WO2019114891A2 - Verfahren und vorrichtung zur beschichtung eines einzelnen partikels - Google Patents

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WO2019114891A2
WO2019114891A2 PCT/DE2018/200113 DE2018200113W WO2019114891A2 WO 2019114891 A2 WO2019114891 A2 WO 2019114891A2 DE 2018200113 W DE2018200113 W DE 2018200113W WO 2019114891 A2 WO2019114891 A2 WO 2019114891A2
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Doris Locsin Wong
Sinh Christopher Müller
Anna-Lena Sofie Wirsching
Werner Pauer
Hans-Ulrich Moritz
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Universität Hamburg
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    • G10K11/28—Sound-focusing or directing, e.g. scanning using reflection, e.g. parabolic reflectors
    • G—PHYSICS
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    • B05D—PROCESSES FOR APPLYING FLUENT MATERIALS TO SURFACES, IN GENERAL
    • B05D2258/00—Small objects (e.g. screws)

Definitions

  • the invention relates to a method and a device for coating a single particle.
  • Tablets and capsules are a widely used dosage form of pharmaceutical agents.
  • the pharmaceutical industry also produces so-called mini-tablets, for example, to make it easier for children to take them.
  • the diameter of these minitablets is smaller than that of 2-3 mm
  • minitablets can be taken with the aid of a dosing apparatus or filled in hard capsules.
  • mini-tablets are also small pellets based on microcrystalline cellulose (Cellets ® ) known, which have a diameter of 0.7 to 1 mm and how minitablets can be precipitated in capsules. Before such minitablets or pellets are transferred into capsules, they are often in a fluidized bed system with a suitable
  • Coating coated An example of this is the coating with
  • Polyvinylpyrrolidone as an adjuvant for the adhesion of active substances and as an adjuvant for the adhesion of active substances
  • Decomposition catalyst is used (see V. Bühler, 2005, Polyvinylpyrrolidone Excipients for Pharmaceuticals, Povidone, Crospovidone, and Copovidone, Springer-Verlag Berlin
  • Coating could also dry.
  • the tablets were made using compressed air whirled up while spraying sideways. After spraying, the coated tablets were further vortexed until the coating was dry.
  • the fluidized bed plant was modified to achieve a controlled turbulence (see US 3241520 A).
  • a pipe was positioned in the middle, so that the particles were whirled up only in the middle area and fall on the sides.
  • the compressed air atomizer was below the tube and was directed upwards to coat the fluidized particles, whereby all of the particles were coated after a certain time.
  • WO 2013/116717 A1 describes the coating of small particles with a diameter ⁇ 100 ⁇ m, in which a standing pains are formed in a fluidized-bed reactor.
  • the Acoustic levitation allows the study of small sample volumes, which are analyzed as contactless drops.
  • the Acoustic Levitator was developed by the National Aeronautic and Space Administration (NASA) and the European Space Agency (ESA) for weightlessness experiments in the 1970s to position solid and liquid samples contactlessly and to perform experiments under microgravity conditions (EG Lierke, 1996, Acustica 82, 220).
  • NAA National Aeronautic and Space Administration
  • ESA European Space Agency
  • the US 4402221 A describes a structure of an acoustic levitator, in which by means of a converging acoustic field between a small reflector and a
  • Coating agent provided. Sonotrodes oscillating at a first frequency of about 100 kHz serve to generate a standing acoustic wave for the purpose of fevitation of a particle, while at a lower frequency of about 100 Hz oscillating sonotrodes generate a vibration of the floating particle to uniformly coat the particle.
  • the device was used to insert small hollow glass beads into
  • An acoustics levitator is also commercially available from tec5 AG (61440 Oberursel, Germany) in which optionally a jet nozzle integrated in the reflector can be provided, which is intended to enable a gas flow to be generated around an acoustically levitated sample. Instead, an axial bore in the ultrasonic transducer can be used to generate a gas flow (see "Ultrasonic Levitator Manual", s.
  • the invention provides a possibility of being able to carry out the coating process under controlled and preferably practical conditions and to be able to monitor it.
  • the invention provides a method of coating a single particle, wherein:
  • the individual particle is levitated without contact by means of acoustic levitation
  • the coating process is monitored by means of a metrological method.
  • acoustic levitation refers to the free floating or holding of an object by means of a standing acoustic field, for example a standing ultrasound field.
  • the gravitational or gravitational force acting on an object is compensated for by the axial and radial forces of the alternating pressure field of the stationary sound wave, whereby the object is positioned in space without direct contact with the ground or other solid objects.
  • ultrasound is meant sound at a frequency (above about 16 kHz) above the audible frequency range of the human.
  • a coating agent is meant a means that can form a layer or film on the surface of a particle. It can be one at room temperature liquid or, for example, be converted by heating in liquid form Mitel act. It can be an individual substance or a mixture of substances.
  • Ultrasonic source above the reflector or, conversely, the reflector can be arranged above the sound source.
  • the term does not mean that the sound source and reflector can not possibly also be slightly offset horizontally from one another. The term therefore covers all arrangements of sound source and reflector that provide acoustic levitation, i. allow compensation of gravity or weight mitels a formed between sound source and reflector acoustic field.
  • substantially counter to the direction of gravity with respect to the gas flow means that the gas flow generally moves upward toward the overlying floating particle.
  • metal method is understood to mean any preferably non-contact method that is suitable for supplying measurement data on a coating process for a particle.
  • it is a method in which electromagnetic waves are used for measurement, for example, an optical measuring method, NIR absorption, IR absorption or Raman scattering.
  • optical metrological method is understood to be a non-contact technical measuring method in which light acts as a measuring medium, and for example determines a physical variable with the aid of light or a property of the light itself is determined.
  • An example of an optical metrological method is the
  • Shadow photography or “shadowgraphy” is understood to mean an optical metrological method that can be used, for example, for visualizing small differences in the refractive index of media or for measuring or positioning objects.
  • Light rays from a light source for example blocked or deflected from the surface of a particle, creating a shadow on a two-dimensional detector, eg a digital camera.
  • sound source refers to a device that generates sonic vibrations and transmits the vibrational energy to a medium, such as a gas or a liquid.
  • An “ultrasound source” is accordingly a sound source that
  • a sound source may comprise a sound generator, for example an ultrasonic generator, a sound transducer, e.g. Ultrasonic transducer, and a sonotrode, i. the actual sound conductor, include.
  • the sonotrode can, for example, from a
  • Titanium alloy or stainless steel and be adapted in their geometry to the particular purpose.
  • the proportion of the acoustically generated levitation force is preferably at least 60%, more preferably at least, 70%, 80% or 90%, and particularly preferably at least 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% or 98%.
  • Modeling the coating process using a single contactless levitated particle Any particles can be examined which are levitatable in terms of their density and dimensions. Spherical, ellipsoidal or even irregularly shaped particles can be used. With the method, it is possible, for example, process parameters such as temperature, cost-effective and time-saving to examine, in order to then transfer them to the coating process in the fluidized bed plant. However, the method is also suitable for providing individual particles with a high-quality coating under controlled conditions.
  • a standing sound wave preferably a standing ultrasonic wave, is generated, preferably with more than one pressure node, by a sound source and an opposing reflector.
  • a moving gas stream flowing around the individual particle for example an air stream, is formed in order, for example, to be able to simulate the conditions in the fluidized bed process.
  • the generated gas stream preferably moves substantially counter to the direction of gravity. However, this is not essential. Also moving in any other direction, even one essentially moving in the direction of gravity
  • Gas flow can be used as long as the sum of gravitational and compressive force of the gas flow is balanced by the levitation force in the acoustic field.
  • Monitoring the coating process is preferably an optical measuring method, particularly preferably the shadow graph.
  • a light source and a camera can be positioned opposite one another in such a way that shadow formations can be detected and observed during the coating process. For example, shadows caused by nonuniform coating can be detected. In addition, the diameter of a shadow, even with uniform coating, can be measured.
  • the camera is preferably a digital high-speed camera.
  • the individual particles are kept suspended by means of acoustic levitation between a sound source, preferably an ultrasound source, and a reflector, the sound source and the reflector being arranged substantially one above the other in the direction of gravity,
  • a sound source preferably an ultrasound source
  • a reflector the sound source and the reflector being arranged substantially one above the other in the direction of gravity
  • the coating process is monitored by means of an optical metrological method.
  • a particle with a diameter of> 100 gm is coated.
  • the equivalent diameter can be calculated, for example, from the horizontal and vertical diameter of a particle measured by shadowgraphy.
  • the particle is preferably a pharmaceutical dosage form to be coated, for example a mini-tablet, or one to
  • Coating agent coated by the coating agent in liquid form by means of a nebulizer preferably an ultrasonic nebulizer, atomized and deposited on the particle.
  • the coating agent can be applied by means of the spray jet of the atomizer directed onto the suspended particle and / or introduced into the gas flow with the aid of the atomizer and then deposited on the particle by means of the atomizer.
  • a solid coating agent may be previously removed by suitable means, e.g.
  • the coating agent is preferably distributed by the atomizer over a comparatively large distribution area.
  • the sound source preferably ultrasound source
  • the reflector is equipped with at least one bore, preferably with a plurality of holes through which the gas flow substantially against the direction of gravity
  • the sound source is arranged along the lines of gravity substantially above the reflector and further spaced from the ground.
  • the reflector in this context means that the sound source is arranged along the lines of gravity substantially above the reflector and further spaced from the ground.
  • Gravity direction disposed substantially above the ultrasonic source and be provided in the ultrasonic source one or more holes.
  • a standing sound wave preferably an ultrasonic wave
  • the individual particle is suspended approximately centrally between the sound source and the reflector.
  • approximately centered here means that the particle is positioned between the sound source and the reflector so that it is approximately equidistant from the sound source and the reflector.
  • the distance between the sound source and reflector to form a standing wave is an integer multiple of half the wavelength of the acoustic wave.
  • the invention also relates to an apparatus for carrying out the method according to the invention, comprising
  • an acoustic levitator for non-contact Inschwe a single particle between a sound source and a reflector, wherein the sound source or the reflector having at least one bore through which a gas passed and a held in the direction of the individual suspended particle moving gas flow can be formed , and
  • Reflector held in suspended particles can be coated with a sprayed by means of the atomizer coating agent.
  • the sound source is preferably an ultrasonic source and the atomizer is preferably an ultrasonic atomizer.
  • the atomiser preferably ultrasonic atomizer
  • the atomiser may be arranged so that the coating agent can be applied directly to the particle by means of the spray jet of the atomizer directed towards the suspended particle.
  • the atomizer can also be arranged such that the coating agent can be introduced by means of the atomizer into the moving gas stream and can then be indirectly deposited thereon on the particle.
  • the coating agent is transported both directly by means of the spray jet and indirectly via the gas stream to the particle surface.
  • the coating composition is preferably present in liquid form or has been brought into liquid form by means of suitable processes, for example by heating, before the atomization.
  • the device according to the invention comprises
  • an acoustic levitator for non-contact Inschwemid a single particle, wherein the sound source is an ultrasonic source, and wherein the sound source and the reflector, in the direction of gravity are arranged substantially one above the other, and wherein the
  • Sound source or the reflector have at least one bore through which a gas can be passed and a substantially counter to the direction of gravity moving gas stream can be formed, and
  • an ultrasonic atomizer which is arranged so that a suspended between the ultrasonic source and reflector particles can be coated with an atomized by means of the ultrasonic atomizer coating agent.
  • the device according to the invention further comprises c) a light source and a digital camera opposite the light source
  • Light source and camera are preferably arranged so that they
  • a pharmaceutical dosage form e.g. a mini tablet can be.
  • Ultrasonic source arranged in the direction of gravity substantially above the reflector, wherein the reflector at least one bore, preferably a plurality of bores, through which a gas passed and a substantially opposite to the direction of gravity moving gas stream can be formed.
  • Figure 2 Plan view of the reflective surface of a reflector of the device shown in Figure 1.
  • FIG. 3 Representation of the total acoustic pressure field in an acoustic fevitator (without ultrasonic atomizer). ++ The acoustic pressure is> 10000 Pa; - The acoustic pressure is ⁇ -10000 Pa; The acoustic pressure is between 4000 and 9999 Pa; -The acoustic pressure is between -4000 and -9999 Pa.
  • the acoustic pressure is> 10000 Pa; - The acoustic pressure is ⁇ -10000 Pa; The acoustic pressure is between 4000 and 9999 Pa; -The acoustic pressure is between -4000 and -9999 Pa.
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • Ultrasonic atomizer and the temperature with a mass fraction of polyvinylpyrrolidone (PVP) of 20% and a volume flow of the ultrasonic atomizer of 1 mF / min.
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • FIG. 1 shows a simplified schematic illustration of an embodiment of a device 1 according to the invention.
  • the device 1 comprises an acoustic feeder 2 with a housing 14 forming a chamber 16, an ultrasound source 3 and a reflector 4 located opposite the ultrasound source 3.
  • the ultrasound source 3 is above the reflector 4 and arranged concentrically therewith.
  • a standing ultrasonic wave with a plurality of pressure nodes for levitating a particle 5 can be generated.
  • the distance between the ultrasound source 3 and the reflector 4 can be adjusted by means of a micrometer adjustment screw 6.
  • the reflector 4, which is circular in cross-section here, has small bores 10 (see Fig. 2) in its end face 15 facing the ultrasonic source 3, through which a gas, eg compressed air, can be passed in order to control it
  • the device 1 further comprises an ultrasonic atomizer 11, which serves to atomize a coating agent, so that the coating agent on the
  • the chamber 16 is heated with not shown here, which may be, for example, a wound around the chamber 16 heating tape.
  • a temperature sensor 9 detects here, for example, the temperature in the chamber 16. Further temperature sensors for detecting, for example, the temperature at the pressure node can also be provided. The temperature at
  • Pressure node may deviate from the chamber temperature, for example when the gas of the gas flow generated around the particle has another, e.g. has a higher temperature, or by temperature differences due to the heating technology used.
  • Figure 2 which shows a plan view of the end face 15 of the reflector 4
  • twelve of the holes 10 in the end face 15 of the reflector 4 are arranged in a circle around a central bore 10 around.
  • Other arrangements are also possible.
  • the device 1 shown in Figure 1 was used for coating of mini-tablets and small pellets of microcrystalline cellulose (Cellets ®) are used.
  • the particles 5 were positioned in the acoustic levitator 2 without contact by means of a standing ultrasonic wave and coated with a polymer solution.
  • Reflector 4 is a multiple of half the wavelength of the ultrasonic wave, a standing ultrasonic wave is formed (Tuckermann, R., Bauerecker, S., Neidhart, B., 2001, Physics in our time 32, 69-75).
  • the distance between the ultrasound source 3 and the reflector 4 can be adjusted by means of the micrometer adjustment screw 6 on the reflector 4.
  • the floating particles 5 to be coated were sprayed by means of the ultrasonic atomizer 11 with a solution of polyvinylpyrrolidone.
  • a controlled compressed air volume flow passed through the bores 10 in the reflector was generated in order to readjust conditions in a fluidized bed reactor, since compressed air is used there for the turbulence.
  • the light source 7 and the camera 8 were used to observe the coating by means of shadowgraphy. Image enlargement on the one hand, the attachment of the coating solution in the form of small hills visible, on the other hand, it can also be seen that the floating particles 5 shifts in a coating from the pressure node down.
  • the experiments in the acoustic levitator 2 were successfully validated in a fluidized bed reactor by comparing the surfaces of the coated particles 5 with the aid of scanning electron microscopy (SEM).
  • the ultrasound source 4 comprises a sonotrode connected to an ultrasound transducer.
  • the ultrasonic transducer is connected to an ultrasonic generator, which here generates a frequency of preferably 40 kHz and in this case was operated with a power of 25 watts.
  • the diameter in the region of the reflector 4 pointing in cross-section circular end face 17 of the sonotrode of the ultrasound source 3 was 22.1 mm, the diameter of the reflector 4 in the region of the end face 15 was 38.4 mm.
  • In the reflector 4 were thirteen holes 10 with a diameter of 0.5 mm (Fig. 2).
  • Holes 10 were fed with compressed air whose volume flow (0.1-10 NF / min) could be controlled by a mass flow controller.
  • Chamber temperature and thus to vary the temperature at the pressure node, for example in a range of 20-130 ° C.
  • the chamber temperature is measured with a temperature sensor 9 (Pt 100).
  • the temperature at the pressure node can be measured with a temperature sensor.
  • an ultrasonic atomizer 11 is used. This includes an ultrasonic generator, a Ultrasonic transducer and an atomizer sonotrode. The ultrasonic generator is operated at 200 watts and generates a frequency of 24 kHz.
  • the atomizer sonotrode has a diameter of 10 mm, wherein the diameter of the opening is 3 mm.
  • Coating solution is by means of a syringe pump not shown in the
  • Atomizer sonotrode promoted, at the origin of a fine spray. This spray is directed at the floating particle to coat the floating particle.
  • the particle 5 to be coated was located in a pressure node of a stationary
  • the total acoustic pressure level in the simple acoustic levitator 2 is plotted symmetrically about the central axis. It is noticeable that areas with a high pressure level alternate with areas of lower pressure levels. On the middle axis pressure nodes form with high pressures, the middle node forms the highest pressure in the acoustic levitation field. The pressure gradient decreases from the center upwards or downwards.
  • the overall acoustic pressure field in a device 1 according to the invention is provided with an acoustic levitator 2 with lateral access for the device
  • Ultrasonic atomizer 11 surprisingly not symmetrical about the central axis.
  • the cause is probably the mass flow of the aqueous coating agent from the ultrasonic atomizer and the generation of an additional ultrasonic frequency by the access for the ultrasonic atomizer located here on the left side of the levitator 2.
  • SEM scanning electron microscopy
  • the pellets were coated in the device 1 according to the invention with an ultrasonic atomizer 11 and in the fluidized bed reactor with a compressed air atomizer. In each case particles were coated with a high and low layer mass. Both surfaces had a similar appearance. High ply specimens each had one with a smooth coating pervaded by fine cracks. Particles with a low layer mass each showed slightly covered and uncovered areas. An uncoated pellet, on the other hand, had a rough surface.
  • coatings of particles produced by means of the method according to the invention are comparable to coatings which have been produced according to the prior art by means of a fluidized-bed reactor.
  • the inventive method is thus well suited for the simulation of coating processes in the fluidized bed process.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Beschichtung eines einzelnen Partikels und stellt eine Möglichkeit bereit, den Beschichtungsprozess unter kontrollierten Bedingungen vornehmen und untersuchen zu können. In einem Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Beschichtung eines einzelnen Partikels bereit, wobei: a) das einzelne Partikel (5) mittels akustischer Levitation berührungslos in der Schwebe gehalten wird, b) ein sich bewegender und das einzelne Partikel (5) umfließender Gasstrom gebildet wird, c) das in Schwebe gehaltene und vom Gasstrom umflossene einzelne Partikel (5) mit einem Beschichtungsmittel beschichtet wird, und d) der Beschichtungsprozess mittels eines messtechnischen Verfahrens überwacht wird.

Description

VERFAHREN UND VORRICHTUNG ZUR BESCHICHTUNG EINES EINZELNEN
P ARTIKELS
Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Beschichtung eines einzelnen Partikels.
Tabletten und Kapseln sind eine weit verbreitete Darreichungsform von pharmazeutischen Wirkstoffen. Neben den herkömmlichen Tabletten und Kapseln produziert die pharmazeutische Industrie auch so genannte Minitabletten, um beispielsweise Kindern die Einnahme zu erleichtern. Der Durchmesser dieser Minitabletten ist mit 2-3 mm kleiner als der
herkömmlicher Tabletten (>5mm) (s. R. Voigt, A. Fahr, 2006, Pharmazeutische Technologie für Studium und Beruf, 10. Auf!., Deutscher Apotheker Verlag). Minitabletten können mit Hilfe einer Dosierapparatur eingenommen werden oder in Hartkapseln gefüllt werden. Neben Minitabletten sind auch kleine Pellets auf Basis von mikrokristalliner Cellulose (Cellets®) bekannt, welche einen Durchmesser von 0,7 bis 1 mm besitzen und wie Minitabletten in Kapseln gefällt werden können. Bevor solche Minitabletten oder Pellets in Kapseln überführt werden, werden sie häufig in einer Wirbelschichtanlage mit einem geeigneten
Beschichtungsmittel beschichtet. Ein Beispiel hierfür ist die Beschichtung mit
Polyvinylpyrrolidon, das als Hilfsstoff für die Anheftung von Wirkstoffen und als
Zersetzungskatalysator dient (s. V. Bühler, 2005, Polyvinylpyrrolidone excipients for pharmaceuticals. Povidone, crospovidone, and copovidone, Springer- Verlag Berlin
Heidelberg).
Bereits in der US 2451391 A ist ein Verfahren beschrieben, bei dem kleine Partikel zu deren Beschichtung in eine Trommel eingeführt, durch Rotation der Trommel in Bewegung gebracht und währenddessen mittels eines Druckluftzerstäubers beschichtet wurden. Dieses Verfahren wurde auf die Beschichtung von Tabletten übertragen, so dass bis 1960 ausschließlich die Trommel-Beschichtung für Tabletten verwendet wurde. Das Trocknen der Beschichtung fand danach in einem Ofen statt. Mit einem in der US 3112220 A beschriebenen Verfahren gelang 1960 ein Durchbruch in der pharmazeutischen Industrie, da Tabletten nicht mehr in einer Trommel beschichtet wurden, sondern mit Hilfe einer Wirbelschichtanlage, in der die
Beschichtung auch trocknen konnte. Die Tabletten wurden mit Hilfe von Druckluft aufgewirbelt und dabei seitlich besprüht. Nach dem Besprühen wurden die beschichteten Tabletten weiterhin verwirbelt, bis die Beschichtung trocken war. Wenige Jahre später wurde die Wirbelschichtanlage modifiziert, um eine kontrollierte Verwirbelung zu erreichen (s. US 3241520 A). In der Anlage wurde mittig ein Rohr positioniert, so dass die Partikel nur im mittleren Bereich aufgewirbelt wurden und an den Seiten fallen. Außerdem befand sich der Druckluftzerstäuber unterhalb des Rohres und war nach oben gerichtet, um die aufgewirbelten Partikel zu beschichten, wodurch alle Partikel nach einer bestimmten Zeit beschichtet waren.
Die WO 2013/116717 Al beschreibt die Beschichtung kleiner Partikel mit einem Durchmesser <100 pm, bei dem in einem Wirbelschichtreaktor eine stehende Wehe ausgebildet wird.
Um Beschichtungsverfahren in einer Wirbelschichtanlage effizient zu optimieren, ist es vorteilhaft, einzelne Partikel während des Verfahrens zu betrachten. Da das Verfolgen eines Partikels innerhalb einer Wirbelschichtanlage jedoch technisch anspruchsvoll ist, kann eine direkte Optimierung des Beschichtungsprozess nur mit erheblichen Kosten realisiert werden.
In der US 2002/0136822 sind ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Überwachung der Beschichtung eines einzelnen Partikels in einem Wirbelbett beschrieben, wobei der
Beschichtungsprozess des Partikels spektralphotometrisch beobachtet wird. Ström et al. (2005) beschreiben ebenfalls eine Vorrichtung zur Überwachung der Beschichtung eines einzelnen Partikels in einem Wirbelbett, wobei eine Hochgeschwindigkeitskamera verwendet wird, um die Bildung und Wirkung von Tropfen der Beschichtungslösung zu beobachten (Ström, D., Karlsson, S, Folestad, S, Bjom, I N, Laureh, Thomas, Nilsson, Johan, Rasmuson, A, 2005, A new device for coating single particles under controlled conditions, Chemical Engineering Science 60, 4647-4653)
Die akustische Levitation ermöglicht die Untersuchung von kleinen Probenmengen, die als kontaktlose Tropfen analysiert werden. Der akustische Levitator wurde in den Organisationen National Aeronautic and Space Administration (NASA) und European Space Agency (ESA) für Versuche in der Schwerelosigkeit in den 1970er Jahren entwickelt, damit feste und flüssige Proben kontaktlos positioniert und Versuche unter den Bedingungen der Mikrogravitation durchgeführt werden konnten (E. G. Lierke, 1996, Acustica 82, 220). Bei den ersten Versuchen der NASA wurden lediglich eine Sonotrode und ein gegenüberliegender Reflektor so positioniert, dass die Druckknoten einer stehenden Ultraschahwehe die Proben stabil halten konnten. Dadurch konnte ermittelt werden, dass Proben mit einer spezifischen Schwerkraft von 19.3 N/kg im Druckknoten schweben konnten (Lee, M. C., Feng, I., Acoustic levitating apparatus for submillimeter samples, Review of Scientific Instruments 1982, 53, 854) und dass sich der Druckknoten nur durch die Bewegung des Reflektors verschiebt (US 4284403 A).
Weher und Neidhart haben akustische Levitation mit analytischen Methoden verbunden, um durch eine kontaktlose Analyse Verunreinigungen zu minimieren (Weher, E., Neidhart, B., 1997, Acoustically levitated droplets - a new tool for micro and trace analysis, Z. Anal. Chem. 357, 345).
Die US 4402221 A beschreibt einen Aufbau eines akustischen Levitators, in dem mittels eines konvergierenden akustischen Feldes zwischen einem kleinen Reflektor und einer
schüsselförmigen Platte, an welcher eine Gruppe von Sonotroden nebeneinander befestigt ist, nahe dem Reflektor ein stabiler Fokalpunkt (Druckknoten) erzeugt wird, unter dem die Probe schwebt, . In der US 4425376 A wird eine Variante hierzu mit einer muldenförmigen Platte mit streifenförmigen Sonotroden vorgeschlagen, um Proben entlang der Platte zu bewegen. Bei dieser Vorrichtung ist ein Ultraschallzerstäuber in unmittelbarer Nähe des Fokalpunktes zur Beschichtung der Probe mit einer möglichst geringen Menge eines flüssigen
Beschichtungsmittels vorgesehen. Mit einer ersten Frequenz von etwa 100 kHz oszillierende Sonotroden dienen zur Erzeugung einer stehenden akustischen Welle zur Fevitation eines Partikels, während mit einer niedrigeren Frequenz von etwa 100 Hz oszillierende Sonotroden eine Vibration des schwebenden Partikels erzeugen, damit das Partikel gleichmäßig beschichtet wird. Die Vorrichtung wurde eingesetzt, um kleine hohle Glasskugeln zum Einsatz in
Trägheitsfusionsreaktoren herzustellen und zu beschichten (s. auch Fee, M.C.; Kendall, J.M., Elleman, D.D., Rhim, W.K.. Helizon, R. S., Youngberg, C. F., Feng, I.-A. Wang, T.G., 1982, Application of Microgravity and Containerless Environments to the Investigation of Fusion Target Fabrication Technology. Materials Research Society Symposia Proceedings 9, doi 10.1557/PROC-9-95). Von der tec5 AG (61440 Oberursel, Deutschland) ist auch ein Akustik-Levitator kommerziell erhältlich, bei dem optional eine im Reflektor integrierte Strahldüse vorgesehen sein kann, die es ermöglichen soll, einen Gasstrom um eine akustisch levitiertes Probe herum zu erzeugen. Stattdessen kann auch eine axiale Bohrung im Ultraschallwandler zur Erzeugung eines Gasstroms verwendet werden (s.„Ultrasonic Levitator Manual“, s.
https://www.tec5. com/ en/products/ custom-so lutions/levitator).
Es besteht nach wie vor Bedarf, die Beschichtung von Partikeln generell und insbesondere in einer Wirbelschichtanlage zu optimieren. Die Erfindung stellt hierzu eine Möglichkeit bereit, den Beschichtungsprozess unter kontrollierten und vorzugsweise möglichst praxisnahen Bedingungen vornehmen und dabei überwachen zu können.
In einem ersten Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Beschichtung eines einzelnen Partikels bereit, wobei:
a) das einzelne Partikel mittels akustischer Levitation berührungslos in der Schwebe gehalten wird,
b) ein sich bewegender und das einzelne Partikel umfließender Gasstrom gebildet wird, c) das in Schwebe gehaltene und vom Gasstrom umflossene einzelne Partikel mit einem Beschichtungsmittel beschichtet wird, und
d) der Beschichtungsprozess mittels eines messtechnischen Verfahrens überwacht wird.
Der Begriff„akustische Levitation“ bezieht sich auf das freie In-Schwebe-bringen oder -halten eines Objektes mittels eines stehenden akustischen Feldes, beispielsweise eines stehenden Ultraschallfeldes. Die auf ein Objekt wirkende Schwer- bzw. Gewichtskraft wird dabei mithilfe von axialen und radialen Kräften des Wechseldruckfeldes der stehenden Schallwelle kompensiert, wodurch das Objekt im Raum positioniert wird, ohne dass ein direkter Kontakt zum Boden oder zu anderen festen Objekten besteht. Unter„Ultraschall“ wird Schall mit einer Frequenz (ab etwa 16 kHz) oberhalb des Hörfrequenzbereichs des Menschen verstanden.
Unter einem„Beschichtungsmittel“ wird ein Mittel verstanden, das eine Schicht oder einen Film auf der Oberfläche eines Partikels bilden kann. Es kann sich um ein bei Raumtemperatur flüssiges oder ein z.B. durch Erwärmen in flüssige Form überführbares Mitel handeln. Es kann sich um eine Einzelsubstanz oder ein Substanzgemisch handeln.
Der Ausdruck, wonach„Schallquelle und Reflektor in Schwerkraftrichtung im Wesentlichen übereinander angeordnet sind“, bedeutet, dass die Schallquelle, beispielsweise
Ultraschallquelle, oberhalb des Reflektors oder, umgekehrt, der Reflektor oberhalb der Schallquelle angeordnet sein kann. Der Ausdruck bedeutet nicht, dass Schallquelle und Reflektor nicht gegebenenfalls auch leicht horizontal gegeneineinder versetzt angeordnet sein können. Der Ausdruck erfasst daher alle Anordnungen von Schallquelle und Reflektor, die eine akustische Levitation, d.h. eine Kompensation der Schwer- oder Gewichtskraft mitels eines zwischen Schallquelle und Reflektor gebildeten akustischen Feldes erlauben. Der Ausdruck„im Wesentlichen entgegen der Schwerkraftrichtung“ in Bezug auf den Gasstrom bedeutet, dass sich der Gasstrom allgemein nach oben in Richtung des darüber befindlichen schwebenden Partikels bewegt.
Unter dem Begriff„messtechnisches Verfahren“ wird jedes vorzugsweise berührungslose Verfahren verstanden, dass geeignet ist, messtechnische Daten zu einem Beschichtungsvorgang bei einem Partikel zu liefern. Vorzugsweise handelt es sich um ein Verfahren, bei dem elektromagnetische Wellen zur Messung eingesetzt werden, beispielsweise ein optisches Messverfahren, NIR- Absorption, IR- Absorption oder Raman-Streuung.
Unter einem„optischen messtechnischen Verfahren“ wird ein berührungsloses technisches Messverfahren verstanden, bei dem Licht als messendes Medium fungiert, und beispielsweise mit Hilfe von Licht eine physikalische Größe bestimmt oder eine Eigenschaft des Lichts selbst bestimmt wird. Ein Beispiel für ein optisches messtechnisches Verfahren ist die
S chatenfotografie .
Unter„Schatenfotografie“ oder„Shadowgraphie“ (engl„shadowgraphy“) wird ein optisches messtechnisches Verfahren verstanden, das beispielsweise zur Sichtbarmachung kleiner Unterschiede im Brechungsindex von Medien oder zur Vermessung oder Positionierung von Objekten verwendet werden kann. Lichtstrahlen aus einer Lichtquelle werden beispielsweise von der Oberfläche eines Partikels blockiert oder abgelenkt, wodurch ein Schatten auf einem zweidimensionalen Detektor, z.B. einer digitalen Kamera, erzeugt wird.
Der Begriff„Schallquelle“ bezieht sich auf ein Bauelement, das Schallvibrationen erzeugt und die Schwingungsenergie auf ein Medium, beispielsweise ein Gas oder eine Flüssigkeit, überträgt. Eine„Ultraschallquelle“ ist entsprechend eine Schallquelle, die
Ultraschallvibrationen erzeugt. Eine Schallquelle kann einen Schallgenerator, beispielsweise Ultraschallgenerator, einen Schallwandler, z.B. Ultraschallwandler, und eine Sonotrode, d.h. den eigentlichen Schallleiter, umfassen. Die Sonotrode kann beispielsweise aus einer
Titanlegierung oder Edelstahl bestehen und in ihrer Geometrie an den jeweiligen Zweck angepasst sein.
Der Ausdruck, wonach bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ein Partikel„mittels akustischer Levitation berührungslos in der Schwebe gehalten wird“ bedeutet, dass das Partikel zumindest überwiegend durch die mittels Schall erzeugte Levitationskraft in Schwebe gehalten wird, und nicht durch aerodynamische Kräfte. Dies gilt auch, wenn im Rahmen der vorliegenden
Erfindung ein im Wesentlichen gegen die Schwerkraftrichtung sich bewegender Gasstrom eingesetzt wird. Bevorzugt beträgt der Anteil der akustisch erzeugten Levitationskraft mindestens 60 %, weiter bevorzugt mindestens, 70 %, 80 % oder 90 %, und besonders bevorzugt mindestens 91 %, 92 % , 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 % oder 98 %.
Mit Hilfe der Erfindung ist es u.a. möglich, Verfahren zur Beschichtung von Partikeln, z.B. Minitabletten oder andere pharmazeutische Darreichungsformen, in der Wirbelschicht zu optimieren. Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es möglich, den
Beschichtungsprozess anhand eines einzelnen kontaktlos levitierten Partikels modellhaft zu untersuchen. Es können beliebige Partikel untersucht werden, die hinsichtlich ihrer Dichte und Ausmaße levitierbar sind. Es können kugelförmige, ellipsoidformige oder auch unregelmäßig geformte Partikel eingesetzt werden. Mit dem Verfahren ist es beispielsweise möglich, Prozessparameter wie beispielsweise die Temperatur, kosten- und zeitsparend zu untersuchen, um sie anschließend auf das Beschichtungsverfahren in der Wirbelschichtanlage zu übertragen. Das Verfahren ist aber auch dazu geeignet, unter kontrollierten Bedingungen einzelne Partikel mit einer hochwertigen Beschichtung zu versehen. Um eine kontaktlose Positionierung zu erreichen, wird eine stehende Schallwelle, bevorzugt eine stehende Ultraschallwelle, mit vorzugsweise mehr als einem Druckknoten durch eine Schallquelle und einen gegenüberliegenden Reflektor erzeugt. Darüber hinaus wird ein sich bewegender und das einzelne Partikel umfließender Gasstrom, beispielsweise ein Luftstrom, gebildet, um beispielsweise die Bedingungen im Wirbelschichtverfahren nachgebilden zu können. Der erzeugte Gasstrom bewegt sich zwar bevorzugt im Wesentlichen entgegen der Schwerkraftrichtung. Dies ist jedoch nicht unbedingt erforderlich. Auch ein sich in beliebiger anderer Richtung, sogar ein sich im Wesentlichen in Schwerkraftrichtung bewegender
Gasstrom kann eingesetzt werden, solange die Summe aus Gravitations- und Druckkraft des Gasstroms durch die Levitationskraft im akustischen Feld ausgeglichen wird.
Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte messtechnische Verfahren zur
Überwachung des Beschichtungsprozesses ist bevorzugt ein optisches Messverfahren, besonders bevorzugt die Shadowgraphie. Hierzu können beispielsweise eine Lichtquelle und eine Kamera so einander gegenüberliegend positioniert werden, dass Schattenbildungen während des Beschichtungsprozesses erfasst und beobachtet werden können. Beispielsweise können Schatten erfasst werden, die durch uneinheitliche Beschichtung hervorgerufen werden. Zudem kann der Durchmesser eines Schattens, auch bei gleichmäßiger Beschichtung, gemessen werden. Die Kamera ist bevorzugt eine digitale Hochgeschwindigkeitskamera.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird:
a) das einzelne Partikel mittels akustischer Levitation zwischen einer Schallquelle, bevorzugt einer Ultraschallquelle, und einem Reflektor berührungslos in der Schwebe gehalten, wobei Schallquelle und Reflektor in Schwerkraftrichtung im Wesentlichen übereinander angeordnet sind,
b) ein im Wesentlichen entgegen der Schwerkraftrichtung sich bewegender und das einzelne Partikel umfließender Gasstrom gebildet,
c) das in Schwebe gehaltene und vom Gasstrom umflossene einzelne Partikel mit einem Beschichtungsmittel beschichtet, und
d) der Beschichtungsprozess mittels eines optischen messtechnischen Verfahrens überwacht. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ein Partikel mit einem Durchmesser von >100 gm beschichtet. Wenn hier von einem Durchmesser gesprochen wird, ist hier im Falle unregelmäßig oder nicht kugelförmig ausgestalteter Partikel vorzugsweise der Äquivalentdurchmesser gemeint. Der Äquivalentdurchmesser kann beispielsweise aus dem mittels Shadowgraphie gemessenen horizontalen und vertikalen Durchmesser eines Partikels errechnet werden. Bei dem Partikel handelt es sich bevorzugt um eine zu beschichtende pharmazeutische Darreichungsform, beispielsweise eine Minitablette, oder einen zu
beschichtenden Bestandteil einer pharmazeutischen Darreichungsform.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das in
Schwebe gehaltene und vom Gasstrom umflossene einzelne Partikel mit einem
Beschichtungsmittel beschichtet, indem das Beschichtungsmittel in flüssiger Form mittels eines Zerstäubers, vorzugsweise eines Ultraschallzerstäubers, zerstäubt und auf dem Partikel abgelagert wird. Hierzu kann das Beschichtungsmittel mit Hilfe des auf das schwebende Partikel gerichteten Sprühstrahls des Zerstäubers aufgebracht werden und/oder mit Hilfe des Zerstäubers in den Gasstrom eingebracht und über diesen dann auf dem Parikel abgelagert werden. Ein festes Beschichtungsmittel kann vorher durch geeignete Maßnahmen, z.B.
Erhitzen, in flüssige Form überführt worden sein. Das Beschichtungsmittel wird durch den Zerstäuber bevorzugt über eine vergleichsweise große Verteilungsfläche verteilt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Schallquelle, vorzugsweise Ultraschallquelle, in Schwerkraftrichtung im Wesentlichen über dem Reflektor angeordnet und der Reflektor ist mit mindestens einer Bohrung, bevorzugt mit einer Mehrzahl von Bohrungen, ausgestattet, durch die der Gasstrom im Wesentlichen entgegen der Schwerkraftrichtung zu dem einzelnen Partikel geleitet wird.„In Schwerkraftrichtung im Wesentlichen über dem Reflektor“ bedeutet in diesem Zusammenhang, dass die Schallquelle entlang der Schwerkraftlinien im Wesentlichen oberhalb des Reflektors angeordnet und vom Boden weiter beabstandet ist. Alternativ kann umgekehrt auch der Reflektor in
Schwerkraftrichtung im Wesentlichen über der Ultraschallquelle angeordnet und in der Ultraschallquelle eine oder mehrere Bohrungen vorgesehen sein. Besonders bevorzugt ist es bei dem erfindungsgemäßen Verfahren, dass eine stehende Schallwelle, bevorzugt eine Ultraschallwelle, erzeugt wird, die zwischen Schallquelle und Reflektor eine Mehrzahl, also zwei oder mehr Druckknoten aufweist. Weiter bevorzugt ist es, wenn das einzelne Partikel in etwa mittig zwischen Schallquelle und Reflektor in Schwebe gehalten wird. Der Ausdruck„in etwa mittig“ bedeutet hier, dass das Partikel so zwischen Schallquelle und Reflektor positioniert wird, dass es von der Schallquelle und dem Reflektor ungefähr gleich weit beabstandet ist. Der Abstand zwischen Schallquelle und Reflektor zur Ausbildung einer stehenden Welle beträgt ein ganzzahliges Vielfaches der halben Wellenlänge der akustischen Welle.
In einem zweiten Aspekt betrifft die Erfindung auch eine Vorrichtung zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens, umfassend
a) einen akustischen Levitator zum berührungslosen Inschwebehalten eines einzelnen Partikels zwischen einer Schallquelle und einem Reflektor, wobei die Schallquelle oder der Reflektor mindestens eine Bohrung aufweisen, durch die ein Gas geleitet und ein in Richtung des einzelnen in Schwebe gehaltenen Partikels sich bewegender Gasstrom gebildet werden kann, und
b) einen Zerstäuber, der so angeordnet ist, dass ein zwischen der Schallquelle und dem
Reflektor in Schwebe gehaltenes Partikel mit einem mittels des Zerstäubers zerstäubten Beschichtungsmittels beschichtet werden kann.
Die Schallquelle ist vorzugsweise eine Ultraschallquelle und der Zerstäuber ist bevorzugt ein Ultraschallzerstäuber.
Zur Beschichtung des Partikels kann der Zerstäuber, vorzugsweise Ultraschallzerstäuber, so angeordnet sein, dass das Beschichtungsmittel mit Hilfe des auf das schwebende Partikel gerichteten Sprühstrahls des Zerstäubers direkt auf das Partikel aufgebracht werden kann. Der Zerstäuber kann aber auch so angeordnet sein, dass das Beschichtungsmittel mit Hilfe des Zerstäubers in den sich bewegenden Gasstrom eingebracht und über diesen dann indirekt auf dem Parikel abgelagert werden kann. Selbstverständlich ist auch eine Anordnung möglich, bei der das Beschichtungsmittel sowohl direkt mittels des Sprühstrahls als auch indirekt über den Gasstrom auf die Partikeloberfläche transportiert wird. Bevorzugt liegt das Beschichtungsmittel in flüssiger Form vor oder ist mittels geeigneter Verfahren, z.B. durch Erhitzen, vor der Zerstäubung in flüssige Form gebracht worden.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße Vorrichtung
a) einen akustischen Levitator zum berührungslosen Inschwebehalten eines einzelnen Partikels, wobei die Schallquelle eine Ultraschallquelle ist, und wobei die Schallquelle und der Reflektor, in Schwerkraftrichtung im Wesentlichen übereinander angeordnet sind, und wobei die
Schallquelle oder der Reflektor mindestens eine Bohrung aufweisen, durch die ein Gas geleitet und ein im Wesentlichen entgegen der Schwerkraftrichtung sich bewegender Gasstrom gebildet werden kann, und
b) einen Ultraschallzerstäuber, der so angeordnet ist, dass ein zwischen Ultraschallquelle und Reflektor in Schwebe gehaltenes Partikel mit einem mittels des Ultraschallzerstäubers zerstäubten Beschichtungsmittels beschichtet werden kann.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße Vorrichtung ferner c) eine Lichtquelle und eine der Lichtquelle gegenüberliegende digitale Kamera zur
schattenfotographischen Überwachung der Beschichtung eines einzelnen in Schwebe gehaltenen Partikels.
Lichtquelle und Kamera sind vorzugsweise so eingerichtet, dass sie zur
schattenfotographischen Überwachung der Beschichtung eines levitierten Partikels geeignet sind, das beispielsweise eine pharmazeutische Darreichungsform, z.B. eine Minitablette sein kann.
In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist die
Ultraschallquelle in Schwerkraftrichtung im Wesentlichen über dem Reflektor angeordnet, wobei der Reflektor mindestens eine Bohrung, bevorzugt eine Mehrzahl von Bohrungen, aufweist, durch die ein Gas geleitet und ein im Wesentlichen entgegen der Schwerkraftrichtung sich bewegender Gasstrom gebildet werden kann. Im Folgenden wird die Erfindung anhand eines Ausführungsbeispiels und hierzu beigefügter Figuren rein zu Veranschaulichungszwecken näher erläutert.
Figur 1. Schematische Darstellung einer Ausführungsform einer erfindungsgemäßen
Vorrichtung.
Figur 2. Draufsicht auf die reflektierende Fläche eines Reflektors der in Figur 1 dargestellten Vorrichtung.
Figur 3. Darstellung des akustischen Gesamtdruckfeldes in einem akustischen Fevitator (ohne Ultraschallzerstäuber). ++ Der akustische Druck beträgt > 10000 Pa;— Der akustische Druck beträgt < -10000 Pa; Der akustische Druck liegt zwischen 4000 und 9999 Pa; -Der akustische Druck liegt zwischen -4000 und -9999 Pa.
Figur 4. Darstellung des akustischen Gesamtdruckfeldes im akustischen Fevitator (mit
Ultraschallzerstäuber). ++ Der akustische Druck beträgt > 10000 Pa;— Der akustische Druck beträgt < -10000 Pa; Der akustische Druck liegt zwischen 4000 und 9999 Pa; -Der akustische Druck liegt zwischen -4000 und -9999 Pa.
Figur 5. Masse der Schichtdicke in mg in Abhängigkeit vom Volumenstrom des
Ultraschallzerstäuber und des Massenanteils von Polyvinylpyrrolidon (PVP) bei einer Sprühzeit von 25 s und bei einer Temperatur am Drucknoten von 40 °C.
Figur 6. Masse der Schichtdicke in mg in Abhängigkeit von der Sprühzeit des
Ultraschallzerstäuber und der Temperatur mit einem Massenanteil von Polyvinylpyrrolidon (PVP) von 20 % und einer Volumenstrom des Ultraschallzerstäuber von 1 mF/min.
Figur 1 zeigt eine vereinfachte schematische Darstellung einer Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung 1. Die Vorrichtung 1 umfasst einen akustischen Fevitator 2 mit einem eine Kammer 16 bildenden Gehäuse 14, einer Ultraschallquelle 3 und einem der Ultraschallquelle 3 gegenüberliegenden Reflektor 4. Die Ultraschallquelle 3 ist oberhalb des Reflektors 4 und konzentrisch damit angeordnet. Zwischen Ultraschallquelle 3 und Reflektor 4 kann eine stehende Ultraschallwelle mit mehreren Druckknoten zur Levitation eines Partikels 5 erzeugt werden. Der Abstand zwischen Ultraschallquelle 3 und Reflektor 4 kann mittels einer Mikrometerstellschraube 6 eingestellt werden. Der hier im Querschnitt kreisförmige Reflektor 4 weist kleine Bohrungen 10 (s. Fig. 2) in seiner zur Ultraschallquelle 3 weisenden Stirnfläche 15 auf, durch die ein Gas, z.B. Druckluft, geleitet werden kann, um einen kontrollierten
Volumenstrom des Gases um ein in Schwebe gebrachtes Partikel 5 herum zu erzeugen. In dem Gehäuse 14 sind seitlich zwei einander gegenüberliegende Fenster 12, 13 vorgesehen, vor die eine Lichtquelle 7 und eine Kamera 8 in Höhe des levitierten Partikels 5 positioniert werden können, so dass die Beschichtung des Partikels 5 mittels Shadowgraphie beobachtet werden kann. Die Vorrichtung 1 umfasst darüber hinaus einen Ultraschallzerstäuber 11, der zur Zerstäubung eines Beschichtungsmittels dient, so dass das Beschichtungsmittel auf der
Oberfläche des Partikels 5 abgeschieden werden kann. Die Kammer 16 ist mit hier nicht dargestellten Mitteln, bei denen es sich beispielsweise um ein um die Kammer 16 gewickeltes Heizband handeln kann, beheizbar. Ein Temperatursensor 9 erfasst hier beispielsweise die Temperatur in der Kammer 16. Weitere Temperatursensoren zur Erfassung beispielsweise der Temperatur am Druckknoten können ebenfalls vorgesehen sein. Die Temperatur am
Druckknoten kann von der Kammertemperatur abweichen, beispielsweise wenn das Gas des Gasstroms, der um das Partikel erzeugt wird, eine andere, z.B. eine höhere Temperatur aufweist, oder durch Temperaturdifferenzen aufgrund der eingesetzten Heiztechnik.
Wie aus Figur 2 ersichtlich ist, die eine Draufsicht auf die Stirnfläche 15 des Reflektors 4 zeigt, sind zwölf der Bohrungen 10 in der Stirnfläche 15 des Reflektors 4 kreisförmig um eine zentrale Bohrung 10 herum angeordnet. Andere Anordnungen sind aber ebenfalls möglich.
Ausführungsbeispiel
Die in Figur 1 dargestellte Vorrichtung 1 wurde zur Beschichtung von Minitabletten und kleinen Pellets aus mikrokristalliner Cellulose (Cellets®) eingesetzt. Die Partikel 5 wurden im akustischen Levitator 2 kontaktlos mittels einer stehenden Ultraschallwelle positioniert und mit einer Polymerlösung beschichtet. Wenn der Abstand zwischen Ultraschallquelle 3 und
Reflektor 4 einem Vielfachen der halben Wellenlänge der Ultraschallwelle beträgt, wird eine stehende Ultraschallwelle gebildet (Tuckermann, R., Bauerecker, S., Neidhart, B., 2001, Physik in unserer Zeit 32, 69-75). Der Abstand zwischen Ultraschallquelle 3 und Reflektor 4 kann mittels der Mikrometerstellschraube 6 am Reflektor 4 eingestellt werden. Zur Beschichtung wurden die zu beschichtenden schwebenden Partikel 5 mittels des Ultraschallzerstäubers 11 mit einer Polyvinylpyrrolidon-Lösung besprüht. Während des Beschichtungs Vorgangs wurde ein durch die Bohrungen 10 im Reflektor geführter kontrollierter Druckluft- Volumenstrom erzeugt, um Bedingungen in einem Wirbelschichtreaktor nachzustellen, da dort für die Verwirbelung Druckluft genutzt wird. Zudem wurden die Lichtquelle 7 und die Kamera 8 verwendet, um mittels Shadowgraphie die Beschichtung zu beobachten. Durch Bildvergrößerung wird einerseits das Anheften der Beschichtungslösung in Form von kleinen Hügeln sichtbar, andererseits ist auch erkennbar, dass das schwebende Partikel 5 sich bei einer Beschichtung vom Druckknoten nach unten verschiebt. Die Versuche im akustischen Levitator 2 wurden in einem Wirbelschichtreaktor erfolgreich validiert, indem die Oberflächen der beschichteten Partikel 5 mit Hilfe der Rasterelektronenmikroskopie (REM) verglichen wurden.
Die Ultraschallquelle 4 umfasst eine mit einem Ultraschallwandler verbundene Sonotrode. Der Ultraschallwandler ist mit einem Ultraschallgenerator verbunden, der hier eine Frequenz von bevorzugt 40 kHz erzeugt und in diesem Fall mit einer Feistung von 25 Watt betrieben wurde. Der Durchmesser im Bereich der zum Reflektor 4 weisenden im Querschnitt kreisförmigen Stirnfläche 17 der Sonotrode der Ultraschallquelle 3 betrug 22,1 mm, der Durchmesser des Reflektors 4 im Bereich von dessen Stirnfläche 15 betrug 38,4 mm. Im Reflektor 4 befanden sich dreizehn Bohrungen 10 mit einem Durchmesser von 0,5 mm (Fig. 2). Durch diese
Bohrungen 10 wurde Druckluft geleitet, deren Volumenstrom (0,1-10 NF/min) durch einen Massendurchflussregler kontrolliert werden konnte.
Durch den erzeugten Gasstrom ist es möglich, einen reduzierten Anteil der Verwirbelungsluft in einem Wirbelschichtreaktor zu simulieren. Da die Ultraschallquelle 3 und der Reflektor 4 sich in einer beheizbaren Kammer 16 befinden, ist es darüber hinaus möglich, die
Kammertemperatur und damit die Temperatur am Druckknoten zu variieren, beispielsweise in einem Bereich von 20-130 °C. Die Kammertemperatur wird mit einem Temperatursensor 9 (Pt 100) gemessen. Gegebenenfalls kann alternativ oder zusätzlich auch die Temperatur am Druckknoten mit einem Termperatursensor gemessen werden. Zur Beschichtung wird ein Ultraschallzerstäuber 11 eingesetzt. Dieser umfasst einen Ultraschallgenerator, einen Ultraschallwandler und eine Zerstäuber-Sonotrode. Der Ultraschallgenerator wird mit 200 Watt betrieben und erzeugt eine Frequenz von 24 kHz. Die Zerstäuber-Sonotrode besitzt einen Durchmesser von 10 mm, wobei der Durchmesser der Öffnung 3 mm beträgt. Die
Beschichtungslösung wird mittels einer hier nicht dargestellten Spritzenpumpe in die
Zerstäuber-Sonotrode gefördert, an der ein feiner Sprühstrahl entsteht. Dieser Sprühstrahl wird auf das schwebende Partikel gerichtet, um das schwebende Partikel zu beschichten.
Das zu beschichtende Partikel 5 befand sich in einem Druckknoten einer stehenden
Ultraschallwelle und wurde mittels des Ultraschallzerstäubers 11 im Druckknoten beschichtet. Um das Partikel 5 gleichmäßig zu beschichten, rotierte das Partikel 5 im Druckknoten. Eine Rotation konnte bewirkt werden durch Änderung des Abstandes zwischen der Ultraschallquelle 3 und dem Reflektor 4 oder durch Verwirbelung des schwebenden Partikels 5 mittels des geringen Luftstroms aus dem Reflektor 4. Auch wenn das Partikel 5 während der Beschichtung an Masse gewann, die stabilste Lage im Druckknoten verließ und somit noch weiter unterhalb des Zentrum des Druckknoten lag, konnte es zu einer Rotation kommen. Sowohl beschichtete als auch unbeschichtete Partikel 5 rotierten im akustischen Levitationsfeld. Im Lalle einer ellipsoiden Minitablette mit einer Länge von 2 mm erfolgt am häufigsten eine Rotation um die horizontale Längsachse. Eine Rotation um die vertikale Achse findet seltener statt und ist zudem langsamer. Ein diagonales Kippen tritt nur ein, wenn die Tablette in einer instabilen Position liegt und aus dem Ultraschallfeld austritt.
Mit Hilfe des Computerprogramms Comsol® (Comsol Multiphysics GmbH, 37073 Göttingen, Deutschland) wurde der akustische Gesamtdruckpegel berechnet und in einem 2D-Modell graphisch dargestellt (s. Pig. 3 und Pig. 4). Pigur 3 zeigt den akustischen Gesamtdruckpegel in einem Levitator 2 ohne Ultraschallzerstäuber 11 (nicht gemäß der Erfindung), Pigur 4 den akustischen Gesamtdruckpegel in einem Levitator 2 einer erfindungsgemäßen Vorrichtung 1 mit Ultraschallzerstäuber 11.
Wie aus Pigur 3 ersichtlich, ist der akustische Gesamtdruckpegel bei dem einfachen akustischen Levitator 2 symmetrisch um die mittlere Achse aufgetragen. Es ist auffällig, dass sich Bereiche mit einem hohen Druckpegel mit Bereichen von niedrigeren Druckpegeln abwechseln. Auf der mittleren Achse bilden sich Druckknoten mit hohen Drücken, wobei der mittlere Knoten den höchsten Druck im akustischen Levitationsfeld aufweist. Der Druckgradient nimmt vom Zentrum aus nach oben bzw. unten hin ab.
Wie aus Figur 4 ersichtlich, ist das akustische Gesamtdruckfeld bei einer erfindungsgemäßen Vorrichtung 1 mit einem akustischen Levitator 2 mit seitlichem Zugang für den
Ultraschallzerstäuber 11 überraschenderweise um die mittlere Achse nicht symmetrisch.
Ursache ist wahrscheinlich der Massenstrom des wässrigen Beschichtunsmittels von dem Ultraschallzerstäuber und die Erzeugung einer zusätzlichen Ultraschallfrequenz durch den hier auf der linken Seite des Levitators 2 befindlichen Zugang für den Ultraschallzerstäuber. Der Zugang und die zweite Ultraschallquelle haben einen geringen Einfluss auf die Druckfelder, welche mittig (x = 0 und y = 0) sitzen und über dem Reflektor liegen (s. Fig. 3 und 4).
Anhand der Beschichtung von Minitabletten mit Polyvinylpyrrolidon (PVP) wurde ein statistischer Versuchsplan am akustischen Levitator 2 durchgeführt, dessen Ergebnisse exemplarisch am Wirbelschichtreaktor validiert wurden. Dabei wurde der Einfluss des
Massenanteils an PVP, der Sprühzeit, des Volumenstroms des Ultraschallzerstäubers 11 und der Temperatur auf die Beschichtung untersucht. In Fig. 5 und 6 sind die Ergebnisse des statistischen Versuchsplans dargestellt. Da der Signifikanzwert (p-Wert) bei 0.007 lag, handelte es sich um ein höchst signifikantes Modell des statistischen Versuchsplans. Der PVP- Massenanteil beeinflusste am stärksten die Masse der Beschichtung. Der Volumenstrom des Ultraschallzerstäubers und die Sprühzeit übten ebenfalls einen starken Einfluss aus. Der Einfluss der Temperatur auf die Beschichtungsmasse war in dem Bereich von 40-100 °C zwar nicht ausgeprägt, aber immer noch signifikant.
Partikel 5, die mit Polyvinylpyrrolidon in einer erfindungsgemäßen Vorrichtung 1 und in einem Wirbelschichtreaktor bei 80 °C beschichtet wurden, wurden bezüglich ihrer Oberfläche mit Hilfe der Rasterelektronenmikroskopie (REM) verglichen (nicht dargestellt). Die Pellets wurden in der erfindungsgemäßen Vorrichtung 1 mit einem Ultraschallzerstäuber 11 und im Wirbelschichtreaktor mit einem Druckluftzerstäuber beschichtet. Dabei wurden jeweils Partikel mit einer hohen und geringen Schichtmasse beschichtet. Beide Oberflächen wiesen ein ähnliches Erscheinungsbild auf. Proben mit hoher Schichtmasse wiesen jeweils eine mit einer von feinen Rissen durchzogenen glatten Beschichtung auf. Partikel mit geringer Schichtmasse zeigten jeweils leicht bedeckte und unbedeckte Flächen. Ein unbeschichtetes Pellet wies demgegenüber eine raue Oberfläche auf. Es zeigt sich somit, dass Beschichtungen von Partikeln, die mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellt wurden, mit Beschichtungen vergleichbar sind, die nach dem Stand der Technik mittels eines Wirbelschichtreaktors hergestellt wurden. Das erfindungsgemäße Verfahren ist damit zur Simulation von Beschichtungs Vorgängen im Wirbelschichtverfahren gut geeignet.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Beschichtung eines einzelnen Partikels (5), wobei:
a) das einzelne Partikel (5) mittels akustischer Levitation berührungslos in der Schwebe gehalten wird,
b) ein sich bewegender und das einzelne Partikel (5) umfließender Gasstrom gebildet wird, c) das in Schwebe gehaltene und vom Gasstrom umflossene einzelne Partikel (5) mit einem Beschichtungsmittel beschichtet wird, und
d) der Beschichtungsprozess mittels eines messtechnischen Verfahrens überwacht wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei
a) das einzelne Partikel (5) mittels akustischer Levitation zwischen einer Schallquelle (3), bevorzugt einer Ultraschallquelle, und einem Reflektor (4) berührungslos in der Schwebe gehalten wird, wobei Schallquelle (3) und Reflektor (4) in Schwerkraftrichtung im
Wesentlichen übereinander angeordnet sind,
b) ein im Wesentlichen entgegen der Schwerkraftrichtung sich bewegender und das einzelne Partikel (5) umfließender Gasstrom gebildet wird,
c) das in Schwebe gehaltene und vom Gasstrom umflossene einzelne Partikel (5) mit einem Beschichtungsmittel beschichtet wird, und
d) der Beschichtungsprozess mittels eines optischen messtechnischen Verfahrens überwacht wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Beschichtungsprozess mittels
Shadowgraphie überwacht wird.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das einzelne Partikel (5) einen Durchmesser von >100 pm aufweist.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das in Schwebe gehaltene und vom Gasstrom umflossene einzelne Partikel (5) mit einem Beschichtungsmittel beschichtet wird, indem das Beschichtungsmittel in flüssiger Form mittels eines Ultraschallzerstäubers (11) zerstäubt und auf dem Partikel abgelagert wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, wobei die Schallquelle (3) in Schwerkraftrichtung im Wesentlichen über dem Reflektor (4) angeordnet ist und der Reflektor (4) mit mindestens einer Bohrung (10), bevorzugt mit einer Mehrzahl von Bohrungen (10), ausgestattet ist, durch die der Gasstrom im Wesentlichen entgegen der Schwerkraftrichtung zu dem einzelnen Partikel (5) geleitet wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 6, wobei zwischen der Schallquelle (3) und dem Reflektor (4) eine stehende Schallwelle mit einer Mehrzahl von Druckknoten erzeugt wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 7, wobei das einzeln Partikel (5) etwa mittig zwischen der Schallquelle (3) und dem Reflektor (4) in Schwebe gehalten wird.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das einzelne Partikel (5) eine pharmazeutische Darreichungsform oder ein Bestandteil davon ist, bevorzugt eine
Minitablette oder ein Pellet aus mikrokristalliner Cellulose.
10. Vorrichtung (1) zur Durchführung eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 9, umfassend
a) einen akustischen Levitator (2) zum berührungslosen Inschwebehalten eines einzelnen Partikels (5) zwischen einer Schallquelle (3) und einem Reflektor (4), wobei die Schallquelle (3) oder der Reflektor (4) mindestens eine Bohrung (10) aufweisen, durch die ein Gas geleitet und ein in Richtung des einzelnen in Schwebe gehaltenten Partikels (5) sich bewegender Gasstrom gebildet werden kann, und
b) einen Zerstäuber (11), der so angeordnet ist, dass ein zwischen der Schallquelle (3) und dem Reflektor (4) in Schwebe gehaltenes Partikel mit einem mittels des Zerstäubers (11) zerstäubten Beschichtungsmittel beschichtet werden kann.
11. Vorrichtung (1) nach Anspruch 10, umfassend
a) einen akustischen Levitator (2) zum berührungslosen Inschwebehalten eines einzelnen Partikels (5), wobei die Schallquelle (3) eine Ultraschallquelle ist, und wobei die Schallquelle (3) und der Reflektor (4) in Schwerkraftrichtung im Wesentlichen übereinander angeordnet sind, und wobei die Schallquelle (3) oder der Reflektor (4) mindestens eine Bohrung (10) aufweisen, durch die ein Gas geleitet und ein im Wesentlichen entgegen der
Schwerkraftrichtung sich bewegender Gasstrom gebildet werden kann, und
b) einen Ultraschallzerstäuber (11), der so angeordnet ist, dass ein zwischen der Schallquelle (3) und dem Reflektor (4) in Schwebe gehaltenes Partikel mit einem mittels des
Ultraschallzerstäubers (11) zerstäubten Beschichtungsmittel beschichtet werden kann.
12. Vorrichtung (1) nach Anspruch 10 oder 11, ferner umfassend
c) eine Lichtquelle (7) und eine der Lichtquelle (7) gegenüberliegende digitale Kamera (8) zur schattenfotographischen Überwachung der Beschichtung eines einzelnen in Schwebe gehaltenen Partikels (5).
13. Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 10 bis 12, wobei die Schallquelle (3) in Schwerkraftrichtung im Wesentlichen über dem Reflektor (4) angeordnet ist, und wobei der Reflektor (4) mindestens eine Bohrung (10), bevorzugt eine Mehrzahl von Bohrungen (10), aufweist, durch die ein Gas geleitet und ein im Wesentlichen entgegen der Schwerkraftrichtung sich bewegender Gasstrom gebildet werden kann.
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