WO2020162686A1 - 마나산틴 a와 면역 관문 억제제 또는 상피증식인자수용체 저해제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

마나산틴 a와 면역 관문 억제제 또는 상피증식인자수용체 저해제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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Definitions

  • the present invention is a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising manasanthin A and an immune checkpoint inhibitor as active ingredients, a pharmaceutical composition for cancer prevention or treatment comprising manasanthin A and an epidermal growth factor receptor inhibitor (EGFR inhibitor) as active ingredients It relates to the composition and the like.
  • EGFR inhibitor epidermal growth factor receptor inhibitor
  • Manassantin A is a type of lignan isolated from Saururus chinensis (Lour.) Baill, one of the medicinal plants, and has the effect of preventing or treating non-alcoholic fatty liver, anti-inflammatory, anti-human immunodeficiency. It has been found that it has the therapeutic effect of various diseases such as viral effect and hyperpigmentation disease improvement effect, and research on this has been actively conducted recently. However, research on the relationship between manasanthin A and cancer is still insufficient (Korean Patent Publication). 10-2017-0013086).
  • the tumor microenvironment has an effect on the therapeutic effect of cancer.
  • the median value of the partial pressure of oxygen in normal tissues is 40-60 mmHg, but in the case of solid cancer, the median value of the partial pressure of oxygen is less than 10 mmHg in most cases. It is known that cancer cells are adapted to such hypoxic conditions, and thus cancer cells become more malignant under hypoxic conditions, and become resistant to various cancer treatment therapies such as anticancer drug therapy and radiation therapy.
  • manasanthin A relieves the microenvironment inside solid cancer and at the same time inhibits the proliferation of cancer cells, thereby showing the effect of preventing and/or treating cancer.
  • the therapeutic effect was remarkably increased when the combined administration of manasanthin A and an immune checkpoint inhibitor, or a therapeutic agent for lung cancer, which is an inhibitor of manasanthin A and an epithelial growth factor receptor, was confirmed, and the present invention was completed.
  • the present invention was conceived to solve the problems of the prior art as described above, manasanthin A and immune checkpoint inhibitors, or manasanthin A that can alleviate hypoxic conditions inside cancer tissues and at the same time inhibit the proliferation of cancer cells. And it is an object of the present invention to provide a composition for preventing or treating cancer comprising an EGFR inhibitor as an active ingredient.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising manassantin A and an immune checkpoint inhibitor as an active ingredient.
  • the immune checkpoint inhibitor is preferably a PD-1 (Programmed cell death protein 1) inhibitor, a PDL-1 (Programmed death-ligand 1) inhibitor, CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte- associated antigen-4) inhibitor, LAG-3 (Lymphocyte-activation gene 3) inhibitor, TIM-3 (T-cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3) inhibitor, CEACAM1 (Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1) inhibitor, etc.
  • PD-1 Programmed cell death protein 1
  • PDL-1 Programmed death-ligand 1
  • CTLA-4 cytotoxic T-lymphocyte- associated antigen-4 inhibitor
  • LAG-3 Lymphocyte-activation gene 3
  • TIM-3 T-cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3) inhibitor
  • CEACAM1 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 inhibitor
  • the manasanthin A may exhibit a therapeutic effect on cancer by inhibiting the expression of HIF-1 ⁇ (Hypoxia-inducible factor-1 alpha) protein in cancer cells.
  • the pharmaceutical composition is characterized in that it suppresses the proliferation, metastasis, recurrence, etc. of cancer, or suppresses resistance to anticancer therapy, but is part of a generally used cancer treatment method. If yes, it is not limited thereto.
  • the cancer is breast cancer, lung cancer, glioma cancer, colon cancer, uterine cancer, ovarian cancer, prostate cancer, gastric cancer, brain tumor, multiple myeloma, pediatric cancer, rectal cancer, colon cancer, thyroid cancer, oral cancer, pharyngeal cancer , Laryngeal cancer, bladder cancer, kidney cancer, liver cancer, pancreatic cancer, bone cancer, skin cancer, etc., or if the type of solid cancer is not limited thereto.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising manassantin A and an epidermal growth factor receptor inhibitor (EGFR inhibitor) as an active ingredient.
  • EGFR inhibitor epidermal growth factor receptor inhibitor
  • the epidermal growth factor receptor inhibitor is preferably gefitinib, erlotinib, afatinib, brigatinib, and icotinib. ) May be any one or more selected from the group consisting of, but is not limited thereto as long as it is an epithelial growth factor receptor inhibitor used as a lung cancer treatment.
  • manasanthin A may exhibit a therapeutic effect on cancer by inhibiting the expression of a hypoxia-inducible factor 1 ⁇ (HIF-1 ⁇ ; Hypoxia-inducible factor-1 alpha) protein in cancer cells.
  • HIF-1 ⁇ hypoxia-inducible factor 1 ⁇
  • the pharmaceutical composition is characterized in that it suppresses the proliferation, metastasis, recurrence, etc. of cancer, or suppresses resistance to anticancer therapy, but is part of a generally used cancer treatment method. If yes, it is not limited thereto.
  • the cancer is lung cancer, breast cancer, glioma cancer, colon cancer, uterine cancer, ovarian cancer, prostate cancer, gastric cancer, brain tumor, multiple myeloma, pediatric cancer, rectal cancer, colon cancer, thyroid cancer, oral cancer, pharyngeal cancer , Laryngeal cancer, bladder cancer, kidney cancer, liver cancer, pancreatic cancer, bone cancer, skin cancer, etc., or if the type of solid cancer is not limited thereto.
  • the present invention provides a method for treating cancer, comprising administering the pharmaceutical composition to an individual.
  • the present invention provides the use of the pharmaceutical composition for cancer treatment.
  • the present invention provides a use of manasanthin A and an immune checkpoint inhibitor, or manasanthin A and an epithelial growth factor receptor inhibitor for producing a drug for use in cancer.
  • Manasanthin A according to the present invention inhibits the expression of HIF-1 ⁇ inside the solid cancer and, through this, not only alleviates microenvironmental requirements such as hypoxic conditions, but also suppresses the proliferation of cancer cells. / Or not only can be used for treatment, the effect is remarkably achieved through combined administration with an epithelial growth factor receptor inhibitor such as gefitinib, or a cancer treatment that works in the microenvironment of solid cancer such as an immune checkpoint inhibitor. Because it can be improved, it is expected to be effectively used in various cancer treatments.
  • FIG. 1 is a view showing a result of confirming the effect of manasanthin A on a tumor according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 is a view showing the results of confirming the effect of co-administration of manasanthin A and an epithelial growth factor receptor inhibitor according to an embodiment of the present invention on tumors.
  • FIG. 3 is a view showing the results of confirming the effect of co-administration of manasanthin A and an immune tolerance inhibitor according to an embodiment of the present invention on tumors.
  • the present inventors have confirmed that manasanthin A can be used for the treatment of cancer by effectively inhibiting the expression of HIF-1 ⁇ , thereby alleviating the microenvironmental requirements of solid cancer and inhibiting the proliferation of cancer cells.
  • the present invention was completed by confirming that the cancer treatment effect can be remarkably improved by using it together with a tolerance inhibitor or an epithelial growth factor receptor inhibitor.
  • “manassantin A” refers to a compound having a structure such as the following formula (1), and has a non-alcoholic liver disease treatment effect, anti-inflammatory, anti-human immunodeficiency virus effect, hyperpigmentation Various biological activities have been reported such as disease improvement effect.
  • the term "epidermal growth factor receptor inhibitor (EGFR inhibitor)” is an anticancer agent targeting an epidermal growth factor receptor, and by binding a transforming growth factor, a ligand, etc. to the epidermal growth factor receptor,
  • EGFR inhibitor a kind of anticancer agent that treats cancer by inhibiting the mechanism by which a number of intracellular mechanisms are activated, and through which the proliferation of tumor cells occurs, preferably gefitinib, erlotinib, afatinib, brigatinib, ico It is not limited thereto as long as it is a substance capable of inhibiting activation of an epidermal growth factor receptor, such as tinib.
  • the term "immune checkpoint inhibitor” may refer to a function of inhibiting immune checkpoint by activating T cells through direct binding in the microenvironment of solid cancer, and the immune checkpoint inhibitor is preferably Is a PD-1 inhibitor, a PDL-1 inhibitor, a CTLA-4 inhibitor, a LAG-3 inhibitor, a TIM-3 inhibitor, a CEACAM1 inhibitor, and the like, and the inhibitor may be in the form of an antibody.
  • the immune checkpoint inhibitor may refer to a function of inhibiting immune checkpoint by activating T cells through direct binding in the microenvironment of solid cancer
  • the immune checkpoint inhibitor is preferably Is a PD-1 inhibitor, a PDL-1 inhibitor, a CTLA-4 inhibitor, a LAG-3 inhibitor, a TIM-3 inhibitor, a CEACAM1 inhibitor, and the like, and the inhibitor may be in the form of an antibody.
  • any substance capable of inhibiting the expression and/or activity of a protein known as an immune checkpoint is not limited thereto.
  • prevention refers to any action that suppresses or delays onset of diseases such as cancer by administration of the composition according to the present invention.
  • treatment refers to any action in which symptoms such as cancer are improved or beneficially changed by administration of the composition according to the present invention.
  • “individual” refers to a subject to which the composition of the present invention can be administered, and the subject is not limited.
  • cancer refers to various hematologic cancers, malignant solid tumors, and the like that can expand locally by invasion and systematically through metastasis.
  • specific examples of cancer include colon cancer, adrenal cancer, bone cancer, brain cancer, breast cancer, bronchial cancer, colon cancer and/or rectal cancer, gallbladder cancer, gastrointestinal cancer, head and neck cancer, kidney cancer, laryngeal cancer, liver cancer.
  • cancers include adenocarcinoma, adenoma, basal cell carcinoma, cervical dysplasia and intraepithelial cancer, Ewing's sarcoma, squamous cell carcinoma, axillary cell carcinoma, malignant brain tumors, blast cancer, intestinal ganglion neuroma, hyperplastic corneal nerve carcinoma, islet cell carcinoma, Kaposi cancer, leiomyoma, leukemia, lymphoma, malignant carcinoma, malignant melanoma, malignant hypercalcemia, Marpanoidhabitus cancer, water cancer, metastatic skin cancer, mucosal neuroma, myelodysplastic syndrome group, myeloma, filamentous sarcoma, neuroblastoma, osteosarcoma, bone Protozoal and other sarcomas, ovarian cancer, pheochromocytoma, true erythrocytosis, primary brain tumor, small cell lung cancer, ulcerative and papillary squamous cell carcinoma, seminal
  • the term "pharmaceutical composition” may be characterized in that it is in the form of capsules, tablets, granules, injections, ointments, powders or beverages, and the pharmaceutical composition is intended for humans.
  • the pharmaceutical compositions are not limited thereto, but may be formulated and used in the form of oral dosage forms such as powders, granules, capsules, tablets, aqueous suspensions, etc., external preparations, suppositories, and sterile injectable solutions according to conventional methods.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Pharmaceutically acceptable carriers can be used as binders, lubricants, disintegrants, excipients, solubilizers, dispersants, stabilizers, suspending agents, colors, flavors, etc. for oral administration, and buffers, preservatives, painlessness, etc. for injections.
  • Agents, solubilizers, isotonic agents, stabilizers, etc. can be mixed and used, and in the case of topical administration, base agents, excipients, lubricants, preservatives, and the like can be used.
  • the formulation of the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared in various ways by mixing with a pharmaceutically acceptable carrier as described above.
  • oral administration it can be prepared in the form of tablets, troches, capsules, elixir, suspension, syrup, wafers, etc.
  • it can be prepared in the form of unit dosage ampoules or multiple dosage forms.
  • Others, solutions, suspensions, tablets, capsules, can be formulated as sustained-release preparations.
  • examples of carriers, excipients and diluents suitable for formulation include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, malditol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, Cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate or mineral oil and the like can be used.
  • fillers, anti-coagulants, lubricants, wetting agents, fragrances, emulsifiers, preservatives and the like may be further included.
  • the route of administration of the pharmaceutical composition according to the present invention is not limited thereto, but oral, intravenous, intramuscular, intraarterial, intramedullary, intrathecal, intracardiac, transdermal, subcutaneous, intraperitoneal, intranasal, intestinal, local , Sublingual or rectal. Oral or parenteral administration is preferred.
  • parenteral as used herein includes subcutaneous, intradermal, intravenous, intramuscular, intraarticular, intrasynovial, intrasternal, intrathecal, intralesional and intracranial injection or infusion techniques.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may also be administered in the form of suppositories for rectal administration.
  • the pharmaceutical composition of the present invention depends on a number of factors including the activity of the specific compound used, age, weight, general health, sex, formulation, time of administration, route of administration, excretion rate, drug formulation, and the severity of the specific disease to be prevented or treated. It may vary in various ways, and the dosage of the pharmaceutical composition varies depending on the patient's condition, weight, degree of disease, drug form, route of administration and duration, but may be appropriately selected by those skilled in the art, and 0.0001 to 500 mg per day /kg or 0.001 to 500 mg/kg. Administration may be administered once a day, or may be divided into several times. The above dosage does not limit the scope of the present invention in any way.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may be formulated as a pill, dragee, capsule, liquid, gel, syrup, slurry, or suspension.
  • LLC Lewis lung carcinoma
  • a mouse lung cancer cell line a mouse lung cancer cell line
  • PBS phosphate buffered saline
  • IHC technique Immunohistochemistry analysis was performed using the obtained tumor tissue.
  • the obtained tumor was fixed with 3.7% paraformaldehyde (PFA) and then dehydrated by stepwise treatment with a 10-40% sucrose solution.
  • PFA paraformaldehyde
  • Triton X-100 to increase the osmoticity of the cells
  • BSA bovine serum albumin
  • rat anti-CD31 BD Biosciences
  • Alexa Fluor 647 -Conjugated anti-HIF-1 alpha antibody Abcam was treated and reacted at 4° C. for 16 hours.
  • Mice treated with HIF-1 alpha antibody were mice not treated with Hypoxyprobe-1TM.
  • HIF-1 ⁇ Hypoxia-inducible factor-1 alpha
  • a tumor animal model was prepared in the same manner as in Example 1, 5 mg/kg of manasanthin A and 5 mg/kg of gefitinib were injected once every 3 days for a total of 5 times (intraperitoneal injection).
  • an equal amount of phosphate buffered saline (PBS) was injected.
  • tumor growth and toxicity were observed at intervals of 2 days from the 8th day when the tumor was touched on the skin of the mouse.
  • the volume of the tumor was measured by measuring the width (mm) X length (mm) X height (mm) with a Caliper, and multiplying it to calculate the volume (mm 3 ), and toxicity was confirmed by measuring the weight of the mouse. And on the 17th day, the tumor was excised, weighed, and a picture was obtained. Animal breeding and all experimental procedures were conducted in accordance with the laws and regulations for animal experiments. All experimental results were at least three, and ANOVA verification was performed to indicate meaningful differences between the groups, and only values with statistical significance with P-values ⁇ 0.05 were expressed as mean values and ⁇ standard deviations (SD). The results are shown in FIG. 2.
  • a tumor animal model was prepared in the same manner as in Example 1, and then 2 mg/kg Of manasanthin A on days 2, 4, 6, 8, and 10, and 15 mg/kg of anti-PD-1 antibody on days 3, 5, 7, 9, and 11 by intraperitoneal injection. I did.
  • an equal amount of phosphate buffered saline (PBS) was injected.
  • tumor growth and toxicity were observed at intervals of 2 days from the 8th day when the tumor was touched on the skin of the mouse.
  • the volume of the tumor was measured by measuring the width (mm) X length (mm) X height (mm) with a Caliper, and multiplying it to calculate the volume (mm 3 ), and toxicity was confirmed by measuring the weight of the mouse. And on the 17th day, the tumor was excised, weighed, and a picture was obtained. Animal breeding and all experimental procedures were conducted in accordance with the laws and regulations for animal experiments. All experimental results were at least three, and ANOVA verification was performed to indicate meaningful differences between the groups, and only values with statistical significance with P-values ⁇ 0.05 were expressed as mean values and ⁇ standard deviations (SD). The results are shown in FIG. 3.
  • the composition comprising manasanthin A and an immune checkpoint inhibitor of the present invention, or a composition comprising manasanthin A and an epidermal growth factor receptor inhibitor, inhibits the expression of HIF-1 ⁇ inside the solid cancer by manasanthin A, through which
  • immune checkpoint inhibitors such as anti-DP-1 antibodies activate T cells in the microenvironment of solid cancer, thereby suppressing immune checkpoints, significantly increasing the therapeutic effect in solid cancer.
  • I was able to confirm that I could do it.
  • an epithelial growth factor receptor inhibitor such as gefitinib in solid cancer, the therapeutic effect due to co-administration can be significantly increased. Accordingly, it is expected that the composition of the present invention can be effectively used to inhibit the proliferation, metastasis, recurrence, or resistance to anticancer therapy of solid cancer.
  • the present invention provides a composition for preventing or treating cancer comprising manasanthin A and an immune checkpoint inhibitor, or manasanthin A and an epithelial growth factor receptor inhibitor as active ingredients, by administering manasanthin A together to increase the effect in solid cancer, It was confirmed that the therapeutic effect due to administration can be significantly increased. Accordingly, it is expected that the composition of the present invention can be effectively used to inhibit the proliferation, metastasis, recurrence, or resistance to anticancer therapy of solid cancer.

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Abstract

본 발명은 마나산틴 및 면역 관문 억제제, 또는 마나산틴 A 및 상피증식인자수용체 저해제를 유효성분으로 포함하는 암 예방 및/또는 치료용 조성물로서, 본 발명의 조성물은 병용 투여를 통하여 다양한 고형암의 증식, 전이, 재발 또는 항암 치료 요법에 대한 내성을 억제하는데 효과적으로 사용될 수 있을 것으로 기대된다.

Description

마나산틴 A와 면역 관문 억제제 또는 상피증식인자수용체 저해제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물
본 발명은 마나산틴 A 및 면역 관문 억제제를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 마나산틴 A 및 상피증식인자수용체 저해제(EGFR inhibitor)를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 등에 관한 것이다.
마나산틴 A(manassantin A)는 약용 식물 중의 하나인 삼백초(Saururus chinensis (Lour.) Baill)에서 분리된 리그난(lignan)의 일종으로서, 비알코올성 지방간 예방 또는 치료 효과, 항염증, 항-인간 면역결핍 바이러스 효과, 과색소 침착 질환 개선 효과 등 다양한 질환의 치료 효과가 있음이 밝혀져 최근 이에 대한 연구가 활발히 이루어지고 있으나, 마나산틴 A와 암과의 연관관계에 대해서는 아직 연구가 미비한 실정이다(대한민국공개특허 10-2017-0013086).
한편, 악성 진행성 종양 세포는 혈관을 형성하는 내피 세포(endothelial cell)보다 빨리 증식하기 때문에, 암 조직 내부에는 새로 형성된 혈관이 정상적으로 분포되지 않으므로, 충분한 혈액이 공급되지 못하고, 이로 인하여 영양분의 결핍, 산성화, 산소결핍 등이 유도되게 되고, 이러한 종양 미세환경(tumor microenvironment)이 암의 치료 효과에 영향을 미치는 것으로 알려져있다. 실질적으로 정상 조직의 산소 분압의 중앙값(median value)은 40-60 mmHg이나, 고형암의 경우 산소 분압의 중앙값은 10 mmHg 이하인 경우가 대부분이다. 암 세포들은 이러한 저산소 조건에 적응되어 있어, 저산소 조건에서 암세포가 더욱 악성화되며, 항암제 요법, 방사선 요법 등 다양한 암 치료 요법에 대하여 내성을 가지게 되는 것으로 알려져 있다.
본 발명자들은 마나산틴 A와 암의 연관관계에 대하여 예의 연구한 결과, 마나산틴 A가 고형암 내부의 미세환경을 완화시키는 동시에 암 세포의 증식을 억제함을 통하여 암의 예방 및/또는 치료 효과를 나타내며, 이러한 마나산틴 A 및 면역 관문 억제제, 또는 마나산틴 A 및 상피증식인자수용체 저해제인 폐암 치료제를 병용 투여하면 치료 효과가 현저히 증가되는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 상기와 같은 종래 기술상의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, 암 조직 내부의 저산소 조건을 완화시키며, 동시에 암 세포의 증식을 억제할 수 있는 마나산틴 A 및 면역 관문 억제제, 또는 마나산틴 A 및 EGFR 저해제를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 조성물 등을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 마나산틴 A(manassantin A) 및 면역 관문 억제제(immune checkpoint inhibitor)를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 면역 관문 억제제는 바람직하게는 PD-1(Programmed cell death protein 1) 억제제, PDL-1(Programmed death-ligand 1) 억제제, CTLA-4(cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4) 억제제, LAG-3(Lymphocyte-activation gene 3) 억제제, TIM-3(T-cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3) 억제제, CEACAM1(Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1) 억제제 등이나, 마나산틴 A에 의하여 고형암 내부의 미세환경이 완화된 조건에서 치료 효과가 향상될 수 있는 면역 관문 억제제라면 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 다른 구체예에 있어서. 상기 마나산틴 A는 암 세포에서 HIF-1α(Hypoxia-inducible factor-1 alpha) 단백질의 발현을 억제하여 암의 치료 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 상기 약학적 조성물은 암의 증식, 전이, 재발 등을 억제하거나, 항암 치료 요법에 대한 내성을 억제하는 것을 특징으로 하나, 일반적으로 사용되는 암 치료 방법의 일환이라면, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 상기 암은 유방암, 폐암, 신경교종암, 대장암, 자궁암, 난소암, 전립선암, 위암, 뇌종양, 다발성 골수종, 소아암, 직장암, 결장암, 갑상선암, 구강암, 인두암, 후두암, 방광암, 신장암, 간암, 췌장암, 골암, 피부암 등이나, 고형암의 종류라면 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명은 마나산틴 A(manassantin A) 및 상피증식인자수용체 저해제(epidermal growth factor receptor inhibitor; EGFR inhibitor)를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 상피증식인자수용체 저해제는 바람직하게는 제피티닙(gefitinib), 엘로티닙(erlotinib), 아파티닙(afatinib), 브리가티닙(brigatinib) 및 이코티닙(icotinib)으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상일 수 있으나, 폐암 치료제로 사용되고 있는 상피증식인자수용체 저해제라면 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 다른 구체예에 있어서, 상기 마나산틴 A는 암 세포에서 저산소유도인자 1α(HIF-1α; Hypoxia-inducible factor-1 alpha) 단백질의 발현을 억제하여 암의 치료 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 상기 약학적 조성물은 암의 증식, 전이, 재발 등을 억제하거나, 항암 치료 요법에 대한 내성을 억제하는 것을 특징으로 하나, 일반적으로 사용되는 암 치료 방법의 일환이라면, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 상기 암은 폐암, 유방암, 신경교종암, 대장암, 자궁암, 난소암, 전립선암, 위암, 뇌종양, 다발성 골수종, 소아암, 직장암, 결장암, 갑상선암, 구강암, 인두암, 후두암, 방광암, 신장암, 간암, 췌장암, 골암, 피부암 등이나, 고형암의 종류라면 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 약학적 조성물의 암 치료 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 마나산틴 A 및 면역 관문 억제제, 또는 마나산틴 A 및 상피증식인자수용체 저해제의 암에 이용되는 약제를 생산하기 위한 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 마나산틴 A는 고형암 내부의 HIF-1α의 발현을 억제하고, 이를 통하여 저산소 조건 등의 미세환경 요건을 완하시킬 뿐만 아니라 암 세포의 증식을 억제할 수 있기 때문에 단독으로 고형암의 예방 및/또는 치료에 사용 가능할 뿐만 아니라, 제피티닙 등과 같은 상피증식인자수용체 저해제, 또는 면역 관용 억제제(immune checkpoint inhibitor) 등과 같은 고형암의 미세환경에서 작용하는 암 치료제와의 병용 투여를 통하여 그 효과를 현저히 향상시킬 수 있기 때문에 다양한 암 치료에 효과적으로 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 마나산틴 A가 종양에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 마나산틴 A와 상피증식인자수용체 저해제와의 병용 투여가 종양에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 마나산틴 A와 면역 관용 억제제와의 병용 투여가 종양에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
본 발명자들은 마나산틴 A가 HIF-1α의 발현을 효과적으로 억제함으로써, 고형암의 미세환경 요건을 완화시키고, 암 세포의 증식을 억제하여 암의 치료에 사용 가능하다는 것을 확인하였고, 이러한 마나산틴 A를 면역 관용 억제제 또는 상피증식인자수용체 저해제와 함께 사용함으로써 암 치료 효과를 현저히 향상시킬 수 있다는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 명세서에 있어서, "마나산틴 A(manassantin A)”란 하기와 화학식 1과 같은 구조를 가진 화합물을 의미하며, 비알코올성 간질환 치료 효과, 항염증, 항-인간 면역결핍 바이러스 효과, 과색소 침착 질환 개선효과 등 다양한 생물학적 활성이 보고된 바 있다.
[화학식 1]
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본 명세서에 있어서, “상피증식인자수용체 저해제(epidermal growth factor receptor inhibitor; EGFR inhibitor)”란 상피증식인자수용체를 표적으로 하는 항암제로서, 상피증식인자수용체에 형질전환성장인자, 리간드 등이 결합함으로써, 다수의 세포 내 기작이 활성화되고, 이를 통하여 종양 세포의 증식이 초래되는 기작을 억제함으로써 암을 치료하는 항암제의 종류로서, 바람직하게는 제피티닙, 엘로티닙, 아파티닙, 브리가티닙, 이코티닙 등이나, 상피증식인자수용체의 활성화를 억제할 수 있는 물질이라면 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 있어서, “면역 관문 억제제(immune checkpoint inhibitor)”란 고형암의 미세환경에서 직접 결합을 통하여 T 세포를 활성화시킴으로써 면역 관문을 억제하는 기능을 수행하는 것일 수 있으며, 상기 면역 관문 억제제는 바람직하게는 PD-1 억제제, PDL-1 억제제, CTLA-4 억제제, LAG-3 억제제, TIM-3 억제제, CEACAM1 억제제 등이며, 상기 억제제는 항체의 형태일 수 있다. 그러나 면역 관문으로 알려져 있는 단백질의 발현 및/또는 활성을 억제할 수 있는 물질이라면 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 있어서, “예방(prevention)”이란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 암 등의 질환을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에 있어서, "치료(treatment)"란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 암 등의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에 있어서, “개체(individual)”란 본 발명의 조성물이 투여될 수 있는 대상을 말하며, 그 대상에는 제한이 없다.
본 명세서에 있어서, "암(cancer)"이란 침윤에 의해 국부적으로 그리고 전이를 통해 체계적으로 확장할 수 있는 각종 혈액암, 악성 고형 종양 등을 총칭한다. 특별히 이에 제한되지는 않지만, 암의 구체적인 예로는 대장암, 부신암, 골암, 뇌암, 유방암, 기관지암, 결장암 및/또는 직장암, 담낭암, 위장관암, 두부 및 목의 암, 신장암, 후두암, 간암, 폐암, 신경조직암, 췌장암, 전립선암, 부갑상선암, 피부암, 위암, 갑상선암 등이 포함된다. 암의 다른 예로는, 선암, 선종, 기저 세포암, 자궁경부 이형성증 및 상피 내암, Ewing 육종, 편평세포암종, 액선 세포암, 악성 뇌종양, 모세포암, 장의 신경절신경종, 과다형성 각막신경암, 섬세포암, Kaposi 암, 평활근종, 백혈병, 림프종, 악성 암양종, 악성 흑색종, 악성 고칼슘혈증, Marpanoidhabitus 암, 수양암, 전이성 피부암, 점막 신경종, 골수이형성 증훈군, 골수종, 사상식육종, 신경아세포종, 골육종, 골원성 및 기타 육종, 난소암, 크롬 친화성 세포종, 진성 적혈구 증가증, 원발성 뇌종양, 소세포성 폐암, 궤양성 및 유두상 편평상피암, 정낭피종, 연조직 육종, 망막아종, 횡문근아세포종, 신세포 종양 또는 신세포암, 망상세포성 육종, 및 빌름스 종양이 포함된다. 또한 성상 세포종, 위장 기저 종양(gastrointestinal stromal tumor, GIST), 신경교종 또는 신경교아종, 신세포암(renal cell carcinoma, RCC), 간세포암(hepatocellular carcinoma, HCC), 췌장 신경내분비암 등이 포함된다.
본 명세서에 있어서, “약학적 조성물(pharmaceutical composition)”이란 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태임을 특징으로 할 수 있으며, 상기 약학적 조성물은 인간을 대상으로 하는 것을 특징으로 할 수 있다. 상기 약학적 조성물은 이들로 한정되는 것은 아니지만, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 약제적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 경구투여시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형할 수 있다.
한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다. 경구 또는 비경구 투하가 바람직하다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입기술을 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 정식, 투여시간, 투여경로, 배출율, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 상기 약학적 조성물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 0.0001 내지 500 mg/kg 또는 0.001 내지 500 mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명에 따른 의약 조성물은 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제로 제형화될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[ 실시예 ]
실시예 1: 마나산틴 A의 항암 효과 확인
마나산틴 A(manassantin A)가 암에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 마우스의 폐암 세포주인 Lewis lung carcinoma(LLC) 4 x 10 5 cells를 6-7 주령의 C57BL/6J 마우스의 옆구리 피하에 동종이식하여 종양 동물 모델을 제조한 후에, 2 mg/kg의 마나산틴 A를 2, 4, 6, 8, 및 10 일에 복강내 주사(intraperitoneal injection)하였다. 대조군으로는 인산염완충용액(phosphate buffered saline; PBS)을 동량 주사하였다. 그리고 17 일째 종양 내부의 저산소 상태를 측정하기 위해서는 60 mg/kg의 Hypoxyprobe-1™(pimonidazole hydrochloride; PIMO, HPI)을 복강내 주사로 투여하고, 90 분 후에 마우스를 희생시켜 종양을 적출하였다. 그리고 획득된 종양 조직을 이용하여 IHC 기법(Immunohistochemistry analyses)을 실시하였다. 보다 자세하게는, 획득된 종양을 3.7 % 파라포름알데하이드(paraformaldehyde; PFA)로 고정시킨 후에, 10-40 % 수크로즈(sucrose) 용액을 단계별로 처리하여 탈수시켰다. 그리고 0.3 % Triton X-100을 처리하여 세포의 삼투성을 증가시키고, 5 % BSA(bovine serum albumin)를 이용하여 블록킹(blocking) 과정을 거친 후에, rat anti-CD31(BD Biosciences) 또는 Alexa Fluor 647-conjugated anti-HIF-1 alpha antibody(Abcam)을 처리하고 4 ℃에서 16 시간 동안 반응시켰다. HIF-1 alpha 항체를 처리한 마우스는 Hypoxyprobe-1™을 처리하지 않은 마우스를 사용하였다. 그리고 결합되지 않은 항체는 인산염완충용액을 이용하여 세척한 후에, 형광 표지가 결합되어 있는 2차 항체인 Alexa Fluor 488-conjugated anti-rat IgG(Invitrogen) 항체와 mouse anti-hypoxyprobe antibody(HPI)를 처리하고 1 시간 동안 실온에서 반응시켰다. 그리고 마지막으로 DAPI(Sigma-Aldrich)를 처리하여 세포핵을 염색한 후에 공초점 현미경을 이용하여 관찰하고, ImageJ를 이용하여 형광값을 정량화하였다. 모든 실험 결과값들은 최소 3 개 이상으로 해당 그룹 간 의미 있는 차이를 나타내기 위해 ANOVA 검증을 수행하였고, P-values < 0.05로 통계적 유의성이 있는 값만 평균값과 ± standard deviations(SD) 으로 표시하였다. 그 결과는 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이, 일반적으로 고형암의 내부에서 관찰되는 저산소 상태가 마나산틴 A를 투여한 실험군에서 현저히 감소되었으며, HIF-1α(Hypoxia-inducible factor-1 alpha)의 발현량 또한 현저히 감소된 것을 확인할 수 있었다. 그리고 CD31 양성 혈관내피세포의 미세혈관 밀도(microvessel density; MVD)도 마나산틴 A를 투여한 실험군에서 유의성있게 감소된 것을 확인하였다. 상기 결과들을 통하여, 마나산틴 A가 고형암에서 혈관 신생 및 항암제 내성과 관련된 중요한 전사인자로 알려져 있는 HIF-1α의 발현을 억제하여, 고형암의 성장 및 전이를 효과적으로 억제할 수 있다는 것을 확인하였다.
실시예 2: 마나산틴 A와 제피티닙의 병용투여 효과 확인
상피증식인자수용체 저해제(EGFR inhibitor)인 제피티닙(gefitinib)과 마나산틴 A의 병용 투여 시 부작용 없이 항암 효과를 나타내는지 확인하기 위하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 종양 동물 모델을 제조한 후에, 5 mg/kg의 마나산틴 A와 5 mg/kg의 제피티닙을 3일에 한번씩 총 5 회 복강내 주사(intraperitoneal injection)하였다. 대조군으로는 인산염완충용액(phosphate buffered saline; PBS)을 동량 주사하였다. 그리고 마우스의 피부에서 종양이 만져지기 시작한 8 일부터 2 일 간격으로 종양의 성장 및 독성 여부를 을 관찰하였다. 종양의 부피는 Caliper로 가로(mm) X 세로(mm) X 높이(mm)를 측정하고, 이를 각각 곱하여 부피(mm 3)를 계산하였고, 독성 여부는 마우스의 몸무게를 측정하여 확인하였다. 그리고 17 일째 종양을 적출하여 무게를 측정하고, 사진을 획득하였다. 동물 사육 및 모든 실험 절차는 동물 실험에 대한 법칙 및 규제에 의거하여 진행하였다. 모든 실험 결과값들은 최소 3 개 이상으로 해당 그룹 간 의미 있는 차이를 나타내기 위해 ANOVA 검증을 수행하였고, P-values < 0.05로 통계적 유의성이 있는 값만 평균값과 ± standard deviations(SD)으로 표시하였다. 그 결과는 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타난 바와 같이, 마나산틴 A와 제피티닙을 병용 투여한 실험군의 경우에는 각각을 단독으로 투여한 실험군과 비교하여 종양의 크기가 현저히 감소된 것을 확인하였으며, 몸무게의 변화도 없어 낮은 독성을 가지고 치료 효과는 3 배 이상 증가된 것을 확인하였다. 상기 결과를 통하여, 마나산틴 A와 제피티닙의 병용 투여를 통하여 낮은 부작용으로 높은 치료 효과를 나타낼 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 3: 마나산틴 A와 항-PD-1 항체의 병용투여 효과 확인
최근 면역 관문 억제제로 알려진 항-PD-1 항체와 마나산틴 A의 병용 투여 시 부작용 없이 항암 효과를 나타내는지 확인하기 위하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 종양 동물 모델을 제조한 후에, 2 mg/kg의 마나산틴 A는 2, 4, 6, 8, 및 10 일에, 그리고 15 mg/kg의 항-PD-1 항체는 3, 5, 7, 9, 및 11 일에 복강내 주사(intraperitoneal injection)하였다. 대조군으로는 인산염완충용액(phosphate buffered saline; PBS)을 동량 주사하였다. 그리고 마우스의 피부에서 종양이 만져지기 시작한 8 일부터 2 일 간격으로 종양의 성장 및 독성 여부를 을 관찰하였다. 종양의 부피는 Caliper로 가로(mm) X 세로(mm) X 높이(mm)를 측정하고, 이를 각각 곱하여 부피(mm 3)를 계산하였고, 독성 여부는 마우스의 몸무게를 측정하여 확인하였다. 그리고 17 일째 종양을 적출하여 무게를 측정하고, 사진을 획득하였다. 동물 사육 및 모든 실험 절차는 동물 실험에 대한 법칙 및 규제에 의거하여 진행하였다. 모든 실험 결과값들은 최소 3 개 이상으로 해당 그룹 간 의미 있는 차이를 나타내기 위해 ANOVA 검증을 수행하였고, P-values < 0.05로 통계적 유의성이 있는 값만 평균값과 ± standard deviations(SD) 으로 표시하였다. 그 결과는 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타난 바와 같이, 마나산틴 A와 항-PD-1 항체를 병용 투여한 실험군의 경우에는 각각을 단독으로 투여한 실험군과 비교하여 종양이 거의 성장하지 못한 것을 확인하였다. 상기 결과를 통하여, 마나산틴 A와 항-PD-1 항체는 병용 투여를 통하여 낮은 부작용으로 높은 치료 효과를 나타낼 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.
상기 결과들을 통하여, 본 발명의 마나산틴 A 및 면역 관문 억제제, 또는 마나산틴 A 및 상피증식인자수용체 저해제를 포함하는 조성물은 마나산틴 A에 의하여 고형암 내부의 HIF-1α의 발현이 억제되고, 이를 통하여 저산소 조건 등의 미세환경 요건이 완화될 뿐만 아니라, 항-DP-1 항체와 같은 면역체크포인트 억제제가 고형암의 미세환경에서 T 세포를 활성화시킴으로써 면역체크포인트를 억제함으로써 고형암에서의 치료 효과를 현저히 증가시킬 수 있다는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 제피티닙과 같은 상피증식인자수용체 저해제의 고형암에서의 치료 효과를 증가시켜, 병용투여로 인한 치료 효과를 현저히 증가시킬 수 있다는 것을 확인할 수 있었다. 따라서, 본 발명의 조성물은 고형암의 증식, 전이, 재발 또는 항암 치료 요법에 대한 내성을 억제하는데 효과적으로 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
본 발명은 마나산틴 A 및 면역 관문 억제제, 또는 마나산틴 A 및 상피증식인자수용체 저해제를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물은 마나산틴 A를 함께 투여함으로써 고형암에서의 효과를 증가시킴으로서, 병용투여로 인한 치료 효과를 현저히 증가시킬 수 있다는 것을 확인할 수 있었다. 따라서, 본 발명의 조성물은 고형암의 증식, 전이, 재발 또는 항암 치료 요법에 대한 내성을 억제하는데 효과적으로 사용될 수 있을 것으로 기대된다.

Claims (13)

  1. 마나산틴 A(manassantin A) 및 상피증식인자수용체 저해제(epidermal growth factor receptor inhibitor)를 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 상피증식인자수용체 저해제는 제피티닙(gefitinib), 엘로티닙(erlotinib), 아파티닙(afatinib), 브리가티닙(brigatinib) 및 이코티닙(icotinib)으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 마나산틴 A는 암 세포에서 HIF-1α(Hypoxia-inducible factor-1 alpha) 단백질의 발현을 억제하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 암의 증식, 전이, 재발 또는 항암 치료 요법에 대한 내성을 억제하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 암은 폐암, 유방암, 신경교종암, 대장암, 자궁암, 난소암, 전립선암, 위암, 뇌종양, 다발성 골수종, 소아암, 직장암, 결장암, 갑상선암, 구강암, 인두암, 후두암, 방광암, 신장암, 간암, 췌장암, 골암 및 피부암으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  6. 마나산틴 A(manassantin A) 및 면역 관문 억제제(immune checkpoint inhibitor)를 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 면역 관문 억제제는 PD-1(Programmed cell death protein 1) 억제제, PDL-1(Programmed death-ligand 1) 억제제, CTLA-4(cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4) 억제제, LAG-3(Lymphocyte-activation gene 3) 억제제, TIM-3(T-cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3) 억제제, 및 CEACAM1(Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1) 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  8. 제 6 항에 있어서,
    상기 마나산틴 A는 암 세포에서 HIF-1α(Hypoxia-inducible factor-1 alpha) 단백질의 발현을 억제하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  9. 제 6 항에 있어서,
    상기 조성물은 암의 증식, 전이, 재발 또는 항암 치료 요법에 대한 내성을 억제하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  10. 제 6 항에 있어서,
    상기 암은 유방암, 폐암, 신경교종암, 대장암, 자궁암, 난소암, 전립선암, 위암, 뇌종양, 다발성 골수종, 소아암, 직장암, 결장암, 갑상선암, 구강암, 인두암, 후두암, 방광암, 신장암, 간암, 췌장암, 골암 및 피부암으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  11. 제 1 항 또는 제 6 항의 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 암의 예방 또는 치료 방법.
  12. 제 1 항 또는 제 6 항의 약학적 조성물의 암 예방 또는 치료 용도.
  13. 마나산틴 A 및 면역 관문 억제제, 또는 마나산틴 A 및 상피증식인자수용체 저해제의 암에 이용되는 약제를 생산하기 위한 용도.
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