CN112305042A - 基于微波技术的超小型化无标记葡萄糖生物传感器 - Google Patents

Abstract

基于微波技术的超小型化无标记葡萄糖生物传感器，本发明属于微波传感器技术领域，它为了解决现有用于葡萄糖检测的生物传感器的灵敏度较低，受环境温度影响的问题。本发明葡萄糖生物传感器是在衬底上生长差分螺旋电感和圆形指状交指电容，第一螺旋电感和第二螺旋电感沿相反方向交替缠绕形成非对称差分螺旋电感，第一螺旋电感的一端连接第一端口，第一螺旋电感的另一端连接电容的输入端，第二螺旋电感的一端连接第二端口，第二螺旋电感的另一端连接电容的输出端，电容位于非对称差分螺旋电感的圈内，电容外部电磁耦合有多个圆形指状结构形成交指电容。本发明采用空气桥型结构的非对称差分螺旋电感，获得较高的品质因数，适用于实时检测血糖。

Description

基于微波技术的超小型化无标记葡萄糖生物传感器

技术领域

本发明属于微波传感器技术领域，具体涉及一种在低谐振频率下工作的基于半导体基板的微波生物传感器。

背景技术

糖尿病是一种严重危及生命的疾病。它是一种由于血糖变化超出正常范围而发生的代谢紊乱。这种疾病几乎可以通过肾衰竭、心力衰竭、瘫痪、失明等并发症影响身体的每个器官。根据世界卫生组织的调查，2017年约有4.22亿人患有糖尿病，2035年将增至5.92亿人。医学上，糖尿病分为三类：妊娠期糖尿病、Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病。根据国际糖尿病联合会(IDF)的报告，大约90％的人患有II型糖尿病，这是由于胰岛素激素利用不足引起的。当超出正常范围时，血糖水平分为高血糖(葡萄糖浓度>1.20mg/mL)和低血糖(葡萄糖浓度<0.80mg/mL)两类。因此，检测这两类人群的血糖水平是非常重要的。采用生物传感器可以快速、可靠且精准地定量检测葡萄糖，生物传感器是一种对生物物质敏感并将其浓度转换为电信号进行检测的仪器。目前可提供的生物传感器主要有光学型生物传感器、压电型生物传感器、电化学型生物传感器和微波型生物传感器，微波型生物传感器因其高灵敏度、优异的选择性、快速响应、鲁棒性、无标签检测和低成本而被广泛应用于生物医学领域。近年来，微波生物传感器的研究主要集中在开发高可靠性、小体积、低检测限和快速响应的传感器上，其中高可靠性有助于获得精确的结果，低检测限对于无标记葡萄糖检测至关重要。

在临床应用产品开发方面，主要的研究价值和应用潜力在于提高血糖的测量精度、减少血样用量、操作方便性、以及采样方式上。在采样方法上，现在医院临床诊断中应用的有创血糖检测方法中，采血量多，测量频率高，对设备平台需求高，易造成患者感染和费用较高等问题，而且无法满足实时和连续检测的需要。

中国专利公开号为CN110715923A，专利名称为《α-D-葡萄糖检测试剂盒》中公开了一种试剂盒检测葡萄糖。中国专利公开号为CN103529101A，专利名称为《用于葡萄糖检测的硝普钴功能化碳纳米管电化学传感器》中公开了一种利用电化学传感器检测葡萄糖的传感器。中国专利公开号为CN109975326A，专利名称为《一种基于微控流技术的葡萄糖生物传感器微波检测系统》公开了一种生物传感器微波检测系统，但其信息处理模块需要对采集到的葡萄糖溶液温度信息与室温进行比对，会受环境温度的影响。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有用于葡萄糖检测的生物传感器的灵敏度较低，受环境温度影响的问题，而提供一种基于半导体基板的葡萄糖检测微波生物传感器，实现实时血糖检测。

本发明基于微波技术的超小型化无标记葡萄糖生物传感器是以半导体基板作为衬底，在衬底上生长差分螺旋电感和圆形指状交指电容，第一螺旋电感和第二螺旋电感沿相反方向交替缠绕形成非对称差分螺旋电感，第一螺旋电感的一端连接第一端口，第一螺旋电感的另一端连接电容C的输入端，第二螺旋电感的一端连接第二端口，第二螺旋电感的另一端连接电容C的输出端，电容C位于非对称差分螺旋电感的圈内，电容C外部电磁耦合有多个圆形指状结构形成交指电容。

本发明采用微加工技术在半导体衬底上搭建空气桥型非对称差分电感和中心加载的圆形指状交指电容，相比于现有的敏感元器件而言，采用空气桥型结构的非对称差分螺旋电感，可以通过适当的螺旋结构获得较高的品质因数，从而增强圆指型交指电容的电磁场，而引入集中式交指电容器则能够产生增强电场。

本发明基于半导体基板的葡萄糖检测微波生物传感器包括以下有益效果：

一、本发明微波生物传感器能够在低谐振频率下工作，从而增加了葡萄糖样品中的电场穿透深度和相互作用面积，这一特点为葡萄糖检测微波生物传感器灵敏度的提升提供了更高的可靠性，而且可以与平面上的小型化矢量网络分析仪集成，实现葡萄糖检测平台的小型化、便携化与低成本。

二、本发明散射参数的线性化有助于校准目标样品与感应电磁波相互作用后的导出参数，经线性回归方法分析表明，葡萄糖检测的重现性良好；

三、由于环境温度的影响而引入的差分螺旋电感型温度补偿器可以使谐振频率随温度的变化呈线性、单向和微小的向上位移，因此所提出的生物传感器与温度无关；

四、采用半导体微加工技术，以最小的加工误差，实现了高芯片填充率，且芯片具有高兼容性和可重复使用特点，是一种定量、线性和无媒质的葡萄糖检测微波生物传感器。

本发明所述的基于半导体基板的葡萄糖检测微波生物传感器在0.3～5mg/mL的葡萄糖水溶液中对微波生物传感器进行了测试，所有测试样品对所制备的微波生物传感器的响应和恢复时间均小于5s。温度变化(10～50℃)分析表明，所提出的微波生物传感器与温度无关。由此实验结果和分析结果表明，该生物传感器适合于实时检测血糖浓度。

附图说明

图1是本发明基于微波技术的超小型化无标记葡萄糖生物传感器的结构示意图；

图2是本发明基于微波技术的超小型化无标记葡萄糖生物传感器的尺寸布局图；

图3是本发明基于微波技术的超小型化无标记葡萄糖生物传感器的等效电路图；

图4是螺旋线结构的扫描电子显微镜图；

图5是空气桥结构的俯视扫描电子显微镜图；

图6是本发明基于微波技术的超小型化无标记葡萄糖生物传感器的e-场强度模拟图；

图7是在不同频率下，不同圆形指状电容的葡萄糖生物传感器的散射参数变化图，沿着图中箭头方向依次为无圆形指状电容的葡萄糖生物传感器，一圈圆形指状电容的葡萄糖生物传感器，二圈圆形指状电容的葡萄糖生物传感器，三圈圆形指状电容的葡萄糖生物传感器，四圈圆形指状电容的葡萄糖生物传感器，五圈圆形指状电容的葡萄糖生物传感器；

图8是仿真，实测和去离子水沉积的葡萄糖生物传感器的散射参数测试图；其中1代表仿真，2代表实测，3代表去离子水；

图9是不同浓度(0.3-5mg/mL)的葡萄糖-水溶液下葡萄糖生物传感器的散射参数测试图，沿着图中箭头方向葡萄糖浓度依次为0mg/mL(水)，0.3mg/mL，1mg/mL，2mg/mL，3mg/mL，4mg/mL，5mg/mL；

图10是葡萄糖-水样品的光学显微图像；

图11是依据中心频率偏移得到的葡萄糖浓度分析图；

图12是依据振幅偏移得到的葡萄糖浓度分析图；

图13是不同葡萄糖浓度(0.3-5mg/mL)下谐振频率随温度变化的依赖性测试图，其中1代表0.3mg/mL，2代表1mg/mL，3代表2mg/mL，4代表3mg/mL，5代表4mg/mL，6代表5mg/mL；

图14是不同葡萄糖浓度下复介电常数的变化测试图。

具体实施方式

具体实施方式一：本实施方式基于微波技术的超小型化无标记葡萄糖生物传感器是以半导体基板作为衬底，在衬底上生长差分螺旋电感和圆形指状交指电容，第一螺旋电感1和第二螺旋电感2沿相反方向交替缠绕形成非对称差分螺旋电感，第一螺旋电感1的一端连接第一端口1-1，第一螺旋电感1的另一端连接电容C的输入端，第二螺旋电感2的一端连接第二端口2-1，第二螺旋电感2的另一端连接电容C的输出端，电容C位于非对称差分螺旋电感的圈内，电容C外部电磁耦合有多个圆形指状结构3形成交指电容。

本实施方式所述的圆形指状结构为带有缺口的环形结构；非对称差分螺旋电感是第一螺旋电感和第二螺旋电感交替缠绕导致两者的缠绕匝数不对称。

本实施方式涉及一种高灵敏度、小体积、低检测限和快速响应的微波生物传感器，通过对半导体材料的选择和敏感元器件的优化，实现实时血糖检测，能作为现场快速检验的应用。采用的微创血糖检测方法可以达到只需一小滴血便可实时报出葡萄糖浓度，准确度非常高。

具体实施方式二：本实施方式与具体实施方式一不同的是所述第一螺旋电感1和第二螺旋电感2为圆形螺旋电感、方形螺旋电感或多边形螺旋电感。

具体实施方式三：本实施方式与具体实施方式一或二不同的是第一螺旋电感1和第二螺旋电感2的匝数分别为2～5匝。

具体实施方式四：本实施方式与具体实施方式一至三之一不同的是第一螺旋电感1和第二螺旋电感2沿相反方向交替缠绕形成空气桥型结构的非对称差分螺旋电感。

具体实施方式五：本实施方式与具体实施方式一至四之一不同的是第一螺旋电感1和第二螺旋电感2的传输线的线宽为5～15μm。

具体实施方式六：本实施方式与具体实施方式一至五之一不同的是第一螺旋电感1和第二螺旋电感2交替缠绕的间距为5～10μm。

具体实施方式七：本实施方式与具体实施方式一至六之一不同的是第一螺旋电感1的另一端水平连接电容C的输入端，第二螺旋电感2的另一端也水平连接电容C的输出端。

具体实施方式八：本实施方式与具体实施方式一至七之一不同的是电容C位于非对称差分螺旋电感的圆心处。

具体实施方式九：本实施方式与具体实施方式一至八之一不同的是1～5个圆形指状结构3形成交指电容。

具体实施方式十：本实施方式与具体实施方式九不同的是3～5个圆形指状结构3形成交指电容。

实施例：本实施例基于微波技术的超小型化无标记葡萄糖生物传感器是以砷化镓基板作为衬底，在衬底上生长差分螺旋电感和圆形指状交指电容，第一螺旋电感1和第二螺旋电感2沿相反方向交替缠绕形成空气桥型结构的非对称差分螺旋电感，第一螺旋电感1的一端连接第一端口1-1，第一螺旋电感1的另一端水平连接电容C的输入端，第二螺旋电感2的一端连接第二端口2-1，第二螺旋电感2的另一端水平连接电容C的输出端，电容C位于非对称差分螺旋电感的圈内圆心处，电容C外部电磁耦合有5圈圆形指状结构3，5圈圆形指状电容3形成交指电容结构，即5个圆形指状结构3同心设置，相邻圆形指状结构3的开环处相对，圆形指状结构3的闭环处与第一螺旋电感1或第二螺旋电感2的连接电容C极板的传输线相连。

本实施例中5个圆形指状结构3的直径依次为30μm、60μm、90μm、120μm和150μm。第一螺旋电感1和第二螺旋电感2的传输线的线宽为10μm。

本实施例基于微波技术的超小型化无标记葡萄糖生物传感器采用空气桥型非对称差分螺旋电感和圆形指状交指电容，电感值高，品质因数合适。此外，内切圆指形交指电容被优化以产生高电容，与此同时交指电容还可以使电场集中，通过增加圆指电容的数量来降低微波生物传感器的谐振频率。

本实施例中的葡萄糖生物传感器选择化合物半导体材料砷化镓作为衬底，采用空气桥型结构不对称差分螺旋电感和圆形指状交指电容构成基于谐振器的微波葡萄糖生物传感器，其中图5为空气桥结构的俯视图。该葡萄糖生物传感器的谐振频率取决于结构的电感和电容，而整体器件的电感是单个金属段中感应的自感和相邻金属段之间产生的互感的组合，设计的空气桥型差分螺旋电感则可以达到提高器件整体电感的效果。同样，电容值也是影响微波器件谐振频率的另一个因素，由砷化镓基层的介电常数和圆指长决定。

在敏感元器件制备过程中，电感的空气桥结构由厚度约为5μm(单层)的两个金属层(Ti/Au)形成，如图4所示。在实验时，仿真后的微波生物传感器以1.50GHz的低中心频率工作，以获得更深的穿透力和感应电场强度的广域相互作用。此外，还对电感和电容值进行了优化，以实现低中心频率和低剖面设计。

样品制备和表征：

本实施例制备了葡萄糖基水溶液，用于测量基于谐振器的微波生物传感器的传感性能。葡萄糖基水溶液是用D-葡萄糖粉和去离子水的混合物制成的。使用0.3、1、2、3、4和5mg/mL的标准浓度校准葡萄糖溶液。选择葡萄糖样品范围(0.3-5mg/mL)以覆盖高血糖(葡萄糖浓度>1.20mg/mL)和低血糖(葡萄糖浓度<0.80mg/mL)的糖尿病患者。用数字可变移液管(0.1-2.5μL)将100nL的液滴滴在感测区域，对葡萄糖溶液的样品体积进行定量。所有样品在室温下采用定量吸管进行测试，以达到定量和定形。

本实施例基于微波技术的超小型化无标记葡萄糖生物传感器的制造和测试：

利用ADS系统电磁仿真器对所提出的谐振式微波生物传感器进行了模拟，随后采用先进的微加工工艺在砷化镓衬底上进行了制备。将制作好的微波生物传感器安装在葡萄糖传感测量平台中。所制备的微波生物传感器为低剖面(0.006λ₀×0.005λ₀)，将装配好的装置首先连接到通用印刷电路板上，并进行引线连接，然后安装在测量平台中进行散射参数测量。该装置与是德科技的FieldFox手持式矢量网络分析仪相连，测量并记录反射和透射系数。在测量平台周围放置加热带，用以测试加热对葡萄糖传感的影响。通过评估温度传感器读数来控制加热效果。将温度传感器放置在测试平台附近，以获得更准确的读数，用于环境温度传感分析。

应用本实施例所述的基于微波技术的超小型化无标记葡萄糖生物传感器进行血糖检测的过程如下：

首先制备葡萄糖基水溶液，选择葡萄糖样品范围(0.3-5mg/mL)以覆盖高血糖(葡萄糖浓度>1.20mg/mL)和低血糖(葡萄糖浓度<0.80mg/mL)的糖尿病患者，并对葡萄糖溶液的样品体积进行定量。随后模拟、测量和去离子水沉积的微波生物传感器的散射参数，预估了微加工技术的精度，如图8所示。不同葡萄糖样品(0.3-5mg/mL)制备的微波生物传感器的散射参数变化表明(如图11和图12所示)，随着葡萄糖浓度的增加，谐振频率增加，谐振频率的振幅减小，采用线性回归方法分析不同葡萄糖浓度下微波生物传感器的谐振频率漂移和波幅变化，发现葡萄糖浓度与谐振频移之间的线性拟合r²＝0.9987(r＝相关系数)具有良好的相关性，这表明所提出的微波生物传感器对100nL量化样品具有117.50MHz/mgmL^-1的高灵敏度，所有测试样品对所制备的微波生物传感器的响应和恢复时间均小于5s。与此同时，温度效应是检测葡萄糖传感应用的关键参数，在所提出的微波生物传感器中，环境温度在10℃～50℃之间变化，以评估不同温度对葡萄糖样品测试的影响，结果表明，微波生物传感器的谐振频率随温度的变化呈线性、单向和微小的向高频移动(如图13所示)，于是推断出本实施例的葡萄糖生物传感器与温度无关。此外，还进行了数学建模，以估计与不同频率相关的葡萄糖样品的复介电常数，实验结果表明，葡萄糖样品浓度的增加会导致复介电常数的降低并产生更高的损耗，而大气温度的升高也会降低介电常数并增加谐振频率，由此实验结果可知，该生物传感器适合于实时检测血糖。

Claims (10)

1.基于微波检测技术的超小型化无标记葡萄糖生物传感器，其特征在于该基于微波技术的超小型化无标记葡萄糖生物传感器是以半导体基板作为衬底，在衬底上生长差分螺旋电感和圆形指状交指电容，第一螺旋电感(1)和第二螺旋电感(2)沿相反方向交替缠绕形成非对称差分螺旋电感，第一螺旋电感(1)的一端连接第一端口(1-1)，第一螺旋电感(1)的另一端连接电容C的输入端，第二螺旋电感(2)的一端连接第二端口(2-1)，第二螺旋电感(2)的另一端连接电容C的输出端，电容C位于非对称差分螺旋电感的螺旋线圈内，电容C外部电磁耦合有多个圆形指状结构(3)形成交指电容。

2.根据权利要求1所述的基于微波技术的超小型化无标记葡萄糖生物传感器，其特征在于所述第一螺旋电感(1)和第二螺旋电感(2)为圆形螺旋电感、方形螺旋电感或多边形螺旋电感。

3.根据权利要求1所述的基于微波技术的超小型化无标记葡萄糖生物传感器，其特征在于第一螺旋电感(1)和第二螺旋电感(2)的匝数分别为2～5匝。

4.根据权利要求1所述的基于微波技术的超小型化无标记葡萄糖生物传感器，其特征在于第一螺旋电感(1)和第二螺旋电感(2)沿相反方向交替缠绕形成空气桥型结构的非对称差分螺旋电感。

5.根据权利要求1所述的基于微波技术的超小型化无标记葡萄糖生物传感器，其特征在于第一螺旋电感(1)和第二螺旋电感(2)的传输线的线宽为5～15μm。

6.根据权利要求1所述的基于微波技术的超小型化无标记葡萄糖生物传感器，其特征在于第一螺旋电感(1)和第二螺旋电感(2)交替缠绕的间距为5～10μm。

7.根据权利要求1所述的基于微波技术的超小型化无标记葡萄糖生物传感器，其特征在于第一螺旋电感(1)的另一端水平连接电容C的输入端，第二螺旋电感(2)的另一端也水平连接电容C的输出端。

8.根据权利要求1所述的基于微波技术的超小型化无标记葡萄糖生物传感器，其特征在于电容C位于非对称差分螺旋电感的圆心处。

9.根据权利要求1所述的基于微波技术的超小型化无标记葡萄糖生物传感器，其特征在于1～5个圆形指状结构(3)形成交指电容。

10.根据权利要求9所述的基于微波技术的超小型化无标记葡萄糖生物传感器，其特征在于3～5个圆形指状结构(3)形成交指电容。

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