WO2020138698A1 - 마이크로니들 패치의 제조방법, 그에 의해 제조된 마이크로니들 및 마이크로니들 패치를 포함하는 물질 전달 시스템 - Google Patents

마이크로니들 패치의 제조방법, 그에 의해 제조된 마이크로니들 및 마이크로니들 패치를 포함하는 물질 전달 시스템 Download PDF

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제순규
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Definitions

  • the present invention relates to a method for manufacturing a microneedle patch, a microneedle produced thereby, and a mass transfer system comprising the same.
  • an existing injection needle When a physiologically active substance is injected into human skin, an existing injection needle may be used, but pain may occur at the injection site, bleeding from the skin, and disease infection due to the injection needle may be caused.
  • microneedles can have tens to hundreds of micro diameters to penetrate the stratum corneum of the skin, the main barrier layer. Unlike conventional needles, the microneedle may be characterized by painless skin penetration and trauma. In addition, since the microneedle must penetrate the stratum corneum of the skin, a certain degree of physical hardness may be required. In addition, an appropriate length may also be required for the bioactive material to reach the epidermal layer or dermis of the skin.
  • the skin permeability of the microneedle must be high and maintained for a certain period of time until it is dissolved after being inserted into the skin.
  • a microneedle patch in the form of a patch arranged on one side of the microneedle is used, but because the structure of the microneedle itself is very small, even if the patch is adhesive, the microneedle patch is largely used for movement of the body joint. Under the influence, it may easily fall off after attachment.
  • the present invention is to solve the above-mentioned problems, the object of the present invention, has a high aspect ratio, skin penetration is improved, it is easy to enter the skin, it does not fall well even after entering, it can effectively deliver drugs It is to provide a method for manufacturing an area microneedle patch, a microneedle produced thereby, and a mass transfer system comprising the same.
  • One aspect of the present invention manufacturing a mother mold; Filling the mother mold and curing the polymer, and then separating the cured polymer to prepare a first polymer array mold; Plating the first polymer array mold to produce a mold mold; Manufacturing a mold mother mold by removing the first polymer array mold from the mold mold; Filling the mold mother mold with a polymer and curing, separating the cured polymer to produce a second polymer array mold; Manufacturing a microneedle patch array by double casting the second polymer array mold; And separating a microneedle patch including a microneedle structure from the microneedle patch array after injection molding a patch material into the microneedle patch array.
  • Another aspect of the present invention manufacturing a mother mold; Filling the mother mold and curing the polymer, and then separating the cured polymer to prepare a first polymer array mold; Manufacturing a polymer microneedle patch array by double casting the first polymer array mold; Plating the polymer microneedle patch array to produce a mold mother mold; Filling the mold mother mold with a polymer and curing, separating the cured polymer to produce a second polymer array mold; And separating a microneedle patch including a microneedle structure from the second polymer array mold after injection molding a patch material into the second polymer array mold.
  • the step of manufacturing the mother mold includes: providing a first substrate having an intaglio mold and a second substrate having a through hole corresponding to the intaglio mold; And bonding the first substrate and the second substrate.
  • the intaglio mold of the first substrate may be prepared by a wet etching method using at least one solution selected from the group consisting of acids, bases and organic solvents.
  • the through hole of the second substrate is at least selected from the group consisting of reactive ion etching (RIE), inductively coupled plasma (ICP) and ion milling. It may be manufactured by any one dry etching method.
  • RIE reactive ion etching
  • ICP inductively coupled plasma
  • ion milling It may be manufactured by any one dry etching method.
  • the first substrate and the second substrate may be silicon wafers.
  • the thickness of the first substrate and the second substrate may be 100 ⁇ m to 1000 ⁇ m, respectively.
  • the size of the intaglio mold of the first substrate and the size of the through hole of the second substrate are the same, or the size of the intaglio mold is larger than the size of the through hole, or the intaglio The size of the mold may be smaller than the size of the through hole.
  • the step of manufacturing the first polymer array mold comprises: manufacturing a plurality of the first polymer array molds, bonding the plurality of first polymer array molds to each other to be larger than the first polymer array mold.
  • the method may further include manufacturing a large area polymer array mold.
  • the step of manufacturing the mold mother mold comprising the step of performing a physical surface treatment on the surface of the mold mother mold
  • the physical surface treatment electron beam, plasma, corona discharge and ultraviolet light It may include at least one selected from the group consisting of.
  • the microneedle structure may be conical, pyramidal, or both.
  • the microneedle structure may be an arrow nose or arrowhead end.
  • the cross-sectional dimension of the microneedle structure is 10 nm to 300 ⁇ m, and the height may be 100 ⁇ m to 1000 ⁇ m.
  • the aspect ratio of the microneedle structure may be 0.1 to 30.
  • the polymer is polyethylene, polypropylene, polyvinyl chloride resin, polyethylene terephthalate (PET), nylon, epoxy, polyimide, polyester, urethane, acrylic, polycarbonate, urea, melanin, rubber chloride , Polyvinyl alcohol, polyvinyl ester, vinylidene fluoride-hexafluoropropylene copolymer (PVDF-co-HFP), polyvinylidene fluoride (PVDF), polyacrylonitrile, polymethyl meta Acrylate (polymethylmethacrylate), polytetrafluoroethylene (PTFE), styrenebutadiene rubber (SBR), ethylene-propylene-diene copolymer (EPDM) and polydimethlysiloxane (PDMS) ) May include at least one selected from the group consisting of.
  • the patch material may be a biodegradable polymer, an extracellular matrix (ECM) composite, or both.
  • ECM extracellular matrix
  • the biodegradable polymer HA (Hyaluronic Acid), PLA (Poly Lactic Acid), Polyhydroxyalkanoate (PHA), Polyesteramide (PEA), PPDO (poly (p-dioxanone)), PLGA (Poly Lactic- Composed of Co-Glycolic Acid (PGA), Polyglycolide Acid (PGA), Polycaprolactone (PCL), Poly Ethylene Glycol (PEG), Poly Ethylene Glycol Diacrylate (PEGDA), Poly Ethylene Glycol Methyl Ether Acrylate (PEGMEA) and Cyclic Olefin Copolymer (COC) It may be to include at least one selected from the group.
  • PGA Polyglycolide Acid
  • PCL Polycaprolactone
  • PEG Poly Ethylene Glycol
  • PEGDA Poly Ethylene Glycol Diacrylate
  • PEGMEA Poly Ethylene Glycol Methyl Ether Acrylate
  • COC Cyc
  • the extracellular matrix (ECM) composite collagen (types I to V), proteoglycans, glycosaminoglycans (GAG), glycoproteins, cytokines, cell-surface related proteins, cells Adhesion molecules (CAM), endothelial ligands, matrikine, cadherin, immunoglobulin, fibrillar collagen, non-fibrillar collagen, basement membrane collagen, multiplexin, proteoglycan rich in bovine-leucine, Décorin, biglycan, fibromodulin, keratocan, lumincan, epipican, heparin sulfate proteoglycan, perlecan, aggrin, testican, syndecan, glycpican, serglycine, selectin, lectican, agre France, versican, neurocan, brevican, cytoplasmic domain-44 (CD-44), macrophage stimulating factor, amyloid precursor protein, heparin, chondroitin sul
  • the patch material may be cured by at least one selected from the group consisting of heat, radiation, electricity, pressure and UV.
  • the cross-sectional dimension is 10 nm to 300 ⁇ m
  • the height is 100 ⁇ m to 1000 ⁇ m
  • the aspect ratio is 0.1 to 30 of the microneedle patch A microneedle patch manufactured by a manufacturing method is provided.
  • the cross-sectional dimension is 10 nm to 300 ⁇ m
  • the height is 100 ⁇ m to 1000 ⁇ m
  • the aspect ratio is 0.1 to 30 microneedle patch It provides a mass transfer system comprising.
  • the material may include at least one selected from the group consisting of drugs, nanoparticles, molecules, genomes, protein microorganisms, and cells.
  • the manufacturing method of the microneedle patch of the present invention can easily make various microneedle patch designs with a mold that can be used semi-permanently for production cost and process stability.
  • the microneedle patch of the present invention may have a large area so that the microneedle has a high aspect ratio and can be attached to a wide surface with a painful surface such as a joint, a shoulder, or a waist.
  • the skin penetration power is improved, so it is easy to enter the skin, it does not fall well even after entering, and a large area microneedle patch can be manufactured.
  • the material delivery system of the present invention effectively injects chemicals (drugs) into the skin by microneedle patches, nanoparticles (or ligands, including antibody-bound forms), composites or microorganisms (bacteria, etc.), molecules (proteins) , Enzymes, hormones, etc.), genomes (DNA, RNA), proteins and cells (stem cells), and the like to deliver chemicals to the desired amount in the body.
  • FIG. 1 is a process diagram showing a manufacturing process of a microneedle patch according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 is a process diagram showing detailed steps of step (a) of FIG. 1.
  • FIG 3 is a view showing a step of performing a physical surface treatment on the surface of the mold mother mold according to an embodiment of the present invention.
  • step (g) of FIG. 4 is a view showing another embodiment of step (g) of FIG.
  • FIG. 5 is a top view of a microneedle structure shape example according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 6 is a side view of a microneedle structure shape example according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 7 is a process diagram showing a manufacturing process of a microneedle patch according to another embodiment of the present invention.
  • step (a) of FIG. 7 is a process diagram showing detailed steps of step (a) of FIG. 7.
  • FIG. 9 is a view showing a step of performing a physical surface treatment on the surface of the mold mother mold according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 10 is a view showing another embodiment of step (f) of FIG. 7.
  • FIG. 11 is a photomicrograph of a second polymer array mold according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 12 is a photomicrograph of a microneedle patch array according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 13 is a view showing one structure of a microneedle patch according to an embodiment of the present invention ((a) design design, (b) SEM image).
  • One aspect of the present invention manufacturing a mother mold; Filling the mother mold and curing the polymer, and then separating the cured polymer to prepare a first polymer array mold; Plating the first polymer array mold to produce a mold mold; Manufacturing a mold mother mold by removing the first polymer array mold from the mold mold; Filling the mold mother mold with a polymer and curing, separating the cured polymer to produce a second polymer array mold; Manufacturing a microneedle patch array by double casting the second polymer array mold; And separating a microneedle patch including a microneedle structure from the microneedle patch array after injection molding a patch material into the microneedle patch array.
  • FIG. 1 is a process diagram showing a manufacturing process of a microneedle patch according to an embodiment of the present invention.
  • the manufacturing process of the microneedle patch according to an embodiment of the present invention the mother mold manufacturing step (Fig. 1 (a)), the first polymer array mold manufacturing step (Fig. 1 (b)) , Mold mold manufacturing step (Fig. 1 (c)), mold mother mold manufacturing step (Fig. 1 (d)), second polymer array mold manufacturing step (Fig. 1 (e)), microneedle patch array manufacturing step (Fig. 1 (f)) and microneedle patch separation step (Fig. 1 (g)).
  • the step of manufacturing the mother mold includes: providing a first substrate having an intaglio mold and a second substrate having a through hole corresponding to the intaglio mold; And bonding the first substrate and the second substrate.
  • FIG. 2 is a process diagram showing detailed steps of step (a) of FIG. 1.
  • the manufacturing step of the mother mold 110 shown in (a) of FIG. 1, as shown in FIG. 2, includes a first substrate 110a having an engraved mold 112 that is a part that penetrates into the skin and the agent A second substrate 110b having a through hole 114 corresponding to an intaglio mold of one substrate 110a is provided.
  • the negative mold 112 of the first substrate 110a may be manufactured by a wet etching method using at least one solution selected from the group consisting of acids, bases, and organic solvents.
  • the through hole 114 of the second substrate 110b is formed by reactive ion etching (RIE), inductively coupled plasma (ICP) and ion milling. It may be manufactured by at least one dry etching method selected from the group consisting of.
  • RIE reactive ion etching
  • ICP inductively coupled plasma
  • ion milling It may be manufactured by at least one dry etching method selected from the group consisting of.
  • the first substrate 110a and the second substrate 110b may be silicon wafers.
  • the thickness of the first substrate 110a and the second substrate 110b may be 100 ⁇ m to 1000 ⁇ m, respectively.
  • the thickness of the first substrate 110a and the second substrate 110b may be the height of the microneedle.
  • the size of the intaglio mold 112 of the first substrate 110a and the size of the through hole 114 of the second substrate 110b are the same, or the intaglio mold ( The size of 112) may be larger than the size of the through hole 114, or the size of the intaglio mold 112 may be smaller than the size of the through hole 114.
  • the prepared first substrate 110a and the second substrate 110b are bonded, as shown in the drawing below of FIG. 2.
  • the first substrate 110a and the second substrate 110b may be bonded through chemical bonding by epoxy.
  • the manufacturing step of the first polymer array mold 120 shown in FIG. 1(b) is performed by filling and curing the polymer in the mother mold 110, and then separating the cured polymer to separate the first polymer.
  • the array mold 120 may be manufactured.
  • the polymer is polyethylene, polypropylene, polyvinyl chloride resin, polyethylene terephthalate (PET), nylon, epoxy, polyimide, polyester, urethane, acrylic, polycarbonate, urea, melanin, rubber chloride , Polyvinyl alcohol, polyvinyl ester, vinylidene fluoride-hexafluoropropylene copolymer (PVDF-co-HFP), polyvinylidene fluoride (PVDF), polyacrylonitrile, polymethyl meta Acrylate (polymethylmethacrylate), polytetrafluoroethylene (PTFE), styrenebutadiene rubber (SBR), ethylene-propylene-diene copolymer (EPDM) and polydimethlysiloxane (PDMS) ) May include at least one selected from the group consisting of.
  • the step of manufacturing the first polymer array mold comprises: manufacturing a plurality of the first polymer array molds, bonding the plurality of first polymer array molds to each other to be larger than the first polymer array mold.
  • the method may further include manufacturing a large area polymer array mold.
  • a plurality of the first polymer array molds 120 may be manufactured, and the plurality of first polymer array molds 120 may be bonded to each other to manufacture a large area polymer array mold.
  • a large area polymer array mold having a size of 200 mm ⁇ 200 mm or more may be manufactured through planar joining of the plurality of first polymer array molds 120. Therefore, a large-area polymer array mold can be produced and used as a mold array mold, thereby making it economical in the manufacturing process and increasing ease.
  • the mold mold manufacturing step shown in (c) of FIG. 1 may be to manufacture the mold mold 130 by plating the metal 130a on the first polymer array mold 120.
  • the mold mold 130 may be manufactured by a metal growth process as well as electroplating.
  • the metal 130a may include, for example, at least one selected from the group consisting of nickel, iron, copper, silver, gold, and zinc tin-lead alloy.
  • the silicone mold is fragile and cannot be deformed into other shapes, making it unsuitable for use as a mold for mass production, but the mold mold 130 can be used semi-permanently and can be deformed so that a large amount of mold is produced by a process such as injection Production is possible.
  • the surface chemical cleaning of the mold mold 130 may include at least one selected from the group consisting of PDMS developer, acetone, MeOH, and IPA.
  • the mold mother mold manufacturing step shown in Figure 1 (d), by removing the first polymer array mold 120 from the mold mold 130 to produce a mold mother mold 130 May be
  • the physical surface The treatment may include at least one selected from the group consisting of electron beam, plasma, corona discharge, and ultraviolet light.
  • FIG. 3 is a view showing a step of performing a physical surface treatment on the surface of the mold mother mold according to an embodiment of the present invention.
  • surface treatment by an electron beam is performed on the mold mother mold 130.
  • Surface treatment with an electron beam improves surface roughness, shape reproducibility and ease of molding.
  • the friction of the surface is reduced, the shape of the mold is uniform, and the polymer mold is well separated, increasing the usability.
  • the manufacturing step of the second polymer array mold shown in (e) of FIG. 1 is performed by filling the mold mother mold 130 with a polymer and curing, separating the cured polymer to separate the second polymer array mold. It may be to prepare (140).
  • the polymer of the second polymer array mold 140 may be the same one used when manufacturing the first polymer array mold 120, or a different one may be used.
  • the second polymer array mold 140 can be mass-produced by the mold mother mold 130, and can be manufactured in hundreds to thousands or more. For example, more than 100 copies can be produced.
  • the second polymer array mold 140 can be mass-produced in a short time through the mold mother mold 130 and can significantly reduce the production cost.
  • the manufacturing step of the microneedle patch array shown in FIG. 1F may be to double-cast the second polymer array mold 140 to manufacture the microneedle patch array 140a.
  • the double casting may be to use the same polymer as the polymer of the second polymer array mold 140 or a different polymer.
  • the step of separating the microneedle patch illustrated in FIG. 1G is a microneedle structure from the microneedle patch array after injection molding the patch material 150 into the microneedle patch array 140a. It may be to separate the microneedle patch 150 containing a.
  • the patch material may be to use other things depending on the purpose.
  • a hard material such as a polymer may be used when hardened, and a biomaterial having a relatively low hardness when using a material mixed with a drug, for example, an ECM mixture Or biocompatible materials can be used
  • the patch material may be a biodegradable polymer, an extracellular matrix (ECM) composite, or both.
  • ECM extracellular matrix
  • the biodegradable polymer HA (Hyaluronic Acid), PLA (Poly Lactic Acid), Polyhydroxyalkanoate (PHA), Polyesteramide (PEA), PPDO (poly (p-dioxanone)), PLGA (Poly Lactic- Composed of Co-Glycolic Acid (PGA), Polyglycolide Acid (PGA), Polycaprolactone (PCL), Poly Ethylene Glycol (PEG), Poly Ethylene Glycol Diacrylate (PEGDA), Poly Ethylene Glycol Methyl Ether Acrylate (PEGMEA) and Cyclic Olefin Copolymer (COC) It may be to include at least one selected from the group.
  • PGA Polyglycolide Acid
  • PCL Polycaprolactone
  • PEG Poly Ethylene Glycol
  • PEGDA Poly Ethylene Glycol Diacrylate
  • PEGMEA Poly Ethylene Glycol Methyl Ether Acrylate
  • COC Cyc
  • the extracellular matrix (ECM) composite collagen (types I to V), proteoglycans, glycosaminoglycans (GAG), glycoproteins, cytokines, cell-surface related proteins, cells Adhesion molecules (CAM), endothelial ligands, matrikine, cadherin, immunoglobulin, fibrillar collagen, non-fibrillar collagen, basement membrane collagen, multiplexin, proteoglycan rich in bovine-leucine, Décorin, biglycan, fibromodulin, keratocan, lumincan, epipican, heparin sulfate proteoglycan, perlecan, aggrin, testican, syndecan, glycpican, serglycine, selectin, lectican, agre France, versican, neurocan, brevican, cytoplasmic domain-44 (CD-44), macrophage stimulating factor, amyloid precursor protein, heparin, chondroitin sul
  • the patch material may be cured by at least one selected from the group consisting of heat, radiation and UV.
  • a step of curing the patch material by thermal curing, radiation irradiation, and UV irradiation may be performed during the curing process.
  • step (g) of FIG. 1 the microneedle patch array 140a is made of a hard material, thereby applying force to either the microneedle patch array 140a or the microneedle patch 150 to patch The material is pulled up or the polymer mold 140a is pulled down.
  • This may be, for example, a method used to manufacture a bell-shaped microneedle patch or a soft needle-like microneedle of the arrowhead or arrowhead end.
  • the microneedle patch mold 140b may be manufactured using a disposable biomaterial.
  • the disposable biomaterial may be soluble in heat or chemicals, and the microneedle patch mold 140b may be used to melt the microneedle patch mold 140b while leaving the microneedle patch 150 intact.
  • the manufactured microneedle patch 150 may include a microneedle structure.
  • the microneedle structure may be conical, pyramidal, or both.
  • the shape of the microneedle structure may be a shape when the microneedle structure is viewed from above.
  • the microneedle structure may be formed in one shape of a pyramidal shape or pyramidal shape, but may also be formed by alternately arranging the pyramidal shape and pyramidal shape.
  • the microneedle structure may be an arrow nose or arrowhead end.
  • FIG. 6 is a side view of a microneedle structure shape example according to an embodiment of the present invention.
  • a bell tower when viewed from the side Can be a brother.
  • the size of the intaglio mold 112 is larger than the size of the through hole 114, it may be a microneedle having an arrow nose shape or an arrowhead end when viewed from the side.
  • the probability of falling off from the skin is small, but when the area of the microneedle patch is large, the probability of falling off from the skin is high because it affects the mobility of the body.
  • the microneedle structure has an arrow nose shape or an arrowhead end, it has an arrowhead shape, so that once it enters, it does not come off easily, thereby increasing skin surface fixation, and drug delivery can be stably performed for a certain time.
  • the surface area of the microneedle structure can be increased to make drug delivery more efficient.
  • the cross-sectional dimension of the microneedle structure is 10 nm to 300 ⁇ m, and the height may be 100 ⁇ m to 1000 ⁇ m.
  • the cross section of the microneedle structure may be determined by the size of the mold 112 and the through hole 114 of the first substrate 110a.
  • the engraved mold 112 may have a cross-sectional dimension that changes according to etching time and width (length).
  • the height of the microneedle structure may be determined by the thickness of the first substrate 110a and the second substrate 110b.
  • the aspect ratio of the microneedle structure may be 0.1 to 30.
  • the aspect ratio of the microneedle may be finally adjusted by the thickness 112 and the intaglio mold 112 and the through hole 114 of the first substrate 110a and the second substrate 110b. Therefore, by the method of manufacturing the microneedle of the present invention, it is possible to easily adjust the height of the microneedle and make a microneedle having a high aspect ratio.
  • the manufacturing method of the microneedle patch of the present invention can easily make various microneedle patch designs with a mold that can be used semi-permanently for production cost and process stability.
  • Another aspect of the present invention manufacturing a mother mold; Filling the mother mold and curing the polymer, and then separating the cured polymer to prepare a first polymer array mold; Manufacturing a polymer microneedle patch array by double casting the first polymer array mold; Plating the polymer microneedle patch array to produce a mold mother mold; Filling the mold mother mold with a polymer and curing, separating the cured polymer to produce a second polymer array mold; And separating a microneedle patch including a microneedle structure from the second polymer array mold after injection molding a patch material into the second polymer array mold.
  • FIG. 7 is a process diagram showing a manufacturing process of a microneedle patch according to another embodiment of the present invention.
  • the manufacturing process of the microneedle patch according to another embodiment of the present invention the mother mold manufacturing step (Fig. 7 (a)), the first polymer array mold manufacturing step (Fig. 7 (b)) , Polymer microneedle patch array manufacturing step (Fig. 7 (c)), mold mother mold manufacturing step (Fig. 7 (d)), second polymer array mold manufacturing step (Fig. 7 (e)) and microneedle patch
  • the separation step FIG. 7(f)
  • step (c) of FIG. 1 is double-casted in FIG. 7 to microneedle patch array It may be modified to the manufacturing step (Fig. 7 (c)). Therefore, in this case, step (f) of FIG. 1 may be omitted.
  • the step of manufacturing the mother mold includes: providing a first substrate having an intaglio mold and a second substrate having a through hole corresponding to the intaglio mold; And bonding the first substrate and the second substrate.
  • the manufacturing step of the mother mold 210 shown in (a) of FIG. 7 includes, as shown in FIG. 8, a first substrate 210a having an intaglio mold 212 which is a part that penetrates into the skin, and the agent A second substrate 210b having a through hole 214 corresponding to the intaglio mold 212 of the one substrate 210a is provided.
  • the prepared first substrate 210a and the second substrate 210b are bonded, as shown in the drawing below of FIG. 8.
  • the first substrate 210a and the second substrate 210b may be bonded through chemical bonding by epoxy.
  • the intaglio mold 212 of the first substrate 210a, the through hole 214 of the second substrate 210b, the type of the first substrate 210a and the second substrate 210b , Thickness, bonding steps, etc. are as described in FIG. 1 above.
  • the manufacturing step of the first polymer array mold 220 shown in (b) of FIG. 7 is performed by filling and curing the polymer in the mother mold 210, and then separating the cured polymer to separate the first polymer.
  • the array mold 220 may be manufactured.
  • the polymer is polyethylene, polypropylene, polyvinyl chloride resin, polyethylene terephthalate (PET), nylon, epoxy, polyimide, polyester, urethane, acrylic, polycarbonate, urea, melanin, rubber chloride , Polyvinyl alcohol, polyvinyl ester, vinylidene fluoride-hexafluoropropylene copolymer (PVDF-co-HFP), polyvinylidene fluoride (PVDF), polyacrylonitrile, polymethyl meta Acrylate (polymethylmethacrylate), polytetrafluoroethylene (PTFE), styrenebutadiene rubber (SBR), ethylene-propylene-diene copolymer (EPDM) and polydimethlysiloxane (PDMS) ) May include at least one selected from the group consisting of.
  • the step of manufacturing the first polymer array mold comprises: manufacturing a plurality of the first polymer array molds, connecting the plurality of first polymer array molds to each other to be larger than the first polymer array mold.
  • the method may further include manufacturing a large area polymer array mold.
  • a plurality of the first polymer array mold 220 may be manufactured, and the plurality of first polymer array molds 220 may be bonded to each other to manufacture a large area polymer array mold.
  • the manufacturing step of the polymer microneedle patch array shown in (c) of FIG. 7 may be to prepare the polymer microneedle patch array 220a by double casting the first polymer array mold 220. have.
  • the polymer of the polymer microneedle patch array 220a may be the same as the polymer used when manufacturing the first polymer array mold 220, or a different one may be used.
  • the mold mother mold manufacturing step shown in Figure 7 (d) may be to manufacture a mold mother mold 230 by plating a metal 230a on the polymer array mold 220.
  • the mold mother mold 230 may be manufactured by a metal growth process as well as electroplating.
  • the metal 230a may include, for example, at least one selected from the group consisting of nickel, iron, copper, silver, gold, and zinc tin-lead alloy.
  • FIG. 9 is a view showing a step of performing a physical surface treatment on the surface of the mold mother mold according to an embodiment of the present invention.
  • surface treatment by an electron beam is performed on the mold mother mold 230.
  • Surface treatment with an electron beam improves surface roughness, shape reproducibility and ease of molding.
  • the friction of the surface is reduced, the shape of the mold is uniform, and the polymer mold is well separated, increasing the usability.
  • the manufacturing step of the second polymer array mold shown in FIG. 7(e) is performed by filling the mold mother mold 230 with a polymer and curing, separating the cured polymer to separate the second polymer array mold. It may be to prepare (240).
  • the polymer of the second polymer array mold 240 may be the same as the polymer used when manufacturing the first polymer array mold 220 or the polymer microneedle patch array 220a, or a different one may be used.
  • the step of detaching the microneedle patch shown in FIG. 7(f) is performed by injection molding the patch material into the second polymer array mold 240 and then, from the second polymer array mold 240 The microneedle patch 250 including the needle structure may be separated.
  • the patch material may be to use other things depending on the purpose.
  • a hard material such as a polymer may be used when hardened, and a biomaterial having a relatively low hardness when using a material mixed with a drug, for example, an ECM mixture Or biocompatible materials can be used
  • the patch material may be a biodegradable polymer, an extracellular matrix (ECM) composite, or both. Each specific substance is as described in FIG. 1 above.
  • the patch material may be cured by at least one selected from the group consisting of heat, radiation, electricity, pressure and UV. Therefore, depending on the type of the patch material, a step of curing by thermal curing, radiation irradiation, electric shock, pressure and UV irradiation may be performed during the curing process.
  • step (f) of Figure 7 the second polymer array mold 240 is made of a hard material, the second polymer array mold 240 or microneedle patch 250 is applied to force , The microneedle patch 250 is pulled up or the second polymer array mold 240 is pulled down.
  • This may be, for example, a method used to manufacture a bell-shaped microneedle patch or a soft needle-like microneedle of the arrowhead or arrowhead end.
  • the second polymer array mold 240a may be manufactured using a disposable biomaterial.
  • the disposable biomaterial may be soluble in heat or chemicals, and the second polymer array mold 240a may be a microneedle patch 250, but the second polymer array mold 240a may be melted.
  • the cross-sectional dimension is 10 nm to 300 ⁇ m
  • the height is 100 ⁇ m to 1000 ⁇ m
  • the aspect ratio Provides a microneedle patch of 0.1 to 30.
  • the present invention is characterized in that by adjusting the height of the microneedle structure formed on the microneedle patch, the drug tip formed at the end of the microneedle structure can be introduced into the desired skin tissue.
  • the skin is formed of a stratum corneum, epidermal layer, dermal layer, subcutaneous fat layer, and muscle layer from the surface.
  • the height of the microneedle structure may be set to a height of less than 50 ⁇ m.
  • the height of the microneedle structure may be set in a range of 0.010 mm to 3.0 mm in correspondence with the height of the epidermal layer.
  • the microneedle patch of the present invention may have a large area so that the microneedle has a high aspect ratio and can be attached to a wide surface with a painful surface such as a joint, a shoulder, or a waist.
  • the skin penetration power is improved, so it is easy to enter the skin, it does not fall well even after entering, and a large area microneedle patch can be manufactured.
  • the cross-sectional dimension is 10 nm to 300 ⁇ m
  • the height is 100 ⁇ m to 1000 ⁇ m
  • the aspect ratio is 0.1 to 30 microneedle patch
  • the material may include at least one selected from the group consisting of drugs, nanoparticles, molecules, dielectrics, proteins, microorganisms, and cells.
  • the material delivery system of the present invention effectively injects chemicals (drugs) into the skin by microneedle patches, nanoparticles (or ligands and antibodies), molecules, genomes (DNA, RNA), proteins, It is possible to deliver chemicals that are intended to be accurately delivered to a desired place in the body, such as microorganisms and cells (stem cells).
  • large area silicon array wafers with one needle design were fabricated through two wafer combinations each patterned.
  • a wafer having an intaglio mold was manufactured with a 190 ⁇ m square pyramidal array through wet etching using KOH.
  • a wafer having a through hole corresponding to a quadrangular pyramid shape was manufactured through a dry etching using deep RIE to produce a square hole array having a height of 410 ⁇ m passing through the wafer.
  • the core technology for the production of high aspect ratio ultra-precision microneedle is a technique that makes the pattern high, and the two wafer bonding processes do not require any additional process for height adjustment, and difficult process optimization is not required.
  • the shape was completed within 2.5 nm (2.3 ⁇ 0.2 nm) using ion etching technique.
  • the microneedle size tolerance was within 2.0%.
  • a mother mold was prepared so that the shape of the microneedle was an arrowhead when viewed from the side.
  • the polymer mold of the mold array for patch production was manufactured to a size of 100 ⁇ 100 mm using a 6-inch wafer.
  • a nickel mold mold was prepared by subjecting the first polymer array mold to a large area nickel electroplating.
  • a mold array mold was prepared for polymer mold production of large area patches. For surface chemical cleaning, PDMS developer, acetone, MeOH, and IPA were used. The mold mold produced can be used semi-permanently and can be deformed so that mass production of the mold is possible through processes such as injection.
  • Electron beam surface treatment was performed to improve surface roughness, shape reproducibility and molding ease. Through the improvement of the flatness of the surface, the friction of the surface is reduced, and the shape of the mold is uniform, and the polymer mold is well dropped.
  • the surface shape tolerance was 2.6 ⁇ 0.2 nm as a result of AFM measurement.
  • a second polymer array mold was prepared as a mold for the microneedle patch. Through the mold mold, it was possible to mass-produce the polymer array mold for the microneedle patch in a short time.
  • FIG. 11 is a photomicrograph of a second polymer array mold according to an embodiment of the present invention.
  • the shape of the microneedle structure in the second polymer array mold appears embossed.
  • step 1 when the patch was a sufficiently hard material (synthetic polymer, for drug coating), it was prepared using a polymer mold (fixed mold and then removed patch).
  • step 2 when the material of the patch is a biomaterial, when the mechanical properties are weak and there is a limit to detach it from the mold, a patch is prepared using a disposable degradable synthetic mold (fixing the patch and removing the mold).
  • FIG. 12 is a photomicrograph of a microneedle patch array according to an embodiment of the present invention.
  • the shape of the microneedle structure appears to be intaglio.
  • the large area microneedle patch was manufactured in the shape of a square pyramid at the end of the arrowhead with a design optimized for the process of fabricating a patch mold using two wafer bonding techniques.
  • 13 is a view showing one structure of a microneedle patch according to an embodiment of the present invention ((a) design design, (b) SEM image). 13B is an SEM image of the final microneedle patch made of a hydrogel composite.

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Abstract

본 발명은 마이크로니들 패치의 제조방법, 그에 의해 제조된 마이크로니들 및 그를 포함하는 물질 전달 시스템에 관한 것으로서, 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로니들 패치의 제조방법은 마더 몰드를 제조하는 단계; 상기 마더 몰드에 폴리머를 채우고 경화시킨 후 상기 경화된 폴리머를 분리하여 제1 폴리머 어레이 몰드를 제조하는 단계; 상기 제1 폴리머 어레이 몰드에 도금하여 금형 몰드를 제조하는 단계; 상기 금형 몰드에서 상기 제1 폴리머 어레이 몰드를 제거하여 금형 마더 몰드를 제조하는 단계; 상기 금형 마더 몰드에 폴리머를 채우고 경화시킨 후 상기 경화된 폴리머를 분리하여 제2 폴리머 어레이 몰드를 제조하는 단계; 상기 제2 폴리머 어레이 몰드를 더블 캐스팅하여 마이크로니들 패치 어레이를 제조하는 단계; 및 상기 마이크로니들 패치 어레이에 패치물질을 사출성형한 후 상기 마이크로니들 패치 어레이로부터 마이크로니들 구조체를 포함하는 마이크로니들 패치를 분리하는 단계;를 포함한다.

Description

마이크로니들 패치의 제조방법, 그에 의해 제조된 마이크로니들 및 마이크로니들 패치를 포함하는 물질 전달 시스템
본 발명은 마이크로니들 패치의 제조방법, 그에 의해 제조된 마이크로니들 및 그를 포함하는 물질 전달 시스템에 관한 것이다.
사람의 피부에 생리 활성 물질을 투입하는 경우, 기존의 주사 바늘을 이용할 수 있으나 주사 부위에서의 통증 수반, 피부의 손상 출혈 및 주사 바늘로 인한 질병 감염 등이 야기될 수 있다.
이에, 최근에는 마이크로니들(microneedle)을 이용한 생리 활성 물질의 피부 내 전달 방법이 활발하게 연구되고 있다. 마이크로니들은 주요 장벽층인 피부의 각질층을 뚫을 수 있도록 수십 내지 수백 마이크로 직경을 가질 수 있다. 마이크로니들은 기존의 주사 바늘과 달리 무통증의 피부 관통 및 무외상을 특징으로 할 수 있다. 그리고, 마이크로니들은 피부의 각질층을 관통하여야 하기 때문에 어느 정도의 물리적 경도가 요구될 수 있다. 또한, 생리 활성 물질이 피부의 표피층 또는 진피증까지 도달하기 위하여 적정한 길이도 요구될 수 있다.
그러나, 높은 종횡비(높이/지름)를 갖는 대면적의 마이크로니들 어레이를 만드는 것이 어렵고, 큰 단일 웨이퍼를 이용해도 큰 면적의, 형태의 균질성이 높은 마이크로 니들 어레이를 만들기가 어렵다. 또한, 실리콘 웨이퍼를 이용하는 경우 표면이 깨끗한 패턴을 제작할 수 있으나, 깨지기 쉬운 장점이 있어, 대량 생산에 적합하지 못하다.
따라서, 생산 단가 및 공정의 안정성을 위해 반영구적으로 사용할 수 있는 몰드가 필요하다.
또한, 수백 개의 마이크로 니들의 생리 활성 물질이 효과적으로 피부 내로 전달되기 위해서는, 마이크로 니들의 피부 투과율이 높으면서도, 피부에 삽입된 후에 용해 시까지 일정 시간 동안 유지되어야 한다. 최근에는 이러한 마이크로니들이 일 면에 배열된 패치 형태의 마이크로니들 패치가 이용되고 있으나, 마이크로니들의 구조 자체가 매우 작기 때문에, 패치가 접착성이 있더라도, 마이크로니들 패치가 대면적일 경우 신체 접합부의 움직임에 영향을 받아 부착 후에 쉽게 떨어지는 문제가 발생할 수 있다.
본 발명은 상술한 문제점을 해결하기 위한 것으로, 본 발명의 목적은, 높은 종횡비를 가지고, 피부 침투력이 향상되어 피부 내로 진입이 용이하고, 진입된 이후에도 잘 빠지지 않으며, 약물을 효율적으로 전달할 수 있는 대면적의 마이크로니들 패치의 제조방법, 그에 의해 제조된 마이크로니들 및 그를 포함하는 물질 전달 시스템을 제공하는 것이다.
그러나, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명의 일 측면은, 마더 몰드를 제조하는 단계; 상기 마더 몰드에 폴리머를 채우고 경화시킨 후 상기 경화된 폴리머를 분리하여 제1 폴리머 어레이 몰드를 제조하는 단계; 상기 제1 폴리머 어레이 몰드에 도금하여 금형 몰드를 제조하는 단계; 상기 금형 몰드에서 상기 제1 폴리머 어레이 몰드를 제거하여 금형 마더 몰드를 제조하는 단계; 상기 금형 마더 몰드에 폴리머를 채우고 경화시킨 후 상기 경화된 폴리머를 분리하여 제2 폴리머 어레이 몰드를 제조하는 단계; 상기 제2 폴리머 어레이 몰드를 더블 캐스팅하여 마이크로니들 패치 어레이를 제조하는 단계; 및 상기 마이크로니들 패치 어레이에 패치물질을 사출성형한 후 상기 마이크로니들 패치 어레이로부터 마이크로니들 구조체를 포함하는 마이크로니들 패치를 분리하는 단계;를 포함하는, 마이크로니들 패치의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 마더 몰드를 제조하는 단계; 상기 마더 몰드에 폴리머를 채우고 경화시킨 후 상기 경화된 폴리머를 분리하여 제1 폴리머 어레이 몰드를 제조하는 단계; 상기 제1 폴리머 어레이 몰드를 더블 캐스팅하여 폴리머 마이크로니들 패치 어레이를 제조하는 단계; 상기 폴리머 마이크로니들 패치 어레이에 도금하여 금형 마더 몰드를 제조하는 단계; 상기 금형 마더 몰드에 폴리머를 채우고 경화시킨 후 상기 경화된 폴리머를 분리하여 제2 폴리머 어레이 몰드를 제조하는 단계; 및 상기 제2 폴리머 어레이 몰드에 패치물질을 사출성형한 후 상기 제2 폴리머 어레이 몰드로부터 마이크로니들 구조체를 포함하는 마이크로니들 패치를 분리하는 단계;를 포함하는, 마이크로니들 패치의 제조방법을 제공한다.
일 실시형태에 있어서, 상기 마더 몰드를 제조하는 단계는, 음각의 주형을 구비하는 제1 기판 및 상기 음각의 주형에 대응하는 관통홀을 구비하는 제2 기판을 마련하는 단계; 및 상기 제1 기판 및 상기 제2 기판을 본딩하는 단계;를 포함할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 상기 제1 기판의 음각의 주형은 산, 염기 및 유기용매로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 어느 하나의 용액을 이용한 습식 식각 방법으로 제조되는 것일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 상기 제2 기판의 관통홀은 반응성 이온 식각(reactive ion etching; RIE), 유도성 커플 플라즈마(inductively coupled plasma; ICP) 및 이온 밀링(ion milling)으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 어느 하나의 건식식각 방법으로 제조되는 것일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 상기 제1 기판 및 상기 제2 기판은 실리콘 웨이퍼인 것일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 상기 제1 기판 및 상기 제2 기판의 두께는, 각각, 100 ㎛ 내지 1000 ㎛인 것일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 상기 제1 기판의 상기 음각의 주형의 크기 및 상기 제2 기판의 상기 관통홀의 크기는 동일한 것이거나, 상기 음각의 주형의 크기가 상기 관통홀의 크기보다 크거나, 상기 음각의 주형의 크기가 상기 관통홀의 크기보다 작은 것일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 상기 제1 폴리머 어레이 몰드를 제조하는 단계는, 상기 제1 폴리머 어레이 몰드를 복수개 제조하여, 상기 복수개의 제1 폴리머 어레이 몰드를 서로 접합하여 상기 제1 폴리머 어레이 몰드보다 더 큰 대면적의 폴리머 어레이 몰드를 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 상기 금형 마더 몰드를 제조하는 단계 이후에, 상기 금형 마더 몰드의 표면에 물리적 표면처리를 수행하는 단계를 포함하고, 상기 물리적 표면처리는, 전자빔, 플라즈마, 코로나 방전 및 자외선으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 어느 하나를 포함하는 것일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 상기 마이크로니들 구조체는, 원뿔형, 각뿔형 또는 이 둘을 포함하는 것일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 상기 마이크로니들 구조체는, 화살코형 또는 화살촉 말단을 포함하는 것일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 상기 마이크로니들 구조체의 횡단면 치수는 10 nm 내지 300 ㎛이고, 높이가 100 ㎛ 내지 1000 ㎛인 것일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 상기 마이크로니들 구조체의 종횡비는, 0.1 내지 30인 것일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 상기 폴리머는, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리염화비닐수지, 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET), 나일론, 에폭시, 폴리이미드, 폴리에스테르, 우레탄, 아크릴, 폴리카보네이트, 요소, 멜라닌, 염화고무, 폴리비닐알콜, 폴리비닐에스테르, 비닐리덴플루오라이드-헥사플루오로프로필렌 코폴리머(PVDF-co-HFP), 폴리비닐리덴플루오라이드(polyvinylidenefluoride: PVDF), 폴리아크릴로니트릴 (polyacrylonitrile), 폴리메틸메타크릴레이트(polymethylmethacrylate), 폴리테트라불화에틸렌(polytetrafluoroethylene: PTFE), 스틸렌부타디엔 고무(styrenebutadiene rubber: SBR), 에틸렌프로필렌디엔 공중합체(ethylene-propylene-diene copolymer: EPDM) 및 폴리다이메틸 실록산(polydimethlysiloxane: PDMS)로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 어느 하나를 포함하는 것일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 상기 패치물질은, 생분해성 고분자, 세포외기질(extracellular matrix; ECM) 합성물 또는 이 둘을 포함하는 것일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 상기 생분해성 고분자는, HA(Hyaluronic Acid), PLA(Poly Lactic Acid), Polyhydroxyalkanoate (PHA), Polyesteramide (PEA), PPDO(poly(p-dioxanone)), PLGA(Poly Lactic-Co-Glycolic Acid), PGA(Polyglycolide Acid), PCL(polycaprolactone), PEG(Poly Ethylene Glycol), PEGDA(Poly Ethylene Glycol Diacrylate), PEGMEA(Poly Ethylene Glycol Methyl Ether Acrylate) 및 COC(Cyclic Olefin Copolymer)로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 어느 하나를 포함하는 것일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 상기 세포외기질(ECM) 합성물은, 콜라겐(제I형 내지 제V형), 프로테오글리칸, 글리코사미노글리칸(GAG), 당단백질, 사이토킨, 세포-표면 관련 단백질, 세포 부착 분자(CAM), 내피 리간드, 마트리킨(matrikine), 카드헤린(cadherin), 면역글로불린, 원섬유 콜라겐, 비-원섬유 콜라겐, 기저막 콜라겐, 멀티플렉신(multiplexin), 소-루이신이 풍부한 프로테오글리칸, 데코린, 비글리칸, 피브로모둘린, 케라토칸, 루미칸, 에피피칸, 헤파린 설페이트 프로테오글리칸, 페를레칸, 아그린, 테스티칸, 신데칸, 글리피칸, 세르글리신, 셀렉틴, 렉티칸, 아그레칸, 베르시칸, 뉴로칸, 브레비칸, 세포질성 도메인-44(CD-44), 대식구 자극 인자, 아밀로이드 전구체 단백질, 헤파린, 콘드로이틴 설페이트 B(더마탄 설페이트), 콘드로이틴 설페이트 A, 헤파린 설페이트, 하이알루론산, 피브로넥틴, 테나스킨, 엘라스틴, 피브릴린, 라미닌, 니도겐/에낙틴, 피불린 I, 피불린 II, 인테그린, 투과막 분자, 트롬보스폰딘, 오스테폰틴, 및 안지오텐신 전환 효소(ACE)으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 어느 하나를 포함하는 것일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 상기 패치물질은, 열, 방사선, 전기, 압력 및 UV로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 어느 하나에 의해 경화되는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기에 따른 화살코형 또는 화살촉 말단을 포함하고, 횡단면 치수는 10 nm 내지 300 ㎛이고, 높이가 100 ㎛ 내지 1000 ㎛이고, 종횡비는, 0.1 내지 30인 마이크로니들 패치의 제조방법에 의해 제조된 마이크로니들 패치를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기에 따른 화살코형 또는 화살촉 말단을 포함하고, 횡단면 치수는 10 nm 내지 300 ㎛이고, 높이가 100 ㎛ 내지 1000 ㎛이고, 종횡비는, 0.1 내지 30인 마이크로니들 패치를 포함하는 물질 전달 시스템을 제공한다.
일 실시형태에 있어서, 상기 물질은, 약물, 나노입자, 분자, 유전체, 단백질 미생물 및 세포로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 어느 하나를 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 마이크로니들 패치의 제조방법은, 생산 단가 및 공정의 안정성을 위해 반영구적으로 사용할 수 있는 몰드로 다양한 마이크로니들 패치 디자인을 쉽게 만들 수 있다.
본 발명의 마이크로니들 패치는, 마이크로니들이 높은 종횡비를 가지고, 관절, 어깨, 허리와 같이 통증면이 넓은 면에 부착할 수 있게 대면적일 수 있다. 또한, 피부 침투력이 향상되어 피부 내로 진입이 용이하고, 진입된 이후에도 잘 빠지지 않으며, 대면적의 마이크로니들 패치를 제조할 수 있다.
본 발명의 물질 전달 시스템은, 마이크로니들 패치에 의해 피부 내로 케미컬(약물)을 효과적으로 투입시키고, 나노입자(또는 리간드, 항체가 결합된 형태를 포함), 합성물 혹은 미생물 (박테리아 등), 분자(단백질, 효소, 호르몬 등), 유전체(DNA, RNA), 단백질 및 세포(줄기세포) 등 체내에 원하는 곳에 정확한 정량의 전달하고자 하는 케미컬의 전달이 가능하다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로니들 패치의 제조공정을 나타낸 공정도이다.
도 2는 도 1의 (a) 단계의 세부 단계를 나타낸 공정도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 금형 마더 몰드의 표면에 물리적 표면처리를 수행하는 단계를 나타낸 도면이다.
도 4는 도 1의 (g) 단계의 다른 실시예를 나타낸 도면이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로니들 구조체 형상 예시의 상면도이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로니들 구조체 형상 예시의 측면도이다.
도 7은 본 발명의 다른 실시예에 따른 마이크로니들 패치의 제조공정을 나타낸 공정도이다.
도 8은 도 7의 (a) 단계의 세부 단계를 나타낸 공정도이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 금형 마더 몰드의 표면에 물리적 표면처리를 수행하는 단계를 나타낸 도면이다.
도 10은 도 7의 (f) 단계의 다른 실시예를 나타낸 도면이다.
도 11은 본 발명의 실시예에 따른 제2 폴리머 어레이 몰드의 현미경 사진이다.
도 12는 본 발명의 실시예에 따른 마이크로니들 패치 어레이의 현미경 사진이다.
도 13은 본 발명의 실시예에 따른 마이크로니들 패치의 하나의 구조체를 나타낸 도면이다 ((a) 디자인 설계, (b) SEM 이미지).
이하에서, 첨부된 도면을 참조하여 실시예들을 상세하게 설명한다. 그러나, 실시예들에는 다양한 변경이 가해질 수 있어서 특허출원의 권리 범위가 이러한 실시예들에 의해 제한되거나 한정되는 것은 아니다. 실시예들에 대한 모든 변경, 균등물 내지 대체물이 권리 범위에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
실시예에서 사용한 용어는 단지 설명을 목적으로 사용된 것으로, 한정하려는 의도로 해석되어서는 안된다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 명세서에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 실시예가 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
또한, 첨부 도면을 참조하여 설명함에 있어, 도면 부호에 관계없이 동일한 구성 요소는 동일한 참조부호를 부여하고 이에 대한 중복되는 설명은 생략하기로 한다. 실시예를 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 실시예의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
이하, 본 발명의 마이크로니들 패치의 제조방법, 그에 의해 제조된 마이크로니들 및 그를 포함하는 물질 전달 시스템에 대하여 실시예 및 도면을 참조하여 구체적으로 설명하도록 한다. 그러나, 본 발명이 이러한 실시예 및 도면에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 측면은, 마더 몰드를 제조하는 단계; 상기 마더 몰드에 폴리머를 채우고 경화시킨 후 상기 경화된 폴리머를 분리하여 제1 폴리머 어레이 몰드를 제조하는 단계; 상기 제1 폴리머 어레이 몰드에 도금하여 금형 몰드를 제조하는 단계; 상기 금형 몰드에서 상기 제1 폴리머 어레이 몰드를 제거하여 금형 마더 몰드를 제조하는 단계; 상기 금형 마더 몰드에 폴리머를 채우고 경화시킨 후 상기 경화된 폴리머를 분리하여 제2 폴리머 어레이 몰드를 제조하는 단계; 상기 제2 폴리머 어레이 몰드를 더블 캐스팅하여 마이크로니들 패치 어레이를 제조하는 단계; 및 상기 마이크로니들 패치 어레이에 패치물질을 사출성형한 후 상기 마이크로니들 패치 어레이로부터 마이크로니들 구조체를 포함하는 마이크로니들 패치를 분리하는 단계;를 포함하는, 마이크로니들 패치의 제조방법을 제공한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로니들 패치의 제조공정을 나타낸 공정도이다. 도 1을 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로니들 패치의 제조공정은, 마더 몰드 제조 단계(도 1의 (a)), 제1 폴리머 어레이 몰드 제조 단계(도 1의 (b)), 금형 몰드 제조단계(도 1의 (c)), 금형 마더 몰드 제조 단계(도 1의 (d)), 제2 폴리머 어레이 몰드 제조 단계(도 1의 (e)), 마이크로니들 패치 어레이 제조 단계(도 1의 (f)) 및 마이크로니들 패치 분리 단계(도 1의 (g))를 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 상기 마더 몰드를 제조하는 단계는, 음각의 주형을 구비하는 제1 기판 및 상기 음각의 주형에 대응하는 관통홀을 구비하는 제2 기판을 마련하는 단계; 및 상기 제1 기판 및 상기 제2 기판을 본딩하는 단계;를 포함할 수 있다.
도 2는 도 1의 (a) 단계의 세부 단계를 나타낸 공정도이다. 도 1의 (a)에 도시된 마더 몰드(110) 제조 단계는, 도 2에 도시된 바와 같이, 피부 속에 침투하는 부분인 음각의 주형(112)을 구비하는 제1 기판(110a) 및 상기 제1 기판(110a)의 음각의 주형에 대응하는 관통홀(114)을 구비하는 제2 기판(110b)을 마련한다.
일 실시형태에 있어서, 상기 제1 기판(110a)의 음각의 주형(112)은 산, 염기 및 유기용매로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 어느 하나의 용액을 이용한 습식 식각 방법으로 제조되는 것일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 상기 제2 기판(110b)의 관통홀(114)은 반응성 이온 식각(reactive ion etching; RIE), 유도성 커플 플라즈마(inductively coupled plasma; ICP) 및 이온 밀링(ion milling)으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 어느 하나의 건식식각 방법으로 제조되는 것일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 상기 제1 기판(110a) 및 상기 제2 기판(110b)은 실리콘 웨이퍼인 것일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 상기 제1 기판(110a) 및 상기 제2 기판(110b)의 두께는, 각각, 100 ㎛ 내지 1000 ㎛인 것일 수 있다. 상기 제1 기판(110a) 및 상기 제2 기판(110b)의 두께는, 최종적으로 마이크로니들의 높이가 되는 것일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 상기 제1 기판(110a)의 상기 음각의 주형(112)의 크기 및 상기 제2 기판(110b)의 상기 관통홀(114)의 크기는 동일한 것이거나, 상기 음각의 주형(112)의 크기가 상기 관통홀(114)의 크기보다 크거나, 상기 음각의 주형(112)의 크기가 상기 관통홀(114)의 크기보다 작은 것일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 도 2의 아래 도면에서와 같이, 준비된 상기 제1 기판(110a) 및 상기 제2 기판(110b)을 본딩한다. 상기 제1 기판(110a) 및 상기 제2 기판(110b)은 에폭시에 의한 화학결합(chemical bonding)을 통해 본딩되는 것일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 도 1의 (b)에 도시된 제1 폴리머 어레이 몰드(120) 제조 단계는, 상기 마더 몰드(110)에 폴리머를 채우고 경화시킨 후 상기 경화된 폴리머를 분리하여 제1 폴리머 어레이 몰드(120)를 제조하는 것일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 상기 폴리머는, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리염화비닐수지, 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET), 나일론, 에폭시, 폴리이미드, 폴리에스테르, 우레탄, 아크릴, 폴리카보네이트, 요소, 멜라닌, 염화고무, 폴리비닐알콜, 폴리비닐에스테르, 비닐리덴플루오라이드-헥사플루오로프로필렌 코폴리머(PVDF-co-HFP), 폴리비닐리덴플루오라이드(polyvinylidenefluoride: PVDF), 폴리아크릴로니트릴 (polyacrylonitrile), 폴리메틸메타크릴레이트(polymethylmethacrylate), 폴리테트라불화에틸렌(polytetrafluoroethylene: PTFE), 스틸렌부타디엔 고무(styrenebutadiene rubber: SBR), 에틸렌프로필렌디엔 공중합체(ethylene-propylene-diene copolymer: EPDM) 및 폴리다이메틸 실록산(polydimethlysiloxane: PDMS)로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 어느 하나를 포함하는 것일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 상기 제1 폴리머 어레이 몰드를 제조하는 단계는, 상기 제1 폴리머 어레이 몰드를 복수개 제조하여, 상기 복수개의 제1 폴리머 어레이 몰드를 서로 접합하여 상기 제1 폴리머 어레이 몰드보다 더 큰 대면적의 폴리머 어레이 몰드를 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 상기 제1 폴리머 어레이 몰드(120)를 복수개 제조하여, 상기 복수개의 제1 폴리머 어레이 몰드(120)를 서로 접합하여 대면적의 폴리머 어레이 몰드를 제조하는 것일 수 있다. 예를 들어, 복수개의 제1 폴리머 어레이 몰드(120)의 평면적 이어 붙이기를 통해 200 mm × 200 mm 또는 그 이상 크기의 대면적의 폴리머 어레이 몰드를 제조할 수 있다. 따라서, 대면적의 폴리머 어레이 몰드를 제조하여 금형 어레이 몰드로 사용할 수 있고, 이에 따라, 제조공정 상 경제적이고, 용이성을 증대시킬 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 도 1의 (c)에 도시된 금형 몰드 제조단계는, 상기 제1 폴리머 어레이 몰드(120)에 금속(130a)을 도금하여 금형 몰드(130)를 제조하는 것일 수 있다. 상기 금형 몰드(130)는, 전기도금뿐만 아니라 금속 성장 공정에 의해 제조되는 것일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 상기 금속(130a)은, 예를 들어, 니켈, 철, 구리, 은, 금 및 아연 주석-납 합금으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 어느 하나를 포함하는 것일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 실리콘 몰드는 깨지기 쉽고 다른 모양으로 변형이 불가하여 대량생산용 몰드로 쓰기에 부적합하나, 금형 몰드(130)는 반영구적으로 쓰일 수 있으며 변형이 가능하여 사출 등의 공정으로 몰드 대량생산이 가능하다.
일 실시형태에 있어서, 상기 금형 몰드(130)의 표면 케미컬 세척은 PDMS developer, 아세톤, MeOH 및 IPA로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 어느 하나를 포함하는 것일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 도 1의 (d)에 도시된 금형 마더 몰드 제조단계는, 상기 금형 몰드(130)에서 상기 제1 폴리머 어레이 몰드(120)를 제거하여 금형 마더 몰드(130)를 제조하는 것일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 상기 금형 마더 몰드를 제조하는 단계(도 1의 (d) 단계) 이후에, 상기 금형 마더 몰드(130)의 표면에 물리적 표면처리를 수행하는 단계를 포함하고, 상기 물리적 표면처리는, 전자빔, 플라즈마, 코로나 방전 및 자외선으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 어느 하나를 포함하는 것일 수 있다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 금형 마더 몰드의 표면에 물리적 표면처리를 수행하는 단계를 나타낸 도면이다. 도 3을 참조하면, 금형 마더 몰드(130)에 전자빔에 의한 표면처리를 수행하는 것일 수 있다. 전자빔에 의한 표면처리는, 표면 거칠기, 형상 재현성 및 몰딩 용이성을 향상시키다. 또한, 표면의 편평도 향상을 통해 표면 마찰이 줄어 몰드의 형상이 일정하게 나오고, 폴리머 몰드가 잘 떨어져 유용성이 증대된다.
일 실시형태에 있어서, 도 1의 (e)에 도시된 제2 폴리머 어레이 몰드 제조 단계는, 상기 금형 마더 몰드(130)에 폴리머를 채우고 경화시킨 후 상기 경화된 폴리머를 분리하여 제2 폴리머 어레이 몰드(140)를 제조하는 것일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 상기 제2 폴리머 어레이 몰드(140)의 폴리머는, 제1 폴리머 어레이 몰드(120)를 제조할 때 사용한 동일한 것일 수도 있고, 상이한 것을 사용할 수도 있다.
일 실시형태에 있어서, 상기 제2 폴리머 어레이 몰드(140)는, 금형 마더 몰드(130)에 의해 대량생산이 가능하여, 수 백 내지 수 천개 또는 그 이상으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 100 copy 이상 생산할 수 있다. 상기 제2 폴리머 어레이 몰드(140)는 상기 금형 마더 몰드(130)를 통해 빠른 시간 내에 대량생산할 수 있으며 생산 단가를 획기적으로 줄일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 도 1의 (f)에 도시된 마이크로니들 패치 어레이 제조 단계는, 상기 제2 폴리머 어레이 몰드(140)를 더블 캐스팅하여 마이크로니들 패치 어레이(140a)를 제조하는 것일 수 있다. 상기 더블 캐스팅은, 상기 제2 폴리머 어레이 몰드(140)의 폴리머와 동일한 폴리머 또는 상이한 폴리머를 사용하는 것일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 도 1의 (g)에 도시된 마이크로니들 패치 분리 단계는, 상기 마이크로니들 패치 어레이(140a)에 패치물질(150)을 사출성형한 후 상기 마이크로니들 패치 어레이로부터 마이크로니들 구조체를 포함하는 마이크로니들 패치(150)를 분리하는 것일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 상기 패치물질은, 목적에 따라 다른 것을 사용하는 것일 수 있다. 약물을 표면에 코팅하여 주입할 경우, 굳었을 경우 딱딱한 재료, 예를 들어, 폴리머를 사용할 수 있으며, 약물을 함께 혼합한 재료를 사용할 경우는 상대적으로 경도가 낮은 바이오 물질, 예를 들어, ECM 혼합물 또는 생물적합성 물질을 사용할 수 있다
일 실시형태에 있어서, 상기 패치물질은, 생분해성 고분자, 세포외기질(extracellular matrix; ECM) 합성물 또는 이 둘을 포함하는 것일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 상기 생분해성 고분자는, HA(Hyaluronic Acid), PLA(Poly Lactic Acid), Polyhydroxyalkanoate (PHA), Polyesteramide (PEA), PPDO(poly(p-dioxanone)), PLGA(Poly Lactic-Co-Glycolic Acid), PGA(Polyglycolide Acid), PCL(polycaprolactone), PEG(Poly Ethylene Glycol), PEGDA(Poly Ethylene Glycol Diacrylate), PEGMEA(Poly Ethylene Glycol Methyl Ether Acrylate) 및 COC(Cyclic Olefin Copolymer)로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 어느 하나를 포함하는 것일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 상기 세포외기질(ECM) 합성물은, 콜라겐(제I형 내지 제V형), 프로테오글리칸, 글리코사미노글리칸(GAG), 당단백질, 사이토킨, 세포-표면 관련 단백질, 세포 부착 분자(CAM), 내피 리간드, 마트리킨(matrikine), 카드헤린(cadherin), 면역글로불린, 원섬유 콜라겐, 비-원섬유 콜라겐, 기저막 콜라겐, 멀티플렉신(multiplexin), 소-루이신이 풍부한 프로테오글리칸, 데코린, 비글리칸, 피브로모둘린, 케라토칸, 루미칸, 에피피칸, 헤파린 설페이트 프로테오글리칸, 페를레칸, 아그린, 테스티칸, 신데칸, 글리피칸, 세르글리신, 셀렉틴, 렉티칸, 아그레칸, 베르시칸, 뉴로칸, 브레비칸, 세포질성 도메인-44(CD-44), 대식구 자극 인자, 아밀로이드 전구체 단백질, 헤파린, 콘드로이틴 설페이트 B(더마탄 설페이트), 콘드로이틴 설페이트 A, 헤파린 설페이트, 하이알루론산, 피브로넥틴, 테나스킨, 엘라스틴, 피브릴린, 라미닌, 니도겐/에낙틴, 피불린 I, 피불린 II, 인테그린, 투과막 분자, 트롬보스폰딘, 오스테폰틴, 및 안지오텐신 전환 효소(ACE)으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 어느 하나를 포함하는 것일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 상기 패치물질은, 열, 방사선 및 UV로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 어느 하나에 의해 경화되는 것일 수 있다. 상기 패치물질의 종류에 따라 경화 공정 중 열 경화, 방사선 조사 및 UV 조사에 의해 상기 패치물질을 경화시키는 단계가 수행될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 도 1의 (g) 단계는, 마이크로니들 패치 어레이(140a)가 단단한 물질로 이루어져 있어, 마이크로니들 패치 어레이(140a) 또는 마이크로니들 패치(150) 하나에 힘을 주어, 패치 물질을 위로 또는 폴리머 몰드(140a)를 아래로 빼내는 것이다. 이는, 예를 들어, 종탑형의 마이크로니들 패치를 제조하거나, 소프트한 물질로 화살코형 또는 화살촉 말단의 마이크로니들을 제조할 때 사용하는 방법일 수 있다.
도 4는 도 1의 (g) 단계의 다른 실시예를 나타낸 도면이다. 도 4를 참조하면, 마이크로니들 패치 몰드(140b)는 일회용 바이오 물질을 사용하여 제조한 것일 수 있다. 이러한 일회용 바이오 물질은 열 또는 약품에 녹는 것일 수 있고, 상기 마이크로니들 패치 몰드(140b)는 마이크로니들 패치(150)는 그대로 두고 마이크로니들 패치 몰드(140b)를 녹이는 것일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 제조된 마이크로 니들 패치(150)는, 마이크로니들 구조체를 포함하는 것일 수 있다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로니들 구조체 형상 예시의 상면도(top view)이다. 도 5를 참조하면, 상기 마이크로니들 구조체는, 원뿔형, 각뿔형 또는 이 둘을 포함하는 것일 수 있다. 상기 마이크로니들 구조체 형상은 상기 마이크로니들 구조체를 위에서 바라 보았을 때 형상인 것일 수 있다. 상기 마이크로니들 구조체는, 월뿔형 또는 각뿔형의 한가지 모양으로 형성될 수도 있으나, 월뿔형, 각뿔형이 교번 배치되어 형성된 것일 수도 있다.
일 실시형태에 있어서, 상기 마이크로니들 구조체는, 화살코형 또는 화살촉 말단을 포함하는 것일 수 있다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로니들 구조체 형상 예시의 측면도(side view)이다. 도 6을 참조하면, 상기 제1 기판(110a)의 상기 음각의 주형(112)의 크기 및 상기 제2 기판(110b)의 상기 관통홀(114)의 크기는 동일한 경우, 측면에서 바라보았을 때 종탑형이 될 수 있다. 예를 들어, 상기 음각의 주형(112)의 크기가 상기 관통홀(114)의 크기보다 큰 경우, 측면에서 바라보았을 때 화살코형 또는 화살촉 말단을 가지는 마이크로니들이 될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 마이크로니들 패치의 면적이 작을 경우에는 피부로부터 빠질 확률이 적으나, 마이크로니들 패치의 면적이 큰 경우 몸의 운동성에 영향을 받기 때문에 피부로부터 빠질 확률이 높다. 마이크로니들 구조체가 화살코형 또는 화살촉 말단인 경우 화살촉 형태를 가지므로 한 번 들어가면 잘 빠지지 않아 피부 표면 고정성을 증대시키고, 약물전달이 일정시간 안정되게 이루어질 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 마이크로니들 구조체의 표면적을 증대시켜 약물 전달을 더 효율적으로 할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 상기 마이크로니들 구조체의 횡단면 치수는 10 nm 내지 300 ㎛이고, 높이가 100 ㎛ 내지 1000 ㎛인 것일 수 있다. 상기 마이크로니들 구조체의 횡단면은 상기 제1 기판(110a) 음각의 주형(112) 및 상기 관통홀(114) 크기에 의해 결정되는 것일 수 있다. 상기 음각의 주형(112)은 에칭 시간과 넓이(길이)에 따라 횡단면의 치수가 변하는 것일 수 있다. 상기 마이크로니들 구조체의 높이는 상기 제1 기판(110a) 및 상기 제2 기판(110b)의 두께에 의해 결정되는 것일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 상기 마이크로니들 구조체의 종횡비는, 0.1 내지 30인 것일 수 있다. 상기 제1 기판(110a) 및 상기 제2 기판(110b)의 두께와 음각의 주형(112) 및 관통홀(114)에 의해 최종적으로 마이크로니들의 종횡비가 조절되는 것일 수 있다. 따라서, 본 발명의 마이크로니들의 제조방법에 의하여, 쉽게 마이크로니들의 높이를 조절하고, 종횡비가 높은 마이크로 니들을 만들 수 있다.
본 발명의 마이크로니들 패치의 제조방법은, 생산 단가 및 공정의 안정성을 위해 반영구적으로 사용할 수 있는 몰드로 다양한 마이크로니들 패치 디자인을 쉽게 만들 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 마더 몰드를 제조하는 단계; 상기 마더 몰드에 폴리머를 채우고 경화시킨 후 상기 경화된 폴리머를 분리하여 제1 폴리머 어레이 몰드를 제조하는 단계; 상기 제1 폴리머 어레이 몰드를 더블 캐스팅하여 폴리머 마이크로니들 패치 어레이를 제조하는 단계; 상기 폴리머 마이크로니들 패치 어레이에 도금하여 금형 마더 몰드를 제조하는 단계; 상기 금형 마더 몰드에 폴리머를 채우고 경화시킨 후 상기 경화된 폴리머를 분리하여 제2 폴리머 어레이 몰드를 제조하는 단계; 및 상기 제2 폴리머 어레이 몰드에 패치물질을 사출성형한 후 상기 제2 폴리머 어레이 몰드로부터 마이크로니들 구조체를 포함하는 마이크로니들 패치를 분리하는 단계;를 포함하는, 마이크로니들 패치의 제조방법을 제공한다.
도 7은 본 발명의 다른 실시예에 따른 마이크로니들 패치의 제조공정을 나타낸 공정도이다. 도 7을 참조하면, 본 발명의 다른 실시예에 따른 마이크로니들 패치의 제조공정은, 마더 몰드 제조 단계(도 7의 (a)), 제1 폴리머 어레이 몰드 제조 단계(도 7의 (b)), 폴리머 마이크로니들 패치 어레이 제조단계(도 7의 (c)), 금형 마더 몰드 제조 단계(도 7의 (d)), 제2 폴리머 어레이 몰드 제조 단계(도 7의 (e)) 및 마이크로니들 패치 분리 단계(도 7의 (f))를 포함한다.
도 7의 본 발명의 다른 실시예에 따른 마이크로니들 패치의 제조공정은 도 1의 마이크로니들 패치의 제조공정과 대부분 동일하나, 도 1의 (c) 단계가 도 7에서는 더블 캐스팅하여 마이크로니들 패치 어레이 제조하는 단계(도 7의 (c))로 변형된 것일 수 있다. 따라서, 이 경우, 도 1의 (f) 단계가 생략될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 도 7의 (c) 단계 및 (e) 단계를 제외하고는, 도 1에 공정도와 함께 설명한 부분은 동일하므로, 동일한 단계의 자세한 설명은 생략하도록 한다.
일 실시형태에 있어서, 상기 마더 몰드를 제조하는 단계는, 음각의 주형을 구비하는 제1 기판 및 상기 음각의 주형에 대응하는 관통홀을 구비하는 제2 기판을 마련하는 단계; 및 상기 제1 기판 및 상기 제2 기판을 본딩하는 단계;를 포함할 수 있다.
도 8은 도 7의 (a) 단계의 세부 단계를 나타낸 공정도이다. 도 7의 (a)에 도시된 마더 몰드(210) 제조 단계는, 도 8에 도시된 바와 같이, 피부 속에 침투하는 부분인 음각의 주형(212)을 구비하는 제1 기판(210a) 및 상기 제1 기판(210a)의 음각의 주형(212)에 대응하는 관통홀(214)을 구비하는 제2 기판(210b)을 마련한다.
일 실시형태에 있어서, 도 8의 아래 도면에서와 같이, 준비된 상기 제1 기판(210a) 및 상기 제2 기판(210b)을 본딩한다. 상기 제1 기판(210a) 및 상기 제2 기판(210b)은 에폭시에 의한 화학결합(chemical bonding)을 통해 본딩되는 것일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 상기 제1 기판(210a)의 음각의 주형(212), 상기 제2 기판(210b)의 관통홀(214), 제1 기판(210a) 및 제2 기판(210b)의 종류, 두께, 본딩 단계 등은 상기 도 1에서 설명한 바와 같다.
일 실시형태에 있어서, 도 7의 (b)에 도시된 제1 폴리머 어레이 몰드(220) 제조 단계는, 상기 마더 몰드(210)에 폴리머를 채우고 경화시킨 후 상기 경화된 폴리머를 분리하여 제1 폴리머 어레이 몰드(220)를 제조하는 것일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 상기 폴리머는, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리염화비닐수지, 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET), 나일론, 에폭시, 폴리이미드, 폴리에스테르, 우레탄, 아크릴, 폴리카보네이트, 요소, 멜라닌, 염화고무, 폴리비닐알콜, 폴리비닐에스테르, 비닐리덴플루오라이드-헥사플루오로프로필렌 코폴리머(PVDF-co-HFP), 폴리비닐리덴플루오라이드(polyvinylidenefluoride: PVDF), 폴리아크릴로니트릴 (polyacrylonitrile), 폴리메틸메타크릴레이트(polymethylmethacrylate), 폴리테트라불화에틸렌(polytetrafluoroethylene: PTFE), 스틸렌부타디엔 고무(styrenebutadiene rubber: SBR), 에틸렌프로필렌디엔 공중합체(ethylene-propylene-diene copolymer: EPDM) 및 폴리다이메틸 실록산(polydimethlysiloxane: PDMS)로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 어느 하나를 포함하는 것일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 상기 제1 폴리머 어레이 몰드를 제조하는 단계는, 상기 제1 폴리머 어레이 몰드를 복수개 제조하여, 상기 복수개의 제1 폴리머 어레이 몰드를 서로 연결하여 상기 제1 폴리머 어레이 몰드보다 더 큰 대면적의 폴리머 어레이 몰드를 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 상기 제1 폴리머 어레이 몰드(220)를 복수개 제조하여, 상기 복수개의 제1 폴리머 어레이 몰드(220)를 서로 접합하여 대면적의 폴리머 어레이 몰드를 제조하는 것일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 도 7의 (c)에 도시된 폴리머 마이크로니들 패치 어레이 제조단계는, 상기 제1 폴리머 어레이 몰드(220)를 더블 캐스팅하여 폴리머 마이크로니들 패치 어레이(220a)를 제조하는 것일 수 있다. 상기 폴리머 마이크로니들 패치 어레이(220a)의 폴리머는 상기 제1 폴리머 어레이 몰드(220)를 제조할 때 사용한 폴리머와 동일한 것일 수도 있고, 상이한 것을 사용할 수도 있다.
일 실시형태에 있어서, 도 7의 (d)에 도시된 금형 마더 몰드 제조 단계는, 상기 폴리머 어레이 몰드(220)에 금속(230a)을 도금하여 금형 마더 몰드(230)를 제조하는 것일 수 있다. 상기 금형 마더 몰드(230)는, 전기도금뿐만 아니라 금속 성장 공정에 의해 제조되는 것일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 상기 금속(230a)은, 예를 들어, 니켈, 철, 구리, 은, 금 및 아연 주석-납 합금으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 어느 하나를 포함하는 것일 수 있다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 금형 마더 몰드의 표면에 물리적 표면처리를 수행하는 단계를 나타낸 도면이다. 도 9를 참조하면, 금형 마더 몰드(230)에 전자빔에 의한 표면처리를 수행하는 것일 수 있다. 전자빔에 의한 표면처리는, 표면 거칠기, 형상 재현성 및 몰딩 용이성을 향상시키다. 또한, 표면의 편평도 향상을 통해 표면 마찰이 줄어 몰드의 형상이 일정하게 나오고, 폴리머 몰드가 잘 떨어져 유용성이 증대된다.
일 실시형태에 있어서, 도 7의 (e)에 도시된 제2 폴리머 어레이 몰드 제조 단계는, 상기 금형 마더 몰드(230)에 폴리머를 채우고 경화시킨 후 상기 경화된 폴리머를 분리하여 제2 폴리머 어레이 몰드(240)를 제조하는 것일 수 있다. 상기 제2 폴리머 어레이 몰드(240)의 폴리머는 상기 제1 폴리머 어레이 몰드(220) 또는 폴리머 마이크로니들 패치 어레이(220a)를 제조할 때 사용한 폴리머와 동일한 것일 수도 있고, 상이한 것을 사용할 수도 있다.
일 실시형태에 있어서, 도 7의 (f)에 도시된 마이크로니들 패치 분리 단계는, 상기 제2 폴리머 어레이 몰드(240)에 패치물질을 사출성형한 후 상기 제2 폴리머 어레이 몰드(240)로부터 마이크로니들 구조체를 포함하는 마이크로니들 패치(250)를 분리하는 것일 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 상기 패치물질은, 목적에 따라 다른 것을 사용하는 것일 수 있다. 약물을 표면에 코팅하여 주입할 경우, 굳었을 경우 딱딱한 재료, 예를 들어, 폴리머를 사용할 수 있으며, 약물을 함께 혼합한 재료를 사용할 경우는 상대적으로 경도가 낮은 바이오 물질, 예를 들어, ECM 혼합물 또는 생물적합성 물질을 사용할 수 있다
일 실시형태에 있어서, 상기 패치물질은, 생분해성 고분자, 세포외기질(extracellular matrix; ECM) 합성물 또는 이 둘을 포함하는 것일 수 있다. 각각의 구체적인 물질은, 상기 도 1에서 설명한 바와 같다.
일 실시형태에 있어서, 상기 패치물질은, 열, 방사선, 전기, 압력 및 UV로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 어느 하나에 의해 경화되는 것일 수 있다. 따라서, 상기 패치물질의 종류에 따라 경화 공정 중 열 경화, 방사선 조사, 전기 충격, 압력 및 UV 조사에 의해 경화되는 단계가 수행될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 도 7의 (f) 단계는, 제2 폴리머 어레이 몰드(240)가 단단한 물질로 이루어져 있어, 제2 폴리머 어레이 몰드(240) 또는 마이크로니들 패치(250) 하나에 힘을 주어, 마이크로니들 패치(250)을 위로 또는 제2 폴리머 어레이 몰드(240)를 아래로 빼내는 것이다. 이는, 예를 들어, 종탑형의 마이크로니들 패치를 제조하거나, 소프트한 물질로 화살코형 또는 화살촉 말단의 마이크로니들을 제조할 때 사용하는 방법일 수 있다.
도 10은 도 7의 (f) 단계의 다른 실시예를 나타낸 도면이다. 도 10을 참조하면, 제2 폴리머 어레이 몰드(240a)는 일회용 바이오 물질을 사용하여 제조한 것일 수 있다. 이러한 일회용 바이오 물질은 열 또는 약품에 녹는 것일 수 있고, 상기 제2 폴리머 어레이 몰드(240a)는 마이크로니들 패치(250)는 그대로 두고 제2 폴리머 어레이 몰드(240a)를 녹이는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기에 따른 마이크로니들 패치의 제조방법에 의해 제조된 화살코형 또는 화살촉 말단을 포함하고, 횡단면 치수는 10 nm 내지 300 ㎛이고, 높이가 100 ㎛ 내지 1000 ㎛이고, 종횡비는, 0.1 내지 30인 마이크로니들 패치를 제공한다.
본 발명은 마이크로니들 패치에 형성되는 마이크로니들 구조체의 높이를 조절함으로써, 마이크로니들 구조체 말단에 형성된 약물팁이 원하는 피부조직 내부로 투입될 수 있도록 하는 것을 특징으로 한다. 일반적으로, 피부는 표면으로부터 각질층, 표피층, 진피층, 피하지방층, 근육층으로 형성되어 있다. 예를 들어, 표피층으로 약물팁을 투입하고자 하는 경우에는 마이크로니들 구조체의 높이를 50 ㎛ 미만의 높이로 설정할 수 있다. 또한, 진피층으로 약물팁을 투합하고자 하는 경우에는 표피층의 높이에 대응하여 마이크로니들 구조체의 높이를 0.010 mm 내지 3.0 mm 범위로 설정할 수 있다.
본 발명의 마이크로니들 패치는, 마이크로니들이 높은 종횡비를 가지고, 관절, 어깨, 허리와 같이 통증면이 넓은 면에 부착할 수 있게 대면적일 수 있다. 또한, 피부 침투력이 향상되어 피부 내로 진입이 용이하고, 진입된 이후에도 잘 빠지지 않으며, 대면적의 마이크로니들 패치를 제조할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기에 따른 화살코형 또는 화살촉 말단을 포함하고, 횡단면 치수는 10 nm 내지 300 ㎛이고, 높이가 100 ㎛ 내지 1000 ㎛이고, 종횡비는, 0.1 내지 30인 마이크로니들 패치를 포함하는 약물 전달 시스템을 제공한다. 일 실시형태에 있어서, 상기 물질은, 약물, 나노입자, 분자, 유전체,단백질, 미생물 및 세포로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 어느 하나를 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 물질 전달 시스템은, 마이크로니들 패치에 의해 피부 내로 케미컬(약물)을 효과적으로 투입시키고, 나노입자(또는 리간드 및 항체가 결합된 형태를 포함), 분자, 유전체(DNA, RNA), 단백질, 미생물 및 세포(줄기세포) 등 체내에 원하는 곳에 정확한 정량의 전달하고자 하는 케미컬의 전달이 가능하다.
이하, 하기 실시예 및 비교예를 참조하여 본 발명을 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명의 기술적 사상이 그에 의해 제한되거나 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
1. 실리콘 마더 몰드
대면적 어레이 제조를 위해 각각 패터닝된 두 개의 웨이퍼 결합을 통해 하나의 니들 디자인을 갖는 대면적 실리콘 어레이 웨이퍼를 제조하였다. 음각의 주형을 구비하는 웨이퍼는 KOH를 이용한 습식 에칭(wet etching)을 통해 190 ㎛ 사각뿔 모양의 어레이를 제조하였다. 사각뿔 모양에 대응하는 관통홀을 구비하는 웨이퍼는, deep RIE를 이용한 건식 에칭(dry etching)을 통해 웨이퍼를 통과하는 410 ㎛ 높이를 갖는 사각 홀 어레이를 제조하였다.
이어서, 에폭시 화학결합(chemical bonding)을 통해 두 개의 웨이퍼를 한 개의 어레이 몰드로 제조하였다 (active area: 100 mm Х 100 mm in 6 inch wafer). 마이크로니들 크기는 높이 600 ± 7 ㎛이였고, 간격(pitch)은 900 ㎛이였다.
고종횡비 초정밀 마이크로니들 제작을 위한 핵심기술은 패턴을 높게 만드는 기술인데, 두 개의 웨이퍼 본딩 공정은 높이 조절을 위한 기타 추가 공정이 발생하지 않고, 어려운 공정최적화가 필요하지 않다. 이온 에칭 기법을 이용해 형상 정밀도 2.5 nm 이내 (2.3 ± 0.2 nm)로 완성하였다. 마이크로니들 크기 공차는 2.0% 이내였다. 최종적으로 마이크로니들의 형상이 측면에서 보았을 때 화살촉이 되도록 마더 몰드를 제조하였다.
2. 제1 폴리머 어레이 몰드
패치 제작을 위한 금형어레이의 폴리머 몰드를 6인치 웨이퍼를 이용하여 100 × 100 mm의 크기로 제조하였다.
3. 니켈 전기도금
제1 폴리머 어레이 몰드에 대면적 니켈 전기 도금을 실시하여 니켈 금형 몰드를 제조하였다.
4. 금형 마더 몰드
대면적 패치의 폴리머 몰드 제조를 위한 금형 어레이 몰드 제조하였다. 표면 케미컬 세척은 PDMS 현상액(developer), 아세톤, MeOH, IPA를 사용하였다. 제조된 금형 몰드는 반영구적으로 쓰일 수 있으며 변형이 가능하여 사출 등의 공정으로 몰드 대량생산 가능하다.
5. 전자빔(e-beam) 표면처리
표면 거칠기, 형상 재현성 및 몰딩 용이성 향상을 위한 전자빔 표면처리를 실시하였다. 표면의 편평도 향상을 통해 표면 마찰이 줄어 몰드의 형상이 일정하게 나오며, 또한 폴리머 몰드가 잘 떨어졌다. 표면 형상 오차(tolerance)는 AFM 측정 결과 2.6±0.2 nm였다.
6. 제2 폴리머 어레이 몰드
마이크로니들 패치용 몰드로서 제2 폴리머 어레이 몰드 제조하였다. 금형 몰드를 통해 마이크로니들 패치용 폴리머 어레이 몰드를 빠른 시간 내에 대량생산할 수 있었다.
도 11은 본 발명의 실시예에 따른 제2 폴리머 어레이 몰드의 현미경 사진이다. 제2 폴리머 어레이 몰드에서 마이크로니들 구조 형태는 양각으로 보인다.
7. 마이크로니들 패치 어레이
패치 재료의 종류에 따라 상이한 공정 설계하였다. 공정 1로는 패치가 충분히 딱딱한 재료일 경우(합성폴리머, 약물코팅용) 폴리머 몰드를 이용해 제조하였다 (몰드 고정 후 패치 제거). 공정 2로는, 패치의 재료가 생체 재료일 경우 기계적 물성이 약해 몰드로 부터 떼어내는데 한계가 있을 때, 일회용 분해성 합성몰드를 이용 패치를 제조하였다 (패치 고정 후 몰드 제거).
도 12는 본 발명의 실시예에 따른 마이크로니들 패치 어레이의 현미경 사진이다. 마이크로니들 패치 어레이에서 마이크로니들 구조 형태는 음각으로 보인다.
두 개의 웨이퍼 본딩 기법을 이용한 패치 몰드 제작 공정에 최적화된 디자인으로 화살촉 말단의 사각뿔 형태로 대면적 마이크로니들 패치를 제조하였다. 도 13은 본 발명의 실시예에 따른 마이크로니들 패치의 하나의 구조체를 나타낸 도면이다 ((a) 디자인 설계, (b) SEM 이미지). 도 13의 (b)는 하이드로겔 복합물로 만들어진 최종 마이크로니들 패치의 SEM 이미지이다.
이상과 같이 실시예들이 비록 한정된 도면에 의해 설명되었으나, 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기를 기초로 다양한 기술적 수정 및 변형을 적용할 수 있다. 예를 들어, 설명된 기술들이 설명된 방법과 다른 순서로 수행되거나, 및/또는 설명된 구성요소들이 설명된 방법과 다른 형태로 결합 또는 조합되거나, 다른 구성요소 또는 균등물에 의하여 대치되거나 치환되더라도 적절한 결과가 달성될 수 있다.
그러므로, 다른 구현들, 다른 실시예들 및 특허청구범위와 균등한 것들도 후술하는 청구범위의 범위에 속한다.

Claims (10)

  1. 마더 몰드를 제조하는 단계;
    상기 마더 몰드에 폴리머를 채우고 경화시킨 후 상기 경화된 폴리머를 분리하여 제1 폴리머 어레이 몰드를 제조하는 단계;
    상기 제1 폴리머 어레이 몰드에 도금하여 금형 몰드를 제조하는 단계;
    상기 금형 몰드에서 상기 제1 폴리머 어레이 몰드를 제거하여 금형 마더 몰드를 제조하는 단계;
    상기 금형 마더 몰드에 폴리머를 채우고 경화시킨 후 상기 경화된 폴리머를 분리하여 제2 폴리머 어레이 몰드를 제조하는 단계;
    상기 제2 폴리머 어레이 몰드를 더블 캐스팅하여 마이크로니들 패치 어레이를 제조하는 단계; 및
    상기 마이크로니들 패치 어레이에 패치물질을 사출성형한 후 상기 마이크로니들 패치 어레이로부터 마이크로니들 구조체를 포함하는 마이크로니들 패치를 분리하는 단계;
    를 포함하는,
    마이크로니들 패치의 제조방법.
  2. 마더 몰드를 제조하는 단계;
    상기 마더 몰드에 폴리머를 채우고 경화시킨 후 상기 경화된 폴리머를 분리하여 제1 폴리머 어레이 몰드를 제조하는 단계;
    상기 제1 폴리머 어레이 몰드를 더블 캐스팅하여 폴리머 마이크로니들 패치 어레이를 제조하는 단계;
    상기 폴리머 마이크로니들 패치 어레이에 도금하여 금형 마더 몰드를 제조하는 단계;
    상기 금형 마더 몰드에 폴리머를 채우고 경화시킨 후 상기 경화된 폴리머를 분리하여 제2 폴리머 어레이 몰드를 제조하는 단계; 및
    상기 제2 폴리머 어레이 몰드에 패치물질을 사출성형한 후 상기 제2 폴리머 어레이 몰드로부터 마이크로니들 구조체를 포함하는 마이크로니들 패치를 분리하는 단계;
    를 포함하는,
    마이크로니들 패치의 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 마더 몰드를 제조하는 단계는,
    음각의 주형을 구비하는 제1 기판 및 상기 음각의 주형에 대응하는 관통홀을 구비하는 제2 기판을 마련하는 단계; 및
    상기 제1 기판 및 상기 제2 기판을 본딩하는 단계;
    를 포함하는,
    마이크로니들 패치의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 제1 기판의 상기 음각의 주형의 크기 및 상기 제2 기판의 상기 관통홀의 크기는 동일한 것이거나, 상기 음각의 주형의 크기가 상기 관통홀의 크기보다 크거나, 상기 음각의 주형의 크기가 상기 관통홀의 크기보다 작은 것인,
    마이크로니들 패치의 제조방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 제1 폴리머 어레이 몰드를 제조하는 단계는,
    상기 제1 폴리머 어레이 몰드를 복수개 제조하여, 상기 복수개의 제1 폴리머 어레이 몰드를 서로 접합하여 상기 제1 폴리머 어레이 몰드보다 더 큰 대면적의 폴리머 어레이 몰드를 제조하는 단계를 더 포함하는,
    마이크로니들 패치의 제조방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 마이크로니들 구조체는, 화살코형 또는 화살촉 말단을 포함하는 것인,
    마이크로니들 패치의 제조방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 마이크로니들 구조체의 횡단면 치수는 10 nm 내지 300 ㎛이고, 높이가 100 ㎛ 내지 1000 ㎛인 것인,
    마이크로니들 패치의 제조방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 마이크로니들 구조체의 종횡비는, 0.1 내지 30인 것인,
    마이크로니들 패치의 제조방법.
  9. 화살코형 또는 화살촉 말단을 포함하고, 횡단면 치수는 10 nm 내지 300 ㎛이고, 높이가 100 ㎛ 내지 1000 ㎛이고, 종횡비는, 0.1 내지 30인 마이크로니들 패치를 포함하는 물질 전달 시스템.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 물질은, 약물, 나노입자, 분자, 유전체, 단백질, 미생물 및 세포로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 어느 하나를 포함하는 것인,
    물질 전달 시스템.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113715218A (zh) * 2021-09-02 2021-11-30 帕拉森医药生物技术(上海)有限公司 一种微针模具及脱模机构

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102367746B1 (ko) * 2021-07-27 2022-02-25 주식회사 동우글로발 경피 투입형 약물 패치 마이크로 니들 제조 방법
KR20230132131A (ko) 2022-03-08 2023-09-15 동신대학교산학협력단 피부 치료를 개선하기 위한 히알루론산 마이크로니들이 구비된 패치
KR102681642B1 (ko) * 2023-11-09 2024-07-05 주식회사 더마젝 마이크로니들 패치 제품 제조 장치 및 방법
KR20250140426A (ko) 2024-03-18 2025-09-25 주식회사 티앤엘 진공챔버를 이용한 마이크로니들 제조방법

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20050025246A (ko) * 2003-09-01 2005-03-14 마쯔시다덴기산교 가부시키가이샤 스탬퍼 제조 방법, 스탬퍼, 및 광 기록 매체
JP2006096002A (ja) * 2004-09-30 2006-04-13 Mitsuboshi Belting Ltd 針状体の製造方法
JP2015136528A (ja) * 2014-01-23 2015-07-30 凸版印刷株式会社 マイクロニードルの製造方法
US20160158512A1 (en) * 2013-07-30 2016-06-09 Asti Corporation Microneedle array and microneedle array manufacturing method
KR20170038463A (ko) * 2015-09-30 2017-04-07 하태석 마이크로 니들 제조방법
KR20180038511A (ko) * 2015-09-30 2018-04-16 후지필름 가부시키가이샤 패턴 시트의 제조 방법

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20050025246A (ko) * 2003-09-01 2005-03-14 마쯔시다덴기산교 가부시키가이샤 스탬퍼 제조 방법, 스탬퍼, 및 광 기록 매체
JP2006096002A (ja) * 2004-09-30 2006-04-13 Mitsuboshi Belting Ltd 針状体の製造方法
US20160158512A1 (en) * 2013-07-30 2016-06-09 Asti Corporation Microneedle array and microneedle array manufacturing method
JP2015136528A (ja) * 2014-01-23 2015-07-30 凸版印刷株式会社 マイクロニードルの製造方法
KR20170038463A (ko) * 2015-09-30 2017-04-07 하태석 마이크로 니들 제조방법
KR20180038511A (ko) * 2015-09-30 2018-04-16 후지필름 가부시키가이샤 패턴 시트의 제조 방법

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113715218A (zh) * 2021-09-02 2021-11-30 帕拉森医药生物技术(上海)有限公司 一种微针模具及脱模机构

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