WO2020166007A1 - イメージング質量分析装置 - Google Patents

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mass
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真一 山口
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株式会社島津製作所
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    • H01J49/0027—Methods for using particle spectrometers
    • H01J49/0036—Step by step routines describing the handling of the data generated during a measurement

Definitions

  • the present invention is capable of performing mass spectrometry on a large number of measurement points (microscopic regions) in a two-dimensional region on a sample or in a three-dimensional region in a sample and collecting mass spectrometry imaging data.
  • the present invention relates to a mass spectrometer.
  • the imaging mass spectrometer executes mass spectrometry for a large number of measurement points (micro areas) set in a predetermined two-dimensional measurement area on the surface of a sample such as a biological tissue section, and a mass spectrum for each measurement point. Data can be acquired. Then, based on the data thus obtained, a mass spectrometric imaging image (hereinafter referred to as MS imaging image), which is a two-dimensional intensity distribution of ions at various mass-to-charge ratios m/z, can be created and presented to the user.
  • MS imaging image is a two-dimensional intensity distribution of ions at various mass-to-charge ratios m/z
  • Non-Patent Document 1 discloses software for performing various analysis processes in imaging mass spectrometry.
  • This software uses a hierarchical cluster analysis (HCA), which is a method of statistical analysis, and has a function of collecting images having similar two-dimensional intensity distributions and clustering them. By using this function, it is possible to find a plurality of mass-to-charge ratios having similar intensity distribution patterns, or find another component having a distribution close to a certain component.
  • HCA hierarchical cluster analysis
  • the present invention has been made to solve the above problems, and its main purpose is to efficiently and objectively perform analysis processing based on a plurality of imaging images obtained by different analysis methods for the same sample.
  • One embodiment of the present invention made to solve the above problems executes mass spectrometry for each of a plurality of minute regions set in a two-dimensional or three-dimensional measurement region on a sample.
  • the imaging mass spectrometer Based on the data obtained by mass spectrometry for the target sample, shows the intensity distribution of ions in a specific mass-to-charge ratio or mass-to-charge ratio range, or the calculation result obtained by a predetermined calculation process based on the ion intensity distribution
  • a first imaging image data acquisition unit that acquires data forming one or a plurality of first imaging images indicating the distribution of
  • a second imaging image data acquisition unit for acquiring data constituting one or a plurality of second imaging images obtained by an analysis method that is different from the mass spectrometry for the target sample; With respect to the data acquired by the first imaging image data acquisition unit and the second imaging image data acquisition unit, the signal intensity in the one or more first imaging images and the signal intensity in the one or more second imaging images
  • a first data processing unit that performs a data conversion
  • a second data processing unit for processing data An image statistical analysis process is performed on the data processed by the first and second data processing units, and based on the similarity or dissimilarity of the spatial distribution, the one or more first imaging images and the one or more first imaging images.
  • An image classification processing unit that classifies the second imaging image of It is equipped with.
  • the "analysis method which is a different type from the mass analysis” includes an analysis method having a principle different from that of the mass analysis, for example, infrared spectroscopic analysis, Raman spectroscopic analysis, fluorescence analysis, X-ray analysis and the like. It is natural. Further, mass spectrometry in which the types of ions to be analyzed are different even in the case of mass spectrometry for the same sample is assumed to be “an analysis method of a different type from the mass spectrometry”. Therefore, for example, when the data forming the first imaging image is data obtained by normal mass spectrometry, MS/MS analysis and MS n analysis involving ion dissociation operation are another type of analysis method.
  • mass spectrometry using the MALDI (matrix assisted laser desorption ionization) method and mass spectrometry using the ionization method in the SIMS (secondary ion mass spectrometry) method are different types of analysis methods from each other.
  • an analysis process based on a plurality of imaging images obtained by mass spectrometry and one or more different analysis methods for the same sample can be efficiently and objectively performed. It is possible to carry out and easily find, for example, a plurality of components having similar intensity distributions on the imaging images obtained by different analysis techniques. By such analysis processing, it is possible to provide the analyst with useful information about the target sample, which is difficult to obtain by the mass spectrometry imaging method alone. As a result, it becomes easy to obtain new knowledge about the target sample.
  • the schematic block diagram of the imaging mass spectrometer which is one embodiment of the present invention. Explanatory drawing of an example of the analysis process in the imaging mass spectrometer of this embodiment. The figure which shows the example of a display of the analysis result in the imaging mass spectrometer of this embodiment. A conceptual diagram when creating a three-dimensional mass spectrometry imaging image.
  • FIG. 1 is a schematic block configuration diagram of an imaging mass spectrometer according to this embodiment.
  • the imaging mass spectrometer according to this embodiment includes a measurement unit 1, a data analysis unit 2, an input unit 3, and a display unit 4.
  • a Raman spectroscopic imaging measurement device 5 is shown as a device different from the measurement unit 1 for acquiring data to be processed by the data analysis unit 2.
  • the measuring unit 1 performs imaging mass spectrometry on the sample 100.
  • the measuring unit 1 irradiates the sample with laser light under an atmospheric pressure atmosphere to Mass spectrometer which combines the atmospheric pressure matrix-assisted laser desorption/ionization (AP-MALDI) method for ionizing the substance of 1) and the ion trap time-of-flight mass spectrometer (IT-TOFMS).
  • AP-MALDI atmospheric pressure matrix-assisted laser desorption/ionization
  • IT-TOFMS ion trap time-of-flight mass spectrometer
  • the Raman spectroscopic imaging measurement device 5 performs Raman spectroscopic analysis on a large number of measurement points set in a two-dimensional region on the same sample 100 as the one on which the imaging mass analysis was performed, and the Raman light by the sample 100 is measured. Is obtained.
  • the data analysis unit 2 receives the mass analysis data for each measurement point (small area) obtained by the measurement unit 1 and the spectrum data obtained by the Raman spectroscopic imaging measurement device 5, and performs analysis processing based on these data. It is to be implemented.
  • the data analysis unit 2 carries out a characteristic analysis process to be described later, in order to perform a characteristic analysis process, an MS imaging data storage unit 20, a Raman imaging data storage unit 21, an MS imaging image creation unit 22, a Raman imaging image creation unit 23, a signal intensity standardization.
  • the processing unit 24, the spatial resolution adjustment processing unit 25, the statistical analysis processing unit 26, and the display processing unit 27 are provided as functional blocks.
  • the data analysis unit 2 can be configured by a hardware circuit, in general, the substance is a computer such as a personal computer or a higher performance workstation. By executing the dedicated data analysis software installed in the computer on the computer, the above functional blocks can be embodied.
  • the input unit 3 is a keyboard or a pointing device (mouse or the like) attached to the computer
  • the display unit 4 is a display monitor.
  • the measurement unit 1 performs a scan measurement over a predetermined mass-to-charge ratio m/z range with respect to a large number of measurement points set in a measurement region having a predetermined width on the sample 100 such as a biological tissue section, Obtain mass spectrum data.
  • the obtained data is transferred from the measurement unit 1 to the data analysis unit 2 and stored in the MS imaging data storage unit 20.
  • the Raman spectroscopic imaging measurement device 5 has a predetermined wavelength band (Raman band) for each of a large number of measurement points set in a two-dimensional area including the measurement area on the same sample 100.
  • Raman spectroscopic analysis is performed for each time, and Raman spectrum data indicating the relationship between the scattering intensity and the wavelength is acquired.
  • the obtained data is input to the data analysis unit 2 from the Raman spectroscopic imaging measurement device 5, and the data analysis unit 2 saves the input data in the Raman imaging data storage unit 21.
  • the data analysis unit 2 uses the data stored in the MS imaging data storage unit 20 and the Raman imaging data storage unit 21 as described above to perform the following analysis. Execute the process.
  • the MS imaging image creation unit 22 reads the ion intensity data at, for example, 1 Da intervals for each measurement point from the MS imaging data storage unit 20 and creates a number of MS imaging images showing a two-dimensional distribution of ion intensity for each 1 Da (FIG. 200 in 2.).
  • the Raman imaging image creation unit 23 reads out the scattering intensity data for each Raman band from the Raman imaging data storage unit 21, calculates the peak area for each Raman band, and shows the two-dimensional distribution of the scattering intensity as the scattering intensity.
  • One or more Raman imaging images are created (see 300 in FIG. 2).
  • the MS imaging image is an image showing a two-dimensional distribution of ion intensity for each mass-charge ratio
  • the Raman imaging image is an image showing a two-dimensional distribution of scattering intensity for each Raman band.
  • the MS imaging image and the Raman imaging image are analysis result images for the same measurement region (or including the same measurement region) of the same sample 100, but generally have mutually different spatial resolutions. Further, since the level of the signal intensity value at each measurement point is completely different between the MS imaging image and the Raman imaging image, it is meaningless to compare the two-dimensional distributions as they are. Therefore, in order to compare or treat the MS imaging image and the Raman imaging image equally, two processes of aligning the dynamic range of signal intensity and aligning the spatial resolution are executed.
  • the signal intensity standardization processing unit 24 has the same maximum value of the ion intensity value in the MS imaging image and the maximum value of the scattering intensity value in the Raman imaging image (for example, the value of one data is represented by an image).
  • the ion intensity value at each measurement point and the scattering intensity value at each measurement point are standardized so that the maximum pixel value). It is not necessary to normalize the intensity values between different MS imaging images or between different Raman imaging images (it does not matter if they are performed), and the ion intensity in all MS imaging images and all Raman imaging images Normalization may be performed with respect to the scattering intensity.
  • the spatial resolution adjustment processing unit 25 reduces the spatial resolution of the image having the higher spatial resolution by the binning process or the like between the MS imaging image and the Raman imaging image, or conversely, the image having the lower spatial resolution.
  • the spatial resolution is made uniform by increasing the spatial resolution by interpolation processing or the like.
  • the MS imaging image has a higher spatial resolution than the Raman imaging image, but by lowering the spatial resolution of the MS imaging image, the spatial resolutions of the MS imaging image and the Raman imaging image are made uniform. There is. Then, the intensity values are standardized for the MS imaging image and the Raman imaging image in which the spatial resolution is uniform.
  • the measurement regions on the sample 100 that are the targets of the imaging mass spectrometry and the Raman spectroscopic imaging are not completely the same, it is preferable to perform the process of cutting out only the image corresponding to the region where both measurement regions overlap. Further, in the case where distortion or deformation occurs in the acquired image due to the principle or characteristics of analysis or measurement, it is advisable to perform image processing for correcting such distortion or deformation.
  • the statistical analysis processing unit 26 collects the processed MS imaging image and the Raman imaging image to perform hierarchical cluster analysis, and collects images having similar two-dimensional intensity distributions to perform clustering.
  • the MS imaging image and the Raman imaging image in which the pattern of the ion intensity distribution and the pattern of the Raman scattering intensity distribution are similar are classified into the same cluster. That is, regardless of the difference in the analysis method, the two-dimensional distribution of information obtained for the same measurement region of the same sample is classified into the same cluster if the distributions are similar, and different clusters if the distributions are different. Will be classified into.
  • the display processing unit 27 displays the result of the hierarchical cluster analysis on the screen of the display unit 4 in a predetermined format.
  • This display mode can be selected from various predetermined modes, for example. Specifically, a reduced image of one or more imaging images classified into the same cluster is displayed in a list for each cluster, or a reduced image of a representative imaging image is listed for each cluster. It is also possible to display in a list or to display a list of the imaging images included in the same cluster as the instructed imaging image when the user gives an instruction by clicking one of them.
  • the dendrogram showing the similarity between the imaging images can be created by the hierarchical cluster analysis, such a dendrogram may be displayed (see FIG. 3). Further, the similarity between the imaging images may be visually expressed using a scatter diagram.
  • the two-dimensional intensity distribution is drawn using a gray scale or a color scale, but it is possible to see at a glance whether it is an MS imaging image or a Raman imaging image on the image showing the above classification result.
  • the display modes of those images may be easily distinguishable from each other.
  • the display color may be different
  • the brightness of the display may be different
  • the shape of the display for example, one side may be framed
  • the size may be different.
  • the apparatus of the above embodiment uses a two-dimensional region on the sample as the measurement region, that is, the MS imaging image and the Raman imaging image are two-dimensional images, but measure the three-dimensional region in the sample.
  • the region may be a device that processes a three-dimensional MS imaging image or Raman imaging image.
  • FIG. 4 is a conceptual diagram of a three-dimensional MS imaging image.
  • a large number of sample slices are created by slicing a sample 101 such as a small piece of an organ cut out from a living body very thinly and continuously.
  • the cross section of the sample slice is parallel to the XY plane.
  • the measurement unit 1 measures the inside of a two-dimensional measurement region on each sample slice.
  • MS imaging images 102a to 102n corresponding to each sample slice are obtained.
  • substantially three-dimensional MS imaging data can be obtained.
  • the imaging mass spectrometer according to the present invention can also be used for processing data expanded to three dimensions.
  • the hierarchical cluster analysis was performed on the MS imaging image and the Raman imaging image, but an image by any imaging analysis method other than mass spectrometry imaging can be used instead of the Raman imaging image.
  • an image obtained by an infrared (IR) imaging method, a fluorescence imaging method, or an X-ray spectroscopic imaging method can be targeted.
  • mass spectrometry instead of the two methods having completely different measurement principles such as mass spectrometry and Raman spectroscopic analysis, both cases may be called mass spectrometry.
  • it can be regarded as a different type of analysis method from the usual mass analysis without ion dissociation operation and MS/MS analysis or MS n analysis with ion dissociation operation.
  • different ionization methods used in mass spectrometry may generate different ion species. It can be regarded as a kind of analysis method.
  • mass spectrometry using the MALDI method and mass spectrometry using the ionization method in the SIMS method are different types of analytical methods. Therefore, the present invention can be applied to the case where the imaging images obtained by such another type of analysis method are collectively classified using statistical analysis such as hierarchical cluster analysis.
  • the imaging mass spectrometer is an imaging mass spectrometer that executes mass spectrometry for each of a plurality of minute regions set in a two-dimensional or three-dimensional measurement region in a sample.
  • the device Based on the data obtained by mass spectrometry for the target sample, shows the intensity distribution of ions in a specific mass-to-charge ratio or mass-to-charge ratio range, or the calculation result obtained by a predetermined calculation process based on the ion intensity distribution
  • a first imaging image data acquisition unit that acquires data forming one or a plurality of first imaging images indicating the distribution of
  • the signal intensity in the one or more first imaging images and the signal intensity in the one or more second imaging images A first data processing unit that performs a data
  • a second data processing unit for processing data An image statistical analysis process is performed on the data processed by the first and second data processing units, and based on the similarity or dissimilarity of the spatial distribution, the one or more first imaging images and the one or more first imaging images.
  • An image classification processing unit that classifies the second imaging image of It is equipped with.
  • the imaging mass spectrometer of the first aspect the mass spectrometric imaging image obtained by the imaging mass spectrometric analysis, the imaging analysis by infrared spectroscopic analysis or Raman spectroscopic analysis which is completely different from the mass spectrometric analysis, or the same mass spectrometric analysis
  • the analysis processing such as the intensity distribution is efficient and objective.
  • the imaging mass spectrometer according to the second aspect of the present invention is the apparatus according to the first aspect, wherein the measurement region is a two-dimensional measurement region on the sample.
  • the imaging analysis device of the second aspect it becomes easy to compare the distribution status of the same component among a plurality of samples, for example, for thin samples such as thin slices of biological tissue.
  • the imaging mass spectrometer according to the third aspect of the present invention is the apparatus according to the first aspect, wherein the measurement region is a three-dimensional measurement region in the sample.
  • the imaging mass spectrometer of the third aspect it becomes easy to compare the distribution status of the same component among a plurality of samples, for example, for a sample having a thickness such as a biological tissue section.
  • An imaging mass spectrometer is the apparatus according to the first aspect, wherein an image based on the data acquired by the first imaging image data acquisition unit and the second imaging image data acquisition unit are acquired.
  • the image correction unit further includes an image correction unit that corrects a difference in shape of the object on the image by deforming one or both of the images based on the obtained data.
  • the image transformation process by the image correction unit can include movement, rotation, enlargement/reduction, etc. of the entire image or a part thereof.
  • the image obtained by the analysis is distorted, and the image based on the data acquired by the first imaging image data acquisition unit and the second imaging image data acquisition unit are acquired. Even in the case where the same position on the sample does not correspond to the image based on the generated data, the images can be made comparable to each other by the image transformation process.
  • the imaging mass spectrometry apparatus is the apparatus according to the first aspect, further comprising a display processing unit that displays the image classification result by the image classification processing unit in a predetermined format on a display unit.
  • the display processing unit changes a visual aspect between the classification result of the first imaging image and the classification result of the second imaging image.
  • the visual aspect here is, for example, display color, display brightness (luminance), shape, size, and the like. According to the imaging mass spectrometer of the third aspect of the present invention, the user can easily identify the images by different analysis methods in the image classification result display, and the classification results can be easily understood.
  • An imaging mass spectrometer is the imaging mass spectrometer according to the first aspect, which is included in a specific region on the first imaging image set based on the image classification result by the image classification processing unit. It further comprises an integrated mass spectrum calculation unit for calculating and displaying an integrated mass spectrum or an average mass spectrum at the site using mass spectrum data obtained for a plurality of measurement points.
  • the imaging mass spectrometer of the sixth aspect when the characteristic pattern is shown on the mass spectrometry imaging image, the integrated mass spectrum or the average mass spectrum assumed to correspond to the component existing at the specific site is calculated. It can be presented to the user.

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Abstract

本発明の一実施形態のイメージング質量分析装置は、試料（１００）に対する質量分析により得られたデータに基づいて、特定の１又は複数のm/z又はm/z範囲におけるイオンの強度分布を示す第１イメージング画像を構成するデータを取得して記憶するＭＳイメージングデータ記憶部（２０）と、試料（１００）に対し質量分析とは別の種類であるラマン分析により得られた、１又は複数の第２イメージング画像を構成するデータを取得して記憶するラマンイメージングデータ取得部（２１）と、１又は複数の第１イメージング画像における信号強度と１又は複数の第２イメージング画像における信号強度とを規格化するデータ変換処理を行う信号強度規格化処理（２４）と、１又は複数の第１イメージング画像と１又は複数の第２イメージング画像との空間分解能を揃えるデータ処理を行う空間分解能調整処理部（２５）と、画像に関する統計解析処理を実行して、空間分布の類似性又は相違性に基づき第１イメージング画像及び第２イメージング画像を分類する統計解析処理部（２６）と、を備える。

Description

イメージング質量分析装置
　本発明は、試料上の２次元領域内の又は試料中の３次元領域内の多数の測定点（微小領域）についてそれぞれ質量分析を実行して質量分析イメージングデータを収集することが可能であるイメージング質量分析装置に関する。
　イメージング質量分析装置では、生体組織切片などの試料の表面の所定の２次元的な測定領域内に設定された、多数の測定点（微小領域）に対する質量分析を実行し、測定点毎にマススペクトルデータを取得することができる。そして、こうして取得したデータに基づき、様々な質量電荷比m/zにおけるイオンの２次元強度分布である質量分析イメージング画像（以下、ＭＳイメージング画像という）を作成し、ユーザに提示することができる。
　イメージング質量分析装置のデータ解析において、空間的なイオン強度分布が類似している複数のＭＳイメージング画像を見つけることは重要である。何故なら、強度分布パターンが類似している異なる成分は、同様の若しくは類似する動態を示す、又は、密接に関連した成分である可能性が高いからである。
　非特許文献１にはイメージング質量分析に際して各種の解析処理を行うためのソフトウェアが開示されている。このソフトウェアには、統計解析の一手法である階層的クラスタ解析（Hierarchical Cluster Analysis：ＨＣＡ）を利用し、２次元強度分布が類似した画像を集めてクラスタ化する機能が搭載されている。この機能を利用することにより、強度分布パターンが類似している複数の質量電荷比を見つけたり、或る成分に近い分布を示す別の成分を見つけたりすることが可能である。
国際公開第２０１８／０３７４９１号パンフレット
「ソフトウェア　豊富な統計解析機能と簡便な操作性 -Imaging MS Solution-」、［online］、株式会社島津製作所、［2018年11月26日検索］、インターネット＜URL: https://www.an.shimadzu.co.jp/bio/imscope/soft.htm＞
　最近では、質量分析のみならず、赤外分光分析、ラマン分光分析、蛍光分析など、様々な分析手法によるイメージングが試みられている。異なる複数の分析手法を併用することで、或る一つの分析では検出できなかった成分を検出することができる、或いは、或る一つの分析では精度の低かった分析結果の精度を向上させることができる、といった利点がある。しかしながら、異なる分析手法で得られたイメージング画像同士の比較や類似性の判断は専ら解析担当者の手作業に頼っており、比較や判定の客観性に課題があった。また、解析の作業効率も悪く、大量の分析結果の処理には不向きであった。
　本発明は上記課題を解決するために成されたものであり、その主たる目的は、同一の試料に対し異なる分析手法で得られた複数のイメージング画像に基づく解析処理を効率良く且つ客観性を以て実行し、その試料についての有益な情報を解析担当者に提供することができるイメージング質量分析装置を提供することである。
　上記課題を解決するために成された本発明の一態様は、試料上の２次元的な又は試料中の３次元的な測定領域内に設定された複数の微小領域それぞれに対する質量分析を実行するイメージング質量分析装置において、
　目的試料に対する質量分析により得られたデータに基づいて、特定の質量電荷比若しくは質量電荷比範囲におけるイオンの強度分布を示す、又は、該イオン強度分布に基づく所定の演算処理により得られた演算結果の分布を示す、１若しくは複数の第１イメージング画像を構成するデータを取得する第１イメージング画像データ取得部と、
　前記目的試料に対し前記質量分析とは別の種類である分析手法により得られた、１又は複数の第２イメージング画像を構成するデータを取得する第２イメージング画像データ取得部と、
　前記第１イメージング画像データ取得部及び前記第２イメージング画像データ取得部により取得されたデータに対し、前記１若しくは複数の第１イメージング画像における信号強度と前記１若しくは複数の第２イメージング画像における信号強度とを規格化するデータ変換処理を行う第１データ処理部と、
　前記第１イメージング画像データ取得部及び前記第２イメージング画像データ取得部により取得されたデータに対し、前記１若しくは複数の第１イメージング画像と前記１若しくは複数の第２イメージング画像との空間分解能を揃えるデータ処理を行う第２データ処理部と、
　前記第１及び第２データ処理部による処理後のデータについて画像に関する統計解析処理を実行して、空間分布の類似性又は相違性に基づき、前記１若しくは複数の第１イメージング画像及び前記１若しくは複数の第２イメージング画像を分類する画像分類処理部と、
　を備えるものである。
　ここで、「前記質量分析とは別の種類である分析手法」とは、質量分析とは原理が相違する分析手法、例えば赤外分光分析、ラマン分光分析、蛍光分析、Ｘ線分析などを含むことは当然である。また、同一の試料に対する質量分析であっても分析対象となるイオンの種類が異なる質量分析は、「前記質量分析とは別の種類である分析手法」であるものとする。したがって、例えば第１イメージング画像を構成するデータが通常の質量分析により得られたデータである場合、イオンの解離操作を伴うＭＳ／ＭＳ分析やＭＳn分析は別の種類の分析手法である。また、分析対象の試料自体が同一であっても、質量分析の際のイオン化法が異なると生成されるイオン種が相違する場合があるため、ここでは、イオン化法が相違する質量分析も別の種類の分析手法である。例えばＭＡＬＤＩ（マトリクス支援レーザ脱離イオン化）法を用いた質量分析とＳＩＭＳ（二次イオン質量分析法）法におけるイオン化法を用いた質量分析とは、互いに別の種類の分析手法である。
　本発明に係るイメージング質量分析装置によれば、同一の試料に対して質量分析とそれとは異なる一以上の分析手法とで得られた複数のイメージング画像に基づく解析処理を、効率良く且つ客観性を以て実行し、例えば、異なる分析手法により得られたイメージング画像上で類似した強度分布を示す複数の成分を容易に見つけることができる。こうした解析処理によって、質量分析イメージング法だけでは得られにくい、目的の試料についての有益な情報を解析担当者に提供することができる。その結果、目的の試料についての新たな知見を得ることが容易になる。
本発明の一実施形態であるイメージング質量分析装置の概略構成図。 本実施形態のイメージング質量分析装置における解析処理の一例の説明図。 本実施形態のイメージング質量分析装置における解析結果の表示例を示す図。 ３次元質量分析イメージング画像を作成する際の概念図。
　以下、本発明の一実施形態であるイメージング質量分析装置について、添付図面を参照して説明する。
　図１は、本実施形態のイメージング質量分析装置の概略ブロック構成図である。
　本実施形態のイメージング質量分析装置は、測定部１と、データ解析部２と、入力部３と、表示部４と、を備える。また、このイメージング質量分析装置の構成要素ではないが、データ解析部２で処理するデータを取得するための、測定部１とは別の装置として、ラマン分光イメージング測定装置５を示している。
　測定部１は、試料１００に対してイメージング質量分析を実行するものであり、例えば特許文献１等に開示されているように、大気圧雰囲気の下で試料にレーザ光を照射して該試料中の物質をイオン化する大気圧マトリクス支援レーザ脱離イオン化（ＡＰ－ＭＡＬＤＩ）法とイオントラップ飛行時間型質量分析装置（ＩＴ－ＴＯＦＭＳ）とを組み合わせた質量分析装置である。この測定部１では、例えば生体組織切片などの試料１００上の２次元領域内でイオン化用のレーザ光を照射する位置を走査することで、その２次元領域内の多数の測定点（実質的には微小領域）についての質量分析を実施することができる。
　一方、ラマン分光イメージング測定装置５は、イメージング質量分析されたものと同じ試料１００上の２次元領域内に設定された多数の測定点に対してそれぞれラマン分光分析を実行し、試料１００によるラマン光についてのスペクトルを得るものである。
　データ解析部２は、測定部１で得られた測定点（微小領域）毎の質量分析データ、及び、ラマン分光イメージング測定装置５で得られたスペクトルデータを受けて、これらデータに基づく解析処理を実施するものである。データ解析部２は、後述する特徴的な解析処理を行うために、ＭＳイメージングデータ記憶部２０、ラマンイメージングデータ記憶部２１、ＭＳイメージング画像作成部２２、ラマンイメージング画像作成部２３、信号強度規格化処理部２４、空間分解能調整処理部２５、統計解析処理部２６、及び、表示処理部２７、を機能ブロックとして備える。
　このデータ解析部２はハードウェア回路で構成することも可能であるものの、一般的には、その実体はパーソナルコンピュータ又はより高性能なワークステーション等のコンピュータである。該コンピュータにインストールされた専用のデータ解析ソフトウェアを該コンピュータ上で実行することによって、上記各機能ブロックが具現化されるものとすることができる。この場合、入力部３はコンピュータに付設されたキーボードやポインティングデバイス（マウスなど）であり、表示部４はディスプレイモニタである。
　次に、本実施形態のイメージング質量分析装置における特徴的な動作の一例について、図２を参照して説明する。
　測定部１は、生体組織切片などの試料１００上の所定の広さの測定領域内に設定された多数の測定点について、それぞれ所定の質量電荷比m/z範囲に亘るスキャン測定を実行し、マススペクトルデータを取得する。得られたデータは測定部１からデータ解析部２に転送され、ＭＳイメージングデータ記憶部２０に保存される。また、これとは別に、ラマン分光イメージング測定装置５は、同じ試料１００上の上記測定領域を含む２次元的な領域内に設定された多数の測定点について、それぞれ所定の波長帯域（ラマンバンド）毎にラマン分光分析を実行し、散乱強度と波長との関係を示すラマンスペクトルデータを取得する。得られたデータはラマン分光イメージング測定装置５からデータ解析部２に入力され、データ解析部２は入力されたデータをラマンイメージングデータ記憶部２１に保存する。
　ユーザが入力部３で所定の操作を行うと、データ解析部２は上述したようにＭＳイメージングデータ記憶部２０及びラマンイメージングデータ記憶部２１にそれぞれ保存されているデータを用いて以下のような解析処理を実行する。
　ＭＳイメージング画像作成部２２は、ＭＳイメージングデータ記憶部２０から測定点毎の例えば１Da間隔のイオン強度データを読み出し、１Da毎のイオン強度の２次元分布を示す多数のＭＳイメージング画像を作成する（図２中の２００参照）。また、ラマンイメージング画像作成部２３は、ラマンイメージングデータ記憶部２１からラマンバンド毎の散乱強度データを読み出し、例えばラマンバンド毎にピーク面積を計算しこれを散乱強度として散乱強度の２次元分布を示す１又は複数のラマンイメージング画像を作成する（図２中の３００参照）。
　上述したようにＭＳイメージング画像は質量電荷比毎のイオン強度の２次元分布を示す画像、ラマンイメージング画像はラマンバンド毎の散乱強度の２次元分布を示す画像である。ＭＳイメージング画像とラマンイメージング画像とは、同じ試料１００の同じ測定領域に対する（又は同じ測定領域を含む）分析結果画像であるものの、一般に、互いの空間分解能（解像度）は相違する。また、ＭＳイメージング画像とラマンイメージング画像とでは、各測定点の信号強度の値のレベルが全く異なるため、そのままの２次元分布の比較は意味がない。そこで、ＭＳイメージング画像とラマンイメージング画像とを比較したり同等に扱ったりするために、信号強度のダイナミックレンジを揃える処理、及び、空間分解能を揃える処理の二つを実行する。
　具体的に、信号強度規格化処理部２４は、ＭＳイメージング画像におけるイオン強度値の最大値とラマンイメージング画像における散乱強度値の最大値とが同じ値（例えば一つのデータの値を画像で表現する際の画素値の最大値）になるように、各測定点のイオン強度値、及び各測定点の散乱強度値を規格化する。なお、異なるＭＳイメージング画像同士や異なるラマンイメージング画像同士の間での強度値の規格化は行う必要はなく（行ってもかまわない）、全てのＭＳイメージング画像におけるイオン強度と全てのラマンイメージング画像における散乱強度との間での規格化を行えばよい。
　また、空間分解能調整処理部２５は、ＭＳイメージング画像とラマンイメージング画像とでいずれか空間分解能が高いほうの画像の空間分解能をビニング処理等により落とすか、或いは逆に空間分解能が低いほうの画像の空間分解能を補間処理等により上げるかすることで、空間分解能を揃える。
　図２に示した例では、ＭＳイメージング画像のほうがラマンイメージング画像よりも空間分解能が高いが、ＭＳイメージング画像の空間分解能を落とすことで、ＭＳイメージング画像とラマンイメージング画像の空間分解能を揃えるようにしている。そして、空間分解能が揃った状態のＭＳイメージング画像とラマンイメージング画像とについて強度値を規格化している。
　なお、イメージング質量分析とラマン分光イメージングとで対象としている試料１００上の測定領域が完全に同じでない場合には、両方の測定領域が重なる領域に対応する画像のみを切り出す処理を行うとよい。また、分析や測定の原理上或いは特性上、取得される画像に歪みや変形が生じる場合には、そうした歪みや変形を補正する画像処理を行うようにするとよい。
　上記一連の処理によって、用いた分析手法は異なるものの、ＭＳイメージング画像とラマンイメージング画像とは同等に扱うことが可能な２次元分布画像となる。そこで、統計解析処理部２６は、そうした処理後のＭＳイメージング画像とラマンイメージング画像とを集めて階層的クラスタ解析を実行し、２次元強度分布が類似した画像を集めてクラスタ化を行う。これにより、イオン強度分布のパターンとラマン散乱強度分布のパターンとが類似しているＭＳイメージング画像とラマンイメージング画像とが同じクラスタに分類される。即ち、分析手法に相違に拘わらず、同じ試料の同じ測定領域に対して得られた情報の２次元分布はその分布が類似していれば同じクラスタに分類されるし、分布が異なれば異なるクラスタに分類されることになる。
　表示処理部２７は上記階層的クラスタ解析の結果を所定の様式で表示部４の画面上に表示する。この表示様式は例えば予め決められた様々な様式から選択することができる。具体的には、同じクラスタに分類された１又は複数のイメージング画像の縮小像をクラスタ毎にまとめて一覧で表示したり、或いは、クラスタ毎に代表的なイメージング画像の縮小像を一つずつ一覧で表示したり、ユーザがその中の一つをクリック操作等により指示すると、指示されたイメージング画像と同じクラスタに含まれるイメージング画像が一覧で表示されるようにしたりすることもできる。また、階層的クラスタ解析ではイメージング画像間の類似性を示すデンドログラムを作成することができるが、そうしたデンドログラムを表示できるようにしてもよい（図３参照）。また、散布図を用いてイメージング画像同士の類似性を視覚的に表現してもよい。
　また、イメージング画像では２次元強度分布はグレイスケールやカラースケールを用いて描画されるが、上述した分類結果を示す画像上でＭＳイメージング画像とラマンイメージング画像とのいずれであるのかが一目で分かるように、それらの画像の表示の態様を互いに容易に識別可能なものとしてもよい。例えば、表示色を異なるものとしたり、表示の明るさを異なるものとしたり、表示の形状（例えば一方に枠を付す等）や大きさを異なるものとしたり、してもよい。
　上記実施形態の装置は、試料上の２次元的な領域を測定領域としたもの、つまりはＭＳイメージング画像やラマンイメージング画像は２次元画像であったが、試料中の３次元的な領域を測定領域として、３次元のＭＳイメージング画像やラマンイメージング画像を処理する装置とすることもできる。
　図４は、３次元のＭＳイメージング画像の概念図である。例えば図４（ａ）に示すように、生体から切り出した臓器の小片などの試料１０１をごく薄く連続的にスライスすることで多数の試料薄片を作成する。ここでは、試料薄片の切断面はＸ－Ｙ平面に平行である。測定部１により、各試料薄片上の２次元的な測定領域内を測定する。これにより、図４（ｂ）に示すように、各試料薄片に対応するＭＳイメージング画像１０２ａ～１０２ｎが得られる。この画像をＸ軸、Ｙ軸上の位置を合わせてＺ軸方向に並べることで、実質的に３次元のＭＳイメージングデータを得ることができる。そこで、これらデータに基づいて、３次元ＭＳイメージング画像を描画する。ラマンイメージング画像についても同様である。これら画像に対し上述した２次元のイメージング画像に対して実施したのと同様の処理を実施することで、３次元ＭＳイメージング画像と３次元ラマンイメージング画像とを階層的クラスタ解析により分類した結果を得ることができる。
　このように、本発明に係るイメージング質量分析装置は、３次元へ拡張されたデータの処理にも利用可能である。
　上記実施形態は、ＭＳイメージング画像とラマンイメージング画像とを対象に階層的クラスタ解析を実行したが、ラマンイメージング画像の代わりに、質量分析イメージング以外の任意のイメージング分析法による画像を用いることができる。例えば赤外（ＩＲ）イメージング法、蛍光イメージング法、Ｘ線分光イメージング法による画像を対象とすることができる。
　また、質量分析とラマン分光分析のように測定原理自体が全く異なる二つの手法ではなく、いずれも質量分析という場合も考えられる。この場合、例えばイオン解離操作を伴わない通常の質量分析とイオンの解離操作を伴うＭＳ／ＭＳ分析やＭＳn分析とは別の種類の分析手法と捉えることができる。また、分析対象の試料自体が同一であっても、質量分析の際のイオン化法が異なると生成されるイオン種が相違する場合があるため、ここでは、イオン化法が相違する質量分析も別の種類の分析手法と捉えることができる。例えばＭＡＬＤＩ法を用いた質量分析とＳＩＭＳ法におけるイオン化法を用いた質量分析とは、互いに別の種類の分析手法である。したがって、こうした別の種類の分析手法で得られたイメージング画像をまとめて階層的クラスタ解析などの統計解析を用いて分類する際にも本発明を適用することができる。
　また、上記実施形態やそれ以外の変形例は本発明の一例にすぎず、本発明の趣旨の範囲で適宜変形、修正、追加等を行っても本願特許請求の範囲に包含されることは当然である。
　以上、図面を参照して本発明における種々の実施形態を説明したが、最後に、本発明の種々の態様について説明する。
　本発明の第１の態様のイメージング質量分析装置は、試料上の２次元的な又は試料中の３次元的な測定領域内に設定された複数の微小領域それぞれに対する質量分析を実行するイメージング質量分析装置において、
　目的試料に対する質量分析により得られたデータに基づいて、特定の質量電荷比若しくは質量電荷比範囲におけるイオンの強度分布を示す、又は、該イオン強度分布に基づく所定の演算処理により得られた演算結果の分布を示す、１若しくは複数の第１イメージング画像を構成するデータを取得する第１イメージング画像データ取得部と、
　前記目的試料に対し前記質量分析とは別の種類である分析手法により得られた、１又は複数の第２イメージング画像を構成するデータを取得する第２イメージング画像データ取得部と、
　前記第１イメージング画像データ取得部及び前記第２イメージング画像データ取得部により取得されたデータに対し、前記１若しくは複数の第１イメージング画像における信号強度と前記１若しくは複数の第２イメージング画像における信号強度とを規格化するデータ変換処理を行う第１データ処理部と、
　前記第１イメージング画像データ取得部及び前記第２イメージング画像データ取得部により取得されたデータに対し、前記１若しくは複数の第１イメージング画像と前記１若しくは複数の第２イメージング画像との空間分解能を揃えるデータ処理を行う第２データ処理部と、
　前記第１及び第２データ処理部による処理後のデータについて画像に関する統計解析処理を実行して、空間分布の類似性又は相違性に基づき、前記１若しくは複数の第１イメージング画像及び前記１若しくは複数の第２イメージング画像を分類する画像分類処理部と、
　を備えるものである。
　第１の態様のイメージング質量分析装置によれば、イメージング質量分析により得られた質量分析イメージング画像と、質量分析とは全く異なる赤外分光分析やラマン分光分析などによるイメージング分析、或いは、同じ質量分析であっても生成されるイオン種が相違するような別のイオン化法を用いたイメージング質量分析により得られたイメージング画像とについて、強度分布が類似している等の解析処理を、効率良く且つ客観性を以て実行することができる。それにより、質量分析イメージング画像の解析のみからでは分からない又は正確性に欠ける目的の試料についての有益な情報を、ユーザに提供することができる。
　また本発明の第２の態様のイメージング質量分析装置は、第１の態様の装置において、前記測定領域は試料上の２次元的な測定領域であるものとする。
　第２の態様のイメージング分析装置によれば、例えば、生体組織薄片などの薄い試料について、複数の試料間での同一成分の分布状況の比較が容易になる。
　本発明の第３の態様のイメージング質量分析装置は、第１の態様の装置において、前記測定領域は試料中の３次元的な測定領域であるものとする。
　第３態様のイメージング質量分析装置によれば、例えば、生体組織切片などの厚みのある試料について、複数の試料間での同一成分の分布状況の比較が容易になる。
　また本発明の第４の態様のイメージング質量分析装置は、第１の態様の装置において、前記第１イメージング画像データ取得部により取得されたデータに基づく画像と前記第２イメージング画像データ取得部により取得されたデータに基づく画像の一方又は両方を変形させることで、画像上の対象物の形状の相違を補正する画像補正部、をさらに備えるものである。
　画像補正部による画像変形処理は、画像全体又はその一部の移動、回転、拡大・縮小などを含むものとすることができる。この第２の態様のイメージング質量分析装置によれば、分析により得られた画像に歪みが生じ、第１イメージング画像データ取得部により取得されたデータに基づく画像と第２イメージング画像データ取得部により取得されたデータに基づく画像との間で試料上の同じ位置が対応しないような場合であっても、画像変形処理によって画像を互いに比較可能な状態にすることができる。
　また本発明の第５の態様のイメージング質量分析装置は、第１の態様の装置において、前記画像分類処理部による画像の分類結果を所定の形式で表示部に表示する表示処理部、をさらに備え、前記表示処理部は、前記第１イメージング画像の分類結果と前記第２イメージング画像の分類結果との視覚的な態様を変えるものである。
　ここでいう視覚的な態様とは例えば、表示色、表示の明るさ（輝度）、形状や大きさなどである。この本発明の第３の態様のイメージング質量分析装置によれば、画像の分類結果表示において、異なる分析手法による画像をユーザが容易に識別することができ、分類結果の理解が容易になる。
　本発明の第６の態様のイメージング質量分析装置は、第１の態様の装置において、前記画像分類処理部による画像の分類結果に基づいて設定された第１イメージング画像上の特定の部位に含まれる複数の測定点に対して得られたマススペクトルデータを用いて、該部位における積算マススペクトル又は平均マススペクトルを計算して表示する積算マススペクトル算出部、をさらに備えるものである。
　第６の態様のイメージング質量分析装置によれば、質量分析イメージング画像上で特徴的なパターンを示す場合に、その特定の部位に存在する成分に対応すると想定される積算マススペクトル又は平均マススペクトルをユーザに提示することができる。
１…イメージング質量分析部
１…測定部
１００…試料
２…データ解析部
２０…ＭＳイメージングデータ記憶部
２１…ラマンイメージングデータ記憶部
２２…ＭＳイメージング画像作成部
２３…ラマンイメージング画像作成部
２４…信号強度規格化処理部
２５…空間分解能調整処理部
２６…統計解析処理部
２７…表示処理部
３…入力部
４…表示部
５…ラマン分光イメージング測定装置

Claims (6)

  1. 　試料上の２次元的な又は試料中の３次元的な測定領域内に設定された複数の微小領域それぞれに対する質量分析を実行するイメージング質量分析装置において、
    　目的試料に対する質量分析により得られたデータに基づいて、特定の１又は複数の質量電荷比又は質量電荷比範囲におけるイオンの強度分布を示す、１又は複数の第１イメージング画像を構成するデータを取得する質量分析イメージング画像データ取得部と、
    　前記目的試料に対し前記質量分析とは別の種類の分析手法により得られた、１又は複数の第２イメージング画像を構成するデータを取得する第２イメージング画像データ取得部と、
    　前記質量分析イメージング画像データ取得部及び前記第２イメージング画像データ取得部により取得されたデータに対し、前記１又は複数の第１イメージング画像における信号強度と前記１又は複数の第２イメージング画像における信号強度とを規格化するデータ変換処理を行う第１データ処理部と、
    　前記質量分析イメージング画像データ取得部及び前記第２イメージング画像データ取得部により取得されたデータに対し、前記１又は複数の第１イメージング画像と前記１又は複数の第２イメージング画像との空間分解能を揃えるデータ処理を行う第２データ処理部と、
    　前記第１及び第２データ処理による処理後のデータについて画像に関する統計解析処理を実行して、空間分布の類似性又は相違性に基づき、前記１又は複数の第１イメージング画像及び前記１又は複数の第２イメージング画像を分類する画像分類処理部と、
    　を備える、イメージング質量分析装置。
  2. 　前記測定領域は試料上の２次元的な測定領域である請求項１に記載のイメージング質量分析装置。
  3. 　前記測定領域は試料中の３次元的な測定領域である請求項１に記載のイメージング質量分析装置。
  4. 　前記第１イメージング画像データ取得部により取得されたデータに基づく画像と前記第２イメージング画像データ取得部により取得されたデータに基づく画像の一方又は両方を変形させることで、画像上の対象物の形状の相違を補正する画像補正部、をさらに備える、請求項１に記載のイメージング質量分析装置。
  5. 　前記画像分類処理部による画像の分類結果を所定の形式で表示部に表示する表示処理部、をさらに備え、前記表示処理部は、前記第１イメージング画像の分類結果と前記第２イメージング画像の分類結果との視覚的な態様を変えるものである、請求項１に記載のイメージング質量分析装置。
  6. 　前記画像分類処理部による画像の分類結果に基づいて設定された第１イメージング画像上の特定の部位に含まれる複数の測定点に対して得られたマススペクトルデータを用いて、該部位における積算マススペクトル又は平均マススペクトルを計算して表示する積算マススペクトル算出部、をさらに備える請求項１に記載のイメージング質量分析装置。
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