WO2019188473A1 - 光学測定器、およびフローサイトメータ - Google Patents

光学測定器、およびフローサイトメータ Download PDF

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WO2019188473A1
WO2019188473A1 PCT/JP2019/011066 JP2019011066W WO2019188473A1 WO 2019188473 A1 WO2019188473 A1 WO 2019188473A1 JP 2019011066 W JP2019011066 W JP 2019011066W WO 2019188473 A1 WO2019188473 A1 WO 2019188473A1
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light
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timing
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PCT/JP2019/011066
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西原 利幸
井本 努
正雄 松村
原 雅明
隆道 山腰
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ソニーセミコンダクタソリューションズ株式会社
ソニー株式会社
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    • G01N15/10Investigating individual particles
    • G01N15/14Optical investigation techniques, e.g. flow cytometry
    • GPHYSICS
    • G01MEASURING; TESTING
    • G01NINVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/17Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
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    • G01N21/49Scattering, i.e. diffuse reflection within a body or fluid
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    • H01L31/02Details
    • H01L31/0232Optical elements or arrangements associated with the device

Definitions

  • the present disclosure relates to an optical measuring instrument and a flow cytometer, and in particular, an optical measuring instrument and a flow sight that can reduce the size of the apparatus, realize stable operation at a low voltage, and improve throughput. Regarding the meter.
  • the flow cytometer can quantitatively inspect a large amount of specimens in a short time, and can detect various specimen abnormalities and virus infections by attaching various fluorescent labels to the specimen, including counting blood cells. it can. It can also be applied to antibody testing and DNA testing by using, as a specimen, an antibody or DNA (Deoxyribo Nucleic Acid) attached to a magnetic bead.
  • Such fluorescence and scattered light are detected as pulsed light each time an individual specimen passes through the beam spot. Since the intensity of the laser beam is suppressed so as not to damage the specimen, side scattered light and fluorescence are very weak.
  • a photomultiplier tube is usually used for such a pulsed light detector.
  • a pulsed light detector a method of amplifying a fluorescence spectrum with an image intensifier and detecting it with a CCD (Charge Coupled Device) has been proposed (see Patent Document 1).
  • a method using an APD (Avalanche Photodiode) as a photodetector has been proposed (see Patent Document 2).
  • flow cytometers can acquire a great deal of information such as the discovery of various infectious diseases and early cancers from blood tests alone, they are expected to be widely spread by downsizing the equipment.
  • the pulse light interval is simultaneously reduced at this time, so that it is necessary to detect the pulse light with higher speed and higher sensitivity.
  • the photomultiplier tube requires a high voltage of 1000 V and a corresponding power source is required, the apparatus configuration becomes large.
  • a flow cytometer usually includes a plurality of photodetectors corresponding to a plurality of types of fluorescence detection, the use of a photomultiplier tube increases the overall size of the apparatus.
  • photodetectors are all analog outputs and are easily affected by external noise.
  • APD has low noise immunity because the signal gain fluctuates greatly due to temperature and applied voltage fluctuations and the output signal is weak. Also, the photomultiplier tube has low magnetic field resistance.
  • the CCD detection throughput is defined by the frame rate, but it is limited by the CCD transfer of the vertical and horizontal registers.
  • the output reflects the time-series response of light quantity, so it is amplified and shaped, and multiple AD (Analog-Digital) conversions are performed over time.
  • the total amount of light is derived from the integration.
  • the present disclosure has been made in view of such circumstances, and in particular, improves the throughput by reducing the size and weight of the photodetector and increasing the accuracy and speed of weak pulse light detection. Application to other optical measuring instruments using pulsed light is realized.
  • An optical measuring instrument and a flow cytometer include a pulse light generation unit that generates pulse light having an intensity according to a state of a measurement target, a photoelectric conversion element, and an amplification element, and the photoelectric conversion element The electric charges photoelectrically converted by the above are sequentially accumulated for a predetermined period, and the pulse light is received by a plurality of pixels that are output through the amplifying element using a voltage corresponding to the amount of accumulated electric charges after the accumulation is completed as a pixel signal.
  • a light detection unit that detects a light amount of the pulsed light based on the pixel signal output from the plurality of pixels, and a timing at which the charge accumulation of the plurality of pixels in the light detection unit is performed for a predetermined period.
  • an optical measuring instrument and a flow cytometer including a control unit that performs control so as to repeat.
  • a light pulse having an intensity corresponding to a state of a measurement target is generated, and includes a photoelectric conversion element and an amplification element, and the electric charge photoelectrically converted by the photoelectric conversion element is sequentially generated for a predetermined period.
  • a voltage corresponding to the amount of accumulated charge after the accumulation is completed is output as a pixel signal from the plurality of pixels via the amplifying element, and the light pulse is received and output from the plurality of pixels. Based on the pixel signal, the light quantity of the light pulse is detected, and the charge accumulation timing of the plurality of pixels is controlled to be repeated in a predetermined period.
  • FIG. 4 is a first timing chart for explaining the operation of the pixel circuit of FIG. 3.
  • FIG. 4 is a second timing chart for explaining the operation of the pixel circuit of FIG. 3. It is a timing chart explaining operation
  • the flow cytometer 11 includes a flow cell 31, a laser light source 32, a photodiode 33, a photodetector 34, condenser lenses 35 and 36, an edge detector 41, and a signal processor 42.
  • a cylindrical flow cell 31 is provided, in which a sample tube 51 is inserted substantially coaxially.
  • the flow cell 31 has a structure in which the sample flow 52 flows downward in the figure, and a specimen 53 made of cells or the like is released from the sample tube 51. As a result, the specimen 53 rides on the sample flow 52 in the flow cell 31 and flows down in a line.
  • the laser light source 32 generates a laser beam 71 and irradiates an irradiation spot 72 set at a position through which the specimen 53 passes.
  • the laser beam 71 is irradiated onto the specimen 53, and the scattered light and the fluorescence excited from the fluorescent marker or the like are generated, thereby causing the forward scattered light 73 and the side scattered light or the fluorescent marker attached to the specimen.
  • the fluorescence 74 emitted from the light is generated.
  • the forward scattered light 73 is incident on a condenser lens (including a filter and the like) 35, converted into parallel light, and incident on the photodiode 33.
  • a condensing lens (including a filter and the like) 36 is incident on the side scattered light, converted into parallel light, and incident on the photodetector 34.
  • the edge detection unit 41 based on the detection result of the photodiode 33, at the timing when the sample 53 is detected to pass, an on-edge signal indicating that the sample 53 has started to pass and an off-edge signal indicating that the passage has been completed. And generate
  • the fluorescent light 74 emitted from the side scattered light or the fluorescent marker attached to the specimen is weak pulse light, which is converted into parallel light by the condenser lens 36 and is incident on the photodetector 34.
  • the light detector 34 detects side scattered light incident as weak pulse light or fluorescence 74 emitted from a fluorescent marker attached to the specimen, and outputs the detection result to the signal processing unit 42.
  • the photodetector 34 is an image pickup element composed of a plurality of pixels in which an AD (Analog Digital) converter is built in the same semiconductor chip.
  • Each pixel has a photoelectric conversion element and an amplifier (amplifier) element (amplification element), and the photoelectrically converted charge is accumulated inside the pixel.
  • a signal reflecting the amount of accumulated charge is amplified and output via an amplifier element at a desired timing, and is converted into a digital signal by a built-in AD converter.
  • the photodetector 34 is also referred to as an image sensor 34.
  • the signal processing unit 42 performs signal processing on the detection result corresponding to the detection state of the sample 53 output from the imaging device 34 based on the on-edge and the off-edge supplied from the edge detection unit 41, and the sample 53 A pulsed light detection result associated with the passage of one is output.
  • FIG. 2 shows a first configuration example of the image sensor 34
  • the lower part of FIG. 2 shows the pixels 101 in the pixel array 91 and the detection unit 93 in the upper image sensor 34 of FIG. 2.
  • a configuration example is shown.
  • the size, the number, the number of rows, the number of columns, and the like of the configuration used for explanation in the configuration example of the present embodiment below are examples, and other sizes, numbers, the number of rows, the number of columns, etc. may be used. .
  • pixel array 91 includes a connection unit 92, a detection unit 93, a drive circuit 94, a logic circuit 95, and an output circuit 96.
  • pixels (pixel circuits) 101 having a size of 30 ⁇ m ⁇ 30 ⁇ m are arranged in an array of, for example, 40 pixels ⁇ 40 pixels, and an opening of 1.2 mm ⁇ 1.2 mm as a whole. It is said that.
  • the fluorescence 74 and the like emitted from the irradiation spot 72 is condensed and irradiated on the pixel 101 in the pixel array 91 via the condenser lens 36 and the like.
  • the pixel 101 generates a pixel signal corresponding to the amount of light irradiated and is read by the detection unit 93.
  • the detection unit 93 is a circuit that detects a pixel signal output from the pixel 101, including an AD (Analog / Digital) converter.
  • AD Analog / Digital
  • 800 pieces are arranged in a row at a pitch of 3 ⁇ m. . These are connected one-to-one to the pixels 101 of 20 rows via the connection portion 92 by the arrangement shown in the lower part of FIG. That is, 800 detection units 93 are connected to the 40 columns ⁇ 20 rows of pixels 101 corresponding to the upper half of the pixel array 91 on a one-to-one basis.
  • 800 similar detection units 93 are arranged in the lower half of the pixel array 91, and they are connected to the 40 columns ⁇ 20 rows of pixels 101 corresponding to the lower half of the pixel array 91 on a one-to-one basis. .
  • the generated pixel signals are simultaneously read out as accumulated signals, converted into digital signals all at once by the AD converter of the detection unit 93, and sequentially output via the output circuit 96.
  • Each pixel 101 is driven by a drive circuit 94, and the drive timing of the pixel 101 and the detection unit 93 and the output circuit 96 are controlled by a logic circuit 95.
  • the pixel 101 since many wires pass through the pixel 101 for connection with the detection unit 93, the pixel 101 includes a wiring layer on the back surface of the photoelectric conversion layer so that the aperture ratio of the pixel does not decrease. A so-called back-illuminated configuration may be adopted.
  • the output of pixel signals does not go through a delay process such as CCD (Charge-Coupled Device) transfer, but directly to an on-chip AD converter, and many of them are in parallel Is transmitted. Therefore, in the pixel 101, pixel signal readout and AD conversion processing can be realized at high speed.
  • CCD Charge-Coupled Device
  • an amplifier circuit such as an operational amplifier may be inserted between the pixel signal output and the AD converter.
  • the circuit configuration of the pixel 101 includes a photodiode (PD) 111, a storage node 112, a transfer transistor 113, an amplification transistor 114, a selection transistor 115, a reset transistor 116, and a detection node 117.
  • PD photodiode
  • As the transfer transistor 113, the amplification transistor 114, the selection transistor 115, and the reset transistor 116 for example, an N-type MOS (Metal-Oxide Semiconductor) transistor is used.
  • N-type MOS Metal-Oxide Semiconductor
  • the photodiode 111 converts photons into electric charges by photoelectric conversion.
  • the photodiode 111 is connected to the transfer transistor 113 via the storage node 112.
  • the photodiode 111 generates a pair of electrons and holes from photons incident on the silicon substrate of the circuit of the pixel 101, and stores the electrons in the storage node 112 corresponding to the cathode.
  • the photodiode 111 is preferably a buried type in which the storage node 112 is completely depleted when charge is discharged by reset.
  • the transfer transistor 113 transfers electric charge from the storage node 112 to the detection node 117 under the control of the row drive circuit 121.
  • the detection node 117 accumulates the charge from the transfer transistor 113 and generates an analog voltage according to the amount of the accumulated charge. This voltage is applied to the gate of the amplification transistor 114.
  • the reset transistor 116 is for initializing the charge accumulated in the accumulation node 112 and the detection node 117 by drawing it out to the power source 118.
  • the gate of the reset transistor 116 is connected to the row drive circuit 121, the drain is connected to the power supply 118, and the source is connected to the detection node 117.
  • the row driving circuit 121 controls the reset transistor 116 to be on at the same time as the transfer transistor 113, thereby extracting electrons accumulated in the accumulation node 112 to the power supply 118, and causing the pixel 101 to be in a dark state before accumulation, that is, light Is initialized to a non-incident state.
  • the row driving circuit 121 controls only the reset transistor 116 to be turned on, thereby extracting the charge accumulated in the detection node 117 to the power supply 118 and initializing the amount of the charge.
  • the amplification transistor 114 amplifies the gate voltage.
  • the gate of the amplification transistor 114 is connected to the detection node 117, the drain is connected to the power supply, and the source is connected to the selection transistor 115.
  • the amplification transistor 114 and the constant current circuit 122 form a source follower, and the voltage of the detection node 117 is output to the vertical signal line 124 with a gain of less than 1.
  • the electrical signal of the voltage at the detection node 117 is acquired by the detection circuit 123 including an AD conversion circuit.
  • the selection transistor 115 outputs an electrical signal in accordance with the control of the row drive circuit 121.
  • the selection transistor 115 has a gate connected to the row drive circuit 121, a drain connected to the amplification transistor 114, and a source connected to the vertical signal line 124.
  • the selection transistor 115 is omitted, and the source of the amplification transistor 114 is directly connected to the vertical signal line 124. May be.
  • the pixel 101 accumulates the photoelectrically converted charge in a period from when the photodiode 111 is reset to when reading is performed, and outputs a signal corresponding to the accumulated charge at the time of reading.
  • accumulation and reading of such unit periods are repeated and pulsed light is incident during accumulation, an output result corresponding to the amount of light can be obtained at the time of reading.
  • a characteristic of such an embedded photodiode is that the detection node 117 and the storage node 112 of the photodiode 111 are not capacitively coupled at the time of reading.
  • the conversion efficiency improves as the parasitic capacitance of the detection node 117 is reduced, and the sensitivity to the incidence of one photon can be improved.
  • the photodiode 111 is enlarged, the conversion efficiency does not deteriorate. Therefore, as the photodiode 111 becomes larger, the sensitivity per pixel with respect to the same luminous flux density can be improved. Similar properties are also observed in MOS type photoelectric conversion elements.
  • Such pixels generally do not involve electron multiplication such as APD, Si-PM, and photomultiplier tubes. Therefore, the output of such a pixel is affected by readout noise caused by the amplification transistor 114 and the AD converter circuit in the subsequent stage. However, by maximizing the pixel sensitivity using the above characteristics, the influence is relatively Minimized.
  • the SN Signal to Noise Ratio
  • the detection circuit 123 and the constant current circuit 122 are a part of the detection unit 93 in FIG.
  • an electron multiplier its corresponding power source, a plurality of photodetectors for supporting multiple types of fluorescence detection, a photomultiplier, an image intensifier, and the like Therefore, it is possible to achieve downsizing of the device configuration and to realize stable operation even at a low voltage.
  • the row driving circuit 121 controls both the transfer transistor 113 and the reset transistor 116 to be in an on state at a timing immediately before the accumulation period.
  • PD Photo Diode
  • the row driving circuit 121 controls the transfer transistor 113 to be in an off state.
  • the storage node 112 is in a floating state, and new charge accumulation is started.
  • the row driving circuit 121 controls the reset transistor 116 to be in an off state after the PD reset.
  • the potential of the detection node 117 is slightly lowered from the reference potential due to coupling with the gate of the reset transistor 116, and becomes a floating state.
  • FD reset floating diffusion layer
  • the selection transistor 115 connects the circuit of the pixel 101 and the vertical signal line 124.
  • the voltage at the detection node 117 is amplified by the amplification transistor 114 and output to the vertical signal line 124.
  • the detection circuit 123 performs sampling once or more (for example, four times). In these samplings, the signal of the potential of the vertical signal line 124 is converted into a digital signal Ds1 by the detection circuit 123 as a reset signal. Multiple sampling of the reset signal is handled as the first reading in correlated double sampling.
  • the row driving circuit 121 controls the transfer transistor 113 to be turned on immediately before the accumulation period ends.
  • the electric charge accumulated in the accumulation node 112 is transferred to the detection node 117.
  • the potential of the detection node 117 is sufficiently deep, all the electrons stored in the storage node 112 are transferred to the detection node 117, and the storage node 112 is completely depleted.
  • the row driving circuit 121 controls the transfer transistor 113 to be in an OFF state.
  • the potential of the detection node 117 is lowered by the amount of accumulated charge (that is, the potential becomes shallower) than before the transfer transistor 113 is driven.
  • the selection transistor 115 connects the circuit of the pixel 101 and the vertical signal line 124.
  • the voltage corresponding to the decrease is amplified by the amplification transistor 114 and output to the vertical signal line 124.
  • the detection circuit 123 performs sampling one or more times (for example, four times). In these samplings, the potential signal of the vertical signal line 124 is converted into a digital signal Ds2 by the detection circuit 123 as an accumulated signal. Multiple sampling of the accumulated signal is handled as the second reading in correlated double sampling.
  • the detection circuit 123 compares the sampled accumulated signal (that is, the digital signal Ds2) and the reset signal (that is, the digital signal Ds1), and determines the amount of incident photons based on the comparison result.
  • the plurality of digital signals Ds1 are all added, and an average value thereof is calculated as necessary. Similarly, all the digital signals Ds2 are added and averaged as necessary.
  • the detection circuit 123 obtains the difference between the added value (or average value) of the digital signal Ds1 and the added value (or average value) of the digital signal Ds2 as a net accumulated signal.
  • the kTC noise generated at the time of FD reset is canceled by using the difference between the digital signals Ds1 and Ds2 as a net accumulated signal.
  • the exposure accumulation period of each pixel (pixel circuit) 101 is a period between the above-described PD reset operation and the readout operation of the accumulation signal. To be precise, after the transfer transistor 113 is turned off after being reset, it is read and turned off. It is a period until. When photons enter the photodiode 111 during this accumulation period and charge is generated, it becomes a difference between the reset signal and the accumulation signal, and is derived by the detection circuit 123 according to the above-described procedure.
  • the detection circuit 123 has a so-called CDS (Correlated Double Sampling) function, and cancels out low frequency noise of pixels including kTC noise.
  • the detection circuit 123 performs CDS between the digital values that have passed through the AD converter, thereby canceling out noise that has been mixed along with the AD conversion process.
  • the accumulated signal that is the light detection result is obtained by digital signal processing, so it is not easily affected by external noise and does not use APD, so it also has heat resistance, noise resistance, and magnetic field resistance. It becomes possible to improve. Further, since there is no restriction such as CCD transfer, it is possible to improve the throughput.
  • FIG. 5 shows a second operation example of the pixel (pixel circuit) 101 of the image sensor 34 of FIG. 2 in which such a dead period is removed particularly in order to cope with high-speed sampling.
  • the PD reset at the timing T41 performed in FIG. 4 is omitted, and the charge discharge of the PD 111 accompanying the charge transfer at the timing T43 at the time of reading is also used.
  • a pulse is applied to the transfer transistor 113 to transfer the accumulated signal to the detection node 117.
  • This charge discharge is also used as a PD reset.
  • the next accumulation period of the PD 111 starts immediately after that. As a result, the dead time in which the photons incident on the pixel 101 are not detected becomes almost zero.
  • the shortest unit accumulation cycle is defined by the total time required for reset level sampling and accumulation level sampling.
  • the light intensity of the side scattered light or the fluorescence 74 is drawn as a pulsed light waveform PL1 as shown in the upper part of FIG. 6 as the specimen 53 passes through the irradiation spot 72 of the laser light, and each pulsed light waveform PL1. Becomes a waveform corresponding to the passage of one specimen 53.
  • the detected intensity in the PD 33 of the forward scattered light 73 shown in the lower part of FIG. 6 is similar to the pulsed light waveform PL1 in the upper part of FIG. be painted.
  • the edge detection unit 41 detects the passage timing of the specimen 53 as an on edge and an off edge from a comparison between the intensity of the pulsed light waveform PL2 of the forward scattered light and the threshold value L1. More specifically, the edge detection unit 41 passes the on-edge E1 (upward arrow in the figure) at the timing tx when the threshold L1 is exceeded in FIG. 6, and the off-edge E2 (in the figure at the timing ty below the threshold L1). Are detected and output to the signal processing unit 42.
  • the on-edge is represented by an upward arrow at the rising edge of the pulse light waveform
  • the off-edge is represented by a downward arrow at the falling edge of the pulse light waveform.
  • the read access sequence is a global shutter having almost no dead period in accordance with FIG.
  • the start and end of accumulation are performed simultaneously for all pixels, intra-pixel transfer is performed in synchronization, and the accumulation period ends for all pixels simultaneously. Then, reading of the accumulated signal is started. Further, at this time, the next accumulation period starts all pixels at once.
  • the accumulation period is repeatedly set continuously in a predetermined period T.
  • an example of the accumulation period and the readout period in the predetermined period T is shown, and it is shown that the accumulation period and the readout period indicated by hatching are processing for handling the same accumulation signal. It is shown that the accumulation period shown in white and the readout period are processes for handling the same accumulation signal. That is, the accumulated signal accumulated in the “accumulation” period indicated by the hatched portion at the timing t21 to t22 is read out in the “read” period indicated by the hatched portion at the next timing t22 to t23. Similarly, the accumulated signal accumulated in the “accumulation” period indicated by the white portion at the timings t22 to t23 is read out in the “read” period as indicated by the white portion at the next timings t23 to t24.
  • the light intensity of the side scattered light or fluorescence 74 is drawn as pulsed light waveforms W1 to W5 as shown in the uppermost part of FIG. 7, for example, as the specimen 53 passes through the laser light irradiation spot 72,
  • Each of the pulsed light waveforms W1 to W5 is a waveform corresponding to the passage of one specimen 53, and here, the area of the pulsed light waveform corresponds to the amount of light.
  • the patterns of the pulsed light waveforms W1 to W5 in FIG. 7 change with the passage of the specimen 53, and are merely one example.
  • the time required for the passage of the pulsed light waveforms W1 to W5 accompanying the passage of the specimen 53 is generally about 1 to 10 ⁇ s.
  • the photodiode 33 outputs a signal at the passage timing of the specimen 53 to the edge detection unit 41 based on a comparison between the intensity of the waveform of the forward scattered light and the threshold value.
  • the edge detection unit 41 generates an on-edge based on the signal supplied from the photodiode 33 and outputs it to the signal processing unit 42.
  • the image sensor (photodetector) 34 completes accumulation in the pixel, starts reading the accumulated signal, and then starts the next accumulation.
  • the timing t22 is a timing after a predetermined period T has elapsed from the timing t21 when the accumulation is started.
  • the light amount P1 before the timing t22 is detected from the light amount indicated by the pulsed light waveform W1 generated by the sample 53 at the timing t1 to t2 in the upper part of FIG.
  • an on-edge of the pulsed light waveform W3 is detected at timing t5, and is indicated by a pulsed light waveform W3 generated by the specimen 53 at timings t5 to t6 in the upper part of FIG.
  • the light amount P4 corresponding to the partial light amount before the timing t25 is detected.
  • the light amount P6 corresponding to the total light amount of the light amount indicated by the pulsed light waveform W4 generated by the specimen 53 at the timings t7 to t8 in the upper part of FIG.
  • a light quantity P7 corresponding to a partial light quantity before the timing t27 of the light quantity indicated by W5 is detected.
  • the signal processing unit 42 performs signal processing based on the detection result as shown in the upper part of FIG. 7 and outputs the detection result.
  • the light amount P4 that is the partial light amount detected at timings t24 to t25 consisting of a predetermined period T and the light amount that becomes the partial light amount detected at timings t25 to t26 consisting of the predetermined period T.
  • the output is divided into P5.
  • the pulsed light waveforms W1 and W3 cannot be used as detection results accompanying the passage of the specimen 53 even if the detection results are used as they are.
  • the pulsed light waveform W2 can be used as it is because the light quantity P3 detected at the timings t23 to t24 consisting of the predetermined period T is the total light quantity.
  • the signal processing unit 42 uses the on-edge detected by the edge detection unit 41 when the passage of each pulse light waveform is detected, and adds two partial light amounts to pass one waveform. Find the amount of light.
  • the signal processing unit 42 reads out the detection result of the most recent predetermined period T and the detection result of the next predetermined period T, and based on the two detection results, one waveform.
  • the pulse light amount is obtained.
  • the predetermined period T is also referred to as a frame.
  • the signal processing unit 42 adds the detection results of two frames when the on-edge is detected only in the latest frame from the detection results of the two most recent frames.
  • the signal processing unit 42 adds the light amounts P1 and P2 because the on-edge is detected only in the frames from timing t21 to t22.
  • the pulse light amount of the pulsed light waveform W1 is obtained.
  • the signal processing unit 42 uses the detection result of the most recent frame as the total light amount when the on-edge is detected in the most recent frame and the subsequent frame from the detection results of the most recent two frames. deal with.
  • the signal processing unit 42 sets the light amount P3 of the frame at the timing t23 to t24, which is the latest frame, as the pulse light amount of the pulsed light waveform W2.
  • the on-edge is detected only at timings t24 to t25, which are the latest frames.
  • the partial light amounts P4 and P5 are added to obtain the pulse light amount of the pulsed light waveform W3.
  • the signal processing unit 42 treats the case where two on-edges are detected in the most recent frame from the detection results for the most recent two frames as an error.
  • the detection results for one frame include the detection results of one or more waveforms. Since proper signal processing is not possible, it is treated as an error.
  • step S11 the signal processing unit 42 initializes a frame counter N to 1.
  • step S ⁇ b> 12 the signal processing unit 42 acquires the detection result of the frame N from the imaging device 34 and the edge detection unit 41.
  • the detection result is information including a pulse light waveform signal output from the image sensor 34 and a signal indicating the presence / absence of on-edge detection output from the edge detection unit 41.
  • step S13 the signal processing unit 42 determines whether an on-edge is detected based on the detection result of the frame N.
  • step S13 when the on-edge N is detected for the frame N, the process proceeds to step S14.
  • step S14 the signal processing unit 42 determines whether there is an on-edge next to the on-edge N based on the detection result of the frame N. That is, it is determined whether or not the second on-edge exists in the detection result of the same frame N.
  • step S14 when the next on-edge of on-edge N is not detected, the process proceeds to step S15.
  • step S15 the signal processing unit 42 acquires the detection result of the next frame (N + 1) from the image sensor 34 and the edge detection unit 41.
  • step S16 the signal processing unit 42 determines whether there is an on-edge (N + 1) in the detection result of the frame (N + 1).
  • step S16 when the on-edge (N + 1) is not detected in the frame (N + 1), the process proceeds to step S17.
  • step S ⁇ b> 17 the signal processing unit 42 adds the light amounts as the detection results of the image sensor 34 in the frame N and the frame (N + 1), and outputs the result as the signal amount (light amount) of the pulsed light waveform specified by the on-edge N. To do.
  • the signal amount of the pulsed light waveform W1 is obtained by adding the detection results of the light amounts P1 and P2 through a series of processes in steps S11 to S17.
  • step S18 the signal processing unit 42 increments the counter N by 2, and the process returns to step S14.
  • step S16 when an on-edge (N + 1) is detected in the frame (N + 1), the process proceeds to step S20.
  • step S20 the signal processing unit 42 outputs the detection result of the frame N as a signal amount corresponding to the total light amount of the pulsed light waveform detected as one specimen 53 passes.
  • step S21 the signal processing unit 42 increments the counter N by 1.
  • step S22 the signal processing unit 42 regards the edge (N + 1) as the edge N and continues the process, and the process returns to step S14.
  • the total light amount is detected in one frame within the timing t23 to t24, and the on-edge of the pulsed light waveform W3 is detected in the next frame. It corresponds to the processing in case.
  • the detection result of the waveform W3 detected in one frame within the timings t23 to t24 is output as a signal output as it is by the above-described processing of steps S11 to S16, S20, and S21. Further, the on-edge information of the pulsed light waveform W3 is maintained as information of the next frame.
  • step S14 when the second edge is detected in the frame N in step S14, the process proceeds to step S23.
  • step S23 the signal processing unit 42 outputs that the detection result related to the frame N cannot be adopted and an error occurs.
  • this corresponds to the processing when the pulsed light waveforms W4 and W5 are detected in one frame, as indicated by timings t26 to t27 in FIG. In this case, it is regarded as an error by the processing of steps S11 to S14 and S22 described above.
  • step S23 the signal processing unit 42 increments the counter N by 1, and the process returns to step S12.
  • step S13 if the on-edge N is not detected in the frame N, that is, if no signal is detected, the process proceeds to step S24 and proceeds to the next frame process.
  • the imaging device 34 is cyclically read out by the imaging device 34 in a predetermined period T, for example, even if the specimen 53 does not pass for a period longer than the predetermined period T, the imaging element 34 is periodically.
  • the pixel signal (charge) accumulated in the photodiode 111 is reset, noise does not accumulate even when the pixel signal is read only when the specimen 53 passes. It becomes possible to detect pulsed light with high accuracy.
  • the detection result of the image pick-up element 34 and the edge detection part 41 is with a time stamp, or When recording is performed in time series, offline processing may be performed using the recording after detection.
  • Second embodiment An example has been described in which the signal output accompanying the passage of the specimen 53 is obtained by signal processing based on the detection result by the imaging device 34 and the presence or absence of the on-edge detected by the photodiode 33. Thus, signal processing may be performed in consideration of off-edge.
  • signal processing is performed using both the on-edge and the off-edge detected at the respective rising and falling timings of the pulsed light waveforms W1 to W5. May be.
  • pulsed light waveforms W1 to W5 in FIG. 9 the upward arrow indicating the on-edge, and the timing of each frame are the same as those in FIG. 7, and only the off-edge is added.
  • the signal processing unit 42 adds the detection results for two frames when the on-edge is detected in the most recent frame and the off-edge is detected in the next frame from the detection results for the two most recent frames. .
  • the total light amount of the pulsed light waveform W1 is obtained by adding the light amounts P1 and P2.
  • the signal processing unit 42 detects that the on-edge is detected in the latest frame as well as the later frame and the on-edge is detected in the later frame based on the detection results of the latest two frames.
  • the detection result for the most recent frame is treated as the total light quantity.
  • the on-edge is detected at timings t3 and t5 in both the frames from timing t23 to t24 and the frames from timing t24 to t25.
  • an off-edge is detected at the timing t4. Therefore, the light amount P3 of the frame at the timing t23 to t24, which is the latest frame, is obtained as the total light amount of the pulse light waveform W2.
  • an on-edge is detected at timing t5 from timing t24 to t25, which is the latest frame, and timing t6 from timing t25 to t26, which is a subsequent frame. Since the off-edge is detected at, light amounts P4 and P5, which are partial light amounts of the respective frames, are added to obtain the light amount of the pulsed light waveform W3.
  • the signal processing unit 42 treats the case where two on-edges are detected in the most recent frame and an off-edge is detected in the most recent frame from the detection results of the most recent two frames as an error.
  • step S41 the signal processing unit 42 initializes a frame counter N to 1.
  • step S42 the signal processing unit 42 acquires the detection result of the frame N by the imaging device 34.
  • the detection result is information including a waveform signal and presence / absence of on-edge detection.
  • step S43 the signal processing unit 42 determines whether or not the on-edge N is detected based on the detection result of the frame N.
  • step S43 If the on-edge N is detected in step S43, the process proceeds to step S44.
  • step S44 the signal processing unit 42 determines whether or not the off-edge N is detected based on the detection result of the frame N.
  • step S44 If the off-edge N is detected in step S44, the process proceeds to step S45.
  • step S45 the signal processing unit 42 determines whether the next on-edge exists based on the detection result of the frame N. That is, it is determined whether or not the second on-edge exists in the detection result of the same frame N.
  • step S45 when there is no next on-edge, the process proceeds to step S46.
  • step S46 the signal processing unit 42 outputs the detection result of the frame N as a signal amount corresponding to the total light amount of the pulsed light waveform of the on-edge N detected as one specimen 53 passes.
  • the on-edge and the off-edge of the pulse light waveform W2 are detected in one frame within the timing t23 to t24, and the total light amount is detected.
  • the detection result of the pulsed light waveform W3 detected in one frame within the timings t23 to t24 is output as a signal output as it is by the processing of steps S41 to S46 described above.
  • step S47 the signal processing unit 42 increments the counter N by 1, and the process proceeds to step S48.
  • step S48 the signal processing unit 42 determines whether or not termination is instructed. If termination is instructed, the processing ends. In step S48, when the end is not instructed, the process returns to step S42.
  • step S44 when the off edge N does not exist in the frame N, the process proceeds to step S49.
  • step S49 the signal processing unit 42 acquires the detection result of the next frame (N + 1) from the image sensor 34 and the edge detection unit 41.
  • step S50 the signal processing unit 42 determines whether or not an off edge (N + 1) exists in the detection result of the frame (N + 1).
  • step S50 if there is an off-edge (N + 1), the process proceeds to step S51.
  • step S51 the signal processing unit 42 determines whether or not the next on-edge (N + 1) exists in the detection result of the frame (N + 1), that is, whether or not the second on-edge exists in the frame (N + 1). Determine.
  • step S51 if there is no next on-edge (N + 1), that is, if there is no second on-edge in the frame (N + 1), the process proceeds to step S52.
  • step S ⁇ b> 52 the signal processing unit 42 adds the signal amount that is the detection result of the image sensor 34 in the frame N and the frame (N + 1), and outputs it as the signal amount of the pulsed light waveform specified by the on-edge N in the frame N To do.
  • the signal output of the waveform W1 is obtained by adding the signal outputs of the light amounts P1 and P2 through a series of processes of steps S41 to S44 and S49 to S53.
  • step S53 the signal processing unit 42 increments the counter N by 2, and the process proceeds to step S48.
  • step S50 if there is no off-edge in the frame (N + 1), the process proceeds to step S54.
  • step S54 the signal processing unit 42 regards the detection result of the image sensor 34 related to the on-edge N of the frame N as an error, and the process proceeds to step S53.
  • a waveform of one frame or more that is, a waveform having a general waveform length of 10 ⁇ s or more, that is, a waveform of a predetermined period T or more exists, which is contradictory.
  • the signal processing unit 42 regards it as an error.
  • step S51 the signal processing unit 42 outputs that an error occurs because the detection result relating to the frame N cannot be adopted in step S54.
  • step S45 If it is determined in step S45 that the next on-edge in frame N, that is, two on-edges exist in frame N, the process proceeds to step S55.
  • step S55 the signal processing unit 42 outputs that an error has occurred because the detection result relating to the frame N cannot be adopted, and the process proceeds to step S47.
  • steps S54 and S55 are both performed when two on-edges of the pulsed light waveforms W4 and W5 are detected in one frame, as indicated by timings t26 to t27 in FIG. 9, for example. Corresponds to processing. In this case, it is regarded as an error by the processing of steps S41 to S44, S49 to S52, S55 described above, or the processing of steps S41 to S45, S55.
  • step S43 If it is determined in step S43 that the on-edge N does not exist in the frame N, it is considered that no signal is detected, and the process proceeds to step S47, and is switched to the next frame process.
  • signal processing is performed in addition to the detection result of the image sensor 34 and the on-edge of the edge detector 41, and also the off-edge, thereby repeatedly capturing images with the image sensor 34 while circulating in a predetermined period T.
  • signal processing is performed in addition to the detection result of the image sensor 34 and the on-edge of the edge detector 41, and also the off-edge, thereby repeatedly capturing images with the image sensor 34 while circulating in a predetermined period T.
  • the imaging device 34 is cyclically read out by the imaging device 34 in a predetermined period T, for example, even if the specimen 53 does not pass for a period longer than the predetermined period T, the imaging element 34 is periodically.
  • the pixel signal (charge) accumulated in the photodiode 111 is reset, noise does not accumulate even when the pixel signal is read only when the specimen 53 passes. It is possible to detect weak pulse light with high accuracy.
  • the detection result of the image pick-up element 34 and the edge detection part 41 is with a time stamp, or When recording is performed in time series, offline processing may be performed using the recording after detection.
  • FIG. 11 shows a configuration example of the flow cytometer 11 configured to set the accumulation period until the off-edge is detected when the on-edge is detected within a predetermined period T from the start of the accumulation period. Yes.
  • the same reference numerals are given to configurations having the same functions as those of the flow cytometer 11 of FIG. 1, and description thereof is omitted as appropriate.
  • the flow cytometer 11 of FIG. 11 is different from the flow cytometer 11 of FIG. 1 in that the signal processing unit 42 is deleted and the on-edge and off-edge information detected by the edge detection unit 41 is This is a point supplied to the drive circuit 94 of the image sensor 34.
  • the drive circuit 94 controls the operation of the row drive circuit 121 based on on-edge and off-edge information supplied from the edge detection unit 41.
  • the control of the row drive circuit 121 based on the on-edge and off-edge information by the drive circuit 94 will be described in detail later with reference to FIGS.
  • each of the detection results of the pulsed light generated when the specimen 53 passes through the control of the row driving circuit 121 by the driving circuit 94 based on the on-edge and the off-edge is 1 for each.
  • the signal amount corresponds to the amount of light corresponding to one pulse light waveform.
  • the read access sequence is a global shutter with almost no dead period according to FIG.
  • the start and end of accumulation are performed simultaneously for all the pixels, and intra-pixel transfer is performed in synchronization, the accumulation period is completed for all pixels, and readout of the accumulation signal is started. At this time, the next accumulation period starts at the same time for all pixels.
  • the light intensity of the side scattered light or the fluorescence 74 is determined by the pulse light waveform W31 at the timings t101 to t102 as shown in the uppermost stage of FIG. 12 as the specimen 53 passes through the irradiation spot 72 of the laser light.
  • the pulse light waveforms W32 and W32 are drawn as pulse light waveforms W32 at timings t103 to t104, and each of the pulse light waveforms W31 and W32 becomes a waveform corresponding to the passage of one specimen 53.
  • the patterns of the pulsed light waveforms W31 and W32 in FIG. 12 change with the passage of the specimen 53, and are merely one example.
  • the time required for the passage of the pulsed light waveforms W31 and W32 accompanying the passage of the specimen 53 is generally about 1 to 10 ⁇ s.
  • the driving circuit 94 controls the row driving circuit 121 to execute PD reset (PD-RST) at timing t121, so that the reset signal (Reset level signal) is read, and the accumulation period of the photodiode 111 is started.
  • PD-RST PD reset
  • the drive circuit 94 controls the row drive circuit 121 and executes PD reset again.
  • the drive circuit 94 controls the row drive circuit 121 to transfer the accumulated signal accumulated in the accumulation period to the accumulation node 112 to the detection node 117 (PD transfer). Set the next accumulation period.
  • the drive circuit 94 controls the row drive circuit 121 to read data of the accumulated signal accumulated during the accumulation period of the pulsed light waveform W31 (Data).
  • the drive circuit 94 controls the row drive circuit 121 to execute PD reset (PD-RST) and read a reset signal (Reset). Further, the detection circuit 123 obtains a pixel signal from the immediately preceding accumulated signal data and the immediately preceding reset signal data, performs AD conversion, and outputs a pixel signal composed of a digital signal (output).
  • PD-RST PD reset
  • Reset reset signal
  • the detection circuit 123 obtains a pixel signal from the immediately preceding accumulated signal data and the immediately preceding reset signal data, performs AD conversion, and outputs a pixel signal composed of a digital signal (output).
  • the period from the timing at which readout of the accumulation signal is started to the timing at which the next accumulation period is set and the reset signal is read out is the AD conversion period TAD in which AD conversion is performed.
  • the accumulation period of the photodiode 111 is set.
  • the drive circuit 94 controls the row drive circuit 121 to transfer the accumulation signal accumulated in the accumulation period to the accumulation node 112 to the detection node 117 (PD transfer). Set the next accumulation period.
  • the drive circuit 94 controls the row drive circuit 121 to read the data of the accumulated signal accumulated during the accumulation period of the pulsed light waveform W32 (Data).
  • the drive circuit 94 controls the row drive circuit 121 to execute PD reset (PD-RST) and read the reset signal.
  • the detection circuit 123 obtains a pixel signal from the immediately preceding accumulated signal data and the immediately preceding reset signal data, performs AD conversion, and outputs the output (output).
  • the process of reading the reset signal in the predetermined period T is repeated, and when the on edge is detected, the accumulation period is set until the off edge is detected.
  • the reset level is repeatedly read out during a predetermined period T, so that even if a period in which pulse light is not detected for a certain period or more occurs, weak noise does not accumulate and pulse light can be detected.
  • the pulsed light waveform can be detected.
  • pulsed light waveforms W41 to W44 as shown in the upper part of FIG. 13 are generated based on the pulsed light generated as the specimen 53 passes.
  • each of the pulsed light waveforms W41 to W44 is a waveform corresponding to the passage of one specimen 53. Further, the patterns of the pulsed light waveforms W41 to W44 in FIG. 13 change with the passage of the specimen 53, and are merely one example.
  • the drive circuit 94 controls the row drive circuit 121 to transfer the accumulation signal accumulated in the accumulation period to the accumulation node 112 to the detection node 117 (PD transfer), Set the next accumulation period.
  • the drive circuit 94 controls the row drive circuit 121 to read data of the accumulated signal accumulated during the accumulation period of the pulsed light waveform W31 (Data).
  • the driving circuit 94 controls the row driving circuit 121 to apply an FD reset (FD-RST) and read a reset signal (Reset).
  • the detection circuit 123 obtains a pixel signal from the immediately preceding accumulated signal data and the immediately preceding reset signal data, performs AD conversion, and outputs the output (output).
  • the next accumulation period is set from the timing when reading of the accumulation signal is started.
  • the on-edge of the pulsed light waveform W ⁇ b> 42 is detected at the timing t ⁇ b> 143 from the timing t ⁇ b> 163 when the accumulation period is set until the predetermined period T elapses.
  • the accumulation period is set to the later timing of the timing at which the off edge of the pulsed light waveform W42 is detected or the timing until the reading of the reset signal is completed.
  • the off edge of the pulsed light waveform W42 is detected at timing t144, but since the reading of the reset signal is completed at timing t165, the accumulation period is set up to timing t165.
  • timing t163 when reading of the stored signal data is started to timing t165 when the reset signal is read is an AD conversion period TAD.
  • the drive circuit 94 controls the row drive circuit 121 to transfer the accumulated signal accumulated in the accumulation period to the accumulation node 112 to the detection node 117 (PD transfer), Set the next accumulation period.
  • the drive circuit 94 controls the row drive circuit 121 to read data of the accumulated signal accumulated during the accumulation period of the pulsed light waveform W42 (Data).
  • the drive circuit 94 controls the row drive circuit 121 to apply FD reset (FD-RST) and read the reset signal (Reset).
  • the detection circuit 123 obtains a pixel signal from the immediately preceding signal level and the immediately preceding reset level, performs AD conversion, and outputs (output).
  • the readout of the reset signal from the timing t166 is started, but the on-edge of the pulsed light waveform W44 is detected at the timing t147 until the readout of the reset signal is completed.
  • the drive circuit 94 outputs an error.
  • step S71 the drive circuit 94 initializes a counter N for identifying the pulsed light waveform to 1.
  • step S72 the drive circuit 94 controls the row drive circuit 121, applies a PD reset, starts an accumulation period, and starts reading a reset signal.
  • step S73 the drive circuit 94 determines whether or not an on-edge has been detected by the edge detection unit 41 between the start of the accumulation period and the elapse of a predetermined period T.
  • step S73 If the on-edge is not detected in step S73, the process proceeds to step S79.
  • step S79 the drive circuit 94 determines whether or not the end of the operation is instructed, and if the end is instructed, the process ends. In step S79, when the end is not instructed, the process returns to step S72. That is, when the on-edge is not detected, only the reset signal reading process is repeated in the predetermined period T.
  • step S73 if an on-edge is detected in step S73, the process proceeds to step S74.
  • step S74 the drive circuit 94 determines whether or not the reading of the reset signal is completed and an off edge is detected, and the same processing is repeated until the reading of the reset level is completed and the off edge is detected.
  • step S74 when reading of the reset level is completed and an off edge is detected, the process proceeds to step S75.
  • step S74 if the next on-edge is detected before reading of the reset signal is completed, the drive circuit 94 regards it as an error, and the process proceeds to step S78.
  • step S75 the drive circuit 94 controls the row drive circuit 121 to transfer the accumulation signal to complete the accumulation period, start the next accumulation period, and start reading the accumulation signal.
  • step S76 the drive circuit 94 supplies the read reset signal and accumulated signal to the detection unit 93.
  • the detector 93 calculates the signal amount of the on-edge N pulsed light waveform from the reset signal and the accumulated signal and outputs the signal amount.
  • step S77 the drive circuit 94 determines whether an on-edge has been detected by the edge detection unit 41 between the start of the next accumulation period and the elapse of the predetermined period T, that is, within the predetermined period T. It is determined whether there are two on-edges.
  • step S77 when the on-edge is not detected by the edge detection unit 41 between the start of the next accumulation period and the elapse of the predetermined period T, the process proceeds to step S78.
  • step S78 the drive circuit 94 increments the counter N by 1, and the process proceeds to step S79.
  • the reset signal is basically read out in a predetermined period T by the series of processing from steps S72 to S78, and the off edge is detected when the on edge is detected.
  • the process of setting the accumulation period is performed until
  • step S77 when the next on-edge is detected by the edge detection unit 41 between the start of the next accumulation period and the elapse of the predetermined period T, the process proceeds to step S80.
  • step S80 the drive circuit 94 controls the row drive circuit 121 to determine whether or not reading of the accumulated signal has been completed, and repeats the same processing until completion.
  • step S80 when reading of the accumulated signal is completed, the process proceeds to step S81.
  • step S81 the drive circuit 94 controls the row drive circuit 121, applies FD reset, and starts reading the reset signal.
  • step S82 the drive circuit 94 controls the row drive circuit 121 to determine whether or not the reset signal has been read and an off edge has been detected, and the reset signal has been read and the off edge has been detected. Until the same process is repeated.
  • step S82 when the reading of the reset signal is completed and an off edge is detected, the process proceeds to step S83.
  • step S82 if the next on-edge is detected before reading of the reset signal is completed, the drive circuit 94 regards it as an error, and the process proceeds to step S87.
  • step S83 the drive circuit 94 transfers the accumulation signal to the detection unit 93, sets the next accumulation period, and reads the accumulation signal.
  • step S84 the detector 93 calculates and outputs the signal amount of the on-edge (N + 1) pulsed light waveform.
  • step S85 the drive circuit 94 determines whether or not the next on-edge has been detected by the edge detection unit 41 from the start of the next accumulation period to the elapse of the predetermined period T.
  • step S85 when the next on-edge is detected by the edge detection unit 41 between the start of the next accumulation period and the elapse of the predetermined period T, the process proceeds to step S86.
  • step S86 the drive circuit 94 increments the counter N by 1, and the process returns to step S80.
  • step S85 if the on-edge is not detected by the edge detection unit 41 between the start of the next accumulation period and the elapse of the predetermined period T, the process proceeds to step S87.
  • step S87 the drive circuit 94 increments the counter N by 2, and the process returns to step S79.
  • the reset signal is basically repeatedly read out in a predetermined period T and the off edge is detected when the on edge is detected by a series of processes from steps S80 to S85. If the on-edge is continuously detected in the next accumulation period, the FD reset is applied at the timing when the predetermined period T has elapsed. The accumulation period is continued.
  • the reset signal is basically repeatedly read out during a predetermined period T, and the timing from when the pulsed light is detected, that is, from the timing when the on-edge is detected to the timing when the off-edge is detected is accumulated. It was set as a period. Thereby, since the accumulation period is set at the timing when the pulsed light is detected, the pulsed light can be detected with high accuracy. In addition, since the reset signal is repeatedly read out in a predetermined period T, noise does not accumulate even if the period in which the sample 53 does not flow continues for a long time. It becomes possible to detect.
  • the reset level is sampled for each line to obtain the reset signal, the accumulated level is sampled to obtain the accumulated signal, and the difference is obtained.
  • the imaging device 34 for example, Drive as shown in the timing chart.
  • Sampling of the accumulated signal (Data Sampling) is started at time t202 ′, which is the timing immediately after the charge transfer.
  • Sampling of accumulated signal (Data Sampling) is started at time t204 ′, which is the timing immediately after the charge transfer.
  • Sampling of accumulated signal (Data Sampling) is started at time t206 ′, which is the timing immediately after the charge transfer.
  • reset signal sampling (Reset Sampling) is completed and charge transfer is performed, and immediately after time t200 ′, accumulation signal sampling (Data Sampling) is started. Shall.
  • the period between times t200 ', t202', t204 ', t206'... Immediately after the charge transfer is performed is the charge accumulation period of each frame.
  • time t202 ′ to t204 ′ of the first frame is time t204 ′ to t206 ′ of the second frame (Frame2).
  • time t204 ′ to t206 ′ of the second frame is time t204 ′ to t206 ′ of the second frame (Frame2).
  • the time t201 to t203 is the first frame (Frame1)
  • the time t203 to t205 is the second frame (Frame2)
  • the time t205 to t207 is the third frame (Frame3)
  • Each readout period is set.
  • the accumulation signal of each frame is obtained from the difference between the two and output.
  • the accumulated signals of the first frame (Frame 1) and the second frame (Frame 2) are output at times t203 and t205, which are timings when the line start signal is supplied.
  • the accumulation signal is output in synchronization with the line start signal and the frame start signal, but the accumulation period of each frame has a different timing from the line start signal and the frame start signal. Starts and ends. This amount of deviation differs depending on, for example, the driving conditions of the sensor and is adjusted inside the sensor using a register or the like in the sensor.
  • the signal processing unit 42 needs to grasp the relationship between the timing at which the pulse light waveform is detected by the edge detection unit 41 and the accumulation period of each line or frame of the sensor and process the flow of FIGS. There is a procedure for that.
  • the presence or absence of the on-edge and off-edge indicating the passage timing of the specimen 53 detected by the edge detection unit 41 and the occurrence pattern are recorded to recognize in which frame the on-edge or off-edge of the pulsed light waveform is detected. It is possible to make it possible to recognize the passage timing of the specimen in units of frames.
  • the flow cytometer 11 in FIG. 16 is different from the flow cytometer 11 in FIG. 1 in that a recording processing unit 151 is newly provided in the signal processing unit 42.
  • the recording processing unit 151 records information on the presence / absence of on-edge and off-edge indicating the passage timing of the specimen 53 and information on the occurrence pattern detected by the edge detection unit 41 in units of frames.
  • the recording processing unit 151 is detected by the edge detection unit 41.
  • Information indicating that the on-edge R and the off-edge F of the pulsed light waveform W51 are detected is recorded.
  • the recording processing unit 151 detects the pulse light detected by the edge detection unit 41. Information indicating that the on-edge R and off-edge F of the waveform W52 and the on-edge R of the pulsed light waveform W53 are detected is recorded.
  • the recording processing unit 151 detects the off-edge F of the pulsed light waveform W53 detected by the edge detecting unit 41. The information indicating that is detected is recorded.
  • the presence / absence of the detection of the on-edge R and the off-edge F and the order thereof are recorded in each frame, so that it is possible to recognize in which frame the pulsed light waveform is detected.
  • the recording processing unit 151 writes a signal corresponding to an on-edge and off-edge pattern, for example, at a predetermined position of a data packet in units of lines or frames.
  • the recording processing unit 151 records on-edge and off-edge pattern information as, for example, a 3-bit digital signal as shown in the right part of FIG.
  • the on-edge R and the off-edge F are detected. Recorded as a 3bit digital signal.
  • the recording processing unit 151 detects them.
  • the result is recorded as a 3-bit signal consisting of 011.
  • the on-edge R, the off-edge F, and the on-edge R (R, F, R) are detected in that order.
  • the unit 151 records the detection result as a 3-bit signal consisting of 100.
  • the recording processing unit 151 changes the detection result from 010. Is recorded as a 3-bit signal.
  • steps S111 to S116, S118, S119, S123 to S126, S128, S129, and S120 of FIGS. 19 and 20 are the same as the processes of steps S41 to S55 described with reference to the flowchart of FIG. The description is omitted.
  • the recording processing unit 151 in step S117 A 3-bit signal consisting of 011 indicating R and off-edge F is recorded.
  • step S115 If it is determined in step S115 that there is a next on-edge, an error is determined in step S120, and the process proceeds to step S121.
  • step S121 since there are two on-edges N and off-edges N in the frame N, the recording processing unit 151 records a 3-bit signal consisting of 100 indicating an error.
  • step S113 when there is no on-edge N in the frame N, the process proceeds to step S122.
  • step S122 since the frame N has no edge, the recording processing unit 151 records a 3-bit signal including 000 indicating that the frame N has no edge.
  • step S126 when the signal amount is obtained, the process proceeds to step S127.
  • step S127 since the frame N has an on-edge N and the frame (N + 1) has an off-edge (N + 1), the recording processing unit 151 outputs a 3-bit signal consisting of 001 indicating that the frame N has an on-edge R. Record, and record a 3-bit signal consisting of 010 indicating that there is an off-edge F in the frame (N + 1).
  • step S124 if there is no off-edge (N + 1) in step S124, or if there is a next on-edge (N + 1) in step S125, the process proceeds to step S129 and is regarded as an error.
  • step S130 the recording processing unit 151 records 001 indicating that there is an on-edge R for the frame N, and there is an off-edge F and an on-edge R for the frame (N + 1) even when there is no off-edge.
  • a 3-bit signal consisting of 100 indicating an error is recorded.
  • a signal indicating the on-edge and off-edge generation pattern is recorded in units of frames, so that it is possible to recognize in which frame the pulsed light waveform is detected.
  • the trigger edge state, the 3-bit description signal, the state (the state in which the pulse light waveform is detected), and the state description are described from the left.
  • the recording processing unit 151 records 000 as 3-bit information indicating that the sample does not pass.
  • the recording processing unit 151 When the on-edge R is detected (in the case of R), the recording processing unit 151 records 001 as 3-bit information indicating that one sample has passed over the frame and the subsequent frame. To do.
  • the recording processing unit 151 includes, as 3-bit information indicating that one sample has passed within the frame period, Record 010.
  • the recording processing unit 151 detects one sample within the frame period. After passing, 011 is recorded as 3-bit information indicating that one sample has passed across the subsequent frame of the frame.
  • the recording processing unit 151 records 100 as information indicating that one specimen has passed over the frame and the immediately preceding frame.
  • the recording processing unit 151 detects one sample across the immediately preceding frame and straddles the immediately following frame. 101 is recorded as 3-bit information indicating that one specimen has been detected.
  • the recording processing unit 151 moves over one frame across the immediately preceding frame. A sample is detected, and 110 is recorded as 3-bit information indicating that one sample is detected during the frame period.
  • the recording processing unit 151 uses 111 bits as 3-bit information indicating that two or three samples are detected during the frame period. Record.
  • the detection pattern of the specimen in the frame and the frames before and after the frame may be recognized by 3-bit information.
  • Second application example >> ⁇ Application to rolling shutter>
  • the image sensor 34 is a global shutter
  • the present invention can be applied not only to the image sensor 34 that functions as a global shutter but also to the image sensor 34 that functions as a rolling shutter.
  • the signal processing unit 42 divides the pixel array 191 of the image sensor into a plurality of regions (hereinafter also referred to as line blocks) having different readout timings. Must be processed separately in the area.
  • the pixel array 91 has 40 rows, for example, a line block in which a rolling shutter is performed in units of 10 rows is set, and processing is performed at different timings in units of line blocks.
  • the signal processing unit 42 divides the pixel array 91 into 10 rows and processes them in units of four line blocks (LB) L1 to L4.
  • each of the four line blocks L1 to L4 can be made to function as a global shutter by being stored and read at the same timing, or can be stored at individual timings. Thus, it can be made to function as a rolling shutter.
  • the signal processing unit 42 when functioning as a global shutter, the signal processing unit 42 operates as shown in FIG.
  • a pulsed light waveform W61 composed of an on-edge R at time t251 and an off-edge F at time t252 and a pulsed light waveform W62 composed of an on-edge R at time t253 and an off-edge F at time t254 are detected. It is a timing chart which shows the sequence in the case.
  • processing in the accumulation period FA2 of the second frame is a process that is performed subsequent to the accumulation period FA1 of the first frame, and as in the first frame, all the accumulations of the line blocks L1 to L4 are performed from time t262 to t263. Processes L1-2 to L4-2 are performed simultaneously.
  • the accumulated signal obtained from the light amount of the pulsed light waveform W61 in the first frame in FIG. 23 is accumulated in the accumulation processes L1-1 to L4-1 and output by the output processes Out1-1 to Out1-4. It becomes the sum of.
  • the accumulated signal obtained from the light amount of the pulsed light waveform W62 in the second frame is accumulated by the accumulation processes L1-2 to L4-2, and is the sum of the accumulated signals output by the output processes Out1-2 to Out4-2. It becomes.
  • accumulation processing L1-1 of the line block L1 is performed from time t271 to t275.
  • the accumulation process L2-1 of the line block L2 is performed from time t272 to t276 after time Tg with respect to time t271.
  • the accumulation process L3-1 of the line block L3 is performed from time t273 to t277, which is after the time Tg with respect to the time t272.
  • the accumulation process L4-1 of the line block L4 is performed from time t274 to t278 after the time Tg with respect to the time t273.
  • the second frame accumulation period FA2 is set continuously for each of the line blocks L1 to L4 after the first frame accumulation period FA1 ends.
  • the accumulation process L1-2 of the line block L1 is performed from time t275 to t279.
  • accumulation processing L2-2 of the line block L2 is performed from time t276 to t280 after time Tg with respect to time t275.
  • the accumulation processing L3-2 of the line block L3 is performed from time t277 to t281 after time Tg with respect to time t276.
  • the accumulation process L4-2 of the line block L4 is performed from time t278 to t282 after time Tg with respect to time t277.
  • the accumulation period of the 0th frame is set immediately before the accumulation period of the first frame.
  • the accumulation process L2-0 is performed in the period before time t272. It is shown that the period to be set is set.
  • the accumulation signal obtained from the light amount of the pulse light waveform W61 in the first frame and the pulse light waveform W62 in the second frame is obtained by the accumulation processing of each line block shown in FIG. This is the sum of accumulated signals.
  • the accumulation process L1-1, the accumulation process L2-1, the accumulation processes L3-0 and L3-1, and the accumulation process L4 It is obtained as the sum of the respective accumulated signals of ⁇ 0.
  • the accumulation signal obtained by each accumulation process corresponds to the accumulation signal obtained by the accumulation process in each of the line blocks L1 to L4 corresponding to the times t251 to t252 at which the pulse light waveform W61 in FIG. 24 is detected.
  • the notations “Full” and “Half” in FIG. 25 indicate whether each accumulation process is the entire period or a part of the period from time t251 to t252 when the pulsed light waveform W61 is detected. Is.
  • “Full” indicates the entire period from time t251 to t252 when the pulsed light waveform W61 is detected
  • “Half” indicates time t251 through t252 when the pulsed light waveform W61 is detected. It is shown that it is a part of period.
  • the accumulation process L1-2, the accumulation process L2-2, the accumulation process L3-2, and the accumulation processes L4-1 and L4- It is obtained as the sum of the two accumulated signals.
  • the accumulation periods FA1 and FA2 of the first frame overlap, but since there is no overlap in each line block unit, there is no overlap in the respective stored signals.
  • FIG. 26 illustrates a configuration example of the flow cytometer 11 when the recording processing unit 151 is provided inside the image sensor 34.
  • the image sensor 34 is provided with a trigger input pin 161 that receives an input of line data or frame data in which trigger information is recorded, which is supplied from the edge detector 41, and the image sensor 34 has the trigger information.
  • the recorded line data and frame data are supplied to the signal processing unit 42.
  • the signal processing unit 42 performs data processing using trigger information supplied via the image sensor 34.
  • this indication can also take the following structures.
  • a pulsed light generator that generates pulsed light having an intensity corresponding to the state of the measurement target;
  • the amplifying element includes a photoelectric conversion element and an amplifying element, and the electric charge photoelectrically converted by the photoelectric converting element is sequentially accumulated for a predetermined period, and a voltage corresponding to the amount of accumulated charge after the accumulation is completed is used as a pixel signal.
  • a light detection unit that receives the pulsed light by a plurality of pixels that output via the light, and detects the amount of the pulsed light based on the pixel signal output from the plurality of pixels;
  • a control unit that controls the charge detection timing of the plurality of pixels in the light detection unit to repeat in a predetermined period.
  • ⁇ 2> an edge detection unit that detects a timing at which the incidence of the pulsed light is started as an on-edge;
  • a signal processing unit that calculates a light amount of the pulsed light by performing signal processing on a signal indicating the light amount detected by the light detection unit;
  • the signal processing unit performs signal processing on a signal indicating the amount of light detected by the light detection unit based on on-edge information detected by the edge detection unit, so that the pulse corresponding to one measurement object is obtained.
  • the signal processing unit includes the pixel signal in the predetermined period, The optical measuring instrument according to ⁇ 2>, wherein a light amount of the pulsed light corresponding to one measurement object is calculated by adding the pixel signal in a predetermined period subsequent to the predetermined period.
  • the signal processing unit detects the pixel signal in the predetermined period.
  • the signal processing unit When the two on-edges are detected in the predetermined period, the signal processing unit generates an error indicating that calculation of the amount of the pulsed light corresponding to one measurement object is impossible. Outputting The optical measuring instrument according to ⁇ 2>.
  • the edge detection unit detects the timing at which the incidence of the pulsed light starts as an on-edge, and detects the timing at which the incidence of the pulsed light ends as an off-edge, The signal processing unit performs signal processing on a signal indicating the amount of light detected by the light detection unit based on on-edge and off-edge information detected by the edge detection unit, so that one measurement object is obtained.
  • the optical measuring instrument according to ⁇ 2> wherein a light amount of the corresponding pulsed light is calculated.
  • the signal processing unit adds the pixel signal in the predetermined period and the pixel signal in a predetermined period subsequent to the predetermined period, thereby generating the pulse light corresponding to one measurement object. Calculate the amount of light, In the predetermined period, when the on-edge is detected, the off-edge is detected, and the on-edge next to the on-edge is not detected, the signal processing unit measures only the pixel signal in the predetermined period.
  • the light amount of the pulsed light corresponding to one target object When two on-edges are detected in the predetermined period, the on-edge is detected in the predetermined period, and the off-edge is not detected, and the off-edge is detected in a predetermined period following the predetermined period. Is detected, or the on-edge is detected in the predetermined period and the off-edge is not detected, and the off-edge is detected and the on-edge is detected in the predetermined period following the predetermined period.
  • the signal processing unit outputs an error indicating that it is impossible to calculate the light amount of the pulsed light corresponding to the one measurement object.
  • the optical measuring instrument according to ⁇ 6>.
  • An edge detection unit that detects a timing at which the incidence of the pulsed light is started as an on-edge and further detects a timing at which the incidence of the pulsed light is terminated as an off-edge,
  • the control unit controls to repeat the charge accumulation timing of the plurality of pixels in the light detection unit in a predetermined period based on the detection result of the edge detection unit.
  • the optical measuring instrument in any one.
  • the control unit is configured to store the charges of the plurality of pixels in the light detection unit.
  • the edge detection unit detects the on-edge within the predetermined period, and the predetermined charge accumulation period is started after the next charge accumulation period is started.
  • the control unit converts the charge accumulated by the photoelectric conversion element into a pixel at a timing when the predetermined period has elapsed from the start of the next charge accumulation period. Reset the charge of the floating diffusion layer accumulated when converting to a signal and read the reset signal, and the period until the reset of the charge of the floating diffusion layer is completed, or the period until the off-edge is detected.
  • the edge detection unit After the start of the charge accumulation, the edge detection unit detects the on-edge within the predetermined period, and the predetermined period after the next charge accumulation period is started. If the on-edge is detected within a period and the on-edge is newly detected before the reset of the floating diffusion layer is completed, the control unit is incapable of calculating the amount of the pulsed light.
  • ⁇ 12> The optical measuring instrument according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 11>, wherein the pulsed light is fluorescence or scattered light generated when laser light is applied to the specimen in the fluid that has passed through the flow cell.
  • the light detection unit is fluorescence or scattered light generated when laser light is applied to the specimen in the fluid that has passed through the flow cell, and is in a direction substantially perpendicular to the traveling direction of the laser light.
  • a front light detection unit that detects the pulsed light generated when the laser light is applied to the specimen in the fluid that has passed through the flow cell in a substantially front direction with respect to the light source of the laser light; , The apparatus according to ⁇ 13>, further including an edge detection unit that detects a timing at which the incidence of the pulsed light is started as an on-edge and an end timing as an off-edge according to the level of the pulsed light detected by the front light detection unit.
  • Optical measuring instrument Optical measuring instrument.
  • An edge detector that detects a timing at which the incidence of the pulsed light is started as an on-edge, and detects a timing at which the incidence of the pulsed light is terminated as an off-edge;
  • the optical measuring instrument according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 14>, further including a recording processing unit that records a detection result of the edge detection unit.
  • the recording processing unit records a detection result of the edge detection unit as a code of a predetermined bit.
  • the light detection unit includes an input pin that receives an input of a detection result of the edge detection unit and the recording processing unit, The optical measuring instrument according to ⁇ 15>, wherein the recording processing unit records a detection result of the edge detection unit input via the input pin.
  • the light detection unit divides the region in which the plurality of pixels are arranged into a plurality of regions, controls the timing of sequentially storing the predetermined period for each of the divided regions, and outputs the pulsed light.
  • the optical measuring instrument according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 17>, which receives light and detects a light amount of the pulsed light based on the pixel signals output from the plurality of pixels.
  • the light detection unit divides the region in which the plurality of pixels are arranged into a plurality of regions, and controls a timing for sequentially storing the predetermined period for each of the divided regions, and a global shutter, or
  • a pulsed light generating unit that generates pulsed light having an intensity according to the state of the measurement target;
  • the amplifying element includes a photoelectric conversion element and an amplifying element, and the electric charge photoelectrically converted by the photoelectric converting element is sequentially accumulated for a predetermined period, and a voltage corresponding to the amount of accumulated charge after the accumulation is completed is used as a pixel signal.
  • a light detection unit that receives the pulsed light by a plurality of pixels that output via the light, and detects the amount of the pulsed light based on the pixel signal output from the plurality of pixels;
  • a control unit configured to control the charge detection timing of the plurality of pixels in the light detection unit to be repeated in a predetermined period.
  • 11 flow cytometer 31 flow cell, 32 laser light source, 33 photodiode, 34 image sensor (photodetector), 35, 36 condenser lens, 41 edge detector, 42 signal processor, 51 sample tube, 52 sample stream, 53 specimens, 71 laser light, 72 irradiation spots, 73 forward scattered light, 74 fluorescence, 91 pixel array, 92 connection part, 93 detection circuit, 94 drive circuit, 95 logic circuit, 96 output circuit, 101, 101a, 101b pixel ( Pixel circuit), 111 photodiode, 112 storage node, 113 transfer transistor, 114 amplification transistor, 115, 115a, 115b selection transistor, 116 reset transistor Motor, 117 detection node, 118 power, 121 line driving circuit, 122 a constant current circuit, 123 detection circuit, 124 a vertical signal line, 151 recording unit, 161 a trigger input pin

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Abstract

本開示は、光検出器を小型軽量化し、微弱なパルス光検出の高精度化と高速化を図ることができるようにする光学測定器、およびフローサイトメータに関する。 レーザ光源が、レーザ光を計測対象となる検体に照射し、照射に応じた強度のパルス光を発生させる。光電変換素子により光電変換された電荷を、一定の所定の期間で逐次蓄積し、蓄積を完了した後の蓄積電荷量に応じた画素信号として、増幅素子を介して出力する画素を備えた撮像素子が、複数の画素によりなる1つ以上の画素グループにより、パルス光の入射に同期して、パルス光を受光し、画素グループの画素信号に基づいてパルス光の光量を検出し、所定の期間において、パルス光の入射が開始されるタイミングが検出され、その次の所定の期間において検出されない場合についは、それぞれの期間で検出された画素信号を加算してパルス光の光量とする。本開示は、フローサイトメータに適用することができる。

Description

光学測定器、およびフローサイトメータ
 本開示は、光学測定器、およびフローサイトメータに関し、特に、装置構成を小型化すると共に、低電圧での安定的な動作と、スループットの向上を実現できるようにした光学測定器、およびフローサイトメータに関する。
 細胞等の検体をシース流で包んでフローセル内を通過させ、そこにレーザ光等を照射して、散乱光または励起された蛍光から個々の検体の特性を取得するフローサイトメータが注目されている。
 フローサイトメータは、短時間に大量の検体を定量的に検査することができ、血球計数を始め、検体にさまざまな蛍光標識を付着させることで各種の検体異常やウイルス感染等を検出することができる。また、磁気ビーズに抗体やDNA(Deoxyribo Nucleic Acid)を付着させたものを検体として用いる等により、抗体検査やDNA検査にも応用される。
 このような蛍光や散乱光は、個々の検体がビームスポットを通過する都度に、パルス状の光として検出される。検体にダメージを与えぬよう、レーザ光の強度は抑制されるため、側方散乱光や蛍光は非常に微弱である。
 従って、そのようなパルス光の検出器には、通常、光電子増倍管が使用されている。また、パルス光の検出器として、蛍光スペクトルをイメージインテンシファイアで増幅し、CCD(Charge Coupled Device)で検出する手法も提案されている(特許文献1参照)。さらに、光検出器としてAPD(Avalanche Photodiode)を使用する手法も提案されている(特許文献2参照)。
 フローサイトメータは、血液検査のみから各種の感染症や早期癌の発見等、非常に多くの情報を取得できるので、装置の小型化による広範な普及が期待されている。
 また、検査のスループットは検体の流速に伴って向上するが、このとき同時にパルス光間隔が狭まって行くので、より高速、かつ、高感度でのパルス光の検出が必要となる。
特開平6-43090号公報 特開2006-313151号公報
 しかしながら、光電子増倍管は、1000Vの高電圧を必要とし、対応電源が必要であることから、装置構成が大型化してしまう。
 また、フローサイトメータは、通常、複数種の蛍光検出に対応して複数の光検出器を搭載するため、光電子増倍管の使用によって装置全体が大型化してしまう。
 さらに、CCDを用いる場合もイメージインテンシファイアの小型軽量化が容易ではない。
 また、これらの光検出器はいずれもアナログ出力であり、外部からのノイズの影響を受け易い。
 特に、APDは、温度や印加電圧の変動により信号のゲインが大きく変動する上、出力信号が微弱であるためノイズ耐性が低い。また、光電子増倍管も磁場耐性が低い。
 一方、CCDの検出スループットはフレームレートで規定されるが、それらは垂直レジスタ、および水平レジスタのCCD転送により制約されてしまう。
 また、光電子増倍管やAPDについては、その出力は時系列的な光量の応答を反映するので、増幅、整形され、経時的に複数回のAD(Analog Digital)変換が実施されて、それらの積分から全体光量が導出される。
 従って、外付けされるAD変換器の性能によってスループットが制約される。
 本開示は、このような状況に鑑みてなされたものであり、特に、光検出器を小型軽量化すると共に、微弱なパルス光検出の高精度化と高速化を図ることで、スループットを向上させ、パルス光を用いた他の光学測定器への応用を実現させるものである。
 本開示の一側面の光学測定器およびフローサイトメータは、計測対象の状態に応じた強度のパルス光を発生させるパルス光発生部と、光電変換素子と増幅素子とを有し、前記光電変換素子により光電変換された電荷を、所定期間逐次蓄積し、蓄積を完了した後の蓄積電荷量に応じた電圧を画素信号として、前記増幅素子を介して出力する複数の画素により、前記パルス光を受光し、前記複数の画素より出力される前記画素信号に基づいて、前記パルス光の光量を検出する光検出部と、前記光検出部における前記複数の画素の前記電荷の蓄積のタイミングを所定の期間で繰り返すように制御する制御部とを含む光学測定器およびフローサイトメータである。
 本開示の一側面においては、計測対象の状態に応じた強度の光パルスが発生さされ、光電変換素子と増幅素子とを有し、前記光電変換素子により光電変換された電荷が、所定期間逐次蓄積され、蓄積が完了した後の蓄積電荷量に応じた電圧が画素信号として、前記増幅素子を介して、複数の画素より出力され、前記光パルスが受光され、前記複数の画素より出力される前記画素信号に基づいて、前記光パルスの光量が検出され、前記複数の画素の前記電荷の蓄積のタイミングが所定の期間で繰り返されるように制御される。
 本開示の一側面により、装置構成を小型化すると共に、低電圧での安定的な動作と、スループットの向上を実現させることが可能となる。
本開示の技術を適用したフローサイトメータの第1の実施の形態および第2の実施の形態の構成例を説明する図である。 図1の撮像素子(光検出器)の第1の構成例を説明する図である。 図2の撮像素子の画素(画素回路)の構成例を説明する図である。 図3の画素回路の動作を説明する第1のタイミングチャートである。 図3の画素回路の動作を説明する第2のタイミングチャートである。 図1のエッジ検出部の動作を説明するタイミングチャートである。 第1の実施の形態のパルス光検出オペレーションを説明するタイミングチャートである。 第1の実施の形態のパルス光検出オペレーションを説明するフローチャートである。 第2の実施の形態のパルス光検出オペレーションを説明するタイミングチャートである。 第2の実施の形態のパルス光検出オペレーションを説明するフローチャートである。 本開示の技術を適用したフローサイトメータの第3の実施の形態の構成例を説明する図である。 第3の実施の形態のパルス光検出オペレーションを説明するタイミングチャートである。 第3の実施の形態のパルス光検出オペレーションを説明するタイミングチャートである。 第3の実施の形態のパルス光検出オペレーションを説明するフローチャートである。 検体の通過タイミングを認識することができないことを説明する図である。 本開示の技術を適用したフローサイトメータの第3の実施の形態の構成例を説明する図である。 検体の通過タイミングを認識できるようにする構成を説明する図である。 検体の通過タイミングを認識できるようにする構成を説明する図である。 第4の実施の形態のパルス光検出オペレーションを説明するフローチャートである。 第4の実施の形態のパルス光検出オペレーションを説明するフローチャートである。 第1の応用例におけるオンエッジとオフエッジのパターンを符号化する例を説明する図である。 第2の応用例における撮像素子の画素アレイを4つのラインブロックに分割する例を説明する図である。 4つのラインブロックを用いてグローバルシャッタとして機能させるときの動作を説明するタイミングチャートである。 4つのラインブロックを用いてローリングシャッタとして機能させるときの動作を説明するタイミングチャートである。 4つのラインブロックを用いてローリングシャッタとして機能させるときの蓄積信号の算出方法を説明する図である。 第3の応用例を説明する図である。
 以下に添付図面を参照しながら、本開示の好適な実施の形態について詳細に説明する。なお、本明細書及び図面において、実質的に同一の機能構成を有する構成要素については、同一の符号を付することにより重複説明を省略する。
 また、以下の順序で説明を行う。
  1.第1の実施の形態
  2.第2の実施の形態
  3.第3の実施の形態
  4.第4の実施の形態
  5.第1の応用例
  6.第2の応用例
  7.第3の応用例
 <<1.第1の実施の形態>>
 まず、図1を参照して、本開示のフローサイトメータの構成例について説明する。
 フローサイトメータ11は、フローセル31、レーザ光源32、フォトダイオード33、光検出器34、集光レンズ35,36、エッジ検出部41、および信号処理部42から構成される。
 図中の上方には、円筒状のフローセル31が設けられており、その中であって、かつ、ほぼ同軸上にサンプルチューブ51が内挿されている。フローセル31は、サンプル流52が図中の下方向に流れ下る構造とされ、さらに、サンプルチューブ51から細胞等からなる検体53が放出される。この結果、検体53は、フローセル31内のサンプル流52に乗って、一列に並んで流れ下る。
 一方、レーザ光源32は、レーザ光71を発生させて、検体53が通過する位置に設定された照射スポット72に照射する。
 この結果、レーザ光71が、検体53に照射されて、散乱光や、蛍光マーカ等から励起された蛍光が発生することにより、前方散乱光73と、側方散乱光または検体に付着した蛍光マーカが発する蛍光74とが発生する。
 前方散乱光73は、集光レンズ(この他、フィルタ等を含む)35に入射して、平行光に変換されてフォトダイオード33に入射する。一方、側方散乱光は、集光レンズ(この他、フィルタ等を含む)36に入射して、平行光に変換されて光検出器34に入射する。
 前方散乱光73は、光量が大きいので、フォトダイオード33の検出結果により、検体53の大きさを検出できるので、これにより、検体53の通過を検出することができる。そこで、エッジ検出部41は、フォトダイオード33の検出結果に基づいて、検体53が通過したことが検出されたタイミングで、検体53が通過の開始を示すオンエッジ信号と、通過の完了を示すオフエッジ信号とを生成する。
 一方、側方散乱光または検体に付着した蛍光マーカが発する蛍光74は、微弱なパルス光であり、集光レンズ36により平行光に変換されて、光検出器34に入射する。
 光検出器34は、微弱なパルス光となって入射される側方散乱光または検体に付着した蛍光マーカが発する蛍光74を検知し、検知結果を信号処理部42に出力する。
 ここで光検出器34は、同一の半導体チップ内にAD(Analog Digital)変換機を内蔵した複数画素よりなる撮像素子である。各画素は光電変換素子とアンプ(アンプリファイア)素子(増幅素子)を有し、光電変換された電荷は画素内部に蓄積される。蓄積電荷量を反映した信号は、所望のタイミングでアンプ素子を介して増幅されて出力され、内蔵されたAD変換機によってデジタル信号に変換される。尚、以降においては、光検出器34は、撮像素子34とも称するものとする。
 信号処理部42は、エッジ検出部41より供給されるオンエッジ、およびオフエッジに基づいて、撮像素子34より出力される検体53の検出状態に応じた検出結果に対して信号処理を施して、検体53の1個分の通過に伴うパルス光検出結果を出力する。
 <撮像素子の第1の構成例>
 次に、図2を参照して、撮像素子(光検出器)34の構成例について説明する。ここで、図2の上段は、撮像素子34の第1の構成例が示されており、図2の下段は、図2の上段の撮像素子34における画素アレイ91内の画素101と検出部93との構成例が示されている。尚、以降における本実施の形態の構成例において説明に用いる構成のサイズ、個数、行数、列数等は、一例であり、その他のサイズ、個数、行数、列数等でもよいものである。
 図2の撮像素子34は、画素アレイ91、接続部92、検出部93、駆動回路94、ロジック回路95、および出力回路96を備えている。
 画素アレイ91は、例えば、30μm×30μmからなるサイズの画素(画素回路)101が、例えば、40画素×40画素のアレイ状に配置されたものであり、全体として、1.2mm×1.2mmの開口とされている。照射スポット72から発した蛍光74等は集光レンズ36等を介して、この画素アレイ91内の画素101に集光され、照射される。画素101は、照射された光量に応じた画素信号を発生し、検出部93により読み出される。
 検出部93は、AD(Analog Digital)変換機を含む、画素101より出力される画素信号を検出する回路であり、この例においては、例えば、3μmピッチで列状に800個が配置されている。これらは図2の下段で示される配置構成によって、接続部92を介して20行分の画素101に1対1で接続されている。すなわち、800個の検出部93が、画素アレイ91の上半分にあたる40列×20行の画素101に1対1で接続されている。
 さらに、画素アレイ91の下半分にも同様の800個の検出部93が配置されており、それらは画素アレイ91の下半分にあたる40列×20行の画素101に1対1で接続されている。
 画素101においては、発生した画素信号が蓄積信号として一斉に読み出され、検出部93のAD変換機によって一斉にデジタル信号に変換され、出力回路96を介して順次出力される。各画素101は、駆動回路94によって駆動され、その駆動タイミングや検出部93、出力回路96の駆動タイミングはロジック回路95によって制御される。
 尚、検出部93との接続のため、画素101には多くの配線が通過するので、それらが画素の開口率を低下させることがないよう、画素101には、光電変換層の裏面に配線層が構成された、いわゆる、裏面照射型の構成とするようにしても良い。
 このようなデバイス構成においては、画素信号の出力はCCD(Charge Coupled Device)転送のような遅延工程を経ることなく、オンチップで内蔵されたAD変換機に直接的に、かつ、多数が並列一括的に伝達される。従って、画素101において、画素信号の読み出し、および、AD変換処理は、高速に実現することが可能な構成とされている。
 尚、画素信号の出力とAD変換機の間には、さらにオペアンプ等の増幅回路が挿入されるような構成としても良い。
 <図2の撮像素子の画素回路の構成例>
 次に、図3を参照して、図2の撮像素子34の画素101の画素回路の構成例について説明する。
 この画素101の回路構成は、フォトダイオード(PD)111、蓄積ノード112、転送トランジスタ113、増幅トランジスタ114、選択トランジスタ115、リセットトランジスタ116、および検出ノード117を備える。転送トランジスタ113、増幅トランジスタ114、選択トランジスタ115、およびリセットトランジスタ116として、例えば、N型のMOS(Metal-Oxide Semiconductor)トランジスタが用いられる。
 フォトダイオード111は、光子を光電変換により電荷に変換するものである。このフォトダイオード111は、蓄積ノード112を介して転送トランジスタ113に接続される。フォトダイオード111は、画素101の回路のシリコン基板に入射した光子から、電子とホールのペアを発生させ、そのうちの電子をカソードに相当する蓄積ノード112に蓄積する。フォトダイオード111は、リセットによる電荷排出時には蓄積ノード112が完全空乏化される、埋め込み型であるのが望ましい。
 転送トランジスタ113は、行駆動回路121の制御に従って、蓄積ノード112から検出ノード117へ電荷を転送するものである。検出ノード117は、転送トランジスタ113からの電荷を蓄積して、その蓄積した電荷の量に応じたアナログの電圧を生成するものである。この電圧は、増幅トランジスタ114のゲートに印加される。
 リセットトランジスタ116は、蓄積ノード112や検出ノード117に蓄積された電荷を電源118に引き抜いて初期化するものである。このリセットトランジスタ116のゲートは行駆動回路121に接続され、ドレインは電源118に接続され、ソースは検出ノード117に接続される。
 行駆動回路121は、例えば、リセットトランジスタ116を転送トランジスタ113と同時にオン状態に制御することで蓄積ノード112に蓄積された電子を電源118に引き抜き、画素101を蓄積前の暗状態、すなわち、光が未入射の状態に初期化する。また、行駆動回路121は、リセットトランジスタ116のみをオン状態に制御することにより、検出ノード117に蓄積された電荷を電源118に引き抜き、その電荷量を初期化する。
 増幅トランジスタ114は、ゲートの電圧を増幅するものである。この増幅トランジスタ114のゲートは検出ノード117に接続され、ドレインは電源に接続され、ソースは選択トランジスタ115に接続される。この増幅トランジスタ114と定電流回路122とは、ソースフォロワを形成しており、検出ノード117の電圧は、1弱のゲインで垂直信号線124に出力される。検出ノード117の電圧の電気信号は、AD変換回路を含む検出回路123により取得される。
 選択トランジスタ115は、行駆動回路121の制御に従って、電気信号を出力するものである。この選択トランジスタ115のゲートは行駆動回路121に接続され、ドレインは増幅トランジスタ114に接続され、ソースは垂直信号線124に接続される。
 尚、図2の例のように、各画素101に検出部93が1対1で設置されている場合には、選択トランジスタ115は省略し、増幅トランジスタ114のソースを垂直信号線124に直結しても良い。
 画素101は、フォトダイオード111がリセットされてから、読み出しが行われるまでの期間、光電変換された電荷を内部に蓄積し、読み出し時に蓄積電荷に応じた信号を出力する。このような単位期間の蓄積と読み出しを繰り返し、蓄積中にパルス光が入射すると、読み出し時に、その光量に対応した出力結果を得ることができる。
 ところで、このような埋め込み型フォトダイオードの特徴は、検出ノード117とフォトダイオード111の蓄積ノード112が読み出し時に容量結合しないことである。その結果、検出ノード117の寄生容量を低減するほど変換効率が向上し、1光子の入射に対する感度を向上させることができる。また、フォトダイオード111は、巨大化しても、変換効率が悪化することはない。従って、フォトダイオード111は、巨大化すればするほど、同じ光束密度に対する画素あたりの感度を向上させることができる。尚、同様の性質はMOS型の光電変換素子においても観察される。
 また、このような画素は一般的にAPD、Si-PM、光電子増倍管のような電子増倍を伴わない。従って、このような画素の出力は、増幅トランジスタ114や後段のAD変換回路に起因する読み出しノイズの影響を受けるが、上記性質を用いて画素感度を最大化することにより、その影響は相対的に最小化される。
 すなわち、検出ノード117の寄生容量をできる限り低減するとともに、フォトダイオード111を1電子転送が可能な範囲でできる限り巨大化することで、画素のSN(Signal to Noise Ratio)は最大化され、本開示に用いる高感度検出器としての画素が実現される。
 尚、図3における行駆動回路121は、例えば、図2における駆動回路94の一部であり、検出回路123および定電流回路122は図2における検出部93の一部である。
 以上のように、本開示のような構成により、電子増倍管や、その対応電源、複数種の蛍光検出に対応するための複数の光検出器、光電子増倍管、およびイメージインテンシファイア等を必要としないので、装置構成の小型化を実現することが可能となり、また、低電圧でも安定した動作を実現することが可能となる。
 <図2の撮像素子の画素回路の第1の動作例>
 次に、図4のタイミングチャートを参照して、図2の撮像素子34の画素101を構成する画素回路の第1の動作例について説明する。
 タイミングT41において、行駆動回路121は、蓄積期間直前となるタイミングで、転送トランジスタ113およびリセットトランジスタ116をともにオン状態に制御する。この制御により、フォトダイオード111および転送トランジスタ113の間の蓄積ノード112に蓄積された電荷が全て電源へ排出される。尚、以降において、この制御を「PD(Photo Diode)リセット」と称するものとする。
 その後、行駆動回路121は、転送トランジスタ113をオフ状態に制御する。この制御により、蓄積ノード112は浮遊状態となって、新たな電荷蓄積が開始される。
 また、行駆動回路121は、PDリセット後において、リセットトランジスタ116をオフ状態に制御する。この制御により、検出ノード117の電位は、リセットトランジスタ116のゲートとのカップリングを受けて基準電位から幾分低下し、浮遊状態となる。
 さらに、この際に検出ノード117には、有意なkTCノイズが発生する。検出ノード117として、一般に、浮遊拡散層(Floating Diffusion)が用いられるため、この制御を以下、「FDリセット」と称する。本例では、PDリセットとFDリセットが連続して実施されている。
 次に、タイミングT42において、選択トランジスタ115は、画素101の回路と垂直信号線124とを接続する。これにより、検出ノード117の電圧が増幅トランジスタ114により増幅されて垂直信号線124へ出力される。
 検出回路123は、1回以上(例えば、4回)のサンプリングを行う。これらのサンプリングにおいて、垂直信号線124の電位の信号が、リセット信号として検出回路123によりデジタル信号Ds1に変換される。リセット信号の多重サンプリングは、相関二重サンプリングにおいて1回目の読出しとして扱われる。
 そして、タイミングT43において、行駆動回路121は、蓄積期間が終了する直前に、転送トランジスタ113をオン状態に制御する。この制御により、蓄積ノード112に蓄積された電荷が検出ノード117へ転送される。この際に、検出ノード117のポテンシャルが十分に深ければ、蓄積ノード112に蓄積されていた電子は、検出ノード117に全て転送され、蓄積ノード112は完全空乏状態になる。
 また、タイミングT43からパルス期間が経過したとき、行駆動回路121は、転送トランジスタ113をオフ状態に制御する。この制御により、検出ノード117の電位は、転送トランジスタ113の駆動前に比較して、蓄積電荷量の分だけ下降する(すなわち、ポテンシャルが浅くなる)。
 次に、タイミングT44において、選択トランジスタ115は、画素101の回路と垂直信号線124とを接続する。これにより、この下降分の電圧が増幅トランジスタ114により増幅されて垂直信号線124へ出力される。
 ここで検出回路123は、1回以上(例えば、4回)のサンプリングを行う。これらのサンプリングにおいて、垂直信号線124の電位の信号が、蓄積信号として検出回路123によりデジタル信号Ds2に変換される。この蓄積信号の多重サンプリングは、相関二重サンプリングにおいて2回目の読出しとして扱われる。
 検出回路123は、サンプリングした蓄積信号(すなわち、デジタル信号Ds2)およびリセット信号(すなわち、デジタル信号Ds1)を比較して、その比較結果に基づいて入射光子量を判定する。複数のデジタル信号Ds1は、全て加算され、必要に応じて、それらの平均値が算出される。同様に、デジタル信号Ds2も全て加算され、必要に応じて平均化される。
 検出回路123は、デジタル信号Ds1の加算値(または平均値)と、デジタル信号Ds2の加算値(または平均値)との差分を正味の蓄積信号として求める。FDリセットの際に生じるkTCノイズは、デジタル信号Ds1およびDs2の差分を正味の蓄積信号とすることにより相殺される。
 各画素(画素回路)101の露光蓄積期間は、上述のPDリセット動作と蓄積信号の読み出し動作との間の期間であり、正確には転送トランジスタ113がリセット後にオフしてから、読み出してオフするまでの期間である。この蓄積期間にフォトダイオード111に光子が入射し電荷が発生すると、それはリセット信号および蓄積信号の間の差分となり、上述の手順に従って検出回路123により導出される。
 すなわち、検出回路123は、所謂CDS(Correlated Double Sampling)機能を有しており、kTCノイズを含む画素の低周波ノイズをこれで相殺する。また、検出回路123は、AD変換機を通したデジタル値同士でCDSを実施することで、AD変換過程に伴って混入したノイズも相殺する。
 以上のような動作により、光検出結果である蓄積信号はデジタル信号処理により求められるので、外部からのノイズの影響を受け難く、APDなども用いないため、熱耐性、ノイズ耐性、および磁場耐性も向上させることが可能となる。また、CCD転送等の制約もないためスループットを向上させることが可能となる。
 <図2の撮像素子の画素回路の第2の動作例>
 ところで、上記例では単位蓄積が完了して次の蓄積が開始される間、特に、蓄積信号のサンプリング期間において、蓄積が実施されない不感期間が発生している。そこで、特に、高速なサンプリングに対応するため、このような不感期間を除去するようにしてもよい。
 図5は、特に、高速なサンプリングに対応するため、このような不感期間を除去するようにした、図2の撮像素子34の画素(画素回路)101の第2の動作例を示している。
 図5の例においては、図4で実施したタイミングT41におけるPDリセットが省略されており、読み出し時となるタイミングT43における電荷転送に伴うPD111の電荷排出がこれと兼用されている。
 すなわち、図4のタイミングT41に対応するタイミングT51においては、FDリセットのみが実施される。そして、タイミングT42に対応するタイミングT52においては、リセットレベルのサンプリングが実施される。この時、転送トランジスタ113へのパルス印加は実施されず、PD111の蓄積電荷はそのまま保持される。
 そして、タイミングT53において、転送トランジスタ113にパルスが印加されて、蓄積信号の検出ノード117への転送が実施されるが、この電荷排出をPDリセットと兼用させる。この時、PD111の次の蓄積期間は、その直後からスタートすることになる。これによって画素101に入射した光子が検知されない不感期間はほぼゼロになる。
 尚、図4および図5のいずれの動作例においても、単位蓄積の最短サイクルはリセットレベルのサンプリングと蓄積レベルのサンプリングの合計所要時間によって規定される。
 <エッジ検出部の動作について>
 側方散乱光または蛍光74の光強度は、レーザ光の照射スポット72への検体53の通過に伴って、図6の上段で示されるようなパルス光波形PL1として描かれ、各パルス光波形PL1が検体53の1個分の通過に対応する波形となる。この時、図6の下段で示される、前方散乱光73のPD33における検出強度は、図6の上段におけるパルス光波形PL1とタイミングが類似して、かつ、強度の高いパルス光波形PL2のように描かれる。
 エッジ検出部41は、前方散乱光のパルス光波形PL2の強度と、閾値L1との比較から、検体53の通過タイミングをオンエッジおよびオフエッジとして検出する。より詳細には、エッジ検出部41は、図6における閾値L1を上回ったタイミングtxにおいて、オンエッジE1(図中の上向きの矢印)を、閾値L1を下回ったタイミングtyにおいて、オフエッジE2(図中の下向きの矢印)を、それぞれ検出し、信号処理部42に出力する。
 尚、以降のタイミングチャートにおいて、オンエッジを、パルス光波形の立上りにおける上向きの矢印で表し、オフエッジを、パルス光波形の立下りにおける下向きの矢印で表す。
 <図1のフローサイトメータにおけるパルス光検出のオペレーション例>
 次に、図7のタイミングチャートを参照して、図1のフローサイトメータ11におけるパルス光検出のオペレーション例について説明する。尚、ここでは、読み出しのアクセスシーケンスは、図5に準じ、不感期間の殆ど無いグローバルシャッタとする。また、蓄積の開始と終了は全画素同時一斉に行われ、同期して画素内転送が行われ、蓄積期間が全画素一斉に終了する。そして、蓄積信号の読み出しが開始される。さらに、このとき次の蓄積期間が全画素一斉にスタートする。蓄積期間は、所定の期間Tで連続して、繰り返し設定される。
 また、図7の下段においては、所定の期間Tにおける蓄積期間と読み出し期間の例が示されており、斜線で示される蓄積期間と読み出し期間とが同一の蓄積信号を扱う処理であることが示されており、白色で示される蓄積期間と読み出し期間とが同一の蓄積信号を扱う処理であることが示されている。つまり、タイミングt21乃至t22における斜線部で示される「蓄積」の期間において蓄積された蓄積信号は、次のタイミングt22乃至t23において斜線部で示される「読み出し」の期間において読み出される。同様に、タイミングt22乃至t23における白色部で示される「蓄積」の期間において蓄積された蓄積信号は、次のタイミングt23乃至t24において白色部で示されるように「読み出し」の期間において読み出される。
 側方散乱光または蛍光74の光強度は、レーザ光の照射スポット72への検体53の通過に伴って、例えば、図7の最上段で示されるようなパルス光波形W1乃至W5として描かれ、各パルス光波形W1乃至W5のそれぞれが検体53の1個分の通過に対応する波形となり、ここでは、パルス光波形の面積が光量に対応するものとする。また、図7のパルス光波形W1乃至W5のパターンは、検体53の通過に伴って変化するものであり、1つの例に過ぎない。さらに、検体53の通過に伴うパルス光波形W1乃至W5の通過に必要とされる時間は、一般に、1乃至10μs程度である。
 まず、タイミングt21において、撮像素子(光検出器)34における蓄積が開始される。
 次に、タイミングt1において、フォトダイオード33は、前方散乱光の波形の強度と、閾値との比較から、検体53の通過タイミングにおける信号をエッジ検出部41に出力する。エッジ検出部41は、フォトダイオード33より供給される信号に基づいて、オンエッジを発生し、信号処理部42に出力する。
 タイミングt22において、撮像素子(光検出器)34は、画素における蓄積を完了し、蓄積信号の読み出しを開始し、さらには、次の蓄積をスタートする。ここで、タイミングt22は、蓄積を開始したタイミングt21から、所定の期間Tが経過した後のタイミングである。
 すなわち、タイミングt21乃至t22においては、図7の上段におけるタイミングt1乃至t2における検体53により発生するパルス光波形W1で示される光量のうちのタイミングt22以前の分の光量P1が検出される。
 以降において、同様の処理が繰り返されることにより、タイミングt22乃至t23の所定の期間Tにおいては、図7の上段におけるタイミングt1乃至t2における検体53により発生するパルス光波形W1で示される光量のうちのタイミングt22以降の分の光量P2が検出される。
 また、タイミングt23乃至t24の所定の期間Tにおいては、図7の上段におけるタイミングt3乃至t4における検体53により発生するパルス光波形W2で示される光量の全光量に相当する光量P3が検出され、タイミングt3において、パルス光波形W2のオンエッジが検出される。
 さらに、タイミングt24乃至t25の所定の期間Tにおいては、タイミングt5において、パルス光波形W3のオンエッジが検出されて、図7の上段におけるタイミングt5乃至t6における検体53により発生するパルス光波形W3で示される光量のうちの、タイミングt25より以前の部分光量に相当する光量P4が検出される。
 また、タイミングt25乃至t26の所定の期間Tにおいては、図7の上段におけるタイミングt5乃至t6における検体53により発生するパルス光波形W3で示される光量の、タイミングt25以降の部分光量に相当する光量P5が検出される。
 さらに、タイミングt26乃至t27の所定の期間Tにおいては、図7の上段におけるタイミングt7乃至t8における検体53により発生するパルス光波形W4で示される光量の全光量に相当する光量P6、およびパルス光波形W5で示される光量の、タイミングt27以前の部分光量に相当する光量P7が検出される。
 また、タイミングt27乃至t28の所定の期間Tにおいては、図7の上段におけるタイミングt9乃至t10における検体53により発生するパルス光波形W5で示される光量の、タイミングt27以降の部分光量に相当する光量P8が検出される。
 これらの結果が、撮像素子34より信号処理部42に繰り返し出力される。
 信号処理部42は、図7の上段で示されるような検出結果に基づいて、信号処理を施して、検出結果を出力する。
 すなわち、図7の上段で示されるパルス光波形W1の通過に伴う光量については、所定の期間Tからなるタイミングt21乃至t22において検出された部分光量となる光量P1と、所定の期間Tからなるタイミングt22乃至t23において検出された部分光量となる光量P2とに分割された状態で出力されている。
 また、パルス光波形W3についても、所定の期間Tからなるタイミングt24乃至t25において検出された部分光量となる光量P4と、所定の期間Tからなるタイミングt25乃至t26において検出された部分光量となる光量P5とに分割された状態で出力されている。
 このため、パルス光波形W1,W3については、検出結果をそのまま使用しても検体53の通過に伴う検出結果として利用することができない。
 尚、パルス光波形W2については、所定の期間Tからなるタイミングt23乃至t24において検出された光量P3が、全光量となるため、そのまま使用することが可能である。
 そこで、信号処理部42は、各パルス光波形の通過が検出されるときにエッジ検出部41により検出されるオンエッジを利用して、2つの部分光量を加算して1個の波形が通過したときの光量を求める。
 より詳細には、信号処理部42は、直近の所定の期間Tの検出結果と、1つ後の所定の期間Tの検出結果とを読み出し、2つの検出結果に基づいて、1個分の波形のパルス光量を求める。尚、以降において、所定の期間Tをフレームとも称する。
 すなわち、信号処理部42は、直近の2フレーム分の検出結果より、直近のフレームにのみオンエッジが検出されている場合については、2フレーム分の検出結果を加算する。
 例えば、タイミングt21乃至t23の2フレーム分の検出結果が用いられるような場合、信号処理部42は、タイミングt21乃至t22のフレームでのみオンエッジが検出されているので、光量P1,P2を加算することで、パルス光波形W1のパルス光量を求める。
 また、信号処理部42は、直近の2フレーム分の検出結果より、直近のフレームにも、後のフレームにおいてもオンエッジが検出されている場合については、直近のフレーム分の検出結果を全光量として扱う。
 例えば、タイミングt23乃至t25の2フレーム分の検出結果が用いられるような場合、タイミングt23乃至t24のフレームでも、タイミングt24乃至t25のフレームでもオンエッジが検出されている。そこで、信号処理部42は、直近のフレームであるタイミングt23乃至t24のフレームの光量P3をパルス光波形W2のパルス光量とする。
 尚、タイミングt24乃至t26の2フレーム分の検出結果が用いられる場合については、直近のフレームであるタイミングt24乃至t25においてのみオンエッジが検出されることになるので、信号処理部42は、それぞれのフレームの部分光量である光量P4,P5を加算して、パルス光波形W3のパルス光量とする。
 さらに、信号処理部42は、直近の2フレーム分の検出結果より、直近のフレームに2つのオンエッジが検出されている場合については、エラーとして扱う。
 すなわち、例えば、タイミングt26乃至t28の2フレーム分の検出結果が用いられるような場合、タイミングt26乃至t27の1つのフレームにおいて、2つのオンエッジが検出されているので、エラーとして扱われる。この場合、タイミングt26乃至t27のフレームにおいては、波形W4と波形W5の一部が含まれた状態となるため、1フレーム分の検出結果に1つ以上の波形の検出結果が含まれることにより、適切な信号処理が不能であるので、エラーとして扱われる。
 <第1の実施の形態におけるパルス光検出オペレーション処理>
 次に、図8のフローチャートを参照して、第1の実施の形態におけるパルス光検出オペレーション処理について説明する。
 ステップS11において、信号処理部42は、フレームのカウンタNを1に初期化する。
 ステップS12において、信号処理部42は、フレームNの検出結果を撮像素子34、およびエッジ検出部41より取得する。尚、検出結果とは、撮像素子34より出力されるパルス光波形の信号と、エッジ検出部41より出力されるオンエッジの検出の有無を示す信号とを含む情報である。
 ステップS13において、信号処理部42は、フレームNの検出結果に基づいて、オンエッジが検出されているか否かを判定する。
 ステップS13において、フレームNについてオンエッジNが検出されている場合、処理は、ステップS14に進む。
 ステップS14において、信号処理部42は、フレームNの検出結果に基づいて、オンエッジNの次のオンエッジが存在するか否かを判定する。すなわち、同一のフレームNの検出結果において、2つ目のオンエッジが存在するか否かが判定される。
 ステップS14において、オンエッジNの次のオンエッジが検出されない場合、処理は、ステップS15に進む。
 ステップS15において、信号処理部42は、次のフレームであるフレーム(N+1)の検出結果を撮像素子34およびエッジ検出部41より取得する。
 ステップS16において、信号処理部42は、フレーム(N+1)の検出結果において、オンエッジ(N+1)が存在するか否かを判定する。
 ステップS16において、フレーム(N+1)において、オンエッジ(N+1)が検出されていない場合、処理は、ステップS17に進む。
 ステップS17において、信号処理部42は、フレームNとフレーム(N+1)との撮像素子34の検出結果である光量を加算して、オンエッジNで特定されるパルス光波形の信号量(光量)として出力する。
 すなわち、図7における波形W1における場合、ステップS11乃至S17の一連の処理により光量P1,P2の検出結果が加算されることで、パルス光波形W1の信号量とされる。
 ステップS18において、信号処理部42は、カウンタNを2インクリメントして処理は、ステップS14に戻る。
 また、ステップS16において、フレーム(N+1)にオンエッジ(N+1)が検出されている場合、処理は、ステップS20に進む。
 ステップS20において、信号処理部42は、フレームNの検出結果を1つの検体53の通過に伴って検出されるパルス光波形の全光量に対応する信号量として出力する。
 ステップS21において、信号処理部42は、カウンタNを1インクリメントする。
 ステップS22において、信号処理部42は、エッジ(N+1)をエッジNとみなして処理を継続し、その処理は、ステップS14に戻る。
 例えば、図7におけるパルス光波形W2で示されるように、タイミングt23乃至t24内の1フレーム内において、全光量が検出されて、次のフレームにおいて、パルス光波形W3のオンエッジが検出されているような場合の処理に対応する。この場合、上述したステップS11乃至S16,S20,S21の処理により、タイミングt23乃至t24内の1フレーム内において検出される波形W3の検出結果が、そのまま信号出力として出力される。また、パルス光波形W3のオンエッジの情報が、次のフレームの情報として維持される。
 さらに、ステップS14において、フレームNにおいて、2つ目のエッジが検出される場合、処理は、ステップS23に進む。
 ステップS23において、信号処理部42は、フレームNに係る検出結果が採用できず、エラーが発生することを出力する。
 例えば、図7におけるタイミングt26乃至t27で示されるように、1フレーム内にパルス光波形W4,W5が検出されるような場合の処理に対応する。この場合、上述したステップS11乃至S14,S22の処理により、エラーとみなされる。
 ステップS23において、信号処理部42は、カウンタNを1インクリメントして処理は、ステップS12に戻る。
 また、ステップS13において、フレームNにおいて、オンエッジNが検出されない場合、すなわち、何の信号も検出されていない場合、処理は、ステップS24に進み、次のフレーム処理に進む。
 以上の処理により、所定の期間Tで循環的に撮像素子34により読み出しを繰り返して撮像することで、検体53の通過の有無を検出して撮像処理を制御する必要がないので、一般的な構成からなる(検体53の通過タイミングに応じた制御ができない)撮像素子34を用いても、微弱なパルス光を高精度に検出することが可能となる。
 また、撮像素子34は、所定の期間Tで循環的に撮像素子34により読み出しが繰り返されるので、例えば、所定の期間Tよりも長い期間、検体53の通過がない状態であっても、定期的にフォトダイオード111に蓄積された画素信号(電荷)がリセットされることにより、検体53が通過したときにだけ画素信号が読み出されるような場合であっても、ノイズが溜まるようなことがないので、高精度にパルス光を検出することが可能となる。
 結果として、光検出器の精度を向上させ、小型化および軽量化を実現することが可能になると共に、装置コストの低減を実現することが可能となる。
 尚、以上の処理については、撮像素子34およびエッジ検出部41によりリアルタイムで取得される検出結果を用いる例について説明してきたが、撮像素子34およびエッジ検出部41の検出結果がタイムスタンプとともに、或いは時系列に沿って記録されるようにする場合については、検出の事後に上記記録を用いてオフライン処理するようにしてもよい。
 <<2.第2の実施の形態>>
 以上においては、撮像素子34による検出結果と、フォトダイオード33により検出されるオンエッジの有無に基づいた信号処理により、検体53の通過に伴った信号出力を求める例について説明してきたが、オンエッジに加えて、オフオッジをも考慮して信号処理するようにしてもよい。
 すなわち、図9で示されるように、各パルス光波形W1乃至W5のそれぞれの立上りと、立下りとのそれぞれタイミングにおいて検出される、オンエッジとオフエッジとの両方を用いて信号処理がなされるようにしてもよい。
 尚、図9におけるパルス光波形W1乃至W5、オンエッジを示す上向きの矢印、および各フレームのタイミングについては、図7におけるものと同一であり、オフエッジが追記されたのみである。
 すなわち、信号処理部42は、直近の2フレーム分の検出結果より、直近のフレームにオンエッジが検出され、次のフレームにオフエッジが検出されている場合については、2フレーム分の検出結果を加算する。
 例えば、タイミングt21乃至t23の2フレーム分の検出結果が用いられるような場合、タイミングt21乃至t22のフレームでタイミングt1においてオンエッジが検出されており、タイミングt22乃至t23のフレームでタイミングt2においてオフエッジが検出されているので、光量P1,P2を加算することで、パルス光波形W1の全光量が求められる。
 また、信号処理部42は、直近の2フレーム分の検出結果より、直近のフレームにも、後のフレームにおいてもオンエッジが検出されて、かつ、後のフレームにオンエッジが検出されている場合については、直近のフレーム分の検出結果を全光量として扱う。
 例えば、タイミングt23乃至t25の2フレーム分の検出結果が用いられるような場合、タイミングt23乃至t24のフレームでも、タイミングt24乃至t25のフレームでもタイミングt3,t5においてオンエッジが検出されており、タイミングt23乃至t24のフレームにおいては、タイミングt4においてオフエッジが検出されているので、直近のフレームであるタイミングt23乃至t24のフレームの光量P3がパルス光波形W2の全光量として求められる。
 尚、タイミングt24乃至t26の2フレーム分の検出結果が用いられる場合については、直近のフレームであるタイミングt24乃至t25のタイミングt5においてオンエッジが検出され、後のフレームであるタイミングt25乃至t26のタイミングt6においてオフエッジが検出されているので、それぞれのフレームの部分光量である光量P4,P5が加算されて、パルス光波形W3の光量が求められる。
 さらに、信号処理部42は、直近の2フレーム分の検出結果より、直近のフレームにおいて、2つのオンエッジが検出され、かつ、直近のフレームにおいてオフエッジが検出されている場合については、エラーとして扱う。
 すなわち、例えば、タイミングt26乃至t28の2フレーム分の検出結果が用いられるような場合、タイミングt26乃至t27のフレームにおいて、タイミングt7,t9において、2つのオンエッジが検出され、かつ、タイミングt8においてオフエッジが検出されているので、エラーとして扱われる。この場合、タイミングt26乃至t27のフレームにおいては、パルス光波形W4とパルス光波形W5の一部が含まれた状態となるため、1フレーム分の検出結果に1つ以上の波形の検出結果が含まれることにより、適切な信号処理が不能であるので、エラーとして扱われる。
 <第2の実施の形態におけるパルス光検出オペレーション処理>
 次に、図10のフローチャートを参照して、第2の実施の形態におけるパルス光検出オペレーション処理について説明する。
 ステップS41において、信号処理部42は、フレームのカウンタNを1に初期化する。
 ステップS42において、信号処理部42は、フレームNの検出結果を、撮像素子34により取得する。尚、検出結果とは、波形の信号と、オンエッジの検出の有無を含む情報である。
 ステップS43において、信号処理部42は、フレームNの検出結果に基づいて、オンエッジNが検出されているか否かを判定する。
 ステップS43において、オンエッジNが検出されている場合、処理は、ステップS44に進む。
 ステップS44において、信号処理部42は、フレームNの検出結果に基づいて、オフエッジNが検出されているか否かを判定する。
 ステップS44において、オフエッジNが検出されている場合、処理は、ステップS45に進む。
 ステップS45において、信号処理部42は、フレームNの検出結果に基づいて、次のオンエッジが存在するか否かを判定する。すなわち、同一のフレームNの検出結果において、2つ目のオンエッジが存在するか否かが判定される。
 ステップS45において、次のオンエッジが存在しない場合、処理は、ステップS46に進む。
 ステップS46において、信号処理部42は、フレームNの検出結果を1つの検体53の通過に伴って検出されるオンエッジNのパルス光波形の全光量に対応する信号量として出力する。
 例えば、図9におけるパルス光波形W2で示されるように、タイミングt23乃至t24内の1フレーム内において、パルス光波形W2のオンエッジとオフエッジが検出されて、全光量が検出されているような場合の処理に対応する。この場合、上述したステップS41乃至S46の処理により、タイミングt23乃至t24内の1フレーム内において検出されるパルス光波形W3の検出結果が、そのまま信号出力として出力される。
 ステップS47において、信号処理部42は、カウンタNを1インクリメントして、処理は、ステップS48に進む。
 ステップS48において、信号処理部42は、終了が指示されたか否かを判定し、終了が指示されている場合、処理は、終了する。また、ステップS48において、終了が指示されていない場合、処理は、ステップS42に戻る。
 また、ステップS44において、フレームNにオフエッジNが存在しない場合、処理は、ステップS49に進む。
 ステップS49において、信号処理部42は、次のフレームであるフレーム(N+1)の検出結果を撮像素子34およびエッジ検出部41より取得する。
 ステップS50において、信号処理部42は、フレーム(N+1)の検出結果において、オフエッジ(N+1)が存在するか否かを判定する。
 ステップS50において、オフエッジ(N+1)がある場合、処理は、ステップS51に進む。
 ステップS51において、信号処理部42は、フレーム(N+1)の検出結果において、次にオンエッジ(N+1)が存在するか否か、すなわち、フレーム(N+1)に2つ目のオンエッジが存在するか否かを判定する。
 ステップS51において、次のオンエッジ(N+1)がない場合、すなわち、フレーム(N+1)に2つ目にオンエッジが存在しない場合、処理は、ステップS52に進む。
 ステップS52において、信号処理部42は、フレームNとフレーム(N+1)の撮像素子34の検出結果である信号量を加算して、フレームNにおけるオンエッジNで特定されるパルス光波形の信号量として出力する。
 すなわち、図9におけるパルス光波形W1における場合、ステップS41乃至S44,S49乃至S53の一連の処理により光量P1,P2の信号出力が加算されることで、波形W1の信号出力が求められる。
 ステップS53において、信号処理部42は、カウンタNを2インクリメントして処理は、ステップS48に進む。
 また、ステップS50において、フレーム(N+1)にオフエッジがない場合、処理は、ステップS54に進む。
 ステップS54において、信号処理部42は、フレームNのオンエッジNに係る撮像素子34の検出結果をエラーとみなし、処理は、ステップS53に進む。
 すなわち、フレーム(N+1)にオフエッジがない場合、1フレーム以上の波形、すなわち、一般的な波形の長さの10μs以上、すなわち、所定の期間T以上の波形が存在することになり、矛盾するので、信号処理部42は、エラーとみなす。
 さらに、ステップS51において、フレーム(N+1)に2つ目のオンエッジがある場合、ステップS54において、信号処理部42は、フレームNに係る検出結果を採用できないので、エラーが発生することを出力する。
 また、ステップS45において、フレームNに次のオンエッジ、すなわち、フレームNに2つのオンエッジが存在する場合、処理は、ステップS55に進む。
 さらに、ステップS55において、信号処理部42は、フレームNに係る検出結果が採用できないので、エラーが発生することを出力し、処理は、ステップS47に進む。
 すなわち、ステップS54,S55の処理は、いずれも、例えば、図9におけるタイミングt26乃至t27で示されるように、1フレーム内にパルス光波形W4,W5の2つのオンエッジが検出されるような場合の処理に対応する。この場合、上述したステップS41乃至S44,S49乃至S52,S55の処理、または、ステップS41乃至S45,S55の処理により、エラーとみなされる。
 また、ステップS43において、フレームNにオンエッジNが存在しないとみなされた場合、何の信号も検出されていないものとみなされ、処理は、ステップS47に進み、次のフレーム処理に切り替えられる。
 以上の処理により、撮像素子34の検出結果、およびエッジ検出部41のオンエッジに加えて、オフエッジをも併せて信号処理を施すことにより、所定の期間Tで循環しながら撮像素子34で繰り返し撮像することで、微弱なパルス光を高精度に検出することが可能となる。
 また、撮像素子34は、所定の期間Tで循環的に撮像素子34により読み出しが繰り返されるので、例えば、所定の期間Tよりも長い期間、検体53の通過がない状態であっても、定期的にフォトダイオード111に蓄積された画素信号(電荷)がリセットされることにより、検体53が通過したときにだけ画素信号が読み出されるような場合であっても、ノイズが溜まるようなことがないので、微弱なパルス光を高精度に検出することが可能となる。
 また、オンエッジとオフエッジとの両方を用いることで、信号処理の精度を向上させることが可能となる。
 結果として、光検出器の精度を向上させ、小型化および軽量化を実現することが可能になると共に、装置コストの低減を実現することが可能となる。
 尚、以上の処理については、撮像素子34およびエッジ検出部41によりリアルタイムで取得される検出結果を用いる例について説明してきたが、撮像素子34およびエッジ検出部41の検出結果がタイムスタンプとともに、或いは時系列に沿って記録されるようにする場合については、検出の事後に上記記録を用いてオフライン処理するようにしてもよい。
 <<3.第3の実施の形態>>
 以上においては、所定の期間Tで蓄積と読み出しが繰り返される撮像素子の検出結果に基づいて、パルス光を検出する例について説明してきたが、原則的に、所定の期間Tで蓄積と読み出しが繰り返されるようにして、所定の期間T内においてオンエッジが検出された場合にはオフエッジが検出されるまでの期間を蓄積期間に設定するようにしてもよい。
 図11は、蓄積期間が開始されてから所定の期間T内においてオンエッジが検出された場合にはオフエッジが検出されるまで蓄積期間に設定するようにしたフローサイトメータ11の構成例が示されている。尚、図11のフローサイトメータ11において、図1のフローサイトメータ11における構成と同一の機能を備えた構成については、同一の符号を付しており、その説明は適宜省略する。
 すなわち、図11のフローサイトメータ11において、図1のフローサイトメータ11と異なる点は、信号処理部42が削除されている点と、エッジ検出部41により検出されたオンエッジおよびオフエッジの情報が、撮像素子34の駆動回路94に供給される点である。
 ここで、駆動回路94は、エッジ検出部41より供給されてくるオンエッジおよびオフエッジの情報に基づいて、行駆動回路121の動作を制御する。尚、駆動回路94が、オンエッジおよびオフエッジの情報に基づいた行駆動回路121の制御については、図12,図13を参照して詳細を後述する。
 また、図11のフローサイトメータ11においては、オンエッジおよびオフエッジに基づいた駆動回路94による、行駆動回路121の制御により、検体53が通過する際に発生するパルス光の検出結果は、それぞれが1つのパルス光波形分の光量に対応する信号量にされる。結果として、検出結果を加算する等の処理が必要ないので、信号処理部42が不要となる。
 <図11のフローサイトメータにおけるパルス光検出のオペレーション例>
 次に、図12のタイミングチャートを参照して、図11のフローサイトメータ11におけるパルス光検出のオペレーション例について説明する。
 尚、ここでは、読み出しのアクセスシーケンスは、図5に準じ、不感期間の殆ど無いグローバルシャッタとする。また、蓄積の開始と終了は全画素同時一斉に行われ、同期して画素内転送が行われ、蓄積期間が全画素一斉に終了し、蓄積信号の読み出しが開始される。そして、このとき次の蓄積期間が全画素一斉にスタートする。
 また、側方散乱光または蛍光74の光強度は、レーザ光の照射スポット72への検体53の通過に伴って、図12の最上段で示されるようなタイミングt101乃至t102におけるパルス光波形W31、およびタイミングt103乃至t104におけるパルス光波形W32として描かれ、各パルス光波形W31,W32のそれぞれが検体53の1個分の通過に対応する波形となる。また、図12のパルス光波形W31,W32のパターンは、検体53の通過に伴って変化するものであり、1つの例に過ぎない。さらに、検体53の通過に伴うパルス光波形W31,W32の通過に必要とされる時間は、一般に、1乃至10μs程度である。
 すなわち、図12の下段で示されるように、タイミングt121乃至t122においては、駆動回路94が、行駆動回路121を制御して、タイミングt121においてPDリセット(PD-RST)を実行させて、リセット信号(リセットレベルの信号)を読み出すと共に、フォトダイオード111の蓄積期間を開始する。
 しかしながら、図12の上段で示されるように検体53の通過が検出される際の波形が存在せず、オンエッジが検出されることがないので、所定の期間Tが経過するタイミングt122において、蓄積期間が終了するが、ここではAD変換がなされない。
 タイミングt122において、駆動回路94は、行駆動回路121を制御して、再びPDリセットを実行する。ここで、タイミングt122の後、所定の期間T内に、タイミングt101において、パルス光波形W31のオンエッジが検出されることになるので、オフエッジが検出されるタイミングt102(=t123)までが、フォトダイオード111の蓄積期間に設定される。
 タイミングt123において、蓄積期間が終了すると、駆動回路94は、行駆動回路121を制御して、蓄積ノード112に蓄積期間において蓄積された蓄積信号を検出ノード117に電荷を転送(PD転送)し、次の蓄積期間を設定する。また、駆動回路94は、行駆動回路121を制御して、パルス光波形W31の蓄積期間において蓄積された蓄積信号のデータを読み出す(Data)。
 タイミングt124において、駆動回路94は、行駆動回路121を制御して、PDリセット(PD-RST)を実行させて、リセット信号を読み出す(Reset)。また、検出回路123は、直前の蓄積信号のデータと直前のリセット信号のデータから画素信号を求めてAD変換し、デジタル信号からなる画素信号を出力する(出力)。
 すなわち、蓄積信号の読み出しが開始されるタイミングから、次の蓄積期間が設定されて、リセット信号が読み出されるタイミングまでの期間が、AD変換がなされるAD変換期間TADとなる。
 また、ここで、タイミングt124の後、所定の期間T内に、タイミングt103において、パルス光波形W32のオンエッジが検出されることになるので、オフエッジが検出されるタイミングt104(=t125)までが、フォトダイオード111の蓄積期間に設定される。
 タイミングt125において、蓄積期間が終了すると、駆動回路94は、行駆動回路121を制御して、蓄積ノード112に蓄積期間において蓄積された蓄積信号を検出ノード117に電荷を転送(PD転送)し、次の蓄積期間を設定する。また、駆動回路94は、行駆動回路121を制御して、パルス光波形W32の蓄積期間において蓄積された蓄積信号のデータを読み出す(Data)。
 タイミングt126において、駆動回路94は、行駆動回路121を制御して、PDリセット(PD-RST)を実行させて、リセット信号を読み出す。また、検出回路123は、直前の蓄積信号のデータと直前のリセット信号のデータから画素信号を求めてAD変換し、出力する(出力)。
 すなわち、以上の処理により、基本的には、所定の期間Tでリセット信号が読み出される処理が繰り返され、オンエッジが検出されると、オフエッジが検出されるまで蓄積期間が設定される。結果として、所定の期間Tでリセットレベルが繰り返し読みだされることで、一定期間以上パルス光が検出されない期間が発生しても、微弱なノイズが蓄積してしまうことなく、パルス光の検出に合わせてパルス光波形を検出することが可能となる。
 <連続する蓄積期間において、オンエッジが検出される場合のパルス光検出のオペレーション例>
 また、連続する蓄積期間において、オンエッジが検出されるような場合には、後段の蓄積期間において、所定の期間Tが完了するところで、FDリセットを掛けるようにして、蓄積期間を継続するようにしてもよい。
 検体53の通過に伴って発生するパルス光に基づいて、例えば、図13の上段で示されるようなパルス光波形W41乃至W44が発生する場合について説明する。
 尚、図13の上段においては、タイミングt141乃至t142におけるパルス光波形W41、タイミングt143乃至t144におけるパルス光波形W42、タイミングt145乃至t146におけるパルス光波形W43、およびタイミングt147乃至t148におけるパルス光波形W44として描かれ、各パルス光波形W41乃至W44のそれぞれが検体53の1個分の通過に対応する波形となる。また、図13のパルス光波形W41乃至W44のパターンは、検体53の通過に伴って変化するものであり、1つの例に過ぎない。
 尚、図13においては、タイミングt142(=t163)までの動作については、図12におけるタイミングt102(=t123)までの動作と同一であるので、その説明は省略する。
 タイミングt163において、蓄積期間が終了すると、駆動回路94は、行駆動回路121を制御して、蓄積ノード112に蓄積期間において蓄積された蓄積信号を検出ノード117に電荷を転送(PD転送)し、次の蓄積期間を設定する。また、駆動回路94は、行駆動回路121を制御して、パルス光波形W31の蓄積期間において蓄積された蓄積信号のデータを読み出す(Data)。
 タイミングt163から所定の期間Tが経過するタイミングt164において、駆動回路94は、行駆動回路121を制御して、FDリセット(FD-RST)を掛けると共に、リセット信号を読み出す(Reset)。また、検出回路123は、直前の蓄積信号のデータと直前のリセット信号のデータから画素信号を求めてAD変換し、出力する(出力)。
 すなわち、蓄積信号の読み出しが開始されるタイミングから、次の蓄積期間が設定される。ここで、図13においては、蓄積期間が設定されたタイミングt163から所定の期間Tが経過するまでの間に、タイミングt143において、パルス光波形W42のオンエッジが検出されることになる。このため、パルス光波形W42のオフエッジが検出されるタイミング、または、リセット信号の読み出しが完了するまでタイミングの、いずれか後のタイミングまでが蓄積期間に設定される。図13の例においては、パルス光波形W42のオフエッジがタイミングt144において検出されるが、リセット信号の読み出しがタイミングt165において完了するため、タイミングt165までが蓄積期間に設定される。
 この間、蓄積信号のデータ読み出しが開始されるタイミングt163乃至リセット信号が読み出されるタイミングt165までの期間が、AD変換期間TADとなる。
 また、ここで、タイミングt165の後、駆動回路94は、行駆動回路121を制御して、蓄積ノード112に蓄積期間において蓄積された蓄積信号を検出ノード117に電荷を転送(PD転送)し、次の蓄積期間を設定する。また、駆動回路94は、行駆動回路121を制御して、パルス光波形W42の蓄積期間において蓄積された蓄積信号のデータを読み出す(Data)。
 タイミングt165から所定の期間Tが経過するタイミングt166において、駆動回路94は、行駆動回路121を制御して、FDリセット(FD-RST)を掛けると共に、リセット信号を読み出す(Reset)。また、検出回路123は、直前の信号レベルと直前のリセットレベルから画素信号を求めてAD変換し、出力する(出力)。
 ここで、図13においては、タイミングt166からのリセット信号の読み出しが開始されているが、リセット信号の読み出しが完了するまでに、タイミングt147においてはパルス光波形W44のオンエッジが検出されている。この場合、タイミングt165乃至t167における蓄積期間に、1個以上の波形が検出されることになるので、駆動回路94は、エラーとして出力する。
 以上の処理により、連続する蓄積期間において、オンエッジが検出されるような場合、すなわち、連続する蓄積期間においてパルス光波形が検出される場合でも、所定の期間TでFDリセットを掛けることで、蓄積期間を継続することが可能となる。
 <第3の実施の形態におけるパルス光検出オペレーション処理>
 次に、図14のフローチャートを参照して、第3の実施の形態におけるパルス光検出オペレーション処理について説明する。
 ステップS71において、駆動回路94は、パルス光波形を識別するカウンタNを1に初期化する。
 ステップS72において、駆動回路94は、行駆動回路121を制御して、PDリセットを掛けて、蓄積期間を開始して、リセット信号の読み出しを開始する。
 ステップS73において、駆動回路94は、蓄積期間が開始されてから所定の期間Tが経過するまでの間に、エッジ検出部41によりオンエッジが検出されたか否かを判定する。
 ステップS73において、オンエッジが検出されていない場合、処理は、ステップS79に進む。
 ステップS79において、駆動回路94は、動作の終了が指示されているか否かを判定し、終了が指示されている場合、処理は終了する。また、ステップS79において、終了が指示されていない場合、処理は、ステップS72に戻る。すなわち、オンエッジが検出されない場合、所定の期間Tでリセット信号の読み出し処理のみが繰り返される。
 一方、ステップS73において、オンエッジが検出された場合、処理は、ステップS74に進む。
 ステップS74において、駆動回路94は、リセット信号の読み出しが完了し、オフエッジが検出されたか否かを判定し、リセットレベルの読み出しが完了し、オフエッジが検出されるまで、同様の処理を繰り返す。ステップS74において、リセットレベルの読み出しが完了し、オフエッジが検出された場合、処理は、ステップS75に進む。尚、ステップS74において、リセット信号の読み出しが完了するまでの間に、次のオンエッジが検出される場合、駆動回路94は、エラーとみなし、処理は、ステップS78に進む。
 ステップS75において、駆動回路94は、行駆動回路121を制御して、蓄積信号を転送して蓄積期間を完了し、次の蓄積期間を開始すると共に、蓄積信号の読み出しを開始する。
 ステップS76において、駆動回路94は、読み出したリセット信号と蓄積信号を検出部93に供給する。検出部93は、リセット信号と蓄積信号とからオンエッジNのパルス光波形の信号量を計算して出力する。
 ステップS77において、駆動回路94は、次の蓄積期間が開始されてから所定の期間Tが経過するまでの間に、エッジ検出部41によりオンエッジが検出されたか否か、すなわち、所定の期間T内にオンエッジが2つ存在するか否かを判定する。
 ステップS77において、次の蓄積期間が開始されてから所定の期間Tが経過するまでの間に、エッジ検出部41によりオンエッジが検出されない場合、処理は、ステップS78に進む。
 ステップS78において、駆動回路94は、カウンタNを1インクリメントして、処理は、ステップS79に進む。
 すなわち、ステップS72乃至S78までの一連の処理により、図12を参照して説明したように、基本的に所定の期間Tでリセット信号の読み出しがなされ、オンエッジが検出されたときにオフエッジが検出されるまで蓄積期間が設定される処理がなされる。
 また、ステップS77において、次の蓄積期間が開始されてから所定の期間Tが経過するまでの間に、エッジ検出部41により次のオンエッジが検出された場合、処理は、ステップS80に進む。
 ステップS80において、駆動回路94は、行駆動回路121を制御して、蓄積信号の読み出しが完了したか否かを判定し、完了するまで同様の処理を繰り返す。そして、ステップS80において、蓄積信号の読み出しが完了した場合、処理は、ステップS81に進む。
 ステップS81において、駆動回路94は、行駆動回路121を制御して、FDリセットを掛けて、リセット信号の読み出しを開始させる。
 ステップS82において、駆動回路94は、行駆動回路121を制御して、リセット信号の読み出しが完了し、オフエッジが検出されたか否かを判定し、リセット信号の読み出しが完了し、オフエッジが検出されるまで、同様の処理を繰り返す。そして、ステップS82において、リセット信号の読み出しが完了し、オフエッジが検出された場合、処理は、ステップS83に進む。尚、ステップS82において、リセット信号の読み出しが完了するまでの間に、次のオンエッジが検出される場合、駆動回路94は、エラーとみなし、処理は、ステップS87に進む。
 ステップS83において、駆動回路94は、蓄積信号を検出部93に転送し、次の蓄積期間を設定して、蓄積信号を読み出す。
 ステップS84において、検出部93は、オンエッジ(N+1)のパルス光波形の信号量を算出し、出力する。
 ステップS85において、駆動回路94は、次の蓄積期間が開始されてから所定の期間Tが経過するまでの間に、エッジ検出部41により次のオンエッジが検出されたか否かを判定する。
 ステップS85において、次の蓄積期間が開始されてから所定の期間Tが経過するまでの間に、エッジ検出部41により次のオンエッジが検出される場合、処理は、ステップS86に進む。
 ステップS86において、駆動回路94は、カウンタNを1インクリメントし、処理は、ステップS80に戻る。
 ステップS85において、次の蓄積期間が開始されてから所定の期間Tが経過するまでの間に、エッジ検出部41によりオンエッジが検出されない場合、処理は、ステップS87に進む。
 ステップS87において、駆動回路94は、カウンタNを2インクリメントし、処理は、ステップS79に戻る。
 すなわち、ステップS80乃至S85までの一連の処理により、図13を参照して説明したように、基本的に所定の期間Tで繰り返しリセット信号の読み出しがなされ、オンエッジが検出されたときにオフエッジが検出されるまで蓄積期間が設定される処理がなされ、さらに、次の蓄積期間で連続的にオンエッジが検出される場合、次の蓄積期間においては、所定の期間Tが経過したタイミングでFDリセットが掛けられ、蓄積期間が継続される。
 以上の一連の処理により、基本的に所定の期間Tで繰り返しリセット信号の読み出しがなされつつ、パルス光が検出されたタイミング、すなわち、オンエッジが検出されたタイミングからオフエッジが検出されるタイミングまでを蓄積期間として設定するようにした。これにより、パルス光が検出されるタイミングで蓄積期間が設定されるので、高精度にパルス光を検出することが可能になる。また、所定の期間Tで繰り返しリセット信号が読み出されるので、検体53が流れてこない期間が長く続くようなことがあっても、ノイズが蓄積するようなことがなくなるので、高精度にパルス光を検出することが可能となる。
 <<4.第4の実施の形態>>
 ところで、第2の実施の形態において、各フレームの正味の蓄積信号は、例えば、図5を参照して説明したように、蓄積信号とリセット信号との差分として求められることを説明した。
 このため、1フレーム分の蓄積信号が読み出されるには、例えば、各ラインについて、リセットレベルがサンプリングされてリセット信号が求められ、蓄積レベルがサンプリングされて蓄積信号が求められ、その差分が求められる必要がある。
 ここで、ライン開始信号(XHS信号)に対応付けて、リセット信号のサンプリング(Reset Sampling)、および蓄積信号のサンプリング(Data Sampling)がなされるような場合、撮像素子34は、例えば、図15のタイミングチャートで示されるように駆動する。
 時刻t201において、ライン開始信号(XHS信号)が出力されると、FDリセットがなされる。
 FDリセットがなされた直後である、時刻t201’において、リセット信号のサンプリング(Reset Sampling)が開始される。
 時刻t202において、リセット信号のサンプリング(Reset Sampling)が終了すると共に、電荷転送がなされる。
 電荷転送がなされた直後のタイミングである時刻t202’において、蓄積信号のサンプリング(Data Sampling)が開始される。
 時刻t203において、ライン開始信号(XHS信号)が出力されると、FDリセットがなされて、蓄積信号のサンプリング(Data Sampling)が終了する。
 FDリセットがなされた直後である、時刻t203’において、リセット信号のサンプリング(Reset Sampling)が開始される。
 時刻t204において、リセット信号のサンプリング(Reset Sampling)が終了すると共に、電荷転送がなされる。
 電荷転送がなされた直後のタイミングである時刻t204’において、蓄積信号のサンプリング(Data Sampling)が開始される。
 時刻t205において、ライン開始信号(XHS信号)が出力されると、FDリセットがなされて、蓄積信号のサンプリング(Data Sampling)が終了する。
 FDリセットがなされた直後である、時刻t205’において、リセット信号のサンプリング(Reset Sampling)が開始される。
 時刻t206において、リセット信号のサンプリング(Reset Sampling)が終了すると共に、電荷転送がなされる。
 電荷転送がなされた直後のタイミングである時刻t206’において、蓄積信号のサンプリング(Data Sampling)が開始される。
 このような処理が繰り返されることになる。尚、時刻t201以前の時刻t200においても、リセット信号のサンプリング(Reset Sampling)が終了されると共に、電荷転送がなされ、直後の時刻t200’より、蓄積信号のサンプリング(Data Sampling)が開始されているものとする。
 ここで、電荷転送がなされた直後の時刻t200’,t202’,t204’,t206’・・・それぞれの間の期間が各フレームの電荷の蓄積期間となる。
 より具体的には、図15では、左から時刻t200’乃至t202’が、第1フレーム(Frame1)の、時刻t202’乃至t204’が、第2フレーム(Frame2)の、時刻t204’乃至t206’が、第3フレーム(Frame3)の、それぞれの蓄積期間となる。
 すると、図15においては、FDリセットがなされる時刻t201,t203,t205,t207・・・それぞれの間の期間が各フレームの正味の蓄積信号の読み出し期間となる。
 従って、図15では、左から時刻t201乃至t203が、第1フレーム(Frame1)の、時刻t203乃至t205が、第2フレーム(Frame2)の、時刻t205乃至t207が、第3フレーム(Frame3)の、それぞれの読み出し期間となる。
 さらに、それぞれのフレームの蓄積信号は、読み出し期間が終了し、蓄積信号とリセット信号とが求められたとき、両者の差分より求められて出力されることになる。
 このため、図15においては、ライン開始信号が供給されるタイミングである時刻t203,t205において、それぞれ第1フレーム(Frame1)、および第2フレーム(Frame2)の蓄積信号が出力されることになる。
 尚、ライン開始信号に代えて、フレーム開始信号(XVS信号)を利用しても同様の処理が可能である。
 ところで、図15で示されるように、蓄積信号は、ライン開始信号やフレーム開始信号と同期して出力されることなるが、各フレームの蓄積期間は左記ライン開始信号やフレーム開始信号とは異なるタイミングで開始され終了する。このずれ量は例えばセンサの駆動条件によって異なり、センサ内のレジスタ等を用いてセンサ内部で調整される。一方信号処理部42は、エッジ検出部41によりパルス光波形が検出されるタイミングとセンサの各ラインまたはフレームとの蓄積期間との関係を把握して図8や図10のフローを処理する必要があり、そのための手順が必要になる。
 そこで、エッジ検出部41により検出される、検体53の通過タイミングを示すオンエッジおよびオフエッジの有無や発生パターンを記録するようにして、どのフレームにおいてパルス光波形のオンエッジやオフエッジが検出されたのかを認識できるようにし、検体の通過タイミングをフレーム単位で認識できるようにしてもよい。
 <第4の実施の形態におけるフローサイトメータの構成例>
 次に、図16を参照して、検体の通過タイミングをフレーム単位で認識できるようにしたフローサイトメータの第4の実施の形態の構成例について説明する。
 尚、図16のフローサイトメータ11において、図1のフローサイトメータ11と異なる点は、信号処理部42において、記録処理部151を新たに設けた点である。
 記録処理部151は、フレーム単位でエッジ検出部41により検出される、検体53の通過タイミングを示すオンエッジおよびオフエッジの有無や発生パターンの情報を記録する。
 すなわち、例えば、図17の右部で示されるように、第1フレーム(Frame1)の蓄積期間TF1において、パルス光波形W51が検出されるときには、記録処理部151は、エッジ検出部41により検出されるパルス光波形W51のオンエッジRとオフエッジFが検出されたことを示す情報を記録する。
 また、例えば、第2フレーム(Frame2)の蓄積期間TF2において、パルス光波形W52とパルス光波形W53の一部が検出されるときには、記録処理部151は、エッジ検出部41により検出されるパルス光波形W52のオンエッジR、およびオフエッジF、並びにパルス光波形W53のオンエッジRが検出されたことを示す情報を記録する。
 さらに、例えば、第3フレーム(Frame3)の蓄積期間TF3において、パルス光波形W53の一部が検出されるときには、記録処理部151は、エッジ検出部41により検出されるパルス光波形W53のオフエッジFが検出されたことを示す情報を記録する。
 このように各フレームにおいて、オンエッジRとオフエッジFの検出の有無と、その順番が記録されることにより、どのフレームにおいて、パルス光波形が検出されたのかを認識することが可能となる。
 また、記録処理部151は、記録の際には、例えば、オンエッジとオフエッジのパターンに応じた信号を、ラインまたはフレーム単位のデータパケットの所定の位置に書き込む。
 より具体的には、記録処理部151は、例えば、図18の右部で示されるような3bitのデジタル信号として、オンエッジとオフエッジのパターンの情報を記録する。
 図18の右部においては、エッジがない場合、000とされ、オンエッジRのみが検出された場合、001とされ、オフエッジFのみが検出された場合、010とされ、オンエッジRおよびオフエッジFが、この順番で検出された場合、011とされ、それ以外の場合、100とされる。
 従って、図17の右部の検出結果である場合、図18の左部で示されるように、オンエッジRおよびオフエッジFが検出されることになるので、それぞれの状態に対応付けて、以下のような3bitのデジタル信号として記録される。
 すなわち、図18の左部で示されるように、第1フレーム(Frame1)では、オンエッジR、およびオフエッジF(R,F)が、その順番で検出されているので、記録処理部151は、検出結果を011からなる3ビットの信号として記録する。
 また、図18の左部で示されるように、第2フレーム(Frame2)では、オンエッジR、オフエッジF、およびオンエッジR(R,F,R)が、その順番で検出されているので、記録処理部151は、検出結果を100からなる3ビットの信号として記録する。
 さらに、図18の左部で示されるように、第3フレーム(Frame3)では、オフエッジF(F)のみが検出されたことが示されているので、記録処理部151は、検出結果を010からなる3ビットの信号として記録する。
 このように数ビット程度のデジタル信号に変換してオンエッジおよびオフエッジのパターンの情報を記録することで、フレーム単位で検体の通過タイミングを認識できるようにすることが可能となる。
 <第4の実施の形態におけるパルス光検出オペレーション処理>
 次に、図19,図20のフローチャートを参照して、第4の実施の形態におけるパルス光検出オペレーション処理について説明する。
 尚、図19,図20のステップS111乃至S116,S118,S119,S123乃至S126,S128,S129,S120については、図10のフローチャートを参照して説明したステップS41乃至S55の処理と同様であるので、その説明は省略する。
 すなわち、ステップS111乃至S116(図19)の処理により、信号量が求められた場合、すなわち、フレームNには、オンエッジNとオフエッジNとがあるので、ステップS117において、記録処理部151は、オンエッジRおよびオフエッジFを示す011からなる3ビットの信号を記録する。
 また、ステップS115において、次のオンエッジがあると判定された場合、ステップS120においてエラーとみなされて、処理は、ステップS121に進む。
 ステップS121においては、フレームNにおいて、オンエッジNが2つとオフエッジNがあるので、記録処理部151は、エラーを示す100からなる3ビットの信号を記録する。
 さらに、ステップS113において、フレームNにオンエッジNがない場合、処理は、ステップS122に進む。
 ステップS122において、フレームNには、エッジがないので、記録処理部151は、フレームNはエッジなしであることを示す000からなる3ビットの信号を記録する。
 また、ステップS126(図20)において、信号量が求められると、処理は、ステップS127に進む。
 ステップS127においては、フレームNにオンエッジNがあり、フレーム(N+1)にオフエッジ(N+1)があるので、記録処理部151は、フレームNにオンエッジRがあることを示す001からなる3ビットの信号を記録し、フレーム(N+1)にオフエッジFがあることを示す010からなる3ビットの信号を記録する。
 さらに、ステップS124において、オフエッジ(N+1)がない場合、または、ステップS125において、次のオンエッジ(N+1)がある場合、処理は、ステップS129に進み、エラーとみなされる。
 そこで、ステップS130において、記録処理部151は、フレームNについては、オンエッジRがあることを示す001を記録し、フレーム(N+1)については、オフエッジがない場合についても、オフエッジFとオンエッジRがある場合についても、エラーであることを示す100からなる3ビットの信号を記録する。
 以上の処理により、フレーム単位でオンエッジとオフエッジの発生パターンを示す信号が記録されることになるので、どのフレームでパルス光波形が検出されたのかを認識することが可能となる。
 <<5.第1の応用例>>
 以上においては、各フレームにおけるエッジなし、オンエッジR、オフエッジF、オンエッジRおよびオフエッジF、並びに、それ以外のエラーの5つのパターンを3ビットの情報で記録する例について説明してきたが、図21で示されるように、それ以外のパターンを詳細に記録するようにしてもよい。
 尚、図21においては、左からトリガエッジの状態、3ビットの記載信号、状態(パルス光波形が検出される状態)、および状態説明が記載されている。
 ここで、状態においては、パルス光波形がフレーム内において0個検出されているときには0と記載され、1個検出されているときにはFullと記載され、一部が検出されているときにはHalfと記載され、それ以外のときエラーであることを示すDoubleが記載される。
 すなわち、図21で示されるように、上から、例えば、エッジなしである場合、記録処理部151は、検体の通過がないことを示す3ビットの情報として、000を記録する。
 また、オンエッジRが検出された場合(Rの場合)、記録処理部151は、当該フレームとその後段のフレームとに跨って1つの検体が通過したことを示す3ビットの情報として、001を記録する。
 さらに、オンエッジRが検出された後、オフエッジFが検出された場合(R-Fの場合)、記録処理部151は、フレーム期間内に1つの検体が通過したことを示す3ビットの情報として、010を記録する。
 また、オンエッジRが検出された後、オフエッジFが検出され、さらにその後、オンエッジRが検出された場合(R-F-Rの場合)、記録処理部151は、フレーム期間内に1つの検体が通過した後、当該フレームの後段のフレームに跨って1つの検体が通過したことを示す3ビットの情報として、011を記録する。
 さらに、オフエッジFが検出された場合(Fの場合)、記録処理部151は、当該フレームと、直前のフレームとに跨って1つの検体が通過したことを示す情報として、100を記録する。
 また、オフエッジFが検出された後に、オンエッジRが検出された場合(F-Rの場合)、記録処理部151は、直前のフレームに跨って1つの検体が検出され、直後のフレームに跨って1つの検体が検出されたことを示す3ビットの情報として、101を記録する。
 さらに、オンエッジFが検出された後、オンエッジRが検出され、さらにその後、オフエッジFが検出された場合(F-R-Fの場合)、記録処理部151は、直前のフレームに跨って1つの検体が検出され、当該フレーム期間中に1つの検体が検出されたことを示す3ビットの情報として、110を記録する。
 また、その他のパターン、例えば、オフエッジF、オンエッジR、オフエッジF、およびオンエッジRが検出される場合(F-R-F-Rの場合)や、オンエッジR、オフエッジF、オンエッジR、およびオフエッジFが検出される場合(R-F-R-Fの場合)には、記録処理部151は、フレーム期間中に2つ、または3つの検体が検出されたことを示す3ビットの情報として、111を記録する。
 以上のように、3ビットの情報により、当該フレームやその前後のフレームにおける検体の検出のパターンを認識できるようにしてもよい。
 このようにオンエッジRおよびオフエッジFのパターンを記録するようにすることで、各フレームにおけるパルス光波形の検出タイミング、すなわち、検体の通過タイミングやエラーの種別を認識することが可能となる。
 尚、以上においては、3ビットの信号により記録する例について説明してきたが、それ以上のビット数の信号により、さらに多くのパターンが記録されるようにしてもよい。
 <<6.第2の応用例>>
 <ローリングシャッタへの応用>
 以上においては、撮像素子34がグローバルシャッタである例について説明してきたがグローバルシャッタとして機能する撮像素子34のみならず、ローリングシャッタとして機能する撮像素子34においても適用することができる。
 ただし、ローリングシャッタとして機能する撮像素子34に対応するため、信号処理部42は、撮像素子の画素アレイ191を、読み出しタイミングの異なる複数の領域(以下、ラインブロックとも称する)に分割し、それぞれの領域で個別に処理する必要がある。
 すなわち、画素アレイ91が、40行である場合には、例えば、10行単位でローリングシャッタがなされるラインブロックを設定し、ラインブロック単位で異なるタイミングで処理するようにする。
 すなわち、信号処理部42は、例えば、図22で示されるように、画素アレイ91を、10行ずつに分割し、4本のラインブロック(LB)L1乃至L4単位で処理する。
 このように4本のラインブロックL1乃至L4のそれぞれについて、同一のタイミングで蓄積して読み出すようにすることで、グローバルシャッタとして機能させるようにすることもできるし、それぞれを個別のタイミングで蓄積して読み出すようにすることでローリングシャッタとして機能させることもできる。
 例えば、グローバルシャッタとして機能させる場合、信号処理部42は、図23で示されるように動作する。
 尚、図23は、時刻t251におけるオンエッジRと、時刻t252におけるオフエッジFからなるパルス光波形W61、および、時刻t253におけるオンエッジRと、時刻t254おけるオフエッジFとからなるパルス光波形W62が検出される場合のシーケンスを示すタイミングチャートである。
 すなわち、撮像素子34は、グローバルシャッタとして機能する場合、第1フレームの蓄積期間FA1においては、時刻t261乃至t262において、ラインブロックL1乃至L4の全ての蓄積処理L1-1乃至L4-1が同時になされる。
 そして、引き続き、対応する読み出し処理R1-1乃至R1-4、および出力処理Out1-1乃至Out1-4がなされる。
 また、第2フレームの蓄積期間FA2の処理は、第1フレームの蓄積期間FA1に引き続きなされる処理であり、第1フレームと同様に、時刻t262乃至t263において、ラインブロックL1乃至L4の全ての蓄積処理L1-2乃至L4-2が同時になされる。
 そして、引き続き読み出し処理R1-2乃至R4-2、および出力処理Out1-2乃至Out4-2がなされる。
 そして、全てのラインブロックL1乃至L4の蓄積結果より得られる蓄積信号が加算されることによりパルス光波形W61,W62の光量に応じた蓄積信号が求められる。
 すなわち、図23の第1フレームにおけるパルス光波形W61の光量から得られる蓄積信号は、蓄積処理L1-1乃至L4-1において蓄積され、出力処理Out1-1乃至Out1-4により出力される蓄積信号の合計となる。
 同様に、第2フレームにおけるパルス光波形W62の光量から得られる蓄積信号は、蓄積処理L1-2乃至L4-2により蓄積され、出力処理Out1-2乃至Out4-2により出力される蓄積信号の合計となる。
 これに対して、ローリングシャッタとして機能させる場合、例えば、ラインブロックL1乃至L4について、それぞれ隣接するラインブロック間における処理が、時間Tgずつずらされるとき、図24で示されるような処理となる。
 すなわち、ローリングシャッタとして機能させる場合、第1フレームの蓄積期間FA1においては、まず、時刻t271乃至t275において、ラインブロックL1の蓄積処理L1-1がなされる。
 そして、時刻t271に対して時間Tg後となる時刻t272乃至t276において、ラインブロックL2の蓄積処理L2-1がなされる。
 また、時刻t272に対して時間Tg後となる時刻t273乃至t277において、ラインブロックL3の蓄積処理L3-1がなされる。
 さらにまた、時刻t273に対して時間Tg後となる時刻t274乃至t278において、ラインブロックL4の蓄積処理L4-1がなされる。
 そして、ラインブロックL1乃至L4のいずれにおいても、蓄積処理L1-1乃至L4-1が終了した後、それぞれ時間Tgずつずれたタイミングで、読み出し処理R1-1乃至R4-1、および出力処理Out1-1乃至Out4-1がなされる。
 第2フレームの蓄積期間FA2については、ラインブロックL1乃至L4のそれぞれについて、第1フレームの蓄積期間FA1が終了後、連続的に設定されることになる。
 すなわち、時刻t275乃至t279において、ラインブロックL1の蓄積処理L1-2がなされる。
 そして、時刻t275に対して時間Tg後となる時刻t276乃至t280において、ラインブロックL2の蓄積処理L2-2がなされる。
 また、時刻t276に対して時間Tg後となる時刻t277乃至t281において、ラインブロックL3の蓄積処理L3-2がなされる。
 さらにまた、時刻t277に対して時間Tg後となる時刻t278乃至t282において、ラインブロックL4の蓄積処理L4-2がなされる。
 そして、ラインブロックL1乃至L4のいずれにおいても、蓄積処理L1-2乃至L4-2が終了した後、それぞれ時間Tgずつずれたタイミングで、読み出し処理R1-2乃至R4-2、および出力処理Out1-2乃至Out4-2がなされる。
 尚、図24においては、第1フレームの蓄積期間の直前においては、第0フレームの蓄積期間が設定されており、ラインブロックL2においては、時刻t272より以前の期間において、蓄積処理L2-0がなされる期間が設定されていることが示されている。
 また、同様に、ラインブロックL3,L4においても、それぞれ時刻t273,t274より以前の期間において、蓄積処理L3-0,L4-0がなされる期間が設定されていることが示されている。
 さらに、蓄積処理L2-0乃至L4-0のそれぞれに対応する読み出し処理、および出力処理についても図示しないが存在する。
 ここで、ローリングシャッタとして機能させる場合、第1フレームにおけるパルス光波形W61、および第2フレームにおけるパルス光波形W62の光量から得られる蓄積信号は、図25で示される各ラインブロックの蓄積処理により得られる蓄積信号の合計となる。
 より詳細には、図25で示されるように、第1フレームにおけるパルス光波形W61については、蓄積処理L1-1、蓄積処理L2-1、蓄積処理L3-0とL3-1、および蓄積処理L4-0のそれぞれの蓄積信号の合計として求められる。
 すなわち、各蓄積処理により得られる蓄積信号は、図24におけるパルス光波形W61が検出される時刻t251乃至t252に対応する各ラインブロックL1乃至L4における蓄積処理により得られる蓄積信号に対応する。
 尚、図25における「Full」、および「Half」の表記は、各蓄積処理が、パルス光波形W61が検出される時刻t251乃至t252の全期間であるか、一部の期間であるのかを示すものである。
 すなわち、図25においては、「Full」が、パルス光波形W61が検出される時刻t251乃至t252の全期間であることを示し、「Half」が、パルス光波形W61が検出される時刻t251乃至t252のうちの一部の期間であることを示している。
 同様に、図25で示されるように、第2フレームにおけるパルス光波形W62については、蓄積処理L1-2、蓄積処理L2-2、蓄積処理L3-2、並びに、蓄積処理L4-1,L4-2のそれぞれの蓄積信号の合計として求められる。
 ここで、フレーム単位においては、第1フレームの蓄積期間FA1とFA2とは重複しているが、各ラインブロック単位では重複していないため、それぞれ求められる蓄積信号における重複は発生しない。
 以上のような処理により、ローリングシャッタとして機能する撮像素子34にも対応することが可能となる。
 <<7.第3の応用例>>
 以上においては、記録処理部151が信号処理部42に設けられる例について説明してきたが、記録処理部151は撮像素子34の内部に設けられる構成としても良い。
 図26は、記録処理部151が撮像素子34の内部に設けられる場合の、フローサイトメータ11の構成例を示している。
 すなわち、撮像素子34には、エッジ検出部41より供給される、トリガ情報が記録されたラインデータやフレームデータの入力を受け付けるトリガ入力ピン161が設けられており、撮像素子34は、トリガ情報が記録されたラインデータやフレームデータを信号処理部42に供給する。信号処理部42は、撮像素子34を介して供給されるトリガ情報を用いてデータの処理を実施する。
 この場合、ラインデータやフレームデータの開始信号と蓄積期間とのずれ量は撮像素子34内で把握されているので、そのずれ量が撮像素子34の動作条件に伴って変化した場合でも、撮像素子34内部で自動的かつ柔軟に対処することが可能となる。
 尚、本開示は、以下のような構成も取ることができる。
<1> 計測対象の状態に応じた強度のパルス光を発生させるパルス光発生部と、
 光電変換素子と増幅素子とを有し、前記光電変換素子により光電変換された電荷を、所定期間逐次蓄積し、蓄積を完了した後の蓄積電荷量に応じた電圧を画素信号として、前記増幅素子を介して出力する複数の画素により、前記パルス光を受光し、前記複数の画素より出力される前記画素信号に基づいて、前記パルス光の光量を検出する光検出部と、
 前記光検出部における前記複数の画素の前記電荷の蓄積のタイミングを所定の期間で繰り返すように制御する制御部と
 を含む光学測定器。
<2> 前記パルス光の入射が開始したタイミングをオンエッジとして検出するエッジ検出部と、
 前記光検出部により検出された光量を示す信号を信号処理することで、前記パルス光の光量を算出する信号処理部とをさらに含み、
 前記信号処理部は、前記エッジ検出部により検出されたオンエッジの情報に基づいて、前記光検出部により検出された光量を示す信号を信号処理することで、計測対象物1個に相当する前記パルス光の光量を算出する
 <1>に記載の光学測定器。
<3> 前記所定の期間において、前記オンエッジが検出され、前記所定の期間の次の所定の期間において、前記オンエッジが検出されない場合、前記信号処理部は、前記所定の期間における前記画素信号と、前記所定の期間の次の所定の期間における前記画素信号とを加算することにより、前記計測対象物1個に相当する前記パルス光の光量を算出する
 <2>に記載の光学測定器。
<4> 前記所定の期間において、前記オンエッジが検出され、前記所定の期間の次の所定の期間において、前記オンエッジが検出された場合、前記信号処理部は、前記所定の期間における前記画素信号を、前記計測対象物1個に相当する前記パルス光の光量とする
 <2>に記載の光学測定器。
<5> 前記所定の期間において、2つの前記オンエッジが検出された場合、前記信号処理部は、前記計測対象物1個に相当する前記パルス光の光量の算出が不可であることを示すエラーを出力する
 <2>に記載の光学測定器。
<6> 前記エッジ検出部は、前記パルス光の入射が開始したタイミングをオンエッジとして検出すると共に、前記パルス光の入射が終了したタイミングをオフエッジとして検出し、
 前記信号処理部は、前記エッジ検出部により検出されたオンエッジ、およびオフエッジの情報に基づいて、前記光検出部により検出された光量を示す信号を信号処理することで、前記計測対象物1個に相当する前記パルス光の光量を算出する
 <2>に記載の光学測定器。
<7> 前記所定の期間において、前記オンエッジが検出され、かつ、前記オフエッジが検出され、前記所定の期間の次の所定の期間において、前記オフエッジが検出され、かつ、前記オンエッジが検出されない場合、前記信号処理部は、前記所定の期間における前記画素信号と、前記所定の期間の次の所定の期間における前記画素信号とを加算することにより、前記計測対象物1個に相当する前記パルス光の光量を算出し、
 前記所定の期間において、前記オンエッジが検出され、かつ、前記オフエッジが検出され、前記オンエッジの次のオンエッジが検出されない場合、前記信号処理部は、前記所定の期間における前記画素信号のみを、前記計測対象物1個に相当する前記パルス光の光量とし、
 前記所定の期間において、2つの前記オンエッジが検出された場合、前記所定の期間において、前記オンエッジが検出され、かつ、前記オフエッジが検出されず、前記所定の期間の次の所定の期間において、オフエッジが検出されない場合、または、前記所定の期間において、前記オンエッジが検出され、かつ、前記オフエッジが検出されず、前記所定の期間の次の所定の期間において、オフエッジが検出され、かつ、オンエッジが検出される場合、前記信号処理部は、前記計測対象物1個に相当する前記パルス光の光量の算出が不可であることを示すエラーを出力する
 <6>に記載の光学測定器。
<8> 前記パルス光の入射が開始したタイミングをオンエッジとして検出し、前記パルス光の入射が終了したタイミングをオフエッジとして検出するエッジ検出部をさらに含み、
 前記制御部は、前記エッジ検出部の検出結果に基づいて、前記光検出部における前記複数の画素の前記電荷の蓄積のタイミングを所定の期間で繰り返すように制御する
 <1>乃至<7>のいずれかに記載の光学測定器。
<9> 前記電荷の蓄積が開始されてから、前記所定の期間内に、前記エッジ検出部により前記オンエッジが検出されない場合、前記制御部は、前記光検出部における前記複数の画素の前記電荷の蓄積のタイミングを所定の期間で繰り返すように制御する
 <8>に記載の光学測定器。
<10> 前記電荷の蓄積が開始されてから、前記所定の期間内に、前記エッジ検出部により前記オンエッジが検出され、かつ、その次の前記電荷の蓄積の期間が開始されてから前記所定の期間内にオンエッジが検出された場合、前記制御部は、その次の前記電荷の蓄積の期間が開始されてから前記所定の期間が経過したタイミングにおいて、前記光電変換素子により蓄積された電荷を画素信号に変換する際に蓄積される浮遊拡散層の電荷をリセットすると共にリセット信号を読み出し、前記浮遊拡散層の電荷のリセットが完了するまでの期間、または、前記オフエッジが検出されるまでの期間を、前記光検出部における前記複数の画素の前記電荷の蓄積の期間にするように制御する
 <8>に記載の光学測定器。
<11> 前記電荷の蓄積が開始されてから、前記所定の期間内に、前記エッジ検出部により前記オンエッジが検出され、かつ、その次の前記電荷の蓄積の期間が開始されてから前記所定の期間内にオンエッジが検出され、かつ、前記浮遊拡散層をリセットが完了するまでに、新たに前記オンエッジが検出された場合、前記制御部は、前記パルス光の光量の算出が不可であることを示すエラーを出力する
 <10>に記載の光学測定器。
<12> 前記パルス光は、フローセルを通過した流体内の検体にレーザ光を当てた際に発生する蛍光または散乱光である
 <1>乃至<11>のいずれかに記載の光学測定器。
<13> 前記光検出部は、前記フローセルを通過した流体内の検体にレーザ光を当てた際に発生する蛍光または散乱光であって、前記レーザ光の進行方向に対して略垂直な方向で観測される前記パルス光を検出する
 <12>に記載の光学測定器。
<14> 前記フローセルを通過した前記流体内の前記検体に前記レーザ光を当てた際に発生する前記パルス光を、前記レーザ光の光源に対してほぼ正面の方向で検出する正面光検出部と、
 前記正面光検出部により検出されたパルス光のレベルに応じて、前記パルス光の入射が開始したタイミングをオンエッジとして、終了したタイミングをオフエッジとして検出するエッジ検出部をさらに含む
 <13>に記載の光学測定器。
<15> 前記パルス光の入射が開始したタイミングをオンエッジとして検出し、前記パルス光の入射が終了したタイミングをオフエッジとして検出するエッジ検出部と、
 前記エッジ検出部の検出結果を記録する記録処理部とをさらに含む
 <1>乃至<14>のいずれかに記載の光学測定器。
<16> 前記記録処理部は、前記エッジ検出部の検出結果を所定ビットの符号として記録する
 <15>に記載の光学測定器。
<17> 前記光検出部は、前記エッジ検出部の検出結果の入力を受け付ける入力ピンと前記記録処理部とを備えており、
 前記記録処理部は、前記入力ピンを介して入力される前記エッジ検出部の検出結果を記録する
 <15>に記載の光学測定器。
<18> 前記光検出部は、前記複数の画素が配置された領域を複数の領域に分割して、分割された領域毎に、前記所定期間逐次蓄積させるタイミングを制御して、前記パルス光を受光し、前記複数の画素より出力される前記画素信号に基づいて、前記パルス光の光量を検出する
 <1>乃至<17>のいずれかに記載の光学測定器。
<19> 前記光検出部は、前記複数の画素が配置された領域を複数の領域に分割して、分割された領域毎に、前記所定期間逐次蓄積させるタイミングを制御して、グローバルシャッタ、またはローリングシャッタのいずれかとして機能させ、前記パルス光を受光し、前記複数の画素より出力される前記画素信号に基づいて、前記パルス光の光量を検出する
 <18>に記載の光学測定器。
<20> 計測対象の状態に応じた強度のパルス光を発生させるパルス光発生部と、
 光電変換素子と増幅素子とを有し、前記光電変換素子により光電変換された電荷を、所定期間逐次蓄積し、蓄積を完了した後の蓄積電荷量に応じた電圧を画素信号として、前記増幅素子を介して出力する複数の画素により、前記パルス光を受光し、前記複数の画素より出力される前記画素信号に基づいて、前記パルス光の光量を検出する光検出部と、
 前記光検出部における前記複数の画素の前記電荷の蓄積のタイミングを所定の期間で繰り返すように制御する制御部と
 を含むフローサイトメータ。
 11 フローサイトメータ, 31 フローセル, 32 レーザ光源, 33 フォトダイオード, 34 撮像素子(光検出器), 35,36 集光レンズ, 41 エッジ検出部, 42 信号処理部, 51 サンプルチューブ, 52 サンプル流, 53 検体, 71 レーザ光, 72 照射スポット, 73 前方散乱光, 74 蛍光, 91 画素アレイ, 92 接続部, 93 検出回路, 94 駆動回路, 95 ロジック回路, 96 出力回路, 101,101a,101b 画素(画素回路), 111 フォトダイオード, 112 蓄積ノード, 113 転送トランジスタ, 114 増幅トランジスタ, 115,115a,115b 選択トランジスタ, 116 リセットトランジスタ, 117 検出ノード, 118 電源, 121 行駆動回路, 122 定電流回路, 123 検出回路, 124 垂直信号線, 151 記録処理部, 161 トリガ入力ピン

Claims (20)

  1.  計測対象の状態に応じた強度のパルス光を発生させるパルス光発生部と、
     光電変換素子と増幅素子とを有し、前記光電変換素子により光電変換された電荷を、所定期間逐次蓄積し、蓄積を完了した後の蓄積電荷量に応じた電圧を画素信号として、前記増幅素子を介して出力する複数の画素により、前記パルス光を受光し、前記複数の画素より出力される前記画素信号に基づいて、前記パルス光の光量を検出する光検出部と、
     前記光検出部における前記複数の画素の前記電荷の蓄積のタイミングを所定の期間で繰り返すように制御する制御部と
     を含む光学測定器。
  2.  前記パルス光の入射が開始したタイミングをオンエッジとして検出するエッジ検出部と、
     前記光検出部により検出された光量を示す信号を信号処理することで、前記パルス光の光量を算出する信号処理部とをさらに含み、
     前記信号処理部は、前記エッジ検出部により検出されたオンエッジの情報に基づいて、前記光検出部により検出された光量を示す信号を信号処理することで、計測対象物1個に相当する前記パルス光の光量を算出する
     請求項1に記載の光学測定器。
  3.  前記所定の期間において、前記オンエッジが検出され、前記所定の期間の次の所定の期間において、前記オンエッジが検出されない場合、前記信号処理部は、前記所定の期間における前記画素信号と、前記所定の期間の次の所定の期間における前記画素信号とを加算することにより、前記計測対象物1個に相当する前記パルス光の光量を算出する
     請求項2に記載の光学測定器。
  4.  前記所定の期間において、前記オンエッジが検出され、前記所定の期間の次の所定の期間において、前記オンエッジが検出された場合、前記信号処理部は、前記所定の期間における前記画素信号を、前記計測対象物1個に相当する前記パルス光の光量とする
     請求項2に記載の光学測定器。
  5.  前記所定の期間において、2つの前記オンエッジが検出された場合、前記信号処理部は、前記計測対象物1個に相当する前記パルス光の光量の算出が不可であることを示すエラーを出力する
     請求項2に記載の光学測定器。
  6.  前記エッジ検出部は、前記パルス光の入射が開始したタイミングをオンエッジとして検出すると共に、前記パルス光の入射が終了したタイミングをオフエッジとして検出し、
     前記信号処理部は、前記エッジ検出部により検出されたオンエッジ、およびオフエッジの情報に基づいて、前記光検出部により検出された光量を示す信号を信号処理することで、前記計測対象物1個に相当する前記パルス光の光量を算出する
     請求項2に記載の光学測定器。
  7.  前記所定の期間において、前記オンエッジが検出され、かつ、前記オフエッジが検出され、前記所定の期間の次の所定の期間において、前記オフエッジが検出され、かつ、前記オンエッジが検出されない場合、前記信号処理部は、前記所定の期間における前記画素信号と、前記所定の期間の次の所定の期間における前記画素信号とを加算することにより、前記計測対象物1個に相当する前記パルス光の光量を算出し、
     前記所定の期間において、前記オンエッジが検出され、かつ、前記オフエッジが検出され、前記オンエッジの次のオンエッジが検出されない場合、前記信号処理部は、前記所定の期間における前記画素信号のみを、前記計測対象物1個に相当する前記パルス光の光量とし、
     前記所定の期間において、2つの前記オンエッジが検出された場合、前記所定の期間において、前記オンエッジが検出され、かつ、前記オフエッジが検出されず、前記所定の期間の次の所定の期間において、オフエッジが検出されない場合、または、前記所定の期間において、前記オンエッジが検出され、かつ、前記オフエッジが検出されず、前記所定の期間の次の所定の期間において、オフエッジが検出され、かつ、オンエッジが検出される場合、前記信号処理部は、前記計測対象物1個に相当する前記パルス光の光量の算出が不可であることを示すエラーを出力する
     請求項6に記載の光学測定器。
  8.  前記パルス光の入射が開始したタイミングをオンエッジとして検出し、前記パルス光の入射が終了したタイミングをオフエッジとして検出するエッジ検出部をさらに含み、
     前記制御部は、前記エッジ検出部の検出結果に基づいて、前記光検出部における前記複数の画素の前記電荷の蓄積のタイミングを所定の期間で繰り返すように制御する
     請求項1に記載の光学測定器。
  9.  前記電荷の蓄積が開始されてから、前記所定の期間内に、前記エッジ検出部により前記オンエッジが検出されない場合、前記制御部は、前記光検出部における前記複数の画素の前記電荷の蓄積のタイミングを所定の期間で繰り返すように制御する
     請求項8に記載の光学測定器。
  10.  前記電荷の蓄積が開始されてから、前記所定の期間内に、前記エッジ検出部により前記オンエッジが検出され、かつ、その次の前記電荷の蓄積の期間が開始されてから前記所定の期間内にオンエッジが検出された場合、前記制御部は、その次の前記電荷の蓄積の期間が開始されてから前記所定の期間が経過したタイミングにおいて、前記光電変換素子により蓄積された電荷を画素信号に変換する際に蓄積される浮遊拡散層の電荷をリセットすると共にリセット信号を読み出し、前記浮遊拡散層の電荷のリセットが完了するまでの期間、または、前記オフエッジが検出されるまでの期間を、前記光検出部における前記複数の画素の前記電荷の蓄積の期間にするように制御する
     請求項8に記載の光学測定器。
  11.  前記電荷の蓄積が開始されてから、前記所定の期間内に、前記エッジ検出部により前記オンエッジが検出され、かつ、その次の前記電荷の蓄積の期間が開始されてから前記所定の期間内にオンエッジが検出され、かつ、前記浮遊拡散層をリセットが完了するまでに、新たに前記オンエッジが検出された場合、前記制御部は、前記パルス光の光量の算出が不可であることを示すエラーを出力する
     請求項10に記載の光学測定器。
  12.  前記パルス光は、フローセルを通過した流体内の検体にレーザ光を当てた際に発生する蛍光または散乱光である
     請求項1に記載の光学測定器。
  13.  前記光検出部は、前記フローセルを通過した流体内の検体にレーザ光を当てた際に発生する蛍光または散乱光であって、前記レーザ光の進行方向に対して略垂直な方向で観測される前記パルス光を検出する
     請求項12に記載の光学測定器。
  14.  前記フローセルを通過した前記流体内の前記検体に前記レーザ光を当てた際に発生する前記パルス光を、前記レーザ光の光源に対してほぼ正面の方向で検出する正面光検出部と、
     前記正面光検出部により検出されたパルス光のレベルに応じて、前記パルス光の入射が開始したタイミングをオンエッジとして、終了したタイミングをオフエッジとして検出するエッジ検出部をさらに含む
     請求項13に記載の光学測定器。
  15.  前記パルス光の入射が開始したタイミングをオンエッジとして検出し、前記パルス光の入射が終了したタイミングをオフエッジとして検出するエッジ検出部と、
     前記エッジ検出部の検出結果を記録する記録処理部とをさらに含む
     請求項1に記載の光学測定器。
  16.  前記記録処理部は、前記エッジ検出部の検出結果を所定ビットの符号として記録する
     請求項15に記載の光学測定器。
  17.  前記光検出部は、前記エッジ検出部の検出結果の入力を受け付ける入力ピンと前記記録処理部とを備えており、
     前記記録処理部は、前記入力ピンを介して入力される前記エッジ検出部の検出結果を記録する
     請求項15に記載の光学測定器。
  18.  前記光検出部は、前記複数の画素が配置された領域を複数の領域に分割して、分割された領域毎に、前記所定期間逐次蓄積させるタイミングを制御して、前記パルス光を受光し、前記複数の画素より出力される前記画素信号に基づいて、前記パルス光の光量を検出する
     請求項1に記載の光学測定器。
  19.  前記光検出部は、前記複数の画素が配置された領域を複数の領域に分割して、分割された領域毎に、前記所定期間逐次蓄積させるタイミングを制御して、グローバルシャッタ、またはローリングシャッタのいずれかとして機能させ、前記パルス光を受光し、前記複数の画素より出力される前記画素信号に基づいて、前記パルス光の光量を検出する
     請求項18に記載の光学測定器。
  20.  計測対象の状態に応じた強度のパルス光を発生させるパルス光発生部と、
     光電変換素子と増幅素子とを有し、前記光電変換素子により光電変換された電荷を、所定期間逐次蓄積し、蓄積を完了した後の蓄積電荷量に応じた電圧を画素信号として、前記増幅素子を介して出力する複数の画素により、前記パルス光を受光し、前記複数の画素より出力される前記画素信号に基づいて、前記パルス光の光量を検出する光検出部と、
     前記光検出部における前記複数の画素の前記電荷の蓄積のタイミングを所定の期間で繰り返すように制御する制御部と
     を含むフローサイトメータ。
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