WO2020166008A1 - イメージング分析装置 - Google Patents

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真一 山口
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株式会社島津製作所
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    • G06T2207/30024—Cell structures in vitro; Tissue sections in vitro

Definitions

  • the present invention provides various measurement points (minute areas) in a two-dimensional area on a sample or in a three-dimensional area in the sample such as mass spectrometry, Raman spectroscopic analysis, infrared spectroscopic analysis, and fluorescence analysis.
  • the present invention relates to an imaging analysis device capable of performing imaging analysis to collect imaging data for creating a two-dimensional or three-dimensional image.
  • the imaging mass spectrometer measures a two-dimensional intensity distribution of ions having a specific mass-to-charge ratio m/z on the surface of the sample while observing the surface morphology of the sample such as a biological tissue section with an optical microscope. It is possible (see Patent Document 1, etc.).
  • the imaging mass spectrometer can create a mass spectrometry imaging image (hereinafter referred to as an MS imaging image), which is a two-dimensional intensity distribution of ions at various mass-to-charge ratios for one sample.
  • each measurement point is clustered by statistical analysis processing based on the mass spectrum pattern acquired for each measurement point, and a plurality of regions on a two-dimensional image are divided according to the result of the clustering. Processing is performed such that the areas are divided, and the divided areas are displayed in different colors (see Non-Patent Document 1). Such a process is generally called segmentation. Such processing requires a huge amount of calculation in a computer.
  • SCiLS Lab2D Spatial Segmentation with Edge-Preserving Image Denoising
  • IP Bruker
  • US Bruker
  • 2018/12 Month 2nd search Internet
  • URL https://www.bruker.com/fileadmin/user_upload/8-PDF-Docs/Separations_MassSpectrometry/Software/SCiLS-Application-note3.pdf>
  • Non-Patent Document 1 there are cases where there are a plurality of samples to be analyzed, and when the segmentation is executed for each of the samples, the time required for the processing may become very long.
  • comparison of segmentation results between different samples is not considered so much, which is not suitable for comparative analysis of multiple samples.
  • the conventional analysis method does not consider using the result of segmentation of one sample for the analysis of another sample, and the segmentation result is not always effectively used.
  • the present invention has been made to solve at least one of the above-mentioned problems, and its main purpose is the time required to execute image segmentation based on imaging data obtained for each of a plurality of samples. It is an object of the present invention to provide an imaging analysis apparatus that can shorten the measurement time and can provide the analyst with useful information about the comparison between the samples.
  • Another object of the present invention is to provide an imaging analyzer that can effectively use the image segmentation result based on the imaging data obtained for a certain sample for the analysis of another sample. ..
  • the imaging analyzer performs a predetermined analysis on each of a plurality of minute regions set within a two-dimensional or three-dimensional measurement region on a sample, and a spectrum is obtained.
  • a clustering execution unit that executes a clustering process for classifying each spectral data for a plurality of measurement points obtained for one sample into a plurality of clusters,
  • a model storage unit that stores a model of clustering obtained by clustering processing by the clustering execution unit; Using the clustering model stored in the model storage unit, each spectral data for a plurality of measurement points obtained for an arbitrary sample is classified, and a two-dimensional or three-dimensional image is obtained based on the result.
  • a segmentation execution unit that creates a segmentation image in which is divided into a plurality of small areas, Equipped with.
  • the imaging analyzer executes a predetermined analysis on each of a plurality of minute regions set in a two-dimensional or three-dimensional measurement region on the sample.
  • a clustering execution unit that executes a clustering process for classifying each spectral data for a plurality of measurement points obtained for one sample into a plurality of clusters
  • a segmentation image creation unit that creates a segmentation image in which the whole or a part of the two-dimensional or three-dimensional measurement region is divided into a plurality of small regions based on the result of the clustering processing;
  • a region-of-interest designation receiving unit that displays the segmentation image on a display unit and recognizes one or more of the partitioned small regions in the segmentation image as a region of interest in response to an operation of an input unit by a user, Equipped with.
  • the imaging analyzer of the first aspect of the present invention it is possible to shorten the time required to execute the segmentation of the image based on the imaging data obtained for each of the plurality of samples. Further, according to the imaging analysis apparatus of the first aspect of the present invention, a segmentation image, which is a result of clustering a plurality of spectral data for each sample under the same criterion, is obtained for the plurality of samples. The user may be provided with useful information about the comparison between.
  • the segmentation result of the image based on the imaging data obtained for a certain sample can be effectively used for the analysis of other samples.
  • a more appropriate region as an analysis target as a region of interest, such as a region in which a sample is likely to contain a predetermined component or a region in which the same biological tissue is likely to be contained.
  • the schematic block diagram of the imaging mass spectrometer which is one embodiment of the present invention. Explanatory drawing of an example of the analysis process in the imaging mass spectrometer of this embodiment.
  • the schematic block diagram of the imaging mass spectrometer which is other embodiment of this invention.
  • FIG. 1 is a schematic block configuration diagram of an imaging mass spectrometer according to this embodiment.
  • the imaging mass spectrometer according to this embodiment includes an imaging mass spectrometer 1, a data analyzer 2, an input unit 3, and a display unit 4.
  • the imaging mass spectrometric unit 1 executes an imaging mass spectrometric analysis on a sample.
  • the sample is irradiated with laser light under an atmospheric pressure atmosphere to Mass spectrometer which combines the atmospheric pressure matrix-assisted laser desorption/ionization (AP-MALDI) method for ionizing the substance of 1) and the ion trap time-of-flight mass spectrometer (IT-TOFMS).
  • AP-MALDI atmospheric pressure matrix-assisted laser desorption/ionization
  • IT-TOFMS ion trap time-of-flight mass spectrometer
  • the imaging mass spectrometric unit 1 for example, by scanning a position where a laser beam for ionization is irradiated in a two-dimensional region on a sample such as a biological tissue section, a large number of measurement points (substantially Mass spectrum data for a predetermined mass-to-charge ratio range can be obtained by carrying out mass analysis for each (micro area).
  • the data analysis unit 2 receives the mass spectrum data for each of a large number of measurement points (micro regions) obtained by the imaging mass analysis unit 1 and carries out an analysis process based on the data.
  • the data analysis unit 2 performs a characteristic analysis process to be described later, the data storage unit 20, the clustering execution unit 21, the clustering model information storage unit 22, the segmentation execution unit 23, the spatial distribution image creation unit 24, and the display.
  • the processing unit 25 is provided as a functional block.
  • the data analysis unit 2 can be configured by a hardware circuit, in general, the substance is a computer such as a personal computer or a higher performance workstation. By executing the dedicated data analysis software installed in the computer on the computer, the above functional blocks can be embodied.
  • the input unit 3 is a keyboard or a pointing device (mouse or the like) attached to the computer
  • the display unit 4 is a display monitor.
  • the imaging mass spectrometric unit 1 executes a scan measurement over a predetermined mass-to-charge ratio m/z range with respect to a large number of measurement points set in a measurement region of a predetermined size on a sample such as a biological tissue section. , Obtain mass spectrum data. The obtained data is transferred from the imaging mass spectrometer 1 to the data analyzer 2 and stored in the data storage 20. The imaging mass spectrometric unit 1 collects mass spectrum data for a large number of measurement points for a large number of samples collected from a large number of specimens, and the data storage unit 20 stores a large number of mass spectrum data for each sample.
  • the multiple samples are, for example, samples collected from the same biological tissue of different specimens.
  • the data analysis unit 2 When the user performs a predetermined operation on the input unit 3 while the above-described data (a large number of mass spectrum data for each sample) is stored in the data storage unit 20, the data analysis unit 2 operates as described above. The following analysis processing is executed using the data stored in the data storage unit 20.
  • the clustering execution unit 21 reads out data for one sample designated by the user as a reference sample from the data storage unit 20. Then, for the read mass spectrum data of each measurement point, a clustering process based on the similarity of the spectrum pattern of the mass spectrum (relative ratio of peak intensities in a plurality of mass-to-charge ratios) is executed.
  • Clustering can be roughly divided into hierarchical clustering and non-hierarchical clustering.
  • hierarchical clustering the shortest distance method (single connection method), the longest distance method (complete connection method), the group average method, the Ward method, etc.
  • algorithm There is an algorithm.
  • non-hierarchical clustering the k-means method is generally used.
  • the type of clustering algorithm used here is not particularly limited, but no matter which algorithm is used, all the measurement points (or all the mass spectra corresponding to the measurement points) are finally included in one of a plurality of clusters. Be attributed. In other words, the clustering is unsupervised machine learning.
  • the clustering process By the clustering process, the mass spectrum (data forming the mass spectrum) corresponding to each measurement point is classified into a plurality of clusters as shown in FIG. In FIG. 2, there are three clusters, Cluster[A], Cluster[B], and Cluster[C], but the number of clusters is not limited to this. As is well known, in the clustering process, the number of clusters may be automatically determined by the algorithm, or the number of clusters may be designated externally.
  • the clustering execution unit 21 performs a clustering process to classify the mass spectra corresponding to a large number of measurement points in a given sample into a plurality of clusters, and creates a model for the classification. This model is, for example, a learning model constructed by the above-described unsupervised machine learning.
  • the clustering model information storage unit 22 stores information that constitutes the created model.
  • the segmentation executing unit 23 reads out the mass spectrum data obtained for the samples other than the reference sample from the data storage unit 20, and uses the model stored in the clustering model information storage unit 22 for each sample. , The measurement points are classified into one of a plurality of clusters. The process is very fast, since we only use the existing model to classify the mass spectral data into any cluster whose spectral pattern is estimated to be the most similar.
  • the spatial distribution image creation unit 24 for the sample for which the measurement points have been classified into a plurality of clusters, according to the clustering of each measurement point, a small area, which is a set of measurement points corresponding to each cluster, is colored in a different color. Create the displayed spatial distribution image.
  • the display color different for each cluster should be decided by default so that the user can change it as needed.
  • the spatial distribution image is, for example, a segmentation image in which regions including the same component as a main component have the same color, and regions including different components as a main component are represented by different colors.
  • the display processing unit 25 displays the segmentation image created by the spatial distribution image creating unit 24 on the screen of the display unit 4. For example, in the example of FIG. 2, segmentation images in which regions a, b, and c are color-coded corresponding to Cluster[A], Cluster[B], and Cluster[C] are created and displayed.
  • mass spectrum data obtained for a plurality of samples are classified into a plurality of groups under the same standard, and a segmentation image corresponding to the classification is created and displayed. Therefore, it is possible to directly compare the segmentation images for a plurality of samples. Further, as described above, except when the cluster model is created based on the mass spectrum data of the reference sample, it is sufficient to classify the mass spectrum data into clusters using the created cluster model, and therefore the process is performed at high speed. be able to. Therefore, segmentation images for a plurality of samples can be created in a relatively short time.
  • FIG. 3 is a schematic block configuration diagram of an imaging mass spectrometer according to another embodiment.
  • symbol is attached
  • a region of interest instruction recognition unit 26 is added to the data analysis unit 2 as a new functional block.
  • a clustering process is executed based on the mass spectrum data of each measurement point for the reference sample collected by the imaging mass spectrometric unit 1 and stored in the data storage unit 20, and a plurality of measurement points (mass spectra corresponding to the measurement points) are obtained.
  • the apparatus is the same as that of the above embodiment until it is classified into a cluster.
  • the spatial distribution image creating unit 24 separates the small areas, which are a set of measurement points corresponding to each cluster, according to the clustering of the measurement points.
  • a spatial distribution image displayed in the color of, that is, a segmentation image is created.
  • the display processing unit 25 displays the segmentation image of the reference sample on the screen of the display unit 4. Thereby, for example, a segmentation image as shown in FIG. 4A is displayed.
  • the user looks at this image, decides a region of interest for which detailed analysis is to be performed or comparison between a plurality of samples is performed, and the region is displayed on the displayed segmentation image with the mouse (input unit 3 ), etc. to instruct by clicking.
  • the ROI instructing recognition unit 26 recognizes the instructed region, that is, one segmented region, and stores the range of the region as the ROI.
  • the region b on the image is clicked, the region b is stored as the region of interest.
  • the region b is clustered into one, but this region is a set of measurement points (pixels) that belong to the same cluster, so the region is not necessarily clustered into one. , For example, it may be dispersed in plural. However, even in such a case, if one of the plurality of dispersed regions is specified, the other regions constituted by the measuring points belonging to the same cluster as the measuring points included in the region are also stored as the region of interest. ..
  • an imaging mass spectroscope often measures or analyzes only within the region of interest designated by the user.
  • the region of interest designated as described above can also be used as a region to be subjected to selective measurement or analysis.
  • the MS/MS spectrum is limited to the region of interest designated as described above, and MS/MS analysis is performed for each measurement point in the region of interest by setting a precursor ion having a specific mass-to-charge ratio. Can be obtained.
  • the segmentation execution unit 23 reads out mass spectrum data obtained for samples other than the reference sample from the data storage unit 20 and stores the mass spectrum data for each sample in the clustering model information storage unit 22.
  • the model is used to classify the measurement points into one of a plurality of clusters.
  • the spatial distribution image creating unit 24 creates a segmentation image according to the clustering of each measurement point, and at that time, a segmentation image that emphasizes only a small area that is a set of measurement points corresponding to the cluster designated as the region of interest. To create.
  • this may be an image in which only a small area, which is a set of measurement points corresponding to a cluster designated as a region of interest, is colored, or as a region of interest in a normal segmentation image.
  • the small area, which is a set of measurement points corresponding to the designated cluster may be brightened while the other areas may be darkened.
  • Such a display facilitates, for example, comparison of the spread state of a region containing a large amount of the same component between a plurality of samples.
  • the apparatus according to the present invention can be used even when the measurement area is three-dimensional.
  • FIG. 5 is a conceptual diagram of a three-dimensional mass spectrometric imaging image.
  • a large number of sample slices are created by slicing a sample 100 such as a small piece of an organ cut out from a living body very thinly and continuously.
  • the cross section of the sample slice is parallel to the XY plane.
  • the imaging mass spectrometric unit 1 measures the inside of the two-dimensional measurement region on each sample slice.
  • mass spectrum data of each measurement point capable of forming an MS imaging image corresponding to each sample slice can be obtained.
  • this data is mass spectrum data at each of the measurement points arranged in the three axis directions of X, Y, and Z.
  • a three-dimensional segmentation image can be created by performing a three-dimensional segmentation on this data by performing clustering processing on the similarity of the spectrum pattern of the mass spectrum as described above.
  • it is possible to specify a three-dimensional region of interest by making it possible to specify an arbitrary region on the three-dimensional segmentation image displayed on the display unit.
  • the apparatuses of the above-mentioned embodiments are all imaging mass spectrometers, the present invention is applicable to imaging analyzers using various analytical techniques other than mass spectrometry imaging.
  • the infrared (IR) imaging method and the Raman imaging method it is possible to obtain an absorption spectrum and a Raman spectroscopic spectrum in a predetermined wavelength range for each of a large number of measurement points on a sample, and based on the data, a specific wavelength An imaging image showing a two-dimensional intensity distribution can be created.
  • the X-ray spectroscopic imaging method it is possible to obtain a spectroscopic spectrum in a predetermined wavelength (energy) range for each of a large number of measurement points on a sample, and the two-dimensional distribution of the intensity of a specific wavelength is shown based on the resulting data. Imaging images can be created. In any case, since the spectrum data is obtained for each of a large number of measurement points in the measurement area, data analysis using the above-described method is possible.
  • the imaging analysis apparatus performs a predetermined analysis on each of a plurality of minute regions set in a two-dimensional or three-dimensional measurement region on a sample to perform a spectrum analysis.
  • a clustering execution unit that executes a clustering process for classifying each spectral data for a plurality of measurement points obtained for one sample into a plurality of clusters,
  • a model storage unit that stores a model of clustering obtained by clustering processing by the clustering execution unit; Using the clustering model stored in the model storage unit, each spectral data for a plurality of measurement points obtained for an arbitrary sample is classified, and a two-dimensional or three-dimensional image is obtained based on the result.
  • a segmentation execution unit that creates a segmentation image in which is divided into a plurality of small areas, It is equipped with.
  • the clustering model obtained for a certain sample can be used to execute segmentation for another sample. Therefore, according to the imaging analysis device of the first aspect, it is possible to shorten the time required to execute the segmentation of the image based on the imaging data obtained for each of the plurality of samples, and Comparative analysis can be performed efficiently. Further, according to the imaging analyzer of the first aspect, a segmentation image, which is a result of clustering a plurality of spectral data for each sample under the same criterion, is obtained for a plurality of samples, and therefore, between the plurality of samples. Useful information about the comparison can be provided to the user.
  • the imaging analysis apparatus performs a predetermined analysis on each of a plurality of minute regions set in a two-dimensional or three-dimensional measurement region on a sample to perform spectrum analysis.
  • a clustering execution unit that executes a clustering process for classifying each spectral data for a plurality of measurement points obtained for one sample into a plurality of clusters
  • a segmentation image creation unit that creates a segmentation image in which the whole or a part of the two-dimensional or three-dimensional measurement region is divided into a plurality of small regions based on the result of the clustering processing;
  • a region-of-interest designation receiving unit that displays the segmentation image on the display unit and that recognizes one or more of the partitioned small regions in the segmentation image as a region of interest in response to an operation of the input unit by the user, It is equipped with.
  • the segmentation result of the image based on the imaging data obtained for a certain sample can be effectively used for the analysis of other samples.
  • a region more appropriate as an analysis target such as a region in which a predetermined component is likely to be contained in a sample or a region in which the same biological tissue is likely to be specified can be designated as the region of interest.
  • the imaging analysis device is the imaging analysis device according to the first or second aspect, wherein the measurement region is a two-dimensional measurement region on the sample.
  • the imaging analysis device of the third aspect it becomes easy to compare the distribution status of the same component among a plurality of samples for thin samples such as thin slices of living tissue.
  • the imaging analysis apparatus is the imaging analysis apparatus according to the first or second aspect, wherein the measurement region is a three-dimensional measurement region in the sample.
  • the imaging analysis device of the fourth aspect for example, for a thick sample such as a biological tissue section, it becomes easy to compare the distribution status of the same component among a plurality of samples.
  • the imaging analysis apparatus is the imaging analysis apparatus according to the first or second aspect, wherein the predetermined analysis is mass spectrometry and the spectrum data is mass spectrum data.
  • the mass spectrometry referred to here includes MS/MS analysis and MS n analysis (where n is an integer of 3 or more) accompanied by an operation of dissociating ions derived from sample components.
  • the imaging analysis apparatus of the fifth aspect since mass spectrometry with high separability of different kinds of components is used as an analysis method, it is possible to compare the distribution of the same components among a plurality of samples with high accuracy. You can

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Abstract

イメージング質量分析部（１）は、試料上の２次元的な又は試料中の３次元的な測定領域内に設定された複数の微小領域それぞれに対して所定の分析を実行しスペクトルデータを取得する。クラスタリング実行部（２１）は、基準試料に対して得られた複数の測定点に対するそれぞれのスペクトルデータを複数のクラスタに分類する。クラスタリングモデル情報記憶部（２２）はクラスタリング処理により求まるクラスタリングモデルを記憶する。セグメンテーション実行部（２３）は、クラスタリングモデルを利用して、基準試料以外の試料に対して得られた複数の測定点に対するそれぞれのスペクトルデータを分類し、空間分布画像作成部（２４）は、その結果に基づいて２次元又は３次元の画像を複数の小領域に区画したセグメンテーション画像を作成する。

Description

イメージング分析装置
　本発明は、試料上の２次元領域内の又は試料中の３次元領域内の多数の測定点（微小領域）毎に、質量分析、ラマン分光分析、赤外分光分析、蛍光分析などの様々な手法による分析を実行して、２次元又は３次元の画像を作成するためのイメージングデータを収集可能であるイメージング分析装置に関する。
　イメージング質量分析装置では、生体組織切片などの試料の表面の形態を光学顕微鏡によって観察しながら、その試料の表面における特定の質量電荷比m/zを有するイオンの２次元的な強度分布を測定することができる（特許文献１等参照）。イメージング質量分析装置では、一つの試料に対して様々な質量電荷比におけるイオンの２次元強度分布である質量分析イメージング画像（以下、ＭＳイメージング画像という）を作成することができる。
　イメージング質量分析法における一つの解析手法として、測定点毎に取得されたマススペクトルパターンに基づく統計解析処理により各測定点をクラスタリングし、そのクラスタリングの結果に応じて２次元画像上の領域を複数に区分し、区分された各領域を色分けして表示するような処理が行われている（非特許文献１参照）。こうした処理は一般にセグメンテーションと呼ばれる。こうした処理にはコンピュータにおいて膨大な計算を行う必要がある。
国際公開第２０１８／０３７４９１号パンフレット
「SCiLS Lab 2D: スペイシャル・セグメンテーション・ウィズ・エッジ－プリサービング・イメージ・デノイジング（SCiLS Lab 2D: Spatial segmentation with edge-preserving image denoising）」、［online］、米国ブルカー（bruker）社、［2018年12月2日検索］、インターネット＜URL: https://www.bruker.com/fileadmin/user_upload/8-PDF-Docs/Separations_MassSpectrometry/Software/SCiLS-Application-note3.pdf＞
　上記セグメンテーションによれば、試料上で同じ成分が含まれる可能性が高い領域を解析者に分かり易く示すことができる。しかしながら、非特許文献１等に開示されている従来の解析手法では、解析したい試料が複数あり、その試料毎にセグメンテーションを実行すると、処理に要する時間が非常に長くなる場合があった。また、異なる複数の試料の間でセグメンテーションの結果を比較することはあまり考慮されていないため、複数の試料の比較解析には不向きであった。さらにまた、従来の解析手法では、或る試料のセグメンテーションの結果を別の試料の解析に利用することも考慮されておらず、セグメンテーション結果が必ずしも有効に利用されていなかった。
　なお、イメージング質量分析法に限らず、ラマン分光分析、赤外分光分析、蛍光分析などの様々な手法による分析を用いてイメージングを行う場合にも同様の問題がある。
　本発明は上記課題の少なくとも一つを解決するために成されたものであり、その主たる目的は、複数の試料に対してそれぞれ得られたイメージングデータに基づく画像のセグメンテーションを実行するのに要する時間を短縮することができるとともに、その試料間の比較についての有益な情報を解析担当者に提供することができるイメージング分析装置を提供することである。
　また、本発明の他の目的は、或る試料に対して得られたイメージングデータに基づく画像のセグメンテーション結果を他の試料の解析に有効に利用することができるイメージング分析装置を提供することである。
　本発明の第１態様であるイメージング分析装置は、試料上の２次元的な又は試料中の３次元的な測定領域内に設定された複数の微小領域それぞれに対して所定の分析を実行しスペクトルデータを取得することが可能であるイメージング分析装置において、
　一つの試料に対して得られた複数の測定点に対するそれぞれのスペクトルデータを複数のクラスタに分類するクラスタリング処理を実行するクラスタリング実行部と、
　前記クラスタリング実行部によるクラスタリング処理で求まるクラスタリングのモデルを記憶するモデル記憶部と、
　前記モデル記憶部に記憶されているクラスタリングモデルを利用して、任意の試料に対して得られた複数の測定点に対するそれぞれのスペクトルデータを分類し、その結果に基づいて２次元又は３次元の画像を複数の小領域に区画したセグメンテーション画像を作成するセグメンテーション実行部と、
　を備える。
　また本発明の第２態様であるイメージング分析装置は、試料上の２次元的な又は試料中の３次元的な測定領域内に設定された複数の微小領域それぞれに対して所定の分析を実行しスペクトルデータを取得することが可能であるイメージング分析装置において、
　一つの試料に対して得られた複数の測定点に対するそれぞれのスペクトルデータを複数のクラスタに分類するクラスタリング処理を実行するクラスタリング実行部と、
　前記クラスタリング処理の結果に基づいて２次元又は３次元の測定領域の全体又はその中の一部を複数の小領域に区画したセグメンテーション画像を作成するセグメンテーション画像作成部と、
　前記セグメンテーション画像を表示部に表示し、ユーザによる入力部の操作に応じて、前記セグメンテーション画像の中の区画された小領域の一つ又は複数を関心領域として認識する関心領域指定受付部と、
　を備える。
　本発明の第１態様のイメージング分析装置によれば、複数の試料に対してそれぞれ得られたイメージングデータに基づく画像のセグメンテーションを実行するのに要する時間を、短縮することができる。また、本発明の第１態様のイメージング分析装置によれば、複数の試料について、各試料に対する複数のスペクトルデータを同じ基準の下にクラスタリングした結果であるセグメンテーション画像が得られるので、その複数の試料の間の比較についての有益な情報をユーザに提供することができる。
　また本発明の第２態様のイメージング分析装置によれば、或る試料に対して得られたイメージングデータに基づく画像のセグメンテーション結果を他の試料の解析に有効に利用することができる。それにより、例えば試料において所定の成分が含まれている可能性が高い領域や同じ生体組織である可能性が高い領域など、解析対象としてより適切な領域を関心領域として指定することができるようになる。
本発明の一実施形態であるイメージング質量分析装置の概略構成図。 本実施形態のイメージング質量分析装置における解析処理の一例の説明図。 本発明の他の実施形態であるイメージング質量分析装置の概略構成図。 他の実施形態のイメージング質量分析装置における解析処理の一例の説明図。 本実施形態のイメージング質量分析装置を用いて３次元領域の解析を行う場合の説明図。
　以下、本発明に係るイメージング分析装置の一実施形態であるイメージング質量分析装置について、添付図面を参照して説明する。
＜本実施形態の装置の構成＞
　図１は、本実施形態のイメージング質量分析装置の概略ブロック構成図である。
　本実施形態のイメージング質量分析装置は、イメージング質量分析部１と、データ解析部２と、入力部３と、表示部４と、を備える。
　イメージング質量分析部１は、試料に対しイメージング質量分析を実行するものであり、例えば特許文献１等に開示されているように、大気圧雰囲気の下で試料にレーザ光を照射して該試料中の物質をイオン化する大気圧マトリクス支援レーザ脱離イオン化（ＡＰ－ＭＡＬＤＩ）法とイオントラップ飛行時間型質量分析装置（ＩＴ－ＴＯＦＭＳ）とを組み合わせた質量分析装置である。イメージング質量分析部１では、例えば生体組織切片などの試料上の２次元領域内でイオン化用のレーザ光を照射する位置を走査することで、その２次元領域内の多数の測定点（実質的には微小領域）についての質量分析をそれぞれ実施し、所定の質量電荷比範囲に亘るマススペクトルデータを取得することができる。
　データ解析部２は、イメージング質量分析部１で得られた、多数の測定点（微小領域）それぞれに対するマススペクトルデータを受けて、該データに基づく解析処理を実施するものである。データ解析部２は、後述する特徴的な解析処理を行うために、データ記憶部２０、クラスタリング実行部２１、クラスタリングモデル情報記憶部２２、セグメンテーション実行部２３，空間分布画像作成部２４、及び、表示処理部２５、を機能ブロックとして備える。
　このデータ解析部２はハードウェア回路で構成することも可能であるものの、一般的には、その実体はパーソナルコンピュータ又はより高性能なワークステーション等のコンピュータである。該コンピュータにインストールされた専用のデータ解析ソフトウェアを該コンピュータ上で実行することによって、上記各機能ブロックが具現化されるものとすることができる。この場合、入力部３はコンピュータに付設されたキーボードやポインティングデバイス（マウスなど）であり、表示部４はディスプレイモニタである。
＜本実施形態の装置における処理動作＞
　次に、本実施形態のイメージング質量分析装置における特徴的な処理動作の一例について、図２を参照して説明する。
　イメージング質量分析部１は、生体組織切片などの試料上の所定の広さの測定領域内に設定された多数の測定点について、それぞれ所定の質量電荷比m/z範囲に亘るスキャン測定を実行し、マススペクトルデータを取得する。得られたデータはイメージング質量分析部１からデータ解析部２に転送され、データ記憶部２０に保存される。イメージング質量分析部１は、多数の検体からそれぞれ採取された多数の試料について、それぞれ多数の測定点に対するマススペクトルデータを収集し、データ記憶部２０は試料毎に多数のマススペクトルデータを保存する。なお、ここで、多数の試料は例えば、異なる検体の同じ生体組織から採取された試料である。
　上述したようなデータ（試料毎の多数のマススペクトルデータ）がデータ記憶部２０に格納されている状態で、ユーザが入力部３で所定の操作を行うと、データ解析部２は上述したようにデータ記憶部２０に保存されているデータを用いて以下のような解析処理を実行する。
　クラスタリング実行部２１は、ユーザにより基準試料として指定された一つの試料に対するデータをデータ記憶部２０から読み出す。そして、読み出された各測定点のマススペクトルデータに対し、そのマススペクトルのスペクトルパターン（複数の質量電荷比におけるピーク強度の相対比率）の類似性に基づくクラスタリング処理を実行する。
　クラスタリング処理には様々な統計解析の手法・アルゴリズムが知られている。クラスタリングは階層的クラスタリングと非階層的クラスタリングとに大別することができ、階層的クラスタリングには、最短距離法（単連結法）、最長距離法（完全連結法）、群平均法、ウォード法などのアルゴリズムがある。一方、非階層的クラスタリングでは、k-means法などが一般的である。ここで用いるクラスタリングのアルゴリズムの種類は特に問わないが、いずれのアルゴリズムを用いても、最終的に、全ての測定点（又は測定点に対応する全てのマススペクトル）が複数のクラスタのいずれかに帰属される。上記クラスタリングは換言すれば、教師無しの機械学習である。
　クラスタリング処理によって、各測定点に対応するマススペクトル（マススペクトルを構成するデータ）は図２に示すように複数のクラスタに分類される。図２では、クラスタはCluster[A]、Cluster[B]、Cluster[C]の三つであるが、クラスタ数はこれに限らない。よく知られているように、クラスタリング処理ではそのアルゴリズムによって、クラスタ数が自動的に決まる場合と、クラスタ数を外部から指定する場合とがある。クラスタリング実行部２１は、クラスタリング処理を実行することで、与えられた一つの試料における多数の測定点に対応するマススペクトルを複数のクラスタに分類するとともに、その分類のためのモデルを作成する。このモデルは、例えば上述した教師無しの機械学習により構築される学習モデルである。クラスタリングモデル情報記憶部２２は作成されたモデルを構成する情報を記憶する。
　マススペクトルの類似性に基づくクラスタリングでは、同じクラスタに属するマススペクトルが得られた測定点には、同じ成分が主要な成分として含まれている可能性が高い。或いは、同じクラスタに属するマススペクトルが得られた測定点は、見かけ上で識別が難しい場合であっても生体内で同じ組織である可能性が高い。そこで、セグメンテーション実行部２３は、上記基準試料以外の他の試料について得られたマススペクトルデータをデータ記憶部２０から読み出し、試料毎に、クラスタリングモデル情報記憶部２２に記憶されているモデルを用いて、測定点を複数のクラスタのいずれかに分類する。ここでは、既存のモデルを使用してマススペクトルデータをそのスペクトルパターンが最も類似していると推定されるいずれかのクラスタに分類するだけであるので、その処理は非常に高速に行われる。
　空間分布画像作成部２４は、複数のクラスタへの測定点の分類が終了した試料について、各測定点のクラスタ分けに従って、各クラスタに対応する測定点の集合である小領域をそれぞれ別の色で表示した空間分布画像を作成する。クラスタ毎の異なる表示色はデフォルトで決まるようにし、必要に応じてユーザが変更できるようにしておけばよい。上記空間分布画像は例えば、同じ成分を主要な成分として含む領域が同じ色であり、異なる成分を主要な成分として含む領域同士が異なる色で表されるセグメンテーション画像である。表示処理部２５は、空間分布画像作成部２４により作成されたセグメンテーション画像を表示部４の画面上に表示する。例えば図２の例では、Cluster[A]、Cluster[B]、及びCluster[C]に対応して領域ａ、ｂ、ｃが色分けされたセグメンテーション画像が作成され表示される。
　このように本実施形態のイメージング質量分析装置では、複数の試料について得られたマススペクトルデータが同じ基準の下で複数に分類され、その分類に応じたセグメンテーション画像が作成及び表示される。したがって、複数の試料に対するセグメンテーション画像をそのまま比較することができる。また、上述したように、基準試料のマススペクトルデータに基づいてクラスタモデルを作成するとき以外には、作成されたクラスタモデルを用いてマススペクトルデータをクラスタに分類すればよいので処理を高速で行うことができる。したがって、複数の試料についてのセグメンテーション画像を比較的短い時間で作成することができる。
＜他の実施形態の装置の構成＞
　次に、他の実施形態であるイメージング質量分析装置について、図３及び図４を参照して説明する。
　図３は、他の実施形態のイメージング質量分析装置の概略ブロック構成図である。上記実施形態の装置と同じ又は相当する構成要素には同じ符号を付してある。この実施形態のイメージング質量分析装置では、データ解析部２に新たな機能ブロックとして、関心領域指示認識部２６が追加されている。
＜他の実施形態の装置における処理動作＞
　次に、この実施形態のイメージング質量分析装置における特徴的な処理動作の一例について、図４を参照して説明する。
　イメージング質量分析部１で収集され、データ記憶部２０に保存された基準試料に対する各測定点のマススペクトルデータに基づいてクラスタリング処理が実行され、測定点（測定点に対応するマススペクトル）が複数のクラスタに分類されるまでは、上記実施形態の装置と同じである。
　基準試料上の測定点の、複数のクラスタへの分類が終了すると、空間分布画像作成部２４は、各測定点のクラスタ分けに従って、各クラスタに対応する測定点の集合である小領域をそれぞれ別の色で表示した空間分布画像、つまりはセグメンテーション画像を作成する。表示処理部２５は、基準試料のセグメンテーション画像を表示部４の画面上に表示する。これにより、例えば図４（ａ）に示すようなセグメンテーション画像が表示される。
　ユーザはこの画像を見て、例えば詳細な解析を行いたい、或いは、複数の試料間での比較を行いたい関心領域を決め、表示されているセグメンテーション画像上でその領域を、マウス（入力部３）等でクリック操作することで指示する。すると、関心領域指示認識部２６は指示された領域、つまりはセグメンテーションされた一つの領域を認識し、その領域の範囲を関心領域として記憶する。図４（ａ）の例では、画像上の領域ｂがクリック操作されると、領域ｂが関心領域として記憶される。
　なお、図４（ａ）では、領域ｂが一つにかたまっているが、この領域は同じクラスタに属する測定点（画素）の集合であるので、領域が一つにかたまっているとは限らず、例えば複数に分散していることもある。しかしながら、そうした場合でも、複数に分散している領域の一つを指定すると、その領域に含まれる測定点と同じクラスタに属する測定点により構成される他の領域も併せて関心領域として記憶される。
　一般的にイメージング質量分析装置では、ユーザにより指定された関心領域内のみについて測定を行ったり解析を行ったりすることがしばしばある。それと同様に、上記のように指定された関心領域も、選択的に測定を実施したり解析したりする対象の領域として用いることができる。例えば、上記のように指定された関心領域に限定して、該関心領域内の各測定点に対し、特定の質量電荷比のプリカーサイオンを設定したＭＳ／ＭＳ分析を実行してＭＳ／ＭＳスペクトルを取得するようにすることができる。
　また、複数の試料の比較を行う場合、次のような解析を実行することができる。
　上記実施形態の装置と同様に、セグメンテーション実行部２３は、基準試料以外の他の試料について得られたマススペクトルデータをデータ記憶部２０から読み出し、試料毎に、クラスタリングモデル情報記憶部２２に記憶されているモデルを用いて、測定点を複数のクラスタのいずれかに分類する。空間分布画像作成部２４は、各測定点のクラスタ分けに従ってセグメンテーション画像を作成するが、その際に、関心領域として指定されたクラスタに対応する測定点の集合である小領域のみを強調したセグメンテーション画像を作成する。
　これは、例えば図４（ｂ）に示すように、関心領域として指定されたクラスタに対応する測定点の集合である小領域のみを色付けした画像でもよいし、通常のセグメンテーション画像において、関心領域として指定されたクラスタに対応する測定点の集合である小領域のみを明るくする一方、他を暗く表示するようにしてもよい。
　こうした表示により、例えば、同じ成分が多く含まれる領域の拡がり状況を複数の試料間で比較することが容易になる。
＜そのほかの変形例＞
　上記実施形態の装置では試料上の測定領域が２次元的であったが、測定領域が３次元である場合にも本発明に係る装置を利用することができる。
　図５は、３次元の質量分析イメージング画像の概念図である。例えば図５（ａ）に示すように、生体から切り出した臓器の小片などの試料１００をごく薄く連続的にスライスすることで多数の試料薄片を作成する。ここでは、試料薄片の切断面はＸ－Ｙ平面に平行である。イメージング質量分析部１により、各試料薄片上の２次元的な測定領域内を測定する。これにより、図５（ｂ）に示すように、各試料薄片に対応するＭＳイメージング画像を形成可能な各測定点のマススペクトルデータが得られる。このデータをＸ軸、Ｙ軸上の位置を合わせてＺ軸方向に並べることで、実質的に３次元のＭＳイメージング画像を形成可能なデータを得ることができる。即ち、このデータは、Ｘ、Ｙ、Ｚの３軸方向に配列された測定点のそれぞれにおけるマススペクトルデータである。
　このデータに対し、上述したようにマススペクトルのスペクトルパターンの類似性についてのクラスタリング処理を行い、３次元的なセグメンテーションを実行することで、３次元セグメンテーション画像を作成することができる。また、表示部に表示した３次元セグメンテーション画像上で任意の領域を指定できるようにすることにより、３次元的な関心領域の指定も可能である。
　また、上記実施形態の装置はいずれもイメージング質量分析装置であるが、本発明は質量分析イメージング以外の、様々な分析手法を用いたイメージング分析装置に適用可能である。
　例えば、赤外（ＩＲ）イメージング法やラマンイメージング法では、試料上の多数の測定点毎に所定の波長範囲の吸収スペクトルやラマン分光スペクトルを得ることができ、それによるデータに基づいて特定波長の強度の２次元分布を示すイメージング画像を作成することができる。また、Ｘ線分光イメージング法では、試料上の多数の測定点毎に所定の波長（エネルギー）範囲の分光スペクトルを得ることができ、それによるデータに基づいて特定波長の強度の２次元分布を示すイメージング画像を作成することができる。いずれにしても、測定領域内の多数の測定点毎にスペクトルデータが得られるから、上述した手法を用いたデータ解析が可能である。
　また、上記実施形態や変形例はあくまでも本発明の一例にすぎず、本発明の趣旨の範囲で適宜変形、修正、追加等を行っても本願特許請求の範囲に包含されることは当然である。
　以上、図面を参照して本発明における種々の実施形態を説明したが、最後に、本発明の種々の態様について説明する。
　本発明の第１の態様のイメージング分析装置は、試料上の２次元的な又は試料中の３次元的な測定領域内に設定された複数の微小領域それぞれに対して所定の分析を実行しスペクトルデータを取得することが可能であるイメージング分析装置において、
　一つの試料に対して得られた複数の測定点に対するそれぞれのスペクトルデータを複数のクラスタに分類するクラスタリング処理を実行するクラスタリング実行部と、
　前記クラスタリング実行部によるクラスタリング処理で求まるクラスタリングのモデルを記憶するモデル記憶部と、
　前記モデル記憶部に記憶されているクラスタリングモデルを利用して、任意の試料に対して得られた複数の測定点に対するそれぞれのスペクトルデータを分類し、その結果に基づいて２次元又は３次元の画像を複数の小領域に区画したセグメンテーション画像を作成するセグメンテーション実行部と、
　を備えるものである。
　第１の態様のイメージング分析装置では、或る一つの試料に対して求まったクラスタリングモデルを用いて、他の試料についてのセグメンテーションを実行することができる。したがって、第１の態様のイメージング分析装置によれば、複数の試料に対してそれぞれ得られたイメージングデータに基づく画像のセグメンテーションを実行するのに要する時間を、短縮することができ、複数の試料の比較解析を効率的に行うことができる。また、第１態様のイメージング分析装置によれば、複数の試料について、各試料に対する複数のスペクトルデータを同じ基準の下にクラスタリングした結果であるセグメンテーション画像が得られるので、その複数の試料の間の比較についての有益な情報をユーザに提供することができる。
　本発明の第２の態様のイメージング分析装置は、試料上の２次元的な又は試料中の３次元的な測定領域内に設定された複数の微小領域それぞれに対して所定の分析を実行しスペクトルデータを取得することが可能であるイメージング分析装置において、
　一つの試料に対して得られた複数の測定点に対するそれぞれのスペクトルデータを複数のクラスタに分類するクラスタリング処理を実行するクラスタリング実行部と、
　前記クラスタリング処理の結果に基づいて２次元又は３次元の測定領域の全体又はその中の一部を複数の小領域に区画したセグメンテーション画像を作成するセグメンテーション画像作成部と、
　前記セグメンテーション画像を表示部に表示し、ユーザによる入力部の操作に応じて、前記セグメンテーション画像の中の区画された小領域の一つ又は複数を関心領域として認識する関心領域指定受付部と、
　を備えるものである。
　第２態様のイメージング分析装置によれば、或る試料に対して得られたイメージングデータに基づく画像のセグメンテーション結果を、他の試料の解析に有効に利用することができる。それにより、例えば試料において所定の成分が含まれている可能性が高い領域や同じ生体組織である可能性が高い領域など、解析対象としてより適切な領域を関心領域として指定することができる。
　本発明の第３の態様のイメージング分析装置は、第１又は第２の態様のイメージング分析装置において、前記測定領域は試料上の２次元的な測定領域であるものとする。
　第３態様のイメージング分析装置によれば、例えば、生体組織薄片などの薄い試料について、複数の試料間での同一成分の分布状況の比較が容易になる。
　本発明の第４の態様のイメージング分析装置は、第１又は第２の態様のイメージング分析装置において、前記測定領域は試料中の３次元的な測定領域であるものとする。
　第４態様のイメージング分析装置によれば、例えば、生体組織切片などの厚みのある試料について、複数の試料間での同一成分の分布状況の比較が容易になる。
　本発明の第５の態様のイメージング分析装置は、第１又は第２の態様のイメージング分析装置において、前記所定の分析は質量分析であり、前記スペクトルデータはマススペクトルデータであるものとする。
　なお、ここでいう質量分析は試料成分由来のイオンを解離させる操作を伴うＭＳ／ＭＳ分析やＭＳn分析（ただし、ｎは３以上の整数）も含むものとする。
　第５態様のイメージング分析装置によれば、分析手法として異種の成分の分離性が高い質量分析を利用しているので、複数の試料間での同一成分の分布状況の比較を高い精度で行うことができる。
１…イメージング質量分析部
２…データ解析部
２０…データ記憶部
２１…クラスタリング実行部
２２…クラスタリングモデル情報記憶部
２３…セグメンテーション実行部
２４…空間分布画像作成部
２５…表示処理部
２６…関心領域指示認識部
３…入力部
４…表示部

Claims (8)

  1. 　試料上の２次元的な又は試料中の３次元的な測定領域内に設定された複数の微小領域それぞれに対して所定の分析を実行しスペクトルデータを取得することが可能であるイメージング分析装置において、
    　一つの試料に対して得られた複数の測定点に対するそれぞれのスペクトルデータを複数のクラスタに分類するクラスタリング処理を実行するクラスタリング実行部と、
    　前記クラスタリング実行部によるクラスタリング処理で求まるクラスタリングのモデルを記憶するモデル記憶部と、
    　前記モデル記憶部に記憶されているクラスタリングモデルを利用して、任意の試料に対して得られた複数の測定点に対するそれぞれのスペクトルデータを分類し、その結果に基づいて２次元又は３次元の画像を複数の小領域に区画したセグメンテーション画像を作成するセグメンテーション実行部と、
    　を備える、イメージング分析装置。
  2. 　試料上の２次元的な又は試料中の３次元的な測定領域内に設定された複数の微小領域それぞれに対して所定の分析を実行しスペクトルデータを取得することが可能であるイメージング分析装置において、
    　一つの試料に対して得られた複数の測定点に対するそれぞれのスペクトルデータを複数のクラスタに分類するクラスタリング処理を実行するクラスタリング実行部と、
    　前記クラスタリング処理の結果に基づいて２次元又は３次元の測定領域の全体又はその中の一部を複数の小領域に区画したセグメンテーション画像を作成するセグメンテーション画像作成部と、
    　前記セグメンテーション画像を表示部に表示し、ユーザによる入力部の操作に応じて、前記セグメンテーション画像の中の区画された小領域の一つ又は複数を関心領域として認識する関心領域指定受付部と、
    　を備える、イメージング分析装置。
  3. 　前記測定領域は試料上の２次元的な測定領域である、請求項１に記載のイメージング分析装置。
  4. 　前記測定領域は試料中の３次元的な測定領域である、請求項１に記載のイメージング分析装置。
  5. 　前記所定の分析は質量分析であり、前記スペクトルデータはマススペクトルデータである、請求項１に記載のイメージング分析装置。
  6. 　前記測定領域は試料上の２次元的な測定領域である、請求項２に記載のイメージング分析装置。
  7. 　前記測定領域は試料中の３次元的な測定領域である、請求項２に記載のイメージング分析装置。
  8. 　前記所定の分析は質量分析であり、前記スペクトルデータはマススペクトルデータである、請求項２に記載のイメージング分析装置。
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