S(＝O) 2R 7、-S(＝O) 2NR 7R 8、-OS(＝O) 2R 7、-NS(＝O) 2R 7R 8、-S(＝O)R 7，其中所述烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、-OH、-O(C 1-6烷基)、-O(C 3-6环烃基)、-O(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(C 3-6环烃基)、-S(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-S(三元至七元杂环基)、-S(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C 3-6环烃基)、-N(C 3-6环烃基) 2、-NH(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-N(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基) 2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基) 2、-NH(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基) 2、＝O、-COOH和C 1-6烷基的取代基取代；
R 7、R 8在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烃基、C 3-6环烃基-C 1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C 1-4烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基或芳基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-COOH、-C(＝O)O(C 1-6烷基)、-C(＝O)NH(C 1-6烷基)、-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、-OC(＝O)(C 1-6烷基)、-NHC(＝O)(C 1-6烷基)、-C(＝O)(C 1-6烷基)的取代基取代；
R a1、R b1、R c1、R a2、R b2、R c2在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烃基、C 3-6环烃基-C 1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C 1-4烷基、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、五元至十元杂芳基、五元至十元杂芳基-C 1-4烷基、-OR Y1、-SR Y1、-NR Y1R Y2、-C(＝O)OR Y1、-C(＝O)NR Y1R Y2、-C(＝O)R Y1、-S(＝O) 2OR Y1、-S(＝O) 2R Y1、-S(＝O) 2NR Y1R Y2、-S(＝O)R Y1，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、＝O、＝S、-OR Y3、-SR Y3、 -NR Y3R Y4、-C(＝O)R Y3、-C(＝O)OR Y3和-C(＝O)NR Y3R Y4的取代基取代；
R Y1、R Y2、R Y3、R Y4在每次出现时各自独立地选自H、C 1-8烷基、C 3-10环烃基、C 3-10环烃基-C 1-4烷基、三元至十元杂环基、三元至十元杂环基-C 1-4烷基、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、五元至十元杂芳基、五元至十元杂芳基-C 1-4烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、-OH、-SH、-NH 2、＝O和-COOH的取代基取代；
n为1；
前提是并且式(I)的化合物不包括以下结构：
Figure PCTCN2020078779-appb-000019
其中R 4选自-O(C 1-6烷基)、-O(C 1-4亚烷基-C 6-10芳基)；
C环为C 6-10芳基，任选地被一个或多个各自独立地选自R X1的基团取代；
并且式(I)的化合物不包括以下结构：
Figure PCTCN2020078779-appb-000020
其中R 4选自-OH、-O(C 1-6烷基)；R 5为卤素；C环为五元至十元杂芳基，任选地被一个或多个各自独立地选自R X1的基团取代。
以下式(II)所述的结构落入式(I)所述的结构的范围。在本发明的另一方面，提供式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，在制备用于预防或治疗polyQ相关的神经退行性疾病的药物中的用途
Figure PCTCN2020078779-appb-000021
其中：
Y为O或S；
C环为五元至七元杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或多个各自独立地选自R X1的基团取代；
R 2选自H、C 1-8烷基；
L 1为键，或为C 1-C 6烃链；
R 3、R 4、R 5、R 6各自独立地选自H和R X2；
其中R X1、R X2如式(I)中所定义。
在一实施方案中，Y为O。当Y为O时，式(II)为
Figure PCTCN2020078779-appb-000022
在一实施方案中，C环为五元至六元杂芳基，所述杂芳基任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自R X1的基团取代。在一优选的实施方案中，C环为五元杂芳基，所述杂芳基任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自R X1的基团取代。在另一实施方案中，C环含有1、2、3或4个杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、O和S，优选地选自N和O。在又一实施方案中，C环中含有至少一个N原子。在一实施方案中，C环为含有1或2个N原子的五元杂芳基，任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自R X1的基团取代。在另一实施方案中，C环选自吡咯和咪唑。
在一实施方案中，L 1为键。在另一实施方案中，L 1为C 1-C 6烃链。在一优选的实施方案中，L 1为C 1-C 2烃链。在一实施方案中，L 1为亚甲基或次甲基。在一特别的实施方案中，L 1为次甲基。在另一特别的实施方案中，L 1为
Figure PCTCN2020078779-appb-000023
在另一特别的实施方案中，式(II)的化合物选自：
Figure PCTCN2020078779-appb-000024
以下式(III)所述的结构落入式(I)所述的结构的范围。在本发明的另一方面，提供式(III)的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，在制备用于预防或治疗polyQ相关的神经退行性疾病的药物中的用途
Figure PCTCN2020078779-appb-000025
其中：
B环为饱和或不饱和的六元杂环，所述杂环含有1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子；
C环为C 6-10芳基，任选地被一个或多个各自独立地选自R X1的基团取代；
或者，C环不存在，并且L 1不存在；
A环、L 1、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R X1、n如式(I)中所定义；
前提是式(III)的化合物不包括以下结构：
Figure PCTCN2020078779-appb-000026
其中R 3选自-O(C 1-6烷基)、-O(C 1-4亚烷基-C 6-10芳基)；R 10为H；
并且式(III)的化合物不包括以下结构：
Figure PCTCN2020078779-appb-000027
其中R 4为-O(C 1-6烷基)；R 5为卤素；R 10为CF 3；
并且式(III)的化合物不包括以下结构：
Figure PCTCN2020078779-appb-000028
其中R 4选自-O(C 1-6烷基)、-O(C 1-4亚烷基-C 6-10芳基)；
C环为C 6-10芳基，任选地被一个或多个各自独立地选自R X1的基团取代；
并且式(III)的化合物不包括以下结构：
Figure PCTCN2020078779-appb-000029
其中R 4选自-OH、-O(C 1-6烷基)；R 5为卤素；C环为五元至十元杂芳基，任选地被一个或多个各自独立地选自R X1的基团取代。
在一实施方案中，B环为饱和或不饱和的六元杂环，所述杂环含有1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子。在一实施方案中，B环为饱和或不饱和的六元杂环， 所述杂环含有1或2个各自独立地选自N和O的杂原子。在另一实施方案中，B环为二氢嘧啶。在一优选的实施方案中，B环选自1,6-二氢嘧啶、1,2-二氢嘧啶、1,4-二氢嘧啶。
在一更优选的实施方案中，A-B环系为
Figure PCTCN2020078779-appb-000030
其中Y为O或S。在一特别的实施方案中，A-B环系为
Figure PCTCN2020078779-appb-000031
在又一实施方案中，B环为2H-吡喃或4H-吡喃。在一优选的实施方案中，A-B环系为
Figure PCTCN2020078779-appb-000032
其中Y为O或S。在一特别的实施方案中，A-B环系为
Figure PCTCN2020078779-appb-000033
在又一实施方案中，C环为苯基，任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自R X1的基团取代。
在一实施方案中，L 1为键。在另一实施方案中，L 1为C 1-C 6烃链。在一优选的实施方案中，L 1为C 1-C 2烃链。
在一实施方案中，A-B环系为
Figure PCTCN2020078779-appb-000034
C环不存在，并且L 1不存在。
在一备选的实施方案中，式(III)化合物的B环和C环进一步通过L 2相连，得到式(III)化合物的变体，其具有以下式(III’)的结构
Figure PCTCN2020078779-appb-000035
其中：
C环为C 6-10芳基，任选地被一个或多个各自独立地选自R X1的基团取代；
R 1为H、＝O，或为OR 7；
L 1为键，或为C 1-C 2烃链；
L 2为键，或为C 1-C 2烃链；
前提是L 1和L 2不同时为键；
R 3、R 4、R 5、R 6各自独立地选自H和R X2；
A环、B环、R 2、n、R X1如式(III)中所定义。
在一实施方案中，R 1为H。
在另一实施方案中，R 2为-OH。
在一实施方案中，R X2在每次出现时各自独立地选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OH、-O(C 1-6烷基)。
以下式(IV)所述的结构落入式(I)和式(III)所述的结构的范围。在本发明的另一方面，提供式(IV)的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，在制备用于预防或治疗polyQ相关的神经退行性疾病的药物中的用途
Figure PCTCN2020078779-appb-000036
其中：
Y为O或S；
X为O；
R 9选自H、卤素、C 1-6烷基、C 3-6环烃基、C 3-6环烃基-C 1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C 1-4烷基、-OR a1、-SR a1、-NR a1R b1、-C(＝O)OR a1、-C(＝O)NR a1R b1、-C(＝O)R a1、-S(＝O) 2OR a1、-S(＝O) 2R a1、-S(＝O) 2NR a1R b1、-S(＝O)R a1，其中所述烷基、环烃基或杂环基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OR a2、-SR a2、-NR a2R b2、-C(＝O)OR a2、-C(＝O)NR a2R b2、-C(＝O)R a2、-S(＝O) 2OR a2、-S(＝O) 2R a2、 -S(＝O) 2NR a2R b2和-S(＝O)R a2的取代基取代；其中R a1、R b1、R a2、R b2如式(III)中所定义；
R 10选自H、卤素、C 1-6烷基、C 3-6环烃基、C 3-6环烃基-C 1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C 1-4烷基；
R 3选自H、卤素、C 1-6烷基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2的取代基取代；
R 4选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OR 7、-SR 7、-NR 7R 8；R 7、R 8在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-COOH、-C(＝O)O(C 1-6烷基)、-C(＝O)NH(C 1-6烷基)、-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、-OC(＝O)(C 1-6烷基)、-NHC(＝O)(C 1-6烷基)、-C(＝O)(C 1-6烷基)的取代基取代；其中R 7、R 8如式(III)中所定义；
R 5选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-C(＝O)O(C 1-6烷基)、-C(＝O)NH(C 1-6烷基)、-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、-OC(＝O)(C 1-6烷基)、-NHC(＝O)(C 1-6烷基)、-C(＝O)(C 1-6烷基)，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-C(＝O)O(C 1-6烷基)、-C(＝O)NH(C 1-6烷基)、-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、-OC(＝O)(C 1-6烷基)、-NHC(＝O)(C 1-6烷基)、-C(＝O)(C 1-6烷基)的取代基取代；
R 6选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OH、-O(C 1-6烷基)、-O(苄基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(苄基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(苄基)，其中所述烷基或苄基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2的取代基取代；
前提是当R 4为-O(C 1-6烷基)并且R 5为卤素时，R 10不为CF 3。
在一实施方案中，Y为O。当Y为O时，式(IV)为
Figure PCTCN2020078779-appb-000037
在一实施方案中，R 9选自H、卤素、C 1-6烷基、-OR a1、-NR a1R b1、-C(＝O)OR a1、-C(＝O)NR a1R b1、-S(＝O) 2NR a1R b1，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OR a2、-SR a2、-NR a2R b2、-C(＝O)OR a2、-C(＝O)NR a2R b2、-C(＝O)R a2的取代基取代。在一实施方案中，R 9选自H、卤素、-OR a1、-NR a1R b1、-C(＝O)OR a1、-C(＝O)NR a1R b1。在一实施方案中，R 9为-OR a1或-NR a1R b1。在另一实施方案中，R 9为-C(＝O)OR a2或-C(＝O)NR a2R b2。在一特别的实施方案中，R 9为-NHC(＝O)(C 1-6烷基)。在一特别的实施方案中，R 9为-NHC(＝O)CH 3。
在一实施方案中，R 10选自H、卤素或甲基。在另一实施方案中，R 10为H。
在一实施方案中，R a1、R b1在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、-C(＝O)R Y1，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OR Y3、-SR Y3、-NR Y3R Y4、-C(＝O)R Y3、-C(＝O)OR Y3和-C(＝O)NR Y3R Y4的取代基取代。其中R Y1、R Y3、R Y4如式(III)中所定义。在一实施方案中，R a1、R b1在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、-C(＝O)(C 1-6烷基)，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C 1-6烷基)、-O(C 3-6环烃基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C 3-6环烃基)、-N(C 3-6环烃基) 2、-C(＝O)(C 1-6烷基)、-C(＝O)O(C 1-6烷基)、-C(＝O)O(C 3-6环烃基)、-C(＝O)NH(C 1-6烷基)、-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2的取代基取代。在一实施方案中，R a1、R b1在每次出现时各自独立地选自H和C 1-6烷基。
在一实施方案中，R a2、R b2在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基。
在一实施方案中，R 3选自H、-OH、C 1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、-OH、-SH、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C 3-6环烃基)、-N(C 3-6环烃基) 2、-NH(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-N(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基) 2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基) 2、-NH(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基) 2和-COOH的取代基取代。在一实施方案中，R 3选自H、卤素、甲基、-OH、-NH 2、-NHCH 3，其中所述甲基任选地被选自卤素、-OH、-NH 2、-NH(C 1-2烷基)的取代基取代。在一实施方案中，R 3选自H、卤素、甲基、-OH、-NH 2、-NHCH 3，其中所述甲基任选地被选自卤素、-OH、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3的取代基取代。在一实施方案中，R 3选自H、卤素、甲基、-OH、-NH 2。在一实施方案中，R 3选自H、F、Cl、甲基、-OH、-NH 2。在另一实施方案中，R 3选自H、F、甲基、-OH、-NH 2。在一特别的实施方案中，R 3选自H、甲基、-OH。在另一特别的实施方案中，R 3为H。在又一特别的实施方案中，R 3为-OH。在另一实施方案中，R 3为二甲氨基甲基。
在一实施方案中，R 4选自H、-OR 7、-SR 7、-NR 7R 8；R 7、R 8在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、C 1-6烷基、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-COOH、-C(＝O)O(C 1-6烷基)、-C(＝O)NH(C 1-6烷基)、-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2的取代基取代。在一实施方案中，R 4为C 1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-COOH、-C(＝O)O(C 1-6烷基)、-C(＝O)NH(C 1-6烷基)、-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2的取代基取代。在一特别的实施方案中，R 4为-CH 2COOH。在另一实施方案中，R 4选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2的取代基取代。在一实施方案中，R 4选自H、卤素、C 1-3烷基、-OH、-O(C 1-3烷基)、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2和-COOH，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C 1-2烷基)、-NH 2、-NH(C 1-2烷基)、-N(C 1-2烷基) 2和-COOH的取代基取代。
在一实施方案中，R 5选自H、C 1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤 素、-NO 2、-CN、-OH、-O(C 1-6烷基)、-O(C 3-6环烃基)、-O(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(C 3-6环烃基)、-S(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-S(三元至七元杂环基)、-S(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C 3-6环烃基)、-N(C 3-6环烃基) 2、-NH(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-N(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基) 2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基) 2、-NH(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基) 2和-COOH的取代基取代。在另一实施方案中，R 5选自H、卤素、C 1-3烷基、-OH、-O(C 1-3烷基)、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2和-COOH，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C 1-2烷基)、-NH 2、-NH(C 1-2烷基)、-N(C 1-2烷基) 2和-COOH的取代基取代。在一实施方案中，R 5选自H、卤素、C 1-3烷基、-OH、-O(C 1-3烷基)、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C 1-2烷基)、-NH 2、-NH(C 1-2烷基)、-N(C 1-2烷基) 2的取代基取代。在一实施方案中，R 5为二甲氨基甲基。
在一实施方案中，R 6选自H、卤素、C 1-6烷基、-OH、-NH 2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-NH 2的取代基取代。在一实施方案中，R 6选自H、F、Cl、Br、C 1-6烷基、-OH、-NH 2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-NH 2的取代基取代。在一实施方案中，R 6选自H、F、Cl、Br、甲基、-OH、-NH 2。在一实施方案中，R 6为H或-OH。
在一实施方案中，R 3为甲基，并且R 4选自-OH、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-COOH取代的C 1-3烷基，其中所述取代的C 1-3烷基被一个或多个选自-OH、-NH 2、-NH(C 1-2烷基)、-N(C 1-2烷基) 2和-COOH的取代基取代。在一实施方案中，R 3为甲基，并且R 4选自-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-COOH取代的C 1-3烷基，其中所述取代的C 1-3烷基被一个或多个选自-OH、-NH 2、-NH(C 1-2烷基)、-N(C 1-2烷基) 2和-COOH的取代基取代。
在另一实施方案中，R 3为甲基，并且R 5选自-OH、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-COOH取代的C 1-3烷基，其中所述取代的C 1-3烷基被一个或多个选自-OH、-NH 2、-NH(C 1-2烷基)、-N(C 1-2烷基) 2和-COOH的取代基取代。在另一实施方案中，R 3为甲基，并且R 5选自-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-COOH取代的C 1-3烷基，其中所述取代的C 1-3烷基被一个或多个选自-OH、-NH 2、-NH(C 1-2烷基)、-N(C 1-2烷基) 2和-COOH的取代基取代。
以下式(V)所述的结构落入式(I)、式(III)和式(IV)所述的结构的范围。在本发明的另一方面，提供式(V)的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，在制备用于预防或治疗polyQ相关的神经退行性疾病的药物中的用途
Figure PCTCN2020078779-appb-000038
其中：
Y、R 9、R 10、R 3、R 4、R 5、R 6如式(IV)中所定义；
在一实施方案中，Y为O。当Y为O时，式(V)为
Figure PCTCN2020078779-appb-000039
在一特别的实施方案中，式(V)的化合物为
Figure PCTCN2020078779-appb-000040
以下式(VI)所述的结构落入式(I)和式(III)所述的结构的范围。在本发明的另一方面，提供式(VI)的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，在制备用于预防或治疗polyQ相关的神经退行性疾病的药物中的用途
Figure PCTCN2020078779-appb-000041
其中：
B环为饱和或不饱和的六元杂环，所述杂环含有1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子；
C环为C 6-10芳基，任选地被一个或多个各自独立地选自R X1的基团取代；
L 1为键，或为C 1-C 6烃链；
R 2选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-10环烃基、C 3-10环烃基-C 1-4烷基、三元至十元杂环基、三元至十元杂环基-C 1-4烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、五元至十元杂芳基-C 1-4烷基、＝O、＝S、＝NR a1、-OR a1、-SR a1、-NR a1R b1、-C(＝O)OR a1、-C(＝O)NR a1R b1、-C(＝O)R a1、-S(＝O) 2OR a1、-S(＝O) 2R a1、-S(＝O) 2NR a1R b1、-S(＝O)R a1、-C(＝S)OR a1、-C(＝S)NR a1R b1、-C(＝S)R a1、-P(＝O)(OR a1)OR b1、-C(＝NR a1)NR b1R c1、-OCN、 -SCN、-N＝C＝O、-NCS，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、＝O、＝S、-OR a2、-SR a2、-NR a2R b2、-C(＝O)OR a2、-C(＝O)NR a2R b2、-C(＝O)R a2、-S(＝O) 2OR a2、-S(＝O) 2R a2、-S(＝O) 2NR a2R b2、-S(＝O)R a2和-C(＝NR a2)NR b2R c2的取代基取代；
R 3、R 4、R 5、R 6各自独立地选自H和R X2；
R X1和R X2在每次出现时各自独立地选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-OR 7、-SR 7、-NR 7R 8、-C(＝O)OR 7、-C(＝O)NR 7R 8、-OC(＝O)R 7、-NC(＝O)R 7R 8、-C(＝O)R 7、-S(＝O) 2OR 7、-S(＝O) 2R 7、-S(＝O) 2NR 7R 8、-OS(＝O) 2R 7、-NS(＝O) 2R 7R 8、-S(＝O)R 7，其中所述烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、-OH、-O(C 1-6烷基)、-O(C 3-6环烃基)、-O(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(C 3-6环烃基)、-S(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-S(三元至七元杂环基)、-S(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C 3-6环烃基)、-N(C 3-6环烃基) 2、-NH(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-N(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基) 2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基) 2、-NH(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基) 2、＝O、-COOH和C 1-6烷基的取代基取代；
R 7、R 8在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烃基、C 3-6环烃基-C 1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C 1-4烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基或杂环基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-COOH、-C(＝O)O(C 1-6烷基)、-C(＝O)NH(C 1-6烷基)、-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、-OC(＝O)(C 1-6烷基)、-NHC(＝O)(C 1-6烷基)、-C(＝O)(C 1-6烷基)的取代基取代；
R a1、R b1、R c1、R a2、R b2、R c2在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烃基、C 3-6环烃基-C 1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C 1-4烷基、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、五元至十元杂芳基、五元至十元杂芳基-C 1-4烷基、-OR Y1、-SR Y1、-NR Y1R Y2、-C(＝O)OR Y1、-C(＝O)NR Y1R Y2、-C(＝O)R Y1、-S(＝O) 2OR Y1、-S(＝O) 2R Y1、-S(＝O) 2NR Y1R Y2、-S(＝O)R Y1，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、＝O、＝S、-OR Y3、-SR Y3、-NR Y3R Y4、-C(＝O)R Y3、-C(＝O)OR Y3和-C(＝O)NR Y3R Y4的取代基取代；
R Y1、R Y2、R Y3、R Y4在每次出现时各自独立地选自H、C 1-8烷基、C 3-10环烃基、C 3-10环烃基-C 1-4烷基、三元至十元杂环基、三元至十元杂环基-C 1-4烷基、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、五元至十元杂芳基、五元至十元杂芳基-C 1-4烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、-OH、-SH、-NH 2、＝O和-COOH的取代基取代；
A环、R 1如式(III)中所定义；
前提是式(VI)的化合物不包括以下结构：
Figure PCTCN2020078779-appb-000042
其中R 4选自-O(C 1-6烷基)、-O(C 1-4亚烷基-C 6-10芳基)。
在一实施方案中，B环为饱和或不饱和的六元杂环，所述杂环含有1或2个各自独立地选自N和O的杂原子。在另一实施方案中，B环为二氢嘧啶。在一优选的实施方案中，B环选自1,6-二氢嘧啶、1,2-二氢嘧啶、1,4-二氢嘧啶。
在一更优选的实施方案中，A-B环系为
Figure PCTCN2020078779-appb-000043
其中Y为O或S。在一特别的实施方案中，A-B环系为
Figure PCTCN2020078779-appb-000044
在又一实施方案中，B环为2H-吡喃或4H-吡喃。在一优选的实施方案中，A-B环系为
Figure PCTCN2020078779-appb-000045
其中Y为O或S。在一特别的实施方案中，A-B环系为
Figure PCTCN2020078779-appb-000046
在又一实施方案中，C环为苯基，任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自R X1的基团取代。
在一实施方案中，L 1为键。在另一实施方案中，L 1为C 1-C 6烃链。在一优选的实施方案中，L 1为C 1-C 2烃链。
在又一实施方案中，R 2选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烃基、C 3-6环烃基-C 1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C 1-4烷基、＝O、＝S、-OR a1、-SR a1、-NR a1R b1、-C(＝O)OR a1、-C(＝O)NR a1R b1、-C(＝O)R a1、-S(＝O) 2OR a1、-S(＝O) 2R a1、-S(＝O) 2NR a1R b1、-S(＝O)R a1，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基或杂环基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OR a2、-SR a2、-NR a2R b2、 -C(＝O)OR a2、-C(＝O)NR a2R b2、-C(＝O)R a2、-S(＝O) 2OR a2、-S(＝O) 2R a2、-S(＝O) 2NR a2R b2和-S(＝O)R a2的取代基取代。在另一实施方案中，R 2选自H、卤素、-NO 2、-CN、＝O、＝S、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烃基、C 3-6环烃基-C 1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C 1-4烷基、-OH、-O(C 1-6烷基)、-O(C 3-6环烃基)、-O(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-O(C＝O)(C 1-6烷基)、-O(C＝O)(C 3-6环烃基)、-O(C＝O)(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-O(C＝O)(三元至七元杂环基)、-O(C＝O)(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(C 3-6环烃基)、-S(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-S(三元至七元杂环基)、-S(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C 3-6环烃基)、-N(C 3-6环烃基) 2、-NH(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-N(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基) 2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基) 2、-NH(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基) 2、-NH(C＝O)(C 1-6烷基)、-NH(C＝O)(C 3-6环烃基)、-NH(C＝O)(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-NH(C＝O)(三元至七元杂环基)、-C(＝O)(C 1-6烷基)、-COOH、-C(＝O)O(C 1-6烷基)、-C(＝O)O(C 3-6环烃基)、-C(＝O)O(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-C(＝O)O(三元至七元杂环基)、-C(＝O)O(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-C(＝O)NH 2、-C(＝O)NH(C 1-6烷基)、-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、-C(＝O)NH(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-C(＝O)N(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基) 2、-C(＝O)NH(三元至七元杂环基)、-C(＝O)N(三元至七元杂环基) 2、-C(＝O)NH(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-C(＝O)N(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基) 2，其中所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烃基或杂环基任选地被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-NH 2和-COOH的取代基取代。在又一实施方案中，R 2选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、C 3-6环烃基、C 3-6环烃基-C 1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C 1-4烷基、-OR a1、-SR a1、-NR a1R b1、-C(＝O)OR a1、-C(＝O)NR a1R b1、-C(＝O)R a1、-S(＝O) 2OR a1、-S(＝O) 2R a1、-S(＝O) 2NR a1R b1、-S(＝O)R a1，其中所述烷基、环烃基或杂环基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OR a2、-SR a2、-NR a2R b2、-C(＝O)OR a2、-C(＝O)NR a2R b2、-C(＝O)R a2的取代基取代。在一优选的实施方案中，R 2选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OH，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-NR a2R b2的取代基取代。在一更优选的实施方案中，R 2选自H、卤素、C 1-6烷基、-OH，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、C 1-6烷基和-NR a2R b2的基团取代。在一进一步的实施方案中，R 2选自H、C 1-4烷基、-OH，其中所述烷基任选地被一个或多个选自-NR a2R b2的基团取代。在一特别的实施方案中，R 2选自H、C 1-4烷基、-OH，其中所述烷基为-CH 2[CH(CH 3) 2]，并且任选地被一个或多个选自-NR a2R b2的基团取代。在另一实施方案中，R 2为被-NR a1R b1取代的烷基。在一特别的实施方案中，R 2为
Figure PCTCN2020078779-appb-000047
在一实施方案中，R X1和R X2在每次出现时各自独立地选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OR 7、-SR 7、-NR 7R 8、-C(＝O)OR 7、-C(＝O)NR 7R 8、-OC(＝O)R 7、-NC(＝O)R 7R 8、-C(＝O)R 7、-S(＝O) 2OR 7、-S(＝O) 2R 7、-S(＝O) 2NR 7R 8、-OS(＝O) 2R 7、-NS(＝O) 2R 7R 8、-S(＝O)R 7，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、-OH、-O(C 1-6烷基)、-O(C 3-6环烃基)、-O(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(C 3-6环烃基)、-S(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-S(三元至七元杂环基)、-S(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C 3-6环烃基)、-N(C 3-6环烃基) 2、-NH(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-N(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基) 2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基) 2、-NH(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基) 2、＝O、-COOH的取代基取代。在一优选的实施方案中，R X1和R X2在每次出现时各自独立地选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OR 7、-SR 7、-NR 7R 8、-OC(＝O)R 7、-NC(＝O)R 7R 8、-OS(＝O) 2R 7、-NS(＝O) 2R 7R 8，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、-OH、-O(C 1-6烷基)、-O(C 3-6环烃基)、-O(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C 3-6环烃基)、-N(C 3-6环烃基) 2、-NH(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-N(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基) 2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基) 2、-NH(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基) 2的取代基取代。在一优选的实施方案中，R X1和R X2在每次出现时各自独立地选自卤素、C 1-6烷基、-OR 7、-NR 7R 8，更优选各自独立地选自卤素、-OR 7，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2的取代基取代。在一更优选的实施方案中，R X1和R X2在每次出现时各自独立地选自F、Cl、Br、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、任选地被取代的C 1-6烷基，其中所述任选地被取代的C 1-6烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2的取代基取代。在一特别的实施方案中，R X1和R X2在每次出现时各自独立地选自F、Cl、Br、甲基、-OH、二甲氨基甲基。
R 7、R 8在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基，其中所述烷基、烯基、炔基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-COOH、-C(＝O)O(C 1-6烷基)、-C(＝O)NH(C 1-6烷基)、-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、-OC(＝O)(C 1-6烷基)、-NHC(＝O)(C 1-6烷基)、-C(＝O)(C 1-6烷基)的取代基取代。在一优选的实施方案中，R 7、R 8在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、C 1-6烷基、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-COOH、-C(＝O)O(C 1-6烷基)、-C(＝O)NH(C 1-6烷基)、-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、-OC(＝O)(C 1-6烷基)、-NHC(＝O)(C 1-6烷基)、-C(＝O)(C 1-6烷基)的取代基取代。在一特别的实施方案中，R 7、R 8在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6 烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-N(C 1-6烷基) 2、-COOH的取代基取代。在另一特别的实施方案中，R 7、R 8在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-N(C 1-6烷基) 2的取代基取代。
在一实施方案中，R a1、R b1、R c1、R a2、R b2、R c2在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 3-6环烃基、C 3-6环烃基-C 1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C 1-4烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、五元至十元杂芳基-C 1-4烷基、-OR Y1、-SR Y1、-NR Y1R Y2、-C(＝O)OR Y1、-C(＝O)NR Y1R Y2、-C(＝O)R Y1，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-OR Y3、-SR Y3、-NR Y3R Y4、-C(＝O)R Y3、-C(＝O)OR Y3和-C(＝O)NR Y3R Y4的取代基取代。在一优选的实施方案中，R a1、R b1、R c1、R a2、R b2、R c2在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、五元至十元杂芳基-C 1-4烷基、-OR Y1、-SR Y1、-NR Y1R Y2、-C(＝O)OR Y1、-C(＝O)NR Y1R Y2、-C(＝O)R Y1，其中所述烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-OR Y3和-NR Y3R Y4的取代基取代。在另一优选的实施方案中，R a1、R b1、R c1、R a2、R b2、R c2在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、-OR Y1、-NR Y1R Y2、-C(＝O)OR Y1、-C(＝O)NR Y1R Y2、-C(＝O)R Y1，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OR Y3和-NR Y3R Y4的基团取代。在更一优选的实施方案中，R a1、R b1、R c1、R a2、R b2、R c2在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、-OR Y1、-NR Y1R Y2、-C(＝O)R Y1，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OR Y3和-NR Y3R Y4的基团取代。在一进一步的实施方案中，R a1、R b1、R c1、R a2、R b2、R c2在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、-OR Y1、-NR Y1R Y2、-C(＝O)R Y1，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NR Y3R Y4的基团取代。在一特别的实施方案中，R a1、R b1、R c1、R a2、R b2、R c2在每次出现时各自独立地选自H、C 1-3烷基、-OH、对甲基苯甲酰基；其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NH 2的基团取代。
在另一实施方案中，R Y1、R Y2、R Y3、R Y4在每次出现时各自独立地选自H、C 1-8烷基、C 3-10环烃基、C 3-10环烃基-C 1-4烷基、三元至十元杂环基、三元至十元杂环基-C 1-4烷基、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、五元至十元杂芳基、五元至十元杂芳基-C 1-4烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、-OH、-SH、-NH 2、-COOH和C 1-6烷基的取代基取代。在一优选的实施方案中，R Y1、R Y2、R Y3、R Y4在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 3-6环烃基、C 3-6环烃基-C 1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C 1-4烷基、苯基、苯基-C 1-4烷基、五元至六元杂芳基、五元至六元杂芳基-C 1-4烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、-OH、-SH、-NH 2、-COOH和C 1-6烷基的取代基取代。在一更优选的实施方案中，R Y1、R Y2、R Y3、R Y4在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、苯基、苯基-C 1-4烷基、五元至六元杂芳基、五元至六元杂芳基-C 1-4烷基，其中所述烷基或苯基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、-OH、-SH、-NH 2、-COOH和C 1-6烷基的取代基取代。在一更优选 的实施方案中，R Y1、R Y2、R Y3、R Y4在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、苯基、苯基-C 1-4烷基，其中所述烷基或苯基任选地被一个或多个选自卤素、C 1-6烷基的基团取代。在一特别的实施方案中，R Y1、R Y2、R Y3、R Y4在每次出现时各自独立地选自H和对甲基苯基。
在另一实施方案中，R 2选自H、卤素、-NO 2、-CN、＝O、＝S、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烃基、C 3-6环烃基-C 1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C 1-4烷基、-OH、-O(C 1-6烷基)、-O(C 3-6环烃基)、-O(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-O(C＝O)(C 1-6烷基)、-O(C＝O)(C 3-6环烃基)、-O(C＝O)(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-O(C＝O)(三元至七元杂环基)、-O(C＝O)(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(C 3-6环烃基)、-S(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-S(三元至七元杂环基)、-S(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C 3-6环烃基)、-N(C 3-6环烃基) 2、-NH(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-N(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基) 2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基) 2、-NH(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基) 2、-NH(C＝O)(C 1-6烷基)、-NH(C＝O)(C 3-6环烃基)、-NH(C＝O)(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-NH(C＝O)(三元至七元杂环基)、-C(＝O)(C 1-6烷基)、-C(＝O)O(C 1-6烷基)、-C(＝O)O(C 3-6环烃基)、-C(＝O)O(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-C(＝O)O(三元至七元杂环基)、-C(＝O)O(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-C(＝O)NH(C 1-6烷基)、-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、-C(＝O)NH(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-C(＝O)N(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基) 2、-C(＝O)NH(三元至七元杂环基)、-C(＝O)N(三元至七元杂环基) 2、-C(＝O)NH(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-C(＝O)N(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基) 2，其中所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烃基或杂环基任选地被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-NH 2的取代基取代。在又一实施方案中，R 2选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、C 3-6环烃基、C 3-6环烃基-C 1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C 1-4烷基、-OR a1、-SR a1、-NR a1R b1、-C(＝O)OR a1、-C(＝O)NR a1R b1、-C(＝O)R a1、-S(＝O) 2OR a1、-S(＝O) 2R a1、-S(＝O) 2NR a1R b1、-S(＝O)R a1，其中所述烷基、环烃基或杂环基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OR a2、-SR a2、-NR a2R b2、-C(＝O)OR a2、-C(＝O)NR a2R b2、-C(＝O)R a2的取代基取代。在一优选的实施方案中，R 2选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OH，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-NR a2R b2的取代基取代。在一更优选的实施方案中，R 2选自H、卤素、C 1-6烷基、-OH，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、C 1-6烷基和-NR a2R b2的基团取代。在一进一步的实施方案中，R 2选自H、C 1-4烷基、-OH，其中所述烷基任选地被一个或多个选自-NR a2R b2的基团取代。在一特别的实施方案中，R 2选自H、C 1-4烷基、-OH，其中所述烷基为-CH 2[CH(CH 3) 2]，并且任选地被一个或多个选自-NR a2R b2的基团取代。在另一实施方案中，R 2为被-NR a1R b1取 代的烷基。在一特别的实施方案中，R 2为
Figure PCTCN2020078779-appb-000048
在一实施方案中，R X1和R X2在每次出现时各自独立地选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OR 7、-SR 7、-NR 7R 8、-C(＝O)OR 7、-C(＝O)NR 7R 8、-OC(＝O)R 7、-NC(＝O)R 7R 8、-C(＝O)R 7、-S(＝O) 2OR 7、-S(＝O) 2R 7、-S(＝O) 2NR 7R 8、-OS(＝O) 2R 7、-NS(＝O) 2R 7R 8、-S(＝O)R 7，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、-OH、-O(C 1-6烷基)、-O(C 3-6环烃基)、-O(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(C 3-6环烃基)、-S(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-S(三元至七元杂环基)、-S(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C 3-6环烃基)、-N(C 3-6环烃基) 2、-NH(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-N(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基) 2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基) 2、-NH(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基) 2、＝O的取代基取代。在一优选的实施方案中，R X1和R X2在每次出现时各自独立地选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OR 7、-SR 7、-NR 7R 8、-OC(＝O)R 7、-NC(＝O)R 7R 8、-OS(＝O) 2R 7、-NS(＝O) 2R 7R 8，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、-OH、-O(C 1-6烷基)、-O(C 3-6环烃基)、-O(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C 3-6环烃基)、-N(C 3-6环烃基) 2、-NH(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-N(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基) 2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基) 2、-NH(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基) 2的取代基取代。在一优选的实施方案中，R X1和R X2在每次出现时各自独立地选自卤素、C 1-6烷基、-OR 7、-NR 7R 8，更优选各自独立地选自卤素、-OR 7，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2的取代基取代。在一更优选的实施方案中，R X1和R X2在每次出现时各自独立地选自F、Cl、Br、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、任选地被取代的C 1-6烷基，其中所述任选地被取代的C 1-6烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2的取代基取代。在一特别的实施方案中，R X1和R X2在每次出现时各自独立地选自F、Cl、Br、甲基、-OH、二甲氨基甲基。
R 7、R 8在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基，其中所述烷基、烯基、炔基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-C(＝O)O(C 1-6烷基)、-C(＝O)NH(C 1-6烷基)、-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、-OC(＝O)(C 1-6烷基)、-NHC(＝O)(C 1-6烷基)、-C(＝O)(C 1-6烷基)的取 代基取代。在一优选的实施方案中，R 7、R 8在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、C 1-6烷基、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-C(＝O)O(C 1-6烷基)、-C(＝O)NH(C 1-6烷基)、-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、-OC(＝O)(C 1-6烷基)、-NHC(＝O)(C 1-6烷基)、-C(＝O)(C 1-6烷基)的取代基取代。在一特别的实施方案中，R 7、R 8在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-N(C 1-6烷基) 2的取代基取代。在另一特别的实施方案中，R 7、R 8在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-N(C 1-6烷基) 2的取代基取代。
在一实施方案中，R a1、R b1、R c1、R a2、R b2、R c2在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 3-6环烃基、C 3-6环烃基-C 1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C 1-4烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、五元至十元杂芳基-C 1-4烷基、-OR Y1、-SR Y1、-NR Y1R Y2、-C(＝O)OR Y1、-C(＝O)NR Y1R Y2、-C(＝O)R Y1，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-OR Y3、-SR Y3、-NR Y3R Y4、-C(＝O)R Y3、-C(＝O)OR Y3和-C(＝O)NR Y3R Y4的取代基取代。在一优选的实施方案中，R a1、R b1、R c1、R a2、R b2、R c2在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、五元至十元杂芳基-C 1-4烷基、-OR Y1、-SR Y1、-NR Y1R Y2、-C(＝O)OR Y1、-C(＝O)NR Y1R Y2、-C(＝O)R Y1，其中所述烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-OR Y3和-NR Y3R Y4的取代基取代。在另一优选的实施方案中，R a1、R b1、R c1、R a2、R b2、R c2在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、-OR Y1、-NR Y1R Y2、-C(＝O)OR Y1、-C(＝O)NR Y1R Y2、-C(＝O)R Y1，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OR Y3和-NR Y3R Y4的基团取代。在更一优选的实施方案中，R a1、R b1、R c1、R a2、R b2、R c2在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、-OR Y1、-NR Y1R Y2、-C(＝O)R Y1，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OR Y3和-NR Y3R Y4的基团取代。在一进一步的实施方案中，R a1、R b1、R c1、R a2、R b2、R c2在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、-OR Y1、-NR Y1R Y2、-C(＝O)R Y1，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NR Y3R Y4的基团取代。在一特别的实施方案中，R a1、R b1、R c1、R a2、R b2、R c2在每次出现时各自独立地选自H、C 1-3烷基、-OH、对甲基苯甲酰基；其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NH 2的基团取代。
在另一实施方案中，R Y1、R Y2、R Y3、R Y4在每次出现时各自独立地选自H、C 1-8烷基、C 3-10环烃基、C 3-10环烃基-C 1-4烷基、三元至十元杂环基、三元至十元杂环基-C 1-4烷基、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、五元至十元杂芳基、五元至十元杂芳基-C 1-4烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、-OH、-SH、-NH 2和C 1-6烷基的取代基取代。在一优选的实施方案中，R Y1、R Y2、R Y3、R Y4在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 3-6环烃基、C 3-6环烃基-C 1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C 1-4烷基、苯基、苯基-C 1-4烷基、五元至六元杂芳基、五元至六元杂芳基-C 1-4烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、 环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、-OH、-SH、-NH 2和C 1-6烷基的取代基取代。在一更优选的实施方案中，R Y1、R Y2、R Y3、R Y4在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、苯基、苯基-C 1-4烷基、五元至六元杂芳基、五元至六元杂芳基-C 1-4烷基，其中所述烷基或苯基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、-OH、-SH、-NH 2和C 1-6烷基的取代基取代。在一更优选的实施方案中，R Y1、R Y2、R Y3、R Y4在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、苯基、苯基-C 1-4烷基，其中所述烷基或苯基任选地被一个或多个选自卤素、C 1-6烷基的基团取代。在一特别的实施方案中，R Y1、R Y2、R Y3、R Y4在每次出现时各自独立地选自H和对甲基苯基。
在一实施方案中，R 3、R 6各自独立地选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OH、-O(C 1-6烷基)，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、-OH、-O(C 1-6烷基)、-O(C 3-6环烃基)、-O(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)的取代基取代。在一优选的实施方案中，R 3、R 6各自独立地选自H、卤素、-OH，更优选为H或-OH。
在一实施方案中，R 4、R 5各自独立地选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、-OH、-O(C 1-6烷基)、-O(C 3-6环烃基)、-O(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C 3-6环烃基)、-NH(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-NH(三元至七元杂环基)、-NH(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-COOH、-C(＝O)O(C 1-6烷基)、-C(＝O)NH 2、-C(＝O)NH(C 1-6烷基)、-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、-OC(＝O)(C 1-6烷基)、-NHC(＝O)(C 1-6烷基)、-C(＝O)(C 1-6烷基)、＝O的取代基取代。在另一实施方案中，R 4、R 5各自独立地选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-COOH、-C(＝O)O(C 1-6烷基)、-C(＝O)NH 2、-C(＝O)NH(C 1-6烷基)、-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、-OC(＝O)(C 1-6烷基)、-NHC(＝O)(C 1-6烷基)、-C(＝O)(C 1-6烷基)、＝O的取代基取代。又一实施方案中，R 4、R 5各自独立地选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OH、-O(C 1-6烷基)，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-C(＝O)O(C 1-6烷基)、-C(＝O)NH 2、-C(＝O)NH(C 1-6烷基)、-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、-OC(＝O)(C 1-6烷基)、-NHC(＝O)(C 1-6烷基)、-C(＝O)(C 1-6烷基)、＝O的取代基取代。在另一实施方案中，R 4、R 5各自独立地选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-C(＝O)O(C 1-6烷基)、-C(＝O)NH 2、-C(＝O)NH(C 1-6烷基)、-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、-OC(＝O)(C 1-6烷基)、-NHC(＝O)(C 1-6烷基)、-C(＝O)(C 1-6烷基)、＝O的取代基取代。
以下式(VII)所述的结构落入式(I)、式(III)和式(VI)所述的结构的范围。在本发明的另一方面，提供式(VII)的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，在制备用于预防或治疗polyQ相关的神经退行性疾病的药物中的用途
Figure PCTCN2020078779-appb-000049
其中：
X为O；
Y、R 3、R 4、R 5、R 6如式(VI)中所定义；
C环为
Figure PCTCN2020078779-appb-000050
其中R 14、R 15、R 16、R 17、R 18各自独立地选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-OR 7、-SR 7、-NR 7R 8、-C(＝O)OR 7、-C(＝O)NR 7R 8、-OC(＝O)R 7、-NC(＝O)R 7R 8、-C(＝O)R 7、-S(＝O) 2OR 7、-S(＝O) 2R 7、-S(＝O) 2NR 7R 8、-OS(＝O) 2R 7、-NS(＝O) 2R 7R 8、-S(＝O)R 7；其中R 7、R 8如式(VI)中所定义；
R 2选自H、卤素、C 1-6烷基、C 3-6环烃基、C 3-6环烃基-C 1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C 1-4烷基，其中所述烷基、环烃基或杂环基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OR a2、-SR a2、-NR a2R b2、-C(＝O)OR a2、-C(＝O)NR a2R b2、-C(＝O)R a2、-S(＝O) 2OR a2、-S(＝O) 2R a2、-S(＝O) 2NR a2R b2和-S(＝O)R a2的取代基取代；其中R a2、R b2、R c2如式(VI)中所定义；
前提是式(VII)的化合物不包括以下结构：
Figure PCTCN2020078779-appb-000051
其中R 4选自-O(C 1-6烷基)、-O(C 1-4亚烷基-C 6-10芳基)。
在一实施方案中，Y为O。当Y为O时，式(VII)为
Figure PCTCN2020078779-appb-000052
在一实施方案中，R 2选自H、卤素、C 1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OR a2、-SR a2、-NR a2R b2、-C(＝O)OR a2、-C(＝O)NR a2R b2、-C(＝O)R a2、-S(＝O) 2OR a2、-S(＝O) 2R a2、-S(＝O) 2NR a2R b2和-S(＝O)R a2的取代基取代。在一实施方案中，R 2选自-OR a1、-NR a1R b1、-C(＝O)OR a1、-C(＝O)NR a1R b1。在另一实施方案中，R 2选自H、卤素、C 1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、-OH、-NH 2和-COOH的取代基取代。
在一实施方案中，R a2、R b2、R c2在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 3-6环烃基、C 3-6环烃基-C 1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C 1-4烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基或杂环基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-COOH、-C(＝O)O(C 1-6烷基)、-C(＝O)NH(C 1-6烷基)、-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2的取代基取代。在一优选的实施方案中，R a2、R b2、R c2在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-COOH、-C(＝O)O(C 1-6烷基)、-C(＝O)NH(C 1-6烷基)、-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2的基团取代。
在一实施方案中，R 3选自H、卤素、C 1-6烷基、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2的取代基取代。在一实施方案中，R 3选自H、卤素、C 1-3烷基、-OH、-O(C 1-3烷基)、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C 1-2烷基)、-NH 2、-NH(C 1-2烷基)、-N(C 1-2烷基) 2的取代基取代。在一实施方案中，R 3选自H、卤素、甲基、-OH、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2，其中所述甲基任选地被选自卤素、-OH、-O(C 1-2烷基)、-NH 2、-NH(C 1-2烷基)、-N(C 1-2烷基) 2的取代基取代。在一实施方案中，R 3选自H、卤素、甲基、-OH、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2，其中所述甲基任选地被选自卤素、-OH、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2的取代基取代。在一实施方案中，R 3选自H、卤素、甲基、-OH、-NH 2、-N(CH 3) 2。在又一实施方案中，R 3选自H、卤素、C 1-4烷基、-OH、-O(C 1-4烷基)、-NH 2、-NH(C 1-4烷基)，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C 1-4烷基)、-NH 2、-NH(C 1-4烷基)的取代基取代。在一实施方案中，R 3选自H、卤素、甲基、-OH、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3，其中所述甲基任选地被选自卤素、-OH、-O(C 1-2烷基)、-NH 2、-NH(C 1-2烷基)的取代基取代。在一实施方案中，R 3选自H、卤素、甲基、-OH、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3，其中所述甲基任选地被选自卤素、-OH、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3的取代基取代。在另一实施方案中，R 3选自H、卤素、C 1-4烷基、-OH、-O(C 1-4烷基)、-NH 2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C 1-4烷基)、-NH 2的取代基取代。在一实施方案中，R 3选自H、卤素、甲基、-OH、-OCH 3、-NH 2，其中所述甲基任选地被选自卤素、-OH、-O(C 1-2烷基)、-NH 2的取代基取代。在一实施方案中，R 3选自H、卤素、甲基、-OH、-OCH 3、-NH 2，其中所述甲基任选地被选自卤素、-OH、 -OCH 3、-NH 2的取代基取代。在一实施方案中，R 3选自H、卤素、甲基、-OH、-NH 2。在另一实施方案中，R 3选自H、卤素、C 1-4烷基、-OH、-O(C 1-4烷基)，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C 1-4烷基)的取代基取代。在一实施方案中，R 3选自H、卤素、甲基、-OH、-OCH 3，其中所述甲基任选地被选自卤素、-OH、-O(C 1-2烷基)的取代基取代。在一实施方案中，R 3选自H、卤素、甲基、-OH、-OCH 3，其中所述甲基任选地被选自卤素、-OH、-OCH 3的取代基取代。在一实施方案中，R 3选自H、卤素、甲基、-OH。在又一实施方案中，R 3选自H、卤素、-OH、-O(C 1-4烷基)、-NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2、取代的C 1-4烷基，其中所述取代的C 1-4烷基被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C 1-4烷基)、-NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2的取代基取代。在一实施方案中，R 3选自H、卤素、-OH、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、取代的甲基，其中所述取代的甲基被选自卤素、-OH、-O(C 1-2烷基)、-NH(C 1-2烷基)、-N(C 1-2烷基) 2的取代基取代。在一实施方案中，R 3选自H、卤素、-OH、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、取代的甲基，其中所述取代的甲基被选自卤素、-OH、-OCH 3、-NHCH 3、-N(CH 3) 2的取代基取代。在一实施方案中，R 3选自H、卤素、-OH、-NH 2、甲基，其中所述甲基被-N(CH 3) 2取代。在又一实施方案中，R 3选自H、卤素、-OH、-O(C 1-4烷基)、取代的C 1-4烷基，其中所述取代的C 1-4烷基被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C 1-4烷基)、-NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2的取代基取代。在一实施方案中，R 3选自H、卤素、-OH、-OCH 3、取代的甲基，其中所述取代的甲基被选自卤素、-OH、-O(C 1-2烷基)、-NH(C 1-2烷基)、-N(C 1-2烷基) 2的取代基取代。在一实施方案中，R 3选自H、卤素、-OH、-OCH 3、取代的甲基，其中所述取代的甲基被选自卤素、-OH、-OCH 3、-NHCH 3、-N(CH 3) 2的取代基取代。在一实施方案中，R 3选自H、卤素、-OH、甲基，其中所述甲基被-N(CH 3) 2取代。在另一实施方案中，R 3选自H、卤素、-OH、-O(C 1-4烷基)、取代的C 1-4烷基，其中所述取代的C 1-4烷基被一个或多个选自卤素、-NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2的取代基取代。在一实施方案中，R 3选自H、卤素、-OH、C 1-2烷基，其中所述烷基被一个或多个选自卤素、-NH(C 1-2烷基)、-N(C 1-2烷基) 2的取代基取代。在一实施方案中，R 3选自H、卤素、-OH、甲基，其中所述甲基被选自卤素、-NH(C 1-2烷基)、-N(C 1-2烷基) 2的取代基取代。在一实施方案中，R 3选自H、卤素、-OH、甲基，其中所述甲基被选自卤素、-NHCH 3、-N(CH 3) 2的取代基取代。在一实施方案中，R 3选自H、卤素、-OH、甲基，其中所述甲基被-N(CH 3) 2取代。在又一实施方案中，R 3选自H、卤素、-OH、-O(C 1-4烷基)、-NH 2、-NH(C 1-4烷基)、取代的C 1-4烷基，其中所述取代的C 1-4烷基被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C 1-4烷基)、-NH 2、-NH(C 1-4烷基)的取代基取代。在一实施方案中，R 3选自H、卤素、-OH、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、取代的甲基，其中所述取代的甲基被选自卤素、-OH、-O(C 1-2烷基)、-NH(C 1-2烷基)的取代基取代。在一实施方案中，R 3选自H、卤素、-OH、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、取代的甲基，其中所述取代的甲基被选自卤素、-OH、-OCH 3、-NHCH 3的取代基取代。在一实施方案中，R 3选自H、卤 素、-OH、-NH 2、甲基，其中所述甲基被-N(CH 3) 2取代。在又一实施方案中，R 3选自H、卤素、-OH、-O(C 1-4烷基)、取代的C 1-4烷基，其中所述取代的C 1-4烷基被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C 1-4烷基)、-NH 2、-NH(C 1-4烷基)的取代基取代。在一实施方案中，R 3选自H、卤素、-OH、-OCH 3、取代的甲基，其中所述取代的甲基被选自卤素、-OH、-O(C 1-2烷基)、-NH(C 1-2烷基)的取代基取代。在一实施方案中，R 3选自H、卤素、-OH、-OCH 3、取代的甲基，其中所述取代的甲基被选自卤素、-OH、-OCH 3、-NHCH 3的取代基取代。在一实施方案中，R 3选自H、卤素、-OH、甲基，其中所述甲基被-N(CH 3) 2取代。在另一实施方案中，R 3选自H、卤素、-OH、-O(C 1-4烷基)、取代的C 1-4烷基，其中所述取代的C 1-4烷基被一个或多个选自卤素、-NH 2、-NH(C 1-4烷基)的取代基取代。在一实施方案中，R 3选自H、卤素、-OH、C 1-2烷基，其中所述烷基被一个或多个选自卤素、-NH(C 1-2烷基)的取代基取代。在一实施方案中，R 3选自H、卤素、-OH、甲基，其中所述甲基被选自卤素、-NH(C 1-2烷基)的取代基取代。在一实施方案中，R 3选自H、卤素、-OH、甲基，其中所述甲基被选自卤素、-NHCH 3的取代基取代。在一实施方案中，R 3选自H、F、Cl、甲基、-OH、-NH 2。在另一实施方案中，R 3选自H、F、甲基、-OH、-NH 2。在一实施方案中，R 3为H。在一实施方案中，R 3为-OH。在一实施方案中，R 3为CH 3。
在一实施方案中，R 4选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2的取代基取代。在一实施方案中，R 4选自H、卤素、-OH、-O(C 1-4烷基)、-NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2、取代的C 1-4烷基，其中所述取代的C 1-4烷基被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C 1-4烷基)、-NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2的取代基取代。在一实施方案中，R 4选自H、卤素、-OH、-O(C 1-3烷基)、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、取代的C 1-3烷基，其中所述取代的C 1-3烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C 1-2烷基)、-NH 2、-NH(C 1-2烷基)、-N(C 1-2烷基) 2的取代基取代。在一实施方案中，R 4选自H、卤素、-OH、-NH 2、-NH(C 1-4烷基)、取代的C 1-4烷基、取代的-O(C 1-4烷基)、取代的-N(C 1-4烷基) 2，其中所述取代的C 1-4烷基、取代的-O(C 1-4烷基)和取代的-N(C 1-4烷基) 2被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C 1-2烷基)、-NH 2、-NH(C 1-4烷基)的取代基取代。在一实施方案中，R 4选自H、卤素、-OH、-O(C 1-2烷基)、-NH 2、-NH(C 1-2烷基)、取代的C 1-2烷基、取代的-O(C 1-2烷基)，其中所述取代的C 1-2烷基和取代的-O(C 1-2烷基)被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C 1-2烷基)、-NH 2、-NH(C 1-2烷基)的取代基取代。在一实施方案中，R 4选自H、卤素、-OH、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、取代的C 1-2烷基，其中所述取代的C 1-2烷基被一个或多个选自卤素、-OH、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3的取代基取代。在一实施方案中，R 4选自H、卤素、-OH、-NH 2、-NH(C 1-4烷基)、取代的C 1-4烷基，其中所述取代的C 1-4烷基被一个或多个选自卤素、-OH、-OCH 3、-NH 2、-NH(C 1-4烷基)的取代基取代。在一实施方案中， R 4选自H、卤素、-OH、-NH 2、-NH(C 1-2烷基)、-N(C 1-2烷基) 2、取代的C 1-2烷基，其中所述取代的C 1-2烷基被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C 1-2烷基)、-NH 2、-NH(C 1-2烷基)的取代基取代。在一实施方案中，R 4选自H、卤素、-OH、-NH 2、-NHCH 3、取代的C 1-2烷基，其中所述取代的C 1-2烷基被一个或多个选自卤素、-OH、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3的取代基取代。在一实施方案中，R 4选自H、卤素、C 1-4烷基、-OH、-O(C 1-4烷基)，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C 1-4烷基)、-NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2的取代基取代。在一实施方案中，R 4选自H、卤素、C 1-2烷基、-OH、-OCH 3，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2的取代基取代。在一实施方案中，R 4选自H、卤素、C 1-4烷基、-OH、-O(C 1-4烷基)、-NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C 1-4烷基)的取代基取代。在一实施方案中，R 4选自H、卤素、C 1-2烷基、-OH、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-OCH 3的取代基取代。在一实施方案中，R 4选自H、卤素、C 1-4烷基、-OH、-O(C 1-4烷基)，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C 1-4烷基)的取代基取代。在一实施方案中，R 4选自H、卤素、C 1-2烷基、-OH、-OCH 3，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-OCH 3的取代基取代。在一实施方案中，R 4选自H、-OH、-OCH 3。在一实施方案中，R 4为H。在一实施方案中，R 4为-OH。
在一实施方案中，R 5选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-C(＝O)O(C 1-6烷基)、-C(＝O)NH(C 1-6烷基)、-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、-OC(＝O)(C 1-6烷基)、-NHC(＝O)(C 1-6烷基)、-C(＝O)(C 1-6烷基)，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-C(＝O)O(C 1-6烷基)、-C(＝O)NH(C 1-6烷基)、-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、-OC(＝O)(C 1-6烷基)、-NHC(＝O)(C 1-6烷基)、-C(＝O)(C 1-6烷基)的取代基取代。在一实施方案中，R 5选自H、卤素、C 1-4烷基、-OH、-O(C 1-4烷基)、-NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C 1-4烷基)、-NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2的取代基取代。在一实施方案中，R 5选自H、卤素、-OH、-O(C 1-4烷基)、-NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2、-C(＝O)O(C 1-4烷基)、-C(＝O)NH 2、-C(＝O)NH(C 1-4烷基)、-C(＝O)N(C 1-4烷基) 2、-OC(＝O)(C 1-4烷基)、-NC(＝O)(C 1-4烷基) 2、-C(＝O)(C 1-4烷基)、取代的C 1-4烷基，其中所述取代的C 1-4烷基被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C 1-4烷基)、-NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2、-C(＝O)O(C 1-4烷基)、-C(＝O)NH 2、-C(＝O)NH(C 1-4烷基)、-C(＝O)N(C 1-4烷基) 2、-OC(＝O)(C 1-4烷基)、-NC(＝O)(C 1-4烷基) 2、-C(＝O)(C 1-4烷基)的取代基取代。在一实施方案中，R 5选自H、卤素、-OH、-O(C 1-4烷基)、-NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2、取代的C 1-4烷基，其中所述取代的C 1-4烷基被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C 1-4烷基)、-NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2的取代基取代。在一实施方案中，R 5选自H、卤素、-O(C 1-4烷基)、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4 烷基) 2、取代的C 1-2烷基，其中所述取代的C 1-2烷基被一个或多个选自卤素、-O(C 1-4烷基)、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2的取代基取代。在一实施方案中，R 5选自H、卤素、-O(C 1-4烷基)、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2、取代的C 1-2烷基，其中所述取代的C 1-2烷基被一个或多个选自卤素、-OCH 3、-NHCH 3、-N(CH 3) 2的取代基取代。在一实施方案中，R 5选自H、卤素、-O(C 1-2烷基)、-NH(C 1-2烷基)、-N(C 1-2烷基) 2、取代的C 1-2烷基，其中所述取代的C 1-2烷基被一个或多个选自卤素、-OCH 3、-NHCH 3、-N(CH 3) 2的取代基取代。
在一实施方案中，R 6选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2的取代基取代。在另一实施方案中，R 6选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-NH 2的取代基取代。在一实施方案中，R 6选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-2烷基、-OH、-O(C 1-2烷基)、-NH 2、-NH(C 1-2烷基)、-N(C 1-2烷基) 2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-NH 2的取代基取代。在又一实施方案中，R 6选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-4烷基、-OH、-O(C 1-4烷基)、-NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2，其中所述烷基任选地被一个或多个卤素取代。在另一实施方案中，R 6选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-2烷基、-OH、-O(C 1-2烷基)、-NH 2、-NH(C 1-4烷基)、-N(C 1-4烷基) 2。在一实施方案中，R 6选自H、F、Cl、Br、C 1-6烷基、-OH、-NH 2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-NH 2的取代基取代。在另一实施方案中，R 6选自H、F、Cl、Br、甲基、-OH、-NH 2。在一特别的实施方案中，R 6为H或-OH，尤其是H。
在一实施方案中，R 3为甲基，并且R 4选自-OH、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-COOH取代的C 1-3烷基，其中所述取代的C 1-3烷基被一个或多个选自-OH、-NH 2、-NH(C 1-2烷基)、-N(C 1-2烷基) 2和-COOH的取代基取代。在一实施方案中，R 3为甲基，并且R 4选自-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-COOH取代的C 1-3烷基，其中所述取代的C 1-3烷基被一个或多个选自-OH、-NH 2、-NH(C 1-2烷基)、-N(C 1-2烷基) 2和-COOH的取代基取代。
在另一实施方案中，R 3为甲基，并且R 5选自-OH、-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-COOH取代的C 1-3烷基，其中所述取代的C 1-3烷基被一个或多个选自-OH、-NH 2、-NH(C 1-2烷基)、-N(C 1-2烷基) 2和-COOH的取代基取代。在另一实施方案中，R 3为甲基，并且R 5选自-NH 2、-NH(C 1-3烷基)、-N(C 1-3烷基) 2、-COOH取代的C 1-3烷基，其中所述取代的C 1-3烷基被一个或多个选自-OH、-NH 2、-NH(C 1-2烷基)、-N(C 1-2烷基) 2和-COOH的取代基取代。
在一实施方案中，R 14、R 15、R 16、R 17、R 18各自独立地选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OH、-O(C 1-6烷基)、-O(C 3-6环烃基)、-O(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-O(三元 至七元杂环基)、-O(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-O(C＝O)(C 1-6烷基)、-O(C＝O)(C 3-6环烃基)、-O(C＝O)(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-O(C＝O)(三元至七元杂环基)、-O(C＝O)(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(C 3-6环烃基)、-S(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-S(三元至七元杂环基)、-S(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C 3-6环烃基)、-N(C 3-6环烃基) 2、-NH(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-N(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基) 2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基) 2、-NH(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基) 2、-NH(C＝O)(C 1-6烷基)、-NH(C＝O)(C 3-6环烃基)、-NH(C＝O)(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-NH(C＝O)(三元至七元杂环基)、-C(＝O)(C 1-6烷基)、-C(＝O)O(C 1-6烷基)、-C(＝O)O(C 3-6环烃基)、-C(＝O)O(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-C(＝O)O(三元至七元杂环基)、-C(＝O)O(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-C(＝O)NH 2、-C(＝O)NH(C 1-6烷基)、-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、-C(＝O)NH(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-C(＝O)N(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基) 2、-C(＝O)NH(三元至七元杂环基)、-C(＝O)N(三元至七元杂环基) 2、-C(＝O)NH(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-C(＝O)N(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基) 2，其中所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烃基或杂环基任选地被一个或多个选自H、卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-NH 2、＝O和-COOH。在一实施方案中，R 14、R 15、R 16、R 17、R 18各自独立地选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OR 7、-NR 7R 8、-C(＝O)OR 7、-C(＝O)NR 7R 8、-OC(＝O)R 7、-NC(＝O)R 7R 8、-C(＝O)R 7。在一实施方案中，R 14、R 15、R 16、R 17、R 18各自独立地选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OH、-O(C 1-6烷基)、-O(C 3-6环烃基)、-O(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-O(C＝O)(C 1-6烷基)、-O(C＝O)(C 3-6环烃基)、-O(C＝O)(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-O(C＝O)(三元至七元杂环基)、-O(C＝O)(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C 3-6环烃基)、-N(C 3-6环烃基) 2、-NH(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-N(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基) 2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基) 2、-NH(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基) 2、-NH(C＝O)(C 1-6烷基)、-NH(C＝O)(C 3-6环烃基)、-NH(C＝O)(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-NH(C＝O)(三元至七元杂环基)。在一实施方案中，R 14、R 15、R 17、R 18各自独立地选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OH、-O(C 1-6烷基)、-O(C 3-6环烃基)、-O(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-O(C＝O)(C 1-6烷基)、-O(C＝O)(C 3-6环烃基)、-O(C＝O)(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-O(C＝O)(三元至七元杂环基)、-O(C＝O)(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C 3-6环烃基)、-N(C 3-6环烃基) 2、-NH(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-N(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基) 2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基) 2、-NH(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基) 2、-NH(C＝O)(C 1-6烷基)、-NH(C＝O)(C 3-6环烃基)、-NH(C＝O)(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-NH(C＝O)(三元至七元杂环基)。在一实施方案中，R 14、R 15、R 16、R 17、R 18各自独立地选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OH、-O(C 1-6烷基)、-O(C 3-6环烃基)、-O(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环 基)、-O(C＝O)(C 1-6烷基)、-O(C＝O)(C 3-6环烃基)、-O(C＝O)(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-O(C＝O)(三元至七元杂环基)、-O(C＝O)(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)。在一实施方案中，R 14、R 15、R 16、R 17、R 18各自独立地选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OH、-O(C 1-6烷基)、-O(C 3-6环烃基)、-O(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-O(C＝O)(C 1-6烷基)、-O(C＝O)(C 3-6环烃基)、-O(C＝O)(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-O(C＝O)(三元至七元杂环基)、-O(C＝O)(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)。在一实施方案中，R 14、R 15、R 16、R 17、R 18各自独立地选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C 3-6环烃基)、-N(C 3-6环烃基) 2、-NH(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-N(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基) 2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基) 2、-NH(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基) 2、-NH(C＝O)(C 1-6烷基)、-NH(C＝O)(C 3-6环烃基)、-NH(C＝O)(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-NH(C＝O)(三元至七元杂环基)。在一实施方案中，R 14、R 15、R 16、R 17、R 18各自独立地选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C 3-6环烃基)、-N(C 3-6环烃基) 2、-NH(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-N(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基) 2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基) 2、-NH(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基) 2、-NH(C＝O)(C 1-6烷基)、-NH(C＝O)(C 3-6环烃基)、-NH(C＝O)(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-NH(C＝O)(三元至七元杂环基)。在一实施方案中，R 14、R 15、R 16、R 17、R 18各自独立地选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C＝O)(C 1-6烷基)。在一实施方案中，R 14、R 15、R 17、R 18各自独立地选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C＝O)(C 1-6烷基)。在一实施方案中，R 16为H。在一实施方案中，R 16为-OCH 3。
以下式(VIII)所述的结构落入式(I)、式(III)、式(VI)和式(VII)所述的结构的范围。在本发明的另一方面，提供式(VIII)的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，在制备用于预防或治疗polyQ相关的神经退行性疾病的药物中的用途
Figure PCTCN2020078779-appb-000053
其中：
C环、Y、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6如式(VII)中所定义。
在一实施方案中，式(VIII)中的C环、Y、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6如式(VII)中所定义；
前提是式(VIII)的化合物不包括以下结构：
Figure PCTCN2020078779-appb-000054
其中R 4选自-O(C 1-6烷基)、-O(C 1-4亚烷基-C 6-10芳基)。
在一实施方案中，Y为O。当Y为O时，式(VIII)为
Figure PCTCN2020078779-appb-000055
在一特别的实施方案中，式(VIII)的化合物选自：
Figure PCTCN2020078779-appb-000056
以下式(IX)所述的结构落入式(I)、式(III)和式(VI)所述的结构的范围。在本发明的另一方面，提供式(IX)的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，在制备用于预防或治疗polyQ相关的神经退行性疾病的药物中的用途
Figure PCTCN2020078779-appb-000057
其中：
R 19在每次出现时各自独立地选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OR 7、-SR 7、-NR 7R 8、-C(＝O)OR 7、-C(＝O)NR 7R 8、-OC(＝O)R 7、-NC(＝O)R 7R 8、-C(＝O)R 7、-S(＝O) 2OR 7、-S(＝O) 2R 7、-S(＝O) 2NR 7R 8、-OS(＝O) 2R 7、-NS(＝O) 2R 7R 8、-S(＝O)R 7，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、 -COOH的取代基取代；
m为0、1、2、3、4或5；
R 2、R 3、R 4、R 5、R 6如式(VI)中所定义。
在一实施方案中，R 2选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、C 3-6环烃基、C 3-6环烃基-C 1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C 1-4烷基、-OR a1、-SR a1、-NR a1R b1、-C(＝O)OR a1、-C(＝O)NR a1R b1、-C(＝O)R a1、-S(＝O) 2OR a1、-S(＝O) 2R a1、-S(＝O) 2NR a1R b1、-S(＝O)R a1，其中所述烷基、环烃基或杂环基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OR a2、-SR a2、-NR a2R b2、-C(＝O)OR a2、-C(＝O)NR a2R b2、-C(＝O)R a2的取代基取代。在一优选的实施方案中，R 2选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OH，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-NR a2R b2的取代基取代。在一更优选的实施方案中，R 2选自H、卤素、C 1-6烷基、-OH，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、C 1-6烷基和-NR a2R b2的基团取代。在一进一步的实施方案中，R 2选自H、C 1-4烷基、-OH，其中所述烷基任选地被一个或多个选自-NR a2R b2的基团取代。在一特别的实施方案中，R 2选自H、C 1-4烷基、-OH，其中所述烷基为-CH 2[CH(CH 3) 2]，并且任选地被一个或多个选自-NR a2R b2的基团取代。在另一实施方案中，R 2为被-NR a1R b1取代的烷基。R a1、R b1、R c1、R a2、R b2、R c2如式(VI)中所定义。在一特别的实施方案中，R 2为
Figure PCTCN2020078779-appb-000058
在一实施方案中，R 19在每次出现时各自独立地选自卤素、C 1-6烷基、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2的取代基取代。
在一特别的实施方案中，式(IX)的化合物为
Figure PCTCN2020078779-appb-000059
在一方面，本发明提供式(I’)的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，在制备用于预防或治疗polyQ相关的神经退行性疾病的药物中的用途
Figure PCTCN2020078779-appb-000060
其中：
A环为苯环；
B环为饱和或不饱和的六元杂环，所述杂环含有1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子；
C环为C 6-10芳基，任选地被一个或多个各自独立地选自R X1的基团取代；
L 1为键，或为C 1-C 6烃链；
R 1为＝Y，其中Y为O或S；
R 2选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-10环烃基、C 3-10环烃基-C 1-4烷基、三元至十元杂环基、三元至十元杂环基-C 1-4烷基、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、五元至十元杂芳基、五元至十元杂芳基-C 1-4烷基、＝O、＝S、＝NR a1、-OR a1、-SR a1、-NR a1R b1、-C(＝O)OR a1、-C(＝O)NR a1R b1、-C(＝O)R a1、-S(＝O) 2OR a1、-S(＝O) 2R a1、-S(＝O) 2NR a1R b1、-S(＝O)R a1、-C(＝S)OR a1、-C(＝S)NR a1R b1、-C(＝S)R a1、-P(＝O)(OR a1)OR b1、-C(＝NR a1)NR b1R c1、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、＝O、＝S、-OR a2、-SR a2、-NR a2R b2、-C(＝O)OR a2、-C(＝O)NR a2R b2、-C(＝O)R a2、-S(＝O) 2OR a2、-S(＝O) 2R a2、-S(＝O) 2NR a2R b2、-S(＝O)R a2和-C(＝NR a2)NR b2R c2的取代基取代；
R 3、R 4、R 5、R 6各自独立地选自H和R X2；
R X1和R X2在每次出现时各自独立地选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-OR 7、-SR 7、-NR 7R 8、-C(＝O)OR 7、-C(＝O)NR 7R 8、-OC(＝O)R 7、-NC(＝O)R 7R 8、-C(＝O)R 7、-S(＝O) 2OR 7、-S(＝O) 2R 7、-S(＝O) 2NR 7R 8、-OS(＝O) 2R 7、-NS(＝O) 2R 7R 8、-S(＝O)R 7，其中所述烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、-OH、-SH、-NH 2、＝O、-COOH和C 1-6烷基的取代基取代；
R 7、R 8在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烃基、C 3-6环烃基-C 1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C 1-4烷基；
R a1、R b1、R c1、R a2、R b2、R c2在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烃基、C 3-6环烃基-C 1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C 1-4烷基、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、五元至十元杂芳基、五元至十元杂芳基-C 1-4烷基、-OR Y1、-SR Y1、-NR Y1R Y2、-C(＝O)OR Y1、-C(＝O)NR Y1R Y2、-C(＝O)R Y1、 -S(＝O) 2OR Y1、-S(＝O) 2R Y1、-S(＝O) 2NR Y1R Y2、-S(＝O)R Y1，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自＝O、＝S、-OR Y3、-SR Y3、-NR Y3R Y4、-C(＝O)R Y3、-C(＝O)OR Y3和-C(＝O)NR Y3R Y4的取代基取代；
R Y1、R Y2、R Y3、R Y4在每次出现时各自独立地选自H、C 1-8烷基、-C 3-10环烃基、C 3-10环烃基、C 3-10环烃基-C 1-4烷基、三元至十元杂环基、三元至十元杂环基-C 1-4烷基、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、五元至十元杂芳基、五元至十元杂芳基-C 1-4烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、-OH、-SH、-NH 2、＝O和-COOH的取代基取代。
在一实施方案中，R 1为＝O。在另一实施方案中，R 1为＝S。
在一实施方案中，B环为饱和或不饱和的六元杂环，所述杂环含有1或2个各自独立地选自N和O的杂原子。在另一实施方案中，B环为二氢嘧啶。在一优选的实施方案中，B环选自1,6-二氢嘧啶、1,2-二氢嘧啶、1,4-二氢嘧啶。
在一更优选的实施方案中，A-B环系为
Figure PCTCN2020078779-appb-000061
其中Y为O或S。在一特别优选的实施方案中，A-B环系为
Figure PCTCN2020078779-appb-000062
在又一实施方案中，B环为2H-吡喃或4H-吡喃。在一优选的实施方案中，A-B环系为
Figure PCTCN2020078779-appb-000063
其中Y为O或S。在一特别优选的实施方案中，A-B环系为
Figure PCTCN2020078779-appb-000064
在又一实施方案中，C环为苯基，任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自R X1的基团取代。
在一实施方案中，L 1为键。在另一实施方案中，L 1为C 1-C 6烃链。在一优选的实施方案中，L 1为C 1-C 2烃链。
在又一实施方案中，R 2选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烃基、C 3-6环烃基-C 1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C 1-4烷 基、＝O、＝S、-OR a1、-SR a1、-NR a1R b1、-C(＝O)OR a1、-C(＝O)NR a1R b1、-C(＝O)R a1、-S(＝O) 2OR a1、-S(＝O) 2R a1、-S(＝O) 2NR a1R b1、-S(＝O)R a1，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基或杂环基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、＝O、＝S、-OR a2、-SR a2、-NR a2R b2、-C(＝O)OR a2、-C(＝O)NR a2R b2、-C(＝O)R a2、-S(＝O) 2OR a2、-S(＝O) 2R a2、-S(＝O) 2NR a2R b2和-S(＝O)R a2的取代基取代。在一优选的实施方案中，R 2选自H、卤素、-NO 2、-CN、＝O、＝S、-COOH、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烃基、C 3-6环烃基-C 1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C 1-4烷基、-OH、-O(C 1-6烷基)、-O(C 3-6环烃基)、-O(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(C 3-6环烃基)、-S(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-S(三元至七元杂环基)、-S(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C 3-6环烃基)、-N(C 3-6环烃基) 2、-NH(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-N(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基) 2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基) 2、-NH(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基) 2、-C(＝O)(C 1-6烷基)、-COOH、-C(＝O)O(C 1-6烷基)、-C(＝O)O(C 3-6环烃基)、-C(＝O)O(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-C(＝O)O(三元至七元杂环基)、-C(＝O)O(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-C(＝O)NH 2、-C(＝O)NH(C 1-6烷基)、-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、-C(＝O)NH(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-C(＝O)N(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基) 2、-C(＝O)NH(三元至七元杂环基)、-C(＝O)N(三元至七元杂环基) 2、-C(＝O)NH(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-C(＝O)N(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基) 2，其中所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烃基或杂环基任选地被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、-OH、-SH、-NH、＝O和-COOH的取代基取代。在另一优选的实施方案中，R 2选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基和-NR a2R b2的取代基取代。在一更优选的实施方案中，R 2选自H、卤素、C 1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、C 1-6烷基和-NR a2R b2的基团取代。在一进一步优选的实施方案中，R 2为H或C 1-4烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自-NR a2R b2的基团取代。在一特别优选的实施方案中，R 2为H或C 1-4烷基，其中所述烷基为-CH[CH(CH 3) 2]-，并且任选地被一个或多个选自-NR a2R b2的基团取代。
在一实施方案中，R X1和R X2在每次出现时各自独立地选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-OR 7、-SR 7、-NR 7R 8、-C(＝O)OR 7、-C(＝O)NR 7R 8、-OC(＝O)R 7、-NC(＝O)R 7R 8、-C(＝O)R 7、-S(＝O) 2OR 7、-S(＝O) 2R 7、-S(＝O) 2NR 7R 8、-OS(＝O) 2R 7、-NS(＝O) 2R 7R 8、-S(＝O)R 7，其中所述烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、-OH、-SH、-NH 2、＝O、-COOH和C 1-6烷基的取代基取代。在一优选的实施方案中，R X1和R X2在每次出现时各自独立地选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OR 7、-SR 7、-NR 7R 8、-OC(＝O)R 7、-NC(＝O)R 7R 8、-OS(＝O) 2R 7、-NS(＝O) 2R 7R 8。在一优选的实施方案中，R X1和R X2在每次出现时各自独立地选自卤素、C 1-6烷基、-OR 7、-NR 7R 8。 在一更优选的实施方案中，R X1和R X2在每次出现时各自独立地选自卤素、C 1-6烷基、-OR 7、-NR 7R 8。在一进一步优选的实施方案中，R X1和R X2在每次出现时各自独立地选自卤素、-OR 7。在一更优选的实施方案中，R X1和R X2在每次出现时各自独立地选自Cl、Br、-OH、-O(C 1-6烷基)。在一特别优选的实施方案中，R X1和R X2在每次出现时各自独立地选自Cl和-OH。
R 7、R 8在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基。在一优选的实施方案中，R 7、R 8在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基。在一特别优选的实施方案中，R 7、R 8在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基。
在一实施方案中，R a1、R b1、R c1、R a2、R b2、R c2在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烃基、C 3-6环烃基-C 1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C 1-4烷基、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、五元至十元杂芳基、五元至十元杂芳基-C 1-4烷基、-OR Y1、-SR Y1、-NR Y1R Y2、-C(＝O)OR Y1、-C(＝O)NR Y1R Y2、-C(＝O)R Y1、-S(＝O) 2OR Y1、-S(＝O) 2R Y1、-S(＝O) 2NR Y1R Y2、-S(＝O)R Y1，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自＝O、＝S、-OR Y3、-SR Y3、-NR Y3R Y4、-C(＝O)R Y3、-C(＝O)OR Y3和-C(＝O)NR Y3R Y4的取代基取代。在一优选的实施方案中，R a1、R b1、R c1、R a2、R b2、R c2在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、五元至十元杂芳基、五元至十元杂芳基-C 1-4烷基、-OR Y1、-SR Y1、-NR Y1R Y2、-C(＝O)OR Y1、-C(＝O)NR Y1R Y2、-C(＝O)R Y1，其中所述烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自-OR Y3和-NR Y3R Y4的取代基取代。在另一优选的实施方案中，R a1、R b1、R c1、R a2、R b2、R c2在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、-OR Y1、-NR Y1R Y2、-C(＝O)OR Y1、-C(＝O)NR Y1R Y2、-C(＝O)R Y1，其中所述烷基任选地被一个或多个选自-OR Y3和-NR Y3R Y4的基团取代。在更一优选的实施方案中，R a1、R b1、R c1、R a2、R b2、R c2在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、-OR Y1、-NR Y1R Y2、-C(＝O)R Y1，其中所述烷基任选地被一个或多个选自-OR Y3和-NR Y3R Y4的基团取代。在一进一步优选的实施方案中，R a1、R b1、R c1、R a2、R b2、R c2在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、-OR Y1、-NR Y1R Y2、-C(＝O)R Y1，其中所述烷基任选地被一个或多个选自-NR Y3R Y4的基团取代。在一特别优选的实施方案中，R a1、R b1、R c1、R a2、R b2、R c2在每次出现时各自独立地选自H、C 1-3烷基、-OH、对甲基苯甲酰基；其中所述烷基任选地被一个或多个选自-NH 2的基团取代。
在另一实施方案中，R Y1、R Y2、R Y3、R Y4在每次出现时各自独立地选自H、C 1-8烷基、-C 3-10环烃基、C 3-10环烃基、C 3-10环烃基-C 1-4烷基、三元至十元杂环基、三元至十元杂环基-C 1-4烷基、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、五元至十元杂芳基、五元至十元杂芳基-C 1-4烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、-OH、-SH、-NH 2、＝O、-COOH和C 1-6烷基的取代基取代。在一优选的实施方案中，R Y1、R Y2、R Y3、R Y4在每次出现时各自独立地选自 H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烃基、C 3-6环烃基-C 1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C 1-4烷基、苯基、苯基-C 1-4烷基、五元至六元杂芳基、五元至六元杂芳基-C 1-4烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、-OH、-SH、-NH 2、-COOH和C 1-6烷基的取代基取代。在一更优选的实施方案中，R Y1、R Y2、R Y3、R Y4在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、苯基、苯基-C 1-4烷基、五元至六元杂芳基、五元至六元杂芳基-C 1-4烷基，其中所述烷基或苯基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、-OH、-SH、-NH 2、-COOH和C 1-6烷基的取代基取代。在一更优选的实施方案中，R Y1、R Y2、R Y3、R Y4在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、苯基、苯基-C 1-4烷基，其中所述烷基或苯基任选地被一个或多个选自卤素、C 1-6烷基的基团取代。在一特别优选的实施方案中，R Y1、R Y2、R Y3、R Y4在每次出现时各自独立地选自H和对甲基苯基。
在一特别优选的实施方案中，式(I’)的化合物选自：
Figure PCTCN2020078779-appb-000065
在又一方面，本发明提供式(I)、式(II)、式(III)、式(III’)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)和式(I’)中任一项的化合物的药物组合物在制备用于预防或治疗polyQ相关的神经退行性疾病的药物中的用途，所述药物组合物包含式(I)、式(II)、式(III)、式(III’)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)和式(I’)中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，以及至少一种药学上可接受的载体。
在另一方面，本发明提供式(I)、式(II)、式(III)、式(III’)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)和式(I’)中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，或其药物组合物，用于预防或治疗polyQ相关的神经退行性疾病。
在进一步的方面，本发明提供一种预防或治疗polyQ相关的神经退行性疾病的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药式(I)、式(II)、式(III)、式(III’)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)和式(I’)中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，或其药物组合物。
本发明的化合物可以以常规制剂形式口服或肠胃外给药至患者，所述常规制剂形式 为，比如，胶囊、微囊、片剂、颗粒剂、散剂、锭剂、丸剂、栓剂、注射剂、混悬剂、糖浆、贴剂、乳膏剂、洗剂、软膏剂、凝胶、喷雾剂、溶液和乳剂。适合的制剂可以使用常规的有机或无机添加剂，通过通常采用的方法制备，所述有机或无机添加剂为，比如，赋形剂(例如，蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石、磷酸钙或碳酸钙)、粘合剂(例如，纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、聚乙二醇、蔗糖或淀粉)、崩解剂(例如，淀粉、羧甲基纤维素、羟丙基淀粉、低取代的羟丙基纤维素、碳酸氢钠、磷酸钙或柠檬酸钙)、润滑剂(例如，硬脂酸镁、轻质无水硅酸、滑石或月桂基硫酸钠)、矫味剂(例如，柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸或橘子粉)、防腐剂(例如，苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、尼泊金甲酯或尼泊金丙酯)、稳定剂(例如，柠檬酸、柠檬酸钠或乙酸)、助悬剂(例如，甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸铝)、分散剂(例如，羟丙基甲基纤维素)、稀释剂(例如，水)和底蜡(例如，可可脂、白凡士林或聚乙二醇)。例如，药物组合物中所述化合物的有效量可以是能实现预期效果的量。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，以注射剂形式用药时，可给药单次推注、团注和/或连续输注，等等。例如，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。一般地，治疗的剂量是变化的，这取决于所考虑的事项，例如：待治疗患者的年龄、性别和一般健康状况；治疗的频率和想要的效果的性质；组织损伤的程度；症状的持续时间；以及可由各个医师调整的其它变量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。可以通过临床领域的普通技术人员容易地确定所述药物组合物的施用量和施用方案。例如，本发明的组合物或化合物可以以分剂量每天4次至每3天给药1次，给药量可以是例如0.01～1000mg/次。可以以一次或多次施用需要的剂量，以获得需要达到的结果。也可以以单位剂量形式提供根据本发明的药物组合物。
在一个实施方案中，本发明提供含有本发明的化合物而不含另外的载体的胶囊。
本发明的药物组合物可以是片剂、咀嚼片、胶囊、溶液、肠胃外溶液、锭剂、栓剂和混悬剂等的形式。组合物可以经配制成在剂量单位中含有每日剂量或每日剂量的适宜部分，所述剂量单位可以是单一片剂或胶囊或适宜体积的液体。
在一个实施方案中，溶液由水溶性盐，比如盐酸盐来制备。通常，所有组合物均根据药物化学中的已知方法制备。胶囊可以通过将所述化合物与适合的载体或稀释剂混合，并将适当量的混合物填充到胶囊中来制备。常用的载体和稀释剂包括，但不限于惰性粉状物质，比如多种不同的淀粉、粉状纤维素、尤其是结晶和微晶纤维素、糖比如果糖、甘露醇和蔗糖、谷粉和类似的可食用粉末。
片剂可以通过直接压制、湿法制粒或干法制粒来制备。其制剂通常加入稀释剂、粘 合剂、润滑剂和崩解剂以及该化合物。典型的稀释剂包括，例如，多种类型的淀粉、乳糖、甘露醇、高岭土、磷酸钙或硫酸钙、无机盐(比如氯化钠)和糖粉。粉状纤维素衍生物也是有用的。典型的片剂粘合剂为下述物质，比如淀粉、明胶和糖(比如乳糖、果糖、葡萄糖等)。天然和合成树胶也是适宜的，其包括阿拉伯胶、藻酸盐、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等。聚乙二醇、乙基纤维素和蜡也可以充当粘合剂。
润滑剂可以选自这样的滑的固体，如滑石、硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酸和氢化植物油。片剂崩解剂是在润湿时膨胀以使片剂破碎并释放化合物。它们包括淀粉、粘土、纤维素、藻胶和树胶。更特别地，可以使用例如玉米和马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、木纤维素、粉状天然海绵、阴离子交换树脂、藻酸、瓜尔胶、柑桔渣和羧基甲基纤维素以及月桂基硫酸钠。片剂可以涂布作为调味剂和密封剂的糖，或涂布成膜保护剂，以优化片剂的溶解性能。组合物还可以配制成咀嚼片，例如通过在制剂中加入一些物质，比如甘露醇配制。
当希望作为栓剂给药时，可以使用典型的基质。可可脂是传统的栓剂基质，其可以通过加入蜡以稍微升高其熔点而改变。特别地包括各种分子量的聚乙二醇的水可混溶性栓剂基质被广泛使用。
所述化合物的作用可以通过合适的制剂而延迟或延长。例如，所述化合物的缓慢溶解的小丸可以被制备并加入片剂或胶囊剂中或作为缓释可植入装置。该技术还包括制备数种不同溶解速率的小丸，并使用小丸的混合物填充胶囊。片剂或胶囊可以涂布在可预测的期间抵抗溶解的膜。即使是肠胃外制剂也可以通过将所述化合物溶解或悬浮在允许其缓慢分散于血清中的油性或乳化的溶媒中制备成长效的。
在一优选的实施方案中，polyQ相关的神经退行性疾病选自脊髓小脑共济失调1型、脊髓小脑共济失调2型、脊髓小脑共济失调3型、脊髓小脑共济失调7型、脊髓小脑共济失调12型、脊髓小脑共济失调17型、齿状核-黑质-红核-苍白球-丘脑底核萎缩症、亨廷顿病和脊髓延髓肌肉萎缩。在又一优选的实施方案中，polyQ相关的神经退行性疾病选自脊髓小脑共济失调1型、脊髓小脑共济失调2型、脊髓小脑共济失调3型、脊髓小脑共济失调7型、脊髓小脑共济失调12型和脊髓小脑共济失调17型。在另一优选的实施方案中，polyQ相关的神经退行性疾病选自亨廷顿病、脊髓小脑共济失调1型和脊髓小脑共济失调3型。在一特别的实施方案中，polyQ相关的神经退行性疾病为亨廷顿病。在另一一特别的实施方案中，polyQ相关的神经退行性疾病为脊髓小脑共济失调1型或脊髓小脑共济失调3型。
本发明的实施方案可以列举如下：
[1]式(I”)的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，在制备用于预防或治疗polyQ相关的神经退行性疾病的药物中的用途
Figure PCTCN2020078779-appb-000066
其中：
A环为苯环；
B环为饱和或不饱和的五元或六元杂环，所述杂环含有1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子；
C环选自C 6-10芳基和五元至十元杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个各自独立地选自R X1的基团取代；
L 1为键，或为C 1-C 6烃链；
或者，C环不存在，并且L 1不存在；
R 1为＝Y，其中Y为O或S，或为OR 7；
R 2在每次出现时各自独立地选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-10环烃基、C 3-10环烃基-C 1-4烷基、三元至十元杂环基、三元至十元杂环基-C 1-4烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、五元至十元杂芳基-C 1-4烷基、＝O、＝S、＝NR a1、-OR a1、-SR a1、-NR a1R b1、-C(＝O)OR a1、-C(＝O)NR a1R b1、-C(＝O)R a1、-S(＝O) 2OR a1、-S(＝O) 2R a1、-S(＝O) 2NR a1R b1、-S(＝O)R a1、-C(＝S)OR a1、-C(＝S)NR a1R b1、-C(＝S)R a1、-P(＝O)(OR a1)OR b1、-C(＝NR a1)NR b1R c1、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、＝O、＝S、-OR a2、-SR a2、-NR a2R b2、-C(＝O)OR a2、-C(＝O)NR a2R b2、-C(＝O)R a2、-S(＝O) 2OR a2、-S(＝O) 2R a2、-S(＝O) 2NR a2R b2、-S(＝O)R a2和-C(＝NR a2)NR b2R c2的取代基取代；
R 3、R 4、R 5、R 6各自独立地选自H和R X2；
R X1和R X2在每次出现时各自独立地选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-OR 7、-SR 7、-NR 7R 8、-C(＝O)OR 7、-C(＝O)NR 7R 8、-OC(＝O)R 7、-NC(＝O)R 7R 8、-C(＝O)R 7、-S(＝O) 2OR 7、-S(＝O) 2R 7、-S(＝O) 2NR 7R 8、-OS(＝O) 2R 7、-NS(＝O) 2R 7R 8、-S(＝O)R 7，其中所述烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、-OH、-O(C 1-6烷基)、-O(C 3-6环烃基)、-O(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(C 3-6环烃基)、-S(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-S(三元至七元杂环基)、-S(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C 3-6环烃基)、-N(C 3-6环烃基) 2、-NH(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-N(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基) 2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基) 2、-NH(C 1-4 亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基) 2、＝O、-COOH和C 1-6烷基的取代基取代；
R 7、R 8在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烃基、C 3-6环烃基-C 1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C 1-4烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基或芳基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-COOH、-C(＝O)O(C 1-6烷基)、-C(＝O)NH(C 1-6烷基)、-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、-OC(＝O)(C 1-6烷基)、-NHC(＝O)(C 1-6烷基)、-C(＝O)(C 1-6烷基)的取代基取代；
R a1、R b1、R c1、R a2、R b2、R c2在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烃基、C 3-6环烃基-C 1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C 1-4烷基、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、五元至十元杂芳基、五元至十元杂芳基-C 1-4烷基、-OR Y1、-SR Y1、-NR Y1R Y2、-C(＝O)OR Y1、-C(＝O)NR Y1R Y2、-C(＝O)R Y1、-S(＝O) 2OR Y1、-S(＝O) 2R Y1、-S(＝O) 2NR Y1R Y2、-S(＝O)R Y1，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、＝O、＝S、-OR Y3、-SR Y3、-NR Y3R Y4、-C(＝O)R Y3、-C(＝O)OR Y3和-C(＝O)NR Y3R Y4的取代基取代；
R Y1、R Y2、R Y3、R Y4在每次出现时各自独立地选自H、C 1-8烷基、C 3-10环烃基、C 3-10环烃基-C 1-4烷基、三元至十元杂环基、三元至十元杂环基-C 1-4烷基、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、五元至十元杂芳基、五元至十元杂芳基-C 1-4烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、-OH、-SH、-NH 2、＝O和-COOH的取代基取代；
n为1或2；
前提是式(I”)的化合物不包括以下结构：
Figure PCTCN2020078779-appb-000067
其中R 3选自-O(C 1-6烷基)、-O(C 1-4亚烷基-C 6-10芳基)；R 10为H；
并且式(I”)的化合物不包括以下结构：
Figure PCTCN2020078779-appb-000068
其中R 4为-O(C 1-6烷基)；R 5为卤素；R 10为CF 3；
并且式(I”)的化合物不包括以下结构：
Figure PCTCN2020078779-appb-000069
其中R 4选自-O(C 1-6烷基)、-O(C 1-4亚烷基-C 6-10芳基)；
C环为C 6-10芳基，任选地被一个或多个各自独立地选自R X1的基团取代；
并且式(I”)的化合物不包括以下结构：
Figure PCTCN2020078779-appb-000070
其中R 4选自-OH、-O(C 1-6烷基)；R 5为卤素；C环为五元至十元杂芳基，任选地被一个或多个各自独立地选自R X1的基团取代。
[2]上述[1]的用途，其中所述式(I”)的化合物具有如下式(II”)的结构：
Figure PCTCN2020078779-appb-000071
其中：
Y为O或S；
C环为五元至七元杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或多个各自独立地选自R X1的基团取代；
R 2选自H、C 1-8烷基；
L 1为键，或为C 1-C 6烃链；
R 3、R 4、R 5、R 6各自独立地选自H和R X2；
其中R X1、R X2如上述[1]中所定义。
[3]上述[1]的用途，其中所述式(I”)的化合物具有如下式(IV”)的结构：
Figure PCTCN2020078779-appb-000072
其中：
Y为O或S；
X为O；
R 9选自H、卤素、C 1-6烷基、C 3-6环烃基、C 3-6环烃基-C 1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C 1-4烷基、-OR a1、-SR a1、-NR a1R b1、-C(＝O)OR a1、-C(＝O)NR a1R b1、-C(＝O)R a1、-S(＝O) 2OR a1、-S(＝O) 2R a1、-S(＝O) 2NR a1R b1、-S(＝O)R a1，其中所述烷基、环烃基或杂环基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OR a2、-SR a2、-NR a2R b2、-C(＝O)OR a2、-C(＝O)NR a2R b2、-C(＝O)R a2、-S(＝O) 2OR a2、-S(＝O) 2R a2、-S(＝O) 2NR a2R b2和-S(＝O)R a2的取代基取代；其中R a1、R b1、R a2、R b2如上述[1]中所定义；
R 10选自H、卤素、C 1-6烷基、C 3-6环烃基、C 3-6环烃基-C 1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C 1-4烷基；
R 3选自H、卤素、C 1-6烷基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2的取代基取代；
R 4选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OR 7、-SR 7、-NR 7R 8；R 7、R 8在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-COOH、-C(＝O)O(C 1-6烷基)、-C(＝O)NH(C 1-6烷基)、-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、-OC(＝O)(C 1-6烷基)、-NHC(＝O)(C 1-6烷基)、-C(＝O)(C 1-6烷基)的取代基取代；其中R 7、R 8如上述[1]中所定义；
R 5选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-C(＝O)O(C 1-6烷基)、-C(＝O)NH(C 1-6烷基)、-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、-OC(＝O)(C 1-6烷基)、-NHC(＝O)(C 1-6烷基)、-C(＝O)(C 1-6烷基)，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-C(＝O)O(C 1-6烷基)、-C(＝O)NH(C 1-6烷基)、-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、-OC(＝O)(C 1-6烷基)、-NHC(＝O)(C 1-6烷基)、-C(＝O)(C 1-6烷基)的取代基取代；
R 6选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OH、-O(C 1-6烷基)、-O(苄基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(苄基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(苄基)，其中所述烷基或苄基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2的取代基取代；
前提是当R 4为-O(C 1-6烷基)并且R 5为卤素时，R 10不为CF 3。
[4]上述[1]的用途，其中所述式(I”)的化合物具有如下式(VI”)的结构：
Figure PCTCN2020078779-appb-000073
其中：
B环为饱和或不饱和的六元杂环，所述杂环含有1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子；
C环为C 6-10芳基，任选地被一个或多个各自独立地选自R X1的基团取代；
L 1为键，或为C 1-C 6烃链；
R 2选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-10环烃基、C 3-10环烃基-C 1-4烷基、三元至十元杂环基、三元至十元杂环基-C 1-4烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、五元至十元杂芳基-C 1-4烷基、＝O、＝S、＝NR a1、-OR a1、-SR a1、-NR a1R b1、-C(＝O)OR a1、-C(＝O)NR a1R b1、-C(＝O)R a1、-S(＝O) 2OR a1、-S(＝O) 2R a1、-S(＝O) 2NR a1R b1、-S(＝O)R a1、-C(＝S)OR a1、-C(＝S)NR a1R b1、-C(＝S)R a1、-P(＝O)(OR a1)OR b1、-C(＝NR a1)NR b1R c1、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、＝O、＝S、-OR a2、-SR a2、-NR a2R b2、-C(＝O)OR a2、-C(＝O)NR a2R b2、-C(＝O)R a2、-S(＝O) 2OR a2、-S(＝O) 2R a2、-S(＝O) 2NR a2R b2、-S(＝O)R a2和-C(＝NR a2)NR b2R c2的取代基取代；
R 3、R 4、R 5、R 6各自独立地选自H和R X2；
R X1和R X2在每次出现时各自独立地选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-OR 7、-SR 7、-NR 7R 8、-C(＝O)OR 7、-C(＝O)NR 7R 8、-OC(＝O)R 7、-NC(＝O)R 7R 8、-C(＝O)R 7、-S(＝O) 2OR 7、-S(＝O) 2R 7、-S(＝O) 2NR 7R 8、-OS(＝O) 2R 7、-NS(＝O) 2R 7R 8、-S(＝O)R 7，其中所述烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、-OH、-O(C 1-6烷基)、-O(C 3-6环烃基)、-O(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(C 3-6环烃基)、-S(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-S(三元至七元杂环基)、-S(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C 3-6环烃基)、-N(C 3-6环烃基) 2、-NH(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-N(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基) 2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基) 2、-NH(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基) 2、＝O、-COOH和C 1-6烷基的取代基取代；
R 7、R 8在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烃基、C 3-6环烃基-C 1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C 1-4烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基或杂环基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-6 烷基、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-COOH、-C(＝O)O(C 1-6烷基)、-C(＝O)NH(C 1-6烷基)、-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、-OC(＝O)(C 1-6烷基)、-NHC(＝O)(C 1-6烷基)、-C(＝O)(C 1-6烷基)的取代基取代；
R a1、R b1、R c1、R a2、R b2、R c2在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烃基、C 3-6环烃基-C 1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C 1-4烷基、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、五元至十元杂芳基、五元至十元杂芳基-C 1-4烷基、-OR Y1、-SR Y1、-NR Y1R Y2、-C(＝O)OR Y1、-C(＝O)NR Y1R Y2、-C(＝O)R Y1、-S(＝O) 2OR Y1、-S(＝O) 2R Y1、-S(＝O) 2NR Y1R Y2、-S(＝O)R Y1，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、＝O、＝S、-OR Y3、-SR Y3、-NR Y3R Y4、-C(＝O)R Y3、-C(＝O)OR Y3和-C(＝O)NR Y3R Y4的取代基取代；
R Y1、R Y2、R Y3、R Y4在每次出现时各自独立地选自H、C 1-8烷基、C 3-10环烃基、C 3-10环烃基-C 1-4烷基、三元至十元杂环基、三元至十元杂环基-C 1-4烷基、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、五元至十元杂芳基、五元至十元杂芳基-C 1-4烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、-OH、-SH、-NH 2、＝O和-COOH的取代基取代；
A环、R 1如上述[1]中所定义；
前提是式(VI”)的化合物不包括以下结构：
Figure PCTCN2020078779-appb-000074
其中R 4选自-O(C 1-6烷基)、-O(C 1-4亚烷基-C 6-10芳基)。
[5]上述[1]的用途，其中B环为二氢嘧啶。
[6]上述[1]的用途，其中B环为2H-吡喃或4H-吡喃；优选为2H-吡喃。
[7]上述[1]-[6]中任一项的用途，其中R 1为＝O。
[8]上述[5]的用途，其中A-B环系为
Figure PCTCN2020078779-appb-000075
[9]上述[6]的用途，其中A-B环系为
Figure PCTCN2020078779-appb-000076
[10]上述[4]-[9]中任一项的用途，其中L 1为键，或为C 1-C 2烃链。
[11]上述[4]-[10]中任一项的用途，其中C环为苯基，所述苯基任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自R X1的基团取代；
优选地C环为
Figure PCTCN2020078779-appb-000077
其中R 14、R 15、R 16、R 17、R 18各自独立地选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-OR 7、-SR 7、-NR 7R 8、-C(＝O)OR 7、-C(＝O)NR 7R 8、-OC(＝O)R 7、-NC(＝O)R 7R 8、-C(＝O)R 7、-S(＝O) 2OR 7、-S(＝O) 2R 7、-S(＝O) 2NR 7R 8、-OS(＝O) 2R 7、-NS(＝O) 2R 7R 8、-S(＝O)R 7
优选地，R 14、R 15、R 16、R 17、R 18各自独立地选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OR 7、-NR 7R 8、-C(＝O)OR 7、-C(＝O)NR 7R 8、-OC(＝O)R 7、-NC(＝O)R 7R 8、-C(＝O)R 7；
更优选地，R 14、R 15、R 17、R 18各自独立地选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C＝O)(C 1-6烷基)；R 16为H或-OCH 3。
[12]上述[4]的用途，其中所述式(VI”)的化合物具有如下式(IX”)的结构：
Figure PCTCN2020078779-appb-000078
其中：
R 19在每次出现时各自独立地选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OR 7、-SR 7、-NR 7R 8、-C(＝O)OR 7、-C(＝O)NR 7R 8、-OC(＝O)R 7、-NC(＝O)R 7R 8、-C(＝O)R 7、-S(＝O) 2OR 7、-S(＝O) 2R 7、-S(＝O) 2NR 7R 8、-OS(＝O) 2R 7、-NS(＝O) 2R 7R 8、-S(＝O)R 7，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-COOH的取代基取代；
m为0、1、2、3、4或5；
R 2、R 3、R 4、R 5、R 6如上述[4]所定义。
[13]上述[1]-[12]中任一项的用途，其中化合物选自
Figure PCTCN2020078779-appb-000079
Figure PCTCN2020078779-appb-000080
[14]药物组合物在制备用于预防或治疗PolyQ相关的神经退行性疾病的药物中的用途；所述药物组合物包含上述[1]-[13]中任一项所述的式(I”)、式(II”)、式(III”)、式(III”)、式(IV”)、式(V”)、式(VI”)、式(VII”)、式(VIII”)、式(IX”)、式(X”)或式(XI”)的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，以及至少一种药学上可接受的载体。
[15]上述[1]-[14]中任一项的用途，其中所述PolyQ相关的神经退行性疾病选自脊髓小脑共济失调1型、脊髓小脑共济失调2型、脊髓小脑共济失调3型、脊髓小脑共济失调7型、脊髓小脑共济失调12型、脊髓小脑共济失调17型、齿状核-黑质-红核-苍白球-丘脑底核萎缩症、亨廷顿病和脊髓延髓肌肉萎缩，特别是亨廷顿病和脊髓小脑共济失调3型。
本发明的实施方案还可以列举如下：
<1>式(I’)的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，在制备用于预防或治疗PolyQ相关的神经退行性疾病的药物中的用途
Figure PCTCN2020078779-appb-000081
其中：
A环为苯环；
B环为饱和或不饱和的六元杂环，所述杂环含有1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子；
C环为C 6-10芳基，任选地被一个或多个各自独立地选自R X1的基团取代；
L 1为键，或为C 1-C 6烃链；
R 1为＝Y，其中Y为O或S；
R 2选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-10环烃基、C 3-10环烃基-C 1-4烷基、三元至十元杂环基、三元至十元杂环基-C 1-4烷基、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、五元至十元杂芳基、五元至十元杂芳基-C 1-4烷基、＝O、＝S、＝NR a1、-OR a1、-SR a1、-NR a1R b1、-C(＝O)OR a1、-C(＝O)NR a1R b1、-C(＝O)R a1、-S(＝O) 2OR a1、-S(＝O) 2R a1、-S(＝O) 2NR a1R b1、-S(＝O)R a1、-C(＝S)OR a1、-C(＝S)NR a1R b1、-C(＝S)R a1、-P(＝O)(OR a1)OR b1、-C(＝NR a1)NR b1R c1、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、＝O、＝S、-OR a2、-SR a2、-NR a2R b2、-C(＝O)OR a2、-C(＝O)NR a2R b2、-C(＝O)R a2、-S(＝O) 2OR a2、-S(＝O) 2R a2、-S(＝O) 2NR a2R b2、-S(＝O)R a2和-C(＝NR a2)NR b2R c2的取代基取代；
R 3、R 4、R 5、R 6各自独立地选自H和R X2；
R X1和R X2在每次出现时各自独立地选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-OR 7、-SR 7、-NR 7R 8、-C(＝O)OR 7、-C(＝O)NR 7R 8、-OC(＝O)R 7、-NC(＝O)R 7R 8、-C(＝O)R 7、-S(＝O) 2OR 7、-S(＝O) 2R 7、-S(＝O) 2NR 7R 8、-OS(＝O) 2R 7、-NS(＝O) 2R 7R 8、-S(＝O)R 7，其中所述烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、-OH、-SH、-NH 2、＝O、-COOH和C 1-6烷基的取代基取代；
R 7、R 8在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烃基、C 3-6环烃基-C 1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C 1-4烷基；
R a1、R b1、R c1、R a2、R b2、R c2在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烃基、C 3-6环烃基-C 1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C 1-4烷基、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、五元至十元杂芳基、五元至十元杂芳基-C 1-4烷基、-OR Y1、-SR Y1、-NR Y1R Y2、-C(＝O)OR Y1、-C(＝O)NR Y1R Y2、-C(＝O)R Y1、-S(＝O) 2OR Y1、-S(＝O) 2R Y1、-S(＝O) 2NR Y1R Y2、-S(＝O)R Y1，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自＝O、＝S、-OR Y3、-SR Y3、-NR Y3R Y4、-C(＝O)R Y3、-C(＝O)OR Y3和-C(＝O)NR Y3R Y4的取代基取代；
R Y1、R Y2、R Y3、R Y4在每次出现时各自独立地选自H、C 1-8烷基、-C 3-10环烃基、C 3-10环烃基、C 3-10环烃基-C 1-4烷基、三元至十元杂环基、三元至十元杂环基-C 1-4烷基、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、五元至十元杂芳基、五元至十元杂芳基-C 1-4烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、-OH、-SH、-NH 2、＝O和-COOH的取代基取代。
<2>上述<1>的用途，其中B环为饱和或不饱和的六元杂环；所述杂环含有1或2个各自独立地选自N和O的杂原子。
<3>上述<1>或<2>的用途，其中B环为二氢嘧啶。
<4>上述<1>或<2>的用途，其中B环为2H-吡喃或4H-吡喃；优选为2H-吡喃。
<5>上述<1>至<4>中任一项的用途，其中R 1为＝O。
<6>上述<3>的用途，其中A-B环系为
Figure PCTCN2020078779-appb-000082
<7>上述<4>的用途，其中A-B环系为
Figure PCTCN2020078779-appb-000083
<8>上述<1>至<7>中任一项的用途，其中L 1为键，或为C 1-C 2烃链。
<9>上述<1>至<8>中任一项的用途，其中R 2选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基和-NR a2R b2的取代基取代；优选地，R 2选自H、卤素、C 1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、C 1-6烷基和-NR a2R b2的基团取代；更优选地，R 2为H或C 1-4烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自-NR a2R b2的基团取代；特别优选地，R 2为H或C 1-4烷基，其中所述烷基为-CH[CH(CH 3) 2]-，并且任选地被一个或多个选自-NR a2R b2的基团取代。
<10>上述<9>的用途，其中R 2为H。
<11>上述<1>至<10>中任一项的用途，其中R X1和R X2在每次出现时各自独立地选自卤素、C 1-6烷基、-OR 7、-NR 7R 8；优选地，R X1和R X2在每次出现时各自独立地选自卤素、C 1-6烷基、-OR 7、-NR 7R 8；更优选地，R X1和R X2在每次出现时各自独立地选自卤素、-OR 7；进一步优选地，R X1和R X2在每次出现时各自独立地选自Cl、Br、-OH、-O(C 1-6烷基)；特别优选地，R X1和R X2在每次出现时各自独立地选自Cl和-OH；其中
R 7、R 8在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基。
<12>上述<1>至<11>中任一项的用途，其中R a1、R b1、R c1、R a2、R b2、R c2在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、-OR Y1、-NR Y1R Y2、-C(＝O)OR Y1、-C(＝O)NR Y1R Y2、-C(＝O)R Y1，其中所述烷基任选地被一个或多个选自-OR Y3和-NR Y3R Y4的基团取代；优选地，R a1、R b1、R c1、R a2、R b2、R c2在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、-OR Y1、-NR Y1R Y2、-C(＝O)R Y1，其中所述烷基任选地被一个或多个选自-OR Y3和-NR Y3R Y4的基团取代；更优选地，R a1、R b1、R c1、R a2、R b2、R c2在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、-OR Y1、-NR Y1R Y2、-C(＝O)R Y1，其中所述烷基任选地被一个或多个选自-NR Y3R Y4的基团取代；特别优选地，R a1、R b1、R c1、R a2、R b2、R c2在每次出现时各自独立地选自H、C 1-3烷基、-OH、对甲基苯甲酰基；其中所述烷基任选地被一个或多个选自-NH 2的基团取代。
<13>上述<1>至<12>中任一项的用途，其中R Y1、R Y2、R Y3、R Y4在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、苯基、苯基-C 1-4烷基、五元至六元杂芳基、五元至六元杂芳基-C 1-4烷基，其中所述烷基或苯基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、-OH、-SH、-NH 2、-COOH和C 1-6烷基的取代基取代；优选地，R Y1、R Y2、R Y3、R Y4在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、苯基、苯基-C 1-4烷基，其中所述烷基或苯基任选地被一个或多个选自卤素、C 1-6烷基的基团取代；特别优选地，R Y1、R Y2、R Y3、R Y4在每次出现时各自独立地选自H和对甲基苯基。
<14>上述<1>至<13>中任一项的用途，其中式(I’)的化合物选自：
Figure PCTCN2020078779-appb-000084
<15>药物组合物在制备用于预防或治疗PolyQ相关的神经退行性疾病的药物中的用途；所述药物组合物包含上述<1>至<14>中任一项所述的式(I’)的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，以及至少一种药学上可接受的载体。
<16>上述<1>至<15>中任一项的用途，其中所述PolyQ相关的神经退行性疾病选自脊髓小脑共济失调1型、脊髓小脑共济失调2型、脊髓小脑共济失调3型、脊髓小脑共济失调7型、脊髓小脑共济失调12型、脊髓小脑共济失调17型、齿状核-黑质-红核-苍白球-丘脑底核萎缩症、亨廷顿病和脊髓延髓肌肉萎缩，特别是亨廷顿病和脊髓小脑共济失调3型。
有益效果
本发明的化合物在细胞中对具有较长polyQ的polyQ-GFP融合蛋白有降低其水平的效果，并且不降低具有较短polyQ的polyQ-GFP融合蛋白的水平。因此，本发明的化合物能降低细胞或组织中具有较长polyQ的polyQ蛋白水平，从而对polyQ蛋白相关疾病具备预防或治疗效果。
发明人进一步发现本发明的化合物在细胞中对mHTT水平具有预料不到的调节效果，并具有良好的安全性。给药本发明的化合物能改善HD模型果蝇的生存率和爬行能力。通过脑室或腹腔注射给药本发明的化合物均能以等位基因选择性的方式降低HD模型小鼠脑皮质和纹状体中的mHTT水平，而不影响具有重要生理功能的wtHTT的水平，并改善了小鼠的行为缺陷。在HD患者诱导干细胞(iPSC)分化神经元中，本发明的化合 物降低mHTT水平，拯救了疾病相关表型，并延缓神经元凋亡。因此本发明的化合物具备良好选择性和治疗作用以及安全性，并且易于透过BBB，有利于通过口服给药。
此外，本发明的化合物在细胞中能够显著降低变异ATXN3蛋白的水平，因此能够用于脊髓小脑共济失调3型的治疗或预防。
因此，本发明的化合物能够治疗polyQ蛋白相关疾病，并且具有选择性高和安全性好的优点，以及开发为口服药物的良好前景。
实施例
除非特别说明，本文使用的仪器和试剂均为可商购的。
本文的所有统计分析中，*表示p<0.05；**表示p<0.01；***表示p<0.001,****表示p<0.0001。对两组之间的比较，所使用的统计分析方法为双尾非配对t检验。对三组或以上组之间的比较，在只有一个变量影响的情况下，所使用方法为双尾单向方差分析，在有两个变量影响的情况下，所使用方法为双尾双向方差分析。
缩写
Figure PCTCN2020078779-appb-000085
实验材料、试剂与方法步骤
化合物
化合物1：ispinesib，PubChem CID:6851740，可以购自Selleck，目录号S1452；
化合物2：PubChem CID 5398649，可以购自ChemDiv，目录号D715-2435；
化合物3：Semaxanib，可以购自Selleck，CAS No.194413-58-6；
化合物4：Su9516，可以购自Selleck，CAS No.377090-84-1；
化合物5：可以购自国药集团化学试剂有限公司，CAS No.779-30-6；
化合物6：可以购自TargetMol，CAS No.842-01-3；
化合物7：可以购自ChemDiv。
抗体
用于蛋白印迹、HTRF和/或免疫荧光/免疫组织化学的抗体如下：HTT抗体2B7(Weiss et al.Anal Biochem 2009,395,8-15)，4C9，ab1(Sapp et al.J Biol Chem 2012,287,13487-13499)和MW1(Ko et al.Brain research bulletin 2001,56,319-329)采用现有技术的方法制备；用于免疫染色检测HTT聚集体的抗体S830获赠自Gillian Bates博士；其他 抗体购自Millipore、Sigma等公司。
重组人全长HTT蛋白的制备和验证
(1)具有(CAG) 23或(CAG) 73的人HTT基因(GenBank:NM_002111.8)由Genewiz Inc.从头合成。将人HTT基因克隆到具有N末端蛋白A标签的修饰的pCAG载体(来自Addgene)中。
(2)使用聚乙烯亚胺(PEI，来自Polysciences，23966)将质粒转染到人胚胎肾E293细胞中表达。用IgG单抗-琼脂糖(Smart-lifesciences,SA030010)纯化，用TEV蛋白酶消化去除蛋白A标签，用来自GE healthcare的Mono Q和Superose 6(5/150GL)柱进一步纯化蛋白。通过考马斯蓝染色和蛋白印迹验证。
用于试验的细胞
原代培养的皮质神经元：Hdh Q140/Q7和Hdh Q7/Q7新生小鼠(P0)的大脑解剖后，消化、解离后培养得到。
一些原发性患者成纤维细胞和野生型细胞来自蒙古亨廷顿病家族的HD患者(Q47,Q55)和健康对照(WT,Q19)。SCA3细胞系来自患者(Q74)。HD Q68成纤维细胞系来自Coriell Cell Repositories(Camden,NJ,USA)。永生化的成纤维细胞和iPS细胞(iPSC)由原代成纤维细胞制备得到。HEK293T细胞来自ATCC。
用于试验的动物
亨廷顿病果蝇
神经系统驱动品系elav-GAL4(c155)、表达HTT的品系UAS-fl-HTT-Q16和UAS-fl-HTT-Q128来自印第安纳大学的Bloomington Drosophila Stock Center(http://flystocks.bio.indiana.edu/)，并保持在25℃培养箱中。
通过elav-GAL4处女蝇和UAS-fl-HTT-Q16或UAS-fl-HTT-Q128雄性果蝇杂交，获得由elav-GAL4驱动在神经系统中表达人HTT全长蛋白(Q16)或(Q128)的转基因果蝇。
亨廷顿病小鼠
表达野生型HTT基因的小鼠(Hdh Q7/Q7)，来自哈佛大学麻省总医院Marian Difiglia实验室。按照现有技术(Menalled等，J Comp Neurol,2003,465:11-26)的方法制备Q140基因敲入杂合小鼠(Hdh Q140/Q7)。
蛋白分析
均相时间分辨荧光(HTRF)分析：用原始裂解缓冲液PBS+1％(v/v)Triton X-100+1×cOmplete TM蛋白酶抑制剂稀释细胞或组织裂解物，裂解样品，然后用HTRF测定缓冲液(50mM NaH 2PO 4,400mM NaF,0.1％BSA,0.05％(v/v)Tween-20,1％(v/v)Triton X-100,pH 7.4)稀释的指定的抗体对，进行检测。在HTRF缓冲液中，供体抗体浓度为0.023ng/μL，受体抗体浓度为1.4ng/μL。
蛋白的量的测定：通过上述方法测定蛋白的量。通过空白样品进行背景校正。对于所有样品均测定蛋白的浓度，以校正蛋白的量。测定每孔的不同蛋白浓度或细胞数以确 保信号在线性范围内。
细胞分析
免疫荧光：将细胞洗涤固定、透化、封闭后，在4℃下与一抗孵育过夜，然后用封闭缓冲液洗涤三次，在室温下与二抗孵育1小时。用DAPI染色，封固后，用Zeiss Axio Vert A1共聚焦显微镜成像，用ImageJ分析TUBB3或共定位情况。
实施例1化合物对含有较长谷氨酰胺重复区域的蛋白水平的影响
发明人使用外源性表达polyQ-GFP融合蛋白(Q72-GFP或Q25-GFP)的HEK293T细胞，检测在细胞中能够对含有较长谷氨酰胺重复区域的蛋白的水平进行控制的化合物。方法如下：
(1)从头合成polyQ-GFP cDNA序列(表达Met-polyQ-GFP，其中polyQ为Q72或Q25)并亚克隆到pcDNA载体中。将其正向转染到HEK293T细胞(ATCC，CRL-3216)中，分别得到表达Q72-GFP的细胞和表达Q25-GFP的细胞。并且，用同样的方法获得表达Q53-GFP的细胞、表达Q46-GFP的细胞、表达Q38-GFP的细胞。
(2)分别纯化通过(1)表达的polyQ-GFP蛋白，以获取Q72-GFP、Q53-GFP、Q46-GFP、Q38-GFP和Q25-GFP(SEQ ID NO:1)。其中Q72-GFP、Q53-GFP、Q46-GFP、Q38-GFP与SEQ ID NO:1的氨基酸序列相比，区别在于谷氨酰胺重复区域的长度。
(3)使用步骤(1)中获得的表达Q72-GFP的细胞和表达Q25-GFP细胞。用100nM浓度的化合物1，或50nM浓度的化合物2处理细胞，2天后通过Incucyte检测荧光计数测量polyQ-GFP水平(图1)。观察到化合物1和化合物2能够有效降低HEK293T细胞中含有较长谷氨酰胺重复区域的蛋白(Q72-GFP)的水平，但不降低含有较短谷氨酰胺重复区域的蛋白(Q25-GFP)的水平。这一结果表明本发明化合物在细胞中能够选择性地降低polyQ异常扩增的蛋白的水平。
实施例2化合物与含有较长谷氨酰胺重复区域的蛋白的作用
2.1化合物与含有较长谷氨酰胺重复区域的蛋白的亲和活性的OI-RD检测
使用接触式微阵列点印机(SmartArrayer 136,CapitalBio Corporation)，按照现有技术(Zhu et al.,Sensors(Basel)2016,16(3),378；Fei et al.,J Biomed Opt 2010,15(1),016018)的方法制备化合物芯片。每个化合物各点印三份。用OI-RD测量化合物与GFP或实施例1步骤(2)中获得的polyQ-GFP蛋白的亲和反应参数。化合物与Q25-GFP或GFP没有亲和结合，但能够与具有较长谷氨酰胺重复区域的蛋白结合。例如，化合物2与具有38个或更多个谷氨酰胺重复的蛋白具有一定的亲和结合，亲和反应参数见表1。
表1.化合物2与Q72-GFP、Q53-GFP、Q46-GFP、Q38-GFP的亲和反应的结合速率常数、解离速率常数和平衡解离常数
  K on(min·nM) -1 K off(min) -1 K d(nM)
Q72-GFP 6.20×10 -5 1.92×10 -2 309.7
Q53-GFP 1.08×10 -4 4.65×10 -3 43.1
Q46-GFP 7.65×10 -6 2.57×10 -2 3359.5
Q38-GFP 2.99×10 -6 1.5×10 -2 5016.7
2.2化合物与含有较长谷氨酰胺重复区域的蛋白的亲和活性的MST检测
进一步地，用微量热泳动仪(MST，其中Monolith NT.115仪器来自NanoTemper Technologies)检测了化合物2与含有较长谷氨酰胺重复区域的蛋白的亲和活性。反应缓冲液为20mM HEPES,pH 7.4,150mM NaCl，蛋白浓度500nM。化合物2与Q25-GFP没有亲和结合，与Q72-GFP的K d为2.80μM。
综上，OI-RD检测和MST检测结果均表明本发明的化合物选择性地与含有较长谷氨酰胺重复区域的蛋白亲和结合。
实施例3化合物与全长mHTT的作用
3.1化合物与全长HTT的亲和活性的OI-RD检测
使用接触式微阵列点印机(SmartArrayer 136,CapitalBio Corporation)，按照现有技术(Zhu et al.,Sensors(Basel)2016,16(3),378；Fei et al.,J Biomed Opt 2010,15(1),016018)的方法制备化合物芯片。每个化合物各点印三份。用OI-RD测量化合物与全长mHTT(flHTT-Q73)和全长HTT-Q23(flHTT-Q23,SEQ ID NO:2)的亲和反应参数(图2)。化合物与fl-HTT-Q23没有亲和结合，与flHTT-Q73的亲和反应的结合速率常数、解离速率常数和平衡解离常数如表2所示。
表2.化合物与flHTT-Q73的亲和反应的结合速率常数、解离速率常数和平衡解离常数
Figure PCTCN2020078779-appb-000086
3.2化合物与全长HTT的亲和活性的MST检测
用微量热泳动仪(MST，其中Monolith NT.115仪器来自NanoTemper Technologies)对化合物与全长HTT的亲和活性进行验证(图3)。反应缓冲液为20mM HEPES,pH 7.4,150mM NaCl，蛋白浓度500nM。本发明的化合物与fl-HTT-Q23没有亲和结合。化合物 1与flHTT-Q73的K d为0.13μM；化合物2与flHTT-Q73的K d为2.82μM。
综上，OI-RD检测和MST检测结果均表明本发明的化合物选择性地亲和结合flHTT-Q73。这一结论与化合物在HEK293T细胞中选择性地降低含有较长谷氨酰胺重复区域的蛋白水平的现象具有内在的一致性，说明化合物对上述蛋白水平的影响可能是通过选择性地与含有较长谷氨酰胺重复区域的蛋白结合而实现的。
实施例4化合物对HD模型小鼠皮质神经元的作用
4.1对mHTT和wtHTT水平的影响
(1)用化合物处理原代培养的Hdh Q140/Q7和Hdh Q7/Q7小鼠皮质神经元细胞，2天后通过蛋白印迹(2166抗体)检测mHTT、wtHTT水平(图4和图5)。化合物1和2使Q140基因敲入杂合小鼠(Hdh Q140/Q7)皮质神经元mHTT水平降低，而几乎不影响wtHTT水平。化合物1不降低Hdh Q7/Q7小鼠皮质神经元wtHTT水平。
(2)用抗polyQ抗体MW1和3B5H10检测mHTT，并且观察分子量较小的蛋白的条带，结果没有观察到mHTT的N-端碎片的增加(图6)。检测到的mHTT水平降低不是由于位点特异性剪切的增加。
4.2细胞毒性测试
按照试剂盒中提供的方案，通过CellTiter-glo(Promega，目录号G7570)测定指定的化合物处理的Hdh Q140/Q7小鼠皮质神经元细胞的活力(图7)。
本发明的化合物在4.1所述试验浓度下，对Hdh Q140/Q7小鼠皮质神经元没有细胞毒性。检测到的mHTT水平降低不是由于神经元细胞丧失。
综上，本发明的化合物在细胞中能够等位基因选择性地降低mHTT水平，并且没有细胞毒性，具备较好的安全性。
实施例5化合物对亨廷顿病患者成纤维细胞的mHTT、wtHTT水平的影响
5.1对HD患者原代成纤维细胞的mHTT和wtHTT水平的影响
进行预实验，确定化合物在100nM浓度下表现出最佳的降低mHTT水平的效果。
试验方法：用100nM浓度的化合物处理HD患者成纤维细胞(Q49、Q55、Q68)，2天后通过HTRF检测mHTT(抗体对：2B7/MW1)和总HTT(抗体对：2B7/2166)，结果如图8所示。在HD患者原代成纤维细胞(Q49、Q55、Q68)上观察到mHTT水平降低。在野生型原代成纤维细胞上没有观察到HTT水平降低。
5.2对HD患者永生化成纤维细胞mHTT水平的影响
采用与5.1中所述相似的试验方法，通过HTRF(抗体对：2B7/MW1)检测本发明的化合物对永生化的HD患者成纤维细胞mHTT水平的影响(图9)。在永生化的HD患者成纤维细胞上观察到mHTT水平降低。图10示出化合物2在不同剂量下降低永生化的HD患者成纤维细胞的mHTT水平。
实施例6化合物对HD患者诱导干细胞分化神经元mHTT水平和神经元凋亡的影响
6.1对mHTT和wtHTT水平的影响
实验材料：
采用与5.1中所述相似的试验方法，通过HTRF(抗体对：2B7/MW1)检测化合物1和化合物2对HD患者诱导干细胞(iPSC)分化的神经元(Q47)的mHTT水平的影响(图11)。在HD患者诱导干细胞(iPSC)分化的神经元细胞上观察到mHTT水平降低。用同样的方法，观察到化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7使HD患者诱导干细胞(iPSC)分化的神经元细胞中的mHTT水平降低。其中化合物3使mHTT水平降低约12.2％，化合物4使mHTT水平降低约24.9％，化合物5使mHTT水平降低约26.8％，化合物6使mHTT水平降低约24.2％，化合物7使mHTT水平降低约19.7％。
本发明的化合物拯救了HD患者诱导干细胞(iPSC)分化的神经元细胞中的疾病相关表型。
6.2对神经元凋亡的影响
(1)免疫染色
用100nM化合物1或50nM化合物2处理HD患者诱导干细胞(iPSC)分化的神经元(Q47)。在化合物处理后1天对细胞进行应激(去除BDNF)。
用DAPI对神经元特异性微管蛋白标记物TUBB3染色。以细胞核计数对TUBB3信号覆盖面积进行归一化，并以野生型为对照，对数据进行归一化，分析神经元凋亡(图12)。
(2)胱天蛋白酶-3活性检测
在去除BDNF后，观察到HD神经元停滞，并出现了神经元收缩。
用NucView 488(Biotium,30029)检测活性胱天蛋白酶-3。去除BDNF后，使用Incucyte(Essen Bioscience,IncuCyte FLR)在培养箱内每3小时捕获图像，用Incucyte 2011A软件分析。共测试三批，结果一致(图13)。化合物1和2对于去除BDNF后HD神经元的停止进展和神经元收缩有明显的改善。
实施例7化合物对亨廷顿病果蝇的作用
7.1对mHTT水平的影响
实验方法：
将Q128果蝇和Q16果蝇分别随机分为阴性对照组、阳性药物组(化合物1、化合物2)，每组75只。阴性对照组给药相应的溶剂DMSO，阳性药物组给药相应的阳性药物。
果蝇保持在25℃的标准食物中。将新孵化的果蝇转移到所分配的食物含有阳性药物(10μM,在400μL DMSO中)或对照用的DMSO的小瓶中，每隔一天更换一次玉米食物。
连续喂养6天。第7天提取果蝇头部蛋白，通过HTRF(抗体对：2B7/MW1)测量 mHTT水平，其中每个样品包括5只果蝇头部提取的蛋白(图14)。化合物1和2使表达人HTT全长蛋白(Q128)的转基因果蝇mHTT水平降低。
7.2化合物对生存率的影响
将75只年龄匹配的处女蝇放入含有标准食物的空的塑料小瓶中，并每天记录每个小瓶的存活情况，以测量其寿命(图15)。Q128果蝇阳性药物组相对于对照组的生存率改善。
7.3对爬行能力的影响
将15只年龄匹配的处女蝇放入空瓶中并轻拍使它们处于瓶底。记录15秒后爬过7厘米高的果蝇的百分比。每天对每个小瓶记录五个观察值的平均值，并且记录来自包含不同批次的果蝇的多个小瓶的数据并分析。
结果如图16所示。括号中的数字表示测试的小瓶的数量。Q128果蝇阳性药物组相对于对照组的爬行能力改善。
在以上7.2和7.3的试验中，没有观察到化合物对Q16果蝇有影响。
实施例8化合物对HD模型小鼠的作用
实验动物：将小鼠分组饲养于具有12小时光照/黑暗循环的单独通风笼中，每笼最多5只成年小鼠。
8.1脑室内注射化合物对HD小鼠皮质mHTT和wtHTT水平的影响
实验动物：Hdh Q140/Q7小鼠(3月龄)，每组4只；
实验方法：每天进行一次脑室内注射，每次注射给药2μL含有浓度为25μM的化合物的人造脑脊液(ACSF：1mM葡萄糖，119mM NaCl，2.5mM KCl，1.3mM MgSO 4，2.5mM CaCl 2，26.2mM NaHCO 3，1mM NaH 2PO 4)。将含有等量DMSO的2μL ACSF用作对照。
注射10天后，提取小鼠脑皮质神经元蛋白，通过蛋白印迹(2166抗体)检测mHTT和wtHTT水平。每个样品重复检测3次，计算平均值(图17)。化合物2显著降低HdhQ140/Q7小鼠皮质mHTT水平，并相对于wtHTT表现出mHTT选择性。
8.2腹腔注射给药化合物2
实验方法：将化合物或对照用的DMSO用0.9％NaCl静脉内输注溶液稀释至0.05μg/μL，每天进行一次腹腔注射(0.5mg/kg)，注射14天后，进行组织提取或行为学实验。
腹腔注射小鼠脑组织的体内化合物检测：小鼠腹腔注射给药DMSO或化合物之后2小时，解剖取脑，称重，提取脑组织内的化合物，用UPLC-MS(Acquity超高效液相色谱系统、Acquity UPLC BEH C18(1.7μm,2.1×50mm)柱和Xevo TQ-S质谱仪，Waters Corporation,Milford,MA,USA)进行LC-MS/MS分析。到达脑组织的化合物2水平为9.48ng/g。对照(DMSO)组未观测到化合物质谱信号。本发明的化合物能顺利透过BBB 递送至小鼠的脑，有利于通过口服给药化合物。
8.3腹腔注射化合物对HD小鼠皮质和纹状体mHTT和wtHTT水平的影响
(1)取Hdh Q140/Q7小鼠(5月龄)，共13只，分为2组
按照8.2所述步骤给药化合物2。每天进行一次腹腔注射，注射14天后，提取蛋白，通过蛋白印迹检测HD小鼠皮质中的mHTT和wtHTT水平(图18)。
(2)取Hdh Q140/Q7小鼠(10月龄)，共13只，每组6-7只。
按照上述方法给药并提取小鼠脑纹状体神经元蛋白，通过蛋白印迹检测mHTT和wtHTT水平(图19)。
(3)通过dot-blot实验(抗体：4C9，条形图示出重复检测两次的结果)和HTRF(抗体对：4C9/4C9)检测Hdh Q140/Q7小鼠皮质中的mHTT聚集物。每只小鼠平均重复取样两到三次(图20)。没有观察到mHTT聚集物的增加。化合物2给药组的mHTT水平降低不是由于mHTT溶解度变化。
综上，腹腔注射给药化合物2降低HdhQ140/Q7小鼠皮质和纹状体mHTT水平，并相对于wtHTT表现出mHTT选择性。因此化合物2具有开发为口服药物的前景。
8.4腹腔注射化合物2对HD小鼠行为缺陷的影响
实验动物：Hdh Q140/Q7小鼠，共32只，分为2组；(Hdh Q7/Q7)小鼠，共28只，分为2组
实验方法：按照8.2所述步骤给药化合物2。每天进行一次腹腔注射，注射14天后，进行行为学实验。
所有的行为学实验均在光照阶段进行。在开始实验之前，将所有小鼠在昏暗的红光下保持在行为测试室中一小时。
所有的行为学实验均在光照阶段进行。在开始实验之前，将所有小鼠在昏暗的红光下保持在行为测试室中一小时。
旋转棒试验：连续3天对小鼠进行预训练(旋转棒上以4rpm旋转2分钟)。然后在2分钟内以4至40rpm的加速速度测试小鼠5天。每次实验结果记录为在棒时间(旋转棒上的时间)，直到从棒上跌落或直到任务结束。每次测试包括三次重复，试验间隔60分钟以减少压力和疲劳。分析每只小鼠三次试验的平均值(图21a)。
平衡梁试验：2厘米厚、总长度为100厘米的带刻度的棒，两侧悬挂于平台上。起点处有一道明亮的灯光，终点点处有一个装有食物的暗盒子。记录每只小鼠走过平衡梁的总时间(图21b)。本发明化合物能够改善HD模型小鼠的亨廷顿病相关行为缺陷，并且对野生型小鼠不产生影响。
实施例9化合物与polyQ异常扩增的ATXN3蛋白的作用
9.1重组人MBP-ATXN3的制备
(1)在pMal-C2x质粒(来自New England Biolabs)中添加His8标签和TEV蛋白酶切 割位点，制备原核表达载体pMBP。编辑ATXN3基因(GenBank:NM_001127696.2)以控制谷氨酰胺重复区域的长度，扩增基因并克隆到制备的pMBP中，得到polyQ分别重复28次和68次的pMBP-ATXN3-Q28和pMBP-ATXN3-Q68质粒。
(2)将表达质粒pMBP-ATXN3-Q28和pMBP-ATXN3-Q68导入大肠杆菌Rosetta(DE3)pLsyS中表达，用HisTrap HP柱(GE Healthcare，17524701)初步纯化，产物超滤浓缩后，继续用Superose 6 Increase 10/300GL尺寸排阻柱(GE Healthcare)纯化。
(3)通过SDS-PAGE验证，制备得到的人MBP-ATXN3-Q28和MBP-ATXN3-Q68纯度超过98％。
9.2化合物对polyQ异常扩增的ATXN3蛋白的亲和活性的MST检测
按照2.2的方法，用微量热泳动仪验证化合物2与MBP-ATXN3-Q28和MBP-ATXN3-Q68蛋白的亲和活性。
结果表明，化合物2与正常ATXN3蛋白(MBP-ATXN3-Q28)没有亲和结合，与变异ATXN3蛋白(MBP-ATXN3-Q68)的K d为2.77μM。本发明的化合物选择性地与polyQ异常扩增的ATXN3蛋白亲和结合。
实施例10化合物对脊髓小脑共济失调3型患者成纤维细胞的ATXN3蛋白水平的影响
用100nM浓度的化合物1或50nM浓度的化合物2处理SCA3患者成纤维细胞(Q74)、野生型细胞(Q27)，2天后通过蛋白印迹测定变异ATXN3蛋白(ATXN3-Q74,SEQ ID NO:3)、野生型ATXN3蛋白(ATXN3-Q27,SEQ ID NO:4)水平(图22)。在SCA3患者成纤维细胞(Q74)上观察到变异ATXN3蛋白水平降低，而没有观察到野生型ATXN3蛋白水平降低，因此化合物可用于治疗SCA3。
实施例11化合物在细胞中对polyQ异常扩增的ATXN1蛋白水平的影响
(1)从头合成polyQ-ATXN1 cDNA(其中polyQ为Q92)并亚克隆到pcDNA载体中。将其转染至HEK293T细胞(ATCC，CRL-3216)中，得到表达His-ATXN1-Q92的细胞。
(2)用100nM浓度的化合物(化合物1，或化合物2，或化合物4，或化合物6)处理(1)中制备的细胞，2天后通过HTRF检测变异ATXN1蛋白(His-ATXN1-Q92，N端带有His标签的SEQ ID NO:5)水平(抗体对：anti-His-Tb/MW1-D2，图23。在SCA1患者成纤维细胞(Q92)上观察到变异ATXN1蛋白水平降低。因此本发明的化合物可以用于治疗或预防脊髓小脑共济失调1型。
Figure PCTCN2020078779-appb-000087
Figure PCTCN2020078779-appb-000088
Figure PCTCN2020078779-appb-000089
Figure PCTCN2020078779-appb-000090

Claims (16)

  1. 式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，在制备用于预防或治疗polyQ相关的神经退行性疾病的药物中的用途
    Figure PCTCN2020078779-appb-100001
    其中：
    A环为苯环；
    B环为饱和或不饱和的五元或六元杂环，所述杂环含有1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子；
    C环选自C 6-10芳基和五元至十元杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个各自独立地选自R X1的基团取代；
    L 1为键，或为C 1-C 6烃链；
    或者，C环不存在，并且L 1不存在；
    R 1为＝Y，其中Y为O或S，或为OR 7；
    R 2在每次出现时各自独立地选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-10环烃基、C 3-10环烃基-C 1-4烷基、三元至十元杂环基、三元至十元杂环基-C 1-4烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、五元至十元杂芳基-C 1-4烷基、＝O、＝S、＝NR a1、-OR a1、-SR a1、-NR a1R b1、-C(＝O)OR a1、-C(＝O)NR a1R b1、-C(＝O)R a1、-S(＝O) 2OR a1、-S(＝O) 2R a1、-S(＝O) 2NR a1R b1、-S(＝O)R a1、-C(＝S)OR a1、-C(＝S)NR a1R b1、-C(＝S)R a1、-P(＝O)(OR a1)OR b1、-C(＝NR a1)NR b1R c1、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、＝O、＝S、-OR a2、-SR a2、-NR a2R b2、-C(＝O)OR a2、-C(＝O)NR a2R b2、-C(＝O)R a2、-S(＝O) 2OR a2、-S(＝O) 2R a2、-S(＝O) 2NR a2R b2、-S(＝O)R a2和-C(＝NR a2)NR b2R c2的取代基取代；
    R 3、R 4、R 5、R 6各自独立地选自H和R X2；
    R X1和R X2在每次出现时各自独立地选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-OR 7、-SR 7、-NR 7R 8、-C(＝O)OR 7、-C(＝O)NR 7R 8、-OC(＝O)R 7、-NC(＝O)R 7R 8、-C(＝O)R 7、-S(＝O) 2OR 7、-S(＝O) 2R 7、-S(＝O) 2NR 7R 8、-OS(＝O) 2R 7、-NS(＝O) 2R 7R 8、-S(＝O)R 7，其中所述烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、-OH、-O(C 1-6 烷基)、-O(C 3-6环烃基)、-O(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(C 3-6环烃基)、-S(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-S(三元至七元杂环基)、-S(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C 3-6环烃基)、-N(C 3-6环烃基) 2、-NH(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-N(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基) 2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基) 2、-NH(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基) 2、＝O、-COOH和C 1-6烷基的取代基取代；
    R 7、R 8在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烃基、C 3-6环烃基-C 1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C 1-4烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基或芳基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-COOH、-C(＝O)O(C 1-6烷基)、-C(＝O)NH(C 1-6烷基)、-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、-OC(＝O)(C 1-6烷基)、-NHC(＝O)(C 1-6烷基)、-C(＝O)(C 1-6烷基)的取代基取代；
    R a1、R b1、R c1、R a2、R b2、R c2在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烃基、C 3-6环烃基-C 1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C 1-4烷基、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、五元至十元杂芳基、五元至十元杂芳基-C 1-4烷基、-OR Y1、-SR Y1、-NR Y1R Y2、-C(＝O)OR Y1、-C(＝O)NR Y1R Y2、-C(＝O)R Y1、-S(＝O) 2OR Y1、-S(＝O) 2R Y1、-S(＝O) 2NR Y1R Y2、-S(＝O)R Y1，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、＝O、＝S、-OR Y3、-SR Y3、-NR Y3R Y4、-C(＝O)R Y3、-C(＝O)OR Y3和-C(＝O)NR Y3R Y4的取代基取代；
    R Y1、R Y2、R Y3、R Y4在每次出现时各自独立地选自H、C 1-8烷基、C 3-10环烃基、C 3-10环烃基-C 1-4烷基、三元至十元杂环基、三元至十元杂环基-C 1-4烷基、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、五元至十元杂芳基、五元至十元杂芳基-C 1-4烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、-OH、-SH、-NH 2、＝O和-COOH的取代基取代；
    n为1或2；
    前提是式(I)的化合物不包括以下结构：
    Figure PCTCN2020078779-appb-100002
    其中R 3选自-O(C 1-6烷基)、-O(C 1-4亚烷基-C 6-10芳基)；R 10为H；
    并且式(I)的化合物不包括以下结构：
    Figure PCTCN2020078779-appb-100003
    其中R 4为-O(C 1-6烷基)；R 5为卤素；R 10为CF 3；
    并且式(I)的化合物不包括以下结构：
    Figure PCTCN2020078779-appb-100004
    其中R 4选自-O(C 1-6烷基)、-O(C 1-4亚烷基-C 6-10芳基)；
    C环为C 6-10芳基，任选地被一个或多个各自独立地选自R X1的基团取代；
    并且式(I)的化合物不包括以下结构：
    Figure PCTCN2020078779-appb-100005
    其中R 4选自-OH、-O(C 1-6烷基)；R 5为卤素；C环为五元至十元杂芳基，任选地被一个或多个各自独立地选自R X1的基团取代。
  2. 权利要求1的用途，其中所述式(I)的化合物具有如下式(II)的结构：
    Figure PCTCN2020078779-appb-100006
    其中：
    Y为O或S；
    C环为五元至七元杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或多个各自独立地选自R X1的基团取代；
    R 2选自H、C 1-8烷基；
    L 1为键，或为C 1-C 6烃链；
    R 3、R 4、R 5、R 6各自独立地选自H和R X2；
    其中R X1、R X2如权利要求1中所定义。
  3. 权利要求1的用途，其中所述式(I)的化合物具有如下式(IV)的结构：
    Figure PCTCN2020078779-appb-100007
    其中：
    Y为O或S；
    R 9选自H、卤素、C 1-6烷基、C 3-6环烃基、C 3-6环烃基-C 1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C 1-4烷基、-OR a1、-SR a1、-NR a1R b1、-C(＝O)OR a1、-C(＝O)NR a1R b1、-C(＝O)R a1、-S(＝O) 2OR a1、-S(＝O) 2R a1、-S(＝O) 2NR a1R b1、-S(＝O)R a1，其中所述烷基、环烃基或杂环基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OR a2、-SR a2、-NR a2R b2、-C(＝O)OR a2、-C(＝O)NR a2R b2、-C(＝O)R a2、-S(＝O) 2OR a2、-S(＝O) 2R a2、-S(＝O) 2NR a2R b2和-S(＝O)R a2的取代基取代；其中R a1、R b1、R a2、R b2如权利要求1所定义；
    R 10选自H、卤素、C 1-6烷基、C 3-6环烃基、C 3-6环烃基-C 1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C 1-4烷基；
    R 3选自H、卤素、C 1-6烷基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2的取代基取代；
    R 4选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OR 7、-SR 7、-NR 7R 8；R 7、R 8在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-COOH、-C(＝O)O(C 1-6烷基)、-C(＝O)NH(C 1-6烷基)、-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、-OC(＝O)(C 1-6烷基)、-NHC(＝O)(C 1-6烷基)、-C(＝O)(C 1-6烷基)的取代基取代；其中R 7、R 8如权利要求1所定义；
    R 5选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-C(＝O)O(C 1-6烷基)、-C(＝O)NH(C 1-6烷基)、-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、-OC(＝O)(C 1-6烷基)、-NHC(＝O)(C 1-6烷基)、-C(＝O)(C 1-6烷基)，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-C(＝O)O(C 1-6烷基)、-C(＝O)NH(C 1-6烷基)、-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、-OC(＝O)(C 1-6烷基)、-NHC(＝O)(C 1-6烷基)、-C(＝O)(C 1-6烷基)的取代基取代；
    R 6选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OH、-O(C 1-6烷基)、-O(苄基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(苄基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(苄基)，其中所述烷基或苄基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6 烷基) 2的取代基取代；
    前提是当R 4为-O(C 1-6烷基)并且R 5为卤素时，R 10不为CF 3。
  4. 权利要求1的用途，其中所述式(I)的化合物具有如下式(VI)的结构：
    Figure PCTCN2020078779-appb-100008
    其中：
    B环为饱和或不饱和的六元杂环，所述杂环含有1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子；
    C环为C 6-10芳基，任选地被一个或多个各自独立地选自R X1的基团取代；
    L 1为键，或为C 1-C 6烃链；
    R 2选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-10环烃基、C 3-10环烃基-C 1-4烷基、三元至十元杂环基、三元至十元杂环基-C 1-4烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、五元至十元杂芳基-C 1-4烷基、＝O、＝S、＝NR a1、-OR a1、-SR a1、-NR a1R b1、-C(＝O)OR a1、-C(＝O)NR a1R b1、-C(＝O)R a1、-S(＝O) 2OR a1、-S(＝O) 2R a1、-S(＝O) 2NR a1R b1、-S(＝O)R a1、-C(＝S)OR a1、-C(＝S)NR a1R b1、-C(＝S)R a1、-P(＝O)(OR a1)OR b1、-C(＝NR a1)NR b1R c1、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、＝O、＝S、-OR a2、-SR a2、-NR a2R b2、-C(＝O)OR a2、-C(＝O)NR a2R b2、-C(＝O)R a2、-S(＝O) 2OR a2、-S(＝O) 2R a2、-S(＝O) 2NR a2R b2、-S(＝O)R a2和-C(＝NR a2)NR b2R c2的取代基取代；
    R 3、R 4、R 5、R 6各自独立地选自H和R X2；
    R X1和R X2在每次出现时各自独立地选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-OR 7、-SR 7、-NR 7R 8、-C(＝O)OR 7、-C(＝O)NR 7R 8、-OC(＝O)R 7、-NC(＝O)R 7R 8、-C(＝O)R 7、-S(＝O) 2OR 7、-S(＝O) 2R 7、-S(＝O) 2NR 7R 8、-OS(＝O) 2R 7、-NS(＝O) 2R 7R 8、-S(＝O)R 7，其中所述烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、-OH、-O(C 1-6烷基)、-O(C 3-6环烃基)、-O(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(C 3-6环烃基)、-S(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-S(三元至七元杂环基)、-S(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C 3-6环烃基)、-N(C 3-6环烃基) 2、-NH(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-N(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基) 2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基) 2、-NH(C 1-4 亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基) 2、＝O、-COOH和C 1-6烷基的取代基取代；
    R 7、R 8在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烃基、C 3-6环烃基-C 1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C 1-4烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基或杂环基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-COOH、-C(＝O)O(C 1-6烷基)、-C(＝O)NH(C 1-6烷基)、-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、-OC(＝O)(C 1-6烷基)、-NHC(＝O)(C 1-6烷基)、-C(＝O)(C 1-6烷基)的取代基取代；
    R a1、R b1、R c1、R a2、R b2、R c2在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烃基、C 3-6环烃基-C 1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C 1-4烷基、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、五元至十元杂芳基、五元至十元杂芳基-C 1-4烷基、-OR Y1、-SR Y1、-NR Y1R Y2、-C(＝O)OR Y1、-C(＝O)NR Y1R Y2、-C(＝O)R Y1、-S(＝O) 2OR Y1、-S(＝O) 2R Y1、-S(＝O) 2NR Y1R Y2、-S(＝O)R Y1，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、＝O、＝S、-OR Y3、-SR Y3、-NR Y3R Y4、-C(＝O)R Y3、-C(＝O)OR Y3和-C(＝O)NR Y3R Y4的取代基取代；
    R Y1、R Y2、R Y3、R Y4在每次出现时各自独立地选自H、C 1-8烷基、C 3-10环烃基、C 3-10环烃基-C 1-4烷基、三元至十元杂环基、三元至十元杂环基-C 1-4烷基、C 6-10芳基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、五元至十元杂芳基、五元至十元杂芳基-C 1-4烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、-OH、-SH、-NH 2、＝O和-COOH的取代基取代；
    A环、R 1如权利要求1所定义；
    前提是式(VI)的化合物不包括以下结构：
    Figure PCTCN2020078779-appb-100009
    其中R 4选自-O(C 1-6烷基)、-O(C 1-4亚烷基-C 6-10芳基)。
  5. 权利要求1的用途，其中B环为二氢嘧啶。
  6. 权利要求1的用途，其中B环为2H-吡喃或4H-吡喃；优选为2H-吡喃。
  7. 权利要求1-6中任一项的用途，其中R 1为＝O。
  8. 权利要求5的用途，其中A-B环系为
    Figure PCTCN2020078779-appb-100010
  9. 权利要求6的用途，其中A-B环系为
    Figure PCTCN2020078779-appb-100011
  10. 权利要求4-9中任一项的用途，其中L 1为键，或为C 1-C 2烃链。
  11. 权利要求4-10中任一项的用途，其中C环为苯基，所述苯基任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自R X1的基团取代；
    优选地C环为
    Figure PCTCN2020078779-appb-100012
    其中R 14、R 15、R 16、R 17、R 18各自独立地选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-OR 7、-SR 7、-NR 7R 8、-C(＝O)OR 7、-C(＝O)NR 7R 8、-OC(＝O)R 7、-NC(＝O)R 7R 8、-C(＝O)R 7、-S(＝O) 2OR 7、-S(＝O) 2R 7、-S(＝O) 2NR 7R 8、-OS(＝O) 2R 7、-NS(＝O) 2R 7R 8、-S(＝O)R 7
    优选地，R 14、R 15、R 16、R 17、R 18各自独立地选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OR 7、-NR 7R 8、-C(＝O)OR 7、-C(＝O)NR 7R 8、-OC(＝O)R 7、-NC(＝O)R 7R 8、-C(＝O)R 7；
    更优选地，R 14、R 15、R 17、R 18各自独立地选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C＝O)(C 1-6烷基)；R 16为H或-OCH 3。
  12. 权利要求4的用途，其中所述式(VI)的化合物具有如下式(VIII)的结构：
    Figure PCTCN2020078779-appb-100013
    其中：
    X为O；
    Y、R 3、R 4、R 5、R 6如权利要求4中所定义；
    C环为
    Figure PCTCN2020078779-appb-100014
    其中R 14、R 15、R 16、R 17、R 18各自独立地选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-OR 7、-SR 7、-NR 7R 8、-C(＝O)OR 7、-C(＝O)NR 7R 8、-OC(＝O)R 7、-NC(＝O)R 7R 8、-C(＝O)R 7、-S(＝O) 2OR 7、-S(＝O) 2R 7、-S(＝O) 2NR 7R 8、-OS(＝O) 2R 7、-NS(＝O) 2R 7R 8、-S(＝O)R 7；其中R 7、R 8如权利要求4中所定义；优选地，R 14、R 15、R 17、R 18各自独立地选自H、卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OH、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C＝O)(C 1-6烷基)，并且R 16为H或-OCH 3；
    R 2选自H、卤素、C 1-6烷基、C 3-6环烃基、C 3-6环烃基-C 1-4烷基、三元至七元杂环基、三元至七元杂环基-C 1-4烷基，其中所述烷基、环烃基或杂环基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OR a2、-SR a2、-NR a2R b2、-C(＝O)OR a2、-C(＝O)NR a2R b2、-C(＝O)R a2、-S(＝O) 2OR a2、-S(＝O) 2R a2、-S(＝O) 2NR a2R b2和-S(＝O)R a2的取代基取代；其中
    R a2、R b2、R c2如权利要求4中所定义；优选地，R 2选自H、卤素、C 1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、-OH、-NH 2和-COOH的取代基取代；
    前提是式(VIII)的化合物不包括以下结构：
    Figure PCTCN2020078779-appb-100015
    其中R 4选自-O(C 1-6烷基)、-O(C 1-4亚烷基-C 6-10芳基)；
    优选地，式(VIII)中
    R 3选自H、-OH、C 1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、-OH、-SH、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C 3-6环烃基)、-N(C 3-6环烃基) 2、-NH(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-N(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基) 2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基) 2、-NH(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基) 2和-COOH的取代基取代；
    R 4选自H、-OR 7、-SR 7、-NR 7R 8；R 7、R 8在每次出现时各自独立地选自H、C 1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、C 1-6烷基、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-COOH、-C(＝O)O(C 1-6烷基)、-C(＝O)NH(C 1-6烷基)、-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2的取代基取代；
    R 5选自H、C 1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、-OH、-O(C 1-6烷基)、-O(C 3-6环烃基)、-O(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-O(三元至七元杂环基)、-O(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-SH、-S(C 1-6烷基)、-S(C 3-6环烃基)、-S(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-S(三元至七元杂环基)、-S(C 1-4亚烷基)-(三元至七元杂环基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH(C 3-6环 烃基)、-N(C 3-6环烃基) 2、-NH(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基)、-N(C 1-4亚烷基-C 3-6环烃基) 2、-NH(三元至七元杂环基)、-N(三元至七元杂环基) 2、-NH(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基)、-N(C 1-4亚烷基-三元至七元杂环基) 2和-COOH的取代基取代；并且
    R 6选自H、卤素、C 1-6烷基、-OH、-NH 2，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-OH、-NH 2的取代基取代。
  13. 权利要求4的用途，其中所述式(VI)的化合物具有如下式(IX)的结构：
    Figure PCTCN2020078779-appb-100016
    其中：
    R 19在每次出现时各自独立地选自卤素、-NO 2、-CN、C 1-6烷基、-OR 7、-SR 7、-NR 7R 8、-C(＝O)OR 7、-C(＝O)NR 7R 8、-OC(＝O)R 7、-NC(＝O)R 7R 8、-C(＝O)R 7、-S(＝O) 2OR 7、-S(＝O) 2R 7、-S(＝O) 2NR 7R 8、-OS(＝O) 2R 7、-NS(＝O) 2R 7R 8、-S(＝O)R 7，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-NO 2、-CN、-OH、-O(C 1-6烷基)、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-COOH的取代基取代；
    m为0、1、2、3、4或5；
    R 2、R 3、R 4、R 5、R 6如权利要求4所定义。
  14. 权利要求1-13中任一项的用途，其中式(I)的化合物选自：
    Figure PCTCN2020078779-appb-100017
    Figure PCTCN2020078779-appb-100018
  15. 药物组合物在制备用于预防或治疗PolyQ相关的神经退行性疾病的药物中的用途；所述药物组合物包含权利要求1-14中任一项所述的式(I)、式(II)、式(V)、式(VI)、式(VIII)或式(IX)的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、多晶型、互变异构体、同位素化合物、代谢产物或前药，以及至少一种药学上可接受的载体。
  16. 权利要求1-15中任一项的用途，其中所述PolyQ相关的神经退行性疾病选自脊髓小脑共济失调1型、脊髓小脑共济失调2型、脊髓小脑共济失调3型、脊髓小脑共济失调7型、脊髓小脑共济失调12型、脊髓小脑共济失调17型、齿状核-黑质-红核-苍白球-丘脑底核萎缩症、亨廷顿病和脊髓延髓肌肉萎缩，优选地选自亨廷顿病、脊髓小脑共济失调1型和脊髓小脑共济失调3型，特别是脊髓小脑共济失调1型或脊髓小脑共济失调3型。
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