WO2020153432A1 - アミノ酸化合物 - Google Patents

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psoriasis
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準也 川井
勝義 中島
鶴岡　弘幸
啓志 齋藤
伸也 栗川
夏海 西濱
田中　伸治
桃子 扇谷
真 平沢
宗義 真壁
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/18—Bridged systems

Definitions

  • the present invention provides a compound having a specific chemical structure having an activity of activating SIRT6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Sirtuins are nicotinamide-adenine dinucleotide (NAD)-dependent deacylation enzymes. It is highly conserved from prokaryotes to eukaryotes and plays an important role in various life phenomena such as DNA repair, control of energy metabolism, aging and life span (Non-Patent Document 1). It has been known for a long time that calorie restriction prolongs lifespan and suppresses various diseases called metabolic diseases, such as metabolic diseases, cancer, heart/nerve diseases, and inflammatory diseases. It is considered that sirtuin has a central role in the mechanism of calorie restriction, because the lifespan extension due to calorie restriction is not observed when sirtuin is deleted in model organisms such as insects (Non-Patent Document 2). ).
  • NAD nicotinamide-adenine dinucleotide
  • SIRT1-7 There are seven kinds of sirtuins up to SIRT1-7 in mammals including humans.
  • SIRT1, SIRT6 and SIRT7 are mainly localized in the nucleus, SIRT1 is mainly localized in the nucleoplasm, SIRT6 is mainly localized in the heterochromatin region, and SIRT7 is mainly localized in the nucleolus.
  • SIRT2 is localized in the cytoplasm and SIRT3-5 is localized in mitochondria (Non-patent document 3).
  • SIRT6 has deacylation activity and mono-ADP ribosylation activity.
  • SIRT6 knockout mice develop normally up to about 2-3 weeks after birth, but then rapidly exhibit premature aging-like symptoms such as subcutaneous fat loss, low bone density, spinal curvature, and lymphocyte phenomenon ( Non-Patent Document 6).
  • SIRT6 regulates the transcription factor NF- ⁇ B involved in inflammation and immune response through deacetylation of H3K9, and in mice lacking SIRT6, the expression of inflammatory cytokines by NF- ⁇ B is constitutively active. And a chronic inflammatory condition has formed. Premature aging-like symptoms in SIRT6 knockout mice are improved by suppressing NF- ⁇ B (Non-patent Document 7). On the other hand, the SIRT6 transgenic mouse that highly expresses SIRT6 becomes resistant to a high fat diet load (HFD) as in the case of calorie restriction and the lifespan is extended (Non-Patent Document 8).
  • HFD high fat diet load
  • SIRT6 has a telomere stabilizing action, DNA repairing action, anti-aging action, anti-fatty liver action, anti-obesity action, anti-diabetic action, anti-atherosclerotic action, and anti-atherogenic action. It has been suggested to have various functions such as idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) action, cardioprotective action, and anti-inflammatory/anti-rheumatic action (Non-patent documents 6-14). From these facts, it is expected that a compound that increases the expression level of SIRT6 or enhances the activity of SIRT6 will be a drug showing a therapeutic effect on the diseases including the above.
  • IPF idiopathic pulmonary fibrosis
  • SIRT6 is a histone H3 lysine 9 deacetylase that modulates telomeric chromatin. Nature. 2008 452(7186):492-496. Michishita E, McCord RA, Boxer LD, et al. Cell-cycle-dependent deacetylation of telomeric histone H3 lysine K56 by human SIRT6. Cell Cycle. 2009 8(16):2664-2666. Mostoslavsky R, Chua KF, Lombard DB, et al. Genomic instability and aging-like phenotype in the absence mammalian SIRT6. Cell. 2006 124(2):315-329 KawaharaTL, Michishita E, Adler AS, et al.
  • SIRT6 links histone H3 lysine 9 deacetylation to NF-kappaB-dependent gene expression and organism life span.
  • SIRT6 stabilizes DNA-dependent proteinkinase at chromatin for DNA double-strand break repair.
  • the compound of the present invention has a chemical structure as a specific antedrug having an activity of activating SIRT6, a compound useful as an active ingredient for the prevention and treatment of inflammatory diseases, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the like, Alternatively, a novel manufacturing method and intermediate thereof are provided.
  • the compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is considered to be useful as a novel drug, since it has properties different from existing anti-inflammatory agents in various aspects.
  • the present inventors have conducted diligent research on compounds useful as active ingredients for the prevention and treatment of inflammatory diseases, pharmaceutically acceptable salts thereof, etc., and as a result, the compounds of the present invention, their pharmaceutically acceptable salts, and the like. I found salt and the like. That is, the present invention is as described below.
  • a compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 , R 2 Each independently, the same or different, a hydrogen atom, or a C1-C6 alkyl group, Alternatively, R 1 and R 2 are bonded to each other to form a substituent and represent any group selected from the following.
  • R 12 C1-C6 alkyl group, hydroxy C1-C6 alkyl group, C1-C6 alkylcarbonyl group, Or C1-C6 alkoxycarbonyl group
  • R 5 A C1-C6 alkyl group substituted with 1 or 2 groups selected from Group B, A hydroxy C1-C6 alkyl group substituted with 1 or 2 groups selected from Group B, C3-C6 cycloalkyl group substituted with 1 or 2 groups selected from Group B, or Groups shown below
  • Group B A carboxy group, or C1-C6 alkoxycarbonyl group Z: Any group selected from the following
  • R Z1 Halogen atom, A halo C1-C6 alkyl group, A halo C1-C6 alkoxy group, or C3-C6 cycloalkylcarbonyl group
  • R Z2 Hydrogen atom or halogen atom Y: Any group selected from the following
  • R Y1 hydrogen atom or C1-C6 alkyl group
  • R 1 and R 2 are hydrogen atoms, or The compound according to [1], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 and R 2 are bonded to each other to form a substituent and are any groups selected from the following.
  • R 12 methyl group, hydroxyethyl group, acetyl group, or Methoxycarbonyl group
  • R 5 is A methyl group substituted with 1 or 2 groups selected from Group B1, An ethyl group substituted with 1 or 2 groups selected from Group B1, or A propyl group substituted with 1 or 2 groups selected from the B1 group, The compound according to [1] or [2], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Group B1 Carboxy group, Methoxycarbonyl group, Ethoxycarbonyl group, Propoxycarbonyl group
  • R 5 is A hydroxymethyl group substituted with 1 or 2 groups selected from B1 group, A hydroxyethyl group substituted with 1 or 2 groups selected from Group B1, or A hydroxypropyl group substituted with 1 or 2 groups selected from the B1 group, The compound according to [1] or [2], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Group B1 Carboxy group, Methoxycarbonyl group, Ethoxycarbonyl group, Propoxycarbonyl group [Five]
  • R 5 is A cyclobutyl group substituted with 1 or 2 groups selected from B1 group, A cyclopentyl group substituted with 1 or 2 groups selected from B1 group, or A cyclohexyl group substituted with 1 or 2 groups selected from Group B1, The compound according to [1] or [2], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Group B1 Carboxy group, Methoxycarbonyl group, Ethoxycarbonyl group, Propoxycarbonyl group [6] The compound according to [1] or [2], wherein R 5 is any group selected from the following, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R Z1 is any group selected from the following, Fluorine atom, chlorine atom, Cyclopropylcarbonyl group, Difluoromethyl group,
  • R Z2 is any group selected from the following, Hydrogen atom, fluorine atom
  • [8] Z is a group shown below,
  • R Z1 is any group selected from the following, Fluorine atom, chlorine atom, Cyclopropylcarbonyl group, Difluoromethyl group,
  • R Z2 is any group selected from the following, Hydrogen atom, fluorine atom
  • Z is any group selected from the following,
  • R Z1 is any group selected from the following, Fluorine atom, chlorine atom, Cyclopropylcarbonyl group, Difluoromethyl group, Difluoromethoxy group
  • [Ten] Z is any group selected from the following,
  • Y is any group selected from the following,
  • R Y1 is a hydrogen atom or a methyl group
  • [12] The compound according to [1] selected from the following compounds, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [14] [1]-A pharmaceutical composition containing the compound according to any one of [12] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. [15] The pharmaceutical composition according to [14], which is an external preparation. [16] The pharmaceutical composition according to [14], for treating and/or preventing a peripheral inflammatory disease. [17] The compound according to any one of [1]-[12], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment and/or prevention of peripheral inflammatory diseases.
  • Peripheral inflammatory diseases include rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, scleroderma, bronchial asthma, asthmatic bronchitis, diffuse interstitial pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, acute hepatitis, Chronic hepatitis, fulminant hepatitis, autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, alcoholic hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis, cirrhosis, peripheral neuritis, ankylosing spondylitis, acute eczema, Subacute eczema, chronic eczema, contact dermatitis, sunlight and/or UV sunburn dermatitis, radiation dermatitis, atopic dermatitis, seborrheic dermatitis, psoriasis vulgar
  • Peripheral inflammatory diseases include rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, scleroderma, bronchial asthma, acute hepatitis, autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, alcoholic hepatitis, non-alcoholic fat Hepatitis, ankylosing spondylitis, contact dermatitis, sun and/or UV sunburn, radiation dermatitis, atopic dermatitis, seborrheic dermatitis, psoriasis vulgaris, arthritic psoriasis, psoriatic erythema , Pustular psoriasis, lichen planus, erythema, rosacea, urticaria, alopecia areata, pemphigus group, erythroderma, acne vulgaris, pressure ulcers, wounds, burns, sinusitis
  • Peripheral inflammatory diseases include rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, alcoholic hepatitis, nonalcoholic steatohepatitis, contact dermatitis, sun and/or UV sunburn, radiation dermatitis, atopic dermatitis, seborrhea.
  • the pharmaceutical composition according to [16] which is selected from the group consisting of acne, pressure ulcer, wound, burn, intractable stomatitis, glossitis, and Behcet's disease. [twenty one] A method for treating and/or preventing a peripheral inflammatory disease, which comprises administering an effective amount of the pharmaceutical composition according to [14] or [15].
  • Another aspect of the present invention relates to the following [1A]-[32A].
  • [1A] The compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 , R 2 Each independently, the same or different, a hydrogen atom, or a C1-C6 alkyl group, Alternatively, R 1 and R 2 are bonded to each other to form a substituent and represent any group selected from the following.
  • R 12 C1-C6 alkyl group, hydroxy C1-C6 alkyl group, C1-C6 alkylcarbonyl group, Or C1-C6 alkoxycarbonyl group
  • R 5 A C1-C6 alkyl group substituted with 1 or 2 groups selected from Group B, A hydroxy C1-C6 alkyl group substituted with 1 or 2 groups selected from Group B, C3-C6 cycloalkyl group substituted with 1 or 2 groups selected from Group B, or The groups shown below are shown.
  • n 1, 2, or 3
  • Group B A carboxy group, or C1-C6 alkoxycarbonyl group Z: One of the groups selected from the following is shown.
  • R Z1 Halogen atom, A halo C1-C6 alkyl group, A halo C1-C6 alkoxy group, or C3-C6 cycloalkylcarbonyl group
  • R Z2 Hydrogen atom or halogen atom Y: One of the groups selected from the following is shown.
  • R Y1 hydrogen atom or C1-C6 alkyl group [2A]
  • R 1 and R 2 are hydrogen atoms, or The compound according to [1A], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 and R 2 are bonded to each other to form a substituent and represent any group selected from the following.
  • R 12 methyl group, hydroxyethyl group, acetyl group, or methoxycarbonyl group [3A]R 5 A methyl group substituted with 1 or 2 groups selected from Group B1, An ethyl group substituted with 1 or 2 groups selected from Group B1, or A propyl group substituted with 1 or 2 groups selected from Group B1 is shown, The compound according to [1A] or [2A], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Group B1 Carboxy group, Methoxycarbonyl group, Ethoxycarbonyl group, Propoxycarbonyl group [4A]R 5 A hydroxymethyl group substituted with 1 or 2 groups selected from B1 group, A hydroxyethyl group substituted with 1 or 2 groups selected from Group B1, or A hydroxypropyl group substituted with 1 or 2 groups selected from Group B1 is shown, The compound according to [1A] or [2A], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Group B1 Carboxy group, Methoxycarbonyl group, Ethoxycarbonyl group, Propoxycarbonyl group [5A]R 5 A cyclobutyl group substituted with 1 or 2 groups selected from B1 group, A cyclopentyl group substituted with 1 or 2 groups selected from B1 group, or Represents a cyclohexyl group substituted with 1 or 2 groups selected from Group B1, The compound according to [1A] or [2A], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Group B1 Carboxy group, Methoxycarbonyl group, Ethoxycarbonyl group, Propoxycarbonyl group [6A] The compound according to [1A] or [2A], wherein R 5 represents any group selected from the following, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [7A]Z is the group shown below,
  • R Z1 represents any group selected from the following, Fluorine atom, chlorine atom, Cyclopropylcarbonyl group, Difluoromethyl group
  • R Z2 represents any group selected from the following, Hydrogen atom, fluorine atom
  • [8A]Z is a group shown below,
  • R Z1 represents any group selected from the following, Fluorine atom, chlorine atom, Cyclopropylcarbonyl group, Difluoromethyl group,
  • R Z2 represents any group selected from the following, Hydrogen atom, fluorine atom
  • [9A]Z represents any group selected from the following,
  • R Z1 represents any group selected from the following, Fluorine atom, chlorine atom, Cyclopropylcarbonyl group, Difluoromethyl group, Difluoromethoxy group
  • [10A]Z represents any group selected from the following,
  • R Y1 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • [12A] The compound according to [1A] selected from the following compounds, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition containing the compound according to any one of [1A]-[12A] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Peripheral inflammatory diseases include rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, scleroderma, bronchial asthma, asthmatic bronchitis, diffuse interstitial pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, Acute hepatitis, chronic hepatitis, fulminant hepatitis, autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, alcoholic hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis, cirrhosis, peripheral neuritis, ankylosing spondylitis, Acute eczema, subacute eczema, chronic eczema, contact dermatitis, sunlight and/or UV sunburn, radiation dermatitis, atopic dermatitis, seborrheic dermatitis, psoriasis vulgaris
  • peripheral inflammatory disease rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, alcoholic hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis, contact dermatitis, sunlight and/or UV-induced sun dermatitis, radiation dermatitis, atopic dermatitis, Seborrheic dermatitis, psoriasis vulgaris, arthritic psoriasis, psoriatic erythroderma, pustular psoriasis, lichen planus, erythema, rosacea, hives, alopecia areata, pemphigus group, erythroderma, Acne vulgaris, pressure sores, wounds, burns, intractable stomatitis, glossitis, Behcet's disease, vitiligo vulgaris, warts vulgaris, diabetic ulcers, leg ulcers, keloids, hypertrophic scars, seborrheic
  • Peripheral inflammatory diseases include rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, scleroderma, bronchial asthma, asthmatic bronchitis, diffuse interstitial pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, Acute hepatitis, chronic hepatitis, fulminant hepatitis, autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, alcoholic hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis, cirrhosis, peripheral neuritis, ankylosing spondylitis, Acute eczema, subacute eczema, chronic eczema, contact
  • peripheral inflammatory disease rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, alcoholic hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis, contact dermatitis, sun and/or ultraviolet sun dermatitis, radiation dermatitis, atopic dermatitis, Seborrheic dermatitis, psoriasis vulgaris, arthritic psoriasis, psoriatic erythroderma, pustular psoriasis, lichen planus, erythema, rosacea, hives, alopecia areata, pemphigus group, erythroderma, Acne vulgaris, pressure ulcer, wound, burn, intractable stomatitis, glossitis, Behcet's disease, vitiligo vulgaris, vulgaris vulgaris, diabetic ulcer, leg ulcer, keloid, hypertrophic scar, seborrheic keratosis, Male pattern
  • Peripheral inflammatory diseases include rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, scleroderma, bronchial asthma, asthmatic bronchitis, diffuse interstitial pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, Acute hepatitis, chronic hepatitis, fulminant hepatitis, autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, alcoholic hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis, cirrhosis, peripheral neuritis, ankylosing spondylitis, Acute eczema, subacute eczema, chronic eczema, contact derma
  • Peripheral inflammatory disease is rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, alcoholic hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis, contact dermatitis, sun and/or UV sunburn, radiation dermatitis, atopic dermatitis, Seborrheic dermatitis, psoriasis vulgaris, arthritic psoriasis, psoriatic erythroderma, pustular psoriasis, lichen planus, erythema, rosacea, hives, alopecia areata, pemphigus group, erythroderma, Acne vulgaris, pressure ulcer, wound, burn, intractable stomatitis, glossitis, Behcet's disease, vitiligo vulgaris, vulgaris vulgaris, diabetic ulcer, leg ulcer, keloid, hypertrophic scar, seborrheic keratosis, Male pattern
  • Peripheral inflammatory diseases include rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, scleroderma, bronchial asthma, asthmatic bronchitis, diffuse interstitial pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, Acute hepatitis, chronic hepatitis, fulminant hepatitis, autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, alcoholic hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis, cirrhosis, peripheral neuritis, ankylosing spondylitis, Acute eczema, subacute eczem
  • peripheral inflammatory disease rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, alcoholic hepatitis, non-alcoholic steatohepatitis, contact dermatitis, sun and/or ultraviolet sun dermatitis, radiation dermatitis, atopic dermatitis, Seborrheic dermatitis, psoriasis vulgaris, arthritic psoriasis, psoriatic erythroderma, pustular psoriasis, lichen planus, erythema, rosacea, hives, alopecia areata, pemphigus group, erythroderma, Acne vulgaris, pressure sores, wounds, burns, intractable stomatitis, glossitis, Behcet's disease, vitiligo vulgaris, warts vulgaris, diabetic ulcers, leg ulcers, keloids, hypertrophic scars, seborrheic ker
  • the compound having a specific chemical structure having an anti-inflammatory effect of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has different properties from existing anti-inflammatory agents from various aspects, and thus is a novel drug.
  • the compounds of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof have anti-inflammatory activity, bioavailability, solubility, cell membrane permeability, oral absorbability, blood concentration, metabolic stability, tissue translocation, in Excellent properties in terms of in vitro activity, in vivo activity, ex vivo activity, rapid onset of drug effect, sustained drug effect, physical stability, drug interaction, safety (eg, cardiotoxicity or hepatotoxicity) Therefore, it is considered to be useful as a medicine.
  • One aspect of the present invention is a compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 and R 2 , R 1 and R 2 are preferably a hydrogen atom or any group selected from the following, which is bonded to each other to form a substituent.
  • R 12 methyl group, hydroxyethyl group, acetyl group, or Methoxycarbonyl group Particularly preferably, R 1 and R 2 are the following groups which are bonded to each other to form a substituent.
  • groups represented by any of the following (1) to (4) are preferable.
  • R 5 the group shown in the above (1) is particularly preferable.
  • R Z1 is any group selected from the following, Fluorine atom, chlorine atom, Cyclopropylcarbonyl group, Difluoromethyl group, Difluoromethoxy group
  • R Z2 is any group selected from the following: hydrogen atom, fluorine atom
  • R Z1 is any group selected from the following, Fluorine atom, chlorine atom, Cyclopropylcarbonyl group, Difluoromethyl group, Difluoromethoxy group
  • R Z2 is any group selected from the following: hydrogen atom, fluorine atom
  • R Z1 is any group selected from the following fluorine atom, chlorine atom, Cyclopropylcarbonyl group, Difluoromethyl group, Difluoromethoxy group
  • any group selected from the following is preferable.
  • R Y1 is a hydrogen atom or a methyl group
  • a further preferred embodiment of the present invention is the compound described in Examples or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • C1-C6 alkyl group in the present specification is a straight chain or branched chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl group, ethyl group, 1-propyl group, isopropyl group, 1- Butyl group, 2-butyl group, 2-methyl-1-propyl group, 2-methyl-2-propyl group, 1-pentyl group, 2-pentyl group, 3-pentyl group, 2-methyl-2-butyl group, 3-methyl-2-butyl group, 1-hexyl group, 2-hexyl group, 3-hexyl group, 2-methyl-1-pentyl group, 3-methyl-1-pentyl group, 2-ethyl-1-butyl group It is a 2,2-dimethyl-1-butyl group, a 2,3-dimethyl-1-butyl group or the like, preferably a methyl group, an ethyl group, a 1-propyl group or an isopropyl group.
  • C1-C6 alkoxy group in the present specification is a group in which an oxygen atom is bonded to a C1-C6 alkyl group, and examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, a 1-propoxy group, a 2-propoxy group and a 1-butoxy group.
  • hydroxy C1-C6 alkyl group in the present specification is a group in which a hydroxyl group is bonded to a C1-C6 alkyl group, preferably a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group, a hydroxypropyl group, a hydroxyisopropyl group, or , A hydroxyisobutyl group.
  • C1-C6 alkylcarbonyl group in the present specification is a group in which a C1-C6 alkyl group is bonded to a carbonyl group, and is preferably an acetyl group, an ethylcarbonyl group or a propylcarbonyl group.
  • C1-C6 alkoxycarbonyl group in the present specification is a group in which a C1-C6 alkoxy group is bonded to a carbonyl group, preferably a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, or a t-butoxycarbonyl group. is there.
  • C3-C6 cycloalkyl group in the present specification is a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group.
  • C3-C6 cycloalkylcarbonyl group in the present specification is a group in which a C3-C6 cycloalkyl group is bonded to a carbonyl group, preferably a cyclopropylcarbonyl group, a cyclobutylcarbonyl group, a cyclopentylcarbonyl group, Alternatively, it is a cyclohexylcarbonyl group.
  • halogen atom in the present specification is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • halo C1-C6 alkyl group in the present specification is a group in which a halogen atom is substituted on a C1-C6 alkyl group, and is preferably a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group or a difluoroethyl group. ..
  • halo C1-C6 alkoxy group in the present specification is a group in which a halogen atom is substituted on the C1-C6 alkoxy group, and is preferably a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, or a difluoroethoxy group. ..
  • the pharmaceutically acceptable salt refers to a salt that can be used as a medicine. When the compound has an acidic group or a basic group, it can be converted to a basic salt or an acidic salt by reacting with a base or an acid, and therefore the salt is shown.
  • the pharmaceutically acceptable "basic salt" of the compound is preferably an alkali metal salt such as sodium salt, potassium salt or lithium salt; an alkaline earth metal salt such as magnesium salt or calcium salt; N- Organic base salts such as methylmorpholine salt, triethylamine salt, tributylamine salt, diisopropylethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N-methylpiperidine salt, pyridine salt, 4-pyrrolidinopyridine salt, picoline salt or glycine salt, lysine salt, An amino acid salt such as an arginine salt, an ornithine salt, a glutamate salt, and an aspartate salt, and preferably an alkali metal salt.
  • an alkali metal salt such as sodium salt, potassium salt or lithium salt
  • an alkaline earth metal salt such as magnesium salt or calcium salt
  • N- Organic base salts such as methylmorpholine salt, triethylamine salt, tributylamine salt, diis
  • the pharmaceutically acceptable “acid salt” of the compound is preferably hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydrohalide such as hydroiodide, nitrate, persulfate.
  • Inorganic acid salts such as chlorates, sulfates and phosphates; lower alkane sulfonates such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate and ethane sulfonate, benzene sulfonate, p-toluene sulfonate
  • Aryl sulfonates such as salts, acetates, malates, fumarates, succinates, citrates, ascorbates, tartrates, oxalates, maleates and other organic acid salts; or glycine Amino acid salts such as salts, lysine salts, arginine salts, ornithine salts, glutamate salts and aspartate
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be left in the air or recrystallized to absorb water, adsorbed water, or become a hydrate.
  • the present invention also includes such various hydrates, solvates and polymorphic compounds.
  • the compound of the present invention may be a geometric isomer such as cis isomer or trans isomer, a tautomer, a rotational isomer or a d isomer depending on the kind and combination of substituents.
  • Various isomers such as optical isomers (including enantiomers and diastereomers) such as 1-form.
  • the compounds of the present invention include all isomers, stereoisomers and mixtures of these isomers and stereoisomers in any ratios, unless otherwise specified. A mixture of these isomers can be separated by a known separation means.
  • the compound of the present invention also includes a label, that is, a compound in which one or more atoms of the compound are substituted with an isotope (eg, 2H, 3H, 13C, 14C, 35S, etc.).
  • the compounds of the present invention are usually named according to the nomenclature of International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC).
  • IUPAC International Union of Pure and Applied Chemistry
  • R and S absolute configuration
  • Relative arrangement is indicated by the * mark (R * and S * ) when the arrangement of the asymmetric center described first is R or S, or the prefix (symbol) rel- (before the name) It may be shown by putting relative).
  • Racemic mixtures usually indicate, in particular, their absolute configuration without R and S, but with the symbols RS and SR in place of R * and S * , or with the prefix (symbol) rac- (in front of the name. (Meaning of racemic).
  • the present invention also includes so-called prodrugs.
  • the prodrug is a compound having a group that can be converted into an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group or the like of the compound by hydrolysis or under physiological conditions, and as a group forming such a prodrug, Med., Vol. 5, pp. 2157-2161, 1985 etc.
  • the compound has an amino group
  • a compound whose amino group is acylated, alkylated, phosphorylated for example, its amino group is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4- A) methoxycarbonylated, tetrahydrofuranylated, pyrrolidylmethylated, pivaloyloxymethylated, tert-butylated compound, etc.
  • the compound has a hydroxyl group
  • Compounds whose hydroxyl groups are acylated, alkylated, phosphorylated, borated (for example, their hydroxyl groups are acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated, dimethylaminomethylcarbonylated) Compounds, etc.) and the like
  • Method A is a method for producing compound (AV).
  • Bn represents a benzyl group
  • R 1 and R 2 are bonded to each other to form a substituent, and represent any group selected from the following.
  • R 12 C1-C6 alkyl group, hydroxy C1-C6 alkyl group, C1-C6 alkylcarbonyl group, or C1-C6 alkoxycarbonyl group]
  • (A1 step) Step of oxidative cleavage (when ozone is used)
  • compound (A-II) is obtained by reacting compound (AI) with ozone and a reducing agent.
  • the reducing agent include triphenylphosphine and dimethyl sulfide.
  • the solvent include methanol, dichloromethane and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about -78°C to room temperature, and the reaction time is usually about 0.25 to 24 hours.
  • compound (A-II) is obtained by reacting compound (AI) with an oxidizing agent.
  • the oxidizing agent include potassium permanganate, osmium tetroxide, sodium periodate, and the like, or a mixture thereof.
  • the solvent include tetrahydrofuran, acetonitrile, water, dichloromethane and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually 0° C. to room temperature, and the reaction time is usually 0.5 to 24 hr.
  • Step A2 Step of Epoxidation This is a step of obtaining a compound (A-III) by reacting the compound (AI) with an oxidizing agent in the presence or absence of a base.
  • the base include sodium hydrogen carbonate, pyridine and the like.
  • the oxidizing agent include 3-chloroperbenzoic acid (mCPBA), hydrogen peroxide and the like.
  • the solvent include dichloromethane, acetonitrile, methanol, water and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0°C to 60°C, and the reaction time is usually about 0.25 to 24 hours.
  • Step A3 Step of ring opening of epoxy Step of obtaining compound (A-IV) from compound (A-III) in the presence or absence of acid or base using an aqueous solvent Is.
  • the acid include sulfuric acid and the like.
  • the base include sodium hydroxide and the like.
  • the solvent include tetrahydrofuran, methanol, water and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually room temperature to about 100° C., and the reaction time is usually about 0.25 to 24 hours.
  • Step A4 Step of Performing Oxidative Cleavage This is a step of reacting the compound (A-IV) with an oxidizing agent to obtain the compound (A-II).
  • the oxidizing agent include sodium periodate and the like.
  • the solvent include tetrahydrofuran, acetonitrile, methanol, water and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually 0° C. to room temperature, and the reaction time is usually 0.5 to 24 hr.
  • Step A5 Step of forming a ring
  • the compound (A-II) is reacted with benzylamine and 1,3-acetonedicarboxylic acid in the presence of an acid to obtain the compound (AV).
  • the acid include hydrochloric acid and the like.
  • the solvent include tetrahydrofuran, acetonitrile, methanol, water and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0°C to 60°C, and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Method B is a method for producing compound (B-III).
  • Bn represents a benzyl group
  • R 1 and R 2 are bonded to each other to form a substituent, and represent any group selected from the following.
  • R 12 C1-C6 alkyl group, hydroxy C1-C6 alkyl group, C1-C6 alkylcarbonyl group, or
  • the C1-C6 alkoxycarbonyl group P a1 represents a commonly used protective group for an amino group.
  • Step B1 Step of Deprotection This is a step of obtaining the compound (B-II) from the compound (BI) in a hydrogen atmosphere in the presence or absence of an acid using a transition metal catalyst.
  • the acid include hydrochloric acid, hydrogen chloride-1,4-dioxane, hydrogen chloride-ethyl acetate and the like.
  • the transition metal catalyst include palladium-carbon, palladium hydroxide-carbon, Raney nickel and the like.
  • the solvent include methanol, ethanol, ethyl acetate, chloroform and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually 0 to 100°C, and the reaction time is usually 0.5 to 24 hours.
  • a compound (B-III) is obtained by reacting the compound (B-II) with a carbamate-forming reagent in the presence of a base.
  • the carbamate group is generally a t-butoxycarbonyl (Boc) group, 2-(trimethylsilyl)ethoxycarbonyl (Teoc) group, allyloxycarbonyl (Alloc) group, benzyloxycarbonyl (Cbz) group or the like.
  • a carbamate group used in the synthesis as a protecting group for an amino group is shown.
  • Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, sodium hydrogen carbonate, 4-dimethylaminopyridine and the like.
  • Examples of the carbamate-forming reagent include chloroformic acid ester, dicarbonic acid diester, succinimidyl carbonate and the like.
  • Examples of the solvent include tetrahydrofuran, dichloromethane, N,N-dimethylformamide, water and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 80° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Method C is a method for producing compound (C-II).
  • R 1 and R 2 have the same meanings as in the case of the compound of the above formula (1), and P a1 has the same meaning as above. ]
  • (C1 step) Deprotection step (In the case of t-butoxycarbonyl (Boc) group)
  • a compound (C-II) containing an amino group protected by a t-butoxycarbonyl group is reacted with an acid to give a compound (C-II).
  • the acid include hydrochloric acid, hydrogen chloride-1,4-dioxane, hydrogen chloride-ethyl acetate, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • the solvent include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dichloromethane, water and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • a compound (C-II) is obtained by performing a reaction from a compound (CI) containing an amino group protected by a benzyl group in a hydrogen atmosphere, in the presence or absence of an acid, using a transition metal catalyst. ..
  • This step can be performed by the same method as in (B1 step).
  • Method D is a method for producing compound (D-III).
  • R 1 and R 2 have the same meanings as in the case of the compound of the above formula (1), and P a1 has the same meaning as above. ]
  • Step D1 Step of forming thiazole ring (When using sulfur)
  • a compound (D-II) is obtained by reacting the compound (DI) with a base, sulfur, cyanamide, and an acid.
  • the base include pyrrolidine, piperidine, diethylamine, pyridine and the like.
  • the acid include hydrogen chloride-1,4-dioxane, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • the solvent include methanol, ethanol, isopropanol, toluene and the like.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 130° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • compound (D-II) is obtained by reacting compound (DI) with a halogenating reagent and thiourea in the presence or absence of a base.
  • a halogenating reagent include N-bromosuccinimide, bromine, bromine-1,4-dioxane complex, pyridinium bromide perbromide, iodine, N-iodosuccinimide and the like.
  • the base include sodium hydrogen carbonate and the like.
  • the solvent include chloroform, ethanol and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • (D2 step) Deprotection step (In the case of t-butoxycarbonyl (Boc) group)
  • a compound (D-III) containing an amino group protected by a t-butoxycarbonyl group is reacted with an acid to obtain a compound (D-III).
  • the acid include hydrochloric acid, hydrogen chloride-1,4-dioxane, hydrogen chloride-ethyl acetate, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • the solvent include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dichloromethane, water and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Method E is a method for producing compound (E-IV).
  • R 1 and R 2 have the same meanings as in the case of the compound of the above formula (1), P a1 has the same meaning as described above, and P a2 independently of P a1.
  • the commonly used amino-protecting groups selected are shown below.
  • Step E1 Step of forming thiazole ring This is a step of obtaining compound (E-II) from compound (EI). This step can be performed by the same method as in (D1 step).
  • (E2 step) Protection step (For carbamate group)
  • the carbamate group is generally a t-butoxycarbonyl (Boc) group, 2-(trimethylsilyl)ethoxycarbonyl (Teoc) group, allyloxycarbonyl (Alloc) group, benzyloxycarbonyl (Cbz) group or the like.
  • a carbamate group used in the synthesis as a protecting group for an amino group is shown.
  • compound (E-III) is obtained from compound (E-II) using a base and a carbamate-forming reagent. This step can be performed by the same method as in (B2 step).
  • acyl group refers to an acyl group which is generally used as a protective group for an amino group in synthesis such as acetyl group, trifluoroacetyl group, benzoyl group and the like.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like.
  • the acylating reagent include acyl chloride and acid anhydride.
  • the solvent include tetrahydrofuran, dichloromethane, N,N-dimethylformamide and the like.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 80° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • the compound (E-III) containing an amino group protected by a 2-(trimethylsilyl)ethoxycarbonyl group is reacted with a desilylation reagent or an acid to obtain a compound (E-IV).
  • a desilylation reagent include tetrabutylammonium fluoride (TBAF), hydrogen fluoride, hydrogen fluoride pyridine and the like.
  • Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrochloric acid-methanol, hydrochloric acid-1,4-dioxane, hydrochloric acid-ethyl acetate, acetic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, etc.
  • the solvent include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, acetonitrile, water and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 60° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Method F is a method for producing the compound (F-IV) of the present invention.
  • Step F1 Step of forming thiazole ring This is a step of obtaining compound (F-II) from compound (FI). This step can be performed by the same method as in (D1 step).
  • (F2 step) Step of performing urea formation From the compound (F-II), a urea formation reagent, a corresponding amine or a hydrochloride thereof is reacted in the presence or absence of a base to give a compound (F-III).
  • a urea-forming reagent include carbonyldiimidazole, triphosgene, phenyl chloroformate, 4-nitrophenyl chloroformate and the like.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine and the like.
  • the solvent include N,N-dimethylformamide, dichloromethane, tetrahydrofuran and the like.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 60° C., and the reaction time is usually about 1 to 48 hours.
  • Step F3 Deprotection step This is a step of obtaining compound (F-IV) from compound (F-III). This step can be performed by the same method as in (E3 step).
  • Method G is a method for producing compound (G-VI).
  • R 5 has the same meaning as in the case of the compound of the above formula (1), and P a1 has the same meaning as above.
  • R 1′ and R 2′ are bonded to each other to form a substituent and represent the groups shown below.
  • P a3 represents a commonly used protecting group for an amino group, which is selected independently of P a1 and P a2 .
  • R 1′′ and R 2′′ are bonded to each other to form a substituent, and are the groups shown below.
  • R 1′′′ and R 2′′′ are bonded to each other to form a substituent, and are the groups shown below.
  • R 12 is a C1-C6 alkyl group, a hydroxy C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkylcarbonyl group, Alternatively, it represents a C1-C6 alkoxycarbonylmethyl group.
  • Step G1 Step of forming thiazole ring This is a step of obtaining compound (G-II) from compound (GI). This step can be performed by the same method as in (D1 step).
  • Step G2 Step of Ureaization This is a step of obtaining compound (G-III) from compound (G-II). This step can be performed by the same method as in (F2 step).
  • Step G3 Deprotection step is a step of obtaining compound (G-IV) from compound (G-III). This step can be performed by the same method as in (E3 step).
  • Step G4 Step of modifying amino group (In case of carbamate)
  • a compound (GV) is obtained by reacting the compound (G-IV) with a base and a carbamate-forming reagent.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, sodium hydrogen carbonate, 4-dimethylaminopyridine and the like.
  • the carbamate forming reagent include chloroformic acid ester, dicarbonic acid diester and the like.
  • the solvent include tetrahydrofuran, dichloromethane, N,N-dimethylformamide and the like.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 80° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • a compound (GV) is obtained by reacting the compound (G-IV) with a base and an acylating reagent.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like.
  • the acylating reagent include acyl chloride and acid anhydride.
  • the solvent include tetrahydrofuran, dichloromethane, N,N-dimethylformamide and the like.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 80° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • compound (GV) is reacted with a corresponding alkylating reagent in the presence of a base to give compound (GV).
  • alkylating reagent include alkyl halides such as alkyl iodide and alkyl bromide, and sulfonates such as alkyl tosylate and alkyl mesylate.
  • base include triethylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate and the like.
  • the solvent include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N,N-dimethylformamide and the like.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • compound (GV) is obtained by reacting compound (G-IV) with a reducing agent and a corresponding aldehyde in the presence or absence of an acid.
  • a reducing agent include sodium triacetoxyborohydride and sodium cyanoborohydride.
  • the acid include acetic acid, tetraisopropyl orthotitanate, zinc chloride and the like.
  • the solvent include methanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, dichloromethane and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 80° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Step G5 Deprotection step is a step of obtaining compound (G-VI) from compound (GV). This step can be performed by the same method as in (E3 step).
  • R 1 , R 2 and R 5 have the same meanings as in the case of the compound of the above formula (1).
  • a necessary compound such as the following compound is appropriately used as a starting material.
  • Manufacture can also be performed to provide the desired compound of the invention.
  • R 1 and R 2 have the same meaning as in the case of the compound of the above formula (1), and P a2 has the same meaning as above. ]
  • Method H is a method for producing the compound (H-II) of the present invention.
  • Step H1 Step of Coupling with Heterocycle
  • compound (HI) is reacted with ZY-Cl in the presence of a base to give compound (H-II).
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate and the like.
  • the solvent include N,N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 140° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours.
  • Method I is a method for producing the compound (I-II) of the present invention.
  • Step I1 Step of Coupling with Heterocycle This is a step of reacting compound (II) with a condensing agent in the presence of a base to give compound (I-II).
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine and the like.
  • the condensing agent include phosphorus nitride chloride (trimer).
  • the solvent include N,N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 140° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours.
  • Method J is a method for producing the compound (J-III) of the present invention.
  • Step J1 Step of Cyanamide Formation
  • the compound (JI) is reacted with cyanogen halide in the presence or absence of a base to obtain the compound (J-II).
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate and the like.
  • the solvent include acetonitrile, acetone, dichloromethane, tetrahydrofuran and the like.
  • the reaction temperature is usually about 0° C. to room temperature, and the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours.
  • Step J2 Step of Performing Ring Formation
  • the compound (J-II) is reacted with a metal halide, an acid and a corresponding amide oxime to obtain the compound (J-III).
  • the metal halide include zinc chloride and zinc bromide.
  • the acid include p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid and the like.
  • the solvent include diethyl ether, tetrahydrofuran, ethyl acetate, ethanol, water and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours.
  • Method K is a method for producing the compound (KV) of the present invention.
  • R 1 , R 2 , R 5 and Z represent the same meaning as in the case of the compound of the above formula (1), R k1 represents a phenoxy group which may have a substituent, or an imidazolyl group. Indicates. ]
  • Step K1 Step of Carboxylation This is a step of obtaining a compound (K-II) from a compound (KI) by reacting it with a carbonylating agent in the presence of a base.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, sodium hydrogen carbonate and the like.
  • the carbonylating agent include carbonyldiimidazole, phenyl chloroformate, 4-nitrophenyl chloroformate and the like.
  • the solvent include tetrahydrofuran, dichloromethane, water and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0° C. to room temperature, and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Step K2 Step of performing amidation using hydrazine From compound (K-II), in the presence or absence of a base, using a hydrazine hydrate, a reaction to obtain a compound (K-III) Is.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, dimethylaminopyridine and the like.
  • the solvent include ethanol, tetrahydrofuran, acetonitrile and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually room temperature to about 100° C., and the reaction time is usually about 1 to 24 hours.
  • Step K3 Step of amidating acylhydrazine (When using the corresponding carboxylic acid and condensing agent)
  • compound (K-IV) is obtained by reacting compound (K-III) with a condensing agent and a corresponding carboxylic acid in the presence of a base.
  • HATU O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethylronium hexafluorophosphate
  • DMT-MM 4-(4,6-dimethoxy- 1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholine
  • WSC or EDCI 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide
  • BOP reagent 1H-benzotriazole- 1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate
  • Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, dimethylaminopyridine and the like.
  • N-hydroxysuccinimide (HOSu), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt) or the like can be added.
  • the reaction may be allowed to proceed smoothly depending on the additive.
  • Examples of the solvent include tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, dichloromethane and the like, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0° C. to room temperature, and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • a compound (K-IV) is obtained by reacting a compound (K-III) with a carboxylic acid chloride prepared from a corresponding carboxylic acid using a dehydration chlorinating agent in the presence of a base.
  • a dehydrating chlorinating agent include oxalyl chloride, thionyl chloride, sulfuryl chloride, phosphorus pentachloride and the like.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine and the like.
  • the solvent examples include tetrahydrofuran, dichloromethane, N,N-dimethylformamide and the like, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • compound (K-IV) is obtained by reacting compound (K-III) with a corresponding carboxylic acid chloride in the presence of a base.
  • a base include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine and the like.
  • the solvent include tetrahydrofuran, dichloromethane, N,N-dimethylformamide and the like, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Step K4 Step of forming a ring
  • the compound (K-IV) is reacted with a dehydrating agent to obtain the compound (KV).
  • the dehydrating agent include (methoxycarbonylsulfamoyl)triethylammonium hydroxide inner salt and tosyl chloride.
  • the solvent include toluene, acetonitrile, dichloromethane and the like.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Method L is a method for producing the compound (LV) of the present invention.
  • (L1 step) Step of performing thiourea
  • a reaction is carried out.
  • the base include triethylamine, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]-7-undecene, sodium carbonate and the like.
  • the solvent include tetrahydrofuran, dichloromethane, N,N-dimethylformamide, acetonitrile, water and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0°C to 80°C, and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Step L2 Step of performing amidation with hydrazine From compound (L-II), in the presence or absence of a base, using hydrazine hydrate, a reaction to obtain a compound (L-III) Is.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, dimethylaminopyridine and the like.
  • the solvent include ethanol, tetrahydrofuran, acetonitrile and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually room temperature to about 100° C., and the reaction time is usually about 1 to 24 hours.
  • Step L3 Step of amidating carbothiohydrazide This is a step of obtaining compound (L-IV) from compound (L-III). This step can be performed by the same method as in (K3 step).
  • compound (LV) is obtained by reacting compound (L-IV) with or without a base using a condensing agent.
  • a condensing agent 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide (WSC or EDCI), 1H-benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate (BOP reagent) Etc.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, dimethylaminopyridine and the like.
  • the solvent examples include dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide and the like, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually room temperature to about 100° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • a compound (LV) is obtained by reacting the compound (L-IV) with a dehydrating agent.
  • the dehydrating agent include (methoxycarbonylsulfamoyl)triethylammonium hydroxide inner salt and tosyl chloride.
  • the solvent include toluene, acetonitrile, dichloromethane and the like.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Method M is a method for producing the compound (M-II) of the present invention.
  • (M1 step) Step of performing ring formation
  • 1,1-dibromoformaldoxime and a corresponding alkyne are used to carry out a reaction to obtain a compound (M-II) from the compound (MI).
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine and the like.
  • the solvent include tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0° C. to room temperature, and the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours.
  • Method X is a method for producing the compound (X-VI) of the present invention.
  • R 1 , R 2 , R 5 and Z have the same meanings as in the case of the compound of the general formula (1), Ph represents a phenyl group, Imd represents an imidazolyl group, and R x1 Indicates OPh or Imd. ]
  • Step X1 Step of performing coupling Step of obtaining compound (X-II) from compound (XI), in the presence of a base, in the presence of 1,1′-thiocarbonyldiimidazole or phenyl chlorothionoformate, the reaction Is.
  • a base include sodium tert-butoxide, lithium bis(trimethylsilyl)amide and the like.
  • the solvent include tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0°C to 60°C, and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Step X2 Step of performing coupling Step of obtaining a compound (X-IV) from the compound (X-II), in the presence or absence of a base, using the compound (X-III), a coupling reaction Is.
  • the base include triethylamine, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]-7-undecene, sodium carbonate and the like.
  • the solvent include tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, ethanol and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0°C to 100°C, and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Step X3 Step of Performing Methylation
  • compound (X-IV) is reacted in the presence of a base using a methylating reagent to obtain compound (XV).
  • a methylating reagent include iodomethane and dimethylsulfate.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate and the like.
  • the solvent include tetrahydrofuran, acetonitrile, N,N-dimethylformamide, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Step X4 Step of Performing Cyclization
  • the compound (XV) is reacted with hydroxylamine or its hydrochloride in the presence or absence of a base to obtain the compound (X-VI).
  • the base include triethylamine, sodium acetate, sodium hydrogen carbonate and the like.
  • the solvent include methanol, ethanol, water and the like, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually room temperature to about 100° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Method N is a method for producing the compound (N-III) of the present invention.
  • Step N1 Step of Ureaization Step of obtaining compound (N-II) from compound (NI). This step can be performed by the same method as in (F2 step).
  • Step N2 Step of Performing Ring Formation
  • compound (N-II) is reacted with a dehydrating agent in the presence or absence of a base to give compound (N-III).
  • the dehydrating agent include trifluoroacetic anhydride, phosphorus oxychloride and the like.
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine, dimethylaminopyridine and the like.
  • the solvent include dichloromethane, tetrahydrofuran and the like, or no solvent.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 24 hours.
  • Method Y is a method for producing the compound (Y-II) of the present invention.
  • R 1 , R 2 , R 5 , and Z have the same meanings as in the case of the compound of the general formula (1), and Ph represents a phenyl group.
  • Step Y1 a step of forming a benzoxazole ring
  • the reaction is performed.
  • the acid include acetic acid and the like.
  • the base include triethylamine and the like.
  • the solvent include chloroform, toluene and the like.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours.
  • Method Z is a method for producing the compound (Z-II) of the present invention.
  • R 1 , R 2 , R 5 , and Z have the same meanings as in the case of the compound of the general formula (1), and LG represents a leaving group.
  • Step Z1 Step of carrying out coupling reaction using transition metal catalyst From compound (ZI), using copper or palladium catalyst, in the presence or absence of a base and a ligand, the reaction is carried out to give compound (Z -II) is obtained.
  • the copper catalyst include copper iodide, copper chloride, copper acetate, copper sulfate and the like.
  • the palladium catalyst include tetrakis(triphenylphosphine)palladium, tris(dibenzylideneacetone)dipalladium, palladium acetate, bis(triphenylphosphine)palladium dichloride and the like.
  • Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate, cesium carbonate and the like.
  • Examples of the solvent include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, water, N,N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, toluene, and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually room temperature to about 150° C., and the reaction time is usually about 0.5 to 48 hours.
  • Method O is a method for producing the compound (O-III) of the present invention.
  • Step O1 Step of forming thiazole ring This is a step of obtaining compound (O-II) from compound (OI). This step can be performed by the same method as in (D1 step).
  • (O2 step) Step of performing urea formation This is a step of obtaining compound (O-III) from compound (O-II). This step can be performed by the same method as in (F2 step).
  • Method Q is a method for producing the compound (Q-III) of the present invention.
  • R 1 , R 2 , R 5 , Z, and Y have the same meanings as in the case of the compound of the above formula (1), and P a2 has the same meaning as above. ]
  • (Q1 step) Deprotection step (In the case of t-butoxycarbonyl (Boc) group) In this step, the compound (QI) containing an amino group protected by a t-butoxycarbonyl group is reacted with an acid to give the compound (Q-II). This step can be performed by the same method as in (C1 step).
  • a compound (Q-II) is obtained by reacting a compound (QI) containing an amino group protected with a 2-(trimethylsilyl)ethoxycarbonyl group with a desilylation reagent or an acid.
  • This step can be performed by the same method as in (E3 step).
  • the palladium catalyst examples include tetrakis(triphenylphosphine)palladium, [1,1′-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium, tris(dibenzylideneacetone)dipalladium, palladium acetate, acetylacetone palladium, bis(triphenylphosphine). ) Palladium dichloride and the like can be mentioned.
  • Phosphine ligands used with palladium catalysts include 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (xantphos), 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene (dppf), 2 2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1-binaphthyl (BINAP), bis(diphenylphosphino)methane (DPPM), triphenylphosphine or 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane (DPPE) Can be mentioned.
  • the base include diethylamine and morpholine.
  • the solvent include acetonitrile, tetrahydrofuran, dichloromethane, water and the like, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is usually room temperature to 60° C., and the reaction time is usually 0.5 to 48 hours.
  • Step Q2 Step of Ureaization This is a step of obtaining compound (Q-III) from compound (Q-II). This step can be performed by the same method as in (F2 step).
  • the compound produced by the above method can be isolated and purified by a known method, for example, extraction, precipitation, distillation, chromatography, fractional recrystallization, recrystallization and the like. Further, when the compound or the intermediate for production has an asymmetric carbon, an optical isomer is present. Each of these optical isomers can be isolated and purified by a conventional method such as fractional recrystallization (salt resolution) in which an appropriate salt is recrystallized or column chromatography. References for methods of resolving optical isomers from racemates include "Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley And Sons, Inc.” by J. Jacques et al.
  • Dose form It is administered orally by tablets, pills, capsules, granules, powders, solutions, etc., or injections for intra-articular, intravenous, intramuscular, etc., suppositories, eye drops, eye ointments, transdermal solutions. , Ointment, transdermal patch, transmucosal solution, transmucosal patch, parenteral administration such as inhalant.
  • a solid composition for oral administration Tablets, powders, granules and the like are used.
  • Such a solid composition comprises one or more active ingredients and at least one inert excipient such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone. , And/or magnesium aluminometasilicate and the like.
  • the solid composition contains an inert additive, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrating agent such as sodium carboxymethyl starch, a stabilizer, and a solubilizing agent. May be.
  • the tablets or pills may be coated with a sugar coating or a film of a gastric or enteric substance.
  • liquid composition for oral administration Pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like are used.
  • the liquid composition may contain solubilizers, auxiliary agents such as humectants, sweeteners, flavors, fragrances and preservatives in addition to the inert diluent.
  • Aseptic aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions are used.
  • the aqueous solvent include distilled water for injection and physiological saline.
  • the non-aqueous solvent include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80.
  • Such an injectable composition may further contain a tonicity agent, a preservative, a wetting agent, an emulsifying agent, a dispersing agent, a stabilizing agent, or a solubilizing agent.
  • injectable compositions can be sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending of a bactericide, or irradiation. Further, these injectable compositions can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving or suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • Ointments, plasters, creams, jellies, poultices, sprays, lotions, eye drops, eye ointments and the like are used.
  • These external preparations include commonly used ointment bases, lotion bases, aqueous or non-aqueous liquids, suspensions, emulsions and the like.
  • ointment or lotion base polyethylene glycol, propylene glycol, white petrolatum, white beeswax, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, glyceryl monostearate, stearyl alcohol, cetyl alcohol, lauromacrogol, sorbitan sesquioleate, etc. used.
  • a solid, liquid or semi-solid transmucosal agent such as an inhalant or a nasal agent is used, and can be manufactured according to a conventionally known method.
  • known excipients and, in addition, pH adjusters, preservatives, surfactants, lubricants, stabilizers, thickeners and the like may be appropriately added.
  • an appropriate device for inhalation or insufflation can be used as the administration method.
  • the compounds are administered alone or as powders of a formulated mixture, or as a solution or suspension in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, using known tevices or nebulizers such as metered dose inhalers. be able to.
  • the dry powder inhaler or the like may be for single or multiple administration, and dry powder or powder-containing capsule can be used.
  • a suitable ejection agent can be used.
  • it may be in the form of a pressurized aerosol spray using a suitable gas such as chlorofluoroalkane, hydrofluoroalkane or carbon dioxide.
  • the daily dose is about 0.001-100 mg/kg of body weight, preferably O.1-30 mg/kg, more preferably 0.1-10 mg/kg. Or, administer in two or more divided doses.
  • a suitable daily dose is about 0.0001-10 mg/kg of body weight, and the daily dose may be administered once or in several divided doses.
  • a transmucosal agent about 0.001-100 mg/kg of body weight is administered once a day or in divided doses. The dose is appropriately determined according to each case in consideration of symptoms, age, sex and the like.
  • the present invention in the present invention, it can be used in combination with various therapeutic or prophylactic agents for diseases considered to exhibit their effectiveness.
  • the combination may be administered simultaneously, or separately and continuously or at desired time intervals.
  • the preparation for co-administration may be a combination drug or separately formulated.
  • (Formulation Example 1) Powder A powder is obtained by mixing 5 g of the compound of the present invention or a salt thereof, 895 g of lactose and 100 g of corn starch with a blender.
  • (Formulation Example 2) Granules After mixing 5 g of the compound of the present invention or a salt thereof, 865 g of lactose and 100 g of low-substituted hydroxypropylcellulose, 300 g of 10% hydroxypropylcellulose aqueous solution is added and kneaded. This is granulated using an extrusion granulator and dried to obtain a granule.
  • (Formulation Example 3) Tablets The compound of the present invention or a salt thereof 5 g, lactose 90 g, corn starch 34 g, crystalline cellulose 20 g and magnesium stearate 1 g are mixed in a blender and then tableted by a tableting machine to give tablets.
  • Ointment A mixture of the compound of the present invention or a salt thereof (5 g) in a mixture of 50 g of propylene glycol, 50 g of polyethylene glycol and 50 g of glyceryl monooleate (Capmul GMO-50 EP, NF) at 60°C to 80°C. Dissolve by heating.
  • White petrolatum (350 g) is added, and the mixture is stirred at 60°C to 80°C for 15 minutes, and then slowly cooled with stirring to obtain a 1.0% ointment.
  • White vaseline (350 g) is added, and the mixture is stirred at 60°C to 80°C for 15 minutes, and then slowly cooled with stirring to give a 1.0% ointment.
  • the pharmacological activity of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof was confirmed by the following tests.
  • test substance final concentration example: 0.046, 0.14, 0.41, 1.2, 3.7, 11, 33, 100 ⁇ M
  • DMSO 0.1 ⁇ L was dispensed to the plate and assay buffer (10 mM Tris-HCl pH 5 ⁇ L of SIRT6 enzyme diluted with 8.0, 0.1% BSA, 0.01% Tween 20, 1 mM DTT, 12.5% Glycerol (prepared by Daiichi Sankyo RD Novare Co., Ltd., final concentration: 25 ng/mL) was added. ..
  • the enzymatic reaction was [Lys(Ac)9]-Histone H3 (1-21)-NH2, H3K9 (Ac), biotin-labeled, amide (AnaSpec, AS-64190, final concentration: 2 nM) and ⁇ -Nicotinamide adenine.
  • the reaction was started by adding 5 ⁇ L of a mixed solution of dinucleotide (Sigma-Aldrich, N8285-15VL, final concentration: 10 ⁇ M), and reacted at room temperature for 30 minutes.
  • Nicotinamide (Sigma-Aldrich, 72340-100G, final concentration: 100 mM) prepared with AlphaLISA Epigenetics Buffer (PerkinElmer, AL008C), AlphaLISA Anti-unmodified Histone H3 Lysine 9/Lysine 27 (H3K9/K27) Acceptor Beads (PerkinElmer, 10 ⁇ L of a mixture of AL138, final concentration: 10 ⁇ g/mL) and AlphaScreen Streptavidin Donor beads (PerkinElmer, 6760002, final concentration: 5 ⁇ g/mL) was added, reacted at room temperature for 60 minutes, and then stopped and acetylated. Was detected. The emission intensity was measured by EnVision (PerkinElmer).
  • the relative enzyme activity (%) of the test substance was calculated from the following mathematical formula.
  • Relative enzyme activity (%) [(test substance-added well luminescence intensity-DMSO(-) well luminescence intensity) / (DMSO(+) well luminescence intensity-DMSO(-) well luminescence intensity)] x 100
  • EC 150 concentration of compound showing relative enzyme activity 150%) of the test substance was calculated from the Sigmoidal dose-response (variable slope) of GraphPad Prism (GraphPad Software) using the relative enzyme activity (%) value at each concentration. Shown in 1.
  • Acetonitrile (12 L) was added to the reaction mixture, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, the precipitated solid was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and most of the acetonitrile was distilled off. Subsequently, 1,3-acetonedicarboxylic acid (4.47 kg), acetonitrile (8 L) and 12 M hydrochloric acid (719 mL) were added, cooled to 10°C, and benzylamine (2.98 kg) was added at 10-30°C. It was added dropwise. After stirring at 10 to 20°C for 1 hour, the mixture was stirred at 50°C for 16 hours. The precipitated solid was collected by filtration and washed with ethanol (300 mL) to give the title compound (2.70 kg, yield: 33%) as a pale yellow solid.
  • Example 1b-1 9-benzyl-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-7-one (150 g) of Example 1(1a) was dissolved in 1 M hydrochloric acid (1 L) and ethanol (700 mL), 10% Palladium on carbon (20 g) was added, and the mixture was stirred at 50° C. for 20 hours under a hydrogen (50 psi) atmosphere. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to remove most of the ethanol and obtain a mixture containing 3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-7-one hydrochloride.
  • Example 1b-2 Tetrahydrofuran (1.2 L) and sodium hydrogen carbonate (327 g) were added to the mixture obtained in Example 1b-1 and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr, di-tert-butyl dicarbonate (339 g) was added, and the mixture was stirred at 30- The mixture was stirred at 40°C for 16 hours. After filtering the reaction mixture, the filtrate was extracted three times with ethyl acetate.
  • Example 1(1b) Tert-Butyl 7-oxo-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylate (300 g) of Example 1(1b) was dissolved in toluene (1.4 L), and pyrrolidine (146 mL). ) And tosyl acid monohydrate (30.0 g) were added at room temperature, and the mixture was stirred at 135° C. for 4 hours using a Dean-Stark apparatus. The solvent was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in methanol (1.5 L), sulfur (43.0 g) and cyanamide (68.0 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hr.
  • the obtained solid was added to 1 M aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in ethyl acetate (1 L) at 60°C, and petroleum ether (1 L) was added. After stirring at 60°C for 0.5 hours, slowly cool to room temperature, collect the precipitated solid by filtration, and wash with ethyl acetate/petroleum ether (100 mL/100 mL) to give tert-butyl (4S,8S)-2.
  • Example 6 3-(cyclopropanecarbonyl)-N'-hydroxybenzene-1-carboximidamide of Example 6 (6d) (150 mg) was dissolved in N,N-dimethylformamide (3 mL), Example 6 (6c ) Methyl N-[(10-cyano-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl)carbamoyl ] Glycinate (212 mg), zinc chloride (29 mg), and tosylic acid monohydrate (36 mg) were sequentially added at room temperature, and the mixture was stirred at 80°C for 12 hr.
  • the title compound (25 mg, yield: 6.4%) was obtained as a white solid.
  • Tetrahydrofuran (600 mL) and sodium hydrogencarbonate (234 g) were added to an aqueous solution (700 mL) of 3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-7-one hydrochloride synthesized in Example 1 (1b-1).
  • a solution of the residue obtained above in tetrahydrofuran (450 mL) was added over 30 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
  • the reaction mixture was extracted with ethyl acetate three times, and the combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Example 7(7b) 2-(Trimethylsilyl)ethyl 7-oxo-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylate (90 g) of Example 7(7b) was dissolved in toluene (450 mL), and pyrrolidine was used. (31 g) and tosylic acid monohydrate (10 g) were added at room temperature, and the mixture was stirred at 135° C. for 6 hours using a Dean-Stark apparatus. The residue obtained by evaporating the solvent from the reaction mixture under reduced pressure was dissolved in methanol (450 mL), sulfur (10.3 g) and cyanamide (17.5 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hr.
  • Example 7(7a) 3-(difluoromethyl)-N'-hydroxybenzene-1-carboximidamide (1.72 g) of Example 7(7a) was dissolved in N,N-dimethylformamide (17 mL), Example 7(7f) Tert-Butyl (10-cyano-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl)carbamate (3.14 g), zinc chloride (252 mg), and tosyl acid monohydrate (352 mg) were sequentially added at room temperature, and the mixture was stirred at 80°C for 12 hours.
  • tert-Butyl 3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (CAS registry number: 185099-67-6) (110 g) was dissolved in toluene (500 mL) and pyrrolidine (49 mL) was added. ) And tosyl acid monohydrate (8.4 g) were added at room temperature, and the mixture was stirred at 130° C. for 18 hours using a Dean Stark apparatus. The solvent was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in methanol (500 mL) and cooled to 0°C.
  • reaction mixture was added dropwise to a solution of 1,1-dibromoformamidoxime (3.66 g) in tetrahydrofuran (50 mL) at -10°C over 10 minutes,- The mixture was stirred at 10°C for 1 hour. Subsequently, 1-ethynyl-4-fluorobenzene (5.2 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted 3 times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed successively with dilute hydrochloric acid, water, and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • tert-Butyl 3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (CAS registry number: 185099-67-6) (103 g) was dissolved in methanol (300 mL) and 4 M hydrogen chloride was added. -1,4-Dioxane solution (320 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The solvent was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure to obtain 81 g (yield: quantitative) of the title compound as a pale yellow solid.
  • Example 9(9b) 2-(Trimethylsilyl)ethyl 3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (123 g) of Example 9(9b) was dissolved in toluene (500 mL) and pyrrolidine (49.4 g) Tosyl acid monohydrate (14.0 g) was added at room temperature, and the mixture was stirred at 135°C for 3 hours using a Dean-Stark apparatus. The solvent was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in methanol (500 mL), sulfur (16.5 g) and cyanamide (17.5 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
  • the precipitated solid was collected by filtration and washed with ethyl acetate to obtain 3.5 g of the hydrochloride of the title compound as a yellow solid.
  • the obtained hydrochloride was dissolved in water (50 mL), sodium hydrogen carbonate (2.47 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min.
  • the reaction mixture was extracted with ethyl acetate three times, and the combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • 1,1'-Carbonyldiimidazole (1.06 g) was added to a solution of N'-hydroxybicyclo[2.2.2]octane-1-carboxymidamide (1.00 g) in Example 10 (10c) in tetrahydrofuran (25 mL). And stirred at 60° C. for 3.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to about half amount, saturated saline was added, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate.
  • Example 11 4,4-Difluorocyclohexane-1-carbonitrile (0.70 g) of Example 11 (11d) was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL), hydroxylamine hydrochloride (0.37 g) and triethylamine (1.24 g) were added, and 65 The mixture was stirred at °C for 12 hours. Water was added to the residue obtained by distilling off the solvent from the reaction mixture under reduced pressure, and the reaction mixture was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (0.50 g, yield: 69%) as a white solid. It was
  • Example 11 (11e) 4,4-difluoro-N'-hydroxycyclohexane-1-carboximidamide (108 mg) of Example 11 (11e) was dissolved in N,N-dimethylformamide (10 mL) to give Example 11 (11c).
  • Methyl N-[(5-cyano-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbamoyl]glycinate (200 mg), zinc chloride (24 mg ) And tosylic acid monohydrate (28 mg) were sequentially added at room temperature, and the mixture was stirred at 80° C. for 12 hours.

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Abstract

本発明の課題は、SIRT6の活性化作用を有する特定アンテドラッグとしての化学構造を有する、炎症性の疾患の予防及び治療のための有効成分として有用な化合物を提供することである。本発明は、式(1)の化合物、又は、その薬学上許容される塩に関する。 （式(1)中の記号はそれぞれ、明細書に記載された定義と同様である。）

Description

アミノ酸化合物
　本発明は、SIRT6の活性化作用を有する特定の化学構造を有する化合物又はその薬学上許容される塩を提供するものである。
　サーチュインは、nicotinamide-adenine dinucleotide (NAD)-依存性の脱アシル化酵素である。原核生物から真核生物まで高度に保存されており、DNA修復、エネルギー代謝制御や老化・寿命等の、様々な生命現象において重要な機能を担っている（非特許文献1）。
　古くよりカロリー制限は寿命の延長と老化関連疾患とよばれるさまざまな疾患（代謝性疾患、がん、心・神経疾患、炎症性疾患など）を抑制することが知られているが、酵母や線虫などのモデル生物でサーチュインを欠損させるとカロリー制限による寿命の延長がみられなくなることなどから、サーチュインはカロリー制限のメカニズムの中で中心的な役割を持つと考えられている（非特許文献2）。
　ヒトを含めた哺乳類には、SIRT1-7まで7種のサーチュインが存在する。SIRT1, SIRT6, SIRT7は主に核内に局在しており、SIRT1は核質に、SIRT6はヘテロクロマチン領域に、またSIRT7は核小体に主に局在する。SIRT2は細胞質に、SIRT3-5はミトコンドリアに局在する（非特許文献3）。SIRT6は、脱アシル化活性とmono-ADPリボシル化活性を有する。SIRT6によるヒストンH3K9の脱アセチル化活性は、同じく核内に局在するSIRT1と比べて基質特異性が高く、SIRT6をノックアウトした細胞では、H3K9のアセチル化が亢進することから、主要な脱アセチル化酵素として働いていると考えられている（非特許文献4、5）。
　SIRT6のノックアウトマウスは、生後約2‐3週までは正常に発育するが、その後急速に、皮下脂肪の低下、骨密度の低下、脊柱彎曲、リンパ球の現象などの早期老化様症状を呈する（非特許文献6）。SIRT6はH3K9の脱アセチル化を介して、炎症・免疫応答に関わる転写因子NF-κBを制御しており、SIRT6を欠損したマウスでは、NF-κBによる炎症性サイトカインなどの発現が恒常的に活性化され慢性的な炎症状態が形成されている。SIRT6ノックアウトマウスの早期老化様症状は、NF-κBの抑制により改善される（非特許文献7）。一方、SIRT6を高発現させたSIRT6トランスジェニックマウスでは、カロリー制限と同様に高脂肪食負荷(HFD)に対して耐性となり、寿命が延長する（非特許文献8）。
　近年、サーチュインに関する研究が飛躍的に進み、特にSIRT6は、テロメアの安定化作用、DNA修復作用、抗老化作用、抗脂肪肝作用、抗肥満作用、抗糖尿病作用、抗アテローム性動脈硬化作用、抗特発性肺線維症(IPF)作用、心保護作用、抗炎症・抗リウマチ作用等、様々な機能を担うことが示唆されている（非特許文献6‐14）。これらのことから、SIRT6の発現量を増加、或いはSIRT6の活性を亢進する化合物は、上記を含む疾患に対して薬効を示す医薬品となることが期待されている。
Imai S and Guarente L. Ten years of NAD-dependent SIR2 family deacetylases: implications for metabolic diseases. Trends Pharmacol Sci. 2010 31(5):212-220. Guarente L. Calorie restriction and sirtuins revisited. Genes Dev. 2013 27(19):2072-2085. Michishita E, Park JY, Burneskis JM, et al. Evolutionarily conserved and nonconserved cellular localizations and functions of human SIRT proteins. Mol Biol Cell. 2005 16(10):4623-4635. Michishita E, McCord RA, Berber E, et al. SIRT6 is a histone H3 lysine 9 deacetylase that modulates telomeric chromatin. Nature. 2008 452(7186):492-496. Michishita E, McCord RA, Boxer LD, et al. Cell cycle-dependent deacetylation of telomeric histone H3 lysine K56 by human SIRT6. Cell Cycle. 2009 8(16):2664-2666. Mostoslavsky R, Chua KF, Lombard DB, et al. Genomic instability and aging-like phenotype in the absence of mammalian SIRT6. Cell. 2006 124(2):315-329 Kawahara TL, Michishita E, Adler AS, et al. SIRT6 links histone H3 lysine 9 deacetylation to NF-kappaB-dependent gene expression and organismal life span. Cell. 2009 136(1):62-74. Kanfi Y, Naiman S, Amir G, et al. The sirtuin SIRT6 regulates lifespan in male mice. Nature. 2012 483(7388):218-221 McCord RA, Michishita E, Hong T, et al. SIRT6 stabilizes DNA-dependent protein kinase at chromatin for DNA double-strand break repair. Aging 2009 1(1):109-121 Kim HS, Xiao C, Wang RH, et al. Hepatic-specific disruption of SIRT6 in mice results in fatty liver formation due to enhanced glycolysis and triglyceride synthesis. Cell Metab. 2010 12(3):224-236 Kanfi Y, Peshti V, Gil R, et al. SIRT6 protects against pathological damage caused by diet-induced obesity. Aging Cell. 2010 9(2):162-173. Stohr R, Mavilio M, Marino A, et al. ITCH modulates SIRT6 and SREBP2 to influence lipid metabolism and atherosclerosis in ApoE null mice. Sci Rep. 2015 Mar 17; 5: 9023. Minagawa S, Araya J, Numata T, et al. Accelerated epithelial cell senescence in IPF and the inhibitory role of SIRT6 in TGF-β-induced senescence of human bronchial epithelial cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2011 300(3): L391-401 Sundaresan NR, Vasudevan P, Zhong L, et al. The sirtuin SIRT6 blocks IGF-Akt signaling and development of cardiac hypertrophy by targeting c-Jun. Nat Med. 2012 18(11): 1643-1650
　本発明の化合物は、SIRT6の活性化作用を有する特定アンテドラッグとしての化学構造を有する、炎症性の疾患の予防及び治療のための有効成分として有用な化合物、その薬学上許容される塩等、又は、その新規な製造方法及び中間体を提供する。本発明の化合物、その薬学上許容される塩は、様々な面からこれまでに存する抗炎症剤とは異なる特性を有していることから新規な医薬品として有用であると考えられる。
　本発明者らは、炎症性の疾患の予防及び治療のための有効成分として有用な化合物、その薬学上許容される塩等について鋭意研究を行った結果、本発明の化合物、その薬学上許容される塩等を見出した。すなわち、本発明は以下に説明するとおりである。
[1]
式(1)の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
式(1)中の記号は、以下に示す意義を有する。
R1、R2：
それぞれ独立して、同一、又は、異なって、水素原子、又は、C1-C6アルキル基、
或いは、R1とR2は、互いに結合して置換基を形成し、以下から選択されるいずれかの基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　　R12：C1-C6アルキル基、ヒドロキシC1-C6アルキル基、C1-C6アルキルカルボニル基、
　　又は、C1-C6アルコキシカルボニル基
R5：
B群から選択される1又は2の基で置換されているC1-C6アルキル基、
B群から選択される1又は2の基で置換されているヒドロキシC1-C6アルキル基、
B群から選択される1又は2の基で置換されているC3-C6シクロアルキル基、又は、
以下に示される基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　　ｍは、1、2、又は、3
B群：
カルボキシ基、又は、
C1-C6アルコキシカルボニル基
Z：
以下から選択されるいずれかの基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　　RZ1：
　　ハロゲン原子、
　　ハロC1-C6アルキル基、
　　ハロC1-C6アルコキシ基、又は、
　　C3-C6シクロアルキルカルボニル基、
　　RZ2：
　　水素原子、又は、ハロゲン原子
Y：
以下から選択されるいずれかの基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
当該基は左右どちらの向きも取り得る。
　　RY1：水素原子、又は、C1-C6アルキル基
[2]
R1、R2が、水素原子、又は、
R1とR2が、互いに結合して置換基を形成し、以下から選択されるいずれかの基である、[1]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　　R12：メチル基、ヒドロキシエチル基、アセチル基、又は、
　　メトキシカルボニル基
[3]
R5が、
B1群から選択される1又は2の基で置換されているメチル基、
B1群から選択される1又は2の基で置換されているエチル基、又は、
B1群から選択される1又は2の基で置換されているプロピル基である、
[1]又は[2]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
　　B1群：
　　カルボキシ基、
　　メトキシカルボニル基、
　　エトキシカルボニル基、
　　プロポキシカルボニル基
[4]
R5が、
B1群から選択される1又は2の基で置換されているヒドロキシメチル基、
B1群から選択される1又は2の基で置換されているヒドロキシエチル基、又は、
B1群から選択される1又は2の基で置換されているヒドロキシプロピル基である、
[1]又は[2]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
　　B1群：
　　カルボキシ基、
　　メトキシカルボニル基、
　　エトキシカルボニル基、
　　プロポキシカルボニル基
[5]
R5が、
B1群から選択される1又は2の基で置換されているシクロブチル基、
B1群から選択される1又は2の基で置換されているシクロペンチル基、又は、
B1群から選択される1又は2の基で置換されているシクロヘキシル基である、
[1]又は[2]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
　　B1群：
　　カルボキシ基、
　　メトキシカルボニル基、
　　エトキシカルボニル基、
　　プロポキシカルボニル基
[6]
R5が、以下から選択されるいずれかの基である、[1]又は[2]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
[7]
Zが、以下に示される基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　　RZ1が、以下から選択されるいずれかの基であり、
　　フッ素原子、塩素原子、
　　シクロプロピルカルボニル基、
　　ジフルオロメチル基、
　　ジフルオロメトキシ基
　　RZ2が、以下から選択されるいずれかの基である、
　　水素原子、フッ素原子
[1]-[6]のいずれか１つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[8]
Zが、以下に示される基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　　RZ1が、以下から選択されるいずれかの基であり、
　　フッ素原子、塩素原子、
　　シクロプロピルカルボニル基、
　　ジフルオロメチル基、
　　ジフルオロメトキシ基
　　RZ2が、以下から選択されるいずれかの基である、
　　水素原子、フッ素原子
[1]-[6]のいずれか１つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[9]
Zが、以下から選択されるいずれかの基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　　RZ1が、以下から選択されるいずれかの基である、
　　フッ素原子、塩素原子、
　　シクロプロピルカルボニル基、
　　ジフルオロメチル基、
　　ジフルオロメトキシ基
[1]-[6]のいずれか１つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[10]
Zが、以下から選択されるいずれかの基である、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 [1]-[6]のいずれか１つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[11]
Yが、以下から選択されるいずれかの基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
当該基は左右どちらの向きも取り得、RY1が、水素原子、又は、メチル基である、
[1]-[10]のいずれか１つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[12]
以下の化合物から選択される[1]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
　エチル　N-({(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}カルバモイル)-L-セリネート
　メチル　N-({(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}カルバモイル)グリシネート
　エチル　N-({(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}カルバモイル)-D-アラニネート
　メチル　(1S,3R)-3-[({(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}カルバモイル)アミノ]シクロブタン-1-カルボキシレート
　N-{(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(3R)-2-オキソオキソラン-3-イル]ウレア
　メチル N-[(10-{3-[3-(シクロプロパンカルボニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル)カルバモイル]グリシネート
　メチル　N-{[(4S*,8S*)-10-{3-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]カルバモイル}グリシネート
　メチル　N-({9-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-イル}カルバモイル)グリシネート
　メチル　N-{[(5R*,8S*)-9-{5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-イル]カルバモイル}グリシネート
　メチル N-({10-[3-(ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}カルバモイル)グリシネート
　メチル　N-({5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}カルバモイル)グリシネート
[13]
[1]-[12]のいずれか１つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩を有効成分として含有するSIRT6活性化剤。
[14]
[1]-[12]のいずれか１つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
[15]
外用剤である、[14]に記載の医薬組成物。
[16]
末梢性炎症性疾患を治療及び/又は予防するための、[14]に記載の医薬組成物。
[17]
末梢性炎症性疾患の治療及び/又は予防における使用のための、[1]-[12]のいずれか１つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[18]
末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、喘息性気管支炎，びまん性間質性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、急性肝炎、慢性肝炎、劇症肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、末梢神経炎、強直性脊椎炎、急性湿疹、亜急性湿疹、慢性湿疹、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、結膜炎，角膜炎，強膜炎，急性・慢性中耳炎、通年性アレルギー性鼻炎、花粉症、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、多発性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、膵炎、及び、慢性心不全からなる群より選択されるいずれかである[16]に記載の医薬組成物。
[19]
末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、急性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、強直性脊椎炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、及び、ベーチェット病からなる群より選択されるいずれかである[16]に記載の医薬組成物。
[20]
末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、難治性口内炎、舌炎、及び、ベーチェット病からなる群より選択されるいずれかである[16]に記載の医薬組成物。
[21]
[14]又は[15]に記載の医薬組成物の有効量を投与する、末梢性炎症性疾患の治療及び/又は予防方法。
　本発明の別の態様としては以下の［１A］－［32A］に関する。
[1A]式(1)の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
式(1)中の記号は、以下に示す意義を有する。
R1、R2：
それぞれ独立して、同一、又は、異なって、水素原子、又は、C1-C6アルキル基、
或いは、R1とR2は、互いに結合して置換基を形成し、以下から選択されるいずれかの基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　R12：C1-C6アルキル基、ヒドロキシC1-C6アルキル基、C1-C6アルキルカルボニル基、
　又は、C1-C6アルコキシカルボニル基
R5：
B群から選択される1又は2の基で置換されているC1-C6アルキル基、
B群から選択される1又は2の基で置換されているヒドロキシC1-C6アルキル基、
B群から選択される1又は2の基で置換されているC3-C6シクロアルキル基、又は、
以下に示される基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　ｍは、1、2、又は、3
B群：
カルボキシ基、又は、
C1-C6アルコキシカルボニル基
Z：
以下から選択されるいずれかの基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　RZ1：
　ハロゲン原子、
　ハロC1-C6アルキル基、
　ハロC1-C6アルコキシ基、又は、
　C3-C6シクロアルキルカルボニル基、
　RZ2：
　水素原子、又は、ハロゲン原子
Y：
以下から選択されるいずれかの基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
当該基は左右どちらの向きも取り得る。
　　RY1：水素原子、又は、C1-C6アルキル基
[2A]R1、R2が、水素原子、又は、
R1とR2が、互いに結合して置換基を形成し、以下から選択されるいずれかの基を示す、[1A]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　R12：メチル基、ヒドロキシエチル基、アセチル基、又は、メトキシカルボニル基
[3A]R5が、
B1群から選択される1又は2の基で置換されているメチル基、
B1群から選択される1又は2の基で置換されているエチル基、又は、
B1群から選択される1又は2の基で置換されているプロピル基を示す、
[1A]又は[2A]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
　B1群：
　カルボキシ基、
　メトキシカルボニル基、
　エトキシカルボニル基、
　プロポキシカルボニル基
[4A]R5が、
B1群から選択される1又は2の基で置換されているヒドロキシメチル基、
B1群から選択される1又は2の基で置換されているヒドロキシエチル基、又は、
B1群から選択される1又は2の基で置換されているヒドロキシプロピル基を示す、
[1A]又は[2A]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
　B1群：
　カルボキシ基、
　メトキシカルボニル基、
　エトキシカルボニル基、
　プロポキシカルボニル基
[5A]R5が、
B1群から選択される1又は2の基で置換されているシクロブチル基、
B1群から選択される1又は2の基で置換されているシクロペンチル基、又は、
B1群から選択される1又は2の基で置換されているシクロヘキシル基を示す、
[1A]又は[2A]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
　B1群：
　カルボキシ基、
　メトキシカルボニル基、
　エトキシカルボニル基、
　プロポキシカルボニル基
[6A]R5が、以下から選択されるいずれかの基を示す、[1A]又は[2A]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 [7A]Zが、以下に示される基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　RZ1が、以下から選択されるいずれかの基を示し、
　フッ素原子、塩素原子、
　シクロプロピルカルボニル基、
　ジフルオロメチル基、
　ジフルオロメトキシ基
　RZ2が、以下から選択されるいずれかの基を示す、
　水素原子、フッ素原子
[1A]-[6A]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[8A]Zが、以下に示される基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　RZ1が、以下から選択されるいずれかの基を示し、
　フッ素原子、塩素原子、
　シクロプロピルカルボニル基、
　ジフルオロメチル基、
　ジフルオロメトキシ基
　RZ2が、以下から選択されるいずれかの基を示す、
　水素原子、フッ素原子
[1A]-[6A]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[9A]Zが、以下から選択されるいずれかの基を示し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　RZ1が、以下から選択されるいずれかの基を示す、
　フッ素原子、塩素原子、
　シクロプロピルカルボニル基、
　ジフルオロメチル基、
　ジフルオロメトキシ基
[1A]-[6A]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[10A]Zが、以下から選択されるいずれかの基を示す、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
[1A]-[6A]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[11A]Yが、以下から選択されるいずれかの基を示し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
当該基は左右どちらの向きも取り得、RY1が、水素原子、又は、メチル基を示す、
[1A]-[10A]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[12A]以下の化合物から選択される[1A]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
　エチル　N-({(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}カルバモイル)-L-セリネート、
　メチル　N-({(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}カルバモイル)グリシネート、
　エチル　N-({(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}カルバモイル)-D-アラニネート、
　メチル　(1S,3R)-3-[({(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}カルバモイル)アミノ]シクロブタン-1-カルボキシレート、
　N-{(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(3R)-2-オキソオキソラン-3-イル]ウレア、
　メチル N-[(10-{3-[3-(シクロプロパンカルボニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル)カルバモイル]グリシネート、
　メチル　N-{[(4S*,8S*)-10-{3-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]カルバモイル}グリシネート、
　メチル　N-({9-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-イル}カルバモイル)グリシネート、
　メチル　N-{[(5R*,8S*)-9-{5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-イル]カルバモイル}グリシネート、
　メチル N-({10-[3-(ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}カルバモイル)グリシネート、
　メチル　N-({5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}カルバモイル)グリシネート
[12A-1]エチル　N-({(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}カルバモイル)-L-セリネート、又は、その薬学上許容される塩。
[12A-2]メチル　N-({(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}カルバモイル)グリシネート、又は、その薬学上許容される塩。
[12A-3]エチル　N-({(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}カルバモイル)-D-アラニネート、又は、その薬学上許容される塩。
[12A-4]メチル　(1S,3R)-3-[({(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}カルバモイル)アミノ]シクロブタン-1-カルボキシレート、又は、その薬学上許容される塩。
[12A-5]N-{(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(3R)-2-オキソオキソラン-3-イル]ウレア、又は、その薬学上許容される塩。
[12A-6]メチルN-[(10-{3-[3-(シクロプロパンカルボニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル)カルバモイル]グリシネート、又は、その薬学上許容される塩。
[12A-7]メチル　N-{[(4S*,8S*)-10-{3-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]カルバモイル}グリシネート、又は、その薬学上許容される塩。
[12A-8]メチル　N-({9-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-イル}カルバモイル)グリシネート、又は、その薬学上許容される塩。
[12A-9]メチル　N-{[(5R*,8S*)-9-{5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-イル]カルバモイル}グリシネート、又は、その薬学上許容される塩。
[12A-10]メチルN-({10-[3-(ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}カルバモイル)グリシネート、又は、その薬学上許容される塩。
[12A-11]メチル　N-({5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}カルバモイル)グリシネート、又は、その薬学上許容される塩。
[13A][1A]-[12A]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩を有効成分として含有するSIRT6活性化剤。
[14A][1A]-[12A]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
[15A]経口剤である、[14A]に記載の医薬組成物。
[16A]外用剤である、[14A]に記載の医薬組成物。
[17A]末梢性炎症性疾患を治療及び/又は予防するための、[14A]から[16A]のいずれか１つに記載の医薬組成物。
[18A]末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、喘息性気管支炎，びまん性間質性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、急性肝炎、慢性肝炎、劇症肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、末梢神経炎、強直性脊椎炎、急性湿疹、亜急性湿疹、慢性湿疹、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、結膜炎，角膜炎，強膜炎，急性・慢性中耳炎、通年性アレルギー性鼻炎、花粉症、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、多発性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、膵炎、慢性心不全、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、緑内障、白内障、加齢黄斑変性、特発性肺線維症、急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症、肥大型心筋症、骨粗鬆症、神経原性筋委縮症、筋原性筋委縮症、及び、高血圧症からなる群より選択されるいずれかである、[17A]に記載の医薬組成物。
[19A]末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、急性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、強直性脊椎炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、[17A]に記載の医薬組成物。
[20A]末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、難治性口内炎、舌炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、[17A]に記載の医薬組成物。
[21A][14A]から[16A]のいずれか1つに記載の医薬組成物の有効量を投与する、末梢性炎症性疾患の治療及び/又は予防方法。
[22A]末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、喘息性気管支炎，びまん性間質性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、急性肝炎、慢性肝炎、劇症肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、末梢神経炎、強直性脊椎炎、急性湿疹、亜急性湿疹、慢性湿疹、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、結膜炎，角膜炎，強膜炎，急性・慢性中耳炎、通年性アレルギー性鼻炎、花粉症、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、多発性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、膵炎、慢性心不全、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、緑内障、白内障、加齢黄斑変性、特発性肺線維症、急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症、肥大型心筋症、骨粗鬆症、神経原性筋委縮症、筋原性筋委縮症、及び、高血圧症からなる群より選択されるいずれかである、[21A]に記載の方法。
[23A]末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、急性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、強直性脊椎炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、[21A]に記載の方法。
[24A]末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、難治性口内炎、舌炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、[21A]に記載の方法。
[25A]末梢性炎症性疾患の治療及び/又は予防における使用のための、[1A]から[12A]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[26A]末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、喘息性気管支炎，びまん性間質性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、急性肝炎、慢性肝炎、劇症肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、末梢神経炎、強直性脊椎炎、急性湿疹、亜急性湿疹、慢性湿疹、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、結膜炎，角膜炎，強膜炎，急性・慢性中耳炎、通年性アレルギー性鼻炎、花粉症、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、多発性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、膵炎、慢性心不全、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、緑内障、白内障、加齢黄斑変性、特発性肺線維症、急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症、肥大型心筋症、骨粗鬆症、神経原性筋委縮症、筋原性筋委縮症、及び、高血圧症からなる群より選択されるいずれかである、[25A]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[27A]末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、急性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、強直性脊椎炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、[25A]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[28A] 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、難治性口内炎、舌炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、[25A]に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
[29A]末梢性炎症性疾患の治療及び/又は予防することに用いるための医薬組成物の製造における、[1A]から[12A]のいずれか1つに記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩の使用。
[30A]末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、喘息性気管支炎，びまん性間質性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、急性肝炎、慢性肝炎、劇症肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、末梢神経炎、強直性脊椎炎、急性湿疹、亜急性湿疹、慢性湿疹、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、結膜炎，角膜炎，強膜炎，急性・慢性中耳炎、通年性アレルギー性鼻炎、花粉症、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、多発性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、膵炎、慢性心不全、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、緑内障、白内障、加齢黄斑変性、特発性肺線維症、急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症、肥大型心筋症、骨粗鬆症、神経原性筋委縮症、筋原性筋委縮症、及び、高血圧症からなる群より選択されるいずれかである、[29A]に記載の使用。
[31A]末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、急性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、強直性脊椎炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、[29A]に記載の使用。
[32A]末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、難治性口内炎、舌炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、[29A]に記載の使用。
　本発明の抗炎症作用を有する特定の化学構造を有する化合物又はその薬学上許容される塩は、様々な面からこれまでに存する抗炎症剤とは異なる特性を有していることから新規な医薬品として有用であると考えられる。
　また、本発明の化合物及びその薬学上許容される塩は、抗炎症活性、生物学的利用能、溶解性、細胞膜透過性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、組織移行性、in vitro活性、in vivo活性、ex vivo活性、薬効発現の早さ、薬効の持続性、物理的安定性、薬物相互作用、安全性（例えば、心毒性または肝毒性）等の点で優れた性質を有し、医薬として有用であると考えられる。
　以下に本発明について詳細に説明する。
(置換基、用語の説明等)
　本発明の態様の一つとしては、式(1)の化合物又はその薬学上許容される塩である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　（式(1)中の各置換基を示す記号は、上記と同一の意義を有する。）
　本発明の好適な態様としては、式(1)の化合物の各置換基の組み合わせが以下に示すものがある。
　本発明の好適な式(1)の化合物の態様としては、以下に示すものがある。
・R1およびR2としては、R1およびR2が、水素原子、又は、互いに結合して置換基を形成し、以下から選択されるいずれかの基が好適である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　　R12：メチル基、ヒドロキシエチル基、アセチル基、又は、
　　メトキシカルボニル基
　特に好適には、R1とR2が、互いに結合して置換基を形成した以下の基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
・R5としては、下記(1)-(4)のいずれかに示される基が好適である。
（１）
B1群から選択される1又は2の基で置換されているメチル基、
B1群から選択される1又は2の基で置換されているエチル基、又は、
B1群から選択される1又は2の基で置換されているプロピル基
　　B1群：
　　カルボキシ基、
　　メトキシカルボニル基、
　　エトキシカルボニル基、
　　プロポキシカルボニル基
（２）
B1群から選択される1又は2の基で置換されているヒドロキシメチル基、
B1群から選択される1又は2の基で置換されているヒドロキシエチル基、又は、
B1群から選択される1又は2の基で置換されているヒドロキシプロピル基
　　B1群：
　　カルボキシ基、
　　メトキシカルボニル基、
　　エトキシカルボニル基、
　　プロポキシカルボニル基
（３）
B1群から選択される1又は2の基で置換されているシクロブチル基、
B1群から選択される1又は2の基で置換されているシクロペンチル基、又は、
B1群から選択される1又は2の基で置換されているシクロヘキシル基
　　B1群：
　　カルボキシ基、
　　メトキシカルボニル基、
　　エトキシカルボニル基、
　　プロポキシカルボニル基
（４）以下から選択されるいずれかの基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　R5としては、上記(1)に示される基が特に好適である。
　Zとしては、下記(1)-(4)のいずれかに示される基が好適である。
（１）以下に示される基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 　　RZ1が、以下から選択されるいずれかの基であり、
　　フッ素原子、塩素原子、
　　シクロプロピルカルボニル基、
　　ジフルオロメチル基、
　　ジフルオロメトキシ基
　　RZ2が、以下から選択されるいずれかの基
　　水素原子、フッ素原子
（２）以下に示される基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　　RZ1が、以下から選択されるいずれかの基であり、
　　フッ素原子、塩素原子、
　　シクロプロピルカルボニル基、
　　ジフルオロメチル基、
　　ジフルオロメトキシ基
　　RZ2が、以下から選択されるいずれかの基
　　水素原子、フッ素原子
（３）以下から選択されるいずれかの基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　　RZ1が、以下から選択されるいずれかの基
　　フッ素原子、塩素原子、
　　シクロプロピルカルボニル基、
　　ジフルオロメチル基、
　　ジフルオロメトキシ基
（４）以下から選択されるいずれかの基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　Zとしては、上記(1)に示される基が特に好適である。
　Yとしては、以下から選択されるいずれかの基が好適である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
当該基は左右どちらの向きも取り得、
　　RY1が、水素原子、又は、メチル基である、
　Yとしては、以下から選択されるいずれかの基が特に好適である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　本発明のさらに好適な態様としては、実施例に記載の化合物又はその薬学上許容される塩である。
　以下に、式(1)の化合物又はその薬学上許容される塩を表すのに使用される置換基、用語について説明する。
　本明細書における「C1-C6アルキル基」とは、炭素数1-6個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、１－プロピル基、イソプロピル基、１－ブチル基、２－ブチル基、２－メチル－１－プロピル基、２－メチル－２－プロピル基、１－ペンチル基、２－ペンチル基、３－ペンチル基、２－メチル－２－ブチル基、３－メチル－２－ブチル基、１－ヘキシル基、２－ヘキシル基、３－ヘキシル基、２－メチル－１－ペンチル基、３－メチル－１－ペンチル基、２－エチル－１－ブチル基、２,２－ジメチル－１－ブチル基、又は、２,３－ジメチル－１－ブチル基等であり、好適には、メチル基、エチル基、１－プロピル基、又は、イソプロピル基である。
　本明細書における「C1-C6アルコキシ基」とは、C1-C6アルキル基に酸素原子が結合した基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、１－プロポキシ基、２－プロポキシ基、１－ブトキシ基、２－ブトキシ基、２－メチル－１－プロポキシ基、２－メチル－２－プロポキシ基、１－ペンチルオキシ基、２－ペンチルオキシ基、３－ペンチルオキシ基、２－メチル－２－ブトキシ基、３－メチル－２－ブトキシ基、１－ヘキシルオキシ基、２－ヘキシルオキシ基、３－ヘキシルオキシ基、２－メチル－１－ペンチルオキシ基、又は、３－メチル－１－ペンチルオキシ基等であり、好適には、メトキシ基、エトキシ基、１－プロポキシ基、又は、２－プロポキシ基である。
　本明細書における「ヒドロキシC1-C6アルキル基」とは、C1-C6アルキル基に水酸基が結合した基であり、好適には、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシイソプロピル基、又は、ヒドロキシイソブチル基である。
　本明細書における「C1-C6アルキルカルボニル基」とは、カルボニル基にC1-C6アルキル基が結合した基であり、好適には、アセチル基、エチルカルボニル基、又は、プロピルカルボニル基である。
　本明細書における「C1-C6アルコキシカルボニル基」とは、カルボニル基にC1-C6アルコキシ基が結合した基であり、好適には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、又は、t-ブトキシカルボニル基である。
　本明細書における「C3-C6シクロアルキル基」とは、炭素数3-6個の環状アルキル基であり、好適には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又は、シクロヘキシル基である。
　本明細書における「C3-C6シクロアルキルカルボニル基」とは、カルボニル基にC3-C6シクロアルキル基が結合した基であり、好適には、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、又は、シクロヘキシルカルボニル基である。
　本明細書における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又は、ヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子、又は、塩素原子である。
　本明細書における「ハロC1-C6アルキル基」とは、C1-C6アルキル基にハロゲン原子が置換した基であり、好適には、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、又は、ジフルオロエチル基である。
　本明細書における「ハロC1-C6アルコキシ基」とは、C1-C6アルコキシ基にハロゲン原子が置換した基であり、好適には、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、又は、ジフルオロエトキシ基である。
　「その薬学上許容される塩」とは、医薬として使用することができる塩を示す。化合物では、酸性基または塩基性基を有する場合に、塩基又は酸と反応させることにより、塩基性塩又は酸性塩にすることができるので、その塩を示す。
　化合物の薬学上許容される「塩基性塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；Ｎ－メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ－メチルピペリジン塩、ピリジン塩、４－ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好適には、アルカリ金属塩である。
　化合物の薬学上許容される「酸性塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；又は、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、最も好適には、ハロゲン化水素酸塩（特に、塩酸塩）である。
　本発明の化合物又はその薬学上許容される塩は、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、本発明には、そのような各種の水和物、溶媒和物及び結晶多形の化合物も包含する。
　本発明の化合物、その薬学上許容される塩又はそれらの溶媒和物は、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体、回転異性体又はｄ体、ｌ体等の光学異性体（エナンチオマー及びジアステレオマーを含む）等の各種異性体が存在し得る。本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体、立体異性体及びいずれの比率のこれら異性体及び立体異性体混合物をも包含するものである。これらの異性体の混合物は、公知の分割手段により分離することができる。
　本発明の化合物は、ラベル体、すなわち、化合物の１又は２以上の原子を同位元素（例えば、2H、3H、13C、14C、35S等）で置換した化合物も含まれる。
　本発明の化合物は、通常、International Union of Pure and Applied Chemistry(IUPAC)の命名法にしたがって命名を行なっている。
　本発明の化合物名において、その化合物の構造中に、不斉中心となる原子を有する場合、その絶対配置をRとS（位置番号と共に記す）によって示す場合がある。
　相対配置は、最初に記される不斉中心の配置をR又はSとしたときの配置表示に＊印を添える（R*とS*）か、名称の前に接頭辞（記号）rel-（relativeの意）を置いて示す場合がある。
　ラセミ混合物は、通常、特に、その絶対配置をRとSを用いずに示すが、R*とS*の代わりに記号RSとSRを用いるか、名称の前に接頭辞（記号）rac-（racemicの意）を置いて示す場合がある。
　また、本発明には、いわゆる、プロドラッグも包含される。プロドラッグとは、加水分解により、若しくは、生理学的条件下で、化合物のアミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換し得る基を有する化合物であり、このようなプロドラッグを形成する基としては、Prog. Med.、第5巻、2157-2161ページ、1985年等に記載の基である。当該プロドラッグとして、より具体的には、
(1)化合物に、アミノ基が存在する場合には、
そのアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ－ブチル化された化合物等である。）等を挙げることができ、
(2)化合物に、水酸基が存在する場合には、
その水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、その水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。）等を挙げることができ、
(3)また、化合物に、カルボキシ基が存在する場合には、
そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、そのカルボキシ基がエチル　エステル化、フェニル　エステル化、カルボキシメチル　エステル化、ジメチルアミノメチル　エステル化、ピバロイルオキシメチル　エステル化、エトキシカルボニルオキシエチル　エステル化、アミド化又はメチルアミド化された化合物等である。）等が挙げられる。
(製造方法)
　以下に製造方法について述べる。ただし、化合物又はその塩の製造方法は、下記の方法に何ら限定されるものではない。
[A法]
　A法は、化合物(A-V)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
［式中、Bnは、ベンジル基を示し、R1とR2は、互いに結合して置換基を形成し、以下から選択されるいずれかの基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　　R12：C1-C6アルキル基、ヒドロキシC1-C6アルキル基、C1-C6アルキルカルボニル基、又は、
　　C1-C6アルコキシカルボニル基］
(A1工程)酸化的開裂を行なう工程
　(オゾンを用いる場合)
　化合物（A-I）から、オゾン及び還元剤を用いて、反応を行い、化合物（A-II）を得る工程である。
　還元剤としては、トリフェニルホスフィン、ジメチルスルフィド等が挙げられる。
　溶媒としては、メタノール、ジクロロメタン等またはこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、-78℃～室温程度であり、反応時間は通常、0.25～24時間程度である。
　(酸化剤を用いる場合)
　化合物(A-I)から、酸化剤を用いて、反応を行い、化合物(A-II)を得る工程である。
　酸化剤としては、過マンガン酸カリウム、四酸化オスミウム、過ヨウ素酸ナトリウム等、またはこれらの混合物が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、水、ジクロロメタン等、またはこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、0℃～室温程度で、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(A2工程)エポキシ化を行なう工程
　化合物（A-I）から、塩基の存在下もしくは不存在下、酸化剤を用いて、反応を行い、化合物（A-III）を得る工程である。
　塩基としては、炭酸水素ナトリウム、ピリジン等が挙げられる。
　酸化剤としては、3-クロロ過安息香酸(mCPBA)、過酸化水素等が挙げられる。
　溶媒としては、ジクロロメタン、アセトニトリル、メタノール、水等またはこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0℃～60℃程度であり、反応時間は通常、0.25～24時間程度である。
(A3工程)エポキシの開環を行なう工程
　化合物（A-III）から、酸もしくは塩基の存在下もしくは不存在下、水系の溶媒を用いて、反応を行い、化合物（A-IV）を得る工程である。
　酸としては、硫酸等が挙げられる。
　塩基としては、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、メタノール、水等またはこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、室温～100℃程度であり、反応時間は通常、0.25～24時間程度である。
(A4工程)酸化的開裂を行なう工程
　化合物(A-IV)から、酸化剤を用いて、反応を行い、化合物(A-II)を得る工程である。
　酸化剤としては、過ヨウ素酸ナトリウム等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、水等、またはこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0℃～室温程度で、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(A5工程)環形成を行なう工程
　化合物(A-II)から、酸存在下、ベンジルアミン、1,3-アセトンジカルボン酸を用いて、反応を行い、化合物(A-V)を得る工程である。
　酸としては、塩酸等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、水等、またはこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は通常、0℃～60℃程度で、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
[B法]
B法は、化合物(B-III)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
［式中、Bnは、ベンジル基を示し、R1とR2は、互いに結合して置換基を形成し、以下から選択されるいずれかの基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　　R12：C1-C6アルキル基、ヒドロキシC1-C6アルキル基、C1-C6アルキルカルボニル基、又は、
　　C1-C6アルコキシカルボニル基
　　Pa1は、一般的に用いられるアミノ基の保護基を示す。］
(B1工程)脱保護を行なう工程
　化合物(B-I)から、水素雰囲気下、酸存在下もしくは不存在下、遷移金属触媒を用いて、反応を行い、化合物(B-II)を得る工程である。
　酸としては、塩酸、塩化水素－1,4-ジオキサン、または塩化水素－酢酸エチル等が挙げられる。
　遷移金属触媒としては、パラジウム―炭素、水酸化パラジウム―炭素、ラネーニッケル等が挙げられる。
　溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸エチル、クロロホルム等またはこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である
(B2工程)保護を行なう工程
(カーバメート基の場合)
　化合物(B-II)から、塩基存在下、カーバメート化試薬を用いて、反応を行い、化合物(B-III)を得る工程である。
　本工程で、カーバメート基とは、t-ブトキシカルボニル(Boc)基、2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル（Teoc）基、アリルオキシカルボニル（Alloc）基、ベンジルオキシカルボニル（Cbz）基等の一般的に合成にアミノ基の保護基として用いられるカーバメート基を示す。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、4-ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
　カーバメート化試薬としては、クロロぎ酸エステル、二炭酸ジエステル、スクシンイミジル炭酸エステル等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、水等またはこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0～80℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
[C法]
　C法は、化合物(C-II)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
［式中、R1及びR2は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、Pa1は、上記と同様の意味を示す。］
(C1工程)脱保護を行なう工程
(t-ブトキシカルボニル(Boc)基の場合)
　t-ブトキシカルボニル基で保護されたアミノ基を含む化合物(C-I)から、酸を用いて、反応を行い、化合物(C-II)を得る工程である。
　酸としては、塩酸、塩化水素－1,4-ジオキサン、塩化水素－酢酸エチル、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸等が挙げられる。
　溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、水等、またはこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(ベンジル(Bn)基の場合)
　ベンジル基で保護されたアミノ基を含む化合物(C-I)から、水素雰囲気下、酸存在下もしくは不存在下、遷移金属触媒を用いて、反応を行い、化合物(C-II)を得る工程である。
　本工程は、(B1工程)と同様の方法によって行うことができる。
[D法]
　D法は、化合物(D-III)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
［式中、R1及びR2は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、Pa1は、上記と同様の意味を示す。］
(D1工程)チアゾール環形成を行なう工程
(硫黄を用いる場合)
　化合物(D-I)から、塩基、硫黄、シアナミド、及び酸を用いて、反応を行い、化合物(D-II)を得る工程である。
　塩基としては、ピロリジン、ピペリジン、ジエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。
　酸としては、塩化水素－1,4-ジオキサン、p-トルエンスルホン酸等が挙げられる。
　溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン等が挙げられる。
　反応温度は通常、0～130℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(チオウレアを用いる場合)
　化合物(D-I)から、ハロゲン化試薬、チオウレアを用い、塩基の存在下もしくは不存在下、反応を行い、化合物(D-II)を得る工程である。
　ハロゲン化試薬としては、N-ブロモスクシンイミド、臭素、臭素-1,4-ジオキサン コンプレックス、ピリジニウムブロミドペルブロミド、沃素、N-ヨードスクシンイミド等が挙げられる。
　塩基としては、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
　溶媒としては、クロロホルム、エタノール等、またはこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(D2工程)脱保護を行なう工程
(t-ブトキシカルボニル(Boc)基の場合)
　t-ブトキシカルボニル基で保護されたアミノ基を含む化合物(D-II)から、酸を用いて、反応を行い、化合物(D-III)を得る工程である。
　酸としては、塩酸、塩化水素－1,4-ジオキサン、塩化水素－酢酸エチル、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸等が挙げられる。
　溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、水等、またはこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
[E法]
　E法は、化合物(E-IV)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
［式中、R1及びR2は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、Pa1は、上記と同様の意味を示し、Pa2は、Pa1とは独立して選択される一般的に用いられるアミノ基の保護基を示す。］
(E1工程)チアゾール環形成を行なう工程
　化合物(E-I)から、化合物(E-II)を得る工程である。
　本工程は、(D1工程)と同様の方法によって行うことができる。
(E2工程)保護を行なう工程
(カーバメート基の場合)
　本工程で、カーバメート基とは、t-ブトキシカルボニル(Boc)基、2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル（Teoc）基、アリルオキシカルボニル（Alloc）基、ベンジルオキシカルボニル（Cbz）基等の一般的に合成にアミノ基の保護基として用いられるカーバメート基を示す。
　化合物(E-II)から塩基、カーバメート化試薬を用いて、化合物(E-III)を得る工程である。
　本工程は、(B2工程)と同様の方法によって行うことができる。
(アシル基の場合)
　化合物(E-II)から、塩基、及び、アシル化試薬を用いて、反応を行い、化合物(E-III)を得る工程である。
　本工程で、アシル基とは、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基等の一般的に合成にアミノ基の保護基として用いられるアシル基を示す。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
　アシル化試薬としては、塩化アシル、酸無水物等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
　反応温度は通常、0～80℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(E3工程)脱保護を行なう工程
(t-ブトキシカルボニル(Boc)基の場合)
　t-ブトキシカルボニル基で保護されたアミノ基を含む化合物(E-III)から、酸を用いて、反応を行い、化合物(E-IV)を得る工程である。
　本工程は、(C1工程)と同様の方法によって行うことができる。
(2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル（Teoc）基の場合)
　2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル基で保護されたアミノ基を含む化合物(E-III)から、脱シリル化試薬もしくは酸を用いて、反応を行い、化合物(E-IV)を得る工程である。
　脱シリル化試薬としては、テトラブチルアンモニウムフロリド(TBAF)、フッ化水素、フッ化水素ピリジン等が挙げられる。
　酸としては、塩酸、硫酸、塩酸－メタノール、塩酸－1,4-ジオキサン、塩酸－酢酸エチル、酢酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられて、この場合には触媒量で反応を行うことも可能である。
　溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、水等、またはこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0～60℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
[F法]
　F法は、本発明の化合物(F-IV)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
［式中、R1、R2及びR5は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、Pa1は、上記と同様の意味を示す。］
(F1工程)チアゾール環形成を行なう工程
　化合物(F-I)から、化合物(F-II)を得る工程である。
　本工程は、(D1工程)と同様の方法によって行うことができる。
(F2工程)ウレア化を行なう工程
　化合物(F-II)から、ウレア化試薬、対応するアミンもしくはその塩酸塩を用いて、塩基の存在下もしくは不存在下、反応を行い、化合物(F-III)を得る工程である。
　ウレア化試薬としては、カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、クロロぎ酸フェニル、クロロぎ酸4-ニトロフェニル等が挙げられる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
　溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
　反応温度は通常、0～60℃程度であり、反応時間は通常、1～48時間程度である。
(F3工程)脱保護を行なう工程
　化合物(F-III)から、化合物(F-IV)を得る工程である。
　本工程は、(E3工程)と同様の方法によって行うことができる。
[G法]
　G法は、化合物(G-VI)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
［式中、R5は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、Pa1は、上記と同様の意味を示す。
　　R1’とR2’は、互いに結合して置換基を形成し、以下に示される基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　　Pa3は、Pa1、Pa2とは独立して選択される一般的に用いられるアミノ基の保護基を示す。
　　R1’’とR2’’は、互いに結合して置換基を形成し、以下に示される基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　　R1’’’とR2’’’は、互いに結合して置換基を形成し、以下に示される基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　　R12は、C1-C6アルキル基、ヒドロキシC1-C6アルキル基、C1-C6アルキルカルボニル基、
　　又は、C1-C6アルコキシカルボニルメチル基を示す。］
(G1工程)チアゾール環形成を行なう工程
　化合物(G-I)から、化合物(G-II)を得る工程である。
　本工程は、(D1工程)と同様の方法によって行うことができる。
(G2工程)ウレア化を行なう工程
　化合物(G-II)から、化合物(G-III)を得る工程である。
　本工程は、(F2工程)と同様の方法によって行うことができる。
(G3工程)脱保護を行なう工程
　化合物(G-III)から、化合物(G-IV)を得る工程である。
　本工程は、(E3工程)と同様の方法によって行うことができる。
(G4工程)アミノ基の修飾を行なう工程
(カーバメート化の場合)
　化合物(G-IV)から、塩基、カーバメート化試薬を用いて、反応を行い、化合物(G-V)を得る工程である。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、4-ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
　カーバメート化試薬としては、クロロぎ酸エステル、二炭酸ジエステル等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
　反応温度は通常、0～80℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(アシル化の場合)
　化合物(G-IV)から、塩基、アシル化試薬を用いて、反応を行い、化合物(G-V)を得る工程である。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
　アシル化試薬としては、塩化アシル、酸無水物等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
　反応温度は通常、0～80℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(アルキル化の場合)
(ハロゲン化アルキルを用いる場合)
　化合物(G-IV)から、塩基存在下、対応するアルキル化試薬を用いて、反応を行い、化合物(G-V)を得る工程である。
　アルキル化試薬としては、アルキルヨージド、アルキルブロミド等のハロゲン化アルキル、またはアルキルトシラート、アルキルメシラート等のスルホン酸エステル等が挙げられる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
　反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
 (還元的アミノ化反応を用いる場合)
　化合物(G-IV)から、還元剤および対応するアルデヒドを用いて、酸存在下もしくは不存在下、反応を行い、化合物(G-V)を得る工程である。
　還元剤としては、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。
　酸としては、酢酸、オルトチタン酸テトライソプロピル、塩化亜鉛等が挙げられる。
　溶媒としては、メタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等、またはこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0～80℃程度で、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(G5工程)脱保護を行なう工程
　化合物(G-V)から、化合物(G-VI)を得る工程である。
　本工程は、(E3工程)と同様の方法によって行うことができる。
　なお、以下のH法、I法、J法、K法、L法、M法、N法、X法、Y法、Z法においては、便宜的に、以下の化合物を出発物質として製造方法を記載している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
［式中、R1、R2及びR5は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示す。］
　しかしながら、H法、I法、J法、K法、L法、M法、N法、X法、Y法、Z法の各法では、適宜、以下の化合物等の必要な化合物を出発物質として製造を行なって所望の本発明の化合物を得ることもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
［式中、R1及びR2は、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、Pa2は、上記と同様の意味を示す。］
[H法]
　H法は、本発明の化合物(H-II)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
［式中、R1、R2、R5、Z及びYは、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示す。］
(H1工程)ヘテロ環とカップリングを行なう工程
　化合物(H-I)から、塩基存在下、Z-Y-Clを用いて、反応を行い、化合物(H-II)を得る工程である。
　塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。
　溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
　反応温度は通常、0～140℃程度であり、反応時間は通常、0.5～48時間程度である。
[I法]
　I法は、本発明の化合物(I-II)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
［式中、R1、R2、R5、Z及びYは、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示す。］
(I1工程)ヘテロ環とカップリングを行なう工程
　化合物(I-I)から、塩基存在下、縮合剤を用いて、反応を行い、化合物(I-II)を得る工程である。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
　縮合剤としては、窒化塩化りん(トリマー)等が挙げられる。
　溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
　反応温度は通常、0～140℃程度であり、反応時間は通常、0.5～48時間程度である。
[J法]
　J法は、本発明の化合物(J-III)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
［式中、R1、R2、R5及びZは、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示す。］
(J1工程)シアナミド化を行なう工程
　化合物(J-I)から、塩基存在下もしくは不存在下、ハロゲン化シアンを用いて、反応を行い、化合物(J-II)を得る工程である。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。
　溶媒としては、アセトニトリル、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
　反応温度は通常、0℃～室温程度であり、反応時間は通常、0.5～48時間程度である。
(J2工程)環形成を行なう工程
　化合物(J-II)から、ハロゲン化金属、酸、対応するアミドオキシムを用いて、反応を行い、化合物(J-III)を得る工程である。
　ハロゲン化金属としては、塩化亜鉛、臭化亜鉛等が挙げられる。
　酸としては、p-トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸等が挙げられる。
　溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、エタノール、水等、またはこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～48時間程度である。
[K法]
　K法は、本発明の化合物(K-V)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
［式中、R1、R2、R5及びZは、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、Rk1は置換基を有していてもよいフェノキシ基、またはイミダゾリル基を示す。］
(K1工程)カルボニル化を行なう工程
　化合物(K-I)から、塩基存在下、カルボニル化剤を用いて、反応を行い、化合物(K-II)を得る工程である。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
　カルボニル化剤としては、カルボニルジイミダゾール、クロロぎ酸フェニル、クロロぎ酸4-ニトロフェニル等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、水等、またはこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0℃～室温程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(K2工程)ヒドラジンを用いてアミド化を行なう工程
　化合物(K-II)から、塩基存在下もしくは不存在下、ヒドラジン水和物を用いて、反応を行い、化合物(K-III)を得る工程である。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
　溶媒としては、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等、またはこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、室温～100℃程度であり、反応時間は通常、1～24時間程度である。
(K3工程)アシルヒドラジンをアミド化する工程
(対応するカルボン酸及び縮合剤を用いる場合)
　化合物(K-III)から、塩基存在下、縮合剤、対応するカルボン酸を用いて、反応を行い、化合物(K-IV)を得る工程である。
　縮合剤としては、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェイト(HATU)、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリン(DMT-MM)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(WSC、又は、EDCI)、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP試薬)等が挙げられる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
　添加剤としては、N-ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAt)等を添加することができる。添加剤により、反応を円滑に進行させることができる場合がある。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、N，N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等、または、これらの混合溶媒が挙げられる。
　反応温度は通常、0℃～室温程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(対応するカルボン酸から酸クロリドを経由する場合)
　化合物(K-III)から、塩基存在下、対応するカルボン酸から脱水塩素化剤を用いて調製したカルボン酸塩化物を用いて、反応を行い、化合物(K-IV)を得る工程である。
　脱水塩素化剤としては、塩化オキサリル、塩化チオニル、塩化スルフリル、五塩化リン等が挙げられる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N，N-ジメチルホルムアミド等、または、これらの混合溶媒が挙げられる。
　反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(対応する酸クロリドを用いる場合)
　化合物(K-III)から、塩基存在下、対応するカルボン酸塩化物を用いて、反応を行い、化合物(K-IV)を得る工程である。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N，N-ジメチルホルムアミド等、または、これらの混合溶媒が挙げられる。
　反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(K4工程)環形成を行なう工程
　化合物(K-IV)から、脱水剤を用いて、反応を行い、化合物(K-V)を得る工程である。
　脱水剤としては、(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩、トシルクロリド等が挙げられる。
　溶媒としては、トルエン、アセトニトリル、ジクロロメタン等が挙げられる。
　反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
[L法]
　L法は、本発明の化合物(L-V)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
［式中、R1、R2、R5及びZは、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示す。］
(L1工程)チオウレア化を行なう工程
　化合物(L-I)から、塩基存在下もしくは不存在下、1,1’-チオカルボニルジイミダゾールを用いて、反応を行い、化合物(L-II)を得る工程である。
　塩基としては、トリエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、炭酸ナトリウム等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N，N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水等、またはこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0℃～80℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(L2工程)ヒドラジンを用いてアミド化を行なう工程
　化合物(L-II)から、塩基存在下もしくは不存在下、ヒドラジン水和物を用いて、反応を行い、化合物(L-III)を得る工程である。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
　溶媒としては、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等、またはこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、室温～100℃程度であり、反応時間は通常、1～24時間程度である。
(L3工程)カルボチオヒドラジドをアミド化する工程
　化合物(L-III)から、化合物(L-IV)を得る工程である。
　本工程は、(K3工程)と同様の方法によって行うことができる。
(L4工程)環形成を行なう工程
(縮合剤を用いる場合)
　化合物(L-IV)から、塩基存在下もしくは不存在下、縮合剤を用いて、反応を行い、化合物(L-V)を得る工程である。
　縮合剤としては、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(WSC、又は、EDCI)、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP試薬)等が挙げられる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
　溶媒としては、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、N，N-ジメチルホルムアミド等、または、これらの混合溶媒が挙げられる。
　反応温度は通常、室温～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(脱水剤を用いる場合)
　化合物(L-IV)から、脱水剤を用いて、反応を行い、化合物(L-V)を得る工程である。
　脱水剤としては、(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩、トシルクロリド等が挙げられる。
　溶媒としては、トルエン、アセトニトリル、ジクロロメタン等が挙げられる。
　反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
[M法]
　M法は、本発明の化合物(M-II)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
［式中、R1、R2、R5及びZは、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示す。］
(M1工程)環形成を行なう工程
　化合物(M-I)から、塩基存在下、1,1-ジブロモホルムアルドキシム、対応するアルキンを用いて、反応を行い、化合物(M-II)を得る工程である。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、N，N-ジメチルホルムアミド等、またはこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0℃～室温程度であり、反応時間は通常、0.5～48時間程度である。
[X法]
　X法は、本発明の化合物(X-VI)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
［式中、R1、R2、R5、Zは、上記一般式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、Phは、フェニル基を、Imdは、イミダゾリル基を示し、Rx1は、OPh又はImdを示す。］
(X1工程)カップリングを行なう工程
　化合物(X-I)から、塩基存在下、1,1’-チオカルボニルジイミダゾールまたはクロロチオノぎ酸フェニルの存在下、反応を行い、化合物(X-II)を得る工程である。
　塩基としては、ナトリウム tert-ブトキシド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、N，N-ジメチルホルムアミド等、またはこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0℃～60℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(X2工程)カップリングを行なう工程
　化合物(X-II)から、塩基存在下もしくは不存在下、化合物(X-III)を用いて、カップリング反応を行い、化合物(X-IV)を得る工程である。
　塩基としては、トリエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、炭酸ナトリウム等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、N，N-ジメチルホルムアミド、エタノール等、またはこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0℃～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(X3工程)メチル化を行なう工程
　化合物(X-IV)から、塩基存在下、メチル化試薬を用いて、反応を行い、化合物(X-V)を得る工程である。
　メチル化試薬としては、ヨードメタン、ジメチル硫酸等が挙げられる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、またはこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(X4工程)環化を行なう工程
　化合物(X-V)から、塩基存在下もしくは不存在下、ヒドロキシルアミンまたはその塩酸塩を用いて、反応を行い、化合物(X-VI)を得る工程である。
　塩基としては、トリエチルアミン、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
　溶媒としては、メタノール、エタノール、水等または、これらの混合溶媒が挙げられる。
　反応温度は通常、室温～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
[N法]
　N法は、本発明の化合物(N-III)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
［式中、R1、R2、R5及びZは、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示す。］
(N1工程)ウレア化を行なう工程
　化合物(N-I)から、化合物(N-II)を得る工程である。
　本工程は、(F2工程)と同様の方法によって行うことができる。
(N2工程)環形成を行なう工程
　化合物(N-II)から、塩基の存在下もしくは不存在下、脱水剤を用いて反応を行い、化合物(N-III)を得る工程である。
　脱水剤としては、トリフルオロ酢酸無水物、オキシ塩化リン等が挙げられる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
　溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等、あるいは無溶媒が挙げられる。
　反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
[Y法]
　Y法は、本発明の化合物(Y-II)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
［式中、R1、R2、R5、Zは、上記一般式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、Phは、フェニル基を示す。］
(Y1工程)ベンゾキサゾール環形成を行なう工程
　化合物(Y-I)から、酸または塩基存在下、テトラメトキシメタンまたはジクロロジフェノキシメタンの存在下、反応を行い、化合物(Y-II)を得る工程である。
　酸としては、酢酸などが挙げられる。
塩基としては、トリエチルアミン等が挙げられる。
　溶媒としては、クロロホルム、トルエン等が挙げられる。
　反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～48時間程度である。
[Z法]
Z法は、本発明の化合物(Z-II)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
［式中、R1、R2、R5、Zは、上記一般式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、LGは、脱離基を示す。］
(Z1工程)遷移金属触媒を用いてカップリング反応を行なう工程
　化合物(Z-I)から、銅またはパラジウム触媒を用いて、塩基および配位子の存在下または不存在下、反応を行い、化合物(Z-II)を得る工程である。
　銅触媒としては、ヨウ化銅、塩化銅、酢酸銅、硫酸銅などが挙げられる。
　パラジウム触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、酢酸パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド等が挙げられる。
　塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。
　溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、水、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン等、またはこれらの混合物を挙げることができる。
　反応温度は通常、室温～150℃程度であり、反応時間は通常、0.5～48時間程度である。
[O法]
　O法は、本発明の化合物(O-III)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
［式中、R1、R2、R5、Z及びYは、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示す。］
(O1工程)チアゾール環形成を行なう工程
　化合物(O-I)から、化合物(O-II)を得る工程である。
　本工程は、(D1工程)と同様の方法によって行うことができる。
(O2工程)ウレア化を行なう工程
　化合物(O-II)から、化合物(O-III)を得る工程である。
　本工程は、(F2工程)と同様の方法によって行うことができる。
[Q法]
　Q法は、本発明の化合物(Q-III)を製造する方法である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
［式中、R1、R2、R5、Z及びYは、上記式(1)の化合物の場合と同様の意味を示し、Pa2は、上記と同様の意味を示す。］
(Q1工程)脱保護を行なう工程
(t-ブトキシカルボニル(Boc)基の場合)
　t-ブトキシカルボニル基で保護されたアミノ基を含む化合物(Q-I)から、酸を用いて、反応を行い、化合物(Q-II)を得る工程である。
　本工程は、(C1工程)と同様の方法によって行うことができる。
(2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル（Teoc）基の場合)
　2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル基で保護されたアミノ基を含む化合物(Q-I)から、脱シリル化試薬もしくは酸を用いて、反応を行い、化合物(Q-II)を得る工程である。
　本工程は、(E3工程)と同様の方法によって行うことができる。
(アリルオキシカルボニル（Alloc）基の場合)
　アリルオキシカルボニル（Alloc）基で保護されたアミノ基を含む化合物(Q-I)から、パラジウム触媒及びホスフィン配位子の存在下、アミンを用いて反応を行い、化合物(Q-II)を得る工程である。
　パラジウム触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、酢酸パラジウム、アセチルアセトンパラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド等が挙げられる。
　パラジウム触媒と同時に用いるホスフィン配位子としては、4，5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(xantphos)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1-ビナフチル(BINAP)、ビス(ジフェニルホスフィノ)メタン(DPPM)、トリフェニルホスフィンまたは1，2ービス(ジフェニルホスフィノ)エタン(DPPE)等が挙げられる。
　塩基としては、ジエチルアミン、モルホリン等が挙げられる。
　溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、水等またはこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、室温～60℃程度であり、反応時間は通常、0.5～48時間程度である。
(ベンジルオキシカルボニル（Cbz）基の場合)
　ベンジルオキシカルボニル（Cbz）基で保護されたアミノ基を含む化合物(Q-I)から、水素雰囲気下、酸存在下もしくは不存在下、遷移金属触媒を用いて、化合物(Q-II)を得る工程である。
　酸としては、塩酸、塩化水素－1,4-ジオキサン、または塩化水素－酢酸エチル等が挙げられる。
　遷移金属触媒としては、パラジウム―炭素、水酸化パラジウム―炭素、またはラネーニッケル等が挙げられる。
　溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸エチル、クロロホルム等またはこれらの混合物が挙げられる。
　反応温度は通常、0～100℃程度であり、反応時間は通常、0.5～24時間程度である。
(Q2工程)ウレア化を行なう工程
　化合物(Q-II)から、化合物(Q-III)を得る工程である。
　本工程は、(F2工程)と同様の方法によって行うことができる。
　上記の方法で製造された化合物は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、蒸留、クロマトグラフィー、分別再結晶、再結晶等により単離、精製することができる。
　また、化合物又は製造の中間体が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶(塩分割)やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる。ラセミ体から光学異性体を分割する方法の参考文献としては、J.Jacquesらの「Enantiomers,Racemates and Resolution,John Wiley And Sons,Inc.」を挙げることができる。
(投与形態)
　投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等用の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
　経口投与のための固体組成物としては、
錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物は、1種又は2種以上の有効成分と、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピ口リドン、及び/又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等とからなる。その固体組成物には、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は、必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
　経口投与のための液体組成物としては、
薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等が用いられる。このような液体組成物には、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを添加することが可能である。その液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
　非経口投与のための注射剤としては、
無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤等が用いられる。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液等がある。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はボリソルベート80等がある。このような注射剤組成物には、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでいてもよい。これら注射剤組成物は、例えばバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化することが可能である。また、これら注射剤組成物は、無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
　外用剤としては、
軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等が用いられる。これらの外用剤は、一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が使用される。
　吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。これらの経粘膜剤では、その投与方法として、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のテバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを使用することができる。あるいは、適当な駆出剤を使用することもできる。例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
(投与量)
　通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001-100mg/kg、好ましくはO.1-30mg/kg、更に好ましくは0.1-10mg/kgが適当であり、これを1回で、あるいは2回以上に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001-10mg/kgが適当で、1日1回または複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001-100mg/kgを1日1回または複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
(併用)
　本発明では、その有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
(製剤例1) 散剤
　本発明の化合物又はその塩 5g、乳糖 895gおよびトウモロコシデンプン 100gをブレンダーで混合することにより、散剤が得られる。
(製剤例2) 顆粒剤
　本発明の化合物又はその塩 5g、乳糖 865gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 100gを混合した後、10%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 300gを加えて練合する。これを押出造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。
(製剤例3) 錠剤
　本発明の化合物又はその塩 5g、乳糖 90g、トウモロコシデンプン 34g、結晶セルロース 20gおよびステアリン酸マグネシウム 1gをブレンダーで混合した後、打錠機で打錠することにより、錠剤が得られる。
(製剤例4) 軟膏剤
　本発明の化合物又はその塩 5gをプロピレングリコール50 g、ポリエチレングリコール50 g、モノオレイン酸グリセリル(Capmul GMO-50 EP, NF) 50 gの混合物に60℃～80℃で加温溶解させる。白色ワセリン350 gを加え、60℃～80℃で15分間攪拌後、攪拌しながらゆっくりと冷却することで、1.0%軟膏剤が得られる。
　以下の実施例によって製造した本発明の化合物又はその塩5 gをプロピレングリコール50 g、ポリエチレングリコール50 g、モノオレイン酸グリセリル(Capmul GMO-50 EP, NF) 50 gの混合物に60℃～80℃で加温溶解させる。白色ワセリン350 gを加え、60℃～80℃で15分間攪拌後、攪拌しながらゆっくりと冷却することで、1.0%軟膏剤が得られる。
　本発明の化合物又はその薬学上許容される塩の薬理活性は、以下の試験により確認した。
（試験例）脱アセチル化活性の測定
　反応は、白色384 wellプレート（Corning, 3824もしくはPerkinElmer, 6008350）を用い、最終反応液量20.1 μLにてduplicateにて実施した。酵素活性算出のコントロールとして、酵素添加（DMSO(+)）、酵素非添加（DMSO(-)）ウェルをn=8で設定した。100倍濃度の被験物質（最終濃度例：0.046, 0.14, 0.41, 1.2, 3.7, 11, 33, 100 μM）、あるいは、DMSO 0.1μLをプレートに分注し、アッセイバッファー（10 mM Tris-HCl pH 8.0, 0.1% BSA, 0.01% Tween 20, 1mM DTT, 12.5% Glycerol）にて希釈したSIRT6酵素 5 μL（第一三共RDノバーレ株式会社にて作製, 最終濃度：25 ng/mL）を添加した。酵素反応は、[Lys(Ac)9]-Histone H3 (1-21)-NH2, H3K9 (Ac), biotin-labeled, amide （AnaSpec, AS-64190, 最終濃度：2 nM）及びβ-Nicotinamide adenine dinucleotide（Sigma-Aldrich, N8285-15VL, 最終濃度：10 μM）の混合液 5 μLの添加により開始し、30分間室温にて反応させた。AlphaLISA Epigenetics Buffer (PerkinElmer, AL008C)にて調製したNicotinamide（Sigma-Aldrich , 72340-100G、最終濃度：100 mM）、AlphaLISA Anti-unmodified Histone H3 Lysine 9/Lysine 27 (H3K9/K27) Acceptor Beads（PerkinElmer, AL138、最終濃度：10 μg/mL）及びAlphaScreen Streptavidin Donor beads（PerkinElmer, 6760002、最終濃度：5 μg/mL）の混合液 10 μLを添加し、60分間室温にて反応させ、反応停止およびアセチル化の検出を行なった。発光強度は、EnVision（PerkinElmer）にて測定した。
　被験物質の相対酵素活性（％）は、以下の数式から算出した。
　相対酵素活性（％） = [（被験物質添加ウェル発光強度－DMSO(-)ウェル発光強度） / （DMSO(+)ウェル発光強度－DMSO(-)ウェル発光強度）]×100
　被験物質のEC150（相対酵素活性150%を示す化合物濃度）は、各濃度における相対酵素活性（%）値を用い、GraphPad Prism（GraphPad Software）のSigmoidal dose-response (variable slope)より算出し表1に示した。
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
　以下、実施例および試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
　以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、1H NMR)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、多重線をm、ブロードをbrで示した。
（実施例1）
エチル　N-({(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}カルバモイル)-L-セリネート
（1a）
9-ベンジル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン
9-benzyl-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-7-one
3,6-ジオキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン(CAS registry number : 285-69-8) (2.40 kg)を水(12 L)に溶解し、15℃にて濃硫酸(25.2 g)を加え、95℃にて16時間攪拌した。反応混合物を15℃に冷却し、3 M 水酸化ナトリウム水溶液(97 mL)を加え、pHを7～8に調節した。
続いて、過ヨウ素酸ナトリウム(5.33 kg)を5～10℃にて3時間かけて加え、10～15℃にて16時間攪拌した。反応混合物にアセトニトリル(12 L)を加え、室温にて30分間攪拌し、析出した固体をろ去し、ろ液を減圧下にて濃縮し、大部分のアセトニトリルを留去した。
続いて、1,3-アセトンジカルボン酸(4.47 kg)、アセトニトリル(8 L)、12 M 塩酸(719 mL)を加え、10℃に冷却し、ベンジルアミン(2.98 kg)を10～30℃にて滴下して加えた。10～20℃にて1時間攪拌後、50℃にて16時間攪拌した。
析出した固体をろ取後、エタノール(300 mL)で洗浄し標記化合物2.70 kg(収率：33%)を薄黄色固体として得た。
（1b）
tert-ブチル　7-オキソ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート
tert-butyl 7-oxo-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylate
　実施例1b-1
　実施例1(1a)の9-ベンジル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン(150 g)を1 M 塩酸(1 L)及びエタノール(700 mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(20 g)を加えた、水素(50 psi)雰囲気下、50℃にて20時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮することで、大部分のエタノールを留去し、3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン　塩酸塩を含む混合物を得た。
　実施例1b-2
　実施例1b-1で得られた混合物にテトラヒドロフラン(1.2 L)、炭酸水素ナトリウム(327 g)を加え室温にて１時間攪拌後、二炭酸ジ-tert-ブチル(339 g)を加え、30～40℃にて16時間攪拌した。
　反応混合物をろ過後、ろ液を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、酢酸エチル／石油エーテルでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物190 g(収率：61%)を黄色固体として得た。
（1c）
tert-ブチル　2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート
tert-butyl 2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate
　実施例1(1b)のtert-ブチル　7-オキソ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート(300 g)をトルエン(1.4 L)に溶解し、ピロリジン(146 mL)、トシル酸一水和物(30.0 g)を室温にて加え、ディーン・スターク装置を使用して135℃にて4時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をメタノール(1.5 L)に溶解し、硫黄(43.0 g)及びシアナミド(68.0 g)を加え、室温にて18時間攪拌した。
　反応混合物を減圧下にて濃縮し、大部分のメタノールを留去して、ジクロロメタンを加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、酢酸エチル／石油エーテルでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物190 g(収率：61%)を黄色固体として得た。
（1d）
tert-ブチル　(4S,8S)-2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート
tert-butyl (4S,8S)-2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate
（キラルカラムによる光学分割）
　実施例1(1c)のtert-ブチル　2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート(160 g)をキラルSFC（カラム：CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm)）［移動相：0.1%アンモニア水／イソプロパノール／二酸化炭素］に付し、tert-ブチル　(4S,8S)-2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート67 g(収率：42%)(ピーク1、保持時間：2.370 min)を黄色固体として、また、tert-ブチル　(4R,8R)-2-[(メチルカルバモイル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート69 g(収率：43%)(ピーク2、保持時間：2.573 min)を黄色固体として得た。
　なお、tert-ブチル　(4S,8S)-2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレートの絶対配置については、本化合物を用いて合成した中間体（実施例1(1h)）のX線結晶解析により決定している。
（ジアステレオマー塩法による光学分割）
　実施例1(1c)のtert-ブチル　2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート(1.0 kg)および(+)-ジ-p-トルオイル-D-酒石酸(CAS Registry number : 32634-68-7)(580 g)に酢酸エチル(15 L)を加え、70℃にて3時間攪拌した。室温までゆっくり冷却し、析出した固体をろ取後、酢酸エチル(1 L)で洗浄した。
　得られた固体を1 M 水酸化ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣を、60℃にて酢酸エチル(1 L)に溶解し、石油エーテル(1 L)を加えた。60℃にて0.5時間攪拌後、室温までゆっくり冷却し、析出した固体をろ取後、酢酸エチル／石油エーテル(100 mL／100 mL)で洗浄することでtert-ブチル　(4S,8S)-2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート285 g(収率：29%)を白色固体として得た。
（1e）
(4S,8S)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-アミン　二塩酸塩
(4S,8S)-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine-hydrogen chloride (1/2)
　実施例1(1d)のtert-ブチル　(4S,8S)-2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート(15.0 g)をエタノール(100 mL)に溶解し、4 M 塩化水素－1,4-ジオキサン溶液(100 mL)を加え、室温にて5時間攪拌した。
　反応液を減圧下にて濃縮し、トルエンで2回共沸後、析出した固体を酢酸エチル／n-ヘキサンでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物13.4 g(収率：98％）を薄黄色固体として得た。
（1f）
3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-one
　4-フルオロ-N'-ヒドロキシベンゼン-1-カルボキシミダミド(CAS registry number : 22179-78-8)(24.0 g)をテトラヒドロフラン(300 mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(54.2 mL)を加え、続いてトリホスゲン(18.5 g)のテトラヒドロフラン溶液(50 mL)を滴下して加えた。室温にて１時間攪拌後、60℃にてさらに１時間攪拌した。
　反応混合物を室温まで冷却後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、1 M 水酸化ナトリウム水溶液で3回抽出した。合わせた水層を1 M 塩酸で酸性とし、析出した固体をろ取し、水で洗浄し、50℃にて減圧下乾燥することで標記化合物13.9 g(収率: 50%)を薄黄色固体として得た。
（1g）
5-クロロ-3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
5-chloro-3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazole
　実施例1(1f)の3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(13.9 g)にオキシ塩化リン(148 g)およびピリジン(7.5 mL)を室温にて加え、130℃にて3時間攪拌した。
　反応混合物を室温まで冷却後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝99／1－80／20(V/V)］にて精製し、標記化合物11.2 g(収率:73%)を薄黄色固体として得た。
（1h）
(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-アミン
(4S,8S)-10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine
　実施例1(1e)の(4S,8S)-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-アミン　二塩酸塩(4.59 g)をN,N-ジメチルホルムアミド(100 mL)に溶解し、実施例1(1g)の5-クロロ-3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(4.04 g)および炭酸カリウム(7.04 g)を加え、室温にて24時間攪拌した。
　反応混合物を水に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、酢酸エチルでトリチュレーションし、析出した固体をろ取することで標記化合物4.08 g(収率：67%)を薄黄色固体として得た。
（1i）
エチル　N-({(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}カルバモイル)-L-セリネート
ethyl N-({(4S,8S)-10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}carbamoyl)-L-serinate
　実施例1(1h)の(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-アミン(200 mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)に溶解し、1,1'-カルボニルジイミダゾール(117 mg)を加え、室温にて16時間攪拌した。L-セリンエチルエステル塩酸塩(188 mg),トリエチルアミン(0.387 mL)を加え、室温にて2時間攪拌した。
　反応混合物を水に注ぎ、1 M 塩酸(3 mL)を加え、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル=1／99－20／80(V/V)］にて精製し、標記化合物160 mg(収率：55%)を薄黄色固体として得た。
（実施例2）
メチル　N-({(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}カルバモイル)グリシネート
methyl N-({(4S,8S)-10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}carbamoyl)glycinate
　実施例1(1h)の(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-アミン(1.5 g)をN,N-ジメチルホルムアミド(15 mL)に溶解し、1,1'-カルボニルジイミダゾール(1.0 g)を加え、室温にて終夜放置した。グリシンメチルエステル塩酸塩(1.6 g),トリエチルアミン(2.9 mL)を加え、室温にて2時間攪拌した。
　反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、酢酸エチルでトリチュレーションし、析出した固体をろ取することで標記化合物1.6 g(収率：79%)を白色固体として得た。
（実施例3）
エチル　N-({(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}カルバモイル)-D-アラニネート
ethyl N-({(4S,8S)-10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}carbamoyl)-D-alaninate
　実施例1(1h)の(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-アミン(200 mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)に溶解し、1,1'-カルボニルジイミダゾール(136 mg)を加え、室温にて16時間攪拌した。D-アラニンメチルエステル塩酸塩(256 mg),トリエチルアミン(0.387 mL)を加え、室温にて2時間攪拌した。
　反応混合物を水に注ぎ、1 M 塩酸(3 mL)を加え、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル=1／99－20／80(V/V)］にて精製し、標記化合物180 mg(収率:64%)を薄黄色固体として得た。
（実施例4）
メチル　(1S,3r)-3-[({(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}カルバモイル)アミノ]シクロブタン-1-カルボキシレート
methyl (1S,3r)-3-[({(4S,8S)-10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}carbamoyl)amino]cyclobutane-1-carboxylate
　実施例1(1h)の(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-アミン(200 mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)に溶解し、1,1'-カルボニルジイミダゾール(117 mg)を加え、室温にて16時間攪拌した。メチル　(1r,3r)-3-アミノシクロブタン-1-カーボキシレート塩酸塩(138 mg)、トリエチルアミン(0.387 mL)を加え、室温にて2時間攪拌した。
　反応混合物を水に注ぎ、1 M 塩酸(3 mL)を加え、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル=1／99－20／80(V/V)］にて精製し、標記化合物89 mg(収率:31%)を薄黄色固体として得た。
（実施例5）
N-{(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(3R)-2-オキソオキソラン-3-イル]ウレア
N-{(4S,8S)-10-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}-N'-[(3R)-2-oxooxolan-3-yl]urea
　実施例1(1h)の(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-アミン(1.20 g)をN,N-ジメチルホルムアミド(16 mL)に溶解し、1,1'-カルボニルジイミダゾール(1.02 g)を加え、室温にて17時間攪拌した。反応混合物に(3R)-3-アミノオキソラン-2-オン　塩酸塩(1.38 g)およびトリエチルアミン(1.85 mL)を加え、室温にて30時間攪拌した。
　反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を水、10％クエン酸水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル=0／100－10／90(V/V)］にて精製し、標記化合物が含まれるフラクションを回収し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣を、再びシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：酢酸エチル／n-ヘキサン=2／1－1／0(V/V)］にて精製し、標記化合物が含まれるフラクションを回収し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣を、ジエチルエーテルでトリチュレーションし、析出した固体をろ取することで標記化合物1.12 g(収率：69%)を白色固体として得た。
（実施例6）
メチル　N-[(10-{3-[3-(シクロプロパンカルボニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル)カルバモイル]グリシネート
（6a）
tert-ブチル　2-{[(2-メトキシ-2-オキソエチル)カルバモイル]アミノ}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート
tert-butyl 2-{[(2-methoxy-2-oxoethyl)carbamoyl]amino}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate
　実施例1(1c)のtert-ブチル　2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート(2.99 g)をテトラヒドロフラン(60 mL)に溶解し、1,1'-カルボニルジイミダゾール(1.80 g)を加え、室温にて8時間攪拌した。反応混合物にグリシンメチルエステル塩酸塩(1.52 g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.25 mL)を加え、室温にて終夜放置した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣にクロロホルムおよび水を加えて攪拌後、フェーズセパレーター（バイオタージ社）により有機層を分取した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル／n-ヘキサン＝0／2／1－0／1／0～1／9／0(V/V)］にて精製して、標記化合物3.48 g(収率：84%)を白色固体として得た。
（6b）
メチル　N-[(4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル)カルバモイル]グリシネート　一塩酸塩
methyl N-[(4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl)carbamoyl]glycinate-hydrogen chloride (1/1)
　実施例6(6a)のtert-ブチル　2-{[(2-メトキシ-2-オキソエチル)カルバモイル]アミノ}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート(3.65 g)をメタノール(9 mL)に溶解し、4 M 塩化水素－1,4-ジオキサン溶液(6.0 mL)を加え、室温にて4時間攪拌した。
　テトラヒドロフラン(30 mL）およびメタノール(10 mL）を加えて攪拌後、析出した固体をろ取し、メタノール／テトラヒドロフラン混合液にて洗浄後、60℃で真空乾燥することで標記化合物2.74 g(収率：89%)を白色固体として得た。
（6c）
メチル　N-[(10-シアノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル)カルバモイル]グリシネート
methyl N-[(10-cyano-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl)carbamoyl]glycinate
　実施例6(6b)のメチル　N-[(4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル)カルバモイル]グリシネート　一塩酸塩(2.05 g)のジクロロメタン(30 mL)／水(10 mL)溶液に、0℃にて炭酸水素ナトリウム(3.0 g)、次いでブロモシアン(810 mg)のジクロロメタン(5 mL)溶液を滴下して加え、0℃にて2時間攪拌し、さらに室温にて16時間攪拌した。
　反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去することで標記化合物1.80 g(収率:91%)を黄色固体として得た。
（6d）
3-(シクロプロパンカルボニル)-N’-ヒドロキシベンゼン-1-カルボキシミダミド
3-(cyclopropanecarbonyl)-N’-hydroxybenzene-1-carboximidamide
　3-(シクロプロパンカルボニル)ベンゾニトリル(国際公開第２００８／１５０４７０号)(0.55 g)をエタノール(10 mL)に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.25 g)、トリエチルアミン(0.89 mL)を加え、80℃にて12時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル=5／1－4／1(V/V)］にて精製し、標記化合物280 mg(収率：54%)を黄色油状物として得た。
（6e）
メチル　N-[(10-{3-[3-(シクロプロパンカルボニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル)カルバモイル]グリシネート
methyl N-[(10-{3-[3-(cyclopropanecarbonyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl)carbamoyl]glycinate
　実施例6(6d)の3-(シクロプロパンカルボニル)-N’-ヒドロキシベンゼン-1-カルボキシミダミド(150 mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)に溶解し、実施例6(6c)のメチル　N-[(10-シアノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル)カルバモイル]グリシネート(212 mg)、塩化亜鉛(29 mg)、トシル酸一水和物(36 mg)を室温にて順次加え、80℃にて12時間攪拌した。
　反応混合物をろ過し、得られたろ液を高速液体クロマトグラフィー[カラム：Phenomenex Synergi C18； 移動相：アセトニトリル／0.225% ぎ酸水溶液＝30／70－60／40(v/v)]にて精製し、標記化合物25 mg(収率：6.4%)を白色固体として得た。
（実施例7）
メチル　N-{[(4S*,8S*)-10-{3-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]カルバモイル}グリシネート
（7a）
3-(ジフルオロメチル)-N’-ヒドロキシベンゼン-1-カルボキシミダミド
3-(difluoromethyl)-N-hydroxybenzene-1-carboximidamide
　3-(ジフルオロメチル)ベンゾニトリル(CAS Registry number : 55805-13-5)(1.47 g)をエタノール(15 mL)に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(900 mg)、トリエチルアミン(1.90 mL)を加え、80℃にて12時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝1／0－3／1(V/V)］にて精製し、標記化合物1.60 g(収率：99%)を薄黄色油状物として得た。
（7b）
2-(トリメチルシリル)エチル　7-オキソ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート
2-(trimethylsilyl)ethyl 7-oxo-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylate
　2-(トリメチルシリル)エタノール(199 g)、トリエチルアミン(240 mL)をテトラヒドロフラン(800 mL)に溶解し、トリホスゲン(173 g)のテトラヒドロフラン(400 mL)溶液を、-10℃～-5℃にて40分間かけて滴下して加えた。同温にて20分間攪拌後、室温にて2.5時間攪拌した。析出した白色固体をろ去し、ろ液から減圧下にて溶媒を留去し残渣を得た。
　実施例1(1b-1)において合成した3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン　塩酸塩の水溶液(700 mL)にテトラヒドロフラン(600 mL)、炭酸水素ナトリウム(234 g)を加え、先に得られた残渣のテトラヒドロフラン(450 mL)溶液を30分間かけて加え、室温にて16時間攪拌した。
　反応混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、酢酸エチル／石油エーテルでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物93 g(収率：58%)を薄黄色固体として得た。
（7c）
2-(トリメチルシリル)エチル　2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート
2-(trimethylsilyl)ethyl 2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate
　実施例7(7b)の2-(トリメチルシリル)エチル　7-オキソ-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート(90 g)をトルエン(450 mL)に溶解し、ピロリジン(31 g)、トシル酸一水和物(10 g)を室温にて加え、ディーン・スターク装置を使用して135℃にて6時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をメタノール(450 mL)に溶解し、硫黄(10.3 g)及びシアナミド(17.5 g)を加え、室温にて20時間攪拌した。
　反応混合物を減圧下にて濃縮し、大部分のメタノールを留去して、ジクロロメタンを加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、酢酸エチル／石油エーテルでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物90 g(収率：61%)を薄黄色固体として得た。
（7d）
2-(トリメチルシリル)エチル　2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート
2-(trimethylsilyl)ethyl 2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate
　実施例7(7c)の2-(トリメチルシリル)エチル　2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート(180 g)をテトラヒドロフラン(1 L)に溶解し、トリエチルアミン(102 g)、ジメチルアミノピリジン(1.5 g)を加えた。続いて、二炭酸ジ-tert-ブチル(152 g)を35℃～40℃にて5時間かけてゆっくり加え、40℃にて16時間攪拌した。
　反応混合物に飽和食塩水を加え、室温にて30分間攪拌後、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝5／1－2／1(V/V)］にて精製し、標記化合物180 g(収率：77%)を白色固体として得た。
（7e）
tert-ブチル　4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イルカーバメート
tert-butyl 4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-ylcarbamate
　実施例7(7d)の2-(トリメチルシリル)エチル　2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート(183 g)をテトラヒドロフラン(600 mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1 mol/Lテトラヒドロフラン溶液)(580 mL)を加え、40℃～45℃にて16時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣に水を加え、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下にて大部分の溶媒を留去した。析出した固体をろ取後、酢酸エチル(30 mL)で洗浄し、標記化合物98 g(収率: 78%)を白色固体として得た。
（7f）
tert-ブチル　(10-シアノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル)カーバメート
tert-butyl (10-cyano-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl)carbamate
　実施例7(7e)のtert-ブチル　4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イルカーバメート(10.0 g)のジクロロメタン(150 mL)／水(60 mL)溶液に、0℃にて炭酸水素ナトリウム(11.3 g)、次いでブロモシアン(4.27 g)のジクロロメタン(25 mL)溶液を滴下して加え、室温にて12時間攪拌した。
　反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで4回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去することで標記化合物10.5 g(収率:92%)を白色固体として得た。
（7g）
tert-ブチル　(10-{3-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル)カーバメート
tert-butyl (10-{3-[3-(difluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl)carbamate
　実施例7(7a)の3-(ジフルオロメチル)-N’-ヒドロキシベンゼン-1-カルボキシミダミド(1.72 g)をN,N-ジメチルホルムアミド(17 mL)に溶解し、実施例7(7f)のtert-ブチル　(10-シアノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル)カーバメート(3.14 g)、塩化亜鉛(252 mg)、トシル酸一水和物(352 mg)を室温にて順次加え、80℃にて12時間攪拌した。
　反応混合物を水に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、酢酸エチル／石油エーテルでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物2.70 g(収率：60%)を黄色固体として得た。
（7h）
10-{3-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-アミン　一塩酸塩
10-{3-[3-(difluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine-hydrogen chloride (1/1)
　実施例7(7g)のtert-ブチル　(10-{3-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル)カーバメート(2.70 g)に4 M 塩化水素－酢酸エチル溶液(30 mL)を加え、室温にて6時間攪拌した。
　析出した固体をろ取後、酢酸エチルで洗浄し標記化合物1.95 g(収率:83%)を黄色固体として得た。
（7i）
(4S*,8S*)-10-{3-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-アミン
(4S*,8S*)-10-{3-[3-(difluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-amine
　実施例7(7h)の10-{3-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-アミン　一塩酸塩(1.95 g)を水(20 mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(383 mg)を加え、室温にて30分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去することで1.65 gの残渣を得た。
　得られた残渣をキラルSFC（カラム：CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm)）［移動相：0.1%アンモニア水／イソプロパノール／二酸化炭素］に付し、標記化合物0.60 g(収率：35%)(ピーク1、保持時間：0.763 min)を薄黄色固体として、また標記化合物のエナンチオマー0.62 g(収率：37%)(ピーク2、保持時間：1.170 min)を薄黄色固体として得た。
（7j）
メチル　N-{[(4S*,8S*)-10-{3-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]カルバモイル}グリシネート
methyl N-{[(4S*,8S*)-10-{3-[3-(difluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl]carbamoyl}glycinate
　実施例7(7i)のピーク1の(4S*,8S*)-10-{3-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-アミン(300 mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)に溶解し、1,1'-カルボニルジイミダゾール(182 mg)を加え、30℃にて50時間攪拌した。グリシンメチルエステル塩酸塩(281 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.65 mL)を加え、30℃にて4時間攪拌した。
　反応混合物を水に注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、高速液体クロマトグラフィー[カラム：Phenomenex Synergi C18 ； 移動相：アセトニトリル／0.225% ぎ酸水溶液＝30／70－60／40(v/v)]にて精製し、標記化合物156 mg(収率：41%)を白色固体として得た。
（実施例8）
メチル　N-({9-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-イル}カルバモイル)グリシネート
（8a）
tert-ブチル　2-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-9-カルボキシレート
tert-butyl 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-5,8-epiminocyclohepta[d][1,3]thiazole-9-carboxylate
　tert-ブチル　3-オキソ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(CAS registry number : 185099-67-6)(110 g)をトルエン(500 mL)に溶解し、ピロリジン(49 mL)、トシル酸一水和物(8.4 g)を室温にて加え、ディーン・スターク装置を使用して130℃にて18時間攪拌した。反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をメタノール(500 mL)に溶解し、0℃に冷却した。硫黄(15.7 g)及びシアナミド(22.6 g)のメタノール(100 mL)溶液を0℃にて加え、室温にて16時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル／ジクロロメタン=20／5／1－5／5／1(V/V/V)］にて精製し、標記化合物91.8 g(収率:67%)を黄色固体として得た。
（8b）
tert-ブチル　2-{[(2-メトキシ-2-オキソエチル)カルバモイル]アミノ}-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-9-カルボキシレート
tert-butyl 2-{[(2-methoxy-2-oxoethyl)carbamoyl]amino}-5,6,7,8-tetrahydro-4H-5,8-epiminocyclohepta[d][1,3]thiazole-9-carboxylate
　実施例8(8a)のtert-ブチル　2-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-9-カルボキシレート(7.01 g)をテトラヒドロフラン(150 mL)に溶解し、1,1'-カルボニルイミダゾール(4.43 g)を加えて室温にて攪拌後、3日間放置した。反応液にグリシンメチルエステル塩酸塩(3.75 g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.5 mL)を加えて室温にて攪拌後、終夜放置した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をクロロホルムに溶解し、水、10％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣に酢酸エチルを加え、析出した固体をろ取した。また、ろ液から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル=0／100－10／90(V/V)］にて精製し、先に取得していた固体と合わせて標記化合物6.90 g(収率：70%)を白色固体として得た。
（8c）
メチル N-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-イル)カルバモイル]グリシネート　一塩酸塩
methyl N-[(5,6,7,8-tetrahydro-4H-5,8-epiminocyclohepta[d][1,3]thiazol-2-yl)carbamoyl]glycinate-hydrogen chloride (1/1)
　実施例8(8b)のtert-ブチル　2-{[(2-メトキシ-2-オキソエチル)カルバモイル]アミノ}-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-9-カルボキシレート(6.80 g)をメタノール(40 mL)に懸濁し、4 M 塩化水素－酢酸エチル溶液(20 mL)を加え、室温にて攪拌後、終夜放置した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣にエタノールを加え、析出した固体をろ取し、70℃にて真空乾燥することで標記化合物6.41 g(収率：定量的)を白色固体として得た。
（8d）
メチル　N-({9-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-イル}カルバモイル)グリシネート
methyl N-({9-[5-(4-fluorophenyl)-1,2-oxazol-3-yl]-5,6,7,8-tetrahydro-4H-5,8-epiminocyclohepta[d][1,3]thiazol-2-yl}carbamoyl)glycinate
　実施例8(8c)のメチル　N-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-イル)カルバモイル]グリシネート　一塩酸塩(5.01 g)をN,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)に懸濁し、-10℃にてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(12.9 mL)を加えた。-10℃にて15分間攪拌後、得られた反応混合物を1,1-ジブロモホルムアミドキシム(3.66 g)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液に-10℃にて10分間かけて滴下して加え、-10℃にて１時間攪拌した。続いて、1-エチニル-4-フルオロベンゼン(5.2 mL)を滴下して加え、室温にて2時間攪拌した。
　反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を希塩酸、水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル=1／1－0／100(V/V)］にて精製し、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物957 mg(収率：14%)を白色固体として得た。
（実施例9）
メチル　N-{[(5R*,8S*)-9-{5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-イル]カルバモイル}グリシネート
（9a）
8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン　一塩酸塩
8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-one-hydrogen chloride (1/1)
　tert-ブチル　3-オキソ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(CAS registry number : 185099-67-6)(103 g)をメタノール(300 mL)に溶解し、4 M 塩化水素－1,4－ジオキサン溶液(320 mL)を加え、室温にて20時間攪拌した。
反応混合物から減圧下にて溶媒を留去することで標記化合物81 g（収率：定量的）を薄黄色固体として得た。
（9b）
2-(トリメチルシリル)エチル　3-オキソ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
2-(trimethylsilyl)ethyl 3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
　2-(トリメチルシリル)エタノール(268 mL)、トリエチルアミン(268 mL)をテトラヒドロフラン(1500 mL)に溶解し、トリホスゲン(189 g)のテトラヒドロフラン(400 mL)溶液を-10℃～-5℃にて、30分間かけて滴下して加えた。氷冷下、30分間攪拌後、室温にて3時間攪拌した。析出した白色固体をろ去し、ろ液から減圧下にて溶媒を留去し残渣を得た。
　実施例9(9a)の8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン　一塩酸塩(74 g)を水(100 mL)に溶解し、テトラヒドロフラン(300 mL)、トリエチルアミン(30 mL)、炭酸水素ナトリウム(115 g)を加え、先に得られた残渣のテトラヒドロフラン(300 mL)溶液を60分間かけて加え、室温にて18時間攪拌した。分液操作で有機層を回収し、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣(123 g、茶色液体)を、そのまま次の反応に用いた。
（9c）
2-(トリメチルシリル)エチル　2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート
2-(trimethylsilyl)ethyl 2-amino-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazole-10-carboxylate
　実施例9(9b)の2-(トリメチルシリル)エチル　3-オキソ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(123 g)をトルエン(500 mL)に溶解し、ピロリジン(49.4 g)、トシル酸一水和物(14.0 g)を室温にて加え、ディーン・スターク装置を使用して135℃にて3時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をメタノール(500 mL)に溶解し、硫黄(16.5 g)及びシアナミド(17.5 g)を加え、室温にて16時間攪拌した。
　反応混合物を減圧下にて濃縮し、大部分のメタノールを留去して、ジクロロメタンを加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、酢酸エチル/石油エーテルでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物149 g(収率：74%)を茶色固体として得た。
（9d）
2-(トリメチルシリル)エチル　2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロへプタ[d][1,3]チアゾール-9-カルボキシレート
2-(trimethylsilyl)ethyl 2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-5,6,7,8-tetrahydro-4H-5,8-epiminocyclohepta[d][1,3]thiazole-9-carboxylate
　実施例9(9c)の2-(トリメチルシリル)エチル　2-アミノ-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-10-カルボキシレート(225 g)をテトラヒドロフラン(1.2 L)に溶解し、トリエチルアミン(191 mL)、ジメチルアミノピリジン(2.2 g)を加えた。続いて、二炭酸ジ-tert-ブチル(200 g)を35℃～40℃にて3時間かけてゆっくり加え、40℃にて16時間攪拌した。
　反応混合物に飽和食塩水を加え、室温にて30分間攪拌後、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝5／1－2／1(V/V)］にて精製し、標記化合物225 g(収率：74%)を白色固体として得た。
（9e）
tert-ブチル　5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-イルカーバメート
tert-butyl 5,6,7,8-tetrahydro-4H-5,8-epiminocyclohepta[d][1,3]thiazol-2-ylcarbamate
　実施例9(9d)の2-(トリメチルシリル)エチル 2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロへプタ[d][1,3]チアゾール-9-カルボキシレート(332 g)をテトラヒドロフラン(400 mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1 mol/Lテトラヒドロフラン溶液)(1050 mL)を加え、50℃～55℃にて20時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物123 g(収率：56%)を白色固体として得た。
（9f）
tert-ブチル　[9-(ヒドラジンカルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロへプタ[d][1,3]チアゾール-2-イル]カーバメート
tert-butyl [9-(hydrazinecarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-5,8-epiminocyclohepta[d][1,3]thiazol-2-yl]carbamate
　実施例9(9e)のtert-ブチル　5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-イルカーバメート(20 g)をテトラヒドロフラン(200 mL)に懸濁し、トリエチルアミン(17 mL)およびクロロぎ酸4-ニトロフェニル(13 g)を室温にて加え、70℃にて3時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣に水を注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して残渣30 gを黄色固体として得た。
　得られた残渣30 gをテトラヒドロフラン(200 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(17 mL)を室温にて加え、70℃にて16時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝5／1－1／2(V/V)］にて精製し、標記化合物25 g(収率：88%)を黄色固体として得た。
（9g）
tert-ブチル　(9-{2-[3-(ジフルオロメトキシ)ベンゾイル]ヒドラジンカルボニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-イル)カーバメート
tert-butyl (9-{2-[3-(difluoromethoxy)benzoyl]hydrazinecarbonyl}-5,6,7,8-tetrahydro-4H-5,8-epiminocyclohepta[d][1,3]thiazol-2-yl)carbamate
　3-(ジフルオロメトキシ)安息香酸(CAS registry number : 4837-19-8)(13.3 g)をテトラヒドロフラン(200 mL)に溶解し、0℃にてトリエチルアミン(18 mL)、クロロぎ酸イソブチル(9.5 mL)を順次加えた。0℃にて30分間攪拌後、室温にて2時間攪拌した。続いて、反応混合物に実施例9(9f)のtert-ブチル [9-(ヒドラジンカルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロへプタ[d][1,3]チアゾール-2-イル]カーバメート(25 g)を0℃にて加え、室温にて2時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣に水を注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、酢酸エチル／石油エーテルでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物8.0 g(収率：25%)を黄色固体として得た。
（9h）
tert-ブチル　(9-{5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-イル)カーバメート
tert-butyl (9-{5-[3-(difluoromethoxy)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}-5,6,7,8-tetrahydro-4H-5,8-epiminocyclohepta[d][1,3]thiazol-2-yl)carbamate
　実施例9(9g)のtert-ブチル　(9-{2-[3-(ジフルオロメトキシ)ベンゾイル]ヒドラジンカルボニル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-イル)カーバメート(8.0 g)を1,2-ジクロロエタン(300 mL)に溶解し、トシルクロリド(4.2 g)、トリエチルアミン(6.0 mL)を室温にて加え、90℃にて16時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣に水を注ぎ、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝10／1－1／1(V/V)］にて精製し、標記化合物5.0 g(収率：63%)を黄色固体として得た。
（9i）
9-{5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-アミン
9-{5-[3-(difluoromethoxy)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}-5,6,7,8-tetrahydro-4H-5,8-epiminocyclohepta[d][1,3]thiazol-2-amine
　実施例9(9h)のtert-ブチル　(9-{5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-イル)カーバメート(5.0 g)をジクロロメタン(20 mL)に溶解し、4 M 塩化水素－酢酸エチル溶液(10 mL)を加え、室温にて16時間攪拌した。析出した固体をろ取し酢酸エチルで洗浄し3.5 gの標記化合物の塩酸塩を黄色固体として得た。
　得られた塩酸塩を水(50 mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(2.47 g)を加え、室温にて30分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、酢酸エチル／石油エーテルでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物2.5 g(収率：63%)を黄色固体として得た。
（9j）
メチル　N-[(9-{5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-イル)カルバモイル]グリシネート
methyl N-[(9-{5-[3-(difluoromethoxy)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}-5,6,7,8-tetrahydro-4H-5,8-epiminocyclohepta[d][1,3]thiazol-2-yl)carbamoyl]glycinate
　実施例9(9i)の9-{5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-アミン(2.5 g)をN,N-ジメチルホルムアミド(40 mL)に溶解し、1,1'-カルボニルジイミダゾール(1.5 g)を加え、20℃にて16時間攪拌した。反応混合物にグリシンメチルエステル塩酸塩(2.2 g)およびトリエチルアミン(4.0 mL)を加え、20℃にて2時間攪拌した。
　反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチル／石油エーテルでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物2.5 g(収率：81%)を白色固体として得た。
（9k）
メチル　N-{[(5R*,8S*)-9-{5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-イル]カルバモイル}グリシネート
methyl N-{[(5R*,8S*)-9-{5-[3-(difluoromethoxy)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}-5,6,7,8-tetrahydro-4H-5,8-epiminocyclohepta[d][1,3]thiazol-2-yl]carbamoyl}glycinate
　実施例9(9j)のメチル　N-[(9-{5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-イル)カルバモイル]グリシネート(3.4 g)をキラルSFC（カラム：Amycoat (50mm*4.6mm,3μm)）［移動相：0.05%ジエチルアミン／イソプロパノール／二酸化炭素］にて精製し、ピーク1（保持時間：1.288 min）およびピーク2（保持時間：2.845 min）のフラクションをそれぞれ得た。ピーク1のフラクションを回収し、溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー[カラム：Phenomenex luna C18 ； 移動相：アセトニトリル／0.225% ぎ酸水溶液＝30／70－60／40(v/v)]にて精製し、標記化合物1.15 g(収率：35%)を白色固体として得た。
（実施例10）
メチル　N-({10-[3-(ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}カルバモイル)グリシネート
（10a）
ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキサミド
bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxamide
　ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸(CAS registry number : 953409-03-5)(5.00 g)のジクロロメタン(120 mL)溶液に氷冷下でトリエチルアミン(6.74 mL)、クロロぎ酸イソブチル(5.54 mL)を順次滴下して加え、0℃にて3時間攪拌した。本反応液を、氷冷した28%アンモニア水溶液(100 mL)に10分間かけて滴下して加え、室温にて2時間攪拌した。
　反応混合物をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を60℃にて真空乾燥することで、粗生成物を得た。本生成物はこれ以上精製することなく、次工程に用いた。
（10b）
ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニトリル
bicyclo[2.2.2]octane-1-carbonitrile
　実施例10(10a)のビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキサミドをジクロロメタン(120 mL)に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン(9 mL)、無水トリフルオロ酢酸(5.0 mL)を順次滴下して加え、0℃にて4時間攪拌した。
　反応混合物に氷水を加えて攪拌し、反応混合物をジクロロメタンで3回抽出後、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝9／1－2／1(V/V)］にて精製し、標記化合物3.01 g(収率：69%)を白色固体として得た。
（10c）
N'-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシミダミド
N'-hydroxybicyclo[2.2.2]octane-1-carboximidamide
　実施例10(10b)のビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニトリル(3.0 g)をエタノール(60 mL)に溶解し、50%ヒドロキシルアミン水溶液(30 mL)を加えて、60℃にて5時間攪拌した。
　反応混合物を減圧下にて濃縮し、エタノールで２度共沸後、60℃にて真空乾燥することで標記化合物3.48 g(収率：93%)を白色固体として得た。
（10d）
3-(ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン
3-(bicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-one
　実施例10(10c)のN'-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシミダミド(1.00 g)のテトラヒドロフラン(25 mL)溶液に1,1'-カルボニルジイミダゾール(1.06 g)を加えて60℃で3.5時間攪拌した。
　反応混合物を減圧下にて半量程度まで濃縮後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をクエン酸水溶液、および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下にて溶媒を留去することで標記化合物1.12 g(収率：97%)を白色固体として得た。
（10e）
メチル　N-({10-[3-(ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}カルバモイル)グリシネート
methyl N-({10-[3-(bicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,7,8,9-tetrahydro-5H-4,8-epiminooxocino[5,4-d][1,3]thiazol-2-yl}carbamoyl)glycinate
　実施例6(6b)のメチル　N-[(4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル)カルバモイル]グリシネート　一塩酸塩(200 mg)、実施例10(10d)の3-(ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン(126 mg)、およびヘキサクロロシクロトリホスファゼン(220 mg)をアセトニトリル(6.0 mL)に懸濁し、トリエチルアミン(0.238 mL)を加え、室温にて攪拌後、5日間放置した。
　反応液にジクロロメタンおよび水を加え、フェーズセパレーター（バイオタージ社）により有機層を分取し、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝1／1／0－0／1／0－0／9／1(V/V/V)］にて精製し、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をジイソプロピルエーテル／n-ヘキサンでトリチュレーションし、ろ取することで標記化合物87 mg(収率：31%)を白色固体として得た。
（実施例11）
メチル　N-({5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}カルバモイル)グリシネート
（11a）
tert-ブチル　2-{[(2-メトキシ-2-オキソエチル)カルバモイル]アミノ}-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-カルボキシレート
tert-butyl 2-{[(2-methoxy-2-oxoethyl)carbamoyl]amino}-6,7-dihydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-5(4H)-carboxylate
　tert-ブチル　2-アミノ-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-カルボキシレート(CAS Registry number : 365996-05-0)(5.0 g)をジクロロメタン(100 mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(7.5 mL)、クロロぎ酸ニトロフェニル(5.0 g)を加え、15℃にて3時間攪拌した。
　反応混合物に水を加え、反応混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して、tert-ブチル 2-{[(4-ニトロフェノキシ)カルボニル]アミノ}-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-カルボキシレートを主成分として含む粗生成物(8.0 g)を黄色油状物として得た。
　得られた粗生成物(2.0 g)を1,4-ジオキサン(25 mL)に溶解し、トリエチルアミン(2.0 mL)、グリシンメチルエステル塩酸塩(800 mg)を加え、100℃にて1時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝1／0－1／1(V/V)］にて精製し、標記化合物1.0 g(収率：45%)を黄色油状物として得た。
（11b）
メチル　N-[(4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カルバモイル]グリシネート　一塩酸塩
methyl N-[(4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbamoyl]glycinate-hydrogen chloride (1/1)
　実施例11(11a)のtert-ブチル　2-{[(2-メトキシ-2-オキソエチル)カルバモイル]アミノ}-6,7-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-カルボキシレート(1.0 g)をジクロロメタン(15 mL)に溶解し、4 M 塩化水素－酢酸エチル溶液(3 mL)を加え、室温にて1時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去することで標記化合物0.66 g(収率:80%)を黄色固体として得た。
（11c）
メチル　N-[(5-シアノ-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カルバモイル]グリシネート
methyl N-[(5-cyano-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbamoyl]glycinate
　実施例11(11b)のメチル　N-[(4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カルバモイル]グリシネート　一塩酸塩(660 mg)のジクロロメタン(15 mL)／水(5 mL)溶液に、0℃にて炭酸水素ナトリウム(440 mg)、次いでブロモシアン(240 mg)のジクロロメタン(10 mL)溶液を滴下して加え、0℃にて2時間攪拌し、さらに室温にて15時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣に水を加え、ジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去することで標記化合物430 mg(収率：68%)を黄色固体として得た。
（11d）
4,4-ジフルオロシクロヘキサン-1-カルボニトリル
4,4-difluorocyclohexane-1-carbonitrile
　4-オキソシクロヘキサン-1-カルボニトリル(CAS Registry number : 34916-10-4)(1.0 g)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、0℃にて(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド(1.6 g)のジクロロメタン(10 mL)溶液を加え、0℃にて2時間攪拌した。
　反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、反応混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝20／1(V/V)］にて精製し、標記化合物0.70 g(収率:50%)を黄色固体として得た。
（11e）
4,4-ジフルオロ-N'-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボキシミダミド
4,4-difluoro-N'-hydroxycyclohexane-1-carboximidamide
　実施例11(11d)の4,4-ジフルオロシクロヘキサン-1-カルボニトリル(0.70 g)をテトラヒドロフラン(10 mL)に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.37 g)、トリエチルアミン(1.24 g)を加え、65℃にて12時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣に水を加え、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下にて溶媒を留去することで、標記化合物0.50 g(収率：69%)を白色固体として得た。
（11f）
メチル　N-({5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}カルバモイル)グリシネート
methyl N-({5-[3-(4,4-difluorocyclohexyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-4,5,6,7-tetrahydro[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl}carbamoyl)glycinate
　実施例11(11e)の4,4-ジフルオロ-N'-ヒドロキシシクロヘキサン-1-カルボキシミダミド(108 mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)に溶解し、実施例11(11c)のメチル　N-[(5-シアノ-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カルバモイル]グリシネート(200 mg)、塩化亜鉛(24 mg)、トシル酸一水和物(28 mg)を室温にて順次加え、80℃にて12時間攪拌した。
　反応混合物から減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー[カラム：Phenomenex Synergi C18 ； 移動相：アセトニトリル／0.225% ぎ酸水溶液＝28／72-58／42(v/v)]にて精製し、標記化合物27 mg(収率：11%)を白色固体として得た。
　実施例1-11の化合物の化学構造及び機器データを表２－１～２－８に示す。
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000079
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000080
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000081
　本発明を詳細にまた特定の実施態様を参照して説明したが、本発明の精神と範囲を逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは当業者にとって明らかである。本出願は2019年1月24日出願の日本特許出願（特願2019-010251）に基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。
 

Claims (32)

  1. 式(1)の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     式(1)中の記号は、以下に示す意義を有する。
    R1、R2：
    それぞれ独立して、同一、又は、異なって、水素原子、又は、C1-C6アルキル基、
    或いは、R1とR2は、互いに結合して置換基を形成し、以下から選択されるいずれかの基を示す。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　R12：C1-C6アルキル基、ヒドロキシC1-C6アルキル基、C1-C6アルキルカルボニル基、
    　又は、C1-C6アルコキシカルボニル基
    R5：
    B群から選択される1又は2の基で置換されているC1-C6アルキル基、
    B群から選択される1又は2の基で置換されているヒドロキシC1-C6アルキル基、
    B群から選択される1又は2の基で置換されているC3-C6シクロアルキル基、又は、
    以下に示される基を示す。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     　ｍは、1、2、又は、3
    B群：
    カルボキシ基、又は、
    C1-C6アルコキシカルボニル基
    Z：
    以下から選択されるいずれかの基を示す。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     　RZ1：
    　ハロゲン原子、
    　ハロC1-C6アルキル基、
    　ハロC1-C6アルコキシ基、又は、
    　C3-C6シクロアルキルカルボニル基、
    　RZ2：
    　水素原子、又は、ハロゲン原子
    Y：
    以下から選択されるいずれかの基を示す。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     当該基は左右どちらの向きも取り得る。
    　　RY1：水素原子、又は、C1-C6アルキル基
  2. R1、R2が、水素原子、又は、
    R1とR2が、互いに結合して置換基を形成し、以下から選択されるいずれかの基を示す、請求項1に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     　R12：メチル基、ヒドロキシエチル基、アセチル基、又は、メトキシカルボニル基
  3. R5が、
    B1群から選択される1又は2の基で置換されているメチル基、
    B1群から選択される1又は2の基で置換されているエチル基、又は、
    B1群から選択される1又は2の基で置換されているプロピル基を示す、
    請求項1又は2に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
    　B1群：
    　カルボキシ基、
    　メトキシカルボニル基、
    　エトキシカルボニル基、
    　プロポキシカルボニル基
  4. R5が、
    B1群から選択される1又は2の基で置換されているヒドロキシメチル基、
    B1群から選択される1又は2の基で置換されているヒドロキシエチル基、又は、
    B1群から選択される1又は2の基で置換されているヒドロキシプロピル基を示す、
    請求項1又は2に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
    　B1群：
    　カルボキシ基、
    　メトキシカルボニル基、
    　エトキシカルボニル基、
    　プロポキシカルボニル基
  5. R5が、
    B1群から選択される1又は2の基で置換されているシクロブチル基、
    B1群から選択される1又は2の基で置換されているシクロペンチル基、又は、
    B1群から選択される1又は2の基で置換されているシクロヘキシル基を示す、
    請求項1又は2に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
    　B1群：
    　カルボキシ基、
    　メトキシカルボニル基、
    　エトキシカルボニル基、
    　プロポキシカルボニル基
  6. R5が、以下から選択されるいずれかの基を示す、請求項1又は2に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
  7. Zが、以下に示される基であり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     　RZ1が、以下から選択されるいずれかの基を示し、
    　フッ素原子、塩素原子、
    　シクロプロピルカルボニル基、
    　ジフルオロメチル基、
    　ジフルオロメトキシ基
    　RZ2が、以下から選択されるいずれかの基を示す、
    　水素原子、フッ素原子
    請求項1～6のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
  8. Zが、以下に示される基であり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     　RZ1が、以下から選択されるいずれかの基を示し、
    　フッ素原子、塩素原子、
    　シクロプロピルカルボニル基、
    　ジフルオロメチル基、
    　ジフルオロメトキシ基
    　RZ2が、以下から選択されるいずれかの基を示す、
    　水素原子、フッ素原子
    請求項1～6のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
  9. Zが、以下から選択されるいずれかの基を示し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     　RZ1が、以下から選択されるいずれかの基を示す、
    　フッ素原子、塩素原子、
    　シクロプロピルカルボニル基、
    　ジフルオロメチル基、
    　ジフルオロメトキシ基
    請求項1～6のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
  10. Zが、以下から選択されるいずれかの基を示す、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     請求項1～6のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
  11. Yが、以下から選択されるいずれかの基を示し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     当該基は左右どちらの向きも取り得、
    　RY1が、水素原子、又は、メチル基を示す、
    請求項1～10のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
  12. 以下の化合物から選択される請求項1に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
    　エチル　N-({(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}カルバモイル)-L-セリネート、
    　メチル　N-({(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}カルバモイル)グリシネート、
    　エチル　N-({(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}カルバモイル)-D-アラニネート、
    　メチル　(1S,3R)-3-[({(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}カルバモイル)アミノ]シクロブタン-1-カルボキシレート、
    　N-{(4S,8S)-10-[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}-N'-[(3R)-2-オキソオキソラン-3-イル]ウレア、
    　メチル N-[(10-{3-[3-(シクロプロパンカルボニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル)カルバモイル]グリシネート、
    　メチル　N-{[(4S*,8S*)-10-{3-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル}-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル]カルバモイル}グリシネート、
    　メチル　N-({9-[5-(4-フルオロフェニル)-1,2-オキサゾール-3-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-イル}カルバモイル)グリシネート、
    　メチル　N-{[(5R*,8S*)-9-{5-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-5,8-エピミノシクロヘプタ[d][1,3]チアゾール-2-イル]カルバモイル}グリシネート、
    　メチル N-({10-[3-(ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,7,8,9-テトラヒドロ-5H-4,8-エピミノオキソシノ[5,4-d][1,3]チアゾール-2-イル}カルバモイル)グリシネート、
    　メチル　N-({5-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル}カルバモイル)グリシネート
  13. 請求項1～12のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩を有効成分として含有するSIRT6活性化剤。
  14. 請求項1～12のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  15. 経口剤である、請求項14に記載の医薬組成物。
  16. 外用剤である、請求項14に記載の医薬組成物。
  17. 末梢性炎症性疾患を治療及び/又は予防するための、請求項14～16のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  18. 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、喘息性気管支炎，びまん性間質性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、急性肝炎、慢性肝炎、劇症肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、末梢神経炎、強直性脊椎炎、急性湿疹、亜急性湿疹、慢性湿疹、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、結膜炎，角膜炎，強膜炎，急性・慢性中耳炎、通年性アレルギー性鼻炎、花粉症、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、多発性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、膵炎、慢性心不全、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、緑内障、白内障、加齢黄斑変性、特発性肺線維症、急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症、肥大型心筋症、骨粗鬆症、神経原性筋委縮症、筋原性筋委縮症、及び、高血圧症からなる群より選択されるいずれかである、請求項17に記載の医薬組成物。
  19. 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、急性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、強直性脊椎炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、請求項17に記載の医薬組成物。
  20. 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、難治性口内炎、舌炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、請求項17に記載の医薬組成物。
  21. 請求項14～16のいずれか1項に記載の医薬組成物の有効量を投与する、末梢性炎症性疾患の治療及び/又は予防方法。
  22. 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、喘息性気管支炎，びまん性間質性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、急性肝炎、慢性肝炎、劇症肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、末梢神経炎、強直性脊椎炎、急性湿疹、亜急性湿疹、慢性湿疹、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、結膜炎，角膜炎，強膜炎，急性・慢性中耳炎、通年性アレルギー性鼻炎、花粉症、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、多発性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、膵炎、慢性心不全、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、緑内障、白内障、加齢黄斑変性、特発性肺線維症、急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症、肥大型心筋症、骨粗鬆症、神経原性筋委縮症、筋原性筋委縮症、及び、高血圧症からなる群より選択されるいずれかである、請求項21に記載の方法。
  23. 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、急性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、強直性脊椎炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、請求項21に記載の方法。
  24. 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、難治性口内炎、舌炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、請求項21に記載の方法。
  25. 末梢性炎症性疾患の治療及び/又は予防における使用のための、請求項1～12のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
  26. 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、喘息性気管支炎，びまん性間質性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、急性肝炎、慢性肝炎、劇症肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、末梢神経炎、強直性脊椎炎、急性湿疹、亜急性湿疹、慢性湿疹、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、結膜炎，角膜炎，強膜炎，急性・慢性中耳炎、通年性アレルギー性鼻炎、花粉症、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、多発性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、膵炎、慢性心不全、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、緑内障、白内障、加齢黄斑変性、特発性肺線維症、急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症、肥大型心筋症、骨粗鬆症、神経原性筋委縮症、筋原性筋委縮症、及び、高血圧症からなる群より選択されるいずれかである、請求項25に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
  27. 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、急性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、強直性脊椎炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、請求項25に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
  28. 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、難治性口内炎、舌炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、請求項25に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩。
  29. 末梢性炎症性疾患の治療及び/又は予防することに用いるための医薬組成物の製造における、請求項1～12のいずれか1項に記載の化合物、又は、その薬学上許容される塩の使用。
  30. 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、喘息性気管支炎，びまん性間質性肺炎、慢性閉塞性肺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、急性肝炎、慢性肝炎、劇症肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、末梢神経炎、強直性脊椎炎、急性湿疹、亜急性湿疹、慢性湿疹、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、結膜炎，角膜炎，強膜炎，急性・慢性中耳炎、通年性アレルギー性鼻炎、花粉症、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、多発性硬化症、I型糖尿病、II型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、膵炎、慢性心不全、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、緑内障、白内障、加齢黄斑変性、特発性肺線維症、急性糸球体腎炎、慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症、肥大型心筋症、骨粗鬆症、神経原性筋委縮症、筋原性筋委縮症、及び、高血圧症からなる群より選択されるいずれかである、請求項29に記載の使用。
  31. 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支喘息、急性肝炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、強直性脊椎炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、副鼻腔炎、喉頭炎、食道炎、難治性口内炎、舌炎、急性・慢性唾液腺炎、口角炎、口唇炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、請求項29に記載の使用。
  32. 末梢性炎症性疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、接触皮膚炎、日光及び/又は紫外線による日光皮膚炎、放射線皮膚炎、アトピー皮膚炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、扁平苔癬、紅斑症、酒さ、蕁麻疹、円形脱毛症、天疱瘡群、紅皮症、尋常性ざ瘡、褥瘡、創傷、熱傷、難治性口内炎、舌炎、ベーチェット病、尋常性白斑、尋常性疣贅、糖尿病性潰瘍、下腿潰瘍、ケロイド、肥厚性瘢痕、脂漏性角化症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、老人性脱毛症、ざ瘡瘢痕、色素沈着症、日光角化症、白髪、慢性手湿疹、慢性掻痒、汎発性皮膚掻痒症、及び、特発性肺線維症からなる群より選択されるいずれかである、請求項29に記載の使用。
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