WO2019190069A1 - 무메푸랄을 포함하는 인지장애 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

무메푸랄을 포함하는 인지장애 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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dementia
composition
cognitive
memory
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전원경
방지혜
김민수
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한국한의학연구원
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Definitions

  • the present invention relates to a composition for preventing or treating a cognitive disorder-related disease comprising mumefural, specifically, a pharmaceutical composition for preventing or treating a cognitive disorder-related disease comprising mumefural or an acceptable salt thereof as an active ingredient; Health functional food composition; Feed composition; Dietary supplement composition for learning, cognitive function, or memory; And it relates to a method of treating cognitive impairment-related diseases using the pharmaceutical composition.
  • Cognitive ability encompasses memory ability, space-time grasping ability, judgment ability, language ability, and computational ability, so that everyday life can be performed without the help of others.
  • brain injury such as rapid neuronal death caused by stroke, trauma, etc., or slow neuronal cell death that causes degenerative brain disease, it immediately leads to irreversible dysfunction of the neural network.
  • cognitive decline will lead to forgetfulness or memory disorders, dementia, Alzheimer's disease, etc., and will not be able to maintain previous levels of daily life.
  • the number of cognitive impairment-related patients described above, which causes a decline in the population as well as individual pain, is expected to increase to more than 74.7 million by 2030 (Abate G, 2017, Oxid Med Cell Longev. 2017: 10 ), The development of a therapeutic agent or treatment method thereof is an urgent problem.
  • Publication No. 2014-0144785 relates to a composition for enhancing memory and learning ability comprising an extract of citron as an active ingredient;
  • Registration No. 10-1837444 relates to a composition for the prevention, improvement or treatment of cognitive dysfunction, which contains a yellow flower extract as an active ingredient;
  • Registration No. 10-1823892 relates to extracts of balsam, which have a memory, cognitive, dementia prevention, delay or therapeutic effect.
  • chemical and natural compositions are on the market, excellent formulations with definite efficacy have not yet been developed.
  • commercially available drugs cause many side effects such as hepatotoxicity, insomnia, hypertension, vomiting. Therefore, there is an urgent need for the development of agents that can effectively treat cognitive impairment-related disorders with fewer side effects.
  • the present inventors made a thorough study to develop a substance that can treat cognitive disorders such as dementia, Alzheimer's, and memory disorders. As a result, it was confirmed that mumefural exhibited an excellent therapeutic effect on brain injury. .
  • One object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cognitive impairment-related diseases, including Mumefural (Mumefural) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cognitive impairment-related diseases including Mumefural (Mumefural) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide a preventive or therapeutic use of cognitive impairment-related diseases of the composition comprising Mumefural (Mumefural) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Yet another object of the present invention is to provide a method for treating a cognitive disorder related disease, comprising administering the pharmaceutical composition to a subject suspected of a cognitive disorder related disease.
  • Still another object of the present invention is to provide a nutraceutical composition for the prevention or improvement of cognitive impairment-related diseases comprising mumefural as an active ingredient.
  • Still another object of the present invention is to provide a health functional food composition for improving learning, cognitive function, or memory, including mumefural as an active ingredient.
  • Still another object of the present invention is to provide a feed composition for preventing or improving a disease related to cognitive disorders, including mumefural as an active ingredient.
  • Mumefural of the present invention exhibits an excellent normalizing effect and memory enhancement effect on brain damage, such as basal brain, white matter, hippocampus, and thus, treatment of cognitive disorders related to dementia, Alzheimer's disease, etc. This can be useful for learning, learning, cognitive function, and memory.
  • Sham + Vehicle (Saline, saline) is a simulated group as a normal control group
  • BCCA0 + vehicle (saline) is a negative control group treated with saline in the brain injury group
  • BCCA0 + MF20 was the experimental group treated with 20 mg / kg mumefural in the brain injury group
  • BCCA0 + MF40 is the experimental group treated with 40 mg / kg mumefural in the brain injury group
  • BCCA0 + MF80 means an experimental group treated with 80 mg / kg mumefural in the brain injury group, and the description of the above category is equally applied to the following drawings.
  • FIG. 2 is a diagram showing the effect of improving the memory capacity of mumefural, and shows a time to first arrival of the first platform entry (sec).
  • FIG. 3 is a diagram showing the biosafety of mumefural, and shows an average swimming speed (m / sec) according to the number of sessions.
  • Figure 4a is a diagram showing the effect of normalization of the basal brain injury (normalization of ChAT-positive collinic cells) of mumefural, showing the results of tissue immunostaining for ChAT protein.
  • Figure 4b shows the results of quantifying the tissue immunostaining results for normalization of ChAT positive collinic cells according to Figure 4a.
  • Figure 5a is a diagram showing the normalization effect of the collimic system of mumefural in the basal brain, Western blot analysis results for ChAT, VAChT, AChE protein.
  • Figure 5b shows the result of quantifying the results of Western blot analysis for ChAT, VAChT, AChE protein according to Figure 5a.
  • FIG. 6 is a diagram showing the normalizing effect of the collimation system of mumefural in the basal brain, showing the results of enzyme immunoassay on AChE activity.
  • Figure 7a is a diagram showing the normalization effect of the collimation system of mumefural in the hippocampus, showing the results of Western blot analysis for ChAT, VAChT, AChE protein.
  • Figure 7b shows the result of quantifying the results of Western blot analysis for ChAT, VAChT, AChE protein according to Figure 7a.
  • FIG. 8 is a diagram showing the normalization effect of the collimic system of mumefural in the hippocampus, showing the results of enzyme immunoassay on AChE activity.
  • Figure 9a is a diagram showing the demyelination normalization effect of the hippocampus of mumefural, white matter myelin, showing the results of tissue immunostaining for MBP protein.
  • Figure 9b shows the result of quantifying the tissue immunostaining results for the MBP protein according to Figure 5a.
  • FIG. 10 is a diagram showing the effect of normalization of MBP protein expression of mumefural in the hippocampus (inhibition of dropping of MBP protein), and shows a Western blot result for MBP protein.
  • FIG. 10 is a diagram showing the effect of normalization of MBP protein expression of mumefural in the hippocampus (inhibition of dropping of MBP protein), and shows a Western blot result for MBP protein.
  • FIG. 11A shows the effect of normalization of synaptic markers (increased expression of PSD-95 and synaptopycin-1 protein) of mumefural in hippocampus, showing Western blot analysis of PSD-95 and synaptopycin-1 protein.
  • FIG. 11A shows the effect of normalization of synaptic markers (increased expression of PSD-95 and synaptopycin-1 protein) of mumefural in hippocampus, showing Western blot analysis of PSD-95 and synaptopycin-1 protein.
  • FIG. 11B shows the result of quantification of Western blot analysis for the PSD-95 and synaptopycin-1 proteins according to FIG. 11A.
  • 12A is a diagram showing the effect of normalizing the amount of neurofibers (increased expression of NMDAR2A and NMDAR2B proteins) of mumefural in the hippocampus, and shows the results of Western blot analysis for NMDAR2A and NMDAR2B proteins.
  • Figure 12b shows the result of quantifying the results of Western blot analysis for NMDAR2A and NMDAR2B protein according to Figure 12a.
  • FIG. 13A is a diagram showing the effect of normalization of neurotransmitter molecule (increased expression of phospho-CAMKII protein) of mumefural in hippocampus, and shows the result of Western blot analysis for phospho-CAMKII protein.
  • FIG. 13A is a diagram showing the effect of normalization of neurotransmitter molecule (increased expression of phospho-CAMKII protein) of mumefural in hippocampus, and shows the result of Western blot analysis for phospho-CAMKII protein.
  • Figure 13b shows the result of quantifying the Western blot analysis of the phospho-CAMKII protein according to Figure 13a.
  • Figure 14a is a diagram showing the effect of normalizing neuronal factor (increased expression of BDNF and phospho-CREB protein) of mumefural in the hippocampus, showing the results of Western blot analysis for BDNF and phospho-CREB protein.
  • Figure 14b shows the result of quantifying the results of Western blot analysis for the BDNF and phospho-CREB protein according to Figure 14a.
  • FIG. 15A is a diagram showing the effect of normalization (microglia inhibition) of hippocampal injury of mumefural, showing the results of tissue immunostaining analysis for ionized calcium-binding adapter molecules (IBa-1).
  • CA 1 means Ammons angle (Cornus Ammonis) 1 of the hippocampus
  • CA 3 means Ammon angle 3 of the hippocampus
  • DG means dentate gyrus of the hippocampus.
  • Figure 15b shows the result of quantifying the tissue immunostaining results according to Figure 15a, it shows the number of cells that showed a positive response to Iba-1.
  • FIG. 15C is a diagram showing the effect of normalization (microglia suppression) of white matter damage of mumefural, showing the results of tissue immunostaining analysis for Iba-1.
  • white matter lesions refer to corpus callosum, fimbria hippocampi, and optic tract.
  • Figure 15d shows the result of quantifying the tissue immunostaining results according to Figure 15c, it shows the number of cells that showed a positive response to Iba-1.
  • Figure 16a is a diagram showing the effect of normalization (gastrocytosis inhibition) of hippocampal damage of mumefural, shows the results of tissue immunostaining analysis for GFAP (Glial fibrillary acidic protein).
  • GFAP Glial fibrillary acidic protein
  • CA 1 is the Ammon angle 1 of the hippocampus
  • CA 3 is the Ammon angle 3 of the hippocampus
  • DG means the dentate gyrus of the hippocampus.
  • Figure 16b shows the result of quantifying the tissue immunostaining results according to Figure 16a, it shows the number of cells that showed a positive response to GFAP.
  • Figure 16c is a diagram showing the effect of normalization (star glial inhibition) of white matter damage of mumefural, showing the results of tissue immunostaining analysis for GFAP.
  • white matter lesions refer to corpus callosum, fimbria hippocampi, and optic tract.
  • Figure 16d shows the result of quantifying the tissue immunostaining results according to Figure 16c, it shows the number of cells that showed a positive response to GFAP.
  • FIG. 17A is a diagram showing the effect of normalizing the neurological inflammation of mumefural (reduced expression of P2X7R, TLR4, MyD88, NLRP3, caspase1, IL-1 ⁇ , IL-18 protein) in the hippocampus (P2X7R, TLR4, MyD88, NLRP3, Western blot analysis results for caspase1, IL-1 ⁇ , and IL-18 proteins.
  • FIG. 17B shows the result of quantifying Western blot analysis results for (P2X7R, TLR4, MyD88, NLRP3, caspase1, IL-1 ⁇ , IL-18 protein according to FIG. 17A.
  • FIG. 18a shows the results of Western blot analysis of phospho-STAT3 protein in a diagram showing the effect of normalization (reduction of expression of phospho-STAT3 protein) of mumefural neuronal inflammation-related transcription factors in the hippocampus.
  • Figure 18b shows the result of quantifying the results of Western blot analysis for the phospho-STAT3 protein according to Figure 18a.
  • 19A shows the results of Western blot analysis for NF- ⁇ B (p65, p50) protein, showing the effect of normalization (reduction of expression of NF- ⁇ B protein) of mumefural neurological signaling.
  • Figure 19b shows the results of quantification of Western blot analysis for NF- ⁇ B (p65, p50) protein according to Figure 19a in the hippocampus.
  • FIG. 20 is a diagram showing the effect of normalizing the neuronal inflammatory cytokine (reduction of the levels of cytokines IL-1 ⁇ , IL-18) of mumefural in the hippocampus, showing the results of enzyme immunoassay for cytokines IL-1 ⁇ , IL-18 .
  • one embodiment of the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cognitive impairment-related diseases comprising Mumefural (Mumefural) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cognitive impairment-related diseases comprising Mumefural (Mumefural) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • another aspect of the present invention provides a preventive or therapeutic use of cognitive impairment-related diseases of the composition comprising Mumefural (Mumefural) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • mumefural is known for the treatment of cognitive impairment-related diseases, the enhancement of spatial memory capacity, normalization of the collinic system, normalization of demyelination of myelin, normalization of synaptic markers, normalization of hippocampal damage, neuroglia
  • the neurological inflammation reduction effect, mumefural was found to be useful for the prevention, improvement or treatment of cognitive impairment-related diseases.
  • Mangaefural refers to a compound having a structure of Formula 1 below.
  • Mumefural is known to have pharmacological properties such as antiviral effects, but its prevention, treatment, or improvement of cognitive impairment-related diseases such as vascular dementia, Alzheimer's dementia, Alzheimer's disease, and memory impairment have not been known. It was first identified by the inventor.
  • the method for obtaining mumefural is not particularly limited, and chemically synthesized, isolated, or commercially available materials may be used using methods known in the art.
  • the compounds may exist in solvated or unsolvated form, and may exist in crystalline or amorphous form, all such physical forms are within the scope of the present invention.
  • cognitive disorder related disease refers to a disease caused by a decrease in cognitive function (cognitive ability) such as memory ability, space-time grasping ability, judgment ability, language ability, and computational ability due to brain injury.
  • cognitive function cognitive ability
  • Specific examples may include dementia, Alzheimer's disease or memory impairment, and more specifically, the dementia may be vascular dementia or Alzheimer's dementia, but is not limited thereto.
  • the exact mechanism and cause of cognitive impairment related diseases are not known precisely, but at present, the reduction of synaptic markers, neurofibrillary tangles, neuroplasticity factors and nerve inflammation due to brain damage such as basal brain, white matter, and hippocampus It is known to be the cause.
  • Dementia is a condition in which cognitive function is impaired by various causes, and various sub-diseases exist depending on the cause. Specific examples include senile dementia, Alzheimer's disease, vascular dementia, Lewy body dementia, frontal lobe dementia, Parkinson's dementia, and Huntington's dementia. Cognitive impairment related diseases of the present invention include all of the above subsidiary diseases.
  • Alzheimer's disease is the most common degenerative brain disease that causes dementia. It is a disease that gradually develops and progressively worsens cognitive function. Cognitive impairment symptoms include memory loss, decreased language ability, impaired ability to understand space and time, decreased judgment and performance of daily living, gait disorder, and behavioral impairment.
  • a memory disorder is a pathological condition in which it is difficult or very impossible to remember things or to recall past experiences.
  • Memory disorders include forgetfulness, instantaneous memory loss, short-term memory loss, long-term memory loss, and transient memory disorders.
  • mumefural enhances spatial memory capacity without adversely affecting the exercise ability of the dementia mimetic animal model, normalizes basal brain damage, white matter damage, hippocampal damage, and the like and synaptic markers. Increasing the amount of nerve fibers, neuronal factors, etc., it was confirmed that the effect of reducing nerve inflammation. In addition, the above effects were confirmed to be similar or better than the normal control group without dementia (Figs. 1 to 20).
  • prevention means any action that inhibits or delays a cognitive impairment-related disease by administration of a composition comprising the mumefural or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • treatment means any action in which the symptoms of cognitive impairment-related diseases are improved or beneficially altered by administration of the composition comprising the mumefural or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • salts refers to salts that can be used pharmaceutically, even among salts in which cations and anions are bound by electrostatic attraction. Salts, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like.
  • the metal salt may be an alkali metal salt (sodium salt, potassium salt, etc.), alkaline earth metal salt (calcium salt, magnesium salt, barium salt, etc.), aluminum salt, or the like;
  • Salts with organic bases include triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine Salts and the like;
  • Salts with inorganic acids can be salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like;
  • Salts with organic acids can be salts with formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, benzenesulf
  • the pharmaceutical composition of the present invention may comprise 0.01 to 80%, specifically 0.01 to 70%, more specifically 0.01 to 60% by weight of mumefural or a pharmaceutically acceptable salt thereof based on the total weight of the composition, As long as the prophylactic or therapeutic effect of a related disease is exhibited, it is not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition may further comprise a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent commonly used in the manufacture of the pharmaceutical composition
  • the carrier may comprise a non-naturally occuring carrier (carrier) have.
  • the carriers, excipients and diluents include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, Microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate or mineral oil may be used, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition may be a tablet, a pill, a powder, a granule, a capsule, a suspension, a solution, an emulsion, a syrup, a sterile aqueous solution, a non-aqueous solvent, a suspension, an emulsion, a lyophilizer and a suppository, respectively, according to a conventional method. It may have any one formulation selected from the group consisting of, and may be various oral or parenteral formulations. When formulated, diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrating agents, and surfactants are usually used.
  • Tablets, pills, powders, granules, capsules and the like may be used for the solid preparation for oral administration, and the solid preparation may be at least one excipient such as starch, calcium carbonate, sucrose or lactose, Gelatin and the like can be used.
  • lubricants such as magnesium stearate, talc and the like can be used.
  • suspending agents, liquid solutions, emulsions, syrups, etc. may be used.
  • various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives may be used. Can be used.
  • sterile aqueous solutions for parenteral administration, sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilized preparations or suppositories may be used.
  • non-aqueous solvent and the suspension solvent propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl oleate, and the like can be used.
  • base of the suppository witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin, glycerogelatin and the like may be used, but are not limited thereto.
  • Another aspect of the invention provides a method of treating a cognitive disorder related disease, comprising administering the composition to a subject suspected of a cognitive disorder related disease.
  • the term "administration" means introducing the pharmaceutical composition to an individual in a suitable manner.
  • the term "individual” refers to all animals, such as rats, mice, and livestock, including humans, who may or may have developed cognitive impairment-related diseases. As a specific example, it may be a mammal including a human.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered in a pharmaceutically effective amount.
  • pharmaceutically effective amount means an amount sufficient to treat a disease at a reasonable benefit / risk ratio applicable to medical treatment, and an effective dose level refers to the type and severity of the subject, severity, age, sex, activity of the drug, Sensitivity to drug, time of administration, route of administration and rate of release, duration of treatment, factors including concurrent use of drugs, and other factors well known in the medical arts.
  • the pharmaceutical composition may be administered as a separate therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents and may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents. In addition, single or multiple administrations can be made. Taking all of the above factors into consideration, it is important to administer an amount that can obtain the maximum effect in a minimum amount without side effects, which can be easily determined by those skilled in the art.
  • the pharmaceutical composition may be administered orally or parenterally (eg, applied intravenously, subcutaneously, intraperitoneally, or topically) according to a desired method, and the dosage is based on the condition and weight of the patient, and the degree of disease.
  • the pharmaceutical composition may generally be administered in an amount of 0.001 to 1000 mg / kg, more specifically 0.05 to 200 mg / kg, most specifically 0.1 to 100 mg / kg once a day or several times.
  • the preferred dosage may be appropriately selected by those skilled in the art depending on the condition and weight of the individual, the severity of the disease, the form of the drug, the route of administration and the duration.
  • Another aspect of the present invention provides a nutraceutical composition for the prevention or improvement of cognitive impairment-related diseases comprising mumefural or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another aspect of the present invention provides a health functional food composition for improving learning, cognitive function, or memory, including mumefural or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • learning refers to the ability or behavior to perceive and change one's own behavior and includes spatial perception, cognition, concentration, and the like.
  • cogntive function refers to an ability to acquire, maintain, and utilize information, and includes cognitive ability such as memory ability, space-time grasping ability, judgment ability, language ability, and computation ability.
  • memory refers to the ability to acquire new information, learned experience, and knowledge from the surrounding environment, encode and store it in a specific part of the brain, and recall it.
  • physiologically acceptable salts is a physiologically acceptable and when administered to an organism, the compound to be administered does not normally cause an allergic or similar reaction, such as gastrointestinal disorders, dizziness, or the like. It means that it is commonly used to exhibit the effect.
  • the term “improvement” refers to any action that at least reduces the parameters associated with the condition to be treated with the administration of a composition comprising mumefural, for example the extent of symptoms.
  • the nutraceutical composition exhibits excellent brain damage treatment and memory enhancing effect, preventing or improving diseases related to cognitive impairment; Or it may be included in the nutraceutical composition for the purpose of improving learning, cognitive function, or memory, the nutraceutical composition can prevent or improve cognitive impairment-related diseases because it is possible to take daily; Or high effects on learning, cognitive function, or memory improvement.
  • health functional food refers to a food prepared and processed using raw materials or ingredients having functional properties useful for the human body according to Act No. 6767 of the Health Functional Food Act, and "functionality” refers to the structure of the human body. And it means to obtain a useful effect for health use, such as regulating nutrients or physiological action for function.
  • health food refers to foods that have active health maintenance or promotion effect compared to general foods, and health supplement food means foods for the purpose of health supplement, in some cases, the term functional health food, health food, health supplement food Can be used interchangeably.
  • Mumefural of the present invention may be added as it is or used with other foods or food ingredients, and may be suitably used according to conventional methods.
  • the health functional food composition of the present invention can be prepared by a method commonly used in the art, and the preparation can be prepared by adding raw materials and ingredients commonly added in the art.
  • the nutraceutical composition may further include a physiologically acceptable carrier, the type of carrier is not particularly limited and may be used as long as it is a carrier commonly used in the art.
  • the health functional food composition is a food such as preservatives, fungicides, antioxidants, colorants, coloring agents, bleaches, seasonings, sweeteners, flavorings, swelling agents, reinforcing agents, emulsifiers, thickeners, coatings, gum herbicides, foam inhibitors, solvents, improvers May include additives.
  • the additive may be selected according to the type of food and used in an appropriate amount.
  • the formulation of the health functional food can be prepared without limitation as long as the formulation is recognized as food.
  • the health functional food composition of the present invention can be prepared in a variety of dosage forms, unlike the general medicine because it has the advantage that there is no side effect, such as may occur when taking a long-term use of the food as a raw material and excellent portability,
  • the food of the present invention can be ingested as an adjuvant for enhancing the effect of preventing or ameliorating a cognitive disorder-related disease.
  • Mumefural of the present invention can be used for the prevention or amelioration of diseases related to cognitive impairment; Or if it can show the effect of learning, cognitive function, or memory can be included in the dietary supplement composition in various weight percent. Specifically, it may be included as 0.00001 to 100% by weight or 0.01 to 80% by weight relative to the total weight of the dietary supplement composition, but is not limited thereto. In the case of long-term intake for health and hygiene purposes, it may include the content below the above range, and since there is no problem in terms of safety, the active ingredient may be used in an amount above the above range.
  • Another aspect of the present invention provides a feed composition for preventing or ameliorating a cognitive disorder-related disease comprising mumefural or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • feed means any natural or artificial diet, one meal, or the like or any ingredient of the one meal for the animal to eat, ingest and digest.
  • the kind of the feed is not particularly limited, and may be used a feed commonly used in the art.
  • Non-limiting examples of the feed include, but are not limited to, vegetable feeds such as cereals, fruits, food processing by-products, algae, fibres, pharmaceutical by-products, oils, starches, gourds or grain by-products; And animal feeds such as proteins, minerals, fats and oils, minerals, fats and oils, single cell proteins, zooplankton or foods. These may be used alone or in combination of two or more thereof.
  • Feed composition of the present invention can be prepared in various forms known in the art.
  • it may further include a substance that exhibits various effects such as supplementation of nutrients and prevention of weight loss, enhancement of digestive availability of fiber in the feed, improvement of oil quality, prevention of reproductive disorder and conception, and prevention of high temperature stress in summer.
  • mineral preparations such as sodium bicarbonate, bentonite, magnesium oxide, complex minerals, mineral preparations such as trace minerals such as zinc, copper, cobalt, and selenium, keratin, vitamin E, vitamins A, D, E, Vitamins such as nicotinic acid and vitamin B complexes, protective amino acids such as methionine and lyric acid, protective fatty acids such as fatty acid calcium salts, probiotics (lactic acid bacteria), yeast culture, fungi fermentation products such as fungi and yeasts It may be included as.
  • Example 1-1 How to make animal models of dementia simulation
  • the experimental animals used 350-380g Wister rat (12 weeks old). After acquiring the experimental animals, the appearance was visually inspected, and then healthy animals were selected by observing general symptoms during the 7-day purifying period, and the experiments were performed after group separation was performed by random methods according to the weight range. During the period of acclimatization and experimentation, the temperature is 23 ⁇ 3 °C, relative humidity is 50 ⁇ 10%, the number of ventilation is 12 ⁇ 16 times per hour, the lighting is 12 hours light cycle (light up 7:00, light off 19:00), illumination Was adjusted to 150 ⁇ 300 Lx to maintain a constant breeding environment. Experiments were performed using sterilized instruments and water and solid feed (PMI nutrition, USA) were freely available for 24 hours.
  • vascular dementia animal model chronic cerebral hypoperfusion was induced by bilateral common carotid artery occlusion (2VO, hereinafter referred to as "BCCAo"). Wakita et al., 1994). Rats were anesthetized with 4% isoflurane and anesthetized with 1.5% isoflurane during surgery. An animal model in which dementia was induced by brain injury was made by dissecting the cervical section and taking care not to damage the vagus nerve.
  • BCCAo bilateral common carotid artery occlusion
  • the memefural administration group is faster to find a hidden platform than the negative control group, and the mumefural 20, 40 and 80 mg / kg administration groups are normal. It was confirmed that the speed is similar to the control group.
  • the mumefural administration group has a shorter time to first reach the hidden platform compared to the saline administration group, which is a negative control, in particular, Mumepural 40 and 80 mg / kg administration group is similar to the short as normal control group It was confirmed that it reached in time.
  • brains were extracted from dementia wool rats which had been administered mumefural and sliced to a thickness of 40 ⁇ m. Then, in order to detect cholinergic neurons of the basal brain, a choline acetyltransferase (ChAT) protein known to express cholinergic neurons was used. Immunofluorescence staining was performed on brain slices using anti-ChAT antibodies as primary antibodies and donkey anti-goat antibodies as secondary antibodies, and anti-ChAT positive cells were detected.
  • ChAT choline acetyltransferase
  • the mumefural administration group confirmed that the number of cells that respond positively to the anti-ChAT antibody in the basal forebrain compared to the negative control, significantly increased in the basal brain, mumefural 20, 40 and 80
  • the mg / kg administration group was confirmed to show a similar effect to the normal control.
  • the mumefural administration group increased the protein expression of ChAT, VAChT in the basal brain, and decreased the expression of AChE in the basal brain compared to the negative control group Saline administration group, as shown in Figure 6 AChE It was confirmed that the activity of the, the 20, 40 and 80 mg / kg mumefural administration group was confirmed to show a similar effect to the normal control.
  • the mumefural administration group increased the protein expression of ChAT, VAChT in the hippocampus, decreased the protein expression of AChE in the hippocampus compared to the negative control group, as shown in Figure 8 reduced AChE activity It was confirmed that the Mumefural 40 and 80 mg / kg administration group showed a similar effect to the normal control group.
  • brains were extracted from dementia wool rats which had been administered mumefural and sliced to a thickness of 40 ⁇ m. Then, in order to detect the hippocampus and the white matter cervix, medial septum, cerebral volume, and oligodendrocytes in the hippocampus, the myelin basic protein (MBP) protein expressed in the exon myelin of the oligodendrocytes myelin was used. Tissue immunostaining was performed on brain slices using anti-MBP antibodies as primary antibodies and equine anti-mouse antibodies as secondary antibodies, and anti-MBP positive responses were detected.
  • MBP myelin basic protein
  • the mumefural administration group is reduced myelin demyelination compared to the negative control, as shown in Figure 10, it was confirmed that the density of MBP protein in the hippocampus increased. In addition, it was confirmed that mumefural 20, 40 and 80 mg / kg administration group shows a similar effect to the normal control group.
  • the hippocampus rats from which the administration of mumefural was completed were extracted from the hippocampus, and the expression levels of the PSD-95 and synaptopycin-1 proteins were analyzed by Western blot. ⁇ -actin was used as loading control.
  • the mumefural administration group was confirmed to increase the amount of expression of PSD-95 and synaptopycin-1 protein compared to the negative control.
  • the amount of nerve fibers in hippocampus was analyzed after administration of mumefural according to the method of Example 1, which was determined by NMDAR2A (N-methyl-D-aspartate). receptors 2A) and NMDAR2B (N-methyl-D-aspartate receptors 2B) protein expression levels were analyzed.
  • the hippocampus rats were extracted from the dementia wool rats that had been completely treated with mumefural, and the expression levels of the NMDAR2A and NMDAR2B proteins were analyzed by Western blot. ⁇ -actin was used as loading control.
  • the hippocampus rat was extracted from the dementia sham rats which had been administered mumefural, and the protein was extracted.
  • the expression level of kinase II) protein was analyzed.
  • ⁇ -actin was used as loading control.
  • the hippocampus rats were extracted from the dementia wool rats that had been administered mumefural, and extracted through Western blot, BDNF (Brain-derived neurotrophic factor), phospho-CREB (phospho-cAMP response element-binding protein), and CREB. (cAMP response element-binding protein) The amount of protein expression was analyzed. ⁇ -actin was used as loading control.
  • microglia in the hippocampus and white matter corpus callosum were detected.
  • microglial cells act as phagocytes for the waste of neural tissue, remove denatured neurons or foreign substances in the tissue, and astroglia serve to reconstruct damaged neurons.
  • an increase in microglial or astrocytic cells can be considered to have caused brain damage.
  • brains were extracted from dementia wool rats which had been administered mumefural and sliced to a thickness of 40 ⁇ m. Then, in order to detect microglial cells in the hippocampus and white matter, Iba-1 (ionized calcium-binding adapter molecule) protein expressed in the cells was used. In addition, in order to detect astrocytes, GFAP (Glial fibrillary acidic protein) protein expressed in the cells was used. Tissue immunostaining was performed on brain slices using anti-Iba-1 antibodies or anti-GFAP antibodies as primary antibodies and equine anti-mouse antibodies as secondary antibodies, respectively.
  • Iba-1 ionized calcium-binding adapter molecule
  • P2X purinoceptor 7 P2X purinoceptor 7
  • TLR4 toll-like receptor 4
  • MyD88 myeloid
  • NLRP3 nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3
  • caspase1 interleukin (IL) -1 ⁇
  • IL-18 phospho-signal transducer and activator of transcription 3
  • NF- phospho-signal transducer and activator of transcription 3
  • hippocampus rats from which the administration of mumefural was completed were extracted from the hippocampus, and the expression levels of the proteins were analyzed by Western blot.
  • ⁇ -actin, LaminB1 was used as a loading control.

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Abstract

본 발명은 무메푸랄을 포함하는 인지장애 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 무메푸랄 또는 이의 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 인지장애 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물; 건강기능식품 조성물; 사료 조성물; 학습, 인지기능 또는 기억력 개선용 건강기능식품 조성물; 및 상기 약학 조성물을 이용한 인지장애 관련 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 무메푸랄은 기저전뇌, 백색질, 해마 등 뇌의 손상에 대하여 우수한 정상화 효과 및 기억력 증진 효과를 나타내므로, 이에 의해 발병되는 치매, 알츠하이머 등의 퇴행성 신경질환 및 기억장애 등과 관련한 인지장애의 치료, 학습, 인지기능, 기억력 개선 등에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

무메푸랄을 포함하는 인지장애 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물
본 발명은 무메푸랄을 포함하는 인지장애 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 무메푸랄 또는 이의 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 인지장애 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물; 건강기능식품 조성물; 사료 조성물; 학습, 인지기능, 또는 기억력 개선용 건강기능식품 조성물; 및 상기 약학 조성물을 이용한 인지장애 관련 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
인지능력은 기억능력, 시공간파악능력, 판단력, 언어능력, 계산능력 등을 포괄하는 것으로서, 다른 사람의 도움 없이 일상생활을 수행할 수 있도록 한다. 그러나, 뇌졸중, 외상 등으로 유발된 급행적인 신경세포의 사멸이나, 퇴행성 뇌질환을 유발시키는 서행적인 신경세포의 사멸 등과 같은 모든 뇌손상의 경우에서는 곧바로 신경회로망의 비가역적인 기능장애를 초래하게 된다. 결국에는 인지능력이 저하되어 건망증 또는 기억장애, 치매, 알츠하이머병 등의 질환을 앓게 되며, 예전 수준의 일상생활을 유지할 수 없게 된다. 개인의 고통뿐만 아니라 생산 인구의 감소를 야기하는, 상술한 인지장애 관련 환자의 수는 2030년까지 7470만 명 이상으로 증가할 것으로 예상되는바(Abate G, 2017, Oxid Med Cell Longev. 2017:10), 이의 치료제 또는 치료 방법의 개발이 시급한 문제로 대두되고 있다.
현재까지 국내에는 많은 인지장애 치료 및 인지능력 개선 효능을 갖는 조성물 관련 특허가 공개, 등록되어 있으며, 대표적인 공개 특허는 아래와 같다. 공개번호 제2014-0144785호는 유자 추출물을 유효성분으로 포함하는 기억력 및 학습능력 증진용 조성물에 관한 것이며; 등록번호 제10-1837444호는 양지꽃 추출물을 유효성분으로 함유하는 인지기능 장애의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이며; 등록번호 제10-1823892호는 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 치료 효과를 나타내는 봉선화 추출물에 관한 것이다. 하지만, 이러한 화학약제 및 천연 조성물이 시중에 나와 있음에도 불구하고, 아직은 효능이 확실한 우수한 제제가 개발되지 못하고 있는 실정이다. 또한, 시판중인 약제들은 간독성, 불면증, 고혈압, 구토 등의 많은 부작용을 유발하고 있다. 따라서, 부작용이 적으면서, 인지장애 관련 장애를 효과적으로 치료할 수 있는 제제의 개발이 절실하다.
본 발명자들은 치매, 알츠하이머, 기억장애 등의 인지장애 관련 질환을 치료할 수 있는 물질을 개발하고자 예의 노력 연구한 결과, 무메푸랄이 뇌손상에 대하여 우수한 치료 효과를 나타냄을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 무메푸랄(Mumefural) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 인지장애 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 무메푸랄(Mumefural) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물의 인지장애 관련 질환의 예방 또는 치료용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 약학 조성물을 인지장애 관련 질환 의심 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 인지장애 관련 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 무메푸랄을 유효성분으로 포함하는, 인지장애 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 무메푸랄을 유효성분으로 포함하는, 학습, 인지기능, 또는 기억력 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 무메푸랄을 유효성분으로 포함하는, 인지장애 관련 질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 무메푸랄은 기저전뇌, 백색질, 해마 등 뇌의 손상에 대하여 우수한 정상화 효과 및 기억력 증진 효과를 나타내므로, 이에 의해 발병되는 치매, 알츠하이머 등의 퇴행성 신경질환 및 기억장애 등과 관련한 인지장애의 치료, 학습, 인지기능, 기억력 개선 등에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 무메푸랄(mumefural)의 공간기억 능력 증진 효과를 보여주는 도면으로, 수행 횟수(sessions)에 따라 도피에 소요되는 시간을 나타낸다. 이때, Sham+Vehicle(살린, saline)은 모의 시술군으로서 정상 대조군; BCCA0+Vehicle(살린, saline)은 뇌손상군에 살린을 처리한 음성 대조군; BCCA0+MF20은 뇌손상군에 무메푸랄 20 ㎎/㎏을 처리한 실험군; BCCA0+MF40은 뇌손상군에 무메푸랄 40 ㎎/㎏을 처리한 실험군; 및 BCCA0+MF80은 뇌손상군에 무메푸랄 80 ㎎/㎏을 처리한 실험군을 의미하며, 상기 범주에 대한 설명은 이하의 도면에서도 동일하게 적용된다.
도 2는 무메푸랄의 공간기억 능력 증진 효과를 보여주는 도면으로, 시험플랫폼이 존재하는 영역에 최초로 도달하는 시간(Time to 1st platform entry; sec)을 나타낸다.
도 3은 무메푸랄의 생체 안전성을 보여주는 도면으로, 수행 횟수(sessions)에 따른 평균수영속도(swimming speed; m/sec)를 나타낸다.
도 4a는 무메푸랄의 기저전뇌 손상의 정상화(ChAT 양성 콜리너직 세포의 정상화) 효과를 보여주는 도면으로, ChAT 단백질에 대한 조직면역염색 결과를 나타낸다.
도 4b는 상기 도 4a에 따른 ChAT 양성 콜리너직 세포의 정상화에 대한 조직면역염색 결과를 정량화한 결과를 나타낸다.
도 5a는 기저전뇌에서 무메푸랄의 콜리너직 시스템의 정상화 효과를 보여주는 도면으로, ChAT, VAChT, AChE 단백질에 대한 웨스턴블롯 분석 결과를 나타낸다.
도 5b는 상기 도 5a에 따른 ChAT, VAChT, AChE 단백질에 대한 웨스턴블롯 분석 결과를 정량화한 결과를 나타낸다.
도 6는 기저전뇌에서 무메푸랄의 콜리너직 시스템의 정상화 효과를 보여주는 도면으로, AChE 활성에 대한 효소면역 분석 결과를 나타낸다.
도 7a는 해마에서 무메푸랄의 콜리너직 시스템의 정상화 효과를 보여주는 도면으로, ChAT, VAChT, AChE 단백질에 대한 웨스턴블롯 분석 결과를 나타낸다.
도 7b는 상기 도 7a에 따른 ChAT, VAChT, AChE 단백질에 대한 웨스턴블롯 분석 결과를 정량화한 결과를 나타낸다.
도 8은 해마에서 무메푸랄의 콜리너직 시스템의 정상화 효과를 보여주는 도면으로, AChE 활성에 대한 효소면역 분석 결과를 나타낸다.
도 9a는 무메푸랄의 해마, 백색질의 마이엘린의 탈수초화 정상화 효과를 보여주는 도면으로, MBP 단백질에 대한 조직면역염색 결과를 나타낸다.
도 9b는 상기 도 5a에 따른 MBP 단백질에 대한 조직면역염색 결과를 정량화한 결과를 나타낸다.
도 10은 해마에서 무메푸랄의 MBP 단백질 발현의 정상화(MBP 단백질의 탈락 억제) 효과를 보여주는 도면으로, MBP 단백질에 대한 웨스턴블롯 결과를 나타낸다.
도 11a는 해마에서 무메푸랄의 시냅스 마커 정상화(PSD-95 및 시냅토파이신-1 단백질의 발현 증가) 효과를 보여주는 도면으로, PSD-95 및 시냅토파이신-1 단백질에 대한 웨스턴블롯 분석 결과를 나타낸다.
도 11b는 상기 도 11a에 따른 PSD-95 및 시냅토파이신-1 단백질에 대한 웨스턴블롯 분석 결과를 정량화한 결과를 나타낸다.
도 12a는 해마에서 무메푸랄의 신경섬유 양 정상화(NMDAR2A 및 NMDAR2B 단백질의 발현 증가) 효과를 보여주는 도면으로, NMDAR2A 및 NMDAR2B 단백질에 대한 웨스턴블롯 분석 결과를 나타낸다.
도 12b는 상기 도 12a에 따른 NMDAR2A 및 NMDAR2B 단백질에 대한 웨스턴블롯 분석 결과를 정량화한 결과를 나타낸다.
도 13a는 해마에서 무메푸랄의 신경전달분자물질 정상화(phospho-CAMKII 단백질의 발현 증가) 효과를 보여주는 도면으로, phospho-CAMKII 단백질에 대한 웨스턴블롯 분석 결과를 나타낸다.
도 13b는 상기 도 13a에 따른 phospho-CAMKII 단백질에 대한 웨스턴블롯 분석 결과를 정량화한 결과를 나타낸다.
도 14a는 해마에서 무메푸랄의 신경형성인자 정상화(BDNF 및 phospho-CREB 단백질의 발현 증가) 효과를 보여주는 도면으로, BDNF 및 phospho-CREB 단백질에 대한 웨스턴블롯 분석 결과를 나타낸다.
도 14b는 상기 도 14a에 따른 BDNF 및 phospho-CREB 단백질에 대한 웨스턴블롯 분석 결과를 정량화한 결과를 나타낸다.
도 15a는 무메푸랄의 해마 손상의 정상화(미세아교세포 억제) 효과를 보여주는 도면으로, Iba-1(ionized calcium-binding adaptor molecule)에 대한 조직면역염색 분석 결과를 나타낸다. 이때, CA 1은 해마의 암몬각(Cornus Ammonis) 1, CA 3는 해마의 암몬각 3, 및 DG는 해마의 치상회(dentate gyrus)를 의미한다.
도 15b는 상기 도 15a에 따른 조직면역염색 결과를 정량화한 결과를 나타내며, Iba-1에 대해 양성 반응을 나타낸 세포의 수를 보여준다.
도 15c는 무메푸랄의 백색질 손상의 정상화(미세아교세포 억제) 효과를 보여주는 도면으로, Iba-1에 대한 조직면역염색 분석 결과를 나타낸다. 이때, 백색질의 병변(White matter lesion)은 뇌량(corpus callosum), 해마채(fimbria hippocampi), 시신경통로(Optic tract)를 의미한다.
도 15d는 상기 도 15c에 따른 조직면역염색 결과를 정량화한 결과를 나타내며, Iba-1에 대해 양성 반응을 나타낸 세포의 수를 보여준다.
도 16a는 무메푸랄의 해마 손상의 정상화(별아교세포 억제) 효과를 보여주는 도면으로, GFAP (Glial fibrillary acidic protein)에 대한 조직면역염색 분석 결과를 나타낸다. 이때, CA 1은 해마의 암몬각 1, CA 3는 해마의 암몬각 3, 및 DG는 해마의 치상회를 의미한다.
도 16b는 상기 도 16a에 따른 조직면역염색 결과를 정량화한 결과를 나타내며, GFAP에 대해 양성 반응을 나타낸 세포의 수를 보여준다.
도 16c는 무메푸랄의 백색질 손상의 정상화(별아교세포 억제) 효과를 보여주는 도면으로, GFAP에 대한 조직면역염색 분석 결과를 나타낸다. 이때, 백색질의 병변(White matter lesion)은 뇌량(corpus callosum), 해마채(fimbria hippocampi), 시신경통로(Optic tract)를 의미한다.
도 16d는 상기 도 16c에 따른 조직면역염색 결과를 정량화한 결과를 나타내며, GFAP에 대해 양성 반응을 나타낸 세포의 수를 보여준다.
도 17a는 해마에서 무메푸랄의 신경성 염증의 정상화(P2X7R, TLR4, MyD88, NLRP3, caspase1, IL-1β, IL-18 단백질의 발현 감소) 효과를 보여주는 도면으로, (P2X7R, TLR4, MyD88, NLRP3, caspase1, IL-1β, IL-18 단백질에 대한 웨스턴블롯 분석 결과를 나타낸다.
도 17b는 상기 도 17a에 따른 (P2X7R, TLR4, MyD88, NLRP3, caspase1, IL-1β, IL-18 단백질에 대한 웨스턴블롯 분석 결과를 정량화한 결과를 나타낸다.
도 18a는 해마에서 무메푸랄의 신경성 염증 관련 전사인자의 정상화(phospho-STAT3 단백질의 발현 감소) 효과를 보여주는 도면으로 phospho-STAT3 단백질에 대한 웨스턴블롯 분석 결과를 나타낸다.
도 18b는 상기 도 18a에 따른 phospho-STAT3 단백질에 대한 웨스턴블롯 분석 결과를 정량화한 결과를 나타낸다.
도 19a는 무메푸랄의 신경성 염증 신호전달의 정상화(NF-κB 단백질의 발현 감소) 효과를 보여주는 도면으로 NF-κB (p65, p50) 단백질에 대한 웨스턴블롯 분석 결과를 나타낸다.
도 19b는 해마에서 상기 도 19a에 따른 NF-κB (p65, p50) 단백질에 대한 웨스턴블롯 분석 결과를 정량화한 결과를 나타낸다.
도 20은 해마에서 무메푸랄의 신경성 염증 사이토카인의 정상화(사이토카인 IL-1β, IL-18의 수치 감소) 효과를 보여주는 도면으로 사이토카인 IL-1β, IL-18에 대한 효소면역 분석 결과를 나타낸다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 하나의 양태는 무메푸랄(Mumefural) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 인지장애 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 하나의 양태는 무메푸랄(Mumefural) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물의 인지장애 관련 질환의 예방 또는 치료용도를 제공한다.
본 발명에서는, 무메푸랄은 인지장애 관련 질환의 치료 기전으로 잘 알려진 공간기억 능력의 증진, 콜리너직 시스템의 정상화, 마이엘린의 탈수초화 정상화, 시냅스 마커의 정상화, 해마 손상 정상화, 신경아교증의 정상화, 신경성 염증 감소 효과를 나타냄을 확인한바, 무메푸랄은 인지장애 관련 질환의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다.
본 발명의 용어, "무메푸랄(Mumefural)"은 하기 화학식 1의 구조를 가지는 화합물을 의미한다. 무메푸랄은 항바이러스 효과 등의 약리학적 특성을 가지고 있다고 알려져 있으나, 이의 혈관성 치매, 알츠하이머성 치매, 알츠하이머병, 기억장애 등의 인지장애 관련 질환에 대한 예방, 치료 또는 개선 효과는 알려진 바 없었으며, 본 발명자에 의하여 최초로 규명되었다.
화학식 1
Figure PCTKR2019002545-appb-C000001
상기 무메푸랄의 획득 방법은 특별히 제한되지 않으며, 당업계에 공지된 방법을 이용하여 화학적으로 합성, 분리, 또는 시판되는 물질을 사용할 수 있다.
또한, 상기 화합물은 용매화된 형태 또는 비용매화된(unsolvated) 형태로 존재할 수 있고, 결정형 또는 무정형 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 물리적 형태는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 용어, "인지장애 관련 질환"은 뇌손상에 의해 기억능력, 시공간 파악능력, 판단력, 언어능력, 계산능력 등의 인지기능(인지능력)이 저하되어 유발된 질환을 의미한다. 구체적인 예로, 치매, 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 또는 기억장애(memory impairment)일 수 있고, 더욱 구체적으로 상기 치매는 혈관성 치매 또는 알츠하이머성 치매일 수 있으나, 인지기능에 장애가 있는 한, 이에 제한되지 않는다. 인지장애 관련 질환의 정확한 발병 기전과 원인에 대해서는 정확히 알려져 있지 않지만, 현재로는 기저전뇌, 백색질, 해마 등 뇌의 손상에 따른 시냅스 마커, 신경섬유 양, 신경형성인자 등의 감소 및 신경 염증이 발병 원인인 것으로 알려져 있다.
치매는 다양한 원인에 의해 인지기능에 장애가 생긴 상태로서, 원인에 따라 다양한 하위질병이 존재한다. 구체적인 예로 노인성 치매, 알츠하이머병, 혈관성 치매, 루이체 치매, 전측두엽 치매, 파킨슨병 치매, 헌팅턴병 치매 등이 존재한다. 본 발명의 인지장애 관련 질환은 상기의 하위 질환을 모두 포함한다.
알츠하이머병은 치매를 일으키는 가장 흔한 퇴행성 뇌질환으로, 서서히 발병하여 인지기능의 악화가 점진적으로 진행되는 병이다. 기억력 감퇴, 언어능력 저하, 시공간 파악능력 저하, 판단력 및 일상생활 수행능력의 저하, 보행장애, 거동장애 등의 인지장애 증상을 나타낸다.
기억장애는 사물을 기억하거나 과거의 경험을 생각해내는 일이 어렵거나 아주 불가능한 병적인 상태로서, 건망증, 순간기억상실, 단기기억상실, 장기기억상실, 일과성 기억장애 등이 기억장애에 해당한다.
본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 무메푸랄은 치매모사 동물모델의 운동능력에 대해서는 부정적인 영향을 미치지 않으면서 공간기억 능력을 증진시키고, 기저전뇌 손상, 백색질 손상, 해마 손상 등을 정상화시키며, 시냅스 마커, 신경섬유 양, 신경형성인자 등을 증가시키고, 신경 염증을 감소시키는 효과를 나타냄 확인하였다. 또한, 상기의 효과는 치매가 유발되지 않은 정상 대조군과 유사하거나 더 우수함을 확인하였다(도 1 내지 도 20).
이는, 무메푸랄은 기억장애, 알츠하이머병, 치매 등의 인지장애 관련 질환의 예방, 치료 등에 유용하고 안전하게 사용될 수 있음을 시사하는 것이다.
본 발명의 용어, "예방"은 상기 무메푸랄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 투여로 인지장애 관련 질환을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 용어, "치료"는 상기 무메푸랄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 투여로 인지장애 관련 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 용어, "약학적으로 허용가능한 염"은 양이온과 음이온이 정전기적 인력에 의해 결합하고 있는 물질인 염 중에서도 약제학적으로 사용될 수 있는 형태의 염을 의미하며, 통상적으로 금속염, 유기염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 될 수 있다. 예를 들어, 금속염으로는 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등), 알루미늄염 등이 될 수 있고; 유기염기와의 염으로는 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 될 수 있으며; 무기산과의 염으로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 될 수 있고; 유기산과의 염으로는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레인산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 될 수 있으며; 염기성 아미노산과의 염으로는 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염이 될 수 있고; 산성 아미노산과의 염으로는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 무메푸랄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 0.01 내지 80%, 구체적으로 0.01 내지 70%, 더욱 구체적으로 0.01 내지 60 중량%로 포함할 수 있으나, 인지장애 관련 질환의 예방 또는 치료 효과를 나타내는 한, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 약학 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있고, 상기 담체는 비자연적 담체(non-naturally occuring carrier)를 포함할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제의 구체적인 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결 건조제 및 좌제으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있으며, 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 사용될 수 있으며, 상기 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등이 사용될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제 등이 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 사용될 수 있으며, 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 사용될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 또는 좌제 등이 사용될 수 있다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
다른 하나의 본 발명의 양태는 상기 조성물을 인지장애 관련 질환 의심 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 인지장애 관련 질환의 치료 방법을 제공한다.
이때, 상기 "인지장애 관련 질환" 및 "치료"의 정의는 전술한 바와 같다.
본 발명의 용어, "투여"는 적절한 방법으로 개체에게 상기 약학 조성물을 도입하는 것을 의미한다.
본 발명의 용어, "개체"는 인지장애 관련 질환이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 쥐, 생쥐, 가축 등의 모든 동물을 의미한다. 구체적인 예로, 인간을 포함한 포유동물일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다.
상기 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여할 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여할 수 있다. 또한, 단일 또는 다중 투여할 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 구체적인 예로, 상기 약학적 조성물은 일반적으로 0.001 내지 1000 mg/kg, 더욱 구체적으로 0.05 내지 200 mg/kg, 가장 구체적으로 0.1 내지 100 mg/kg의 양을 1일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있으나, 바람직한 투여량은 개체의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
또 다른 하나의 본 발명의 양태는 무메푸랄 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 인지장애 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또 다른 하나의 본 발명의 양태는 무메푸랄 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 학습, 인지기능, 또는 기억력 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
이때, 상기 "무메푸랄", "인지장애 관련 질환" 및 "예방"의 정의는 전술한 바와 같다.
본 발명의 용어, "학습"(learning)은 자신의 행동을 지각하고 변화시킬 수 있는 능력 또는 행동을 말하며, 공간지각력, 인지력, 집중력 등을 포함한다.
본 발명의 용어, "인지기능"은 정보를 획득하고 유지하고 활용할 수 있는 능력을 말하며, 기억능력, 시공간 파악능력, 판단력, 언어능력, 계산능력 등의 인지능력을 포함한다.
본 발명의 용어, "기억" 또는 "기억력"은 주위 환경으로부터 얻은 새로운 정보나 학습된 경험, 지식을 습득하여 뇌의 특정부위에 부호화하여 저장하고 이를 다시 회상할 수 있는 능력을 말한다.
본 발명의 용어, "생리학적으로 허용가능한 염"은 생리학적으로 허용되고 생물체에게 투여될 때, 통상적으로 위장장애, 현기증 등과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않으면서, 투여되는 화합물이 목적하는 효과를 발휘할 수 있는 통상적으로 사용되는 것을 의미한다.
본 발명의 용어, "개선"은 무메푸랄을 포함하는 조성물의 투여로 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 따른 무메푸랄은 우수한 뇌손상 치료 및 기억력 증진 효과를 나타내므로, 인지장애 관련 질환의 예방 또는 개선; 또는 학습, 인지기능, 또는 기억력 개선을 목적으로 건강기능식품 조성물에 포함될 수 있으며, 상기 건강기능식품 조성물은 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 인지장애 관련 질환의 예방 또는 개선; 또는 학습, 인지기능, 또는 기억력 개선에 대하여 높은 효과를 기대할 수 있다.
본 발명의 용어, "건강기능식품"은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, '기능성'은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 한편, 건강식품은 일반식품에 비해 적극적인 건강유지나 증진 효과를 가지는 식품을 의미하고, 건강보조식품은 건강 보조 목적의 식품을 의미하는데, 경우에 따라, 건강기능식품, 건강식품, 건강보조식품의 용어는 혼용될 수 있다.
본 발명의 무메푸랄은 그대로 첨가되거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물은 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조 가능하며, 상기 제조 시에는 당업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 구체적으로, 상기 건강기능식품 조성물은 생리학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함할 수 있는데, 담체의 종류는 특별히 제한되지 않으며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다.
또한, 상기 건강기능식품 조성물은 방부제, 살균제, 산화방지제, 착색제, 발색제, 표백제, 조미료, 감미료, 향료, 팽창제, 강화제, 유화제, 증점제, 피막제, 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물을 포함할 수 있다. 상기 첨가물은 식품의 종류에 따라 선별되고 적절한 양으로 사용될 수 있다.
또한, 상기 건강기능식품의 제형은 식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다. 본 발명의 건강기능식품용 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고 휴대성이 뛰어나므로, 본 발명의 식품은 인지장애 관련 질환의 예방 또는 개선의 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
본 발명의 무메푸랄은 인지장애 관련 질환의 예방 또는 개선; 또는 학습, 인지기능, 또는 기억력 개선 효과를 나타낼 수 있다면 건강기능식품 조성물에 다양한 중량%로 포함될 수 있다. 구체적으로, 건강기능식품 조성물의 총 중량 대비 0.00001 내지 100 중량% 또는 0.01 내지 80 중량%로 포함될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 건강 및 위생을 목적으로 장기간 섭취할 경우에는 상기 범위 이하의 함량을 포함할 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
또 다른 하나의 본 발명의 양태는 무메푸랄 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 인지장애 관련 질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공한다.
이때, 상기 "무메푸랄", "생리학적으로 허용가능한 염", "인지장애 관련 질환", "예방" 및 "개선"의 정의는 전술한 바와 같다.
본 발명의 용어, "사료"는 동물이 먹고, 섭취하며, 소화시키기 위한 또는 이에 적당한 임의의 천연 또는 인공 규정식, 한끼식 등 또는 상기 한끼식의 성분을 의미한다.
상기 사료의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 사료를 사용할 수 있다. 상기 사료의 비제한적인 예로는, 곡물류, 근과류, 식품 가공 부산물류, 조류, 섬유질류, 제약 부산물류, 유지류, 전분류, 박류 또는 곡물 부산물류 등과 같은 식물성 사료; 단백질류, 무기물류, 유지류, 광물성류, 유지류, 단세포 단백질류, 동물성 플랑크톤류 또는 음식물 등과 같은 동물성 사료를 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 사료용 조성물은 당업계의 공지된 다양한 형태로 제조 가능하다. 또한, 영양소 보충 및 체중감소 예방, 사료 내 섬유소의 소화 이용성 증진, 유질 개선, 번식장애 예방 및 수태율 향상, 하절기 고온 스트레스 예방 등 다양한 효과를 나타내는 물질을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 탄산수소나트륨, 벤토나이트(bentonite), 산화마그네슘, 복합광물질 등의 광물질제제, 아연, 구리, 코발트, 셀레늄 등의 미량 광물질인 미네랄제제, 케로틴, 비타민 E, 비타민 A, D, E, 니코틴산, 비타민 B 복합체 등의 비타민제, 메티오닌, 리이산 등의 보호아미노산제, 지방산 칼슘염 등의 보호지방산제, 생균제(유산균제), 효모배양물, 곰팡이 발효물 등의 생균, 효모제 등이 추가로 포함될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 치매 모사 동물모델의 제작 및 약물 경구 투여 방법 확립
실시예 1-1. 치매 모사 동물모델의 제작 방법
무메푸랄(mumefural: MF)의 혈관성 치매, 또는 기억력 감퇴 진행 억제에 대한 효과를 확인하기 위하여, 먼저 치매 모사 동물모델을 제작하였다.
한편, 본 발명에 사용한 무메푸랄(mumefural: MF)은 유켐(서울소재)에 합성을 의뢰하여 구입하였고(순도 95% 이상), NMR 및 Mass 분석을 통하여 검증 후 실험에 사용하였다.
구체적으로, 실험동물은 12 주령의 350-380g 휘스터 래트(Wister rat)를 사용하였다. 실험동물 입수 후 외관을 육안으로 검사한 다음 7일간의 순화 기간 동안 일반 증상을 관찰하여 건강한 동물을 선발하였고, 체중 범위에 따른 무작위법에 의하여 군 분리를 실시한 후 실험을 수행하였다. 순화 및 실험기간 동안의 사육환경은 온도 23±3℃, 상대습도 50±10%, 환기 횟수는 시간당 12~16회, 조명은 12시간 명암주기(점등 7:00, 소등 19:00), 조도는 150~300 Lx로 조정하여 일정한 사육환경 조건을 유지하였다. 소독된 기구를 사용하여 실험을 실시하였고, 물과 고형사료(PMI nutrition, USA)는 24 시간 동안 자유롭게 섭취할 수 있도록 하였다.
혈관성 치매모사 동물모델을 제작하기 위하여, 만성 대뇌혈류 저하(Chronic cerebral hypoperfusion)는 양측 총경동맥 영구결찰(Bilateral common carotid artery occlusion, 2VO, 이하 "뇌손상(BCCAo)"로 명명함)로 유도하였다(Wakita et al., 1994). 래트를 4% 이소플루란(isoflurane)으로 마취하고, 수술하는 동안에는 1.5% 이소플루란(isoflurane)으로 마취하였다. 경중부를 절개하고 미주 신경이 손상 받지 않도록 주의하여 양쪽 총경동맥 노출시켜 3번 실크로 두 번 결찰시킴으로써 뇌손상에 의해 치매가 유발된 동물모델을 제작하였다.
실시예 2-2. 무메푸랄 경구 투여 방법
휘스터 래트에 BCCAo를 시술한 후 21일이 경과한 다음부터 42일 동안 무메푸랄을 경구 투여하였다. 하기 표 1에 나열한 총 5군의 그룹으로 구분하였으며, 대조군에는 살린(saline)을 경구 투여하였다. 경구투여 농도는 저농도(20 mg/kg), 중농도(40 mg/kg)와 고농도(80 mg/kg)로 설정하였다.
표 1
그룹 인지기능 검증(마리) 신경생물학적 검증(마리
정상대조군 모의시술군(Sham) + Vehicle (살린) 12 12
음성대조군 뇌손상군(BCCAo) + Vehicle (살린) 10 10
실험군 뇌손상군(BCCAo) + 무메푸랄 20 mg/kg 11 11
뇌손상군(BCCAo) + 무메푸랄 40 mg/kg 11 11
뇌손상군(BCCAo) + 무메푸랄 80 mg/kg 5 5
실시예 2. 무메푸랄의 공간기억 능력 증진 효과 확인
치매모사 동물 모델에 대한 무메푸랄의 공간기억 능력 증진 효과를 확인하기 위하여, 상기 실시예 1의 방법에 따라 무메푸랄을 투여한 후 수중미로시험을 수행하였다.
구체적으로, 원형 물탱크(지름 180㎝, 높이 58㎝)에 26±2℃의 물을 표식통 위 2㎝ 정도까지 채우고, 빛이 물에 비치지 않도록 사방에 칸막이를 설치하였으며 색소를 넣어 바닥이 비치지 않게 하였다. 또한, 칸막이의 특정위치(지름 12㎝, 높이 33.5㎝)에 표식을 부착하여 래트가 표식통을 찾아가기 위한 단서를 제공하였다. 공간기억 능력 훈련은 하루에 4번, 총 8일간 오전 시간을 이용하여(오전 9시부터) 1일 1회씩 총 8회 시행하였다. 래트가 숨겨진 플랫폼을 찾아갈 때까지 소요되는 시간과 속도 등을 측정하여 기억의 지표(marker)로 삼았고, 그룹 별로 날마다 단축되는 시간을 비교하였다. 이후, 수중미로시험은 훈련 8일째 후에 실시하였다. 이 시험에서는 래트가 숨겨진 플랫폼을 최초로 찾아갈 때까지 소요되는 시간을 측정하여 기억의 지표로 삼았다. 즉, 시간이 많이 단축될수록 기억 능력이 더욱 증진된 것으로 간주하였다.
그 결과, 도 1에서 볼 수 있듯이, 무메푸랄 투여 및 학습이 진행될수록, 무메푸랄 투여군은 음성 대조군에 비하여 숨겨진 플랫폼을 찾아 가는 속도가 빨라지며, 무메푸랄 20, 40 및 80 mg/kg 투여군은 정상 대조군과 유사한 정도의 빠른 속도를 나타냄을 확인하였다.
또한, 도 2에서 볼 수 있듯이, 무메푸랄 투여군은 음성 대조군인 살린 투여군에 비하여 숨겨진 플랫폼에 최초로 도달하는 시간이 감소하며, 특히, 무메푸랄 40 및 80 mg/kg 투여군은 정상 대조군과 유사한 정도의 짧은 시간 안에 도달함을 확인하였다.
나아가, 도 3에서 볼 수 있듯이, 평균 수영속도는 그룹 간에 차이를 나타내지 않음을 확인하였다.
상기 결과를 통해, 무메푸랄은 치매모사 래트에서 뇌손상에 의해 감소된 공간기억 능력을 효과적으로 정상화시키며, 운동 장애 등의 부작용을 나타내지 않으므로, 기억장애, 알츠하이머병, 치매 등의 인지장애 관련 질환의 예방, 치료 등에 유용하고 안전하게 사용될 수 있음을 알 수 있었다.
실시예 3. 무메푸랄의 콜리너직 시스템의 정상화 효과 확인
치매모사 동물 모델에 대한 무메푸랄의 콜리너직 시스템의 정상화 효과를 확인하기 위하여, 상기 실시예 1의 방법에 따라 무메푸랄을 투여한 후 기저전뇌의 콜린성 뉴런의 수를 분석하였다.
구체적으로, 무메푸랄의 투여가 완료된 치매모사 래트에서 뇌를 적출하여 40 ㎛의 두께로 박편하였다. 이후, 기저전뇌의 콜린성 뉴런(cholinergic neuron)을 탐지하기 위하여, 콜린성 뉴런에 발현한다고 알려진 ChAT(choline acetyltransferase) 단백질을 이용하였다. 1차 항체로서 항-ChAT 항체, 2차 항체로서 동키(donkey) 항-고트(goat) 항체를 사용하여 뇌 박편에 대하여 면역형광염색을 수행하였고, 항-ChAT 양성(positive) 세포를 탐지하였다.
그 결과, 도 4a 및 4b에서 볼 수 있듯이, 무메푸랄 투여군은 음성 대조군에 비하여 항-ChAT 항체에 양성 반응을 나타내는 세포의 수가 기저전뇌에서 현저하게 증가함을 확인하였고, 무메푸랄 20, 40 및 80 mg/kg 투여군은 정상 대조군과 유사한 정도의 효과를 나타냄을 확인하였다.
또한, 도 5a 및 5b에서 볼 수 있듯이, 무메푸랄 투여군은 음성 대조군인 살린 투여군에 비하여 기저전뇌에서 ChAT, VAChT의 단백질 발현이 증가하였고, AChE의 단백질 발현이 감소하였으며, 도 6에서 볼 수 있듯이 AChE의 활성이 감소함을 확인하였으며, 무메푸랄 20, 40 및 80 mg/kg투여군은 정상 대조군과 유사한 정도의 효과를 나타냄을 확인하였다.
또한, 도 7a 및 7b에서 볼 수 있듯이, 무메푸랄 투여군은 음성 대조군에 비하여 해마에서 ChAT, VAChT의 단백질 발현이 증가하였고, AChE의 단백질 발현이 감소하였으며, 도 8에서 볼 수 있듯이 AChE의 활성이 감소함을 확인하였으며, 무메푸랄 40 및 80 mg/kg투여군은 정상 대조군과 유사한 정도의 효과를 나타냄을 확인하였다.
상기 결과를 통해, 무메푸랄은 치매모사 래트에서 뇌손상에 의해 감소된 콜린성 뉴런의 수를 증가시켜 기저전뇌 내 콜린성 뉴런을 정상화시키며, 뿐 아니라 해마 내 AChE의 활성을 감소시키기에, 기억장애, 알츠하이머병, 치매 등의 인지장애 관련 질환의 예방, 치료 등에 유용하고 안전하게 사용될 수 있음을 알 수 있었다.
실시예 4. 무메푸랄의 마이엘린(myelin)의 탈수초화(degradation)의 정상화 효과 확인
치매모사 동물 모델에 대한 마이엘린의 탈수초화의 정상화 효과를 확인하기 위하여, 상기 실시예 1의 방법에 따라 무메푸랄을 투여한 후 해마, 뇌궁(fornix), 내측중격(medial septum), 백색질 뇌량(corpus callosum), 해마채(fimbria) 내 희소돌기신경교(oligodendrocyte)의 탈수초화 정도를 분석하였다.
구체적으로, 무메푸랄의 투여가 완료된 치매모사 래트에서 뇌를 적출하여 40 ㎛의 두께로 박편하였다. 이후, 해마 및 백색질 뇌궁, 내측중격, 뇌량, 해마체 내 희소돌기신경교를 탐지하기 위하여, 희소돌기신경교 마이엘린의 엑손 수초에 발현하는 MBP(myelin basic protein) 단백질을 이용하였다. 1차 항체로서 항-MBP 항체, 2차 항체로서 말 항-마우스 항체를 사용하여 뇌 박편에 대하여 조직면역염색을 수행하였고, 항-MBP 양성반응을 탐지하였다.
그 결과, 도 9a 및 9b에서 볼 수 있듯이, 무메푸랄 투여군은 음성 대조군에 비하여 마이엘린의 탈수초화가 감소되고, 도 10에서 볼 수 있듯이, 해마에서 MBP 단백질의 밀도가 증가함을 확인하였다. 또한, 무메푸랄 20, 40 및 80 mg/kg 투여군은 정상 대조군과 유사한 정도의 효과를 나타냄을 확인하였다.
상기 결과를 통해, 무메푸랄은 치매모사 래트에서 뇌손상에 의해 탈수초화된 마이엘린을 정상화시켜 해마, 뇌궁, 내측중격, 백색질 뇌량, 해마채 내 희소돌기신경교를 정상화시키며, 해마에서 마이엘린의 단백질 발현을 정상화 시키므로, 기억장애, 알츠하이머병, 치매 등의 인지장애 관련 질환의 예방, 치료 등에 유용하고 안전하게 사용될 수 있음을 알 수 있었다.
실시예 5. 무메푸랄의 시냅스 마커의 정상화 효과 확인
치매모사 동물 모델에 대한 시냅스 마커 정상화 효과를 확인하기 위하여, 상기 실시예 1의 방법에 따라 무메푸랄을 투여한 후 해마의 PSD-95 및 시냅토파이신-1(synaptophysin-1) 단백질 발현 정도를 분석하였다.
구체적으로, 무메푸랄의 투여가 완료된 치매모사 래트에서 해마를 적출하여 단백질을 추출하였고, 웨스턴블롯을 통해 PSD-95 및 시냅토파이신-1 단백질의 발현양을 분석하였다. β-액틴은 로딩 대조군으로 사용하였다.
그 결과, 도 11a 및 11b에서 볼 수 있듯이, 무메푸랄 투여군은 음성 대조군에 비하여 PSD-95 및 시냅토파이신-1 단백질의 발현양이 증가함을 확인하였다. 또한, 무메푸랄 20, 40 및 80 mg/kg 투여군은 정상 대조군과 유사한 정도의 효과를 나타냄을 확인하였다.
상기 결과를 통해, 무메푸랄은 치매모사 래트에서 뇌손상에 의해 감소된 시냅스 마커를 정상화시키므로, 기억장애, 알츠하이머병, 치매 등의 인지장애 관련 질환의 예방, 치료 등에 유용하고 안전하게 사용될 수 있음을 알 수 있었다.
실시예 6. 무메푸랄의 해마 손상 정상화 효과 확인
치매모사 동물 모델에 대한 해마 손상 정상화 효과를 확인하기 위하여, 상기 실시예 1의 방법에 따라 무메푸랄을 투여한 후 해마 내 신경섬유의 양 수준을 분석하였고, 이는 NMDAR2A (N-methyl-D-aspartate receptors 2A), NMDAR2B (N-methyl-D-aspartate receptors 2B) 단백질 발현 정도를 분석함으로써 수행하였다.
구체적으로, 무메푸랄의 투여가 완료된 치매모사 래트에서 해마를 적출하여 단백질을 추출하였고, 웨스턴블롯을 통해 NMDAR2A 및 NMDAR2B 단백질의 발현양을 분석하였다. β-액틴은 로딩 대조군으로 사용하였다.
그 결과, 도 12a 및 12b에서 볼 수 있듯이, 무메푸랄 투여군은 음성 대조군에 비하여 NMDAR2A 및 NMDAR2B 단백질의 발현양이 현저히 증가함을 확인하였다. 또한, 무메푸랄 20, 40 및 80 mg/kg 투여군은 정상 대조군과 유사한 정도의 효과를 나타냄을 확인하였다.
상기 결과를 통해, 무메푸랄은 치매모사 래트에서 뇌손상에 의해 감소된 해마 내 신경섬유의 양을 정상화시켜 해마 손상을 정상화시키므로, 기억장애, 알츠하이머병, 치매 등의 인지장애 관련 질환의 예방, 치료 등에 유용하고 안전하게 사용될 수 있음을 알 수 있었다.
실시예 7. 무메푸랄의 해마 손상 정상화 효과 확인
치매모사 동물 모델에 대한 해마 손상 정상화 효과를 확인하기 위하여, 상기 실시예 1의 방법에 따라 무메푸랄을 투여한 후 해마 내 신경전달분자물질의 발현 수준을 분석하였다.
구체적으로, 무메푸랄의 투여가 완료된 치매모사 래트에서 해마를 적출하여 단백질을 추출하였고, 웨스턴블롯을 통해 phospho-CAMKII (phospho-Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II), CAMKII (Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II) 단백질의 발현양을 분석하였다. β-액틴은 로딩 대조군으로 사용하였다.
그 결과, 도 13a 및 13b에서 볼 수 있듯이, 무메푸랄 투여군은 음성 대조군에 비하여 phospho-CAMKII 단백질의 발현양이 현저히 증가함을 확인하였다. 또한, 무메푸랄 20, 40 및 80 mg/kg 투여군은 정상 대조군과 유사한 정도의 효과를 나타냄을 확인하였다.
상기 결과를 통해, 무메푸랄은 치매모사 래트에서 뇌손상에 의해 감소된 해마 내 신경전달분비물질을 증가시켜 해마 손상을 정상화시키므로, 기억장애, 알츠하이머병, 치매 등의 인지장애 관련 질환의 예방, 치료 등에 유용하고 안전하게 사용될 수 있음을 알 수 있었다.
실시예 8. 무메푸랄의 해마 손상 정상화 효과 확인
치매모사 동물 모델에 대한 해마 손상 정상화 효과를 확인하기 위하여, 상기 실시예 1의 방법에 따라 무메푸랄을 투여한 후 해마 내 신경형성인자의 발현 수준을 분석하였다.
구체적으로, 무메푸랄의 투여가 완료된 치매모사 래트에서 해마를 적출하여 단백질을 추출하였고, 웨스턴블롯을 통해 BDNF(Brain-derived neurotrophic factor), phospho-CREB(phospho-cAMP response element-binding protein), CREB(cAMP response element-binding protein) 단백질의 발현양을 분석하였다. β-액틴은 로딩 대조군으로 사용하였다.
그 결과, 도 14a 및 14b에서 볼 수 있듯이, 무메푸랄 투여군은 음성 대조군에 비하여 BDNF 및 phospho-CREB 단백질의 발현양이 현저히 증가함을 확인하였다. 특히, 무메푸랄 20, 40 및 80 mg/kg 투여군은 정상 대조군보다 약 3배 이상의 발현 증가 효과를 나타남을 확인하였다.
상기 결과를 통해, 무메푸랄은 치매모사 래트에서 뇌손상에 의해 감소된 해마 내 신경형성인자의발현을 증가시켜 해마 손상을 정상화시키므로, 기억장애, 알츠하이머병, 치매 등의 인지장애 관련 질환의 예방, 치료 등에 유용하고 안전하게 사용될 수 있음을 알 수 있었다.
실시예 9. 무메푸랄의 신경아교증의 정상화 효과 확인
치매모사 동물 모델에 대한 해마 및 백색질 뇌량 정상화 효과를 확인하기 위하여, 상기 실시예 1의 방법에 따라 무메푸랄을 투여한 후 신경아교증(gliosis)를 확인하고자 해마 및 백색질 내 미세아교세포(microglia), 별아교세포(astrocyte)를 탐지하였다. 한편, 미세아교세포는 신경조직의 노폐물에 대한 식세포로 작용하여, 조직 내에서 변성된 뉴런이나 이물질 등을 제거하고, 별아교세포는 손상된 뉴런을 재건하는 역할을 수행한다. 따라서, 미세아교세포 또는 별아교세포의 증가는 뇌손상이 야기되었음을 간주할 수 있다.
구체적으로, 무메푸랄의 투여가 완료된 치매모사 래트에서 뇌를 적출하여 40 ㎛의 두께로 박편하였다. 이후, 해마 및 백색질 내 미세아교세포를 탐지하기 위하여, 상기 세포에서 발현하는 Iba-1(ionized calcium-binding adaptor molecule) 단백질을 이용하였다. 또한, 별아교세포를 탐지하기 위하여, 상기 세포에서 발현하는 GFAP(Glial fibrillary acidic protein) 단백질을 이용하였다. 1차 항체로서 각각 항-Iba-1 항체 또는 항-GFAP 항체, 2차 항체로서 말 항-마우스 항체를 사용하여 뇌 박편에 대하여 조직면역염색을 수행하였다.
그 결과, 도 15a 내지 15d에서 볼 수 있듯이, 무메푸랄 투여군은 음성 대조군에 비하여 해마(도 15a 및 15b) 및 백색질(도 15c 및 15d)에서 미세아교세포의 수가 현저하게 감소함을 확인하였다. 특히, 무메푸랄 20, 40 및 80 mg/kg 투여군은 정상 대조군과 유사한 정도의 효과를 나타냄을 확인하였다.
또한, 도 16a 내지 16d에서 볼 수 있듯이, 무메푸랄 투여군은 음성 대조군에 비하여 해마(도 16a 및 16b) 및 백색질(도 16c 및 16d)에서 별아교세포의 수가 현저하게 감소함을 확인하였다. 특히, 무메푸랄 20, 40 및 80 mg/kg 투여군은 정상 대조군과 유사하거나 더 우수한 정도의 효과를 나타냄을 확인하였다.
상기 결과를 통해, 무메푸랄은 치매모사 래트에서 손상된 해마 및 백색질 손상을 정상화시켜 뇌 신경손상을 감소시키므로, 기억장애, 알츠하이머병, 치매 등의 인지장애 관련 질환의 예방, 치료 등에 유용하고 안전하게 사용될 수 있음을 알 수 있었다.
실시예 10. 무메푸랄의 신경성 염증 감소 효과 확인
치매모사 동물 모델에 대한 신경성 염증 감소 효과를 확인하기 위하여, 상기 실시예 1의 방법에 따라 무메푸랄을 투여한 후 해마에서 P2X7R(P2X purinoceptor 7), TLR4(toll-like receptor 4), MyD88 (myeloid differentiation primary response 88), NLRP3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3), caspase1, IL(interleukin)-1β, IL-18, phospho-STAT3(phospho-signal transducer and activator of transcription 3), NF-κB(p65, p50) 단백질의 발현양을 측정하였다. 한편, 상기의 단백질들은 신경세포의 염증을 촉발시켜 뇌를 손상시키며 결국 치매 등의 질환을 야기한다.
구체적으로, 무메푸랄의 투여가 완료된 치매모사 래트에서 해마를 적출하여 단백질을 추출하였고, 웨스턴블롯을 통해 상기 단백질의 발현양을 분석하였다. β-액틴, LaminB1은 로딩 대조군으로 사용하였다.
그 결과, 도 17a 내지 19b에서 볼 수 있듯이, 무메푸랄 투여군은 음성 대조군에 비하여 P2X7R, TLR4, MyD88, NLRP3, caspase1, IL-1β, IL-18, phospho-STAT3, NF-κB(p65, p50) 단백질의 발현양이 현저하게 감소함을 확인하였다. 특히, 무메푸랄 20, 40 및 80 mg/kg 투여군은 정상 대조군과 유사하거나 더 우수한 정도의 효과를 나타냄을 확인하였다.
또한, 도 20에서 볼 수 있듯이, 해마조직에서 염증성 사이토카인의 수치를 확인하기 위하여 염증성 사이토카인인 IL-1β, IL-18을 효소면역 분석을 확인한 결과, 무메푸랄 투여군은 음성 대조군에 비하여 IL-1β, IL-18의 수치가 현저하게 감소함을 확인하였다.
상기 결과를 통해, 무메푸랄은 치매모사 래트에서 뇌손상에 의해 야기된 신경성 염증을 감소시키므로, 기억장애, 알츠하이머병, 치매 등의 인지장애 관련 질환의 예방, 치료 등에 유용하고 안전하게 사용될 수 있음을 알 수 있었다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (10)

  1. 무메푸랄(Mumefural) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 인지장애 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 무메푸랄은 하기 화학식 1로 표시되는 것인, 약학 조성물.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2019002545-appb-I000001
  3. 제1항에 있어서, 상기 인지장애 관련 질환은 치매, 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 및 기억장애로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것인, 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 치매는 혈관성 치매 또는 알츠하이머성 치매인 것인, 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 상기 화합물을 0.01 내지 80 중량%로 포함하는 것인, 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 것인, 약학 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 조성물을 인지장애 관련 질환 의심 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 인지장애 관련 질환의 치료 방법.
  8. 무메푸랄(Mumefural) 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 인지장애 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  9. 무메푸랄(Mumefural) 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 학습, 인지기능, 또는 기억력 개선용 건강기능식품 조성물.
  10. 무메푸랄(Mumefural) 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 인지장애 관련 질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물.
PCT/KR2019/002545 2018-03-27 2019-03-05 무메푸랄을 포함하는 인지장애 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물 WO2019190069A1 (ko)

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