WO2020071279A1 - シャントトラブル予測の補助方法およびそのためのキット - Google Patents

シャントトラブル予測の補助方法およびそのためのキット

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acid concentration
concentration
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毅 松岡
成 植田
覚 眞田
学 神田
洋 北村
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旭化成ファーマ株式会社
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    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
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Definitions

  • the present invention relates to a method for assisting in predicting the likelihood of shunt trouble, using a mevalonic acid concentration in a sample derived from a hemodialysis patient as an index, and a kit therefor.
  • a shunt refers to a vascular site joined from an artery to a vein.
  • Non-Patent Document 1 reports that statin administration was effective in suppressing shunt trouble as described in Non-Patent Document 1.
  • Non-Patent Document 2 reports that statin therapy is not related to suppression of shunt trouble.
  • the relationship between shunt trouble and statins and the mechanism of shunt trouble occurrence have not been elucidated, and no effective prediction method has been reported so far.
  • the present inventors have found that the activation mechanism of YAP (Yes-associated protein) / TAZ (Transscriptional coactivator with) PDZ-binding Motif plays a major role in the mechanism of shunt trouble, particularly shunt vascular stenosis, and YAP / TAZ. It was hypothesized that the mevalonate pathway in and upstream of the pathway was involved. Furthermore, the present inventors have found that the occurrence of shunt stenosis can be predicted by using the mevalonic acid concentration in the serum of a hemodialysis patient as an index, and completed the present invention.
  • the present invention includes the following inventions.
  • [1] A method to help predict the likelihood of shunt trouble, If the mevalonic acid concentration in the sample derived from the hemodialysis patient is equal to or higher than a preset cutoff value or increases over time, a method comprising determining that shunt trouble is likely to occur.
  • the cutoff value is set at a value within a range of 4 to 9 ng / mL.
  • [3] The method according to [2], wherein when the mevalonic acid concentration is 9 ng / mL or more, the probability of occurrence of shunt trouble is determined to be more than once a year.
  • kits for assisting in predicting the likelihood of shunt trouble comprising a reagent for measuring the concentration of mevalonic acid in a sample derived from a hemodialysis patient.
  • the reagent contains an enzyme.
  • the enzyme is hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase.
  • a treatment for preventing or delaying shunt trouble If the mevalonate concentration in the sample from the hemodialysis patient is equal to or higher than a preset cut-off value or increases with time, a step of determining that shunt trouble is likely to occur, and Inhibiting signaling from the mevalonate pathway to the YAP / TAZ pathway in a patient diagnosed as likely to occur; Including, methods.
  • Non-Patent Document 1 reports that statin therapy is not related to suppression of shunt trouble.
  • statin administration suppresses shunt trouble, and as a mechanism for causing shunt trouble, ( 1) turbulence is generated in the blood flow in the shunt blood vessel, (2) intimal thickening of the shunt blood vessel due to turbulent flow, (3) shunt trouble is generated due to intimal thickening, and before and after (2) above Alternatively, at the same time, it was presumed that activation of YAP / TAZ was occurring in the vascular tissue, and the verification was performed.
  • the mevalonic acid concentration in a hemodialysis patient sample as an index, it is possible to assist in predicting the likelihood of shunt trouble, and thus to provide an appropriate preventive treatment at an early stage.
  • the measurement of the mevalonic acid concentration can be easily performed with high sensitivity by using the enzyme cycling method.
  • FIG. 1 shows the mevalonic acid concentration (ng / mL) of 10 healthy subjects, 13 non-dialysis CKD patients, 13 patients without shunt trouble, and 64 patients with shunt trouble. Indicates the deviation.
  • FIG. 2 shows the mevalonic acid concentration (ng / mL) of the group in which no shunt trouble occurred, the group in which the frequency of shunt trouble occurred once or less a year, and the group in which the frequency of shunt trouble occurred more than once a year. Indicates the deviation.
  • FIG. 3 shows the results of examining the relationship between total cholesterol and the occurrence of shunt trouble with and without statin administration.
  • the present embodiment an embodiment for implementing the present invention (hereinafter, referred to as the present embodiment) will be described in detail.
  • the present invention is not limited to the following embodiments, and can be implemented with various modifications within the scope of the gist.
  • a method for assisting in predicting the likelihood of shunt trouble wherein the mevalonic acid concentration in a sample from a hemodialysis patient is equal to or greater than a preset cutoff value, or Determining that shunt trouble is likely to occur when increasing over time.
  • a hemodialysis patient means a mammal such as a human who is undergoing hemodialysis.
  • the hemodialysis patient may be a randomly selected hemodialysis patient.
  • hemodialysis patients sex, age, body weight, BMI, smoking history, drinking history, serum triglyceride level, serum cholesterol level, test values such as carotid thickening, history of taking drugs such as statins, dialysis years, Hemodialysis patients in a group classified by dialysis-induced diseases such as diabetes or IgA nephropathy, a shunt formation site, and a shunt blood vessel type such as an autologous blood vessel or an artificial blood vessel may be used.
  • the sample of the hemodialysis patient in the present embodiment means any sample collected from the hemodialysis patient.
  • examples of hemodialysis patient samples include, for example, hair, body hair, nails, sweat, body fluids, tears, saliva, interdental fluid, saliva, blood, blood cells, serum, Examples include plasma, dialysate, vascular extract, blood vessel-derived cells, organ extract, and skin fragments.
  • blood, serum, plasma, and dialysate are preferred samples because they can be easily collected, and serum and plasma are particularly preferred.
  • the mevalonic acid concentration does not fluctuate, for example, does not fluctuate by 10% or more, preferably does not fluctuate by 5% or more, and more preferably 3%
  • the storage temperature may be, for example, 10 to 30 ° C. if room temperature, 0 to 10 ° C. if refrigerated, or ⁇ 5 to ⁇ 120 ° C. if frozen. Further, storage may be carried out by adding additives such as preservatives and stabilizers so that the mevalonic acid concentration does not fluctuate.
  • the mevalonic acid concentration in a sample is represented by the weight or mole number of mevalonic acid present per unit weight and unit volume of the sample.
  • the mevalonic acid contained in the sample may include all forms such as a lactone form, a free acid form, and a salt form, and may be a case in which each form is separated, but the sample preferably contains all forms.
  • the mevalonic acid concentration in the sample referred to herein includes not only the amount of mevalonic acid per unit weight of the sample, but also the amount of mevalonic acid corrected by the amount of other substances as described above.
  • Mevalonate concentration for example, when the sample is blood, serum, plasma, by correcting the mevalonate concentration in the sample by, for example, albumin concentration or glucose concentration or sodium concentration in the sample alone or in combination
  • mevalonic acid concentration when the sample is an erythrocyte extract, the mevalonate concentration also includes the mevalonate concentration corrected by dividing the mevalonate concentration in the extract by, for example, the hemoglobin concentration.
  • the mevalonic acid concentration also includes a mevalonic acid concentration corrected by dividing the mevalonic acid concentration in the extract by, for example, the total protein concentration in the extract.
  • the method for measuring the mevalonic acid concentration is not particularly limited as long as it can measure the mevalonic acid concentration in a sample derived from a dialysis patient, and examples thereof include, for example, an LC-MS method and a GC-MS method. Immunization, enzymatic method, enzymatic method using radioisotope, enzymatic cycling method and the like.
  • the enzyme cycling method described in Patent Literature 1 is preferable as a method for measuring the mevalonic acid concentration because it is simple and highly sensitive so that the mevalonic acid concentration in a sample derived from a dialysis patient can be measured.
  • Enzymes used in the enzyme cycling method include hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase.
  • reagent for measuring the mevalonic acid concentration examples include a reagent using the enzyme cycling method described in Patent Document 1 and Non-Patent Document 2.
  • the method according to the present embodiment uses the mevalonic acid concentration in a sample of a hemodialysis patient as an index to perform hemodialysis. It is possible to assist in predicting the likelihood of shunt trouble of a patient.
  • the term “specialist” as used herein refers to a clinician who has sufficient knowledge about dialysis, such as a nephrologist.
  • the shunt trouble refers to an event in which the blood flow required for dialysis cannot be secured due to, for example, thickening of the inside of a blood vessel.
  • the shunt trouble is sometimes referred to as vascular @ access @ dysfunction or vascular @ access @ failure.
  • the decrease in the blood flow rate referred to in i) above means that the blood flow rate is, for example, 90% or less, or 75% or less, or the blood flow rate during dialysis is, for example, 180 mL / min or less as compared with the blood flow rate at the time of shunt blood vessel creation. Or 150 mL / min or less.
  • An increase in venous pressure for blood return means that the pressure is 200 mmHg or more at a flow rate of 200 mL / min, for example.
  • ⁇ Stenosis of a shunt blood vessel referred to in ii) above means that the lumen diameter of the stenotic portion is, for example, ⁇ or less, or 1 / or less as compared with the non-stenotic portion.
  • Predicting the likelihood of shunt trouble from the mevalonate concentration in a hemodialysis patient's sample means determining whether a hemodialysis patient who has not had a shunt trouble at the time of sample collection is likely to have a shunt trouble after a certain period of time That is.
  • the term “after a certain period” is not particularly limited as long as the hemodialysis patient continues hemodialysis using the same shunt blood vessel, but is, for example, three years, two years, one year, and six months. A period is preferred.
  • the frequency of performing a test for measuring the mevalonate concentration in a sample of a hemodialysis patient to predict the likelihood of shunt trouble is, for example, every three months, every six months, every twelve months, etc. It can be appropriately selected from the viewpoint of QOL and medical economics.
  • the time of sampling here is not particularly limited, but is, for example, 8:00 am, 1:00 pm, under time setting conditions, for example, on an empty stomach in the early morning, 8 hours or more after a meal, 12 hours or more, for example, This includes conditions such as the start of dialysis and the end of dialysis.
  • the sample is blood, serum, or plasma
  • various collection sites such as a dialysis site, a blood vessel site upstream or downstream thereof, an arm vein, a leg vein remote from the dialysis site, or a fingertip peripheral blood.
  • a dialysis site a blood vessel site upstream or downstream thereof
  • an arm vein a leg vein remote from the dialysis site
  • a fingertip peripheral blood a sample that can be used as a sample.
  • samples are taken from two or more sites, the values obtained by calculating the mevalonic acid concentration of those samples, taking the difference, taking the average, etc. are used to predict the occurrence of shunt trouble. You can also use it.
  • ⁇ ⁇ Prediction of the likelihood of shunt trouble can be made by using the mevalonic acid concentration in the sample as an index. For example, it is determined that a shunt trouble is likely to occur when the mevalonic acid concentration is equal to or higher than a certain concentration or when the concentration increases over time.
  • the prediction of the likelihood of a shunt trouble occurring using the mevalonic acid concentration in the sample as an index may include the following steps 1) to 3).
  • Step 1) Measure the concentration of mevalonic acid in the sample and the number of shunt trouble occurrence or non-occurrence cases after a certain period of time after obtaining the sample.
  • Step 2 The mevalonic acid concentration at a certain concentration in the sample is set as a cutoff value by simply plotting the data obtained in step 1) or performing data processing such as an ROC curve.
  • Step 3 It is predicted that shunt trouble is likely to occur when the mevalonic acid concentration in the sample is equal to or higher than the cutoff value.
  • the cutoff value in the above step 2) is, for example, when the sample is serum or plasma, for example, between 4 and 9 ng / mL, preferably between 5 and 8 ng / mL, more preferably between 5.5 and 7.5 ng / mL.
  • 9 ng / mL can be set as a cutoff value when predicting the likelihood of occurrence of a shunt trouble more than once a year as in the second embodiment.
  • predicting the likelihood of shunt trouble by comparing with the mevalonic acid concentration in a sample derived from a hemodialysis patient who does not cause shunt trouble for one year or more.
  • a hemodialysis patient having a high mevalonate concentration of 1.2 times or more, preferably 1.4 times or more, more preferably 1.7 times or more than a dialysis patient who does not cause a shunt trouble for one year or more has a shunt trouble.
  • the present inventors have hypothesized that the occurrence of the shunt trouble involves the mevalonate pathway in and upstream of the YAP / TAZ pathway, and inhibits the signal transmission from the mevalonate pathway to the YAP / TAZ pathway.
  • Such a method would be a treatment for preventing shunt trouble or delaying the occurrence. Therefore, a patient diagnosed as susceptible to shunt trouble can be subjected to a therapeutic method further comprising a step of inhibiting signal transmission from the mevalonate pathway to the YAP / TAZ pathway.
  • Methods of inhibiting signal transduction from the mevalonate pathway to the YAP / TAZ pathway include, for example, the formulation of inhibitors of enzymes that play important roles in those pathways.
  • enzymes include HMGCoA reductase, mevalonate kinase, phosphomevalonate kinase, diphosphomevalonate decarboxylase, farnesyl diphosphate synthase, and RhoA.
  • inhibitors of HMGCoA reductase include statins, and examples of inhibitors of farnesyl diphosphate synthase include bisphosphonates. Prescribing these inhibitors can be a prophylactic or therapeutic method.
  • a kit for assisting in predicting the likelihood of shunt trouble, including a reagent for measuring the mevalonic acid concentration in a sample derived from a hemodialysis patient.
  • the kit is not particularly limited as long as it contains a reagent for measuring the mevalonic acid concentration.
  • a test kit that can be measured using a commercially available automatic biochemical analyzer such as Hitachi Model 7170S is desirable.
  • the kit may be prepared at the time of use, but after manufacture, for example, for one week, one month, three months, six months, one year, and two years, under refrigerated or frozen conditions. It is desirable to be able to save.
  • the form of the kit may be a liquid, frozen, or lyophilized reagent, or a combination of these reagents.
  • Example 1 ⁇ Relationship between mevalonate concentration and occurrence of shunt trouble in hemodialysis patients> Serum samples were collected from 77 hemodialysis patients between 2014 and 2017 and stored frozen at -20 ° C or -70 ° C. The 77 patients consisted of 54 statin non-administration groups and 23 administration groups, and the profiles are shown in Tables 1, 2 and 3 below.
  • Mevalonic acid concentration was measured in 2018 according to the method described in Non-Patent Document 3. Hemodialysis patients were divided into groups with and without shunt trouble, and the relationship with mevalonic acid concentration was shown in FIG. The presence or absence of shunt trouble was confirmed by a specialist who performed actual dialysis, performed angiography on patients who showed decreased shunt blood flow and increased venous pressure on returning blood, and diagnosed shunt stenosis .
  • the mevalonic acid concentration of 10 healthy subjects and 13 non-dialysis CKD patients is also shown in FIG. From FIG. 1, it was clarified that the shunt trouble group in the dialysis patients had a mevalonic acid concentration of 9.28 ng / mL, which was significantly lower than the mevalonic acid concentration of 6 ng / mL in the shunt trouble-free group. If the cut-off value is set to 6.5 ng / mL between 5.5 and 7.5 ng / mL and the likelihood of a shunt trouble is predicted, it can be understood that this is an effective inspection method.
  • FIG. 1 the cut-off value is set to 6.5 ng / mL between 5.5 and 7.5 ng / mL and the likelihood of a shunt trouble is predicted, it can be understood that this is an effective inspection method.
  • the mevalonate concentration of the non-dialysis CKD patient is 6.63 ng / mL, which is significantly higher than the mevalonate concentration of healthy subjects of 4.57 ng / mL.
  • Example 2 ⁇ Relationship between mevalonate concentration and frequency of shunt trouble in hemodialysis patients>
  • 77 patients had no shunt trouble frequency during the period from 2014 to 2017, and were divided into three groups: once or less annually and more than once annually, and the relationship with mevalonic acid concentration. Is shown in FIG.
  • the average mevalonic acid concentration was 6 ng / mL in the group without occurrence of shunt trouble, 8.21 ng / mL in the group less than once a year, and 9.4 ng / mL in the group more than once a year. It can be seen that the group in which the frequency of occurrence is high has a higher mevalonic acid concentration. From FIG. 2, it can be seen that a method for examining a patient who is more likely to cause a shunt trouble can be provided by setting the cutoff value between 8.2 and 9.4 ng / mL, for example, 9.0 ng / mL. Similar to the first embodiment, the cutoff value of the second embodiment can be set based on a larger number of cases, so that a more accurate cutoff value can be set.
  • FIG. 3 shows the result of examining the relationship between total cholesterol and the occurrence of shunt trouble in another group with or without statin administration. From these results, unlike the mevalonic acid concentration, a high total cholesterol concentration could not be related to the occurrence of shunt trouble.

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Abstract

本発明は、シャントトラブルの起こりやすさの予測を補助する方法であって、血液透析患者由来のサンプル中のメバロン酸濃度が、予め設定されたカットオフ値以上である場合か、あるいは、メバロン酸濃度が経時的に増大する場合に、シャントトラブルが起こりやすいと決定する工程を含む、方法、を提供する。

Description

シャントトラブル予測の補助方法およびそのためのキット
　本発明は、血液透析患者由来のサンプル中のメバロン酸濃度を指標とするシャントトラブルの起こりやすさの予測の補助方法、そのためのキットに関する。
　血液透析を行うためには２００ｍＬ／ｍｉｎ程度の高流量で血液を体外に導出する必要がある。そのために動脈から静脈へ血管を接合し、静脈の血流量を上げたのち静脈から血液の体外循環へと導くのが一般的である。シャントとは動脈から静脈へ接合した血管部位を意味する。長期間にわたり透析を行っていると、シャント部位の血管に血栓ができたり、血管の内側が肥厚することなどにより透析に必要な血流量が確保できなくなるシャントトラブルという現象が起きることが知られている。
国際公開第２０１０／０８２６６５号パンフレット 特開第２０１３－１５８２９１号
Ｊ　Ｖａｓｃ　Ａｃｃｅｓｓ．　２０１７　Ｊｕｌ　１４；１８（４）：２９５－３００ Ｃｌｉｎ　Ｊ　Ａｍ　Ｓｏｃ　Ｎｅｐｈｒｏｌ．　２０１０　Ａｕｇ；５（８）：１４４７－５０ Ｊ　Ｌｉｐｉｄ　Ｒｅｓ．　２０１２　Ｓｅｐ；５３（９）：１９８７－９２
　シャントトラブルが起きると、シャント血管の狭窄内腔部位のバルーン等による拡張による狭窄除去もしくは新たなシャントを形成するなどが必要となり、血液透析患者には非常な負担である。
　シャントトラブル発生の抑制については、非特許文献１記載のようにスタチン投与がシャントトラブルの抑制に有効であったことが報告されている。一方、非特許文献２においてはスタチン療法はシャントトラブルの抑制には関係がないと報告している。このように、シャントトラブルとスタチンの関係、およびシャントトラブルの発生メカニズムの解明はされておらず、有効な予測法についてはこれまでに報告されていなかった。
　シャントトラブルの起こりやすさの予測を簡便な方法で補助し、予防処置を講ずることができれば、血液透析患者の負担軽減となる。
　本発明者らは、シャントトラブル、特にシャント血管狭窄、の発生メカニズムにおいてＹＡＰ（Ｙｅｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ）／ＴＡＺ（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ　ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ　ｗｉｔｈ　ＰＤＺ－ｂｉｎｄｉｎｇ　ｍｏｔｉｆ）の活性化が主要な役割を果たしており、ＹＡＰ／ＴＡＺ経路のおよびその上流にあるメバロン酸経路が関与しているとの仮説を立てた。さらに、本発明者らは血液透析患者の血清中のメバロン酸濃度を指標とすることでシャント血管狭窄の発生を予測できることを見出し、本発明を完成した。
　本発明は以下の発明を包含する。
［１］
　シャントトラブルの起こりやすさの予測を補助する方法であって、
　血液透析患者由来のサンプル中のメバロン酸濃度が、予め設定されたカットオフ値以上である場合か、あるいは、経時的に増大する場合に、シャントトラブルが起こりやすいと決定する工程を含む、方法。
［２］
　カットオフ値が４～９ｎｇ／ｍＬの範囲内の値で設定される、［１］に記載の方法。
［３］
　メバロン酸濃度が９ｎｇ／ｍＬ以上である場合に、シャントトラブルの起こりやすさが年に１回を超える頻度であると決定する、［２］に記載の方法。
［４］
　カットオフ値が、シャントトラブルを１年以上起こしていない血液透析患者由来のサンプル中のメバロン酸濃度の１．２倍以上の値として設定される、［１］に記載の方法。
［５］
　血液透析患者由来のサンプルが血清または血漿である、［１］～［４］のいずれかに記載の方法。
［６］
　メバロン酸濃度が酵素を用いて測定される、［１］～［５］のいずれかに記載の方法。
［７］
　酵素がハイドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡリダクターゼである、［６］に記載の方法。
［８］
　メバロン酸濃度が酵素サイクリング法を用いて測定される、［６］又は［７］に記載の方法。
［９］
　シャントトラブルの起こりやすさの予測を補助するためのキットであって、血液透析患者由来のサンプル中のメバロン酸濃度を測定するための試薬を含む、キット。
［１０］
　試薬が酵素を含む、［９］に記載のキット。
［１１］
　酵素がハイドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡリダクターゼである、［１０］に記載のキット。
［１２］
　シャントトラブルの予防もしく発生の遅延のための治療法であって、
　血液透析患者由来のサンプル中のメバロン酸濃度が、予め設定されたカットオフ値以上である場合か、あるいは、経時的に増大する場合に、シャントトラブルが起こりやすいと決定する工程、及び
　シャントトラブルが起こりやすいと診断された患者において、メバロン酸経路からＹＡＰ／ＴＡＺ経路へのシグナル伝達を阻害する工程、
を含む、方法。
　シャントトラブル発生の抑制については、非特許文献１記載のようにスタチン投与がシャントトラブルの抑制に有効であったことが報告されている。一方、非特許文献２においてはスタチン療法はシャントトラブルの抑制には関係がないとの報告がある。このように、シャントトラブルとスタチン投与の関係は研究者により議論が分かれるところであったが、本発明者らはスタチン投与はシャントトラブルを抑制するという考えのもと、シャントトラブルが起きるメカニズムとして、（１）シャント血管内の血流に乱流発生、（２）乱流によるシャント血管の内膜肥厚、（３）内膜肥厚からシャントトラブルの発生、と考え、さらに前記（２）の前、後、もしくは同時に血管組織においてＹＡＰ／ＴＡＺの活性化が起きていると推察し、その検証を行ってきた。さらにまた、ＹＡＰ／ＴＡＺの活性化にはメバロン酸経路の活性化が関与しているだろうと考え、メバロン酸経路の律速段階生成物であるメバロン酸量の増加がシャントトラブル発生に関係していると本発明者らは仮説を立てたが、この仮説が正しいかどうかこれまで不明であった。
　本発明者らの仮説が正しいならば血液透析患者のシャントトラブル発生血管部位のメバロン酸濃度は増大している関係があるはずだが、その確認に先立ち、驚くべきことに血液透析患者のシャントトラブル発生血管部位ではなく血清サンプル中のメバロン酸濃度増加とシャントトラブル発生の関係を発見し、血液透析患者のサンプル、特に、血液、血清、血漿サンプル中のメバロン酸濃度を測定することでシャントトラブル発生の予測ができるという本発明を完成した。
　本発明に従うと、血液透析患者サンプル中のメバロン酸濃度を指標とすることでシャントトラブルの起こりやすさの予測を補助することができ、ひいては適切な予防治療法を早期に提供することができる。メバロン酸濃度の測定は酵素サイクリング法を用いることで高感度かつ簡便に行うことができる。
図１は、健常者１０名、非透析のＣＫＤ患者１３名、シャントトラブルのなかった患者１３名、シャントトラブルがあった患者６４名のメバロン酸濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示し、エラーバーは標準偏差を示す。 図２は、シャントトラブル発生なしの群、シャントトラブル発生頻度が年１回以下の群とシャントトラブル発生頻度が年１回を超える群のメバロン酸濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示し、エラーバーは標準偏差を示す。 図３は、総コレステロールとシャントトラブル発生の関係をスタチン投与有無で調べた結果を示す。
　以下、本発明を実施するための形態（以下、本実施形態という。）について以下詳細に説明する。なお、本発明は、以下の実施形態に限定されるものではなく、その要旨の範囲内で種々変形して実施することができる。
　第一の実施形態において、シャントトラブルの起こりやすさの予測を補助する方法であって、血液透析患者由来のサンプル中のメバロン酸濃度が、予め設定されたカットオフ値以上である場合か、あるいは、経時的に増大する場合にシャントトラブルが起こりやすいと決定する工程を含む、方法が提供される。
　血液透析患者（単に「透析患者」ともいう）とは、血液透析を受けている、ヒトなどの哺乳動物を意味する。血液透析患者は無作為に抽出した血液透析患者でもよい。あるいは、血液透析患者は、性別、年齢、体重、ＢＭＩ、喫煙歴、飲酒歴、血清中性脂肪値、血清コレステロール値、頸動脈肥厚度などの検査数値、スタチンなど薬剤の服用歴、透析年数、透析起因疾患例えば糖尿病やＩｇＡ腎症、シャント形成部位、自己血管か人工血管かのシャント血管種類などにより区分した群における血液透析患者であってもよい。
　本実施形態での血液透析患者のサンプルとは、血液透析患者から採取される任意のサンプルを意味する。特に限定することを意図するものではないが、血液透析患者のサンプルの例として、例えば、毛髪、体毛、爪、汗、体液、涙、唾液、歯間液、唾液、血液、血球細胞、血清、血漿、透析液、血管摘出物、血管由来細胞、臓器摘出物、皮膚断片などがある。それらの中で、血液、血清、血漿、透析液は容易に採取できることなどから好ましいサンプルであり、特に血清、血漿は好ましい。
　サンプルが採取後直ちにメバロン酸濃度測定工程にかけられない場合、サンプルを保存しておくことが好ましい。メバロン酸測定のためのサンプルの保存条件としては、サンプル採取後からサンプル測定までの間、メバロン酸濃度が変動しない、例えば１０％以上変動しない、好ましくは５％以上変動しない、より好ましくは３％以上変動しないという条件であれば特に限定はない。例えば、保存温度は、室温であるなら例えば１０～３０℃、冷蔵するなら例えば０～１０℃、冷凍するならば例えば－５～－１２０℃、であってもよい。また、メバロン酸濃度が変動しないように防腐剤、安定化剤などの添加物を入れての保存であってもよい。
　サンプル中のメバロン酸濃度とはサンプルの単位重量当たり、単位体積当たりに存在するメバロン酸の重量もしくはモル数であらわすことである。サンプルに含まれるメバロン酸としてはラクトン形態、遊離酸形態、塩形態などのすべての形態を含む場合や、それぞれの形態を分別した場合が考えられるが、サンプルは好ましくはすべての形態を含む。
　また、ここでいうサンプル中のメバロン酸濃度とは前述のようにサンプルの単位重量当たり、単位体積当たりのメバロン酸量だけではなく、他の物質量により補正をしたメバロン酸量のことも含まれる。メバロン酸濃度は、例えばサンプルが血液、血清、血漿である場合、サンプル中のメバロン酸濃度を例えばサンプル中のアルブミン濃度もしくはグルコース濃度もしくはナトリウム濃度などを単独で、もしくは組み合わせて除することで補正したメバロン酸濃度をも含む。メバロン酸濃度は、例えばサンプルが赤血球抽出液である場合、抽出液中のメバロン酸濃度を例えばヘモグロビン濃度などで除することで補正したメバロン酸濃度をも含む。メバロン酸濃度は、例えば、サンプルが血管組織抽出液である場合、抽出液中のメバロン酸濃度を、例えば抽出液中の総蛋白濃度などで除することで補正したメバロン酸濃度をも含む。
　メバロン酸濃度を測定する方法としては、透析患者由来のサンプル中のメバロン酸濃度が測定できる方法であれば特に限定するものではないが、その例として、例えば、ＬＣ－ＭＳ法、ＧＣ－ＭＳ法、免疫法、酵素法、ラジオアイソトープ利用酵素法、酵素サイクリング法などが挙げられる。特許文献１記載の酵素サイクリング法は簡便かつ透析患者由来のサンプル中のメバロン酸濃度を測定できるほど高感度であるため、メバロン酸濃度の測定方法として好ましい。さらに特許文献１記載の酵素サイクリング法によるメバロン酸測濃度定に特許文献２記載の校正試料を用いることはより操作法、精度において優れるため好ましい。酵素サイクリング方法に用いる酵素として、ハイドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡリダクターゼなどがある。
　メバロン酸濃度を測定するための試薬とは特許文献１記載および非特許文献２記載の酵素サイクリング法を用いる試薬などが例示される。
　従来、専門医がシャントトラブルの起こりやすさを診断することはほとんど不可能であったが、本実施形態に係る方法は、血液透析患者のサンプル中のメバロン酸濃度を指標とすることで、血液透析患者のシャントトラブルの起こりやすさの予測を補助することができる。本明細書中での専門医とは腎臓内科医など透析について十分な知識がある臨床医のことをいう。
　シャントトラブルとは、血管の内側が肥厚することになどにより透析に必要な血流量が確保できなくなる事象を意味し、例えば、ｉ）透析時のシャント血管からの血流量の低下、返血の静脈圧の上昇、ｉｉ）血管造影検査（アンギオグラフィー）、超音波等によるシャント血管の狭窄の確認、ｉｉｉ）専門医による止血困難状況の確認など目視および／または触診、もしくはｉｖ）ｉ）からｉｉｉ）の組み合わせなどにより判断される。シャント狭窄は画像診断により確定診断することができるため、ｉｉ）の工程が最も重要である。シャントトラブルは、ｖａｓｃｕｌａｒ　ａｃｃｅｓｓ　ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎまたはｖａｓｃｕｌａｒ　ａｃｃｅｓｓ　ｆａｉｌｕｒｅと呼ばれることもある。
　シャントトラブルの有無の判別法は当業者、つまり専門医の間では周知のことであり、共通の認識となっているが、以下により具体的に例示する。
　上記ｉ）でいう血流量の低下とは、シャント血管作成時の血流量に比べて、例えば９０％以下、または７５％以下になっている状態、もしくは透析時の血流量が例えば１８０ｍＬ／ｍｉｎ以下、または１５０ｍＬ／ｍｉｎ以下になっていることをいう。返血の静脈圧の上昇とは例えば流速２００ｍＬ／ｍｉｎの場合２００ｍｍＨｇ以上になっていることをいう。
　上記ｉｉ）でいうシャント血管の狭窄とは、狭窄部の内腔径が非狭窄部に比べて例えば１／２以下、または１／３以下になっていることをいう。
　血液透析患者のサンプル中のメバロン酸濃度からシャントトラブルの起こりやすさを予測するとは、サンプル採取時にシャントトラブルを起こしていない血液透析患者がある一定期間後にシャントトラブルを起こしやすいかどうかを判定するということである。ここでいうある一定期間後とは、血液透析患者が同一のシャント血管を利用して血液透析を続けている期間であれば特に限定はないが、例えば３年、２年、１年、半年という期間が好ましい。また、血液透析患者のサンプル中のメバロン酸濃度を測定してシャントトラブルの起こりやすさを予測する検査をする頻度は、例えば３か月ごと、６カ月ごと、１２カ月ごと、など血液透析患者のＱＯＬや医療経済的観点などから適切に選定されうる。
　ここでいうサンプル採取時とは、特に制限はないが、例えば午前８時、午後１時というように時間設定条件下、例えば早朝空腹時、食事後８時間以上、１２時間以上という条件下、例えば透析開始時、透析終了時という条件下などを含む。
　サンプルが血液、血清、血漿の場合、採取部位は様々な部位があり、例えば透析部位、その上流もしくは下流の血管部位、透析部位とは離れた腕静脈、脚静脈からの採取、もしくは指先末梢血をサンプルともすることができる。また、２カ所以上の部位からサンプルを採取した場合、それらのサンプルのメバロン酸濃度を除す、差をとる、平均をとるなどの演算をして得られた数値をシャントトラブル発生の予測のために使うこともできる。
　シャントトラブルの起こりやすさの予測は、サンプル中のメバロン酸濃度を指標とすることで行うことができる。例えば、メバロン酸濃度が一定濃度以上である場合や、経時的に増大する場合にシャントトラブルが起こりやすいと決定される。限定することを意図するものではないが、サンプル中のメバロン酸濃度を指標とするシャントトラブルの起こりやすさの予測は、以下の工程１）から３）を含み得る。
　工程１）サンプル中のメバロン酸濃度とサンプル取得後のある一定期間後のシャントトラブル発生または非発生の症例数を測定する。
　工程２）工程１）で得られたデータをもとに単純にプロットする、もしくはＲＯＣ曲線などデータ処理をすることにより、サンプル中のある一定濃度のメバロン酸濃度をカットオフ値として設定する。
　工程３）サンプル中のメバロン酸濃度がカットオフ値以上であるときにシャントトラブルを起こしやすいと予測する。
　上記工程２）におけるカットオフ値としては、例えばサンプルが血清もしくは血漿である場合、例えば４～９ｎｇ／ｍＬ、好ましくは５～８ｎｇ／ｍＬ、より好ましくは５．５～７．５ｎｇ／ｍＬの間に設定できる。例えば、実施例１のようにシャントトラブルの年に１回およびそれを超える頻度での起こりやすさを予測する場合のカットオフ値としては６．５ｎｇ／ｍＬを設定し、６．５ｎｇ／ｍＬ以上ならばシャントトラブルが起きやすいと予測する。また、例えば、実施例２のようにシャントトラブルの年に１回を超える頻度での起こりやすさを予測する場合のカットオフ値としては９ｎｇ／ｍＬを設定することができる。このように具体的なカットオフ値を設定することで、従来専門医でも判断が困難であったシャントトラブルの起こりやすさを機械的に判断することが可能になる。
　あるいは、指標として上記カットオフ値に加え、又はその代わりに、シャントトラブルを１年以上起こさない血液透析患者由来のサンプル中のメバロン酸濃度との比較で、シャントトラブルの起こりやすさを予測することもできる。例えば、シャントトラブルを１年以上起こさない透析患者に比べて１．２倍以上、好ましくは１．４倍以上、より好ましくは１．７倍以上メバロン酸濃度が高い血液透析患者をシャントトラブルが起こりやすいと決定することができる。
　上記工程や、任意に専門医の診察を経て、シャントラブルが起きやすいと決定された場合には、その予防もしくは発生の遅延のための治療法を処方することが可能になる。
　本発明者らは、シャントトラブル発生にはＹＡＰ／ＴＡＺ経路のおよびその上流にあるメバロン酸経路が関与しているとの仮説を立ており、メバロン酸経路からＹＡＰ／ＴＡＺ経路へのシグナル伝達を阻害するような方法であればシャントトラブルの予防もしく発生の遅延のための治療法となると考える。したがって、シャントトラブルが起こりやすいと診断された患者を、さらにメバロン酸経路からＹＡＰ／ＴＡＺ経路へのシグナル伝達を阻害する工程を含む治療方法にかけることができる。
　メバロン酸経路からＹＡＰ／ＴＡＺ経路へのシグナル伝達を阻害するような方法とは、例えばそれらの経路で重要な役割を果たす酵素の阻害剤の処方が考えられる。このような酵素としては、例えばHMGCoAリダクターゼ、メバロン酸キナーゼ、ホスホメバロン酸キナーゼ、ジホスホメバロン酸デカルボキシラーゼ、ファルネシル二リン酸合成酵素、ＲｈｏＡなどがあげられる。HMGCoAリダクターゼの阻害剤としては例えばスタチンが、ファルネシル二リン酸合成酵素の阻害剤としては例えばビスフォスフォネートが挙げられる。これらの阻害剤を処方することで予防や治療法になりうる。
　第二の実施形態において、血液透析患者由来のサンプル中のメバロン酸濃度を測定するための試薬を含む、シャントトラブルの起こりやすさの予測を補助するためのキットが提供される。
　キットは、メバロン酸濃度を測定するための試薬を含む限り特に限定されないが、例えば日立製７１７０Ｓ型など市販の生化学自動分析装置を用いて測定できる検査キットが望ましい。
　また、キットは用時調製されるものであってもいいが、製造後、例えば１週間、１か月、３か月、６か月、１年、２年という期間、冷蔵または冷凍条件下で保存できることが望ましい。また、キットの形態としては液状品、凍結品、凍結乾燥品の試薬またはそれらの試薬の組み合わせであっても構わない。さらにまた、キットの安定性、操作性、測定時間、測定精度等を改良したキットを用いることも可能である。
　以下、本発明を実施例等によりさらに具体的に説明するが、本発明の技術的範囲は以下の実施例等に限定されるものではない。
［実施例１］
＜血液透析患者におけるメバロン酸濃度とシャントトラブル発生の関係＞
　７７名の血液透析患者から、２０１４年～２０１７年の期間に血清サンプルを採取し、－２０℃もしくは－７０℃にて凍結保存した。７７名はスタチン非投与群５４名と投与群２３名からなり、プロファイルを以下の表１、表２、表３に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　メバロン酸濃度の測定は、２０１８年に、非特許文献３記載の方法に従って測定した。血液透析患者をシャントトラブル発生の有無の群に分け、メバロン酸濃度との関係を図１に示した。シャントトラブル発生の有無は、専門医が、実際に透析を行いシャント血流の低下や返血時の静脈圧上昇を認めた患者に対してアンギオグラフィーを行い、シャント狭窄の診断をすることで確定した。
　参考のため、健常者１０名、非透析のＣＫＤ患者１３名のメバロン酸濃度も図１に示した。図１より、透析患者においてはシャントトラブル発生群はメバロン酸濃度９．２８ｎｇ／ｍＬであり、シャントトラブル非発生群のメバロン酸濃度６ｎｇ／ｍＬに比べ優位に低いことが明らかとなった。カットオフ値を５．５～７．５ｎｇ／ｍＬの間の６．５ｎｇ／ｍＬと設定し、シャントトラブルの起こりやすさを予測すれば有効な検査法になることがわかる。また、同じく図１より、健常者のメバロン酸濃度４．５７ｎｇ／ｍＬに比べ非透析ＣＫＤ患者のメバロン酸濃度は６．６３ｎｇ／ｍＬであり有意に血清メバロン酸濃度が高いことがわかる。カットオフ値についてはより多くの症例数をもとに設定することでより精度の高いカットオフ値を設定できる。
［実施例２］
＜血液透析患者におけるメバロン酸濃度とシャントトラブル発生頻度の関係＞
　実施例１において、７７名の患者において２０１４年～２０１７年の期間でシャントトラブル発生頻度を発生なし、年間１回以下、年間１回を超える、の３つの群に分け、メバロン酸濃度との関係を図２に示した。
　図２より、シャントトラブル発生なしの群ではメバロン酸濃度の平均が６ｎｇ／ｍＬ、年間１回以下の群では８．２１ｎｇ／ｍＬ、年間１回を超える群では９．４ｎｇ／ｍＬと、シャントトラブル発生頻度が高い群ではよりメバロン酸濃度が高くなっていることがわかる。図２よりカットオフ値として８．２～９．４ｎｇ／ｍＬの間の例えば９．０ｎｇ／ｍＬとすることで、よりシャントトラブルを起こしやすい患者を検査する方法を提供できることがわかる。実施例１と同じく実施例２のカットオフ値についてもより多くの症例数をもとに設定することでより精度の高いカットオフ値を設定できる。
［参考例１］
＜血液透析患者における総コレステロール濃度とシャントトラブル発生の関係＞
　メバロン酸濃度はコレステロール生合成の指標であるから、メバロン酸濃度が高いことと同様に、総コレステロール濃度が高いことでシャントトラブル発生を予測できるか確認した。実施例１の血液透析患者をシャントトラブル発生の有無の群に分け、総コレステロール濃度との関係を確認した結果を表４、表５に示す。シャントトラブル発生なしの群では総コレステロール濃度が１４１．０　±　１８．０ｍｇ／ｄＬ（８名の平均）であるのに対し、シャントトラブル発生ありの群では１７４．１　±　５．１　ｍｇ／ｄＬ（６９名の平均）であった。この結果から、メバロン酸濃度と同様に総コレステロール濃度が高いことからシャントトラブルの起こりやすさを予測できそうに見えるが、さらに詳しくスタチン投与群と非投与群に分けて総コレステロール濃度との関係を確認した。その結果、スタチン非投与群においては、シャントトラブル発生なしの群では総コレステロール濃度が１８４．７　±　３５．０ｍｇ／ｄＬ（３名の平均）、シャントトラブル発生ありの群では１８０．０　±　６．４　ｍｇ／ｄＬ（５１名の平均）であり、コレステロール濃度が高いことはシャントトラブルの発生とは関連はなさそうである。また別の集団において、総コレステロールとシャントトラブル発生の関係をスタチン投与有無で調べた結果として図３を示す。これらの結果より、メバロン酸濃度と異なり、総コレステロール濃度が高いことはシャントトラブル発生とは関係は確認できなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　本発明によれば、血液透析患者のシャントトラブルの起こりやすさの予測を補助することができるので、従来専門医により行われていた診断が簡便になり、シャントトラブルに関連する病態の診断、予防、治療等が効率的となる。

Claims (12)

  1. 　シャントトラブルの起こりやすさの予測を補助する方法であって、
    　血液透析患者由来のサンプル中のメバロン酸濃度が、予め設定されたカットオフ値以上である場合か、あるいは、経時的に増大する場合に、シャントトラブルが起こりやすいと決定する工程を含む、方法。
  2. 　カットオフ値が、４～９ｎｇ／ｍＬの範囲内の値で設定される、請求項１に記載の方法。
  3. 　メバロン酸濃度が、９ｎｇ／ｍＬ以上である場合に、シャントトラブルの起こりやすさが年に１回を超える頻度であると決定する、請求項２に記載の方法。
  4. 　カットオフ値が、シャントトラブルを１年以上起こしていない血液透析患者由来のサンプル中のメバロン酸濃度の１．２倍以上の値として設定される、請求項１に記載の方法。
  5. 　血液透析患者由来のサンプルが、血清または血漿である、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 　メバロン酸濃度が、酵素を用いて測定される、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 　酵素が、ハイドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡリダクターゼである、請求項６に記載の方法。
  8. 　メバロン酸濃度が、酵素サイクリング法を用いて測定される、請求項６又は７に記載の方法。
  9. 　シャントトラブルの起こりやすさの予測を補助するためのキットであって、血液透析患者由来のサンプル中のメバロン酸濃度を測定するための試薬を含む、キット。
  10. 　試薬が、酵素を含む、請求項９に記載のキット。
  11. 　酵素が、ハイドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡリダクターゼである、請求項１０に記載のキット。
  12. 　シャントトラブルの予防もしく発生の遅延のための治療法であって、
    　血液透析患者由来のサンプル中のメバロン酸濃度が、予め設定されたカットオフ値以上である場合か、あるいは、経時的に増大する場合に、シャントトラブルが起こりやすいと決定する工程、及び
    　シャントトラブルが起こりやすいと診断された患者において、メバロン酸経路からＹＡＰ／ＴＡＺ経路へのシグナル伝達を阻害する工程、
    を含む、方法。
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