WO2019168209A1 - 글루코스 농도를 측정하는 rf 밴드스탑 필터 구조의 바이오센서와 이를 이용한 생체 데이터 센싱 방법, 그리고 금속 라인과 에어-브릿지 구조를 갖는 rf 바이오센서 제조 방법 - Google Patents

글루코스 농도를 측정하는 rf 밴드스탑 필터 구조의 바이오센서와 이를 이용한 생체 데이터 센싱 방법, 그리고 금속 라인과 에어-브릿지 구조를 갖는 rf 바이오센서 제조 방법 Download PDF

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WO2019168209A1
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biosensor
air
metal line
bridge
glucose
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PCT/KR2018/002375
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김남영
김은성
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광운대학교 산학협력단
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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
    • G01N27/02—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating impedance
    • G01N27/22—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating impedance by investigating capacitance
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N29/00—Investigating or analysing materials by the use of ultrasonic, sonic or infrasonic waves; Visualisation of the interior of objects by transmitting ultrasonic or sonic waves through the object
    • G01N29/02—Analysing fluids
    • G01N29/036—Analysing fluids by measuring frequency or resonance of acoustic waves

Definitions

  • the present invention relates to an RF biosensor for measuring biometric data, and more particularly, the change in permittivity for different glucose concentrations present in human serum is represented by the difference in capacitance (C ⁇ ) of the air-bridge of the biosensor.
  • the complex permittivity for different glucose concentrations and the bridge capacitance (C ⁇ ) represented by the air-bridge are changed to determine the resonant frequency of the RF bandstop filter structure to determine the glucose concentration in serum.
  • RF biosensor for measuring biometric data such as glucose concentration to be used for diagnosing diabetes using the dielectric constant characteristic of air-bridge structure to measure, biometric data measuring method using the same, and RF having metal line and air-bridge structure It relates to a method for manufacturing a biosensor.
  • Diabetes is a metabolic disorder that causes the blood sugar to go out of normal range due to lack of insulin or normal function. Diabetes is a complex disease with the potential to affect individual tissues due to complications such as blindness, kidney failure, heart failure and neuropathy. According to the World Health Organization (WHO), there are about 375 million people with diabetes in 2013, and this number is growing rapidly.
  • WHO World Health Organization
  • blood glucose levels increase to 3.5 mg / mL above the normal fasting glucose level of 0.89 mg / mL. Therefore, blood glucose levels are measured using a biosensor, and blood glucose levels are measured through appropriate means such as diet, exercise program, insulin injection, oral medicine. It is necessary to manage.
  • Patent Document 1 Patent Publication No. 2002-0066792
  • Patent Document 2 Patent Publication No. 2001-0047992
  • the change in permittivity for different glucose concentrations present in human serum is represented by the difference in the capacitance (C ⁇ ) of the air-bridge of the biosensor and at different glucose concentrations.
  • the complex permittivity and the bridge capacitance (C ⁇ ) represented by the air-bridge are changed to determine diabetes by using the air-bridge structure's permittivity characteristics, which determine the resonant frequency and measure the glucose concentration in serum. It measures the biometric data such as glucose concentration used in the test, and the biometric data such as glucose concentration can be measured and re-used quickly and accurately using the resonant technique of the RF bandstop filter structure.
  • Another object of the present invention is to provide a method for sensing biological data such as glucose concentration by using a change in permittivity due to the air-bridge structure of the RF biosensor.
  • Still another object of the present invention is to provide a method of manufacturing an RF biosensor having a metal line and an air-bridge structure capable of measuring biometric data using a change in dielectric constant.
  • GaAs substrate that can be used in the high frequency of the 7 GHz band; A first metal line having a strip line structure considering RF matching formed on the GaAs substrate; A second metal line having a strip line structure considering RF matching formed on the GaAs substrate; An air-bridge structure connecting the first metal line and the second metal line across a portion of the first metal line and a portion of the second metal line; And an input / output port connected to the first metal line and the second metal line in common.
  • the RF biosensor includes a metal line having a strip line structure in consideration of a symmetrically arranged RF matching formed on the GaAs substrate, and an air-bridge structure formed across a part of the metal line, such as serum, D-glucose, and the like.
  • the concentration of the substance to be measured is determined based on a change in the resonance frequency of the bandstop filter according to the concentration of the substance to be measured.
  • a sensing method using an RF biosensor is a GaAs substrate in a sensing method using a biosensor consisting of a metal line and an air-bridge having a strip line structure considering RF matching on a GaAs substrate.
  • an RF biosensor having a metal line and an air-bridge having a strip line structure in consideration of RF matching; Receiving a plurality of different radio frequency signals existing within a preset frequency range; Determining the resonant frequency of the biosensor changes according to the material to be measured located on the air-bridge of the biosensor, measuring the reflection coefficient or transmission coefficient for the plurality of radio frequency signals, the measured reflection coefficient or the transmission Determining a resonance frequency of the biosensor based on a coefficient; And determining a concentration of the substance to be measured based on the change in the resonance frequency based on a difference between the resonance frequency and a preset reference frequency.
  • the RF biosensor comprises a metal line having a strip line structure considering a symmetrically arranged RF matching formed on a GaAs substrate suitable for high frequency in the 7 GHz band and an air-bridge structure formed across a part of the metal line.
  • the concentration of the substance to be measured is determined based on the change in the resonance frequency according to the concentration of the substance to be measured, such as D-glucose.
  • a method of manufacturing an RF biosensor having a metal line and an air-bridge structure including: forming a first passivation layer on a GaAs substrate suitable for high frequency in the 7 GHz band; Forming a first metal layer on the first passivation layer, the first metal layer forming a metal line having a strip line structure in consideration of RF matching; Forming a second passivation layer between the first metal layer and the air-bridge; Performing an air-bridge photo processor for forming an air-bridge structure across a portion of the metal line having a strip line structure in consideration of RF matching; And forming a second metal layer including an air-bridge structure.
  • the RF biosensor can quickly and accurately measure the concentration of a substance to be measured, such as glucose concentration, based on the change in the complex dielectric constant due to the air-bridge structure.
  • the biosensor can be reused by washing with PBS (phosphate buffer solution).
  • FIG. 1 is a view showing an example of an RF biosensor according to the present invention
  • FIG. 2 is a view showing an example of the upper surface of the RF biosensor according to the present invention
  • FIG. 3 is an enlarged view of an air-bridge portion of an RF biosensor according to the present invention.
  • FIG. 4 is a cross-sectional view of the air-bridge structure of the RF biosensor according to the present invention.
  • FIG. 5 is a view showing an example of a state to drop the material to be measured on the air-bridge of the RF biosensor according to the present invention
  • FIG. 6 illustrates an example of a system for measuring biometric data using an RF biosensor according to the present invention
  • FIG. 7 is a diagram illustrating a regression analysis result of a change in resonant frequency according to measurement time of an RF biosensor according to the present invention
  • FIG. 8 is a view showing an example of an equivalent circuit of the RF biosensor according to the present invention.
  • 10a to 10c is a view showing a measurement example of the RF biosensor according to the present invention.
  • FIG. 11 is a diagram illustrating an example of frequency characteristics of an RF biosensor according to the present invention.
  • FIG. 12 is a view showing an example of the results of repeated experiments of the RF biosensor according to the present invention.
  • FIG. 13 is a flowchart illustrating an example of a method of sensing biometric data using an RF biosensor according to the present invention
  • FIG. 14 is a flowchart illustrating an example of a method of manufacturing an RF biosensor according to the present invention.
  • 15 and 16 illustrate a manufacturing process and an SU8 packaging process of the RF biosensor.
  • FIG. 1 is a view showing an example of an RF biosensor according to the present invention
  • Figure 2 is a view showing an example of the upper surface of the RF biosensor according to the present invention
  • Figure 3 is an RF biosensor according to the present invention
  • Figure is an enlarged view of the air-bridge portion of the.
  • the RF biosensor 100 includes an winding metal line 120 and an air-bridge portion 130 having a strip line structure in consideration of RF matching on the GaAs substrate 110, and input / output of the air. Port 140.
  • the sinuous metal line 120 having a strip line structure considering RF matching includes a first metal line 122 and a second metal line 124 symmetrically arranged.
  • the first metal line 122 and the second metal line 124 each have a sinuous line having a strip line structure considering RF matching symmetrically disposed from each other and a common line connected to the input / output port 140. It consists of.
  • the first metal line 122 on the left side is wound in a square shape in a counterclockwise direction from the outside to the inside, and then wound in a clockwise direction for a predetermined length.
  • the second metal line 124 on the right side is wound in a square shape from the outside in the clockwise direction to a predetermined length and then wound in the counterclockwise direction for a certain length.
  • the shape having a strip line structure in consideration of RF matching of the metal line 120 is not necessarily limited to the example illustrated in FIG. 1, and may be modified in various forms.
  • the air-bridge structure 130 connects the first metal line 122 and the second metal line 124 across a portion of the first metal line 122 and a portion of the second metal line 124. For example, as shown in FIG. 1, the inner ends of the first metal line 122 and the second metal line 124 wound inward from each other to form an air-bridge structure 130.
  • the input / output port 140 is commonly connected to the first metal line 122 and the second metal line 124.
  • the presence of a biologic biomarker in the air-bridge structure 130 of the RF biosensor changes the electrical characteristics of the RF biosensor, which changes the attenuation level, resonant frequency, and the like. Since the complex dielectric constant of glucose depends on the concentration, different electrical resonance phenomena appear in the RF biosensor 100 according to the concentration of glucose. The change in permittivity for different glucose concentrations is represented by the difference in capacitance C b of the air-bridge of the RF biosensor 100. Therefore, it is possible to quickly and accurately determine the serum glucose concentration by using the complex permittivity of the different glucose concentrations present in human serum and the change in the bridge capacitance (C b ) represented by the air-bridge 130. .
  • glucose concentration contained in human serum can be effectively Can be modeled and measured
  • FIG 4 is a cross-sectional view of the air-bridge structure 300 of the RF biosensor according to the present invention.
  • the RF biosensor 100 includes a first metal layer 430 and a second metal layer 450. Seed-metal layers 420 and 440 are disposed under the first metal layer 430 and the second metal layer 450, respectively.
  • the first passivation layer 410 is present between the substrate 400 and the seed-metal layer 420.
  • the air-bridge is composed of the second metal layer 450, and the first metal layer 432 and 436 and the input / output port 140 of the first metal line 122 and the second metal line 124 are disposed under the air-bridge.
  • the first metal layer 434 of the connected common line is positioned.
  • the first metal layers 432, 434, 436 located under the air-bridge include a second passivation layer 470 to prevent shorting with the metal layer 450 of the air-bridge.
  • FIG. 5 is a diagram illustrating an example of a state in which a substance to be measured is dropped on an air-bridge of the RF biosensor according to the present invention.
  • FIG. 5 illustrates three metal layers 432, 434, and 436 located under the air-bridge structure shown in FIG. 4 for convenience of description.
  • the surface of the metal layer formed of Au has a morphological structure of root mean square (RMS) of 63.66 nm (step 1).
  • RMS root mean square
  • Step 1 About 20 seconds after a certain concentration of glocos drops the attached serum, it becomes a surface with a 14.98 nm RMS value (Step 2).
  • Step 3 Drop the serum and after about 40 seconds to determine the concentration by measuring the resonance phenomenon (Step 3).
  • the surface form with the same RMS value of 66.46nm as the original RF biosensor surface can be reused (step 4).
  • FIG. 6 is a diagram illustrating an example of a system for measuring biometric data using an RF biosensor according to the present invention.
  • the RF biosensor is fixed to an aluminum box 610 of an analyzer (for example, VNA (Vector Network Analyzer)) 600, and an input / output port of the RF biosensor is an input / output line of the analyzer 600. Are each connected to.
  • VNA Vector Network Analyzer
  • the analyzer 600 is an S-parameter (for example, a transmission coefficient S21, a reflection coefficient S11, etc.) for an RF biosensor in a state in which there is no substance to be measured and an RF biosensor in a state in which the substance to be measured exists. Measure Different concentrations of the substance to be measured (for example, 5 ⁇ l of glucose sample) are dropped on the RF biosensor to determine the electromagnetic characteristics such as the resonant frequency of each concentration.
  • S-parameter for example, a transmission coefficient S21, a reflection coefficient S11, etc.
  • FIG. 7 is a diagram illustrating a regression analysis result of a change in resonant frequency according to measurement time of an RF biosensor according to the present invention.
  • the drop of the glucose solution or serum on the RF biosensor shows that the shift of the resonance frequency with respect to the glucose concentration at about 40 seconds is greater than the resonance frequency shift at 120 seconds or 80 seconds. This quick response indicates that the RF biosensor according to the invention can be used for field diagnostic testing for diabetics.
  • FIG. 8 is a view showing an example of an equivalent circuit of the RF biosensor according to the present invention.
  • the metal line of the RF biosensor is composed of a first metal layer and a second metal layer
  • the air-bridge is composed of a second metal layer.
  • L 1 and L 2 represent the inductance of the first and second metal lines symmetrically arranged respectively
  • Cg represents the capacitance between the metal line and the ground.
  • C b and L represent capacitance and inductance formed by the air-bridge, respectively.
  • the change in the resonant frequency of the biosensor for different concentrations changes the complex permittivity, which can be explained by modeling it as a Debye relaxation process for aqueous solutions.
  • the debye relaxation process of the aqueous solution for complex relative permittivity ( ⁇ r ( ⁇ )) is characterized by the relative permittivity ( ⁇ ⁇ ), static permittivity, angular frequency ( ⁇ ) and relaxation time of the medium at high frequencies. It is expressed by a constant ⁇ .
  • the complex permittivity for binary aqueous solutions is expressed as a function of angular frequency and glucose solution in mg / dl ( ⁇ ).
  • the complex dielectric constant of the hydrophilic solution can be approximated as the following equation as a function of the angular frequency ( ⁇ ).
  • the magnitude of the complex dielectric constant of Equation 1 may be expressed as a complex number as in the following Equation.
  • the real part corresponds to the signal attenuation, and the imaginary part corresponds to the insertion phase of the signal.
  • Equation 3 The phase plot for the condition where there is nothing on the surface of the RF biosensor and the serum having various concentrations can be understood by Equation 3.
  • Equation 4 The change in the air-bridge capacitance C b of the biosensor may be approximated as shown in Equation 4.
  • ⁇ r is the dielectric constant of the medium located between the metal layers of the RF biosensor
  • l is the length of the air-bridge
  • b is the width of the air-bridge
  • d is the air cavity between the metal layer and the air bridge.
  • 9 is an example showing the measurement result of the complex dielectric constant of the RF biosensor according to the present invention.
  • FIGS 10A to 10C are diagrams showing measurement examples of the biosensor according to the present invention.
  • the measured values of the S-parameters for the RF biosensor with nothing on the surface and various concentrations of glucose samples dropped on the surface are shown.
  • the RF biosensor with nothing on its surface has a resonant frequency of 7.37 GHz. It can be seen that the resonance frequency of the RF biosensor is shifted downward as the concentration of the substance to be measured increases.
  • the real part of the complex permittivity (Real ⁇ r ( ⁇ ) ⁇ ) of the biosensor in the absence of the substance to be measured is 80.68.
  • Measurement data obtained for serum samples show a slight change in permittivity from 80.73 to 80.69 for glucose concentrations of 245 mg / dl and 65 mg / dl.
  • the imaginary part of the complex dielectric constant (Image ⁇ r ( ⁇ ) ⁇ ) varies from -661.64 to -710.85 for glucose concentrations of 245 mg / dl and 65 mg / dl. This imaginary change shows that the microwave signal changes the electrical properties of the serum sample through a change in permittivity.
  • the dielectric constant of an RF biosensor without a substance to be measured is 733.35. This is greater than the permittivity (FIG. 9) for the RF biosensor when a sample with glucose concentration is present.
  • the change in permittivity according to glucose concentration makes a significant change in C b from 205 to 221 pF as shown in FIG. 10B.
  • the acquired value of C b has a resolution of 3.4 pF / mg ⁇ 1, which is sufficient to show a discernible change in the resonant frequency with respect to the glucose concentration level.
  • 10C shows the regression analysis of the frequency change with respect to the glucose concentration.
  • FIG. 11 is a view showing an example of the frequency characteristics of the RF biosensor according to the present invention.
  • the resonance peak of the biosensor for both serum and D-glucose solution shifts downward within a minimum analysis time of 40 seconds at room temperature.
  • RF biosensors exhibit resonant frequencies of 7.33 and 6.82 GHz for glucose concentrations of 65 mg / dl and 245 mg / dl, respectively.
  • the RF biosensor shows maximum and minimum relative shifts of 70 MHz and 30 MHz with amplitude changes for glucose concentrations of 185 mg / dl and 65 mg / dl.
  • the RF biosensor has a resolution of 0.61 MHz per 1 mg / dl of glucose level, which is sufficient to accurately measure serum glucose levels in diabetics.
  • the RF biosensor has a limit of detection (LOD) of 9.69 mg / dl and a limit of quantization (LOQ) of 29.37 mg / dl.
  • LOD is related to the minimum glucose concentration that can be distinguished
  • LOQ is the minimum glucose concentration that can be measured with confidence.
  • FIG. 12 is a view showing an example of the repeated experiment results of the RF biosensor according to the present invention.
  • FIG. 13 is a flowchart illustrating an example of a method of sensing biometric data using an RF biosensor according to the present invention.
  • the analyzer inputs a radio frequency in a predetermined range to the RF biosensor in which the substance to be measured is present (S1300).
  • the analyzer measures the electrical characteristics of the RF biosensor, for example, S-parameters (S1310).
  • the analyzer determines the concentration of the substance to be measured using various electrical properties obtained from the RF biosensor (S1320). For example, when the substance to be measured is serum, the RF biosensor changes various electrical characteristics such as resonance frequency, resonance peak, and complex permittivity as shown in FIGS. 9 to 11 according to the glucose concentration contained in the serum. do. Therefore, the analyzer obtains the S-parameters of the RF biosensor, obtains the resonant frequency, complex permittivity, air-bridge capacitance, phase, and the like from the S-parameters, and then relates the relationship between various electrical properties such as a predefined glucose concentration and resonant frequency Use to determine the glucose concentration.
  • various electrical properties such as a predefined glucose concentration and resonant frequency Use to determine the glucose concentration.
  • FIG. 14 is a flowchart illustrating an example of a method of manufacturing an RF biosensor according to the present invention.
  • an RF biosensor may be formed on a GaAs substrate using an integrated passive device (IPD) technology.
  • a first passivation layer is formed on a GaAS substrate suitable for high frequency of the GHz band (S1400).
  • S1400 a 6 inch semi-insulating GaAs wafer (400 ⁇ m) may be used as the substrate to avoid parasitic capacitance and inductive loading of the conductive substrate.
  • the first passivation layer may be made of SiNx, and is deposited on the substrate to a thickness of 2000 ⁇ s through plasma enhanced chemical vapor deposition (PECVD).
  • a Ti / Au sheet metal layer having a thickness of 20/80 nm is deposited on the first passivation layer by sputtering (S1410).
  • a first metal patterning process for forming the first metal layer constituting the sinuous metal line is performed (S1420).
  • the first metal layer may be formed of Cu electroplated to a thickness of 3.35 ⁇ m.
  • a 200 nm second passivation layer is deposited between the first metal layer and the air-bridge using PECVD (S1430).
  • PECVD PECVD
  • a Ti / Au seed metal layer having a thickness of 1000 ⁇ s is deposited on the first metal layer by sputtering (S1440), and an air-bridge photo process such as a mask operation is performed (S1450).
  • a second metal layer made of Au and an air-bridge metal layer are formed (S1460). Then, the air-bridge mask is removed and the Ti / Au seed metal is etched (S1470 and S1480).
  • 15 and 16 show a cross-sectional view and a plan view of the fabrication process and the SU8 packaging process of the RF biosensor.
  • a biosensor chip is fabricated by an IPD process on 6 inch GaAs wafers.
  • a SU-8 photoresist having a thickness of 100 ⁇ m is coated on the GaAs wafer (GaAS wafer) and passivated.
  • the SU-8 photoresist forms a pattern by exposure and development by passing UV light through a UV patterned mask using a stepper.
  • Biosensor chips are connected to the PCB using wire-bonding technology.
  • a die is formed on a PCB, and a GaAs substrate is formed on the die, the method comprising: providing a wafer chip including a biosensor chip on the GaAs substrate; Passivating the 100 ⁇ m thick SU-8 photoresist glass wafer; RF biosensors are fabricated by wire bonding using gold wires on the left and right sides.
  • RF biosensors include symmetrically arranged sinuous metal lines formed on GaAs substrates suitable for high frequency in the GHz band and air-bridge structures formed across a portion of the metal lines, and are measured for serum, D-glucose and the like. Determine the concentration of the substance under measurement based on the change in resonance frequency with the concentration of the substance.
  • RF biosensors have different biological phenomena in the biosensor depending on the concentration of glucose.
  • the change in permittivity for different glucose concentrations in human serum is indicated by the difference in capacitance (C ⁇ ) of the air-bridge of the biosensor and the complex permittivity and air-bridge for different glucose concentrations.
  • the bridge capacitance (C ⁇ ) indicated by is changed to grasp the resonance frequency and measure the glucose concentration in serum.
  • the RF biosensor can quickly and accurately measure the concentration of a substance to be measured, such as glucose concentration, based on the change in the complex dielectric constant due to the air-bridge structure.
  • the biosensor can be reused by washing with PBS (phosphate buffer solution).

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Abstract

글루코스 농도를 측정하는 RF 밴드스탑(Bandstop) 필터(Filter) 구조의 바이오센서와 이를 이용한 생체 데이터 센싱 방법, 그리고 금속 라인과 에어브릿지 구조를 갖는 RF 바이오센서 제조 방법이 개시된다. RF 바이오센서는 GHz 대역의 고주파에 적합한 GaAs 기판에 형성된 대칭적으로 배치된 꾸불꾸불한 금속라인과 금속라인의 일부를 가로질러 형성된 에어-브릿지 구조를 포함하며, 혈청, D-글루코스 등의 피측정물질의 농도에 따른 공진 주파수의 변화를 기초로 피측정물질의 농도를 파악한다. RF 바이오센서는 에어-브릿지 구조에 바이오마커인 생체조직(biological medium)이 존재하면 바이오센서의 전기적 특성 인 감쇠 레벨, 공진 주파수가 변화되며, 글루코스의 복소 유전율은 글루코스의 농도에 따라 바이오센서에 서로 다른 전기적 현상이 나타나고, 사람 혈청 내 존재하는 서로 다른 글루코스 농도에 대한 유전율의 변화는 바이오센서의 에어-브릿지의 캐패시턴스(Cβ)의 차이로 나타나며 서로 다른 글루코스 농도에 대한 복소 유전율(complex permittivity)과 에어-브릿지에 의해 나타나는 브릿지 캐패시턴스(Cβ)가 변화되어 그 공진 주파수를 파악하여 혈청 내 글루코스 농도를 측정한다.

Description

글루코스 농도를 측정하는 RF 밴드스탑 필터 구조의 바이오센서와 이를 이용한 생체 데이터 센싱 방법, 그리고 금속 라인과 에어-브릿지 구조를 갖는 RF 바이오센서 제조 방법
본 발명은 생체 데이터를 측정하는 RF 바이오센서에 관한 것으로, 보다 상세하게는 사람 혈청 내 존재하는 서로 다른 글루코스 농도에 대한 유전율의 변화는 바이오센서의 에어-브릿지의 캐패시턴스(Cβ)의 차이로 나타나며 서로 다른 글루코스 농도에 대한 복소 유전율(complex permittivity)과 에어-브릿지에 의해 나타나는 브릿지 캐패시턴스(Cβ)가 변화되어 RF 밴드스탑(Bandstop) 필터(Filter) 구조의 공진 주파수를 파악하여 혈청 내 글루코스 농도를 측정하는, 에어-브릿지 구조에 의한 유전율 특성을 이용하여 당뇨병 판단에 사용하는 글루코스 농도와 같은 생체 데이터를 측정하는 RF 바이오센서, 이를 이용한 생체 데이터 측정 방법, 그리고 금속 라인과 에어-브릿지 구조를 갖는 RF 바이오센서의 제조방법에 관한 것이다.
당뇨병은 인슐린의 분비량이 부족하거나 정상적인 기능이 이루어지지 않아 혈당이 정상 범위를 벗어나는 징후를 일으키는 대사 장애이다. 당뇨병은 실명, 신부전, 심부전, 신경병증 등의 합병증으로 인해 인체 각 조직에 영향을 미칠 가능성이 있는 복합병(complex disease)이다. 세계보건기구(WHO)에 따르면, 당뇨병 환자는 2013년 약 3억4700만 명이며, 이 숫자는 급격히 증가하고 있다고 한다.
당뇨병의 경우, 혈당치가 정상 공복혈당치 0.89mg/mL를 넘어선 3.5mg/mL까지 증가하므로, 바이오센서를 이용하여 혈당치를 측정하고, 식이요법, 운동 프로그램, 인슐린 주사, 경구약 등과 같은 적절한 수단을 통해 혈당치를 관리할 필요가 있다.
종래 전기화학, 광학, 전자기 분광학 등을 이용하는 다양한 바이오센서가 존재한다. 또한 형질도입 기술(transduction technique)에 의존하는 수많은 글루코스 바이오센서가 보고되고 있다.
당뇨병 치료를 위해 정확한 혈당 농도의 측정은 중요하다. 전기화학적 방법, 메타물질 방법, 효소 산화 방법 등을 이용하는 침습적 당뇨 검출 방법이 종래 존재한다. 효소 산화 방법은 가장 유망한 침습적 기술이기는 하나, 여전히 불안정성 등의 심각한 한계를 가지고 있다.
선행기술문헌
특허문헌
(특허문헌 1) 특허공개공보 제2002-0066792호
(특허문헌 2) 특허공개공보 제2001-0047992호
종래 기술의 문제점을 해결하기 위한 본 발명의 목적은, 사람 혈청 내 존재하는 서로 다른 글루코스 농도에 대한 유전율의 변화는 바이오센서의 에어-브릿지의 캐패시턴스(Cβ)의 차이로 나타나며 서로 다른 글루코스 농도에 대한 복소 유전율(complex permittivity)과 에어-브릿지에 의해 나타나는 브릿지 캐패시턴스(Cβ)가 변화되어 그 공진 주파수를 파악하여 혈청 내 글루코스 농도를 측정하는, 에어-브릿지 구조에 의한 유전율 특성을 이용하여 당뇨병 판단에 사용하는 글루코스 농도와 같은 생체 데이터를 측정하며, RF 밴드스탑(Bandstop) 필터(Filter) 구조의 공진기법을 이용하여 신속하고 정확하게 글루코스 농도 등과 같은 생체 데이터를 측정하고 재사용(Re-usable)이 가능한 RF 바이오센서를 제공한다.
본 발명의 다른 목적은, RF 바이오센서의 에어-브릿지 구조에 의한 유전율의 변화를 이용하여 글루코스 농도 등의 생체 데이터를 센싱하는 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은, 유전율의 변화를 이용하여 생체 데이터를 측정할 수 있는 금속 라인과 에어-브릿지 구조의 RF 바이오센서를 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 목적을 달성하기 위한 글루코스 농도를 측정하는 RF 바이오센서는, 7 GHz 대역의 고주파에도 사용가능한 GaAs 기판; 상기 GaAs 기판에 형성된 RF 정합을 고려한 스트립 라인구조를 갖는 제1 금속라인; 상기 GaAs 기판에 형성된 RF 정합을 고려한 스트립 라인구조를 갖는 제2 금속라인; 상기 제1 금속라인의 일부와 상기 제2 금속라인의 일부의 위를 가로질러 상기 제1 금속라인과 상기 제2 금속라인을 연결하는 에어-브릿지 구조; 및 상기 제1 금속라인과 상기 제2 금속라인에 공통으로 연결된 입출력포트;를 포함하며,
상기 RF 바이오센서는 상기 GaAs 기판에 형성된 대칭적으로 배치된 RF 정합을 고려한 스트립 라인구조를 갖는 금속라인과 금속라인의 일부를 가로질러 형성된 에어-브릿지 구조를 포함하며, 혈청, D-글루코스 등의 피측정물질의 농도에 따른 밴드스탑 필터(Bandstop filter)의 공진 주파수의 변화를 기초로 피측정물질의 농도를 파악하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위한, RF 바이오센서를 이용한 센싱 방법은, GaAs 기판 위에 RF 정합을 고려한 스트립 라인구조를 갖는 금속라인과 에어-브릿지로 구성된 바이오센서를 이용한 센싱 방법에 있어서, GaAs 기판 위에 RF 정합을 고려한 스트립 라인구조를 갖는 금속라인과 에어-브릿지로 구성된 RF 바이오 센서가 제작되는 단계; 기 설정된 주파수 범위 내에 존재하는 서로 다른 복수 개의 무선주파수 신호를 입력받는 단계; 상기 바이오센서의 에어-브릿지에 위치한 피측정물질에 따라 변화하는 바이오센서의 공진주파수를 파악하며, 상기 복수 개의 무선주파수 신호에 대한 반사계수 또는 투과계수를 측정하고, 상기 측정된 반사계수 또는 상기 투과계수를 기초로 상기 바이오센서의 공진주파수를 파악하는 단계; 및 상기 공진주파수와 기 설정된 기준주파수 사이의 차이를 기초로 상기 공진주파수 변화를 기초로 상기 피측정물질의 농도를 파악하는 단계;를 포함하며,
상기 RF 바이오센서는 7 GHz 대역의 고주파에 적합한 GaAs 기판에 형성된 대칭적으로 배치된 RF 정합을 고려한 스트립 라인구조를 갖는 금속라인과 금속라인의 일부를 가로질러 형성된 에어-브릿지 구조를 포함하며, 혈청, D-글루코스 등의 피측정물질의 농도에 따른 공진 주파수의 변화를 기초로 피측정물질의 농도를 파악하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 목적을 달성하기 위한 금속 라인과 에어-브릿지 구조를 갖는 RF 바이오센서의 제조 방법은 7 GHz 대역의 고주파에 적합한 GaAs 기판 위에 제1 패시베이션층을 형성하는 단계; 상기 제1 패시베이션층 위에, RF 정합을 고려한 스트립 라인구조를 갖는 금속라인을 구성하는 제1 메탈층을 형성하는 단계; 상기 제1 메탈층과 에어-브릿지 사이에 제2 패시베이션층을 형성하는 단계; RF 정합을 고려한 스트립 라인구조를 갖는 금속라인의 일부를 가로지는 에어-브릿지 구조의 형성을 위한 에어-브릿지 포토 프로세서를 수행하는 단계; 및 에어-브릿지 구조를 포함한 제2 메탈층을 형성하는 단계;를 포함한다.
본 발명에 따르면, RF 바이오 센서는 에어-브릿지 구조에 의한 복소 유전율의 변화를 기초로 글루코스 농도 등의 피측정물질의 농도를 신속하고 정확하게 측정할 수 있다. 또한, 바이오센서를 PBS(phosphate buffer solution) 등으로 세척하여 재사용이 가능하다.
도 1은 본 발명에 따른 RF 바이오센서의 일 예를 도시한 도면,
도 2는 본 발명에 따른 RF 바이오센서의 상면의 일 예를 도시한 도면,
도 3은 본 발명에 따른 RF 바이오센서의 에어-브릿지 부분을 확대 도시한 도면,
도 4는 본 발명에 따른 RF 바이오센서의 에어-브릿지 구조의 단면을 도시한 도면,
도 5는 본 발명에 따른 RF 바이오센서의 에어-브릿지에 피측정물질을 떨어뜨린 상태의 일 예를 도시한 도면,
도 6은 본 발명에 따른 RF 바이오센서를 이용하여 생체 데이터를 측정하기 위한 시스템의 일 예를 도시한 도면,
도 7은 본 발명에 따른 RF 바이오센서의 측정 소요 시간에 따른 공진 주파수 변화의 회귀분석 결과를 도시한 도면,
도 8은 본 발명에 따른 RF 바이오센서의 등가회로의 일 예를 도시한 도면,
도 9는 본 발명에 따른 RF 바이오센서의 복소 유전율의 측정 결과를 도시한 일 예,
도 10a 내지 도 10c는 본 발명에 따른 RF 바이오센서의 측정 예를 도시한 도면,
도 11은 본 발명에 따른 RF 바이오센서의 주파수 특성의 일 예를 도시한 도면,
도 12는 본 발명에 따른 RF 바이오센서의 반복 실험 결과의 일 예를 도시한 도면,
도 13은 본 발명에 따른 RF 바이오센서를 이용한 생체 데이터의 센싱 방법의 일 예를 도시한 흐름도, 그리고,
도 14는 본 발명에 따른 RF 바이오센서의 제조 방법의 일 예를 도시한 흐름도이다.
도 15 및 16은 RF 바이오 센서의 제작 과정과 SU8 패키징 공정을 나타낸 도면이다.
이하, 첨부된 도면들을 참조하여 본 발명에 따른 글루코스 농도를 측정하는 RF 바이오센서와 이를 이용한 생체 데이터 센싱 방법, 그리고 금속 라인과 에어-브릿지 구조를 갖는 RF 바이오센서의 제조 방법에 대해 상세하게 설명한다.
도 1은 본 발명에 따른 RF 바이오센서의 일 예를 도시한 도면이고, 도 2는 본 발명에 따른 RF 바이오센서의 상면의 일 예를 도시한 도면이고, 도 3은 본 발명에 따른 RF 바이오센서의 에어-브릿지 부분을 확대 도시한 도면이다.
도 1 내지 도 3을 함께 참조하면, RF 바이오센서(100)는 GaAs 기판(110) 위에 RF 정합을 고려한 스트립 라인구조를 갖는 꾸불꾸불한 금속라인(120)과 에어-브릿지 부분(130), 입출력 포트(140)를 포함한다.
RF 정합을 고려한 스트립 라인구조를 갖는 꾸불꾸불한 금속라인(120)은 대칭적으로 배치된 제1 금속라인(122)과 제2 금속라인(124)으로 구성된다. 제1 금속라인(122)과 제2 금속라인(124)은 각각 입출력포트(140)와 연결되는 공통라인과 공통라인으로부터 서로 대칭적으로 배치된 RF 정합을 고려한 스트립 라인구조를 갖는 꾸불꾸불한 라인으로 구성된다.
예를 들면, 왼쪽의 제1 금속라인(122)은 바깥에서 안쪽으로 반시계 방향으로 사각형 형태로 일정 길이만큼 감긴 후 다시 시계방향으로 일정 길이만큼 감겨있는 형태이다. 오른쪽의 제2 금속라인(124)은 바깥에서 안쪽으로 시계방향으로 사각형 형태로 일정 길이만큼 감긴 후 다시 반시계방향으로 일정 길이만큼 감겨있는 형태이다. 금속라인(120)의 RF 정합을 고려한 스트립 라인구조를 갖는 형태는 도 1에 도시된 예에 반드시 한정되는 것은 아니며, 다양한 형태로 변형 설계가능하다.
에어-브릿지 구조(130)는 제1 금속라인(122)의 일부와 제2 금속라인(124)의 일부를 가로질러 제1 금속라인(122)과 제2 금속라인(124)을 연결한다. 예를 들어, 도 1과 같이, 각각 바깥에서 안쪽으로 감겨있는 제1 금속라인(122)과 제2 금속라인(124)의 안쪽 끝을 연결하여 에어-브릿지 구조(130)를 형성한다.
입출력포트(140)는 제1 금속라인(122)과 제2 금속라인(124)에 공통으로 연결된다.
*RF 바이오센서의 에어-브릿지 구조(130)에 생채 바이오마커인 생체조직(biological medium)이 존재하면 RF 바이오센서의 전기적 특성이 변화하고, 이는 감쇠 레벨, 공진 주파수 등을 변화시킨다. 글루코스의 복소 유전율은 농도에 의존하므로, 글루코스의 농도에 따라 RF 바이오센서(100)에 서로 다른 전기적 공진 현상이 나타난다. 서로 다른 글루코스 농도에 대한 유전율의 변화는 RF 바이오센서(100)의 에어-브릿지의 캐패시턴스(Cb)의 차이로 나타난다. 따라서 사람 혈청 내 존재하는 서로 다른 글루코스 농도에 대한 복소 유전율(complex permittivity)과 에어-브릿지(130)에 의해 나타나는 브릿지 캐패시턴스(Cb)의 변화를 이용하여 혈청 내 글루코스 농도를 신속하고 정확하게 파악할 수 있다. 예를 들면, RF 바이오센서(100)로부터 구한 각종 파라미터들, 즉, 공진 피크, 피크 감쇠 레벨, 다양한 글루코스 농도에 대한 복소 유전율, 캐패시턴스, 신호 위상 등을 이용하여 사람 혈청에 포함된 글루코스 농도를 효과적으로 모델링하고 측정할 수 있다.
도 4는 본 발명에 따른 RF 바이오센서의 에어-브릿지 구조(300)의 단면을 도시한 도면이다.
도 4를 참조하면, RF 바이오센서(100)는 제1 메탈층(430)과 제2 메탈층(450)으로 구성된다. 제1 메탈층(430)과 제2 메탈층(450) 아래에는 각각 씨드-메탈층(420, 440)이 위치한다. 기판(400)과 씨드-메탈층(420) 사이에는 제1 패시베이션층(410)이 존재한다. 에어-브릿지는 제2 메탈층(450)으로 구성되며, 에어-브릿지 아래에는 제1 금속라인(122)과 제2 금속라인(124)의 제1 메탈층(432,436)과 입출력포트(140)와 연결된 공통라인의 제1 메탈층(434)이 위치한다. 에어-브릿지 아래에 위치한 제1 메탈층들(432,434,436)은 에어-브릿지의 메탈층(450)과의 단락을 방지하기 위하여 제2 패시베이션층(470)을 포함한다.
도 5는 본 발명에 따른 RF 바이오센서의 에어-브릿지에 피측정물질을 떨어뜨린 상태의 일 예를 도시한 도면이다. 도 5는 설명의 편의를 위하여 도 4에 도시된 에어-브릿지 구조의 아래에 위치한 3개의 메탈층(432,434,436)을 하나로 도시하였다.
도 5를 참조하면, RF 바이오센서를 pH=7의 PBS(phosphate buffer solution) 용액으로 씻은 경우 Au로 형성된 메탈층 표면은 63.66nm의 RMS(Root Means Square)의 형태학적 구조를 가진다(step1). 글로코스의 일정 농도가 첨부된 혈청을 떨어뜨리고 약 20초 후가 되면, 14.98nm RMS 값을 가진 표면 형태가 된다(Step2). 혈청을 떨어뜨리고 약 40초가 되면 공진 현상을 측정하여 농도를 파악한다(Step3). 그리고 PBS 용액으로 표면을 씻으면 원래 RF바이오센서 표면과 거의 동일한 66.46nm의 RMS 값을 가진 표면 형태가 되어 재사용이 가능하다(step 4).
도 6은 본 발명에 따른 RF 바이오센서를 이용하여 생체 데이터를 측정하기 위한 시스템의 일 예를 도시한 도면이다.
도 6을 참조하면, RF 바이오센서는 분석기(예를 들면, VNA(Vector Network Analyzer))(600)의 알루미늄 박스(610)에 고정되고, RF 바이오센서의 입출력포트는 분석기(600)의 입출력 라인에 각각 연결된다.
분석기(600)는 피측정물질이 없는 상태의 RF 바이오센서와 피측정물질이 존재하는 상태의 RF 바이오센서에 대해 각각 S-파라미터(예를 들면, 투과계수(S21), 반사계수(S11) 등)를 측정한다. 다양한 농도의 피측정물질(예를 들면, 5㎕의 글루코스 샘플)을 RF 바이오센서에 떨어뜨려 각 농도별 공진 주파수 등의 전자기적 특성을 파악한다.
도 7은 본 발명에 따른 RF 바이오센서의 측정 소요 시간에 따른 공진 주파수 변화의 회귀분석 결과를 도시한 도면이다.
도 7을 참조하면, 글루코스 용액 또는 혈청을 RF 바이오센서에 떨어뜨린 후 대략 40초에서 글루코스 농도에 대한 공진 주파수의 쉬프트(shift)가 120초나 80초 등에서의 공진 주파수 쉬프트보다 더 큼을 보여준다. 이러한 빠른 응답은 본 발명에 따른 RF 바이오센서가 당뇨병 환자들을 위한 현장 진단 테스트를 위해 사용될 수 있음을 나타낸다.
도 8은 본 발명에 따른 RF 바이오센서의 등가회로의 일 예를 도시한 도면이다.
도 8을 참조하면, RF 바이오센서의 금속라인은 제1 메탈층과 제2 메탈층으로 구성되고, 에어-브릿지는 제2 메탈층으로 구성된다. 등가회로에서, L1과 L2는 각각 대칭적으로 배치된 제1 및 제2 금속라인의 인덕턴스를 나타내고, Cg는 금속라인과 그라운드 사이의 캐패시턴스를 나타낸다. 그리고 Cb, L은 각각 에어-브릿지에 의해 형성된 캐패시턴스와 인덕턴스를 나타낸다. Z(=50Ω)는 전송라인의 입출력 임피던스를 나타낸다.
서로 다른 농도에 대한 바이오센서의 공진 주파수 변화는 복소 유전율을 변화시키는데, 이러한 유전율은 수용액에 대한 디바이 완화 공정(Debye relaxation process)으로 모델링하여 설명할 수 있다.
복소 비유전율(complex relative permittivity)(εr(ω))에 대한 수용액의 디바이 완화 공정은 고주파수에 대해 비유전율(ε∞), 정적 유전율(static permittivity), 각주파수(ω), 매체의 완화 시간 상수(τ)로 표현된다. 이원 수용액(binary aqueous solution)에 대한 복소 유전율은 각주파수와 mg/dl 단위의 글루코스 용액(κ)의 함수로 표현된다. 친수성 용액의 복소 유전율은 각주파수(ω)의 함수로 다음 수학식과 같이 근사화될 수 있다.
Figure PCTKR2018002375-appb-M000001
여기서, ε∞(κ) = 5.38 + 30ㅧexp(-3)ㅧ(κ), εs(κ)=80.68 - 0.207ㅧexp(-3)ㅧ(κ), τ(κ)=9.68 + 0.23ㅧexp(-3)ㅧ(κ)(ps)이다.
수학식 1의 복소 유전율의 크기는 다음 수학식과 같이 복소수로 표현될 수 있다. 실수부는 신호 감쇠에 대응하고, 허수부는 신호의 삽입 위상(insertion phase)에 대응한다.
Figure PCTKR2018002375-appb-M000002
RF 바이오센서의 표면에 아무것도 없는 상태와 다양한 농도의 혈청이 있는 상태에 대한 위상 플롯(phase plot)은 수학식 3으로 파악될 수 있다. 바이오센서의 에어-브릿지 캐패시턴스(Cb)의 변화는 수학식 4와 같이 근사화될 수 있다.
Figure PCTKR2018002375-appb-M000003
Figure PCTKR2018002375-appb-M000004
여기서, εr은 RF 바이오센서의 메탈층 사이에 위치한 매체의 유전상수이고, l은 에어-브릿지의 길이, b는 에어-브릿지의 폭, d는 메탈층과 에어브릿지 사이의 공기층(air cavity)의 높이를 나타낸다.
도 9는 본 발명에 따른 RF 바이오센서의 복소 유전율의 측정 결과를 도시한 일 예이다.
도 9a를 참조하면, 다양한 글루코스 농도 레벨에 따른 복소 유전율의 실수부(εr') 및 허수부(εr")의 크기 값이 도시되어 있다. 도 9b를 참조하면 수학적 공식으로 얻은 복소 유전율의 크기가 도시되어 있다.
도 10a 내지 도 10c는 본 발명에 따른 바이오센서의 측정 예를 도시한 도면이다.
도 10a을 참조하면, 표면에 아무것도 없는 상태, 다양한 농도의 글루코스 샘플을 표면에 떨어뜨린 상태의 RF 바이오센서에 대한 S-파라미터의 측정값이 도시되어 있다. 표면에 아무것도 없는 상태의 RF 바이오센서는 7.37GHz의 공진 주파수를 나타낸다. RF 바이오센서의 공진 주파수는 피측정물질의 농도가 증가함에 따라 하향 쉬프트 됨을 알 수 있다.
도 10b를 참조하면, 다양한 글루코스 농도에 대해 수학적 분석을 통해 얻은 복소 유전율의 허수부(Image{εr(ω)})와 에어-브릿지의 캐패시턴스가 도시되어 있다. 혈청 내 글루코스 농도 레벨은 수학식 1의 디바이 완화 공정에서 설명한 것과 같이 서로 다른 유전율을 나타낸다.
수치 시뮬레이션과 분석으로부터, 피측정물질이 없는 경우의 바이오센서의 복소 유전율의 실수부(Real{εr(ω)})는 80.68로 파악된다. 혈청 샘플에 대하여 얻은 측정 데이터는, 245mg/dl, 65mg/dl의 글루코스 농도에 대하여 유전율이 80.73에서 80.69로 미미한 변화를 나타냄을 보여준다. 복소 유전율의 허수부(Image{εr(ω)})는 245mg/dl, 65mg/dl의 글루코스 농도에 대하여 -661.64에서 -710.85로 변화한다. 이러한 허수부의 변화는 마이크로파 신호가 유전율의 변화를 통해 혈청 샘플의 전기적 특성을 변화시킴을 보여준다.
피측정물질이 없는 RF 바이오센서의 유전율 크기는 733.35로 파악된다. 이는 글루코스 농도를 가진 샘플이 존재하는 경우의 RF 바이오센서에 대한 유전율(도 9)보다 크다. 글루코스 농도에 따른 유전율의 변화는 도 10b와 같이 205에서 221pF로 Cb의 의미있는 변화를 만든다. Cb의 획득값은 3.4pF/mg이-1의 해상도를 가지며, 이러한 해상도는 글루코스 농도 레벨에 대한 공진 주파수에 있어 구분할 수 있는 정도의 변화를 보여주기에 충분하다. 도 10c에는 글루코스 농도에 대한 주파수 변화의 회귀분석 결과가 도시되어 있다.
도 11은 본 발명에 따른 RF 바이오센서의 주파수 특성의 일 예를 도시한 도면이다.
도 11을 참조하면, 혈청과 D-글루코스 용액 모두에 대해 바이오센서의 공진 피크는 실온에서 40초의 최소 분석시간 내에 아래방향으로 쉬프트한다. RF 바이오센서는 65mg/dl와 245mg/dl의 글루코스 농도에 대해 각각 7.33과 6.82GHz의 공진 주파수를 나타낸다. RF 바이오센서는 185mg/dl, 65mg/dl의 글루코스 농도에 대하여 진폭 변화와 함께 70MHz와 30MHz의 최대 및 최소 상대적 이동을 보여준다. RF 바이오센서는 글루코스 레벨의 1mg/dl 당 0.61MHz의 해상도를 보이며, 이는 당뇨병 환자들의 혈청 내 글루코스 농도를 정확하게 측정하는데 충분하다.
공진 주파수와 글루코스 농도 사이는 최대 상관계수 0.9979를 가진 양의 선형 상관관계를 가진다. 1% 미만의 RSD(Relative Standard Deviation)을 가진 높은 상관관계는 주파수 쉬프트가 복소 유전율로부터 기인한 특정 변화에 의해 생성됨을 나타낸다. 게다가 D-글루코스 용액으로부터 얻은 결과는 25~250mg/dl 범위의 글루코스 농도 레벨에 대한 훌륭한 검출 능력을 가지는 상관관계 0.9986을 보여주고, 또한 도 10c에 도시된 것과 같이 사람 혈청에 대한 검량선(calibration curve)의 속성을 완벽히 반영한다.
도 11c를 참조하면, RF 바이오센서는 9.69mg/dl의 검출 한도(limit of detection, LOD)와 29.37mg/dl의 한계 용량(limit of quantization, LOQ)을 가진다. LOD는 구분될 수 있는 최소 글루코스 농도와 관련되고, LOQ는 신뢰도를 가지고 측정될 수 있는 최소의 글루코스 농도이다.
도 12는 본 발명에 따른 RF 바이오센서의 반복 실험 결과의 일 예를 도시한 도면이다.
도 12를 참조하면, 서로 다른 농도를 가진 10개의 글루코스 샘플에 대해 3차까지 총 30번의 실험을 진행한 결과가 도시되어 있다. 각 실험에서 바이오센서의 공진 특성의 신호 왜곡은 발견되지 않았다. 각 농도에 대해 얻은 데이터는 뚜렷하게 구분되며 공진 주파수의 중첩 등은 없다. 이러한 특징은 본 발명에 따른 바이오센서의 안정성 및 재사용성을 보장한다. 얻은 결과의 추가적 타당성을 위하여 혈청 사용 전후의 위상 분석(수학식 4)을 수행한 결과, 혈청 없는 경우의 신호 위상은 -83.68이다. 이값은 도 11b와 같이 글루코스 농도가 증가하고 -83.04의 최소값에 이르면서 감소한다.
도 13은 본 발명에 따른 RF 바이오센서를 이용한 생체 데이터의 센싱 방법의 일 예를 도시한 흐름도이다.
도 13을 참조하면, 분석기는 피측정물질이 존재하는 RF 바이오센서에 일정 범위의 무선주파수를 입력한다(S1300). 분석기는 RF 바이오센서의 전기적 특성, 예를 들어 S-파라미터 등을 측정한다(S1310).
분석기는 RF 바이오센서로부터 구한 각종 전기적 특성을 이용하여 피측정물질의 농도를 파악한다(S1320). 예를 들면, 피측정물질이 혈청인 경우에, RF 바이오센서는 혈청 내 포함된 글루코스 농도에 따라 도 9 내지 도 11에 도시된 것과 같이, 공진 주파수, 공진 피크, 복소 유전율 등 다양한 전기적 특성이 변화한다. 따라서 분석기는 RF 바이오센서의 S-파라미터를 구하고, S-파라미터로부터 공진 주파수, 복소 유전율, 에어-브릿지 캐패시턴스, 위상 등을 구한 후, 미리 정의된 글루코스 농도와 공진 주파수 등과 같은 각종 전기적 특성 사이의 관계를 이용하여 글루코스 농도를 파악한다.
도 14는 본 발명에 따른 RF 바이오센서의 제조 방법의 일 예를 도시한 흐름도이다.
도 14를 참조하면, RF 바이오센서는 IPD(integrated passive device) 기술을 이용하여 GaAs 기판 위에 형성될 수 있다. 먼저, GHz 대역의 고주파수에 적합한 GaAS 기판 상에 제1 패시베이션층을 형성한다(S1400). 예를 들면, 기생 캐패시턴스(parasitic capacitance)와 전도성 기판의 유도부하(inductive loading)를 피하기 위하여, 기판으로 6인치 반절연(semi-insulating) GaAs 웨이퍼(400㎛)가 사용될 수 있다. 제1 패시베이션층은 SiNx로 구성될 수 있으며, PECVD(Plasma enhanced chemical vapor deposition, 플라즈마 화학 기상 증착법) 기법을 통해 2000Å의 두께로 기판상에 증착된다.
제1 패시베이션층에 20/80㎚ 두께의 Ti/Au 씨트메탈층을 스퍼터링(sputtering)에 의해 증착한다(S1410). 꾸불꾸불한 금속라인을 구성하는 제1 메탈층의 형성을 위한 제1 메탈 패터닝 프로세스가 수행된다(S1420). 제1 메탈층은 3.35㎛ 두께로 전기도금된 Cu로 형성될 수 있다.
제1 메탈층 형성 후에, 제1 메탈층과 에어-브릿지 사이의 단락을 방지하기 위하여, PECVD를 이용하여 200㎚의 제2 패시베이션층을 제1 메탈층과 에어-브릿지 사이에 증착한다(S1430). 이후, 제1 메탈층에 1000Å 두께의 Ti/Au 씨드 메탈층을 스퍼터링에 의해 증착하고(S1440), 마스크 작업 등의 에어-브릿지 포토 프로세스를 수행한다(S1450).
에어-브릿지 포트 프로세스 후에 Au로 구성된 제2 메탈층과 에어-브릿지 메탈층을 형성을 형성한다(S1460). 그리고 에어-브릿지 마스크를 제거하고 Ti/Au 씨드 메탈의 에칭과정을 수행한다(S1470,S1480).
도 15 및 16은 RF 바이오 센서의 제작 과정과 SU8 패키징 공정의 단면도와 평면도를 나타낸다.
(a) 바이오센서 칩이 6 inch GaAs 웨이퍼들 상에 IPD 프로세스에 의해 제조된다.
(b) 100 ㎛ 두께를 가진 SU-8 포토레지스트는 GaAs 웨이퍼(GaAS wafer) 상에 코팅되어 패시베이션한다.
(c) SU-8 포토레지스트는 노광기(stepper)를 사용하여 회로를 패터닝한 Mask에 UV 자외선(UV light)을 통과시켜 노광(exposure) 및 현상(development)에 의해 패턴을 형성한다.
(d) 제조된 RF 바이오 센서들은 웨이퍼 절단(wafer dicing)에 의해 분리되며, (e) 각각의 분리된 바이오센서 다이들(biosensor dies)이 만들어진다.
(f) 바이오센서 칩들은 와이어 본딩(wire-bonding) 기술을 사용하여 PCB와 연결된다.
PCB 상에 다이(die)가 형성되고, 그 다이 위에 GaAs 기판이 형성되며, 상기 GaAs 기판 상에 바이오센서 칩(Biosensor chip)을 구비하는 웨이퍼 칩을 구비하는 단계; 100 ㎛ 두께의 SU-8 포토레지스트 유리 웨이퍼(glass wafer)에 패시베이션하는 단계; 좌측과 우측에 금선(gold wire)을 사용하여 와이어 본딩(wire bonding)에 의해 RF 바이오 센서를 제작한다.
RF 바이오센서는 GHz 대역의 고주파에 적합한 GaAs 기판에 형성된 대칭적으로 배치된 꾸불꾸불한 금속라인과 금속라인의 일부를 가로질러 형성된 에어-브릿지 구조를 포함하며, 혈청, D-글루코스 등의 피측정물질의 농도에 따른 공진 주파수의 변화를 기초로 피측정물질의 농도를 파악한다. RF 바이오센서는 에어-브릿지 구조에 생체조직(biological medium)이 존재하면 바이오센서의 전기적 특성 인 감쇠 레벨, 공진 주파수가 변화되며, 글루코스의 복소 유전율은 글루코스의 농도에 따라 바이오센서에 서로 다른 전기적 현상이 나타나고, 사람 혈청 내 존재하는 서로 다른 글루코스 농도에 대한 유전율의 변화는 바이오센서의 에어-브릿지의 캐패시턴스(Cβ)의 차이로 나타나며 서로 다른 글루코스 농도에 대한 복소 유전율(complex permittivity)과 에어-브릿지에 의해 나타나는 브릿지 캐패시턴스(Cβ)가 변화되어 그 공진 주파수를 파악하여 혈청 내 글루코스 농도를 측정한다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야에서 통상의 지식을 가진자가 하기의 특허청구범위에 기재된 본 발명의 기술적 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 또는 변형하여 실시할 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
본 발명에 따르면, RF 바이오 센서는 에어-브릿지 구조에 의한 복소 유전율의 변화를 기초로 글루코스 농도 등의 피측정물질의 농도를 신속하고 정확하게 측정할 수 있다. 또한, 바이오센서를 PBS(phosphate buffer solution) 등으로 세척하여 재사용이 가능하다.

Claims (12)

  1. GHz 대역의 고주파에 적합한 GaAs 기판;
    상기 GaAs 기판에 형성된 RF 정합을 고려한 스트립 라인구조를 갖는 제1 금속라인;
    상기 GaAs 기판에 형성된 RF 정합을 고려한 스트립 라인구조를 갖는 제2 금속라인;
    상기 제1 금속라인의 일부와 상기 제2 금속라인의 일부의 위를 가로질러 상기 제1 금속라인과 상기 제2 금속라인을 연결하는 에어-브릿지 구조; 및
    상기 제1 금속라인과 상기 제2 금속라인에 공통으로 연결된 입출력포트;를 포함하며,
    상기 RF 바이오센서는 상기 GaAs 기판에 형성된 대칭적으로 배치된 RF 정합을 고려한 스트립 라인구조를 갖는 금속라인과 금속라인의 일부를 가로질러 형성된 에어-브릿지 구조를 포함하며, 혈청, D-글루코스 등의 피측정물질의 농도에 따른 공진 주파수의 변화를 기초로 피측정물질의 농도를 파악하는 것을 특징으로 하는 글루코스 농도를 측정하는 RF 바이오센서.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 제1 금속라인과 상기 제2 금속라인은 대칭적으로 배치되는 것을 특징으로 하는 글루코스 농도를 측정하는 RF 바이오센서.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 제1 금속라인은, 반시계 방향으로 바깥에서 안쪽으로 감긴 RF 정합을 고려한 스트립 라인구조를 갖는 형태이고,
    상기 제2 금속라인은 시계 방향으로 바깥에서 안쪽으로 감긴 RF 정합을 고려한 스트립 라인구조를 갖는 형태인 것을 특징으로 하는 글루코스 농도를 측정하는 RF 바이오센서.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 제1 금속라인은, 반시계 방향으로 바깥에서 안쪽으로 일정 길이 동안 감긴 후 시계 방향으로 일정 길이 동안 다시 감긴 꾸불꾸불한 형태이고,
    상기 제2 금속라인은, 시계 방향으로 바깥에서 안쪽으로 일정 길이 동안 다시 감긴 후 반시계 방향으로 일정 길이 동안 다시 감긴 RF 정합을 고려한 스트립 라인구조를 갖는 형태인 것을 특징으로 하는 글루코스 농도를 측정하는 RF 바이오센서.
  5. 제 3항 또는 제 4항 중 어느 한 항 있어서,
    상기 에어-브릿지 구조는 상기 제1 금속라인의 가장 안쪽의 라인과 상기 제2 금속라인의 가장 안쪽의 라인 사이를 연결하는 것을 특징으로 하는 글루코스 농도를 측정하는 RF 바이오센서.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 RF 바이오 센서는
    PCB 상에 다이(die)가 형성되고, 그 다이 위에 GaAs 기판이 형성되며, 상기 GaAs 기판 상에 바이오센서 칩(Biosensor chip)을 구비하는 웨이퍼 칩을 구비하는 단계; 100 ㎛ 두께의 SU-8 포토레지스트 유리 웨이퍼(glass wafer)에 패시베이션하는 단계; 좌측과 우측에 금선(gold wire)을 사용하여 와이어 본딩(wire bonding)에 의해 제작되는 것을 특징으로 하는 글루코스 농도를 측정하는 RF 바이오센서.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 RF 바이오센서는 에어-브릿지 구조에 생체조직(biological medium)이 존재하면 바이오센서의 전기적 특성 인 감쇠 레벨, 공진 주파수가 변화되며, 글루코스의 복소 유전율은 글루코스의 농도에 따라 바이오센서에 서로 다른 전기적 현상이 나타나고, 사람 혈청 내 존재하는 서로 다른 글루코스 농도에 대한 유전율의 변화는 바이오센서의 에어-브릿지의 캐패시턴스(Cβ)의 차이로 나타나며 서로 다른 글루코스 농도에 대한 복소 유전율(complex permittivity)과 에어-브릿지에 의해 나타나는 브릿지 캐패시턴스(Cβ)가 변화되어 그 공진 주파수를 파악하여 혈청 내 글루코스 농도를 측정하는 것을 특징으로 하는 글루코스 농도를 측정하는 RF 바이오센서.
  8. GaAs 기판 위에 RF 정합을 고려한 스트립 라인구조를 갖는 금속라인과 에어-브릿지로 구성된 RF 바이오센서를 이용한 센싱 방법에 있어서,
    GaAs 기판 위에 RF 정합을 고려한 스트립 라인구조를 갖는 금속라인과 에어-브릿지로 구성된 RF 바이오 센서가 제작되는 단계;
    기 설정된 주파수 범위 내에 존재하는 서로 다른 복수 개의 무선주파수 신호를 입력받는 단계;
    상기 바이오센서의 에어-브릿지에 위치한 피측정물질에 따라 변화하는 바이오센서의 공진주파수를 파악하며, 상기 복수 개의 무선주파수 신호에 대한 반사계수 또는 투과계수를 측정하고, 상기 측정된 반사계수 또는 상기 투과계수를 기초로 상기 바이오센서의 공진주파수를 파악하는 단계; 및
    상기 공진주파수와 기 설정된 기준주파수 사이의 차이를 기초로 상기 공진주파수 변화를 기초로 상기 피측정물질의 농도를 파악하는 단계;를 포함하며,
    상기 RF 바이오센서는 GHz 대역의 고주파에 적합한 GaAs 기판에 형성된 대칭적으로 배치된 꾸불꾸불한 금속라인과 금속라인의 일부를 가로질러 형성된 에어-브릿지 구조를 포함하며, 혈청, D-글루코스 등의 피측정물질의 농도에 따른 공진 주파수의 변화를 기초로 피측정물질의 농도를 파악하는 것을 특징으로 하는 금속 라인과 에어브릿지 구조를 갖는 RF 바이오센서를 이용한 센싱 방법.
  9. 제 8항에 있어서,
    상기 피측정물질은 글루코스를 포함하는 용액인 것을 특징으로 하는 금속 라인과 에어브릿지 구조를 갖는 RF 바이오센서를 이용한 센싱 방법.
  10. 제 8항에 있어서,
    상기 RF 바이오센서 제작하는 단계는
    (a) 바이오센서 칩이 GaAs 웨이퍼들 상에 IPD 프로세스에 의해 제조되는 단계;
    (b) 100 ㎛ 두께를 가진 SU-8 포토레지스트는 GaAs 웨이퍼(GaAS wafer) 상에 코팅되어 패시베이션하는 단계;
    (c) SU-8 포토레지스트는 노광기(stepper)를 사용하여 회로를 패터닝한 Mask에 UV 자외선(UV light)을 통과시켜 노광(exposure) 및 현상(development)에 의해 패턴을 형성하는 단계;
    (d) 제조된 RF 바이오 센서들은 웨이퍼 절단(wafer dicing)에 의해 분리되며, (e) 각각의 분리된 바이오센서 다이들(biosensor dies)이 만들어지는 단계; 및
    (f) 바이오센서 칩들은 와이어 본딩(wire-bonding) 기술을 사용하여 PCB와 연결되는 단계를 포함하며,
    PCB 상에 다이(die)가 형성되고, 그 다이 위에 GaAs 기판이 형성되며, 상기 GaAs 기판 상에 바이오센서 칩을 구비하는 웨이퍼 칩을 구비하고, SU-8 포토레지스트 유리 웨이퍼(glass wafer)에 패시베이션하며, 좌측과 우측에 금선을 사용하여 와이어 본딩에 의해 상기 RF 바이오 센서가 제작되는 것을 특징으로 하는 금속 라인과 에어브릿지 구조를 갖는 RF 바이오센서를 이용한 센싱 방법.
  11. 제 8항에 있어서,
    상기 RF 바이오센서는 에어-브릿지 구조에 생체조직(biological medium)이 존재하면 바이오센서의 전기적 특성 인 감쇠 레벨, 공진 주파수가 변화되며, 글루코스의 복소 유전율은 글루코스의 농도에 따라 바이오센서에 서로 다른 전기적 현상이 나타나고, 사람 혈청 내 존재하는 서로 다른 글루코스 농도에 대한 유전율의 변화는 바이오센서의 에어-브릿지의 캐패시턴스(Cβ)의 차이로 나타나며 서로 다른 글루코스 농도에 대한 복소 유전율(complex permittivity)과 에어-브릿지에 의해 나타나는 브릿지 캐패시턴스(Cβ)가 변화되어 그 공진 주파수를 파악하여 혈청 내 글루코스 농도를 측정하는 것을 특징으로 하는 금속 라인과 에어브릿지 구조를 갖는 RF 바이오센서를 이용한 센싱 방법.
  12. 7 GHz 대역의 고주파에 적합한 GaAs 기판 위에 제1 패시베이션층을 형성하는 단계;
    상기 제1 패시베이션층 위에, RF 정합을 고려한 스트립 라인구조를 갖는 금속라인을 구성하는 제1 메탈층을 형성하는 단계;
    상기 제1 메탈층과 에어-브릿지 사이에 제2 패시베이션층을 형성하는 단계;
    RF 정합을 고려한 스트립 라인구조를 갖는 금속라인의 일부를 가로지는 에어-브릿지 구조의 형성을 위한 에어-브릿지 포토 프로세서를 수행하는 단계; 및
    에어-브릿지 구조를 포함한 제2 메탈층을 형성하는 단계;를 포함하는 금속 라인과 에어브릿지 구조를 갖는 RF 바이오센서의 제조 방법.
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