WO2019220501A1 - 飛行時間型質量分析装置 - Google Patents

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佳克 梅村
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    • H01J49/429—Scanning an electric parameter, e.g. voltage amplitude or frequency

Definitions

  • the present invention relates to a time-of-flight mass spectrometer (hereinafter referred to as “TOFMS” where appropriate), and more specifically, transports ions derived from a sample component generated by an ion source to an ion ejection unit through an ion guide using a high-frequency electric field.
  • TOFMS time-of-flight mass spectrometer
  • the present invention relates to TOFMS that performs mass analysis by injecting from the ion injection unit into a flight space.
  • the TOFMS according to the present invention is particularly suitable for an orthogonal acceleration type TOFMS (hereinafter referred to as “OA-TOFMS” as appropriate).
  • a quadrupole-time-of-flight (hereinafter referred to as “Q-TOF type”) mass spectrometer is known as one type of mass spectrometer.
  • a Q-TOF type mass spectrometer disclosed in Patent Document 1 includes an ion source that performs ionization by an electrospray ionization (ESI) method, and a quadrupole mass that selects ions having a specific mass-to-charge ratio m / z.
  • ESI electrospray ionization
  • a product generated by dissociating ions derived from components in a sample including a filter, a collision cell that dissociates selected ions by collision-induced dissociation (CID), and OA-TOFMS having an orthogonal acceleration unit
  • the ion focusing action by a high-frequency electric field is used.
  • An ion guide is used.
  • an ion guide using an ion converging action by a high-frequency electric field is also arranged inside the collision cell.
  • ions generated by the ion source are introduced into the orthogonal acceleration unit of the OA-TOFMS through a plurality of ion guides, and in the OA-TOFMS Mass spectrometry is performed.
  • the ion travels while vibrating due to the interaction between the charge of the ion and the electric field, but the magnitude of the vibration is the mass-to-charge ratio of the ion and the high-frequency voltage applied to the ion guide.
  • the range of mass-to-charge ratio of ions that can pass through the ion guide depends on the magnitude of the high-frequency voltage applied to the ion guide. Therefore, if the amplitude of the high-frequency voltage applied to the ion guide is constant, the mass-to-charge ratio range of ions that can pass through the ion guide is limited, and it is difficult to acquire a mass spectrum over a wide mass-to-charge ratio range.
  • MS 1 spectrum mass spectrum
  • a plurality of measurements are performed while changing the magnitude of the high-frequency voltage applied to the ion guide, and the difference obtained by each measurement.
  • a method is known in which mass spectra corresponding to a mass-to-charge ratio range are integrated.
  • FIG. 7 shows the mass spectrum obtained by each measurement and all the measurements when acquiring a mass spectrum with a mass range of m / z 10 to 600 and a mass spectrum with a wider mass range of m / z 10 to 2000. It is the schematic diagram which showed the relationship with the mass spectrum which integrated
  • each mass spectrum (hereinafter referred to as “partial mass spectrum” in order to distinguish it from the mass spectrum corresponding to the entire mass range) is acquired.
  • the mass spectrum corresponding to the entire mass range is obtained by integrating a plurality of partial mass spectra obtained for the entire mass range. As shown in FIG. 7, the method of this integration process is the same regardless of the mass range.
  • the above-described conventional mass spectrum integration processing method has a problem that the intensity of the peak in the low mass-to-charge ratio region is significantly reduced when the mass range is widened compared to the case where the mass range is narrow.
  • the intensity of the peak in the low mass-to-charge ratio region indicated by the dotted line in the mass spectrum of the mass range m / z 10 to 600 shown in FIG. It is considerably lower than the intensity of the peak in the same mass-to-charge ratio region.
  • the mass range to be observed is expanded as described above, the sensitivity in the low mass-to-charge ratio region is lowered, and thus the user may miss a peak appearing in the low mass-to-charge ratio region in the mass spectrum of a wide mass range.
  • the intensity of the peak is thus reduced, there is a possibility that the user erroneously determines that the content of a compound containing a large amount is actually small.
  • the peak patterns in the same mass-to-charge ratio range change depending on the mass range, it is difficult to compare mass spectra having different mass ranges.
  • the present invention has been made in order to solve the above-mentioned problems.
  • the object of the present invention is to repeat the measurement while changing the high-frequency voltage applied to one or a plurality of ion guides, and obtained by each measurement.
  • a TOFMS that integrates partial mass spectra to create a mass spectrum in a wider mass-to-charge ratio range, and can reduce a decrease in peak intensity in a low mass-to-charge ratio region when the mass range is expanded. It is.
  • FIG. 6 is a schematic diagram showing normalized intensities of ions to be measured whose mass-to-charge ratios are m / z 200, m / z 500, and m / z 800 with respect to the set m / z.
  • ions having a mass to charge ratio of m / z 200 do not pass at all, and ions having a mass to charge ratio of m / z 400 or m / z 800 pass with high efficiency. It is shown that. As described above, the low mass cut-off characteristic is quite remarkable for the set m / z. On the other hand, ions having a mass-to-charge ratio of m / z 800 can pass almost uniformly with high efficiency when the set m / z is in the range of about 300 to 1150.
  • the present inventor has conceived that the measurement is performed a plurality of times after adjusting the setting m / z so as not to be disadvantageous in the low mass-to-charge ratio region from the viewpoint of detection sensitivity of ions.
  • the present invention has been completed.
  • the present invention injects an ion source that ionizes a sample component and ions generated from the ion source or another ion derived from the generated ions into a flight space.
  • a time-of-flight mass analyzing unit including an ion emitting unit that performs, and one or a plurality of ion transport optics disposed between the ion source and the ion emitting unit to converge and transport ions by the action of a high-frequency electric field
  • a time-of-flight mass spectrometer comprising: a) a voltage generator for applying a high-frequency voltage for forming a high-frequency electric field to the one or more ion transport optical elements, and b) The ion transport in each measurement in a plurality of measurements with different measurement target mass-to-charge ratio ranges to obtain a mass spectrum covering the entire mass-to-charge ratio range of the mass range with respect to the designated observation target mass range.
  • a control unit that determines a high-frequency voltage to be applied to each optical element and controls each unit to perform measurement while changing the high-frequency voltage to be applied to each of the ion transport optical elements by the voltage generation unit; Even when the widths are different, the ratio of the measurement under a high frequency voltage in which the passage efficiency of ions in the low mass-to-charge ratio region is relatively high in the plurality of measurements is approximately the same,
  • a controller that determines the high-frequency voltage in each measurement; c) a mass spectrum integration processing unit for accumulating mass spectrum data respectively obtained by measurements performed a plurality of times under the control of the control unit to obtain a mass spectrum corresponding to the mass range; It is characterized by having.
  • the user designates the mass range to be observed according to the purpose of analysis or according to the type of analysis object.
  • the control unit performs ion measurement for each measurement in a plurality of measurements with different measurement target mass-to-charge ratio ranges to obtain a mass spectrum covering the entire mass-to-charge ratio range of the mass range.
  • a high frequency voltage applied to each of the transport optical elements is determined.
  • changing the magnitude (amplitude) of the high-frequency voltage changes the mass-to-charge ratio range of ions that are stably converged, so it is necessary to determine the high-frequency voltage appropriately according to the mass-to-charge ratio range to be measured. is there.
  • the control unit performs measurement at a high frequency voltage in which the passage efficiency of ions in the low mass-to-charge ratio region is relatively high in the plurality of measurements.
  • the high frequency voltage is determined so as to be about the same as when the upper limit is low.
  • the ion intensity in the low mass to charge ratio region is relatively high (that is, not cut by the low mass cutoff).
  • the ion intensity in the low mass-to-charge ratio region is more reflected in the mass spectrum after integration than in the past.
  • control unit is configured based on a table or a calculation formula in which the relationship between the position on the axis between the upper limit and the lower limit of the mass range and the high-frequency voltage is substantially the same for different mass ranges. It is preferable that the high frequency voltage be determined.
  • the present invention is, for example, a Q-TOF type mass spectrometer. That is, according to one embodiment of the present invention, a quadrupole mass filter capable of selectively passing ions having a specific mass-to-charge ratio between the ion source and the ion ejection unit, and an ion A collision cell for dissociation, and the quadrupole mass filter when the quadrupole mass filter is operated so as not to perform ion selection, and an ion guide disposed in the collision cell, Each may be configured as one of the ion transport optical elements.
  • one or more ion guides disposed between the ion source and the quadrupole mass filter can be used as the ion transport optical element.
  • the present invention it is possible to reduce the decrease in peak intensity in the low mass-to-charge ratio region when the mass range to be observed is expanded. Thereby, when the mass range is changed, the similarity of the peak patterns corresponding to the same mass-to-charge ratio range in the mass spectrum is improved, and the mass spectra of different mass ranges can be easily compared. In addition, it is possible to prevent oversight of peaks observed in the low mass-to-charge ratio region, or to prevent an underestimation of the content of compounds in which peaks are observed in the low mass-to-charge ratio region. .
  • mold mass spectrometer which is one Example of this invention.
  • strength of the ion of the measuring object whose mass to charge ratio which passes an ion guide with respect to setting m / z is m / z200, m / z500, m / z800. Shows the relationship between the mass spectrum obtained by each measurement and the integrated mass spectrum when acquiring a mass spectrum with a mass range of m / z 10-600 and a mass spectrum with a wider mass range of m / z 10-2000.
  • FIG. 1 is a configuration diagram of a main part of the Q-TOF mass spectrometer of the present embodiment.
  • the Q-TOF type mass spectrometer of the present embodiment has a multistage differential exhaust system configuration.
  • the chamber 1 there is an ionization chamber 2 that is an almost atmospheric pressure atmosphere, and a second analysis with the highest degree of vacuum.
  • a chamber 6, a first intermediate vacuum chamber 3, a second intermediate vacuum chamber 4, and a first analysis chamber 5 are provided in which the degree of vacuum increases in order from the ionization chamber 2 toward the second analysis chamber 6.
  • the ionization chamber 2 is provided with an ESI spray 7 for performing ionization by an electrospray ionization (ESI) method.
  • ESI electrospray ionization
  • a liquid sample containing a target compound is supplied to the ESI spray 7, a charged liquid is supplied from the tip of the spray 7.
  • the droplets are sprayed, and ions derived from the target compound are generated in the process of breaking the charged droplets and evaporating the solvent.
  • the ionization method is not limited to this, and other ionization methods such as an atmospheric pressure chemical ionization (APCI) method and an atmospheric pressure photoionization (APPI) method may be used.
  • APCI atmospheric pressure chemical ionization
  • APPI atmospheric pressure photoionization
  • ions generated in the ionization chamber 2 are sent to the first intermediate vacuum chamber 3 through the heating capillary 8, converged by the array-type ion guide 9 disposed in the first intermediate vacuum chamber 3, and passed through the skimmer 10. 2 is sent to the intermediate vacuum chamber 4. Further, the ions are converged by a multipole ion guide 11 disposed in the second intermediate vacuum chamber 4 and sent to the first analysis chamber 5.
  • a quadrupole mass filter 12 and a collision cell 13 in which a multipole ion guide 14 is disposed are provided in the first analysis chamber 5.
  • ions derived from the sample are introduced into the quadrupole mass filter 12.
  • MS / MS analysis ions having a specific mass-to-charge ratio corresponding to the voltage applied to the quadrupole mass filter 12 are converted into the quadrupole. Pass through the mass filter 12. These ions are introduced into the collision cell 13 as precursor ions, and the precursor ions are dissociated by contact with the collision gas supplied into the collision cell 13 to generate various product ions.
  • MS 1 analysis normal mass analysis
  • ions derived from the sample components pass through the quadrupole mass filter 12 almost as they are (however, as will be described later, the mass-to-charge ratio that actually passes through). The energy is reduced (ie, cooled) by contact with the collision gas that is introduced into the collision cell 13 (limited range) and fed into the collision cell 13.
  • the ions derived from the sample components are transported while being converged in the collision cell 13, and the ions discharged from the collision cell 13 are introduced into the second analysis chamber 6 through the ion passage port 15 while being guided by the ion transport optical system 16.
  • the ions introduced into the X-axis direction in 17 are ejected by being accelerated in the Z-axis direction at a predetermined timing. As shown by a two-dot chain line in FIG.
  • the ejected ions are free-flighted in the flying space 18 and then turned back by the reflected electric field formed by the reflector 19.
  • the detector 20 is reached.
  • the time of flight from when the ions leave the orthogonal acceleration unit 17 until they reach the ion detector 20 depends on the mass-to-charge ratio of the ions.
  • the data processing unit 30 includes a data collection unit 31 and a mass spectrum integration processing unit 32 as functional blocks.
  • the data collection unit 31 receives the detection signal from the ion detector 20 and digitizes and accumulates the signal.
  • the mass spectrum integration processing unit 32 creates a time-of-flight spectrum based on the collected data, and creates a mass spectrum by converting the flight time into a mass-to-charge ratio. Further, the mass spectrum integration processing unit 32 integrates partial mass spectra obtained by each measurement that is actually measured a plurality of times as will be described later, and creates a mass spectrum in a wider mass-to-charge ratio range.
  • the first to fourth voltage generators 21 to 24 apply predetermined high-frequency voltages to the array type ion guide 9, the multipole ion guide 11, the quadrupole mass filter 12, and the ion guide 14, respectively.
  • An appropriate DC voltage is also applied to each part including these electrodes, but the description of the voltage generating part for that purpose is omitted here.
  • a predetermined DC voltage is also applied to each of the other parts, for example, the heating capillary 8 and the skimmer 10, but the description thereof is omitted. That is, here, only components that apply a high-frequency voltage to an ion optical element having a function of converging and transporting ions by a high-frequency electric field related to a characteristic operation in the apparatus of this embodiment are described.
  • the first to fourth voltage generators 21 to 24 are all controlled by the analysis controller 40.
  • the analysis control unit 40 includes a normal analysis execution control unit 41 and a high-frequency voltage scanning table storage unit 42 as functional blocks.
  • the input unit 44 receives user operations, and the main control unit 43 is responsible for overall control of the user interface and the entire apparatus.
  • the analysis control unit 40, the main control unit 43, and the data processing unit 30 as a whole or a part thereof have a personal computer as an entity, and execute dedicated control / processing software installed in the computer. It can be embodied by this.
  • MS / MS analysis can be performed by dissociating ions in the collision cell 13, but as described above, MS 1 that does not dissociate ions in the collision cell 13 is possible. Analysis can also be performed.
  • characteristic control and processing are performed when normal MS 1 analysis is performed. The characteristic control and processing operations will be described below with reference to FIGS.
  • FIG. 2 is a diagram showing an example of the high-frequency voltage scanning table in FIG. 1
  • FIG. 3 is a conceptual diagram showing the relationship between the set m / z and the high-frequency voltage parameter in the Q-TOF mass spectrometer of this embodiment.
  • FIG. 4 shows an example of a high-frequency voltage scanning table used in a conventional Q-TOF mass spectrometer for comparison with FIGS. 2 and 3, and FIG. 4 shows a conventional Q-TOF type.
  • FIG. 5 shows a schematic diagram of the relationship between the set m / z and the high-frequency voltage parameter in the mass spectrometer.
  • the quadrupole mass filter 12 transports ions to the subsequent stage while converging ions by the action of a high-frequency electric field, so that the quadrupole mass filter 12 is similar to the ion guides 9, 11, and 14.
  • the array-type ion guide 9 and the multipole ion guide 11 are treated as one ion guide A, the quadrupole mass filter 12 is the ion guide B, and the ion guide 14 is the ion guide C.
  • the relationship between the set m / z and the high frequency parameter is exactly the same in the mass to charge ratio range corresponding to the mass range m / z 10 to 600, and the mass range m / z 10 In the range of m / z 600 to 2000 at ⁇ 2000, the high frequency parameter is constant.
  • the entire mass-to-mass-to-charge ratio range is divided into approximately six equal parts in any mass range.
  • the same high-frequency parameters are defined for the boundary settings m / z of the same section in different mass ranges, where the mass-to-charge ratios of the boundaries of the six sections are each set m / z.
  • the same high-frequency parameter is set for the setting m / z 1000 in the mass range m / z 10 to 2000 and the setting m / z 300 in the mass range m / z 10 to 600. Therefore, as shown in FIG.
  • the relationship between the position on the axis between the upper and lower limits of the mass range and the high frequency voltage is substantially the same. It has become.
  • the broken line indicating the relationship between the set m / z and the high frequency parameter in the mass range m / z 10 to 2000 is the horizontal line indicating the relationship between the set m / z and the high frequency parameter in the mass range m / z 10 to 600 as it is.
  • the shape is enlarged in the direction of the mass-to-charge ratio axis.
  • the normal analysis execution control unit 41 acquires a high-frequency parameter table corresponding to the designated mass range from the high-frequency voltage scanning table storage unit 42, and determines a high-frequency voltage to be applied to the ion guides A, B, and C according to the acquired table.
  • the normal analysis execution control unit 41 sets m / z to increase by a predetermined mass-to-charge ratio (for example, m / z / 50 as in the example shown in FIG. 7) within the mass-to-charge ratio range of the designated mass range.
  • the high frequency parameters corresponding to the set m / z are acquired from the high frequency parameter table, and the voltage generators 21 to 24 are controlled to apply the high frequency voltage according to the acquired high frequency parameters to the ion guides A, B, and C. To do.
  • the high frequency parameter corresponding to the setting m / z that is not on the high frequency parameter table may be obtained by a technique such as linear interpolation.
  • the normal analysis execution control unit 41 repeats the same measurement while changing the setting m / z stepwise, that is, while changing the high-frequency voltage applied to the ion guides A, B, and C. Then, a plurality of measurements with respect to the setting m / z for the entire mass-to-charge ratio range of the mass range is executed, and the measurement is terminated.
  • the mass range m / z in the apparatus of this embodiment is 10 to 2000.
  • the change in the high-frequency voltage becomes gentler than the change in the high-frequency voltage when the mass range is 10 to 2000 in the conventional apparatus. Therefore, in the apparatus of the present embodiment, when the mass range is wide, a large amount of mass spectrum data in which the detection sensitivity of ions in the low mass to charge ratio region is substantially high is collected.
  • the mass spectrum integration processing unit 32 integrates mass spectrum data corresponding to a plurality of measurements obtained for the entire mass range. As described above, the mass spectrum data generally has ion intensity in the low mass-to-charge ratio region. Since it is higher, a peak in the low mass to charge ratio region is easily observed in the mass spectrum created by the integration process.
  • the Q-TOF mass spectrometer of the present embodiment can obtain a mass spectrum with sufficiently high sensitivity in the low mass to charge ratio region even when the mass range is wide.
  • the mass range is wide or narrow, it is difficult for differences in peak patterns for the same mass-to-charge ratio range to occur. This facilitates comparison of mass spectra obtained under different mass ranges.
  • the present invention is applied to a Q-TOF type mass spectrometer capable of performing MS / MS analysis.
  • the present invention is applied to a mass spectrometer such as OA-TOFMS capable of performing only normal mass spectrometry.
  • the present invention can also be applied.

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Abstract

広いマスレンジについてのマススペクトルを取得する際に、通常分析実行制御部（４１）は設定m/zを所定m/zずつ変化させながら測定を繰り返すように各部を制御し、マススペクトル積算処理部（３２）は各測定で得られたデータを積算してマススペクトルを作成する。設定m/zに応じてイオンガイド（９、１１）等に印加する高周波電圧を変化させるが、マスレンジに拘わらずマスレンジの上限と下限との間の軸上の位置と高周波電圧との関係が略同一であるテーブルを用いて、設定m/zに対する高周波電圧を決定する。それにより、マスレンジが広い場合にも低質量電荷比領域の感度が高いマススペクトルデータが多く得られるので、積算処理後のマススペクトルにおける低質量電荷比領域の感度低下を軽減することができる。

Description

飛行時間型質量分析装置
　本発明は飛行時間型質量分析装置（以下、適宜「ＴＯＦＭＳ」と称す）に関し、さらに詳しくは、イオン源で生成された試料成分由来のイオンを高周波電場を利用したイオンガイドを通してイオン射出部まで輸送し、該イオン射出部から飛行空間に射出して質量分析するＴＯＦＭＳに関する。本発明に係るＴＯＦＭＳは、特に直交加速方式のＴＯＦＭＳ（以下、適宜「ＯＡ－ＴＯＦＭＳ」と称す）に好適である。
　質量分析装置の一つの方式として、四重極－飛行時間型（以下「Ｑ－ＴＯＦ型」と称す）質量分析装置が知られている。例えば特許文献１に開示されているＱ－ＴＯＦ型質量分析装置は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）法によるイオン化を行うイオン源、特定の質量電荷比m/zを有するイオンを選択する四重極マスフィルタ、その選択されたイオンを衝突誘起解離（ＣＩＤ）により解離させるコリジョンセル、及び、直交加速部を有するＯＡ－ＴＯＦＭＳ、を備え、試料中の成分由来のイオンを解離させることで生成されたプロダクトイオンについての高精度、高分解能のマススペクトルを取得する、つまりはＭＳ／ＭＳ（＝ＭＳ2）分析を実行することができるようになっている。
　上記Ｑ－ＴＯＦ型質量分析装置では、略大気圧の下で生成されたイオンを真空室内に配置された四重極マスフィルタまで効率良く輸送するために、高周波電場によるイオンの収束作用を利用したイオンガイドが用いられている。また、コリジョンセルの内部にも高周波電場によるイオンの収束作用を利用したイオンガイドが配置されている。さらにまた、Ｑ－ＴＯＦ型質量分析装置においてＭＳ／ＭＳ分析ではなく、コリジョンセル内でイオンを解離させずに通常の質量分析（いわゆるＭＳ1分析）を実行する際には、四重極マスフィルタは高周波電場によるイオンの収束作用を利用した単なるイオンガイドとして機能する。
　上述したようにＱ－ＴＯＦ型質量分析装置で通常の質量分析を実行する場合、イオン源で生成されたイオンは複数のイオンガイドを経てＯＡ－ＴＯＦＭＳの直交加速部に導入され、ＯＡ－ＴＯＦＭＳにおいて質量分析が実行される。高周波電場を利用したイオンガイドでは、イオンはそのイオンが持つ電荷と電場との相互作用により振動しながら進行するが、振動の大きさはイオンの質量電荷比とイオンガイドに印加される高周波電圧の大きさ（振幅）に依存する。そのため、イオンガイドを通過し得るイオンの質量電荷比の範囲は該イオンガイドに印加される高周波電圧の大きさに依存する。したがって、イオンガイドに印加する高周波電圧の振幅を一定にすると、そのイオンガイドを通過し得るイオンの質量電荷比範囲は制約を受け、幅広い質量電荷比範囲に亘るマススペクトルを取得することは難しい。
　そこで、広い質量電荷比範囲に亘るマススペクトル（ＭＳ1スペクトル）を取得するために、イオンガイドに印加する高周波電圧の大きさを変化させつつ複数回の測定を実行し、各測定により得られる異なる質量電荷比範囲に対応するマススペクトルを積算するという方法が知られている。
　図７は、マスレンジをm/z１０～６００としたマススペクトルとマスレンジをより広いm/z１０～２０００としたマススペクトルを取得する際における、１回毎の測定で得られるマススペクトルと全測定で得られるマススペクトルを積算したマススペクトルとの関係を示した模式図である。ここでは、マスレンジの質量電荷比範囲内で質量電荷比を５０ずつ増加させながらそれぞれマススペクトル（以下、これをマスレンジ全体に対応するマススペクトルと区別するために「部分マススペクトル」という）を取得し、マスレンジ全体について得られた複数の部分マススペクトルを積算することでマスレンジ全体に対応するマススペクトルを求めている。図７に示すように、この積算処理のやり方はマスレンジに拘わらず同じである。
国際公開第２０１８／０２０６００号パンフレット 特開２０１３－２４７０００号公報
　しかしながら、上述した従来のマススペクトルの積算処理方法では、マスレンジが狭い場合に比べてマスレンジを広くした場合に、低質量電荷比領域のピークの強度が著しく低下してしまうという問題があった。例えば、図７（ｂ）に示すマスレンジm/z１０～２０００のマススペクトルにおいて点線で示す低質量電荷比領域のピークの強度は、図７（ａ）に示すマスレンジm/z１０～６００のマススペクトルにおける同じ質量電荷比領域のピークの強度に比べてかなり低くなっている。このように観測対象のマスレンジを広げると低質量電荷比領域の感度が下がってしまうため、広いマスレンジのマススペクトルでは低質量電荷比領域に現れるピークをユーザが見逃してしまうおそれがあった。また、このようにピークの強度が低くなるため、実際には多くの量が含まれている化合物について含有量が僅かであるとユーザが誤って判断するおそれもあった。さらにまた、マスレンジによって同じ質量電荷比範囲におけるピークパターンが変化してしまうことになるため、マスレンジの異なるマススペクトル同士を比較することが困難であった。
　本発明は上記課題を解決するために成されたものであり、その目的とするところは、１又は複数のイオンガイドに印加する高周波電圧を変化させながら測定を繰り返し、その各測定で得られた部分マススペクトルを積算して、より広い質量電荷比範囲のマススペクトルを作成するＴＯＦＭＳにおいて、マスレンジを広げたときの低質量電荷比領域におけるピーク強度の低下を軽減することができるＴＯＦＭＳを提供することである。
　本発明者らは従来のマススペクトル積算処理手法における上記課題の原因を実験やその考察により解明した。即ち、高周波電場の作用を利用してイオンを収束させつつ輸送するイオンガイドでは、いわゆる低マスカットオフ（Low-mass Cut-off）という現象がある。これは、イオンの収束性を上げるために閉じ込めポテンシャルを深くしようとする、低質量電荷比のイオンが安定的に輸送されにくくなるという現象である。図６は、設定m/zに対して質量電荷比がm/z２００、m/z５００、m/z８００である測定対象のイオンの強度を規格化して示した概略図である。例えば設定m/zが４００～６００程度であるとき、質量電荷比がm/z２００であるイオンは全く通過せず、質量電荷比がm/z４００やm/z８００であるイオンは高い効率で通過することを示している。このように設定m/zに対して低マスカットオフ特性はかなり顕著である。一方で、質量電荷比がm/z８００であるイオンは設定m/zが３００～１１５０程度の範囲でほぼ一様に高い効率で通過し得る。
　図７に示したように設定m/zを変えながら測定を繰り返す場合、マスレンジが狭い場合でも広い場合でも同じように設定m/zを線形に、つまりは同じ質量電荷比間隔で変えながら測定を繰り返すため、一見したところ、異なるマスレンジに対しバランスが取れているようにみえる。しかしながら、実際には低マスカットオフのために、低質量電荷領域のイオンは相対的に積算後のマススペクトルに反映されにくく、設定m/zが比較的大きい部分マススペクトルが積算される回数が増えるほど、つまりはマスレンジの上限が高くなるほど、この傾向は顕著になる。こうしたことから考えれば、マスレンジが狭い場合でも広い場合でも同じように設定m/zを線形に変えながら測定を繰り返すことは、イオンの検出感度の観点からみると低質量電荷比領域に不利であることは明らかである。本発明者はこうした知見に基づき、イオンの検出感度の観点からみたときに低質量電荷比領域に不利にならないような設定m/zを調整したうえで複数回の測定を実施することに想到し、本発明を完成させるに至った。
　即ち、上記課題を解決するために成された本発明は、試料成分をイオン化するイオン源と、該イオン源で生成されたイオン又はその生成されたイオンから派生した別のイオンを飛行空間に射出するイオン射出部を含む飛行時間型質量分析部と、前記イオン源と前記イオン射出部との間に配設された、高周波電場の作用によりイオンを収束しつつ輸送する一又は複数のイオン輸送光学素子と、を具備する飛行時間型質量分析装置において、
　a)前記一又は複数のイオン輸送光学素子に、高周波電場を形成するための高周波電圧をそれぞれ印加する電圧発生部と、
　b)指定された観測対象のマスレンジに対し、該マスレンジの質量電荷比範囲全体をカバーするマススペクトルを取得するための、測定対象質量電荷比範囲が異なる複数回の測定における各測定で前記イオン輸送光学素子にそれぞれ印加する高周波電圧を決め、前記電圧発生部により前記イオン輸送光学素子にそれぞれ印加する高周波電圧を変化させつつ測定を実行するように各部を制御する制御部であって、前記マスレンジの広さが異なる場合でも、前記複数回の測定の中で低質量電荷比領域のイオンの通過効率が相対的に高い状態である高周波電圧の下での測定の割合が同程度となるように、各測定における高周波電圧を決める制御部と、
　c)前記制御部の制御の下で複数回実行された測定によりそれぞれ得られたマススペクトルデータを積算して、前記マスレンジに対応するマススペクトルを求めるマススペクトル積算処理部と、
　を備えることを特徴としている。
　本発明において典型的には、解析の目的に応じて又は解析対象物の種類に応じてユーザが観測対象のマスレンジを指定する。観測対象のマスレンジが指定されると、制御部は、そのマスレンジの質量電荷比範囲全体をカバーするマススペクトルを取得するための、測定対象質量電荷比範囲が異なる複数回の測定における各測定でイオン輸送光学素子にそれぞれ印加する高周波電圧を決定する。既に述べたように、高周波電圧の大きさ（振幅）を変えると安定的に収束されるイオンの質量電荷比範囲が変わるため、測定対象質量電荷比範囲に応じて適切に高周波電圧を決める必要がある。このとき制御部は、マスレンジの上限が高い場合でも、複数回の測定の中で、低質量電荷比領域のイオンの通過効率が相対的に高い状態である高周波電圧での測定の割合がマスレンジの上限が低い場合と同程度になるように高周波電圧を決定する。
　上述したように従来のマススペクトル積算処理手法では、マスレンジの上限が高くなるほど、低マスカットオフのために感度が下がる低質量電荷領域が軽視されることになるため、この領域のイオンの強度が積算後のマススペクトルに反映されにくくなる。これに対し、本発明では上述したように、マスレンジの上限が高い、つまりはマスレンジが広い場合に、低質量電荷比領域のイオン強度が相対的に高い（つまりは低マスカットオフによりカットされていない又はそのカットの程度が小さい）状態での測定の割合が多いので、従来に比べて、積算後のマススペクトルに低質量電荷比領域のイオン強度がより反映されるようになる。これにより、マススペクトル積算処理部による積算後のマススペクトルにおいて低質量電荷比領域の感度低下が軽減される。
　図７に示したように、マスレンジの質量電荷比範囲内で設定m/zを線形に、つまりは同じ質量電荷比間隔で変えながら複数の測定を行うことは、ユーザの目から見れば十分に妥当な制御である。しかしながら、マスレンジに拘わらず、同じ設定m/zに同じ高周波電圧が対応付けられているテーブル（後述の図４参照）や計算式を用いて、設定m/zを線形に変えながら測定を行うと上述したような問題が生じることになる。
　そこで、本発明の好ましい一態様として、前記制御部は、異なるマスレンジについて、マスレンジの上限と下限との間の軸上の位置と高周波電圧との関係が略同一であるテーブル又は計算式に基づいて高周波電圧を決める構成とするとよい。
　この構成によれば、マスレンジの質量電荷比範囲内で設定m/zを同じ質量電荷比ずつ変えながら複数の測定を行ったときに、マスレンジが広いほど高周波電圧の変化は緩やかになる。これにより、マスレンジが広い場合に相対的に低質量電荷比領域のイオンの強度の重みが増し、積算後のマススペクトルにおける低質量電荷比領域の感度低下を軽減することができる。
　また、本発明は例えばＱ－ＴＯＦ型質量分析装置である。
　即ち、本発明の一実施態様は、前記イオン源と前記イオン射出部との間に、特定の質量電荷比を有するイオンを選択的に通過させることが可能な四重極マスフィルタと、イオンを解離させるためのコリジョンセルと、を備え、前記四重極マスフィルタをイオン選択を行わないように動作させたときの該四重極マスフィルタ、及び前記コリジョンセル内に配置されたイオンガイドを、それぞれ前記イオン輸送光学素子の一つとする構成とすることができる。
　また、この構成ではさらに、前記イオン源と前記四重極マスフィルタとの間に配設される一又は複数のイオンガイドを前記イオン輸送光学素子とすることができる。
　本発明によれば、観測対象であるマスレンジを広げたときの低質量電荷比領域におけるピーク強度の低下を軽減することができる。それにより、マスレンジを変えたときにマススペクトルにおいて同じ質量電荷比範囲に対応するピークのパターンの類似性が向上し、異なるマスレンジのマススペクトル同士を比較し易くなる。また、低質量電荷比領域に観測されるピークの見逃しを防止したり、或いは、低質量電荷比領域にピークが観測される化合物の含有量を過少に評価することを防止したりすることができる。
本発明の一実施例であるＱ－ＴＯＦ型質量分析装置の要部の構成図。 本実施例のＱ－ＴＯＦ型質量分析装置で用いられる高周波電圧走査用テーブルの一例を示す図。 本実施例のＱ－ＴＯＦ型質量分析装置における設定m/zと高周波電圧パラメータとの関係を示す概念図。 従来のＱ－ＴＯＦ型質量分析装置で用いられる高周波電圧走査用テーブルの一例を示す図。 従来のＱ－ＴＯＦ型質量分析装置における設定m/zと高周波電圧パラメータとの関係の概略図。 設定m/zに対してイオンガイドを通過する質量電荷比がm/z２００、m/z５００、m/z８００である測定対象のイオンの強度を規格化して示した概略図。 マスレンジをm/z１０～６００としたマススペクトルとマスレンジをより広いm/z１０～２０００としたマススペクトルを取得する際における、１回毎の測定で得られるマススペクトルと積算マススペクトルとの関係を示した模式図。
　本発明の一実施例であるＱ－ＴＯＦ型質量分析装置について、添付図面を参照して説明する。
　図１は本実施例のＱ－ＴＯＦ型質量分析装置の要部の構成図である。
　本実施例のＱ－ＴＯＦ型質量分析装置は多段差動排気系の構成を有しており、チャンバ１内には、略大気圧雰囲気であるイオン化室２と、最も真空度の高い第２分析室６と、イオン化室２から第２分析室６に向かって順に真空度が高くなる、第１中間真空室３、第２中間真空室４、及び第１分析室５が設けられている。
　イオン化室２には、エレクトロスプレイイオン化（ＥＳＩ）法によるイオン化を行うためのＥＳＩスプレー７が設けられ、目的化合物を含む液体試料がＥＳＩスプレー７に供給されると、該スプレー７の先端から帯電液滴が噴霧され、該帯電液滴が分裂し溶媒が蒸発する過程で目的化合物由来のイオンが生成される。なお、イオン化法はこれに限らず、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）法、大気圧光イオン化（ＡＰＰＩ）法などの他のイオン化法を用いてもよい。
　イオン化室２内で生成された各種イオンは加熱キャピラリ８を通して第１中間真空室３へ送られ、第１中間真空室３内に配置されているアレイ型イオンガイド９により収束されてスキマー１０を通して第２中間真空室４へ送られる。さらに、イオンは第２中間真空室４内に配置されている多重極型イオンガイド１１により収束されて第１分析室５へ送られる。第１分析室５内には、四重極マスフィルタ１２と、多重極型のイオンガイド１４が内部に配置されたコリジョンセル１３とが設けられている。
　試料由来の各種イオンは四重極マスフィルタ１２に導入され、ＭＳ／ＭＳ分析時には、四重極マスフィルタ１２に印加されている電圧に応じた特定の質量電荷比を有するイオンが該四重極マスフィルタ１２を通り抜ける。このイオンはプリカーサイオンとしてコリジョンセル１３に導入され、コリジョンセル１３内に供給されるコリジョンガスとの接触によってプリカーサイオンは解離し各種のプロダクトイオンが生成される。一方、イオン解離を伴わない通常の質量分析（ＭＳ1分析）時には、試料成分由来のイオンは四重極マスフィルタ１２をほぼそのまま通過し（ただし、後述するように実際には通過する質量電荷比範囲は限られる）コリジョンセル１３に導入され、コリジョンセル１３内に供給されるコリジョンガスとの接触によってエネルギが減じられる（つまりはクーリングされる）。
　コリジョンセル１３内で試料成分由来のイオンは収束されつつ輸送され、コリジョンセル１３から排出されたイオンはイオン輸送光学系１６により案内されつつイオン通過口１５を経て第２分析室６内に導入される。第２分析室６内には、イオン射出分である直交加速部１７、リフレクタ１９が配置された飛行空間１８、及びイオン検出器２０が設けられており、イオン光軸Ｃに沿って直交加速部１７にＸ軸方向に導入されたイオンは所定のタイミングでＺ軸方向に加速されることで射出される。射出されたイオンは、図１中に２点鎖線で示すように、飛行空間１８内を自由飛行したあとリフレクタ１９により形成される反射電場で折り返され、再び飛行空間１８内を自由飛行してイオン検出器２０に到達する。イオンが直交加速部１７を出発した時点からイオン検出器２０に到達するまでの飛行時間はイオンの質量電荷比に依存する。
　データ処理部３０は機能ブロックとして、データ収集部３１と、マススペクトル積算処理部３２とを含む。データ収集部３１はイオン検出器２０から検出信号を受けて該信号をデジタル化して蓄積する。マススペクトル積算処理部３２は、収集されたデータに基づいて飛行時間スペクトルを作成し、飛行時間を質量電荷比に換算することでマススペクトルを作成する。またマススペクトル積算処理部３２は、後述するように複数回実測される各測定で得られた部分マススペクトルを積算して、より広い質量電荷比範囲のマススペクトルを作成する。
　第１乃至第４電圧発生部２１～２４はそれぞれ、アレイ型イオンガイド９、多重極型イオンガイド１１、四重極マスフィルタ１２、及びイオンガイド１４に所定の高周波電圧を印加する。また、これら電極を含む各部には適宜の直流電圧も印加されるが、ここではそのための電圧発生部については記載を省略している。また、これら以外の各部、例えば加熱キャピラリ８やスキマー１０等にもそれぞれ所定の直流電圧が印加されるが、これについての記載を省略している。即ち、ここでは、本実施例の装置における特徴的な動作に関連する高周波電場によってイオンを収束させつつ輸送する機能を有するイオン光学素子に高周波電圧を印加する構成要素のみを記載している。
　上記第１乃至第４電圧発生部２１～２４はいずれも分析制御部４０より制御される。分析制御部４０は機能ブロックとして、通常分析実行制御部４１、高周波電圧走査用テーブル記憶部４２を含む。また、入力部４４はユーザによる操作を受け付けるものであり、主制御部４３はユーザインターフェイスや装置全体の統括的な制御を担うものである。
　なお、分析制御部４０、主制御部４３、及びデータ処理部３０の全体又はその一部は、パーソナルコンピュータをその実体とし、該コンピュータにインストールされた専用の制御・処理ソフトウェアを該コンピュータで実行することにより具現化されるものとすることができる。
　本実施例のＱ－ＴＯＦ型質量分析装置では、コリジョンセル１３においてイオンを解離させることでＭＳ／ＭＳ分析を行うことができるが、上述したように、コリジョンセル１３内でイオンを解離させないＭＳ1分析を行うことも可能である。本実施例のＱ－ＴＯＦ型質量分析装置では、通常のＭＳ1分析を実行する際に特徴的な制御及び処理を行う。以下、その特徴的な制御及び処理の動作について図２、図３を参照しつつ説明する。
　図２は図１中の高周波電圧走査用テーブルの一例を示す図、図３は本実施例のＱ－ＴＯＦ型質量分析装置における設定m/zと高周波電圧パラメータとの関係を示す概念図である。また、これら図２、図３との比較の対象とするべく、従来のＱ－ＴＯＦ型質量分析装置で用いられる高周波電圧走査用テーブルの一例を示す図を図４に、従来のＱ－ＴＯＦ型質量分析装置における設定m/zと高周波電圧パラメータとの関係の概略図を図５に示す。
　通常分析を行う場合、四重極マスフィルタ１２は高周波電場の作用によりイオンを収束させつつ後段へと輸送するものであるから、イオンガイド９、１１、１４と同様に、四重極マスフィルタ１２は実質的に高周波電場を用いたイオンガイドである。したがって、イオン源で生成された試料成分由来のイオンは、アレイ型イオンガイド９、多重極型イオンガイド１１、四重極マスフィルタ１２、及びイオンガイド１４という四つのイオンガイドを経て直交加速部１７に導入されることになる。高周波電場を利用したイオンガイドはいずれも、通過させるイオンの質量電荷比範囲が制約を受ける。ここでは説明を簡単にするために、アレイ型イオンガイド９と多重極型イオンガイド１１とを一つのイオンガイドＡとして扱い、四重極マスフィルタ１２をイオンガイドＢ、イオンガイド１４をイオンガイドＣとする。
　いま、m/z１０～６００であるマスレンジとm/z １０～２０００であるマスレンジの二つについて、積算マススペクトルを取得する場合について考える。図４に示すように、従来装置における高周波電圧走査用テーブルでは、マスレンジに依らず、同じ設定m/zに対する高周波パラメータ（高周波電圧の振幅を決めるパラメータの相対値）は同じである。したがって、図５に示すように、マスレンジm/z１０～２０００においてマスレンジm/z１０～６００に相当する質量電荷比範囲では設定m/zと高周波パラメータとの関係は全く同じであり、マスレンジm/z１０～２０００におけるm/z６００～２０００の範囲では高周波パラメータは一定である。
　これに対し、本実施例のＱ－ＴＯＦ型質量分析装置における高周波電圧走査用テーブルでは、図２に示すように、いずれのマスレンジにおいてもマスレンジの質量電荷比範囲全体がほぼ６等分に区分され、その六つの区分の境界の質量電荷比をそれぞれ設定m/zとして、異なるマスレンジにおける同じ区分の境界の設定m/zに同じ高周波パラメータが定められている。具体的には、例えばマスレンジm/z１０～２０００における設定m/z１０００とマスレンジm/z１０～６００における設定m/z３００とに同じ高周波パラメータが定められている。したがって、図３に示すように、マスレンジm/z１０～２０００とマスレンジm/z１０～６００のいずれにおいても、マスレンジの上限と下限との間の軸上の位置と、高周波電圧との関係は略同一になっている。換言すれば、マスレンジm/z１０～２０００における設定m/zと高周波パラメータとの関係を示す折れ線は、マスレンジm/z１０～６００における設定m/zと高周波パラメータとの関係を示す折れ線をそのまま横方向（質量電荷比軸の方向）に拡大した形状である。
　通常の質量分析の実行に先立ってユーザは入力部４４から観測対象のマスレンジを指定する。図２、図３ではマスレンジは２種類のみであるが、より多くの種類のマスレンジを用意しておいてもよい。通常分析実行制御部４１は指定されたマスレンジに対応する高周波パラメータテーブルを高周波電圧走査用テーブル記憶部４２から取得し、取得したテーブルに従ってイオンガイドＡ、Ｂ、Ｃに印加する高周波電圧を決定する。
　即ち、通常分析実行制御部４１は指定されたマスレンジの質量電荷比範囲内で所定の質量電荷比（例えば図７に示した例のようにm/z ５０）ずつ増加するように設定m/zを定め、設定m/zに対応する高周波パラメータを高周波パラメータテーブルから取得し、取得した高周波パラメータに従った高周波電圧をイオンガイドＡ、Ｂ、Ｃに印加するように電圧発生部２１～２４を制御する。なお、一般に行われているように、高周波パラメータテーブル上にない設定m/zに対応する高周波パラメータは線形補間などの手法により求めればよい。
　一つの設定m/zに対応する或る高周波電圧がイオンガイドＡ、Ｂ、Ｃに印加されている状態で、試料成分由来のイオンの測定が実施され、データ収集部３１にはその測定で得られたマススペクトルデータが保存される。通常分析実行制御部４１は設定m/zを段階的に変更しつつ、つまりはイオンガイドＡ、Ｂ、Ｃに印加する高周波電圧を変更しつつ同様の測定を繰り返す。そして、マスレンジの質量電荷比範囲全体についての設定m/zに対する複数の測定を実行して測定を終了する。
　図７に示したように設定m/zがm/z５０ずつ変化するとき、図３と図５を比較すれば明らかであるように、本実施例の装置におけるマスレンジm/z１０～２０００のときの高周波電圧の変化は従来装置におけるマスレンジm/z１０～２０００のときの高周波電圧の変化に比べて緩やかになる。そのため、本実施例の装置では、マスレンジが広い場合に、低質量電荷比領域におけるイオンの検出感度が実質的に高い状態であるマススペクトルデータが多く収集される。マススペクトル積算処理部３２はマスレンジ全体について得られた複数の測定に対応するマススペクトルデータを積算するが、上述したように、そのマススペクトルデータは全般的に低質量電荷比領域におけるイオンの強度が高くなったものであるので、積算処理によって作成されるマススペクトルでは低質量電荷比領域におけるピークが観測され易くなる。
　以上のようにして、本実施例のＱ－ＴＯＦ型質量分析装置では、マスレンジが広い場合であっても低質量電荷比領域における感度が十分に高いマススペクトルを得ることができる。また、マスレンジが広い場合でも狭い場合でも、同じ質量電荷比範囲に対するピークパターンに差異が生じにくくなる。これにより、異なるマスレンジの下で得られたマススペクトル同士の比較が容易になる。
　なお、上記実施例において用いた数値、例えば図２に示したテーブル中の数値や設定m/zと高周波パラメータとの関係などはあくまでも一例である。
　また、上記実施例は本発明をＭＳ／ＭＳ分析が可能であるＱ－ＴＯＦ型質量分析装置に適用したものであるが、通常の質量分析のみが可能であるＯＡ－ＴＯＦＭＳ等の質量分析装置にも本発明を適用することができる。
　また、上記実施例は本発明の一例であり、本発明の趣旨の範囲で適宜変更、修正、追加などを行っても本願請求の範囲に包含されることは明らかである。
１…チャンバ
２…イオン化室
３…第１中間真空室
４…第２中間真空室
５…第１分析室
６…第２分析室
７…ＥＳＩスプレー
８…加熱キャピラリ
９…アレイ型イオンガイド
１０…スキマー
１１…多重極型イオンガイド
１２…四重極マスフィルタ
１３…コリジョンセル
１４…イオンガイド
１５…イオン通過口
１６…イオン輸送光学系
１７…直交加速部
１８…飛行空間
１９…リフレクタ
２０…イオン検出器
３０…データ処理部
３１…データ収集部
３２…マススペクトル積算処理部
４０…分析制御部
４１…通常分析実行制御部
４２…高周波電圧走査用テーブル記憶部
４３…主制御部
４４…入力部
Ｃ…イオン光軸

Claims (4)

  1. 　試料成分をイオン化するイオン源と、該イオン源で生成されたイオン又はその生成されたイオンから派生した別のイオンを飛行空間に射出するイオン射出部を含む飛行時間型質量分析部と、前記イオン源と前記イオン射出部との間に配設された、高周波電場の作用によりイオンを収束しつつ輸送する一又は複数のイオン輸送光学素子と、を具備する飛行時間型質量分析装置において、
    　a)前記一又は複数のイオン輸送光学素子に、高周波電場を形成するための高周波電圧をそれぞれ印加する電圧発生部と、
    　b)指定された観測対象のマスレンジに対し、該マスレンジの質量電荷比範囲全体をカバーするマススペクトルを取得するための、測定対象質量電荷比範囲が異なる複数回の測定における各測定で前記イオン輸送光学素子にそれぞれ印加する高周波電圧を決め、前記電圧発生部により前記イオン輸送光学素子にそれぞれ印加する高周波電圧を変化させつつ測定を実行するように各部を制御する制御部であって、前記マスレンジの広さが異なる場合でも、前記複数回の測定の中で低質量電荷比領域のイオンの通過効率が相対的に高い状態である高周波電圧の下での測定の割合が同程度となるように、各測定における高周波電圧を決める制御部と、
    　c)前記制御部の制御の下で複数回実行された測定によりそれぞれ得られたマススペクトルデータを積算して、前記マスレンジに対応するマススペクトルを求めるマススペクトル積算処理部と、
    　を備えることを特徴とする飛行時間型質量分析装置。
  2. 　請求項１に記載の飛行時間型質量分析装置であって、
    　前記制御部は、異なるマスレンジについて、マスレンジの上限と下限との間の軸上の位置と高周波電圧との関係が略同一であるテーブル又は計算式に基づいて高周波電圧を決めることを特徴とする飛行時間型質量分析装置。
  3. 　請求項１又は２に記載の飛行時間型質量分析装置であって、
    　前記イオン源と前記イオン射出部との間に、特定の質量電荷比を有するイオンを選択的に通過させることが可能な四重極マスフィルタと、イオンを解離させるためのコリジョンセルと、を備え、前記四重極マスフィルタをイオン選択を行わないように動作させたときの該四重極マスフィルタ、及び前記コリジョンセル内に配置されたイオンガイドを、それぞれ前記イオン輸送光学素子の一つとすることを特徴とする飛行時間型質量分析装置。
  4. 　請求項３に記載の飛行時間型質量分析装置であって、
    　前記イオン源と前記四重極マスフィルタとの間に配設される一又は複数のイオンガイドを前記イオン輸送光学素子とすることを特徴とする飛行時間型質量分析装置。
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