WO2020032252A1 - 母体と胎児との関係における液性免疫関連疾患の治療薬 - Google Patents

母体と胎児との関係における液性免疫関連疾患の治療薬 Download PDF

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WO2020032252A1
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晃史 山口
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晃史 山口
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Definitions

  • the present invention comprises a specific immunosuppressive component, a disease associated with humoral immunity in the relationship between the mother and the fetus, such as infertility and infertility caused by humoral immunity in the relationship between the mother and the fetus,
  • the present invention relates to an agent for treating or ameliorating blood group incompatible pregnancy or fetal hemochromatosis, and use thereof.
  • Acquired immunity is further classified into “cellular immunity” and “humoral immunity” depending on the type of helper T cells and the manner of action.
  • Diseases or symptoms of the immune system related to the mother and the fetus for example, for “cellular immunity”, infertility due to implantation disorders, infertility due to placental construction disorders, pregnancy hypertension, etc.
  • the “humoral immunity” relating to the mother and the fetus includes infertility / infertility caused by humoral immunity in the relationship between the mother and the fetus, blood group incompatible pregnancy, or fetal hemochromatosis.
  • Patent Literature 1 describes a therapeutic agent containing a specific immunosuppressant as an active ingredient as a therapeutic agent for infertility / infertility caused by “cellular immunity”.
  • FMT fetal-maternal transfusion
  • Pathogenic antibodies to fetal antigens are produced in the mother if they have antigenicity that exceeds the mother's ability to tolerate and are recognized as foreign antigens.
  • the pathogenic antibodies produced either attack the fetal components that make up the fertilized egg or placenta, or, like other IgG antibodies, travel through the placenta to the fetal circulation, where it is targeted on the cell membrane in the fetus and on extracellular and extracellular targets. Attack fetal antigens.
  • Frequent exposure to the same fetal antigen including repetition failure, habitual miscarriage after first pregnancy, miscarriage surgery, stillbirth, and childbirth, increases the virulence in proportion to the number of repetition failures and pregnancies Antibodies are produced and may be present in the mother before pregnancy.
  • the pathogenic antibody attacks the fertilized egg at implantation, it will cause infertility, and if it attacks the fetal component that builds the placenta after implantation, it will miscarriage, and will attack the fetal component that builds a continuous placenta even if the miscarriage is avoided This can lead to infertility.
  • pathogenic antibodies do not attack the fetal components that make up the placenta and do not cause infertility or infertility, they migrate through the placenta to the fetal circulation and target fetal antigens on the fetal cell membrane or inside or outside the cell To attack.
  • the amount of antigen transferred from the fetus to the mother increases with the course of pregnancy. Therefore, maternal production of the pathogenic antibody to the fetus is also increased, and the deterioration of the fetus condition is observed in proportion to the production of the pathogenic antibody, and is accelerated particularly in the second trimester and thereafter.
  • a pregnancy in which the mother is Rho (D) negative and the fetus is Rho (D) positive is regarded as a blood group mismatch pregnancy.
  • a small amount of fetal antigens, including blood cell components are transferred from the fetus to the mother via the placenta.
  • pathogenic antibodies are produced by the mother against antigens in which the transferred fetal antigens exceed the mother's ability to tolerate or are not tolerated, and the pathogenic antibodies pass through the placenta like other antibodies. It migrates to the fetus and attacks fetal antigens on the fetal cell membrane and inside and outside the cell.
  • Rh-incompatible pregnant women must be treated with RhD immunoglobulin (Ig) during pregnancy, and if the patient has not been sensitized yet give birth or Should be treated after abortion. This is not only for RhD, but also for other blood types, blood type mismatch pregnancy may occur due to mismatch between the mother and fetus.
  • Ig RhD immunoglobulin
  • Mothers with anti-D antibodies need to be managed based on Doppler ultrasonography to measure maternal blood antibody titers and fetal middle cerebral artery (MCA) blood flow velocity, a predictor of fetal anemia during pregnancy [Ref. 5].
  • MCA fetal middle cerebral artery
  • fetal hemochromatosis is a disease that causes severe hepatic failure in the fetal and neonatal period, and it is estimated that alloimmune fetal liver damage is the cause. No pathogenic antigen has been identified, but it develops when a woman becomes pregnant in a situation in which proteins (such as enzymes) related to fetal iron metabolism differ from those of the mother.
  • fetal proteins related to fetal iron metabolism are transferred to the mother through the placenta after the placental construction is completed, and the maternal immune response to the transferred fetal protein antigen produces pathogenic antibodies in the mother.
  • Pathogenic antibodies produced in the mother migrate to the fetus through the placenta, and the basic pathology is a disorder of fetal iron metabolism that develops when the pathogenic antibodies attack fetal proteins related to iron metabolism in the fetus .
  • the recurrence rate of fetal hemochromatosis from the same mother was 90%, and since 1990, medical therapy using iron chelators and antioxidants and liver transplantation have been combined.
  • the survival rate of the infant was at most about 50%.
  • a new treatment method was proposed, which included a postnatal fetal exchange transfusion and high-dose gamma globulin therapy.
  • the survival rate of infants has improved to 75%.
  • the current treatment method for fetal hemochromatosis is to prevent the onset of fetal hemochromatosis by administering a large amount of gamma globulin therapy to the mother during pregnancy.
  • gamma globulin therapy to prevent the onset of fetal hemochromatosis by administering a large amount of gamma globulin therapy to the mother during pregnancy.
  • the need for large amounts of gamma globulin has led to a need for additional therapeutic methods.
  • the present invention relates to diseases associated with humoral immunity in the relationship between the mother and the fetus, for example, infertility / infertility due to humoral immunity in the relationship between the mother and the fetus, blood group mismatch pregnancy, or fetal hemochromatosis. It is intended to provide an agent for treatment or improvement.
  • the present invention includes the following embodiments.
  • each adjacent pair of R 1 and R 2 , R 3 and R 4 , R 5 and R 6 is each independently (A) represents two adjacent hydrogen atoms, or R 2 may be an alkyl group, or (b) forms another bond between each of the bonded carbon atoms Often;
  • R 7 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a protected hydroxy group, or together with R 1 represents an oxo group;
  • R 8 and R 9 independently represent a hydrogen atom, a hydroxy group;
  • R 10 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkyl group substituted by one or more hydroxy groups, an alkenyl group, an alkenyl group substituted by one or more hydroxy groups, or an alkyl group substituted by an oxo group;
  • X represents an oxo group, a (hydrogen atom, a hydroxy group), a (hydrogen atom, a hydrogen atom), or a group
  • a heterocyclic group containing one or more heteroatoms selected from atoms may be formed, wherein the heterocyclic group is an alkyl group, a hydroxy group, an alkyloxy group, a benzyl group, a compound of the formula —CH 2 Se (C 6 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which may be substituted with one or more groups selected from a group represented by H 5 ) and an alkyl group substituted by one or more hydroxy groups.
  • a disease associated with humoral immunity in a relationship between a mother and a fetus comprising as an active ingredient a compound selected from the group consisting of (ii) cyclosporins, and (iii) rapamycin or a derivative thereof. Drugs.
  • Embodiment 2 The agent according to embodiment 1, wherein the compound represented by the formula (I) is tacrolimus or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Embodiment 3 Embodiment 1 wherein the active ingredient is a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the compound represented by the formula (I) is tacrolimus or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the drug according to the above. Embodiment 4) 4.
  • Embodiment 6 4.
  • the disease associated with humoral immunity in the relationship between the mother and the fetus is fetal hemochromatosis.
  • Embodiment 7 The medicament according to any of embodiments 4 to 6, which is applied to the second and subsequent pregnancies.
  • Embodiment 8) The agent according to any of embodiments 4 to 7, which is administered from early in pregnancy.
  • the present invention also includes the following embodiments.
  • (Embodiment 12) A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (Ii) treatment of a disease associated with humoral immunity in a maternal-fetal relationship, comprising administering to the patient a compound selected from the group consisting of: cyclosporins, and (iii) rapamycin or a derivative thereof.
  • Method. Embodiment 13
  • Embodiment 13 Embodiment 13.
  • (Embodiment 14) The treatment method according to embodiment 12 or 13, wherein the disease associated with humoral immunity in the relationship between the mother and the fetus is a blood group-incompatible pregnancy.
  • Embodiment 15 The method of embodiment 12 or 13, wherein the disease associated with humoral immunity in the relationship between the mother and the fetus is fetal hemochromatosis.
  • Embodiment 16 Embodiment 16.
  • Embodiment 17 The treatment method according to any of embodiments 14 to 16, which is administered from an early stage of pregnancy.
  • Embodiment 18 The treatment method according to any of embodiments 14 to 16, wherein the treatment is administered at a dose of 1 to 10 mg / day from the early stage of pregnancy.
  • Embodiment 19 Embodiment 14.
  • Method of treatment A compound for the treatment of a disease associated with humoral immunity in a relationship between a mother and a fetus, wherein the compound is a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof: A compound selected from the group consisting of (ii) cyclosporins, and (iii) rapamycin or a derivative thereof.
  • (Embodiment 21) Tacrolimus or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of a disease associated with humoral immunity in a relationship between a mother and a fetus.
  • the compound according to embodiment 20 or 21, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the disease associated with humoral immunity in the relationship between the mother and the fetus is fetal hemochromatosis.
  • the present invention it is possible to treat or ameliorate a disease associated with humoral immunity in the relationship between the mother and the fetus, for example, blood group-incompatible pregnancy or fetal hemochromatosis.
  • the upper part is a graph showing Th1 and Th2 of the patient and their ratio. An initially high Th1 / Th2 ratio suggests infertility due to immune system abnormalities.
  • the lower part is a graph showing the titers of anti-D antibodies of pregnant women during the gestation week. The antibody titer was slowly increased by the administration of tacrolimus from the early pregnancy, but the titer increased rapidly (5 mg / day) at the 28th week of pregnancy, which started to increase rapidly, and the titer did not further increase and was stable. You can see that it is doing. It is a graph which shows the weight of the fetus in the gestation week, and the blood flow velocity of a middle cerebral artery. Body weight continued to increase steadily after 28 weeks when tacrolim administration had to be increased (5 mg / day) from the early pregnancy, and the blood flow rate, a measure of fetal anemia, was equivalent to the number of weeks.
  • each adjacent pair of R 1 and R 2 , R 3 and R 4 , R 5 and R 6 is each independently (A) represents two adjacent hydrogen atoms, or R 2 may be an alkyl group, or (b) forms another bond between each of the bonded carbon atoms Well (ie, form a double bond);
  • R 7 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a protected hydroxy group, or together with R 1 represents an oxo group;
  • R 8 and R 9 independently represent a hydrogen atom, a hydroxy group;
  • R 10 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkyl group substituted by one or more hydroxy groups, an alkenyl group, an alkenyl group substituted by one or more hydroxy groups, or an alkyl group substituted by an oxo group;
  • X represents an oxo group, a (hydrogen atom, a hydroxy group), a (hydrogen atom, a hydrogen
  • a heterocyclic group containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of an alkyl group, a hydroxy group, an alkyloxy group, a benzyl group, a compound of the formula —CH 2 Se (C 6 H 5 ) may be substituted with one or more groups selected from an alkyl group substituted with one or more hydroxy groups) or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • a disease associated with humoral immunity in a relationship between a mother and a fetus comprising as an active ingredient a compound selected from the group consisting of (ii) cyclosporins, and (iii) rapamycin or a derivative thereof.
  • Drug provide.
  • R 24 represents a ring which may contain one or more heteroatoms which may be optionally substituted, specifically a 5- to 7-membered carbon ring or Or a 6-membered heterocyclic group.
  • the 5- or 6-membered heterocyclic group include a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom. It is.
  • Preferred examples of R 24 include a cyclo (C 5 -C 7 ) alkyl group which may have a suitable substituent, and examples thereof include the following groups.
  • R 20 represents hydroxy, alkyloxy, oxo, or OCH 2 OCH 2 CH 2 OCH 3
  • R 21 may be hydroxy, —OCN, alkyloxy, optionally having a substituent.
  • the cyclopentyl group may be methoxymethyl, optionally protected hydroxymethyl, acyloxymethyl (wherein the acyl moiety may optionally be quaternized dimethylamino or esterified May be substituted with one or more optionally protected amino and / or hydroxy groups or aminooxalyloxymethyl, a preferred example being the 2-formyl-cyclopentyl group
  • “Lower” shall mean a group having from 1 to 6 carbon atoms unless otherwise indicated.
  • alkyl moiety of the “alkyl group” and the “alkyloxy group” include a linear or branched aliphatic hydrocarbon residue, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, Examples thereof include lower alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as neopentyl and hexyl.
  • alkenyl group examples include a linear or branched aliphatic hydrocarbon residue containing one double bond, for example, vinyl, propenyl (allyl, etc.), butenyl, methylpropenyl, pentenyl And lower alkenyl groups such as hexenyl.
  • aryl group examples include phenyl, tolyl, xylyl, cumenyl, mesityl, naphthyl and the like.
  • Preferred protecting groups in “protected hydroxy group” and “protected amino” include, for example, methylthiomethyl, ethylthiomethyl, propylthiomethyl, isopropylthiomethyl, butylthiomethyl, isobutylthiomethyl, hexylthiomethyl and the like.
  • a 1- (lower alkylthio) (lower) alkyl group such as a lower alkylthiomethyl group, more preferably a C 1 -C 4 alkylthiomethyl group, most preferably a methylthiomethyl group;
  • Tri (lower) alkylsilyls such as trimethylsilyl, triethylsilyl, tributylsilyl, tert-butyl-dimethylsilyl, tri-tert-butylsilyl and the like, for example methyl-diphenylsilyl, ethyl-diphenylsilyl, propyl-diphenylsilyl, tertiary Tri-substituted silyl groups such as lower alkyl-diarylsilyl such as butyl-diphenylsilyl and the like, more preferably tri (C 1 -C 4 ) alkylsilyl group and C 1 -C 4 alkyldiphenyls
  • aliphatic acyl group examples include suitable substituents such as carboxy such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, carboxyacetyl, carboxypropionyl, carboxybutyryl and carboxyhexanoyl.
  • a lower alkanoyl group optionally having one or more Suitable substitutions such as lower alkyl, for example cyclopropyloxyacetyl, cyclobutyloxypropionyl, cycloheptyloxybutyryl, menthyloxyacetyl, menthyloxypropionyl, menthyloxybutyryl, menthyloxypentanoyl, menthyloxyhexanoyl and the like.
  • a carboxy (lower) alkylcarbamoyl group such as carboxymethylcarbamoyl, carboxyethylcarbamoyl, carboxypropylcarbamoyl, carboxybutylcarbamoyl, carboxypentylcarbamoyl, carboxyhexylcarbamoyl, or, for example, trimethylsilylmethoxycarbonylethylcarbamoyl, trimethylsilylethoxycarbonylpropylcarbamoyl, triethylsilyl
  • a carboxy or protected carboxy group such as a tri (lower) alkylsilyl (lower) alkyloxycarbonyl (lower) alkylcarbamoyl group such as ethoxycarbonylpropylcarbamo
  • aromatic acyl group examples include an aroyl group optionally having one or more suitable substituents such as nitro, such as benzoyl, toluoyl, xyloyl, naphthoyl, nitrobenzoyl, dinitrobenzoyl, and nitronaphthoyl;
  • aroyl group optionally having one or more suitable substituents such as nitro, such as benzoyl, toluoyl, xyloyl, naphthoyl, nitrobenzoyl, dinitrobenzoyl, and nitronaphthoyl
  • Arenesulfonyl optionally having one or more suitable substituents such as halogens, for example, benzenesulfonyl, toluenesulfonyl, xylenesulfonyl, naphthalenesulfonyl, fluorobenzenesulfonyl, chlorobenzenes
  • Examples of the aliphatic acyl group substituted with an aromatic group include phenylacetyl, phenylpropionyl, phenylbutyryl, 2-trifluoromethyl-2-methoxy-2-phenylacetyl, 2-ethyl-2-trifluoromethyl- Aryl which may have one or more suitable substituents such as lower alkyloxy or trihalo (lower) alkyl such as 2-phenylacetyl, 2-trifluoromethyl-2-propoxy-2-phenylacetyl, etc. Lower) alkanoyl groups and the like.
  • acyl groups include a C 1 -C 4 alkanoyl group which may have a carboxy group and a cyclo (C 5 -C 6 ) group having two (C 1 -C 4 ) alkyls in the cycloalkyl moiety.
  • a 5- to 7-membered cycloalkyl group or cycloalkenyl group is exemplified, for example, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl or cycloheptenyl.
  • Preferred examples of the “saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group containing one or more hetero atoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom” include a pyrrolyl group and a tetrahydrofuryl group And the like.
  • heteroaryl optionally having a substituent in the “heteroaryloxy optionally having a substituent” is a group represented by the formula in EP-A-532,088.
  • group R 1 of the compound to be obtained include, but preferably, 1-hydroxyethylindol-5-yl. The disclosure is incorporated herein by reference.
  • Active Ingredient in the present invention, (i) a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (ii) a cyclosporin, or (iii) rapamycin or a derivative thereof as an active ingredient Can be used.
  • the active ingredient two or more kinds of (i) the compound represented by the formula (I), (ii) cyclosporins, or (iii) rapamycin or a derivative thereof may be used in combination.
  • each active ingredient will be described.
  • FR900506 FK506, tacrolimus
  • FR900520 ascomycin
  • FR900523 and FR900525 are of the genus Streptomyces, for example Streptomyces tsukubaensis. 9993 (Deposited organization: 1-3 1-3 Higashi, Tsukuba-shi, Ibaraki, Japan; Institute of Biotechnology, Institute of Industrial Science and Technology, Ministry of International Trade and Industry (former name: Institute of Microbial Engineering, Institute of Industrial Science and Technology, Ministry of International Trade and Industry); Deposit Date: 1984 No. 927, October 5, 1998) or Streptomyces hygroscopicus subspecies yaksimaensis No.
  • FK506 (general name: tacrolimus) represented by the following structural formula is a typical compound.
  • the compounds of formula (I) are such that each adjacent pair of R 3 and R 4 , R 5 and R 6 is between each carbon atom to which they are attached. Forming another bond (thus forming a double bond at the R 3 and R 4 , R 5 and R 6 moieties); R 1 , R 2 , R 8 and R 23 are each independently a hydrogen atom; R 9 is a hydroxy group, R 10 is a methyl, ethyl, propyl or allyl group; R 7 is hydroxy; X is (hydrogen atom, hydrogen atom) or an oxo group; Y is an oxo group, R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 19 and R 22 are each a methyl group, R 24 is, 3-R 20 -4-R 21 - is a cyclohexyl group, Wherein R 20 is hydroxy, alkyloxy, oxo, or —OCH 2 OCH 2 CH 2
  • the compound represented by the formula (I) includes tacrolimus, ascomycin or a derivative thereof.
  • salts of Compounds of Formula (I) refers to non-pharmaceutically acceptable salts.
  • pharmaceutically acceptable non-toxic bases including inorganic bases and organic bases.
  • Salts derived from such inorganic bases include aluminum, ammonium, calcium, copper (second and first), ferric, ferrous, lithium, magnesium, manganese (second and first), potassium, Salts such as sodium and zinc are included. Salts of ammonium, calcium, magnesium, potassium and sodium are preferred.
  • Salts prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic organic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines from both natural and synthetic sources.
  • Pharmaceutically acceptable non-toxic organic bases include, for example, arginine, betaine, caffeine, choline, N, N'-dibenzylethylenediamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine , N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, hydravamine, isopropylamine, dicyclohexylamine, lysine, methylglucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resin, procaine, purine, theobromine, triethylamine, trimethylamine, Tripropylamine, tromethamine and the like.
  • the compound of formula (I) of the present invention is basic, its corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic inorganic and organic acids.
  • Such acids include, for example, acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, isethionic acid, lactic acid, maleic acid , Malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, mucoic acid, nitric acid, pamoic acid, pantothenic acid, phosphoric acid, succinic acid, sulfuric acid, tartaric acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • Preferred are citric, hydrobromic, hydrochloric, maleic, phosphoric, sulfuric and tartaric acids.
  • the compound of formula (I) of the present invention can exist in an amorphous form and / or in one or more crystalline forms; All such amorphous and crystalline forms of the compounds represented by and mixtures thereof are intended to be included within the scope of the present invention. Furthermore, some of the compounds of formula (I) may form solvates with water (ie, hydrates) or solvates with common organic solvents. Such solvates and hydrates of the compounds of the formula (I), in particular pharmaceutically acceptable solvates and hydrates, are likewise non-solvated anhydrous forms of the compounds. Along with the forms, they fall within the scope of the compounds defined by formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • Solvate or hydrate of the compound represented by the formula (I) can form a solvate, and such a case is also included in the scope of the present invention. It is. Preferred solvates include hydrates and ethanolates.
  • Cyclosporins examples include cyclosporins A, B, and D. These are described in Merck Index (12th edition) No. 2821. Cyclosporin is commercially available from Novartis Pharma Co., Ltd., for example, under the trade name Sandy Mün.
  • Rapamycin Derivatives Rapamycin includes Merck Index (12th edition) No. 8288, and its derivatives can also be used.
  • the hydroxy at position 40 of Formula A on page 1 of WO 95/16691 is substituted with -OR 1, wherein R 1 is hydroxyalkyl, hydroalkyloxyalkyl, acylaminoalkyl and aminoalkyl.
  • O-substituted derivatives eg, 40-O- (2-hydroxy) ethyl-rapamycin, 40-O- (3-hydroxy) propyl-rapamycin, 40-O- [2- (2-hydroxy) ethoxy] ethyl-rapamycin And 40-O- (2-acetaminoethyl) -rapamycin.
  • Rapamycin sirolimus
  • the compounds of formula (I), cyclosporins, rapamycin and derivatives thereof according to the invention have a similar basic skeleton, ie a tricyclomacrolide skeleton, and have at least one similar biological property. (Eg, immunosuppressive action).
  • the drug according to the present invention in addition to the above-mentioned active ingredients, has no risk of inhibiting the activity of the active ingredients and is not harmful to the administration target (hereinafter, also referred to as a patient). May contain one or more therapeutically active substances that have a therapeutic effect on.
  • the drug of the present invention is selected from the group consisting of (i) a compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, (ii) cyclosporins, and (iii) a rapamycin derivative. It contains the selected compound as an active ingredient, and may further contain a pharmaceutically acceptable carrier that is not harmful to the administration subject.
  • the carrier that can be used may be any of solid, semi-solid, and liquid types, and includes, for example, any one selected from water, an electrolyte solution, and a sugar solution, but is not limited thereto. Not done.
  • the medicament may contain adjuvants.
  • Auxiliaries include lubricants, stabilizers, preservatives, emulsifiers, thickeners (thickeners), coloring agents, flavors (flavoring agents), excipients, preservatives, buffers, flavoring agents, Suspending agents, emulsifiers, solubilizers and the like can be mentioned.
  • the medicament containing the active ingredient of the present invention can be provided in various forms, such as tablets, capsules, pills, granules, powders, syrups, suppositories, and troches. , Pellets, emulsions, suspensions, and other known forms.
  • oral preparations tablets, capsules, pills, granules, powders, solutions, syrups, and jellies are preferable, and tablets, capsules, and , Granules, and more preferably tablets.
  • it may be formulated as a parenteral administration preparation such as an injection, a suppository, and a transdermal absorption preparation.
  • the drug according to the present invention can be produced by using a known production method. As an example, it is manufactured by separately producing an active ingredient and any other components for each component, and then mixing each component to a desired content.
  • subjects to which the drug is administered include mammals.
  • mammals include humans and non-human animals such as domestic animals such as cows, horses, pigs and sheep, monkeys, chimpanzees, and pets such as dogs, cats, rats and rabbits, and preferably humans. Is mentioned.
  • Administration route The administration method (administration route) of the drug of the present invention can be appropriately determined depending on the age, condition, treatment period, and the like of the administration subject. Specifically, either oral administration or parenteral administration may be used, but oral administration is preferred (oral administration in Examples). Examples of parenteral administration include injection, administration as a suppository, administration as a transdermal preparation, and the like. Types of injection administration include, for example, intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous, intravenous, and local injection. In addition, the agents of the present invention can be administered via various routes, such as transdermal, nasal, vaginal, and rectal.
  • the dosage of the drug varies depending on the type, severity, and various test results of the disease, disease or symptom of the patient receiving the drug, the type of active ingredient of the drug, and the like. Further, the dose of the drug differs depending on the age of the patient to be treated, the number of times of treatment by the treatment method of the present invention, various test results, and the like.
  • the medicament of the present invention in view of the content of the active ingredient contained in the medicament, at a dose lower than the dose when used as an immunosuppressant in the treatment of biological transplantation and immune system diseases, etc. Is administered.
  • the amount of the active ingredient per day is preferably in the range of 0.5 to 10 mg or 1 to 10 mg, more preferably An amount in the range 0.5 to 6 mg or 3 to 6 mg is administered.
  • the description regarding the dose of the drug is applied to a case where the target is a human, and the dose is expressed as the amount of the active ingredient.
  • the number of administrations per day is preferably 1 to 4 times, more preferably 1 to 3 times, and further preferably 1 to 2 times.
  • the same dosage form can be used.
  • the dosage form and route of administration should be selected according to the compatibility of the drugs being combined.
  • co-administration is understood to include simultaneous or sequential administration of the two agents or administration as a fixed dose combination of the two active ingredients.
  • Infertility / Infertility due to humoral immunity in the relationship between the mother and the fetus is a concept that includes both “Infertility” and “Infertility”.
  • infertility broadly indicates that the mother is in a state of difficulty in pregnancy as compared with a normal state, and is a concept including infertility.
  • infertility refers to a case where a baby is desired and then pregnancy cannot be established within one year without contraception.
  • infertility refers to a state in which a fetus cannot be developed or a state in which fetal development is delayed or poorly developed in a mother's uterus after pregnancy, and is a concept including infertility.
  • infertility means that pregnancy (including natural insemination, artificial insemination and in vitro fertilization) is established, but miscarriage, premature birth or stillbirth is repeated once or twice or more, Refers to the case that does not reach.
  • infertility includes egg factors, fallopian tube factors, uterine factors, cervical factors, and immune factors.
  • causes of infertility including infertility include genetic factors, anatomical factors, endocrine factors, coagulation factors, and autoimmune factors.
  • infertility / infertility caused by humoral immunity in the relationship between the mother and the fetus refers to, among “infertility / infertility", in particular, abnormal humoral immunity in the relationship between the mother and the fetus. Includes only infertility and infertility caused by the disease. Therefore, the “infertility / infertility caused by humoral immunity in the relationship between the mother and the fetus” in the present specification does not include the “infertility / infertility” caused by abnormal cellular immunity.
  • Infertility / infertility caused by humoral immunity in the relationship between the mother and the fetus is a disorder that occurs in the following cases, for example.
  • the cause is unknown and parameters for confirming abnormalities of cell-mediated immunity such as the Th1 / Th2 cell ratio show normal values (that is, when abnormalities of cell-mediated immunity are not the cause).
  • a pathogenic antibody targeting a fertilized egg or a fetal cell membrane or an intracellular or extracellular fetal antigen is present in the mother's body, and the mother directly attacks the fertilized egg or fetal component in the uterus via the pathogenic antibody; When pathogenic antibodies that have passed through the placenta attack the fetus.
  • the dose of the compound as the active ingredient of the present invention is preferably 1 to 10 mg / day, more preferably 3 to 6 mg / day.
  • Blood-Incompatible pregnancy is a disorder that occurs in the following conditions: (I) antigens not present on the maternal red blood cell membrane are present on the fetal red blood cell membrane; (Ii) After fetal blood flows into the mother via the placenta, pathogenic antibodies to antigens on the fetal erythrocyte membrane are produced in the mother (pathogenic antibodies, for example, an increase in anti-D antibody titer, anti-erythrocyte antibody, etc.) , (Iii) the pathogenic antibody passes through the placenta to the fetus and attacks fetal red blood cells; (Iv) Fetal red blood cells lyse, resulting in fetal anemia.
  • the agent of the present invention for example, tacrolimus
  • the rise in pathogenic antibody titer is suppressed (suppression of antibody production).
  • the dose is, for example, 1 mg / day to 10 mg / day as an active ingredient.
  • the dosage is between 3 and 6 mg / day.
  • the fetal erythrocyte attack by the pathogenic antibody that passed through the placenta is such that the female fetal erythrocyte membrane-like antigen is recognized once (by the previous pregnancy or miscarriage), Since the memory remains, the blood type mismatch pregnancy is more likely to occur in the second and subsequent pregnancies than in the first child.
  • the drug of the present invention (1 to 4 mg / day as an active ingredient)
  • the administration is continued and, for example, the pathogenic antibody titer is increased.
  • the drug of the present invention may be administered in a further increased dose (for example, 5 to 10 mg / day as an active ingredient).
  • the agent of the present invention may be administered (for example, 1 to 10 mg / day as an active ingredient).
  • Fetal hemochromatosis is a condition that occurs in the following conditions: (I) an enzyme related to fetal iron metabolism is different from that of the mother, (Ii) after fetal blood flows into the mother through the placenta, pathogenic antibodies to the enzyme are produced in the mother; (Iii) the pathogenic antibody migrates through the placenta to the fetus and attacks fetal iron metabolizing enzymes; (Iv) Fetal iron metabolism stops, iron is deposited in the liver, and cirrhosis occurs.
  • the agent of the present invention for example, tacrolimus
  • the agent of the present invention for example, tacrolimus
  • the increase in the pathogen titer is suppressed (antibody production suppression)
  • Symptoms caused by sexual antibodies can be suppressed, and thus fetal hemochromatosis can be treated or ameliorated.
  • the dose of the compound as the active ingredient of the present invention is preferably 1 to 10 mg / day, more preferably 3 to 6 mg / day.
  • the indirect Coombs test is a test that checks whether hemagglutination occurs by adding anti-immunoglobulin antibodies to a mixture of patient's serum and blood of a healthy person (detects the presence of irregular antibodies in the serum). (For the Coombs test, see, for example, Nissan Women's Magazine Vol. 59, No. 10, N-617 to N-623).
  • Th1 / Th2 cell ratio In recent years, the incidence of external insemination (IVF) and embryo transfer (ET) has increased worldwide. Accompanying this is an increasing number of women who experience multiple IVF failures, including repeated implantation failure.
  • IVF / ET embryos are implanted into the uterine cavity between 2 and 5 days after fertilization. Pregnancy is established by the successful implantation of so-called semi-allograft embryos into the maternal decidua with the establishment of maternal immune tolerance [7]. Establishing an appropriate immune response at the time of implantation is key to successful implantation. Thus, immunological etiology appears to play an important role in RIF following IVF / ET.
  • T helper (Th) 1, Th2, Th17, Treg cells play important roles in immune responses such as immune rejection and tolerance [Ref. 8]. It is generally agreed that pregnancy immune status is associated with Th2 predominance and Th1 immune response is associated with embryonic rejection [6, 9]. The mechanism underlying embryo rejection is thought to be similar to rejection in allotransplantation [Ref. 10]. Implanted embryos during IVF / ET may fail to implant due to an immune response similar to allograft rejection.
  • Th1 and Th2 cells A total of 10 ml of venous blood was collected for the purpose of evaluating the baseline value of the Th1 / Th2 cell ratio. Th1 and Th2 cells were determined by detecting the production of intracellular interferon (IFN) - ⁇ and IL-4.
  • IFN intracellular interferon
  • lymphocytes Specific staining of lymphocytes was performed by incubating whole blood with anti-CD4-PC5 or anti-CD8-PC5-conjugated monoclonal antibodies (mAbs) (Beckman Coulter, Fullerton, Ca, USA). Erythrocytes (RBCs) were removed by hemolysis (using FACS Lysing solution; Becton Dickinson, BD 134 Biosciences, Franklin Lake. NJ, USA) and lymphocytes were analyzed by flow cytometry (FACSCaicuron with FACSCaicuron). Activated whole blood samples were surface stained with anti-CD4-PC5-conjugates (Abs) followed by hemolysis of RBC and FastImmune TM IFN- ⁇ - according to the manufacturer's instructions.
  • mAbs monoclonal antibodies
  • Th1 cells were defined as CD4 + lymphocytes with intracellular IFN- ⁇ but without intracellular IL-4.
  • Th2 cells were detected as CD4 + lymphocytes with intracellular IL-4, but without intracellular IFN- ⁇ .
  • the ratio of intracellular IFN- ⁇ -positive Th cells to intracellular IL-4 positive Th cells was expressed as the Th1 / Th2 cell ratio.
  • Example 1 Treatment of a blood-mismatched pregnancy with tacrolimus
  • the patient is a 35-year-old woman with blood group A.
  • the following treatment was performed on maternal Rho (D) -negative and fetal Rho (D) -positive blood group-incompatible pregnancy patients. That is, at the time of the first pregnancy, anti-D immunoglobulin was not administered during pregnancy, sensitization was established before childbirth, and the anti-D antibody titer at the time of childbirth was eight-fold. At 39 weeks, she was delivered by emergency cesarean section with early exfoliation of the upper placenta. Five months after giving birth, the antibody titer showed a maximum of 64 times.
  • the anti-D antibody titer was 4 times, but reached 16 times at 24 weeks and 32 times at 26 weeks (the upper part of FIG. 1). Thereafter, transfer of fetal antigen to the mother via the placenta was expected to increase further, and preparation for plasma exchange and fetal transfusion was started in preparation for a rapid rise in anti-D antibody titer. At the same time, taking into consideration that Th1 at 28 weeks showed a tendency to increase again, the amount of tacrolimus was increased to 5 mg / day (oral administration: 3 mg in the morning and 2 mg in the evening).
  • the anti-D antibody titer was not expected to rise at all, and the fetal anemia (increased blood flow velocity in the middle cerebral artery) was maintained at 32 times without any increase.
  • the day gave birth to a 2834 g healthy boy.
  • the blood flow velocity in the middle cerebral artery and the estimated weight of the fetus were measured by fetal ultrasonography.
  • FIG. 2 is a graph showing changes in the weight of the fetus during the gestation week. Weight has increased over time, indicating that the fetus is growing for the number of weeks of gestation. FIG. 2 also shows the blood flow velocity of the middle cerebral artery, indicating that fetal anemia did not develop during the entire pregnancy.
  • the cord blood tacrolimus concentration was below the detection limit by chemiluminescence immunoassay (ECLIA), and the anti-D antibody titer was doubled.
  • the blood type of the infant was positive for Rho (D) type A, and the Hb (hemoglobin) value at birth was slightly low at 13.6. However, there was no external malformation or visceral malformation, and there was no problem with physical function.
  • HbF Fetal hemoglobin
  • the inventors treated patients with tacrolimus and were able to suppress cellular immunity against infertility. Detailed mechanisms and results relating to Th1 cells have been described previously [13-15]. Based on these results, administration of tacrolimus was started before pregnancy as a treatment for infertility, and administration was continued after the establishment of pregnancy because the Th1 cell population did not show a tendency to decrease. Since the Th1 cell population increased at 28 weeks of gestation, 5 mg was administered. / Day increased. The maternal and fetal condition was stable with no complications, the pregnancy progressed smoothly, and the patient achieved safe childbirth.
  • anti-D antibody titer could rise sharply in response to the invasion of large amounts of fetal erythrocytes, but as a result, production of anti-D antibody was suppressed, and intensive treatment of mother and baby until childbirth was unnecessary.
  • this treatment offers the benefit of mitigating the acceleration of antibody production without the use of intense treatments such as plasmapheresis, high-dose gamma globulin, or high-dose steroid treatment.
  • intense treatments such as plasmapheresis, high-dose gamma globulin, or high-dose steroid treatment.
  • tacrolimus is beneficial for alloimmune pregnancy.
  • Neonatal hemochromatosis treatment The main purpose of this treatment is to suppress the recognition of fetal antigens in the mother and reduce the ability to produce pathogenic antibodies.
  • the fetal antigen flows into the mother from the fetus after completion of the placenta construction, and is recognized by the mother after the completion of the placenta construction, and a pathogenic antibody against the antigen is produced. Transfer to the fetus through the placenta causes disease in the fetus.
  • the disease is severe enough that the pathogenic antibody inhibits proteins related to fetal iron metabolism, deposits iron in the liver, results in liver failure, and results in intrauterine fetal death or postnatal death or liver transplantation. Often.
  • the mechanism of this treatment is explained as suppression of T cell function by inhibition of the calcineurin / NFAT pathway, thereby inhibiting B cell activation and antibody production, thereby inhibiting recognition of fetal antigen and production of anti-pathogen antibody. can do.
  • Maternal high-dose gamma globulin therapy the only existing preventive method, is purified from large volumes of pooled blood and is therefore at risk for exposure to infections that may be contained in the blood. Parvovirus infection, which causes fetal anemia, is particularly problematic, but there is no risk of infection, including other viruses, with this treatment.
  • Neonatal blood findings include coagulation disorders, cholestasis, and abnormal transaminases.
  • Disseminated intravascular coagulation syndrome not caused by sepsis, high ferritin ⁇ -fetoprotein high, and high transferrin saturation were shown, and MRI T2-weighted images showed a low signal suggesting iron deposition in organs other than the liver on MRI T2-weighted images.
  • This treatment can be evaluated by improving the findings of these pregnant fetuses and postnatal neonates.
  • diseases associated with humoral immunity in the relationship between the mother and the fetus for example, infertility / infertility caused by humoral immunity in the relationship between the mother and the fetus, blood group incompatible pregnancy, or fetal hemochromatosis Can be treated or ameliorated, and continuation of pregnancy and delivery of a healthy child can be achieved.

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Abstract

（ｉ）式（Ｉ）（式中、各記号は明細書に記載のとおりである） で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、 （ｉｉ）シクロスポリン類、 （ｉｉｉ）ラパマイシン誘導体、よりなる群から選択される化合物を有効成分として含む、母体と胎児との関係における液性免疫が関連する疾患、例えば、母体と胎児との関係における液性免疫に起因する不妊・不育症、血液型不適合妊娠、又は胎児ヘモクロマトーシスを治療または改善するための薬剤。

Description

母体と胎児との関係における液性免疫関連疾患の治療薬
　本発明は、特定の免疫抑制成分を含んでなる、母体と胎児との関係における液性免疫が関連する疾患、例えば、母体と胎児との関係における液性免疫に起因する不妊・不育症、血液型不適合妊娠、又は胎児ヘモクロマトーシスを治療または改善するための薬剤、及びその利用に関するものである。
　獲得免疫は、ヘルパーＴ細胞の種類や作用の仕方によって、さらに「細胞性免疫」と「液性免疫」に分類される。母体と胎児とが関連する免疫系の疾患又は症状としては、例えば、「細胞性免疫」については、着床障害による不妊症、胎盤構築障害による不育症、妊娠高血圧症等が挙げられ、一方、母体と胎児とが関連する「液性免疫」については、母体と胎児との関係における液性免疫に起因する不妊・不育症、血液型不適合妊娠、又は胎児ヘモクロマトーシスが挙げられる。
　免疫と妊娠との関係について、例えば特許文献１には、「細胞性免疫」に起因する不妊・不育症の治療薬として、特定の免疫抑制剤を有効成分とする治療薬が記載されている。
　胎盤は母体と胎児との血液の混合を避けるように構成されているが、血液細胞を含む少量の胎児抗原は胎盤（胎児母体間輸血、ＦＭＴ）を介して母体循環に入る。ＦＭＴは出産中に最も頻繁に起こるが［参考文献１～３］、胎児抗原の認識という点では反復不成功および自然流産をもたらす妊娠を含むすべての妊娠中にも起こりうる。
　胎児抗原に対する病原性抗体は、母親の免疫寛容能力を超える抗原性を持ち外来抗原として認識される場合、母親において産生される。産生された病原性抗体は、受精卵もしくは胎盤を構築する胎児成分を攻撃するか、他のＩｇＧ抗体と同様に胎盤を介して胎児循環系に移動し、胎児内の細胞膜上や細胞内外の標的胎児抗原を攻撃する。
　反復不成功、初回妊娠以降の習慣流産、流産手術、死産、出産を含め頻回に同一の胎児抗原に曝露された場合は、反復不成功および妊娠の回数に比例して、より多くの病原性抗体が産生され、妊娠前より母体体内に存在する可能性がある。
　着床時に病原抗体が受精卵を攻撃すれば不妊症、着床後に胎盤を構築する胎児成分を攻撃した場合は流産となり、流産を回避したとしても持続的な胎盤を構築する胎児成分を攻撃することにより不育症となり得る。
　病原性抗体による胎盤を構築する胎児成分への攻撃が無く、不妊・不育症を引き起こさない場合でも、胎盤を介して胎児循環系に移動し、胎児の細胞膜上またはもしくは細胞内外の標的胎児抗原を攻撃する。
胎盤の構築が完了した後、胎児から母体へ移入する抗原量は妊娠経過と共に増加する。従って、母体の胎児に対する病原性抗体産生量も増加し、胎児の状態の悪化は病原性抗体産生量に比例して観察され、特に妊娠中期以降に加速される。
血液型不適合
　例えば母体がＲｈｏ（Ｄ）陰性であって胎児Ｒｈｏ（Ｄ）陽性の妊娠は、血液型不適合妊娠とされている。胎盤構築後、微量ではあるが血球成分を含む胎児抗原は胎児から胎盤を介して母体へ移行する。この時、移行してきた胎児抗原が母体の免疫寛容能力を超えた抗原もしくは寛容されない抗原に対しては母体により病原性抗体が産生され、その病原性抗体は他の抗体と同様に胎盤を介して胎児へ移行し、胎児の細胞膜上や細胞内外の胎児抗原を標的として攻撃する。血液型不適合妊娠では母体から産生された抗Ｄ抗体が胎盤を介して胎児へ移行し、胎児血中の赤血球を破壊し、胎児貧血、後には重篤な胎児水腫や子宮内胎児死亡を引き起こす［参考文献４］。この病態は初回妊娠では顕著ではなく、２回目の妊娠以降、感作の機会が増すごとに重症化する。また、胎盤の構築が行われた後、移行抗原量は妊娠経過とともに徐々に増すため妊娠週数とともに病態が進行する。特に移行量の多くなる中期以降に急速に悪化することが多い。現在知られている治療は、母体より産生された抗Ｄ抗体を除去するための血漿交換、貧血に陥ってしまった胎児へ対し胎児輸血を行い、リスクの低い状態での出産を促すことである。或いは、Ｄ抗原への感作を防ぐために、Ｒｈ不適合の妊娠の女性は、妊娠中にＲｈＤ免疫グロブリン（Ｉｇ）で治療しなければならず、患者がまだ感作されていない場合には出産または中絶後に治療するべきである。これはＲｈＤにのみならず、他の血液型でも母体胎児間で不適合であることによって血液型不適合妊娠が発症する可能性はある。
　抗Ｄ抗体を有する母親は、母体血中抗体価と妊娠中の胎児性貧血の予測指標である胎児中大脳動脈（ＭＣＡ）血流速度を測定するためにドップラー超音波検査に基づいた管理が必要となる［参考文献５］。
　一方、胎児ヘモクロマトーシスは、胎児期、新生児期に重篤な肝不全をおこす疾患であり、その原因としては同種免疫性胎児肝障害が推定されている。病原となる抗原は同定されていないが、胎児の鉄代謝に関連する蛋白（酵素など）が母体のそれとは異なる状況で妊娠した場合に発症する。
　妊娠後は胎盤構築が完成された後に胎児の鉄代謝に関連する胎児蛋白は胎盤を介して母体へ移行し、その移行した胎児蛋白抗原に対する母体の免疫応答により母体内で病原性抗体が産生される。母体内で産生された病原性抗体は胎盤を介して胎児へ移行し、その病原性抗体が胎児体内で鉄代謝に関連する胎児蛋白を攻撃することにより発症する胎児鉄代謝障害が基本病態である。
　同じ母親からの胎児ヘモクロマトーシスの再発率は９０％であり、治療においては１９９０年頃からは，鉄キレート剤と抗酸化剤を用いた内科的治療と肝移植との併用療法が行われていたが、児の生存割合は高くても５０％程度であった。２００９年には新たな治療法として出生後の胎児の交換輸血と大量γグロブリン療法による治療法が報告されており、児の生存割合は７５％と改善している。
　現在の胎児ヘモクロマトーシスの治療方法は、妊娠中に母体へ大量のγグロブリン療法を行い胎児ヘモクロマトーシスの発症を予防するものである。しかしながら、大量のγグロブリンが必要となることから、更なる治療方法が求められている。
国際公開２０１６／０６８２０８号
　本発明は、母体と胎児との関係における液性免疫が関連する疾患、例えば、母体と胎児との関係における液性免疫に起因する不妊・不育、血液型不適合妊娠、又は胎児ヘモクロマトーシスを治療または改善するための薬剤を提供することを目的とする。
　すなわち、上記の課題を解決するために、本発明は以下の実施形態を包含する。
（実施形態１）
　（ｉ）　式（Ｉ）
（化１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
（式中、Ｒ１及びＲ２、Ｒ３及びＲ４、Ｒ５及びＲ６の隣接するそれぞれの対は、各々独立して、
（ａ）２つの隣接する水素原子を表すか、もしくはＲ２はアルキル基であってもよく、又は
（ｂ）結合しているそれぞれの炭素原子どうしの間でもうひとつの結合を形成してもよく；
Ｒ７は、水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基であるか、もしくはＲ１と一緒になってオキソ基を表わし；
Ｒ８及びＲ９は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を表わし；
Ｒ１０は、水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基、アルケニル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、又はオキソ基によって置換されたアルキル基を表わし；
Ｘは、オキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子）、又は式－ＣＨ２Ｏ－で表わされる基を表わし；
Ｙは、オキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子）、又は式Ｎ－ＮＲ１１Ｒ１２もしくはＮ－ＯＲ１３で表わされる基を表わし；
Ｒ１１及びＲ１２は独立して、水素原子、アルキル基、アリール基又はトシル基を表わし；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２２及びＲ２３は独立して、水素原子又はアルキル基を表わし；
Ｒ２４は、所望により置換されていてもよい、１以上の複素原子を含み得る環を表わし；
ｎは１又は２を表わし、
上記の意味に加え、さらにＹ、Ｒ１０及びＲ２３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環の、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子より選択される１以上の複素原子を含有する複素環基を形成してもよく、その複素環基は、アルキル基、ヒドロキシ基、アルキルオキシ基、ベンジル基、式－ＣＨ２Ｓｅ（Ｃ６Ｈ５）で表わされる基、及び１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基から選ばれる１以上の基によって置換されていてもよい）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、
（ｉｉ）サイクロスポリン類、及び
（ｉｉｉ）ラパマイシンまたはその誘導体、よりなる群から選択される化合物を有効成分として含む、母体と胎児との関係における液性免疫が関連する疾患を治療するための薬剤。
（実施形態２）
　式（Ｉ）で表される化合物がタクロリムス又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１に記載の薬剤。
（実施形態３）
　有効成分が式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式（Ｉ）で表される化合物がタクロリムス又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１に記載の薬剤。
（実施形態４）
　母体と胎児との関係における液性免疫が関連する疾患が、母体と胎児との関係における液性免疫に起因する不妊・不育症である、実施形態１～３のいずれかに記載の薬剤。
（実施形態５）
　母体と胎児との関係における液性免疫が関連する疾患が、血液型不適合妊娠である、実施形態１～３のいずれかに記載の薬剤。
（実施形態６）
　母体と胎児との関係における液性免疫が関連する疾患が、胎児へモクロマトーシスである、実施形態１～３のいずれかに記載の薬剤。
（実施形態７）
　第２子以降の妊娠に適用される、実施形態４～６のいずれかに記載の薬剤。
（実施形態８）
　妊娠初期より投与される、実施形態４～７のいずれかに記載の薬剤。
（実施形態９）
　妊娠初期より１～１０ｍｇ／日の用量で投与される、実施形態４～７のいずれかに記載の薬剤。
（実施形態１０）
　妊娠初期より３～６ｍｇ／日の用量で投与される、実施形態９に記載の薬剤。
（実施形態１１）
　血液型不適合妊娠の可能性のある患者に、妊娠初期より１～１０ｍｇ／日の投与量で投与される、実施形態１～３、５、７～９のいずれかに記載の薬剤。
　更に、本発明は、以下の実施形態をも包含する。
（実施形態１２）
　式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、
（ｉｉ）サイクロスポリン類、及び
（ｉｉｉ）ラパマイシンまたはその誘導体、よりなる群から選択される化合物を患者に投与することを含む、母体と胎児との関係における液性免疫が関連する疾患の治療方法。
（実施形態１３）
　タクロリムス又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、実施形態１２に記載の治療方法。
（実施形態１４）
　母体と胎児との関係における液性免疫が関連する疾患が、血液型不適合妊娠である、実施形態１２または１３に記載の治療方法。
（実施形態１５）
　母体と胎児との関係における液性免疫が関連する疾患が、胎児へモクロマトーシスである、実施形態１２または１３に記載の治療方法。
（実施形態１６）
　第２子以降の妊娠に適用される、実施形態１４または１５に記載の治療方法。
（実施形態１７）
　妊娠初期より投与される、実施形態１４～１６のいずれかに記載の治療方法。
（実施形態１８）
　妊娠初期より１～１０ｍｇ／日の用量で投与される、実施形態１４～１６のいずれかに記載の治療方法。
（実施形態１９）
　血液型不適合妊娠の可能性のある患者に式（Ｉ）で表される化合物が妊娠初期より１～１０ｍｇ／日の投与量で投与される、実施形態１４、１６～１８のいずれかに記載の治療方法。
（実施形態２０）
　母体と胎児との関係における液性免疫が関連する疾患の治療用の化合物であって、該化合物は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、
（ｉｉ）サイクロスポリン類、及び
（ｉｉｉ）ラパマイシンまたはその誘導体、よりなる群から選択される、化合物。
（実施形態２１）
　母体と胎児との関係における液性免疫が関連する疾患の治療用のタクロリムス又はその薬学的に許容される塩。
（実施形態２２）
　母体と胎児との関係における液性免疫が関連する疾患が、血液型不適合妊娠である、実施形態２０または２１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（実施形態２３）
　母体と胎児との関係における液性免疫が関連する疾患が、胎児ヘモクロマトーシスである、実施形態２０または２１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
　本発明により、母体と胎児との関係における液性免疫が関連する疾患、例えば、血液型不適合妊娠又は胎児ヘモクロマトーシスを治療または改善することが可能となる。
上段は患者のＴｈ１、Ｔｈ２およびその比を示すグラフである。当初にＴｈ１／Ｔｈ２の比が高いことは、免疫系の異常による不妊症であることを示唆している。下段は、妊娠週における妊婦の抗Ｄ抗体の力価を示すグラフである。妊娠初期からのタクロリムス投与により抗体価の上昇は緩徐であったが、急速に上昇し始めた妊娠２８週に投与量を増量（５ｍｇ／日）したことにより、該力価がさらに上昇せず安定していることがわかる。 妊娠週における胎児の体重、および中大脳動脈の血流速度を示すグラフである。妊娠初期からタクロリム投与の増量（５ｍｇ/日）が必要となった２８週以降も順調に体重が増加し、胎児貧血の尺度である血流速度は週数相当であった。
　以下、本発明について詳細に説明する。
　すなわち、本発明は、
（ｉ）　式（Ｉ）
（化２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
（式中、Ｒ１及びＲ２、Ｒ３及びＲ４、Ｒ５及びＲ６の隣接するそれぞれの対は、各々独立して、
（ａ）２つの隣接する水素原子を表すか、もしくはＲ２はアルキル基であってもよく、又は
（ｂ）結合しているそれぞれの炭素原子どうしの間でもうひとつの結合を形成してもよく（すなわち、二重結合を形成する）；
Ｒ７は、水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基であるか、もしくはＲ１と一緒になってオキソ基を表わし；
Ｒ８及びＲ９は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を表わし；
Ｒ１０は、水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基、アルケニル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、又はオキソ基によって置換されたアルキル基を表わし；
Ｘは、オキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子）、又は式－ＣＨ２Ｏ－で表わされる基を表わし；
Ｙは、オキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子）、又は式Ｎ－ＮＲ１１Ｒ１２もしくはＮ－ＯＲ１３で表わされる基を表わし；
Ｒ１１及びＲ１２は独立して、水素原子、アルキル基、アリール基又はトシル基を表わし；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２２及びＲ２３は独立して、水素原子又はアルキル基を表わし；
Ｒ２４は、所望により置換されていてもよい、１以上の複素原子を含み得る環を表わし；
ｎは１又は２を表わし、
上記の意味に加え、さらにＹ、Ｒ１０及びＲ２３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環の、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子より選択される１以上の複素原子を含有する複素環基を形成してもよく、その複素環基は、アルキル基、ヒドロキシ基、アルキルオキシ基、ベンジル基、式－ＣＨ２Ｓｅ（Ｃ６Ｈ５）で表わされる基、及び１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基から選ばれる１以上の基によって置換されていてもよい）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、
（ｉｉ）サイクロスポリン類、及び
（ｉｉｉ）ラパマイシンまたはその誘導体、よりなる群から選択される化合物を有効成分として含む、母体と胎児との関係における液性免疫が関連する疾患を治療するための薬剤、を提供する。
　式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ２４は、所望により置換されていてもよい、１以上の複素原子を含み得る環を表わし、具体的には５員～７員の炭素環又は５員又は６員の複素環基である。５員又は６員の複素環基としては、例えば、飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環の、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子より選択される１以上の複素原子を含有する複素環基である。好ましいＲ２４としては、適当な置換基を有していてもよいシクロ（Ｃ５－Ｃ７）アルキル基を挙げることが出来るが、例えば次のような基を例示することが出来る。 
（ａ）３，４－ジオキソ－シクロヘキシル基；
（ｂ）３－Ｒ２０－４－Ｒ２１－シクロヘキシル基、
ここで、Ｒ２０は、ヒドロキシ、アルキルオキシ、オキソ、又はＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を表わし、及びＲ２１は、ヒドロキシ、－ＯＣＮ、アルキルオキシ、適当な置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ、－ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、保護されたヒドロキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノオキザリルオキシ、アジド基若しくはｐ－トリルオキシチオカルボニルオキシ、又はＲ２５Ｒ２６ＣＨＣＯＯ－（式中、Ｒ２５は所望により保護されていてもよいヒドロキシ基、又は保護されたアミノ基を表わし、及びＲ２６は水素原子又はメチルを表わす）を表わすか、又はＲ２０とＲ２１は一緒になって、エポキシド環の酸素原子（すなわち、－Ｏ－）を形成する；又は
（ｃ）シクロペンチル基であって、そのシクロペンチル基は、メトキシメチル、所望により保護されたヒドロキシメチル、アシルオキシメチル（その中において、アシル部分は、所望により４級化されていてもよいジメチルアミノ基又はエステル化されていてもよいカルボキシ基である）、１以上の保護されていてもよいアミノ及び／又はヒドロキシ基、又はアミノオキザリルオキシメチルで置換されていてもよく、好ましい例は、２－ホルミル－シクロペンチル基である。
　本明細書において使用されている各定義及びその具体例、並びにその好ましい実施態様を、以下に詳細に説明する。
　「低級」とは、特に指示がなければ炭素原子１～６個を有する基を意味するものとする。
　「アルキル基」及び「アルキルオキシ基」のアルキル部分の好ましい例としては、直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等の炭素数１～６の低級アルキル基が挙げられる。
　「アルケニル基」の好ましい例としては、１個の二重結合を含有する直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、例えばビニル、プロペニル（アリル等）、ブテニル、メチルプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル等の低級アルケニル基が挙げられる。
　「アリール基」の好ましい例としては、フェニル、トリル、キシリル、クメニル、メシチル、ナフチル等が挙げられる。
　「保護されたヒドロキシ基」及び「保護されたアミノ」における好ましい保護基としては、例えばメチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ヘキシルチオメチル等の低級アルキルチオメチル基のような１－（低級アルキルチオ）（低級）アルキル基、さらに好ましいものとしてＣ１～Ｃ４アルキルチオメチル基、最も好ましいものとしてメチルチオメチル基；
例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、第三級ブチル－ジメチルシリル、トリ第三級ブチルシリル等のトリ（低級）アルキルシリル、例えばメチル－ジフェニルシリル、エチル－ジフェニルシリル、プロピル－ジフェニルシリル、第三級ブチル－ジフェニルシリル等の低級アルキル－ジアリールシリル等のようなトリ置換シリル基、さらに好ましいものとしてトリ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルシリル基及びＣ１～Ｃ４アルキルジフェニルシリル基、最も好ましいものとして第三級ブチル－ジメチルシリル基及び第三級ブチル－ジフェニルシリル基；
カルボン酸、スルホン酸及びカルバミン酸から誘導される脂肪族アシル基、芳香族アシル基及び芳香族基で置換された脂肪族アシル基のようなアシル基；等が挙げられる。
　脂肪族アシル基としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、カルボキシアセチル、カルボキシプロピオニル、カルボキシブチリル、カルボキシヘキサノイル等の、カルボキシのような適当な置換基を１個以上有していてもよい低級アルカノイル基；
例えばシクロプロピルオキシアセチル、シクロブチルオキシプロピオニル、シクロヘプチルオキシブチリル、メンチルオキシアセチル、メンチルオキシプロピオニル、メンチルオキシブチリル、メンチルオキシペンタノイル、メンチルオキシヘキサノイル等の、低級アルキルのような適当な置換基を１個以上有していてもよいシクロ（低級）アルキルオキシ（低級）アルカノイル基；
カンファースルホニル基；
例えばカルボキシメチルカルバモイル、カルボキシエチルカルバモイル、カルボキシプロピルカルバモイル、カルボキシブチルカルバモイル、カルボキシペンチルカルバモイル、カルボキシヘキシルカルバモイル等のカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル基、又は例えばトリメチルシリルメトキシカルボニルエチルカルバモイル、トリメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリエチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、第三級ブチルジメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリメチルシリルプロポキシカルボニルブチルカルバモイル基等のトリ（低級）アルキルシリル（低級）アルキルオキシカルボニル（低級）アルキルカルバモイル基等の、カルボキシもしくは保護されたカルボキシのような適当な置換基を１個以上有する低級アルキルカルバモイル基等が挙げられる。
　芳香族アシル基としては、例えばベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ニトロナフトイル等の、ニトロのような適当な置換基を１個以上有してもよいアロイル基；
例えばベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、キシレンスルホニル、ナフタレンスルホニル、フルオロベンゼンスルホニル、クロロベンゼンスルホニル、ブロモベンゼンスルホニル、ヨードベンゼンスルホニル等の、ハロゲンのような適当な置換基を１個以上有していてもよいアレーンスルホニル基等が挙げられる。
　芳香族基で置換された脂肪族アシル基としては、例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルブチリル、２－トリフルオロメチル－２－メトキシ－２－フェニルアセチル、２－エチル－２－トリフルオロメチル－２－フェニルアセチル、２－トリフルオロメチル－２－プロポキシ－２－フェニルアセチル等の、低級アルキルオキシ又はトリハロ（低級）アルキルのような適当な置換基を１個以上有していてもよいアリール（低級）アルカノイル基等が挙げられる。
　上記アシル基中、さらに好ましいアシル基としては、カルボキシを有してもよいＣ１～Ｃ４アルカノイル基、シクロアルキル部分に（Ｃ１～Ｃ４）アルキルを２個有するシクロ（Ｃ５～Ｃ６）アルキルオキシ（Ｃ１～Ｃ４）アルカノイル基、カンファースルホニル基、カルボキシ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルカルバモイル基、トリ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルシリル（Ｃ１～Ｃ４）アルキルオキシカルボニル（Ｃ１～Ｃ４）アルキルカルバモイル基、ニトロ基を１個又は２個有していてもよいベンゾイル基、ハロゲンを有するベンゼンスルホニル基、Ｃ１～Ｃ４アルキルオキシトリハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルを有するフェニル（Ｃ１～Ｃ４）アルカノイル基が挙げられ、それらのうち、最も好ましいものとしては、アセチル、カルボキシプロピオニル、メンチルオキシアセチル、カンファースルホニル、ベンゾイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ヨードベンゼンスルホニル及び２－トリフルオロメチル－２－メトキシ－２－フェニルアセチルが挙げられる。
　「５員～７員の炭素環」としては、５員～７員のシクロアルキル基又はシクロアルケニル基が例示され、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロへプテニルが挙げられる。
　「飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環の、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子より選択される１以上の複素原子を含有する複素環基」の好ましい例としては、ピロリル基、テトラヒドロフリル基等が挙げられる。
　「適当な置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ」の中の「適当な置換基を有していてもよいヘテロアリール」部分とは、ＥＰ－Ａ－５３２，０８８中の式で表される化合物の基Ｒ１として例示のものが挙げられるが、例えば、１－ヒドロキシエチルインドール－５－イルが好ましい。その開示を引用して明細書記載の一部とする。
有効成分
　本発明においては、有効成分として、（ｉ）式（Ｉ）で表される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）サイクロスポリン類、又は、（ｉｉｉ）ラパマイシン若しくはその誘導体を用いることができる。尚、有効成分として、（ｉ）式（Ｉ）で表される化合物、（ｉｉ）サイクロスポリン類、又は、（ｉｉｉ）ラパマイシン若しくはその誘導体の２種以上を併用して用いてもよい。以下にそれぞれの有効成分について説明する。
（ｉ）　式（Ｉ）で表される化合物
　本発明において使用される式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、前記で説明したとおりであるが、具体的には、例えば、ＥＰ－Ａ－１８４１６２、ＥＰ－Ａ－３２３０４２、ＥＰ－Ａ－４２３７１４、ＥＰ－Ａ－４２７６８０、ＥＰ－Ａ－４６５４２６、ＥＰ－Ａ－４８０６２３、ＥＰ－Ａ－５３２０８８、ＥＰ－Ａ－５３２０８９、ＥＰ－Ａ－５６９３３７、ＥＰ－Ａ－６２６３８５、ＷＯ８９／０５３０３、ＷＯ９３／０５０５８、ＷＯ９６／３１５１４、ＷＯ９１／１３８８９、ＷＯ９１／１９４９５、ＷＯ９３／５０５９等に記載されている。
　特に、ＦＲ９００５０６（＝ＦＫ５０６、タクロリムス）、ＦＲ９００５２０（アスコマイシン）、ＦＲ９００５２３及びＦＲ９００５２５と呼称される化合物は、ストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属、例えばストレプトミセス・ツクバエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｔｓｕｋｕｂａｅｎｓｉｓ）Ｎｏ．９９９３（寄託機関：日本国茨城県つくば市東１丁目１－３、通商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所（旧名称：通商産業省工業技術院微生物工業技術研究所）、寄託日：１９８４年１０月５日、受託番号：微工研条寄第９２７号）もしくは、ストレプトミセス・ハイグロスコピカス・サブスペシース・ヤクシマエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓｓｕｂｓｐ．ｙａｋｕｓｈｉｍａｅｎｓｉｓ）Ｎｏ．７２３８（寄託機関：日本国茨城県つくば市町東１丁目１－３、通商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所、寄託日：１９８５年１月１２日、受託番号：微工研条寄第９２８号）（ＥＰ－Ａ－０１８４１６２）により産生される物質であり、特に下記構造式で示されるＦＫ５０６（一般名：タクロリムス）は、代表的な化合物である。
（化３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
化学名：１７－アリル－１，１４－ジヒドロキシ－１２－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシシクロヘキシル）－１－メチルビニル］－２３，２５－ジメトキシ－１３，１９，２１，２７－テトラメチル－１１，２８－ジオキサ－４－アザトリシクロ［２２．３．１．０４，９］オクタコス－１８－エン－２，３，１０，１６－テトラオン。
　特に好ましい実施形態として、式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ３及びＲ４、Ｒ５及びＲ６の隣接するそれぞれの対が、それらが結合しているそれぞれの炭素原子どうしの間に形成されたもう一つの結合を形成しており（よって、Ｒ３及びＲ４、Ｒ５及びＲ６部分で二重結合を形成する）、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ２３は、独立して水素原子であり、
Ｒ９は、ヒドロキシ基であり、Ｒ１０は、メチル、エチル、プロピル又はアリル基であり、
Ｒ７は、ヒドロキシであり、
Ｘは、（水素原子、水素原子）又はオキソ基であり、
Ｙは、オキソ基であり、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２２は、それぞれメチル基であり、
Ｒ２４は、３－Ｒ２０－４－Ｒ２１－シクロヘキシル基であり、
ここで、Ｒ２０は、ヒドロキシ、アルキルオキシ、オキソ、又は－ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、
Ｒ２１は、ヒドロキシ、－ＯＣＮ、アルキルオキシ、適当な置換基を有していてもよいヘテロアリールオキシ、１－テトラゾリル又は２－テトラゾリル、－ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、保護されたヒドロキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノオキザリルオキシ、アジド基若しくはｐ－トリルオキシチオカルボニルオキシであるか、又は、Ｒ２５Ｒ２６ＣＨＣＯＯ－（式中、Ｒ２５は所望により保護されていてもよいヒドロキシ基、又は保護されたアミノ基、及びＲ２６は水素原子又はメチル）であるか、或いは
Ｒ２０とＲ２１は一緒になって、エポキシド環の酸素原子（すなわち－Ｏ－）を形成し、そしてｎは１又は２である。
　別の好ましい実施形態として、式（Ｉ）で表される化合物としては、タクロリムス、アスコマイシン又はその誘導体が挙げられる。
　更に、ＥＰ０１８４１６２、ＥＰ３２３０４２、ＥＰ４２４７１４、ＥＰ４２７６８０、ＥＰ４６５４２６、ＥＰ４７４１２６、ＥＰ４８０６２３、ＥＰ４８４９３６、ＥＰ５３２０８８、ＥＰ５３２０８９、ＥＰ５６９３３７、ＥＰ６２６３８５、ＷＯ８９／０５３０３、ＷＯ９３／０５０５８、ＷＯ９６／３１５１４、ＷＯ９１／１３８８９、ＷＯ９１／１９４９５、ＷＯ９３／５０５９、ＷＯ９６／３１５１４等に記載の化合物もまた、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の好ましい例として挙げられ、その開示を引用して明細書記載の一部とする。
式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩
　本発明の式（Ｉ）で表される化合物において「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の式（Ｉ）で表される化合物が酸性である場合、その対応する塩は、無機塩基及び有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性塩基から好都合に調製することができる。そのような無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二及び第一）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二及び第一）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩が好ましい。薬学的に許容される非毒性の有機塩基から調製される塩は、天然起源と合成供給源の両方に由来する一級、二級、及び三級アミンの塩を含む。薬学的に許容される非毒性の有機塩基には、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。
　本発明の式（Ｉ）で表される化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、薬学的に許容される非毒性の無機酸及び有機酸から好都合に調製することができる。そのような酸には、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸などが含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が好ましい。
式（Ｉ）で表される化合物の結晶形
　本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、非晶質形態及び／又は１以上の結晶質形態で存在することができ、式（Ｉ）で表される化合物のそのようなすべての非晶質形態及び結晶質形態並びにそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。さらに、式（Ｉ）で表される化合物の一部は、水との溶媒和物（すなわち、水和物）又は通常の有機溶媒との溶媒和物を形成し得る。式（Ｉ）で表される化合物のそのような溶媒和物及び水和物、特に、薬学的に許容され得る溶媒和物及び水和物は、同様に、該化合物の溶媒和されていない無水形態とともに、式（Ｉ）によって定義される化合物及びその薬学的に許容され得る塩の範囲内に包含される。
式（Ｉ）で表される化合物の異性体
　本発明の式（Ｉ）で表される化合物においては、コンホーマーあるいは不斉炭素原子及び二重結合に起因する光学異性体及び幾何異性体のような１対以上の立体異性体が存在することがあり、そのようなコンホーマーあるいは異性体も本明の化合物の範囲に包含される。
式（Ｉ）で表される化合物の溶媒和物又は水和物
　本発明の式（Ｉ）で表される化合物は溶媒和物を形成することも出来るが、その場合も本願発明の範囲に含まれる。好ましい溶媒和物としては、水和物及びエタノレートが挙げられる。
式（Ｉ）で表される化合物の調製方法
　本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、文献公知のものであり、その製法方法は、例えば、ＥＰ－Ａ－１８４１６２、ＥＰ－Ａ－３２３０４２、ＥＰ－Ａ－４２３７１４、ＥＰ－Ａ－４２７６８０、ＥＰ－Ａ－４６５４２６、ＥＰ－Ａ－４８０６２３、ＥＰ－Ａ－５３２０８８、ＥＰ－Ａ－５３２０８９、ＥＰ－Ａ－５６９３３７、ＥＰ－Ａ－６２６３８５、ＷＯ８９／０５３０３、ＷＯ９３／０５０５８、ＷＯ９６／３１５１４、ＷＯ９１／１３８８９、ＷＯ９１／１９４９５、ＷＯ９３／５０５９等に開示されている。又、タクロリムスは、アステラス製薬株式会社から、プログラフ（登録商標）の販売名で市販されている。
（ｉｉ）　サイクロスポリン類
　サイクロスポリン類としては、例えばサイクロスポリンＡ、Ｂ、Ｄ等が挙げられ、これらはメルクインデックス（１２版）Ｎｏ．２８２１に記載されている。尚、サイクロスポリンは、例えば、サンディミュンという販売名でノバルティスファーマ株式会社から市販されている。
（ｉｉｉ）　ラパマイシン誘導体
　ラパマイシン（シロリムスとも呼ばれる）としては、メルクインデックス（１２版）Ｎｏ．８２８８に記載されており、その誘導体も使用することが可能である。好ましい例としては、ＷＯ９５／１６６９１の１頁の式Ａの４０位のヒドロキシが－ＯＲ１（ここで、Ｒ１はヒドロキシアルキル、ヒドロアルキルオキシアルキル、アシルアミノアルキル及びアミノアルキル）で置換されているＯ－置換誘導体、例えば、４０－Ｏ－（２－ヒドロキシ）エチル－ラパマイシン、４０－Ｏ－（３－ヒドロキシ）プロピル－ラパマイシン、４０－Ｏ－［２－（２－ヒドロキシ）エトキシ］エチル－ラパマイシン及び４０－Ｏ－（２－アセトアミノエチル）－ラパマイシンが挙げられる。尚、ラパマイシン（シロリムス）は、ラパリムスという販売名でノーベルファーマ株式会社から市販されている。
　本発明の式（Ｉ）で表される化合物、サイクロスポリン類、ラパマイシン及びその誘導体は、類似の基本骨格、すなわちトリシクロマクロライド骨格を有しており、少なくとも一つの類似の生物学的特性（例えば、免疫抑制作用）を有する。
その他の任意の成分 
　本発明に係る薬剤は、上記の有効成分の他に、有効成分の活性を阻害する虞がなく、投与対象（以下、患者ともいう）にとって有害でないものである限り、他の疾病、疾患及び状態に対して治療作用を有する治療活性物質を１つ以上含んでいてもよい。
本発明の薬剤
　本発明の薬剤は、（ｉ）式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）サイクロスポリン類、（ｉｉｉ）ラパマイシン誘導体、よりなる群から選択される化合物を有効成分として含み、更に、投与対象に有害でない、薬学的に受容可能な担体を含んでいてもよい。用いることが可能な担体は、固体、半固体、又は液体型の何れであってもよく、例えば、水、電解質液、及び、糖液等から選択される何れかが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、該薬剤は、補助剤を含んでいてもよい。補助剤としては、滑沢剤、安定化剤、防腐剤、乳化剤、増粘剤（粘稠剤）、着色剤、香料（着香剤）、賦形剤、保存剤、緩衝剤、矯味剤、懸濁化剤、乳化剤、溶解補助剤などが挙げられる。
剤型
　本発明の有効成分を含む薬剤は、種々の剤型で提供することができ、その剤型としては、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、坐剤、トローチ剤、ペレット、エマルジョン、懸濁液、及び、公知のその他の形態が挙げられる。これらの中でも、例えば、経口投与製剤として、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、シロップ剤、及び、ゼリー剤のうちのいずれかであることが好ましく、錠剤、カプセル剤、及び、顆粒剤のうちのいずれかであることがより好ましく、錠剤であることがさらに好ましい。なお、後述する通り、例えば、注射剤、坐剤、及び、経皮吸収型製剤のような非経口投与製剤として製剤されてもよい。 
薬剤の製造方法
　本発明に係る薬剤は、公知の製造方法を利用して製造することができる。一例として、有効成分と任意のその他の成分とを成分毎に別途に製造したのち、それぞれの成分を所望の含有量となるように混合することによって製造される。
薬剤の投与対象
　本発明の薬剤の投与対象としては、哺乳動物が挙げられる。哺乳類としては、ヒトならびにヒト以外の動物としてウシ、ウマ、ブタ及びヒツジなどのような家畜、サル、チンパンジー、並びに、犬、猫、ラット及びウサギなどのような愛玩動物が挙げられ、好ましくはヒトが挙げられる。
投与経路
　本発明の薬剤の投与方法（投与経路）は、投与対象の年齢、状態、及び、治療期間等により適宜決定することができる。具体的には、経口投与又は非経口投与の何れであってもよいが、経口投与であることが好ましい（実施例は経口投与）。非経口投与としては、注射投与、坐剤としての投与、経皮吸収型製剤としての投与などの方法が挙げられる。注射投与の種類としては、例えば、筋肉内、腹腔内、皮下、静脈内、及び、局所注射が挙げられる。また、本発明の薬剤は、経皮、経鼻、経膣、及び、直腸経由などの様々な経路を介して投与することができる。
投与量
　薬剤の投与量は、薬剤投与を受ける患者の疾病、疾患又は症状の種類、重篤度、各種検査結果、及び薬剤の有効成分の種類などによって異なる。さらに、薬剤の投与量は、処置されるべき患者の年齢、本発明の治療方法による治療の実施回数、及び、各種検査結果などに依存しても異なる。一例として、本発明の薬剤は、薬剤に含まれる有効成分の含有量の観点で、生体移植及び免疫系疾患等の治療において免疫抑制剤として用いられる場合の投与量よりも低用量となる用量において投与される。例えば、薬剤の投与対象がヒトである場合は、特に限定されるわけではないが、一日につき、有効成分の量として、好ましくは０．５～１０ｍｇか１～１０ｍｇの範囲内、より好ましくは０．５～６ｍｇか３～６ｍｇの範囲内の範囲内の量を投与する。なお、以下、特に断りが無い限り、薬剤の投与量に関する記載はヒトが対象である場合に適用され、投与量は有効成分の量として表されているものとする。
　また、特に限定されないが、経口による投与の場合、一日当たりの投与回数は、好ましくは１～４回、より好ましくは１～３回、さらに好ましくは１～２回である。
　本発明の有効成分である化合物を段階的にまたは別の治療薬と併用して投与する場合、一般に同じ投与剤形を使用することができる。薬物を物理的に組み合わせて投与する場合、投与剤形及び投与経路は、組み合わせる薬物の適合性に応じて選択すべきである。したがって、同時投与という用語は、２つの薬剤の同時もしくは連続的な投与、または２つの活性成分の固定用量の組み合わせとしての投与を包含すると理解される。
母体と胎児との関係における液性免疫に起因する不妊・不育症
　「不妊・不育症」とは、「不妊」と「不育」の両方を含む概念である。本明細書において「不妊」とは、広義には、正常な状態と比較して母体が妊娠困難な状態にあることを指し、不妊症を含む概念である。本明細書において「不妊症」とは、挙児を希望したのち避妊なしで１年以内に妊娠が成立しない場合を指す。本明細書において「不育」とは、妊娠した後に母体の子宮内において胎児が発達不能な状態又は胎児の発達遅延もしくは発達不良がみられる状態を指し、不育症を含む概念である。本明細書において「不育症」とは、妊娠（自然妊娠の他、人工授精や体外受精の場合も含む）は成立するものの、流産、早産又は死産を１回または２回以上繰り返し、挙児に至らない場合を指す。
　ここで不妊症を含む不妊の原因としては、卵因子、卵管因子、子宮因子、頸管因子及び免疫因子などがある。一方、不育症を含む不育の原因としては、遺伝的因子、解剖的因子、内分泌的因子、凝固的因子及び自己免疫的因子などがある。
　本明細書における「母体と胎児との関係における液性免疫に起因する不妊・不育症」は、「不妊・不育症」のうち特に、母体と胎児との関係における液性免疫の異常に起因する不妊・不育症のみを含む。したがって、本明細書における「母体と胎児との関係における液性免疫に起因する不妊・不育症」には、細胞性免疫の異常に起因する「不妊・不育症」は含まれない。
　母体と胎児との関係における液性免疫に起因する不妊・不育症は、例えば次の様な場合に生じる障害である。
（ｉ）不妊の要因として公知である卵因子、卵管因子、子宮因子、頸管因子及び免疫因子（特に細胞免疫因子）のいずれにも起因しない場合。
（ｉｉ）不育の原因として公知である遺伝的因子、解剖的因子、内分泌的因子、凝固的因子及び自己免疫的因子のいずれにも起因しない場合。
（ｉｉｉ）原因不明であり、Ｔｈ１／Ｔｈ２細胞比率等の細胞性免疫の異常を確認するパラメータは正常値を示す場合（すなわち、細胞性免疫の異常は原因でない場合）。
（ｉｖ）受精卵もしくは胎児の細胞膜上もしくは細胞内外の胎児抗原を標的とする病原抗体が母体内に存在し、母体が病原抗体を介して子宮内で受精卵や胎児成分を直接攻撃するか、胎盤を介して移行した病原抗体が胎児を攻撃する場合。
　この際の本発明の有効成分である化合物の投与量としては、１～１０ｍｇ／日が好ましく、より好ましくは３～６ｍｇ／日である。
血液型不適合妊娠
　血液型不適合妊娠は、以下のような状態で生じる障害である。
（ｉ）母体の赤血球膜上に無い抗原が胎児の赤血球膜上に存在する、
（ｉｉ）胎児血が胎盤を介して母体へ流入後、胎児赤血球膜上の抗原に対する病原性抗体が母体内で産生される（病原性抗体、例えば抗Ｄ抗体価、抗赤血球抗体などの上昇）、
（ｉｉｉ）病原性抗体は胎盤を介して胎児へ移行して胎児赤血球を攻撃する、
（ｉｖ）胎児の赤血球は溶血し、胎児貧血となる。
　よって、（ｉｉ）における病原性抗体価の上昇前から、例えば妊娠直後より本発明の薬剤（例えばタクロリムス）を妊婦に投与することにより、病原性体価の上昇が抑えられ（抗体の産生抑制）、血液型不適合妊娠に起因する症状を抑え、よって、血液型不適合妊娠の治療又は改善を行うことが可能となる。
投与量は、有効成分として１ｍｇ／日～１０ｍｇ／日が例示される。好ましくは、投与量は、３～６ｍｇ／日である。
　そして、（ｉｉｉ）における、胎盤を通過した病原性抗体による胎児赤血球の攻撃は、女性に一旦（前回の妊娠もしくは流産などで）胎児赤血球膜状の抗原が認識され、病原性抗体産生のための記憶が残っているため、第１子の妊娠より第２子以降の妊娠のときに血液型不適合妊娠が起こりやすくなる。
　尚、女性が不妊症を患っており、例えば本発明の薬剤（有効成分として１～４ｍｇ／日）を用いて妊娠が成立した場合には、継続して投与し、例えば病原性抗体価の上昇が認められた時に本発明の薬剤を更に増量して（例えば有効成分として５～１０ｍｇ／日）投与してもよい。
　さらに、女性が不妊症を患っており、例えば本発明の薬剤以外の方法で妊娠が成立した場合にも、本発明の薬剤を用いて血液型不適合妊娠の治療が可能であり、例えば妊娠初期より、本発明の薬剤を（例えば有効成分として１～１０ｍｇ／日）投与してもよい。
胎児へモクロマトーシス
　胎児へモクロマトーシスは、以下のような状態で生じる症状である。
（ｉ）胎児の鉄代謝に関連する酵素が母体のそれとは異なる、
（ｉｉ）胎児血が胎盤を介して母体へ流入後、その酵素に対する病原性抗体が母体内で産生される、
（ｉｉｉ）病原性抗体は胎盤を介して胎児へ移行して胎児の鉄代謝酵素を攻撃する、
（ｉｖ）胎児の鉄代謝は止まり、肝臓内に鉄が沈着し肝硬変となる。
　よって、（ｉｉ）における病原性抗体価の上昇前から、例えば妊娠直後より本発明の薬剤（例えばタクロリムス）を妊婦に投与することにより、病原体価の上昇が抑えられ（抗体の産生抑制）、病原性抗体に起因する症状を抑え、よって、胎児ヘモクロマトーシスの治療又は改善を行うことが可能となる。
　この際の本発明の有効成分である化合物の投与量としては、１～１０ｍｇ／日が好ましく、より好ましくは３～６ｍｇ／日である。
　以下に具体的な実施形態を挙げて本発明を説明するが、本発明はその実施形態に限定されるものではなく、それらにおける様々な変更および改変が当業者によって、添付の特許請求の範囲に規定される本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく実行され得ることが理解される。
抗Ｄ抗体価の測定
　間接クームス試験により行う。間接クームス試験とは、患者の血清と健常者の血液を混合したものに抗免疫グロブリン抗体を加え赤血球凝集反応が起きるか否かを検査するものである（血清中に存在する不規則抗体を検出する）（クームス試験については、例えば日産婦誌５９巻１０号、Ｎ－６１７～Ｎ－６２３参照のこと)。
Ｔｈ１／Ｔｈ２細胞比率
　近年、世界中で、対外授精（ＩＶＦ）及び胚移植（ＥＴ）の発生率が高まっている。これに伴い、反復着床不全を含む、複数回のＩＶＦの失敗を経験する女性の数が増加している。ＩＶＦ／ＥＴを行う際、受精後２～５日の間に、胚を子宮腔へ移植する。いわば半同種移植片（ｓｅｍｉ－ａｌｌｏｇｒａｆｔ）たる胚が、母体側の免疫寛容の確立を伴って、母体の脱落膜に成功裏に着床することによって、妊娠が確立される［参考文献７］。着床時における、適切な免疫応答の確立が、成功裏な着床の鍵である。従って、免疫上の病因学は、ＩＶＦ／ＥＴ後のＲＩＦにおいて重要な役割を果たしていると考えられる。
　Ｔヘルパー（Ｔｈ）１、Ｔｈ２、Ｔｈ１７、Ｔｒｅｇ細胞は、例えば免疫拒絶や免疫寛容等の免疫応答において重要な役割を果たす［参考文献８］。妊娠時の免疫状態はＴｈ２優勢に関連しており、Ｔｈ１免疫応答は胚の拒絶に関連していることは、一般的に合意されている［参考文献６、９］。胚の拒絶の根底にあるメカニズムは、同種移植における拒絶反応に類似していると考えられる［参考文献１０］。ＩＶＦ／ＥＴの間における移植された胚は、同種移植の拒絶反応と同様の免疫応答によって、着床に失敗しうる。
Ｔｈ１細胞、及びＴｈ２細胞の分析
　Ｔｈ１／Ｔｈ２細胞比率のベースライン値を評価する目的で、全部で１０ｍｌの静脈血を採取した。Ｔｈ１細胞、及びＴｈ２細胞は、細胞内インターフェロン（ＩＦＮ）－γ及びＩＬ－４の産生を検出することによって決定した。
　リンパ球の特異的な染色は、全血を、抗－ＣＤ４－ＰＣ５又は抗－ＣＤ８－ＰＣ５－コンジュゲートモノクローナル抗体（ｍＡｂｓ）（Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｃｏｕｌｔｅｒ，　Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，　Ｃａ，　ＵＳＡ）と共にインキュベートすることによって行った。赤血球（ＲＢＣｓ）を溶血によって除去し（ＦＡＣＳ　Ｌｙｓｉｎｇ　ｓｏｌｕｔｉｏｎを使用；Ｂｅｃｔｏｎ　Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，　ＢＤ　１３４　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，　Ｆｒａｎｋｌｉｎ　Ｌａｋｅ．　ＮＪ，　ＵＳＡ）、リンパ球をフローサイトメトリー（ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ；Ｂｅｃｔｏｎ　Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いて分析した。活性化された全血サンプルを、抗－ＣＤ４－ＰＣ５－コンジュゲート（Ａｂｓ）を用いて表面染色した後、製造者の使用説明書に従って、ＲＢＣの溶血、及び、ＦａｓｔＩｍｍｕｎｅ（商標）ＩＦＮ－γ－ＦＩＴＣ／ＩＬ－４－ＰＥ（Ｂｅｃｔｏｎ　Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いた特異的な細胞内染色を順次行った。Ｔｈ１細胞は、細胞内ＩＦＮ－γを伴うが、細胞内ＩＬ－４を伴わないＣＤ４＋リンパ球として規定された。Ｔｈ２細胞は、細胞内ＩＬ－４を伴うが、細胞内ＩＦＮ－γを伴わないＣＤ４＋リンパ球として検出された。細胞内ＩＬ－４陽性のＴｈ細胞に対する細胞内ＩＦＮ－γ陽性のＴｈ細胞の割合を、Ｔｈ１／Ｔｈ２細胞比率と表現した。
実施例１
タクロリムスによる血液型不適合妊娠の治療
　患者は血液型Ａの３５歳の女性である。母体Ｒｈｏ（Ｄ）陰性、胎児Ｒｈｏ（Ｄ）陽性の血液型不適合妊娠の患者に対して下記の処置を行った。すなわち、初回妊娠時、抗Ｄ免疫グロブリンを妊娠中に投与しておらず、出産前に感作が成立し出産時の抗Ｄ抗体価は８倍であった。３９週で上位胎盤早期剥離にて緊急帝王切開で出産した。出産後は５ヶ月後に抗体価は最高値６４倍を示していた。
　２年後に第２子を希望したが、不妊症となり体外受精による不妊治療を行ったが５回の胚移植で不成功であったため、免疫系の精査を行った。その際、Ｔｈ１／Ｔｈ２（Ｔｈ１　３２．４、Ｔｈ２　１．３）比の著しい上昇（２４．９）を認め免疫系の異常が原因とされる不妊症と判断し、タクロリムス治療を選択した。タクロリムス４ｍｇ／日の治療（経口投与：朝２ｍｇ、夕２ｍｇ）で1回の胚移植により妊娠が成立した。
　妊娠成立直後の抗Ｄ抗体価は４倍であったが、２４週で１６倍、２６週で３２倍まで到達した（図１上段）。その後胎盤を介した胎児抗原の母体への移行はより増加することが想定され、急速な抗Ｄ抗体価の上昇に備え血漿交換、胎児輸血の準備を開始した。また、同時に２８週のＴｈ１が再度上昇傾向を示したことも考慮に入れタクロリムスを５ｍｇ/日へ増量した（経口投与：朝３ｍｇ、夕２ｍｇ）。
　以降予想されていた抗Ｄ抗体価の上昇は全くなく胎児貧血（中大脳動脈の血流速度上昇）もみられないまま３２倍を維持し、児の成長も問題なく（図２）、３７週２日で２８３４ｇ健常男児を出産した。尚、中大脳動脈の血流速度および胎児の推定体重は、胎児超音波検査により測定した。
　図２は、妊娠週における胎児の体重変化を示すグラフである。経時的に体重は増加しており、妊娠週数相当に胎児が成長していることを示している。併せて、図２では中大脳動脈の血流速度も示しており、全妊娠経過中胎児貧血は発症していないことを示している。
　臍帯血タクロリムスの濃度は、化学発光免疫測定法（ＥＣＬＩＡ）で、検出限界値以下であり、抗Ｄ抗体価は２倍であった。児の血液型はＡ型Ｒｈｏ（Ｄ）陽性であり、出生時のＨｂ（ヘモグロビン）値は１３．６と軽度低値であったが、外表奇形、内臓奇形なく身体機能も問題なかった。
解析
　胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）は、妊娠初期から母体血液中に存在し得る。母体血液中のＨｂＦは妊娠初期に検出され、胎児血液中のＨｂＦから母体血液中への移行は一般的に妊娠９週頃より観察される［参考文献４、１１、１２］。これらの知見は、胎児抗原へ対する母体の免疫応答は、胎児抗原の母体への流入が始まる妊娠初期より起こりうることを示唆している。一方、胎児への抗Ｄ抗体の移行は胎盤構築完成後に始まる。
　今回の患者は、初回妊娠時に中和活性を持つ抗Ｄ免疫グロブリンを母体に投与していないので、上位胎盤早期剥離にて出産時に胎児血が大量に母体内へ流入した可能性があり、胎児抗原へ対する感作が強く成立したと考えられる。加えて、一般的な不妊治療により妊娠が成立せず、反復不成功したことによりさらに感作を助長した可能性は高い。これらのハプニングにより血球成分を含む胎児抗原は母体により強く認識され、抗Ｄ抗体に代表される液性免疫だけでなく、Ｔｈ１の著しい上昇から他の胎児成分に対する細胞性の免疫応答による拒絶が２回目の妊娠活動から始まり不妊症を引き起こした可能性が考えられた。
　上昇した抗Ｄ抗体価および増加したＴｈ１細胞集団は、体液性免疫および細胞性免疫によってそれぞれ誘導された。これらは、外来抗原および胎児抗原に対する通常の免疫応答である。
　発明者らは、タクロリムスを用いて患者を治療し、不妊症に対する細胞性免疫を抑制できた。詳細なメカニズムおよびＴｈ１細胞に関連する結果は以前に記載されている［参考文献１３～１５］。この結果に基づいて、不妊症治療として妊娠前よりタクロリムスの投与を開始し、妊娠成立後もＴｈ１細胞集団に低下傾向が見られなかったため投与を続行、妊娠２８週でＴｈ１細胞集団が増加したため５ｍｇ/日に増量した。母体および胎児の状態は合併症なく安定しており、妊娠経過は順調で患者は安全な出産を達成した。
　妊娠２４週以降、大量の胎児赤血球の侵入に対応して抗Ｄ抗体価が急激に上昇する可能性はあったものの、結果として抗Ｄ抗体の産生も抑制され、出産まで母親と児の集中治療は不要であった。
　この効果は予想外であったが、メカニズムは、カルシニューリン／ＮＦＡＴ経路の阻害によるＴ細胞機能のダウンレギュレーション、それに次ぐＢ細胞活性化の阻害および抗体産生の抑制によって、抗原の認識および抗病原体抗体の産生が阻害されると説明することができる。これは、免疫抑制効果を有する高用量の静脈内免疫グロブリンによる連続的治療のように考えることもできる［参考文献１６～１９］。
　結論として、この治療は、血漿交換療法、大量γグロブリン療法や高用量ステロイド治療のような強力な治療を行わずに抗体産生の促進を緩和する利点を提供する。タクロリムスを用いた治療は同種免疫妊娠に有益であると発明者らは考えている。
　タクロリムスの投与による免疫抑制により容易に妊娠が成立し、さらに拒絶免疫の亢進に対する妊娠中のタクロリムスの増量により安定した妊娠継続とともに抗Ｄ抗体の産生を抑制し、胎児貧血の発症から回避できたことが考えられる。これはタクロリムスにより細胞性免疫及び液性免疫両者の抑制による効果であると推測された。
実施例２
新生児ヘモクロマト―シス治療
　本治療法は母体内での胎児抗原の認識を抑制、病原性抗体産生能力の低下を主な目的とした。
　胎児に発症する疾患は異なるが、血液型不適合妊娠と同様に、胎盤構築完成後に胎児から胎児抗原が母体へ流入し、母体で認識、その抗原に対する病原性抗体が産生され、その中のＩｇＧは胎盤を介して胎児へ移行することにより胎児に疾患を発症する。本疾患は、この病原性抗体が胎児の鉄代謝に関係する蛋白を阻害し、肝臓に鉄が沈着し、肝不全となり子宮内胎児死亡や出生後に死亡もしくは肝移植が必要となる程度の重篤な場合が多い。
　本治療によるメカニズムは、カルシニューリン／ＮＦＡＴ経路の阻害によるＴ細胞機能の抑制とそれによるＢ細胞活性化の阻害および抗体産生の抑制によって、胎児抗原の認識および抗病原体抗体の産生が阻害されると説明することができる。
　この疾患の病原とされる胎児抗原は同定されていない。胎盤構築完成後に胎児から原因とされる抗原が母体へ流入する事を考慮に入れると妊娠１２週ごろからの治療開始を考えるが、胎盤構築には個人差があり、胎児抗原の移行時期も明確ではないため、より有効な治療を行うためには妊娠初期よりの治療開始が好ましい。
　既存の唯一の予防方法である母体への大量γグロブリン療法の場合、１８週より開始し、出産まで継続投与する必要性があり、医療費（６０万円／週）は著しく高額となるが、本治療法はその１０分の１以下の医療費で妊娠全経過中の治療が行うことができ、適宜その投与量を変更することも容易であるためさらに医療費を節約できる可能性もある。
　既存の唯一の予防方法である母体への大量γグロブリン療法は、大量に集められプールされた血液から精製されるため、血液に含まれる可能性のある感染症に曝露される危険性があり、特に胎児貧血を引き起こすパルボウイルスの感染が問題とされるが、本治療法では他のウイルスを含め感染の危険性は全く無い。
　胎児ヘモクロマトーシスにおいて、妊娠中は流産や早産、子宮内発育不全、羊水過少、胎動不全、胎盤浮腫のいずれかが認められることが多く、出生後は出生直後からの全身状態不良（呼吸・循環不全など）、胎児発育遅延、胎児水腫、肝不全徴候などを認める。新生児血液所見では、凝固障害、胆汁うっ滞、トランスアミナーゼ異常値などをみる。敗血症に起因しない播種性血管内凝固症候群、フェリチン高値αフェトプロテイン高値、トランスフェリン飽和率が高値を示し、画像検査所見ではＭＲＩ　Ｔ２強調画像で肝臓以外の臓器に鉄沈着を示唆する低信号を認める。本治療により、これらの妊娠中の胎児および出生後の新生児の所見が改善することにより評価が可能である。
　本発明により、母体と胎児との関係における液性免疫が関連する疾患、例えば、母体と胎児との関係における液性免疫に起因する不妊・不育症、血液型不適合妊娠、又は胎児ヘモクロマトーシスを治療または改善することができ、妊娠の継続、並びに健常児の出産が可能となる。
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Claims (11)

  1. 　（ｉ）　式（Ｉ）
    （化１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    （式中、Ｒ１及びＲ２、Ｒ３及びＲ４、Ｒ５及びＲ６の隣接するそれぞれの対は、各々独立して、
    （ａ）２つの隣接する水素原子を表すか、もしくはＲ２はアルキル基であってもよく、又は
    （ｂ）結合しているそれぞれの炭素原子どうしの間でもうひとつの結合を形成してもよく；
    Ｒ７は、水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基であるか、もしくはＲ１と一緒になってオキソ基を表わし；
    Ｒ８及びＲ９は独立して、水素原子又はヒドロキシ基を表わし；
    Ｒ１０は、水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基、アルケニル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、又はオキソ基によって置換されたアルキル基を表わし；
    Ｘは、オキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子）、又は式－ＣＨ２Ｏ－で表わされる基を表わし；
    Ｙは、オキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子）、又は式Ｎ－ＮＲ１１Ｒ１２もしくはＮ－ＯＲ１３で表わされる基を表わし；
    Ｒ１１及びＲ１２は独立して、水素原子、アルキル基、アリール基又はトシル基を表わし；
    Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２２及びＲ２３は独立して、水素原子又はアルキル基を表わし；
    Ｒ２４は、所望により置換されていてもよい、１以上の複素原子を含み得る環を表わし；
    ｎは１又は２を表わし、
    上記の意味に加え、さらにＹ、Ｒ１０及びＲ２３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環の、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子より選択される１以上の複素原子を含有する複素環基を形成してもよく、その複素環基は、アルキル基、ヒドロキシ基、アルキルオキシ基、ベンジル基、式－ＣＨ２Ｓｅ（Ｃ６Ｈ５）で表わされる基、及び１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基から選ばれる１以上の基によって置換されていてもよい）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、
    （ｉｉ）サイクロスポリン類、及び
    （ｉｉｉ）ラパマイシンまたはその誘導体、よりなる群から選択される化合物を有効成分として含む、母体と胎児との関係における液性免疫が関連する疾患を治療するための薬剤。
  2. 　式（Ｉ）で表される化合物がタクロリムス又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の薬剤。
  3. 　有効成分が式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式（Ｉ）で表される化合物がタクロリムス又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の薬剤。
  4. 　母体と胎児との関係における液性免疫が関連する疾患が、母体と胎児との関係における液性免疫に起因する不妊・不育症である、請求項１～３のいずれか一項に記載の薬剤。
  5. 　母体と胎児との関係における液性免疫が関連する疾患が、血液型不適合妊娠である、請求項１～３のいずれか一項に記載の薬剤。
  6. 　母体と胎児との関係における液性免疫が関連する疾患が、胎児へモクロマトーシスである、請求項１～３のいずれか一項に記載の薬剤。
  7. 　第２子以降の妊娠に適用される、請求項４～６のいずれか一項に記載の薬剤。
  8. 　妊娠初期より投与される、請求項４～７のいずれか一項に記載の薬剤。
  9. 　妊娠初期より１～１０ｍｇ／日の用量で投与される、請求項４～７のいずれか一項に記載の薬剤。
  10. 　妊娠初期より３～６ｍｇ／日の用量で投与される、請求項９に記載の薬剤。
  11. 　血液型不適合妊娠の可能性のある患者に、妊娠初期より１～１０ｍｇ／日の投与量で投与される、請求項１～３、５、７～９のいずれか一項に記載の薬剤。
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