WO2019017814A1 - Ингибитор вируса гепатита в (вгв) - Google Patents
Ингибитор вируса гепатита в (вгв) Download PDFInfo
- Publication number
- WO2019017814A1 WO2019017814A1 PCT/RU2018/000126 RU2018000126W WO2019017814A1 WO 2019017814 A1 WO2019017814 A1 WO 2019017814A1 RU 2018000126 W RU2018000126 W RU 2018000126W WO 2019017814 A1 WO2019017814 A1 WO 2019017814A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- hbv
- formula
- methyl
- inhibitor
- carboxamide
- Prior art date
Links
- 229940127009 HBV antigen inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 61
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 claims abstract description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 34
- -1 pyrrolidine- 1 -sulfonyl Chemical group 0.000 claims description 33
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 claims description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 22
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 18
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 17
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 14
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 13
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 12
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 claims description 11
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 11
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 claims description 10
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 7
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 7
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 claims description 7
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 claims description 7
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims description 6
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- NIXPJSDXYCVAQD-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-sulfamoylpyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CN1C=C(S(N)(=O)=O)C=C1C(O)=O NIXPJSDXYCVAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960004693 tenofovir disoproxil fumarate Drugs 0.000 claims description 3
- BMJVQYHTHIXBKH-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopentylsulfamoyl)-4-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C(S(=O)(=O)NC2CCCC2)=C1 BMJVQYHTHIXBKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 claims 10
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- LDEKQSIMHVQZJK-CAQYMETFSA-N tenofovir alafenamide Chemical compound O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1 LDEKQSIMHVQZJK-CAQYMETFSA-N 0.000 claims 1
- 229960004946 tenofovir alafenamide Drugs 0.000 claims 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 abstract description 84
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 abstract description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 11
- 241000700605 Viruses Species 0.000 abstract description 10
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 abstract description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 abstract description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 11
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MXBLZLWZAHUKLU-UHFFFAOYSA-N 2-sulfamoylbenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O MXBLZLWZAHUKLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 8
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 8
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 8
- KKMFSVNFPUPGCA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-(4-hydroxypiperidin-1-yl)sulfonyl-n-(3,4,5-trifluorophenyl)benzamide Chemical compound C1CC(O)CCN1S(=O)(=O)C1=CC(C(=O)NC=2C=C(F)C(F)=C(F)C=2)=CC=C1F KKMFSVNFPUPGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- SXZUZUQZZIEKBN-UHFFFAOYSA-N 3-sulfamoyl-1H-pyrrole-2-carboxamide Chemical class NC(=O)c1[nH]ccc1S(N)(=O)=O SXZUZUQZZIEKBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 4
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- SVUJNSGGPUCLQZ-FQQAACOVSA-N tenofovir alafenamide fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1.O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1 SVUJNSGGPUCLQZ-FQQAACOVSA-N 0.000 description 4
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 4
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 4
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 4
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BBLXLHYPDOMJMO-UHFFFAOYSA-N 5-(butan-2-ylsulfamoyl)-n-(3,4-difluorophenyl)-2-fluorobenzamide Chemical compound CCC(C)NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C(C(=O)NC=2C=C(F)C(F)=CC=2)=C1 BBLXLHYPDOMJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- FVNJBPMQWSIGJK-HNNXBMFYSA-N methyl (4r)-4-(2-chloro-4-fluorophenyl)-2-(3,5-difluoropyridin-2-yl)-6-methyl-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N=C(NC(C)=C2C(=O)OC)C=2C(=CC(F)=CN=2)F)=CC=C(F)C=C1Cl FVNJBPMQWSIGJK-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 108020004638 Circular DNA Proteins 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- IIKHONWHFIKUQV-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-methylpyrrole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CN1C IIKHONWHFIKUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIIKOURGUCCBAO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chlorosulfonyl-1-methylpyrrole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CN1C PIIKOURGUCCBAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N (2r,3r,4r,5s)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DEVUYWTZRXOMSI-UHFFFAOYSA-N (sulfamoylamino)benzene Chemical compound NS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 DEVUYWTZRXOMSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrimidine Chemical compound C1NC=CC=N1 WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpyrrole Chemical compound CN1C=CC=C1 OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LDYSKQBCMXRUGA-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C(N)=O)C=C1Cl LDYSKQBCMXRUGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- BGMJILGFGMANML-UHFFFAOYSA-N CC(CCC1)CN1S(c1c[n](C)c(C(Nc(cc2Cl)ccc2OC)=O)c1)(=O)=O Chemical compound CC(CCC1)CN1S(c1c[n](C)c(C(Nc(cc2Cl)ccc2OC)=O)c1)(=O)=O BGMJILGFGMANML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPBCRZJPHJYFDL-UHFFFAOYSA-N CC(CCC1)CN1S(c1c[n](C)c(C(Nc2cccc(Cl)c2)=O)c1)(=O)=O Chemical compound CC(CCC1)CN1S(c1c[n](C)c(C(Nc2cccc(Cl)c2)=O)c1)(=O)=O PPBCRZJPHJYFDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRZCZFKMKZNEEL-UHFFFAOYSA-N C[n]1c(C(Nc2cc(Cl)ccc2)=O)cc(S(N2CCCC2)(=O)=O)c1 Chemical compound C[n]1c(C(Nc2cc(Cl)ccc2)=O)cc(S(N2CCCC2)(=O)=O)c1 IRZCZFKMKZNEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRTDUUPWJOZEJM-UHFFFAOYSA-N C[n]1c(C(Nc2cccc(Cl)c2)=O)cc(S(N2CCCCCC2)(=O)=O)c1 Chemical compound C[n]1c(C(Nc2cccc(Cl)c2)=O)cc(S(N2CCCCCC2)(=O)=O)c1 HRTDUUPWJOZEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDNWOSOZYLHTCG-UHFFFAOYSA-N Dichlorophen Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1CC1=CC(Cl)=CC=C1O MDNWOSOZYLHTCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 101710142246 External core antigen Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241000282838 Lama Species 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYVIMQSREXRFIT-UHFFFAOYSA-N N-sulfamoyl-1H-pyrrole-2-carboxamide Chemical class N1C(=CC=C1)C(=O)NS(N)(=O)=O AYVIMQSREXRFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090001074 Nucleocapsid Proteins Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000271567 Struthioniformes Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000006943 Uracil-DNA Glycosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010072685 Uracil-DNA Glycosidase Proteins 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010003533 Viral Envelope Proteins Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003377 anti-microbal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095643 calcium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229940001018 emtriva Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940074057 epivir hbv Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITEHJLDXLWOPGX-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-methyl-4-sulfamoylpyrrole-2-carboxylate Chemical class CCOC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CN1C ITEHJLDXLWOPGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 231100000206 health hazard Toxicity 0.000 description 1
- SPSXSWRZQFPVTJ-ZQQKUFEYSA-N hepatitis b vaccine Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1N=CN=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 SPSXSWRZQFPVTJ-ZQQKUFEYSA-N 0.000 description 1
- 229940124736 hepatitis-B vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001553 hepatotropic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940006116 lithium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000816 magnesium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M potassium;octadecanoate Chemical class [K+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 229940021993 prophylactic vaccine Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000003762 quantitative reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001355 tenofovir disoproxil Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000004571 thiomorpholin-4-yl group Chemical group N1(CCSCC1)* 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 244000000009 viral human pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
- C07C311/43—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/664—Amides of phosphorus acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
Definitions
- HBV Hepatitis B Inhibitor
- the present invention relates to inhibitors of the hepatitis B virus (HBV, HBV) as chemotherapeutic agents for the treatment of HBV.
- HBV hepatitis B virus
- Hepatitis B is an infectious inflammatory liver disease that occurs as a result of the introduction of HBV into the body and is a serious global public health problem. It can cause both acute and chronic diseases and put people at high risk of death from cirrhosis and liver cancer.
- Hepatitis B is an important occupational health hazard.
- Hepatitis B vaccine has been available since 1982. The vaccine is 95% effective in preventing infection and the development of chronic diseases and liver cancer due to hepatitis B.
- HBV ulcerative colitis
- hepatitis B forms of hepatitis B, in the whole population, is at the level of 13-14 per 100 thousand
- HBV is unique among human pathogenic viruses. It belongs to hepadnavirov-DNA-containing hepatotropic viruses. HBV has a spherical shape, diameter 42 nm, complex structure. In the center of the nucleocapsid, consisting of 90 dimers of the core antigen protein (HBcAg), is the virus genome, which is represented partially by two stranded circular DNA, and the DNA polymerase enzyme. The outer lipoprotein envelope contains the HBsAg surface antigen (Australian antigen), which has 4 subtypes with antigenic differences. There are mutant strains of the virus for the HBsAg and HbeAg antigens.
- HBsAg core antigen protein
- HBeAg and HBsAg circulate in the blood, HBcAg is found only in the liver tissue, antibodies are formed to all major antigens - anti-HBc, anti-HBe and anti-HBs.
- HBV is exceptionally highly resistant to the environment. At 100 ° C, it dies after 30 minutes, remains in the refrigerator for up to a year, in a frozen state - 20 years, in a dry plasma — 25 years. A solution of 1–2% chloramine inactivates the virus after 2 hours, and 1, 5% formalin solution — after 7 days. When autoclaving at 120 ° C, the virus dies after 5 minutes [http://medbe.ru].
- HBV prophylactic vaccine Despite the availability of an effective HBV prophylactic vaccine, the burden of chronic HBV infection is still a serious unmet global medical problem due to suboptimal treatment options and a steady new infection rate in most parts of the developing world. Modern methods of treatment are limited to only two classes of agents (interferon and nucleoside analogues - viral polymerase inhibitors). Drug resistance, low efficacy and tolerability problems limit their impact. Low rates of HBV treatment are due, at least in part, to the presence and persistence of covalently closed circular DNA (cccDNA) in the nucleus of infected hepatocytes. However, persistent HBV DNA suppression slows the progression of liver disease and helps prevent hepatocellular carcinoma.
- cccDNA covalently closed circular DNA
- HBV therapy for new therapeutic agents that treat, improve or prevent HBV infection.
- the introduction of these therapeutic agents to a patient infected with HBV, either as monotherapy or in combination with other anti-HBV drugs or auxiliary methods, will lead to a significant improvement in the prognosis, a decrease in the progression of the disease and its cure.
- HBV viral capsids consisting of core antigen molecules play a significant role in the HBV life cycle. HBV capsids protect the viral genome during its transfer between cells, and also play a central role in the process of viral replication, including the encapsidation and replication of the viral genome, the formation and secretion of viral particles. Viral capsids also respond to changes in external conditions when they enter the cell, and provide for the release of the viral genome from viral envelope proteins. It has been shown that the correct assembly of viral capsids is necessary for the virulence of viral particles.
- the core antigen impose significant evolutionary restrictions on its primary structure, which leads to low variability of the latter.
- mutations in the core antigen gene that violate its self-assembly into viral capsid lead to complete or partial loss of viability of the virus.
- the less variability is observed in the molecular target of the drug the less likely the emergence of viable drug resistant mutants in the clinic.
- spontaneous mutations in the core antigen gene are observed only in 4 out of 183 condons.
- the core antigen inhibitors may have a lower likelihood of developing resistance compared to the drugs currently used.
- therapy aimed at inhibition of the core antigen may be less susceptible to the development of resistance compared to traditional therapy aimed at inhibiting the active sites of enzymes.
- the previously described antiviral drugs for HIV, rhinoviruses and HBV which bind to viral capsids and inhibit their functions, are pharmacological evidence that the viral core antigen is a promising molecular target for the development of antiviral drugs.
- One of the first sufficiently effective inhibitors of the HBV core antigen in vitro is heteroaryl dihydropyrimidine BAY 41-4109.
- the antiviral activity of BAY 41-4109 on HepG2.2.15 cells, constitutively expressing HBV, showed an IC50 of about 202 nM without cellular toxicity [N. Brezillon at al. Antiviral activity of Bay 41-4109 on hepatitis B virus in humanized Alb-uPA / SCID mice.
- Patent EP3085368, prior. 01.07.201 1 including at least one compound of the general formula DVR
- R2 is a substituent selected from the group consisting of H, CH 3 , CF 3 , F and C1;
- R3 is a substituent selected from the group consisting of H, CH 3 , F, and O;
- R4 is a substituent selected from the group consisting of H, CH 3 , F and C1;
- R5 is a substituent selected from the group consisting of H and CI;
- R7 is a substituent selected from the group consisting of H, CI, F and Br;
- R9 is a substituent selected from the group consisting of H, CH 3 , F and C1;
- R x is a substituent selected from the group consisting of fragments of primary and secondary amines, azepan-1-yl, piperidin-1-yl, morpholin-4-yl and thiomorpholin-4-yl.
- SBA sulfamoyl benzamide
- NVR general formula NVR
- Tables 1–3 present compounds of the general formula NVR, for which “activity” is shown with respect to HBV over 50% at a concentration of 10 mM. This means that the activity of the compound of the general formula NVR is EC50 ⁇ 10 mM (the exact values are 1C 5 o For some compounds, the patent is not given).
- G 1 are halogen
- G 2 are C 1 -C 4 alkyl or halogen
- G 4 are C ⁇ Cd alkyl, halogen or OH.
- B - represents a 5 or 6-membered aromatic cycle, optionally containing one or more heteroatoms, each of which is independently selected from the group consisting of O, S and N, and optionally substituted by one or more substituents, each of which independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, CI-C3 alkyl, CN, CFH 2 , CF 2 H, and CF 3 ;
- R1 is hydrogen or C1-C3 alkyl
- 8-azaspiro [4,5] or a 5-7 membered saturated ring, optionally containing one or more additional heteroatoms, each independently selected from the group consisting of O, S and N, such a 5-7 membered saturated ring optional substituted by one or more substituents each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C1-C4 alkyloxy, oxo, C ( 0) -C1-C3-alkyl, C1-C4 alkyl, OH, CN, CFH 2 , CF 2 , H and CF 3 .
- NVR 3-778 is effective in treating HBV and is well tolerated [MF Yuen et al. Phase lb Efficacy and Safety of NVR 3-778, a First-class HBV Core Inhibitor, HBeAg-Positive Patients with Chronic HBV Infection, [http://www.natap.org/2017/EASL/EASL_91.htm] .
- HBV core-antigen inhibitors Despite the results achieved in the development of HBV core-antigen inhibitors, the expansion of the range of HBV inhibitors for HBV therapy, in particular, with higher activity, remains relevant.
- the introduction of these therapeutic agents to a patient infected with HBV, either as monotherapy or in combination with other anti-HBV drugs or auxiliary methods, will lead to a significant decrease in the progression of the disease and its cure.
- the subject of this invention are new HBV inhibitors for the treatment and prevention of human HBV infections.
- the inventive inhibitors have high antiviral activity in vitro, favorable metabolic profile, tissue distribution, safety and other attractive pharmaceutical properties, and are suitable for use in the clinic.
- alkyl refers to a straight-chain or branched-saturated hydrocarbon radical containing from one to six carbon atoms.
- Examples of C1-C6 alkyl radicals include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, and tert-butyl.
- cycloalkyl means a monovalent saturated carbocyclic group, which may be monocyclic or multicyclic.
- Representative cycloalkyl groups include, by way of example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, etc.
- crystalline form means the structure of a substance, characterized by the packing of the molecules forming it into one of the types of the crystal lattice.
- polycrystalline form means the structure of a substance having a polycrystalline structure, i.e. consisting of many small single crystals, i.e. crystallites of a certain crystalline form.
- active ingredient (medicinal substance) refers to a physiologically active substance of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, bacterial and so on) origin with pharmacological activity, which is the active ingredient of the pharmaceutical composition.
- drug means a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition) in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other ready-made forms designed to restore, correct or change the physiological functions in humans and animals, as well as to treat and disease prevention, diagnosis, anesthesia, contraception, cosmetology, and others.
- therapeutic cocktail is a simultaneously administered combination of two or more drugs that have a different pharmacological mechanism of action, and are aimed at different biotargets involved in the pathogenesis of the disease.
- composition means a composition comprising an active compound (substance) and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, auxiliary, distributing and perceptive means of delivery, such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, fragrances, flavors , antibacterial agents, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage.
- pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, fragrances, flavors , antibacterial agents, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage.
- suspending agents examples include ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, and mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be provided with a variety of antibacterial and antifungal agents, such as parabens, chlorobutanol, sorbic acid, and similar compounds.
- the composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride, and the like.
- the prolonged action of the composition can be provided by agents slowing down the absorption of the active principle, for example, aluminum monostearate and gelatin.
- suitable carriers, solvents, diluents, and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil), and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
- suitable carriers are water, ethanol, polyalcohols, and mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil), and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
- fillers are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate, and the like.
- shredders and dispensers are starch, alginic acid and its salts, silicates.
- lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol.
- a pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active ingredient, alone or in combination with another active ingredient, can be administered to animals and humans in a standard administration form, as a mixture with traditional pharmaceutical carriers.
- Suitable standard forms of administration include oral forms such as tablets, gelatin capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and transbukkalnye forms of administration, aerosols, implants, local, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular forms of administration and rectal forms of administration.
- excipient refers to a compound that is used to make a pharmaceutical composition, and is generally safe, non-toxic, and neither biologically nor otherwise undesirable, and includes excipients that are acceptable to veterinary applications as well as pharmacologically acceptable for human use.
- the compounds of this invention may be administered separately, but usually they will be administered in admixture with one or more pharmaceutically acceptable excipients, diluents or carriers selected with regard to the intended route of administration and standard pharmaceutical practice.
- terapéuticaally effective amount means the amount of a substance, prodrug or medication necessary to reduce the symptoms of a disease in a subject.
- the dose of the substance, prodrug or drug will be to meet individual requirements in each case. This dose can vary widely depending on numerous factors, such as the severity of the disease to be treated, the age and general health of the patient, other drugs with which the patient is treated, the method and forms of administration, and the experience of the attending physician.
- the daily dose is from about 0.01 to 10 g, including all values in between, per day in monotherapy and / or in combination therapy.
- the preferred daily dose is from about 0.1 to about 7 grams per day.
- treatment begins with a large initial “loading dose” in order to quickly reduce or eliminate the virus accompanying the decreasing dose to a level sufficient to prevent a surge of infection.
- subject means a mammal that includes, but is not limited to, cattle, pigs, sheep, chickens, turkeys, buffaloes, llamas, ostriches, dogs, cats and humans, preferably the subject is a man.
- pharmaceutically acceptable salt means relatively non-toxic organic and inorganic salts of acids and bases, as claimed in the present invention. These salts can be obtained in situ during the synthesis, isolation or purification of compounds, or prepared specifically. In particular, salts of the bases can be obtained specifically, starting from the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid.
- salts thus obtained are the hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valerate, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates, mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like (A detailed description of the properties of such salts is given in Berge SM, et al., "Pharmaceutical Salts" J.
- Salts of the claimed acids can also be specifically prepared by reacting the purified acid with a suitable base, and metal salts and amines can be synthesized.
- Metals include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts.
- Suitable inorganic bases from which metal salts can be obtained are hydroxide, carbonate, bicarbonate and sodium hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide.
- amines and amino acids are chosen that have sufficient basicity to form a stable salt and are suitable for medical use (in particular, they must have low toxicity).
- amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, and the like.
- tetraalkyl ammonium hydroxides such as choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like, can be used for salt formation.
- the basic amino acids lysine, ornithine and arginine can be used as amino acids.
- the subject of this invention is a new HBV inhibitor, which is a 1-methyl-4-sulfamoyl-1H-pyrrole-2- (3-chlorophenyl) carboxamide of general formula 1 or - (3-chlorophenyl) -5-cyclopentylsulfamoyl-2-fluorobenzamide of formula 2 , its isotopically enriched analog, pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate,
- R represents hydrogen or methyl
- n 1, 2 or 3.
- Preferred inhibitors of the general formula 1 are 4- (pyrrolidin-1-sulfonyl) -1-methyl-1H-pyrrol-2- (3-chlorophenyl) carboxamide (1.1), 1-methyl-4- (3-methylpiperidin-1 - sulfonyl) -1H-pyrrole-2- (3-chlorophenyl) carboxamide (1.2), 1-methyl-4- (3-methylpiperidine-1-sulfonyl) -1 H-pyrrole-2- (3-chloro-4-methoxyphenyl -carboxamide (1.3) and 4- (azepan-1-sulfonyl) -1-methyl-1H-pyrrole-2- (3-chlorophenyl) carboxamide (1.4), their isotopically enriched analogs, pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates ,
- new inhibitors of general formula 1 and formula 2 have comparable or higher activity than the known analogues (table 2).
- DVR-63 and DVR-83 compounds which are closest in structure, according to EP3085368 and inhibitors 43 and 62 in patent application WO 2014033170 are micromolar inhibitors (Table 3) and are inferior in activity to new inhibitors (Table 2) by 1 -2 order.
- the new inhibitors of general formula 1 and formula 2 were also more active than inhibitors of DVR-23, DVR-43 and DVR-56 (Table 1), having prior to the present invention the best combination of substituents (including 3,4-difluorofaniline fragment) for optimal activity [M. R. Campagna, F. Liu, R. Mao, S. Mills, D. Cai, F. Guo, X. Zhao, H. Ye, A. Cuconati, H. Guo, J. Chang, X. Xu, T. M. Block and JT Guo, J. Virol., 2013, 87, 6931-6942.], And more active than the NVR inhibitor 3-778 [EJ Ganel at al.
- the subject of this invention is a pharmaceutical composition, in the form of a tablet, gelatin capsule, pill, powder, granule or chewing gum for combination therapy of hepatitis B, containing in a therapeutically effective amount an inhibitor of general formula 1 or formula 2, including one selected from the HBV inhibitors of formula 1.1 , 1.2, 1.3 or 1.4, and optionally excipients.
- Antiviral combinatorial therapy including HBV
- HBV has been successfully developed in recent years and consists of using a combination of HBV drugs with a different mechanism of action.
- nucleoside inhibitors of HBV DNA polymerase similar to HIV reverse transcriptase (NRTI) are used or proposed for use.
- Lamivudine Formula 4a is used as NRTI [https://www.gsksource.com/pharma/content/dam/GlaxoSmithKline/US/
- Emtricitabine (Brand Name: Emtriva) of formula 4b [https: //www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/16323102], currently used in combination therapy for HIV [https://en.wikipedia.org/wiki/Emtricitabine], but not yet approved as a drug for treating HBV [https: // aidsinfo. nih.gov/drugs/208/ emtricitabine / 0 / patient]
- the subject of this invention is a combined drug in the form of a tablet, gelatin capsule, pill, powder, granule or chewing gum for the combination therapy of hepatitis B, containing in a therapeutically effective amount an inhibitor of general formula 1.1, 1.2, 1.3, 1.4 or formula 2, NRTI and optionally Excipients.
- a more preferred NRTI is Lamivudine of formula 4a and its derivative of formula 4c-g, a more preferred NRTI is substituted Tenofovir of formula 6j, g-r.
- the subject of this invention is a method of treating a subject infected with HBV, comprising administering to the subject a therapeutically effective dose pharmaceutical formulation in the form of a tablet, gelatin capsule, pill, powder, granule or chewing gum containing a HBV core antigen inhibitor of general formula 1.1, 1.2, 1.3, 1.4 or formula 2 and optionally excipients.
- the subject of this invention is also a method of treating a subject infected with HBV, comprising administering to the subject a therapeutically effective dose of a combined pharmaceutical formulation in the form of a tablet, gelatin capsule, pill, powder, granule or chewing gum containing an inhibitor of the HBV core antigen of general formula 1 or 1.1 or 1.2, including selected from HBV core-antigen inhibitors of formula 1.1, 1.2, 1.3, 1.4 or formula 2, NRTI, and optionally excipients.
- the preferred option is a method using a combined pharmaceutical composition comprising, as NRTI, a compound selected from compounds of the formulas 4a-1 3, 6a-g and optionally auxiliary substances.
- a more preferred option is a method using a combination drug that includes Lamivudin of formula 2a or a derivative of formula 2c-g, a substituted tenofovir of formula 4j, g-r, and optionally excipients as the precursor of NRTI.
- the subject of this invention is a method of manufacturing a drug for the combination therapy of hepatitis B, mixing a therapeutically effective amount of an HBV inhibitor of general formula 1 or formula 2 and auxiliary substances, followed by processing the mixture into tablets, gelatin capsules, pills, powders, granules or chewing gums.
- the subject of this invention is also a method of producing a combined drug for treating hepatitis B, mixing a therapeutically effective amount of a HBV core-antigen inhibitor of general formula 1 or formula 2, NRTI and auxiliary substances, followed by processing the resulting mixture into tablets, gelatin capsules, pills, powders, granules or chewing gum.
- the subject of this invention is a method of inhibiting HBV core-antigen, including the introduction into the cell of a compound of general formula 1 or formula 2, isotope-enriched analog, pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, crystalline and polycrystalline form.
- a subject of the present invention is also a method of inhibiting HBV, comprising introducing into a cell a compound of general formula 1 or formula 2, its isotopically enriched analog, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, crystalline and polycrystalline form, and NRTI.
- New inhibitors are compounds whose structural formulas are known. However, in the scientific and patent literature there is no data on the method of their preparation, physicochemical, spectral properties, as well as their biological activity.
- the subject of this invention is also a method of obtaining compounds of General formula 1 and formula 2, their isotopically enriched analogues,
- Example 1 Synthesis of 4- (pyrrolidin-1-sulfonyl) -1-methyl-1H-pyrrole-2- (3-chlorophenyl) carboxamide (1.1), 1-methyl-4- (3-methylpiperidine-1-sulfonyl) - 1 H-pyrrole-2- (3-chlorophenyl) carboxamide (1.2), 1-methyl-4- (3-methylpiperidine-1-sulfonyl) - 1H-pyrrole-2- (3-chloro-4-methoxyphenyl) - carboxamide (1.3) and 4- (azepan-1-sulfonyl) -1-methyl-1H-pyrrole-2- (3-chlorophenyl) carboxamide (1, 4).
- the synthesis of sulfamoylpyrrolcarboxamides 1.1, 1.2, 1.3 and 1.4 was carried out according to scheme 1.
- a three-neck round-bottomed flask equipped with a hermetic mechanical stirrer, an addition funnel, and an effective reflux condenser is charged with a solution of 1 mole of trichloroacetyl chloride in 200 ml of anhydrous ether.
- a solution of 0.94 mol of freshly distilled 1-methyl-1H-pyrrole (EU) in 640 ml of anhydrous ether is added dropwise to the obtained solution during 3 hours.
- the reaction mass is additionally stirred for 1 h, and then a solution of 100 g (0.72 mol) of potassium carbonate in 300 ml of water is slowly added.
- the organic layer is separated and dried over magnesium sulfate, treated with 6 g of norite and filtered.
- Example 3 The antiviral activity of HBV inhibitors of General formula 1 and formula 2.
- Antiviral activity of the tested compounds was determined in the human hepatoma cell line AD38, which carries the integrated hepatitis B virus (HBV) DNA with terminal repeats [Lander S, et. al, Antimicrobal Agents and Chemotherapy, 1997, pg. 1715-1720].
- This cell line was provided by Dr. C. Seeger, Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA). The cytotoxicity of the compounds was assessed in parallel.
- Cells were cultured in complete DMEM / F12 medium with 2 mM L-Glutamine (Thermo Scientific, Cat # 1 1320033), 10% fetal bovine serum (ThermoFisher Scientific, Cat #), 1% solution of antimicrobial antibiotics (ThermoFisher Scientific, Cat # 15240096 ), and 0.3 ⁇ g / ml tetracycline (Sigma, Cat # T7660-5G). Cells were sown in Corning Biocoat 96-well plates (Corning, Cat # 356407) in 225 ⁇ l of complete medium without tetracycline, 20,000 cells per well. The test substances were first dissolved in DMSO (Sigma cat.
- viral DNA was isolated from culture supernatants using the PureLink® Pro 96 Reagent Kit Genomic DNA Purification Kit (ThermoFisher Scientific, Cat # K183104A) using manufacturer's recommendations. After elution, the purified DNA was stored at -20 ° C.
- PCR quantitative real-time polymerase chain reaction
- the PCR method was used using a CFX96TM Real-Time System (Bio-Rad, Hercules, CA) and AmpliTaq Gold® DNA Polymerase (Applied Biosystems®) polymerase.
- dNTP mix (ATP, GTP, CTP - 2 mM, UTP - 4 mM) 2 ⁇ l
- the fluorescent signal was read at the end of each cycle.
- the EC 50 values of the tested compounds (Table 2) were calculated using the Graph Prizm program.
- the cytotoxicity of the test compounds was determined in parallel on the same AD38 cell line.
- Cells were cultured in a black microplate with a transparent bottom (96 cells, 10 4 cells per well) in complete DMEM / F12 medium with 2 mM L-Glutamine (Thermo Scientific, Cat # 1 1320033), 10% fetal bovine serum (ThermoFisher Scientific, Cat #), 1% antimycotic antimycotic solution (ThermoFisher Scientific, Cat # 15240096).
- AD38 cells were seeded into 96-well plates (7.5x10 3 cells per well in 100 ⁇ l nutrient medium), solutions of the tested compounds in the DMEM medium were prepared immediately before use. In total, 9 serial three-fold dilutions were prepared.
- ATPLite kit phosphate-saline buffer (0.2 ml / moon) and then the cells were lysed by adding cell buffer (50 ⁇ l / moon, all indicated reagents are included in the ATPLite kit).
- the microplate was incubated for 5 minutes on a rotating platform at 600 rpm, after which 50 ⁇ l of the substrate solution was added to each well (part of the ATPLite kit). Incubated for another 5 minutes on a rotating platform at 600 rpm, kept for 10 minutes in the dark, and then the luminescence was measured on a TopCount NXT instrument (Packard, Perkin Elmer).
- CC 50 As a quantitative parameter to assess cytotoxicity, we used the value of CC 50 , which corresponds to the concentration of the substance at which 50% of the cells die.
- Calculation of parameter CC50: to calculate the efficiency of inhibition (% Inh) using the formula:% Inh [(L P03 - L EX) / L P03 - L neg)] 100%, where L P03 - positive control, luminescence in cells with cells without substance; L neg - negative control, luminescence in cells with medium without cells; L ex - luminescence in cells with a substance in a certain concentration.
- the CC 50 values of the tested compounds (Table 2) were then calculated using the XLflt 4 program.
- Example 4 The preparation of the drug in the form of tablets. 1750 mg of starch, 1750 mg of milled lactose, 500 mg of talc and 1000 mg of an inhibitor of formula 1.1 or 1.2 or 1.3 or 1.4 or 2 are mixed and pressed into a bar. The resulting bar is crushed into granules and sieved through sieves, collecting granules of 14-16 mesh. The resulting granules are tabletted into tablets of suitable forms weighing 500 mg each.
- Example 5 Obtaining antiviral composition in the form of tablets. Starch (500 mg), ground lactose (800 mg), talc (200 mg), and 1500 mg of an inhibitor of formula 1.1 or 1.2 or 1.3 or 1.4 or 2 were mixed with each other and pressed into a bar. The resulting bar was ground into granules and sieved through a sieve to collect granules of 14-16 mesh. The granules thus obtained were formed into tablets of suitable form weighing 400 or 800 mg each.
- Example 6 The preparation of the drug in the form of capsules.
- An inhibitor of formula 1.1 or 1.2 or 1.3 or 1.4 or 2 is thoroughly mixed with lactose in a ratio of 2: 1.
- the resulting powdered mixture is packaged in 300 mg gelatin capsules of suitable size.
- Example 7 Preparation of an antiviral composition in the form of capsules, an inhibitor of formula 1.1 or 1.2 or 1.3 or 1.4 or 2 was thoroughly mixed with lactose powder in a ratio of 1: 1. The resulting powder mixture was packaged in 200 mg gelatin capsules of suitable size with 400 mg in each capsule.
- Example 8. General method of obtaining the combined pharmaceutical composition. Thoroughly grind and mix 30 g of the inhibitor of formula .1 or 1.2 or 1.3 or 1.4 or 2, 20-30 g of Tenofovir disoproxil fumarate of formula (5) or 1, 5-3.5 g of Tenofovir of formula 6a-g.
- a combined pharmaceutical composition is obtained (Table 5), which is used to obtain a combined drug in the form of a tablet, a gelatin capsule, a pill, a powder, a granule or a chewing gum by a known method.
- Example 9 General method of obtaining the combined pharmaceutical composition (CPK). Thoroughly grind and mix 30 g of an inhibitor of formula 1.1 or 1.2 or 1.3 or 1.4 or 2, 30.0 g of compound (4a-i) and / or 15-35 mg of tenofovir (6a-g). A combined pharmaceutical composition is obtained (Table 6), which is used to obtain a combined drug in the form of a tablet, a gelatin capsule, a pill, a powder, a granule or a chewing gum by a known method.
- the invention can be used in medicine and veterinary medicine.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новым ингибиторам вируса гепатита В (ВГВ, HBV) в качестве химиотерапевтических средств для лечения ВГВ. Эти соединения связываются с кор-антигеном ВГВ и вызывают формирование аберрантных вирусных капсид, не несущих вирусный геном, что приводит к образованию и секреции дефектных (невирулентных) вирусных частиц. Ингибитор ВГВ, представляющий собой соединение общей формулы 1 и формулы 2, его изотопно-обогащенный аналог, фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, кристаллическую или поликристаллическую форму, где R представляет собой водород или метил; n=1, 2 или 3.
Description
Ингибитор вируса гепатита В (ВГВ)
Область техники
Настоящее изобретение относится к ингибиторам вируса гепатита В (ВГВ, HBV) в качестве химиотерапевтических средств для лечения ВГВ.
Предшествующий уровень техники
Гепатит В— это инфекционное воспалительное заболевание печени, возникающее вследствие внедрения в организм ВГВ и представляющее серьезную глобальную проблему здравоохранения. Он может вызывать как острые, так и хронические заболевания и подвергать людей высокому риску смерти от цирроза и рака печени.
По оценкам ВОЗ, 257 миллионов человек живут с инфекцией ВГВ. В 2015 году у пациентов, инфицированных ВГВ, было 887 ООО случаев смерти, в основном из-за осложнений (включая цирроз и гепатоцеллюлярную карциному). Гепатит В является важной профессиональной опасностью для медицинских работников.
Тем не менее, это может быть предотвращено в настоящее время доступной, безопасной и эффективной вакциной. Вакцина против гепатита В доступна с 1982 года. Вакцина эффективна на 95% для профилактики инфекции и развития хронических заболеваний и рака печени из-за гепатита В.
Распространенность ВГВ наиболее высока в Регионе Западной части Тихого океана и Африканском регионе ВОЗ, где инфицировано соответственно 6,2% и 6,1% взрослого населения. В Регионе Восточного Средиземноморья ВОЗ, регионе Юго-Восточной Азии ВОЗ и Европейском регионе ВОЗ, соответственно, инфицировано 3,3%, 2,0% и 1,6 % населения в целом. В регионе Америки инфицировано 0,7% населения
[http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs204/en/]. Число инфицированных в России по разным оценкам достигает от 3 до 6 млн. человек. Заболеваемость хроническими
формами гепатита В, в целом по населению, находится на уровне 13-14 на 100 тыс.
населения Российской Федерации [http://58.rospotrebnadzor.ru/].
ВГВ уникален среди патогенных вирусов человека, относится к гепаднавирусам — ДНК-содержащим гепатотропным вирусам. ВГВ имеет сферическую форму, диаметр
42 нм, сложную структуру. В центре нуклеокапсида, состоящего из 90 димеров белка кор-антигена (HBcAg), расположен геном вируса, представленный частично двух цепочечной кольцевой ДНК, и фермент ДНК-полимераза. Наружная липопротеиновая оболочка содержит поверхностный антиген HBsAg (австралийский антиген), который имеет 4 подтипа, обладающих антигенными различиями. Существуют и мутантные штаммы вируса по антигенам HBsAg и HbeAg. Процесс репликации вируса сложен, возможно образование полноценных вирусов и дефектных, состоящих из HBsAg- частиц, которые не имеют инфекционных свойств. В последние годы открыты новые антигены ВГВ, однако роль их неясна. HBeAg и HBsAg циркулируют в крови, HBcAg обнаруживается только в ткани печени, антитела образуются ко всем основным антигенам — анти-НВс, анти-НВе и анти-HBs. ВГВ отличается исключительно высокой устойчивостью в окружающей среде. При 100 °С погибает через 30 мин, в холодильнике сохраняется до года, в замороженном состоянии — 20 лет, в сухой плазме— 25 лет. Раствор 1— 2 % хлорамина инактивирует вирус через 2 ч, а 1 ,5 % раствор формалина— через 7 сут. При автоклавировании при 120 °С вирус гибнет через 5 мин [http://medbe.ru].
Несмотря на наличие эффективной профилактической вакцины против ВГВ, бремя хронической инфекции ВГВ по-прежнему является серьезной неудовлетворенной мировой медицинской проблемой из-за субоптимальных вариантов лечения и устойчивых темпов новых инфекций в большинстве районов развивающегося мира. Современные методы лечения ограничиваются только двумя классами агентов (интерфероном и нуклеозидными аналогами - ингибиторами вирусной полимеразы). Лекарственная устойчивость, низкая эффективность и проблемы переносимости ограничивают их воздействие. Низкие скорости излечения ВГВ объясняются, по меньшей мере, частично присутствием и стойкостью ковалентно замкнутой кольцевой ДНК (cccDNA) в ядре инфицированных гепатоцитов. Однако стойкое подавление ДНК ВГВ замедляет прогрессирование заболевания печени и помогает предотвратить гепатоцеллюлярную карциному. Текущие цели терапии для ВГВ-инфицированных пациентов направлены на снижение сывороточной ДНК ВГВ до низкого или неопределяемого уровня и, в конечном счете, снижение или предотвращение развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы.
У большинства людей лечение не излечивает инфекцию ВГВ, а только подавляет репликацию вируса. Поэтому большинство людей, которые начинают лечение ВГВ, должны продолжать его всю жизнь [http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs204/en/].
В этой связи в терапии ВГВ существует потребность в новых терапевтических агентах, которые лечат, улучшают или предотвращают ВГВ-инфекцию. Введение этих терапевтических агентов инфицированному ВГВ пациенту либо в виде монотерапии, либо в сочетании с другими анти-ВГВ препаратами или вспомогательными методами приведет к значительному улучшению прогноза, уменьшению прогрессирования заболевания и его излечения.
Вирусные капсиды ВГВ, состоящие из молекул кор-антигена, играют существенную роль в жизненном цикле ВГВ. Капсиды ВГВ защищают вирусный геном при его передаче между клетками, а также играют центральную роль в процессе вирусной репликации, включая инкапсидацию и репликацию вирусного генома, образование и секрецию вирусных частиц. Вирусные капсиды также реагируют на изменение внешних условий при попадании в клетку, и обеспечивают освобождение вирусного генома от вирусных белков оболочки. Было показано, что правильная сборка вирусных капсид необходима для вирулентности вирусных частиц.
Важные функции кор-антигена накладывают существенные эволюционные ограничения на его первичную структуру, что приводит к низкой вариабельности последней. В соответствии с этим, мутации в гене кор-антигена, нарушающие его самосборку в вирусные капсиды, приводят к полной или частичной потере жизнеспособности вируса. Чем меньше вариабельности наблюдается в молекулярной мишени лекарственного препарата, тем менее вероятно появление в клинике жизнеспособных мутантов вируса, резистентных к препарату. Действительно, спонтанные мутации в гене кор-антигена наблюдаются только в 4 из 183 ко донов. Таким образом, ингибиторы кор-антигена могут обладать меньшей вероятностью развития резистентности по сравнению с применяемыми в настоящее время препаратами. Далее, терапия, направленная на ингибирование кор-антигена возможно будет менее подвержена развитию резистентности по сравнению с традиционной терапией, направленной на ингибирование активных центров ферментов. Описанные ранее антивирусные препараты для ВИЧ, риновирусов и ВГВ, связывающиеся с вирусными капсидами и ингибирующие их функции,
являются фармакологическим доказательством того, что вирусный кор-антиген является перспективной молекулярной мишенью для разработки антивирусных препаратов.
Одним из первых достаточно эффективных ингибиторов кор-антигена ВГВ ин витро является гетероарилдигидропиримидин BAY 41-4109. Противовирусная активность BAY 41-4109 на клетках HepG2.2.15, конститутивно экспрессирующие ВГВ, показали IC50 около 202 нМ без клеточной токсичности [N. Brezillon at al. Antiviral activity of Bay 41-4109 on hepatitis В virus in humanized Alb-uPA/SCID mice. PLoS One. 201 1 ; 6(12): e25096. doi: 10.1371/journal.pone.0025096. Epub 201 1 Dec 5.].
Bay 41 -4109
Сравнительно недавно была предложена фармацевтическая композиция [Patent ЕР3085368, prior. 01.07.201 1], включающая по меньшей мере одно соединение общей формулы DVR
DVR
где:
R2 представляет собой заместитель выбранный из группы, включающей Н, СН3, CF3, F и С1; R3 представляет собой заместитель выбранный из группы, включающей Н, СН3, F и О; R4 представляет собой заместитель выбранный из группы, включающей Н, СН3, F и С1; R5 представляет собой заместитель выбранный из группы, включающей Н и CI; R7 представляет собой заместитель выбранный из группы, включающей Н, CI, F и Вг;
R9 представляет собой заместитель выбранный из группы, включающей Н, СН3, F и С1; Rx представляет собой заместитель выбранный из группы, включающей фрагменты первичных и вторичных аминов, азепан-1-ил, пиперидин- 1 -ил, морфолин-4-ил и тиоморфолин-4-ил.
Наиболее активные соединения в ЕР3085368 являются > З,4-дифторфенил)-2-фтор- 5-сульфамоил-бензамиды (II) представленные в табл.7 на стрницах 37 и 38 ЕР3085368, в которых Rx = emo -бутиламино, циклопентиламино, циклогептиламино: ЕС50 = 0.39 мМ, СС50 >50 мМ в клеточной линии AML 12HBV10.
II (ЕР3085368)
Недавно был предложен также способ лечения инфекции ВГВ у нуждающихся в ней индивидуумов, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества сульфамоилбензамида (СБА) общей формулы NVR [US9066932, prior. 21.12.201 1]. Эти СБА являются ингибиторов кор-антигена ВГВ. В патенте представлены многочисленные соединения, соответствующие общей формуле NVR, для которых отсутствуют данные по их активности. В таблицах 1-3 представлены соединения общей формулы NVR, для которых приведена «активность» по отношению к ВГВ более 50% при их концентрации 10 мМ. Это значит, что активность соединения общей формулы NVR имеет значение ЕС50 < 10 мМ (точные значения 1С5о Для отдельных соединений в патенте не приводится).
NVR (US9066932)
где: X и G 1 представляют собой галоген, G 2 представляют собой С 1-С4 алкил или галоген, G4 представляют собой С^Сд алкил, галоген или ОН.
Опубликована также патентная заявка WO 2014033170 (prior. 28.08.2012) в которой заявляются новые соединения общей формулы А1 и фармацевтические композиции, включающие эти соединения
А1 (WO 2014033170 )
где В - представляет собой 5-ти или 6-ти членный ароматический цикл, необязательно содержащий один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, и необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C I -СЗ алкила , CN, CFH2, CF2H и CF3;
R1 представляет собой водород или С1-СЗ алкил;
R2 представляет собой С 1-С6 алкил, С 1-СЗ алкил, бензил, С(= 0)-R5, CFH2, CF2H, CF3 или 3-
7- членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, О, S и N, такое 3-7- членное насыщенное кольцо или C l-алкалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1 -С4 -алкилокси, оксо, С(=0)-С1- СЗ алкил, С1 -С4-алкил, ОН, CN, CFH2, CF2H и CF3;
или R1 и R2 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют фрагмент 1 ,4-диокса-
8- азаспиро[4,5] или 5-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, такое 5-7-членное насыщенное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С4 алкилокси, оксо, С(=0)-С1-СЗ-алкила, С1-С4алкила, ОН, CN, CFH2, CF2, Н и CF3.
В этом ряду соединений имеется значительное число ингибиторов с наномолярной активностью ЕС50 < 300 пМ в клеточной линии HepG2.2.15. В заявке WO 2014033170 максимальную активность с ЕС5о < 100 пМ показали соединения 85 (ЕС5о = 50 пМ), 93 (ЕС50 = 70 пМ), 99 (ЕС50 = 90 пМ), 183 (ЕС50 = 80 пМ), 201 (ЕС50 = 60 пМ) и 222 (ЕС50 = 50
Позже был опубликован скрининг библиотеки, состоящей из 26 900 малых молекул, который привел к открытию ряда СБА, соответствующих общей формуле NVR, которые значительно уменьшали количество внутриклеточной ДНК HBV. Наиболее активными СБА оказались соединения DVR-23, DVR-43 и DVR-56, которые проявили суб- или низкомикромолярную активность как в клетках AML12HBV10, так и в HepDES 19 (Таблица 1). Все три соединения DVR-23, DVR-43 и DVR-56 имеют общие структурные особенности, включают в определенных положениях три атома фтора и алкилсульфамидный фрагмент. Авторы данной работы считают, что это наилучшая комбинация заместителей для оптимальной активности. [М. R. Campagna, F. Liu, R. Мао, С. Mills, D. Cai, F. Guo, X. Zhao, H. Ye, A. Cuconati, H. Guo, J. Chang, X. Xu, Т. M. Block and J. T. Guo, J. Virol., 2013, 87, 6931-6942.].
Дальнейшая оптимизация структуры ингибиторов кор-антигена ВГВ в ряду СБА привела к соединению NVR 3-778, структура которого до настоящего времени полностью не раскрыта.
NVR 3-778
Ингибитор NVR 3-778 имеет ЕС50 = 0,24 мМ в клетках HepG2.2.15 [E.J. Ganel at al. Phase la Safety and Pharmacokinetics of NVR 3-778, a Potential First-ln-Class HBV Core Inhibitor, https://noviratherapeutics.com/wp-content/uploads/2014/1 1 /Novira_2014_AASLD_ poster_LB-19.pdf]. Результаты международного исследовании фазы lb (64 пациента, ранее не получавших никакого лечения гепатитом В; шесть когорт: 100 мг, 200 мг, 400 мг ежедневно, 600 мг два раза в день и 600 мг два раза в день в сочетании С пегилированным интерфероном) показали, что NVR 3-778 эффективен при лечении ВГВ и хорошо переносится [M-F Yuen et al. Phase l b Efficacy and Safety of NVR 3-778, a First-ln-Class HBV Core Inhibitor, in HBeAg-Positive Patients with Chronic HBV Infection, [http://www.natap.org/2016/EASL/EASL_91.htm] .
Несмотря на достигнутые результаты по разработке ингибиторов кор-антигена ВГВ, остается актуальным расширение ассортимента ингибиторов ВГВ для терапии ВГВ, в частности, с более высокой активностью. Введение этих терапевтических агентов инфицированному ВГВ пациенту либо в виде монотерапии, либо в сочетании с другими анти-ВГВ препаратами или вспомогательными методами приведет к значительному уменьшению прогрессирования этого заболевания и его излечению.
Предметом данного изобретения являются новые ингибиторы ВГВ для лечения и профилактики инфекций ВГВ человека. Заявляемые ингибиторы обладают высокой антивирусной активностью ин витро, благоприятным метаболическим профилем, распределением по тканям, безопасностью и другими привлекательными фармацевтическими свойствами, и пригодны для применения в клинике.
Ниже приведены определения различных терминов, используемых для описания данного изобретения. Эти определения применимы к терминам, как они использованы в данном описании и формуле изобретения, если иным не ограничены в конкретных случаях либо по отдельности, либо как часть большей группы.
Термин «алкил», используемый здесь, относится к насыщенным с линейной или разветвленной цепью углеводородным радикалам, содержащим от одного до шести атомов углерода. Примеры алкильных радикалов С1-С6, включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил и трет-бутил.
Термин «циклоалкил» означает моновалентную насыщенную карбоциклическую группу, которая может быть моноциклической или мультициклической. Репрезентативные циклоалкильные группы включают в себя, в качестве примеров, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и пр.
Термин «необязательно замещенный» означает, что упомянутая группа может быть замещена в одном или более положениях любым одним или любой комбинацией радикалов.
Термин «кристаллическая форма» означает структуру вещества, характеризующуюся упаковкой образующих ее молекул в один из видов кристаллической решетки.
Термин «поликристаллическая форма» означает структуру вещества, имеющую поликристаллическое строение, т.е. состоящую из множества мелких монокристаллов, т.е. кристаллитов определенной кристаллической формы.
Термин «активный компонент» (лекарственное вещество) относится к физиологически активному веществу синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, бактериального и так далее) происхождения, обладающему фармакологической активностью, которое является активным ингредиентом фармацевтической композиции.
Термин «лекарственный препарат» означает вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и др. готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
Термин «терапевтический коктейль» представляет одновременно администрируемую комбинацию двух и более лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом фармакологического действия, и направленных на различные биомишени, участвующие в патогенезе заболевания.
Термин «фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя активное соединение (субстанцию) и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов,
замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного компонента, одного или в комбинации с другим активным компонентом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
Термин «инертный наполнитель», используемый в данном описании, относится к соединению, которое используют для получения фармацевтической композиции, и, как правило, безопасному, нетоксичному и ни биологически, ни иным образом нежелательному, и включает в себя вспомогательные вещества, которые являются приемлемыми для применения в ветеринарии, а также фармакологически приемлемыми для человеческого использования. Соединения по данному изобретению могут быть введены отдельно, но обычно их будут вводить в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами, разбавителями или носителями, выбранными с учетом предполагаемого пути введения и стандартно фармацевтической практики.
Термин «терапевтически эффективное количество», используемый здесь, означает количество субстанции, пролекарства или лекарства, необходимое для уменьшения симптомов заболевания у субъекта. Доза субстанции, пролекарства или лекарства будет
соответствовать индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. Эта доза может варьироваться в широких пределах в зависимости от многочисленных факторов, таких как тяжесть заболевания, подлежащего лечению, возраста и общего состояния здоровья пациента, других лекарственных средств, с помощью которых пациент проходит лечение, способа и формы введения и опыта лечащего врача. Для перорального введения суточная доза составляет приблизительно от 0,01 до 10 г, включая все значения между ними, в день в монотерапии и/или в комбинированной терапии. Предпочтительная суточная доза составляет примерно от 0,1 до 7 г в день. Как правило, лечение начинают с большой начальной «нагрузочной дозы», чтобы быстро уменьшить или устранить вирус, сопровождающей убывающую дозу до уровня, достаточного для предотвращения всплеска инфекции.
Термин «субъект» означает млекопитающее, которое включает, но не ограничивается ими, крупный рогатый скот, свиней, овец, кур, индеек, буйволов, лам, страусов, собак, кошек и человека, предпочтительно субъектом является человек.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид,
карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкил аммония, например, такие как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
Предметом данного изобретения являются новый ингибитор ВГВ, представляющий собой 1-метил-4-сульфамоил-1Н-пиррол-2-(3-хлорфенил)карбоксамид общей формулы 1 или -(3-хлорфенил)-5-циклопентилсулфамоил-2-фторобензамид формулы 2, его изотопно- обогащенный аналог, фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват,
кристаллическую или поликристаллическую форму,
1
где R представляет собой водород или метил; п = 1, 2 или 3.
2
Предпочтительными ингибиторами общей формулы 1 являются 4-(пирролидин-1- сульфонил)- 1 -метил- 1 Н-пиррол-2-(3-хлорфенил)карбоксамид (1.1), 1 -метил-4-(3- метилпиперидин-1 -сульфонил)- 1Н-пиррол-2-(3-хлорфенил)карбоксамид (1.2), 1 -метил-4-(3- метилпиперидин- 1 -сульфонил)- 1 Н-пиррол-2-(3-хлор-4-метоксифенил)-карбоксамид ( 1.3) и 4-(азепан-1 -сульфонил)- 1 -метил- 1Н-пиррол-2-(3-хлорфенил)карбоксамид (1.4), их изотопно- обогащенные аналоги, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты,
кристаллические и поликристаллические формы.
Раскрытие изобретения
Неожиданно новые ингибиторы общей формулы 1 и формулы 2 имеют сравнимую или более высокую активность, чем известные аналоги (таблица 2). В ряду новых ингибиторов соединение формулы 2 является рекордсменом по активности (ЕС50 =0,042 μΜ) в сравнении с наиболее активными известными ингибиторами ВГВ.
Таблица 2. Активность и цитотоксичность новых ингибиторов ВГВ в клеточной линии АД38, несущей интегрированный геном ВГВ.
Неожиданный результат состоит также в том, что ближайшие по структуре известные соединения DVR-63 и DVR-83 по патенту ЕР3085368 и ингибиторы 43 и 62 по патентной заявке WO 2014033170 являются микромолярными ингибиторами (Таблица 3) и уступают по активности новым ингибиторам (Таблица 2) на 1 -2 порядка.
Таблица 3. Активность и цитотоксичность известных ингибиторов ВГВ.
Новые ингибиторы общей формулы 1 и формулы 2, оказались также более активными чем ингибиторы DVR-23, DVR-43 и DVR-56 (Таблица 1), имеющие до настоящего изобретения наилучшую комбинацию заместителей (включающую 3,4- дифторфанилиновый фрагмент) для оптимальной активности [М. R. Campagna, F. Liu, R. Мао, С. Mills, D. Cai, F. Guo, X. Zhao, H. Ye, A. Cuconati, H. Guo, J. Chang, X. Xu, Т. M. Block and J. T. Guo, J. Virol., 2013, 87, 6931-6942.], и более активны, чем ингибитор NVR 3-778
[E.J. Ganel at al. Phase la Safety and Pharmacokinetics of NVR 3-778, a Potential First-ln-Class HBV Core Inhibitor, https://noviratherapeutics.com/wp-content/uploads/2014/l l/ Novira_2014_AASLD_ poster LB- 19.pdf] .
Предметом данного изобретения являются фармацевтическая композиция, в форме таблетки, желатиновой капсулы, пилюли, порошка, гранулы или жевательной резинки для комбинированной терапии гепатита В, содержащая в терапевтически эффективном количестве ингибитор общей формулы 1 или формулы 2, в том числе выбранный из ингибиторов ВГВ формулы 1.1, 1.2, 1.3 или 1.4, и необязательно вспомогательные вещества.
Противовирусная комбинаторная терапия, в то числе ВГВ, в последние годы успешно развивается и заключается в использовании комбинации препаратов ВГВ с разным механизмом действия. В частности в случае вируса гепатита В используют или предполагаются к использованию нуклеозидные ингибиторы ДНК-полимеразы ВГВ, сходной с обратной транскриптазой ВИЧ (NRTI).
В качестве NRTI используют Ламивудин формулы 4а [https://www.gsksource.com/pharma/content/dam/GlaxoSmithKline/US/
en/Prescribing_Information/Epivir-HBV/pdf/EPIVIR-HB V-PI-PIL.PDF]. Фторзамещенный Ламивудин, известный как Эмтрицитабин (Brand Name: Emtriva) формулы 4b [https://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/ 16323102], в настоящее время используется в комбинированной терапии ВИЧ [https://en.wikipedia.org/wiki/Emtricitabine], но еще не одобрен в качестве препарата для лечения ВГВ [https://aidsinfo.nih.gov/drugs/208/ emtricitabine/0/patient]
4а,Ь
4а: R1 = H.4b: R1 = F.
Недавно были получены новые NRTI, представляющие собой фосфорамидатные производные Ламивудина и Эмтрицибина формулы 4с-1, обладающие противо-ВГВ
активностью и представляющие интерес для комбинаторной терапии ВГВ [Pat. Appl. US 15221613 (2016). Пат. заявка RU 2017/ 10661 1 (2017)]
4h-l
4: R= i-?r (2c,h), CH2=CHCH2 (2d,i), CH3OCH2CH2 (2e,j), циклобутил (2f, k),
i-PrOC(0)C(S)H(CH3) (2g,l). C(S) - хиральный атом углерода.
В качестве NRTI используют Тенофовир дизопроксил фумарат (Viread®) формулы 5 [https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_ docs/label/2012/ 0225771bl.pdf] и Тенофовир алафенамид полуфумарат (TAF, Vemlidy®) формулы 6а [https://www.gilead.eom/~/media/ files/pdfs/medicines/liver-disease/vemlidy/vemlidy_pi.pdf?la=en].
6a
Недавно были получены новые NRTI, представляющие собой фосфорамидатные производные Тенофовира формулы 6Ь-г, обладающие противо-ВГВ активностью (Таблица 4) и представляющие интерес для комбинаторной терапии ВГВ [Pat. Appl. US 15221613
(2016). Пат. заявки RU 2017/106609 (2017); RU 2017/106610 (2017); RU 2017/10661 1 (2017); RU 2017/106615 (2017)].
6j-r
X = H02CCH =CHC02H, n=l : R = CH2=CHCH2 (6b,j), CH3OCH2CH2 (6c,k), циклобутил (6d,l), -PrOC(0)C(S)H(CH3) (6e,m).
X = H02CCH=CHC02H,; n = 0,5: R = CH2=CHCH2 (6f, n), циклобутил (6g,o).
X = HC1, n = 1 : R = -Pr (6h,p), циклобутил, (6i,r).
Таблица 4. Активность (ЕС5о) по отношению к ВГВ, цитотоксичность (СС5о) и индекс селективности (SI) Тенофовиров общей формулы 6 и BAY 41-4109 (свидетель) в клеточной линии АД38, несущей интегрированный геном ВГВ.
Предметом данного изобретения является комбинированный лекарственный препарат в форме таблетки, желатиновой капсулы, пилюли, порошка, гранулы или жевательной резинки для комбинированной терапии гепатита В, содержащий в терапевтически эффективном количестве ингибитор общей формулы 1.1, 1.2, 1.3, 1.4 или формулы 2, NRTI и необязательно вспомогательные вещества.
Лучшие результаты достигаются, если в качестве NRTI используют соединение, выбранное из ряда 4а-1, 5 и 6а-г.
Более предпочтительным NRTI является Ламивудин формулы 4а и его производное формулы 4c-g, более предпочтительным NRTI является замещенный Тенофовир формулы 6j,g-r.
Предметом данного изобретения является способ лечения субъекта, инфицированного ВГВ, включающий введение субъекту терапевтически эффективной дозы
фапмацевтической крмпозиции в форме таблетки, желатиновой капсулы, пилюли, порошка, гранулы или жевательной резинки, содержащего ингибитор кор-антигена ВГВ общей формулы 1.1, 1.2, 1.3, 1.4 или формулы 2 и необязательно вспомогательные вещества.
Предметом данного изобретения является также способ лечения субъекта, инфицированного ВГВ, включающий введение субъекту терапевтически эффективной дозы комбинированной фапмацевтической крмпозиции в форме таблетки, желатиновой капсулы, пилюли, порошка, гранулы или жевательной резинки, содержащей ингибитор кор-антигена ВГВ общей формулы 1или 1.1 или 1.2, в том числе выбранный из ингибиторов кор-антигена ВГВ формулы 1.1 , 1.2, 1.3, 1.4 или формулы 2, NRTI и необязательно вспомогательные вещества.
Предпочтительным вариантом является способ с использованием комбинированной фапмацевтической крмпозиции, включающей в качестве NRTI соединение выбранное из соединений формул 4а-1 3, 6а-г и необязательно вспомогательные вещества.
Более предпочтительным вариантом является способ с использованием комбинированного лекарственного препарата, включающего в качестве предшественника NRTI Ламивудин формулы 2а или его производное формулы 2c-g, замещенный Тенофовир формулы 4j,g-r и необязательно вспомогательные вещества.
Предметом данного изобретения является способ производства лекарственного препарата для комбинированной терапии гепатита В, смешиванием терапевтически эффективного количества ингибитора ВГВ общей формулы 1 или формулы 2 и вспомогательных веществ с последующей переработкой полученной смеси в таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы или жевательные резинки.
Предметом данного изобретения является также способ производства комбинированного лекарственного препарата для лечения гепатита В, смешиванием терапевтически эффективного количества ингибитора кор-антигена ВГВ общей формулы 1 или формулы 2, NRTI и вспомогательных веществ с последующей переработкой полученной смеси в таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы или жевательные резинки.
Предметом данного изобретения является способ ингибирования кор-антигена ВГВ, включающий введение в клетку соединения общей формулы 1 или формулы 2, его
изотопно-обогащенного аналога, фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, кристаллической и поликристаллической формы.
Предметом данного изобретения является также способ ингибирования ВГВ, включающий введение в клетку соединения общей формулы 1 или формулы 2, его изотопно-обогащенного аналога, фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, кристаллической и поликристаллической формы, и NRTI.
Новые ингибиторы представляют собой соединения, структурные формулы которых известны. Однако в научной и патентной литературе отсуствуют данные об способе их получения, физико-химических, спектральных свойствах, а также об их биологической активности.
Поэтому предметом данного изобретения является также способ получения соединений общей формулы 1 и формулы 2, их изотопно-обогащенных аналогов,
фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, кристаллических и
поликристаллических форм.
Способ получения соединений общей формулы 1 или формулы 2, включающий ацилирование 3-хлоранилина (Е1) соответственно 1-метил-4-сульфамоил-1Н-пиррол-2- карбоновой кислотой общей формулы Е2 или З-циклопентилсульфамоил-4-фтор-бензойной кислотой ЕЗ.
Е1 Е2
и п имеют вышеуказанное значение.
Лучший вариант осуществления изобретения
Настоящее изобретение далее будет описано в связи с определенными вариантами осуществления, которые не предназначены для ограничения его объема. Напротив, настоящее изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем формулы изобретения. Таким образом, следующие примеры,
которые включают в себя конкретные варианты, иллюстрируют, но не ограничивают настоящее изобретение.
Пример 1. Синтез 4-(пирролидин- 1 -сульфонил)- 1 -метил- 1 Н-пиррол-2-(3- хлорфенил)карбоксамид (1.1), 1 -метил-4-(3-метилпиперидин- 1 -сульфонил)- 1 Н-пиррол-2-(3- хлорфенил)карбоксамид (1.2), 1-метил-4-(3-метилпиперидин-1 -сульфонил)- 1Н-пиррол-2-(3- хлор-4-метоксифенил)-карбоксамид (1.3) и 4-(азепан-1 -сульфонил)- 1 -метил- 1Н-пиррол-2-(3- хлорфенил)карбоксамид (1 ,4). Синтез сульфамоилпирролкарбоксамидов 1.1, 1.2, 1.3 и 1.4 осуществляли по схеме 1.
Схеме 1. Схема синтеза сульфамоилпирролкарбоксамидов 1.2(1), 1.2(2) и 1.2(5).
Е15, Е16: X = З-метилпиперидин-1-ил, азепан-1-ил. Е17: R = Н, СН30.
В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную герметичной механической мешалкой, капельной воронкой и эффективным обратным холодильником, загружают раствор 1 моль трихлорацетилхлорида в 200 мл безводного эфира. К полученному раствору прибавляют при перемешивании по каплям в течение 3 ч раствор 0,94 моль свеже перегнанного 1 -метил- 1Н-пиррола (ЕЮ) в 640 мл безводного эфира. Реакционную массу дополнительно перемешивают 1 ч, а затем медленно добавляют раствор 100 г (0,72 моль) карбоната калия в 300 мл воды. Органический слой отделяют и сушат над сульфатом магния, обрабатывают 6 г норита и фильтруют. Растворитель удаляют на паровой бане, а остаток растворяют в 225 мл гексана. Полученный темный раствор кристаллизовали при
охлаждении льдом и перекристаллизовывали из гексана. Получали 2,2,2-трихлор-1-(1 - метил-1Р-пиррол-2-ил)этанон (El 1) с выходом 60%.
Растворяют 2,5 г (0,04 моль) натрия в 300 мл безводного этаноле. К полученному раствору постепенно добавляют 0,3 моль соединения Е11. Полученный раствор перемешивают в 4 ч, затем упаривают в вакууме досуха. Маслянистый остаток распределяли при перемешивании между 200 мл эфира и 25 мл 3N НС1. Эфирный слой отделяли, а водный промывали 100 мл эфира. Эфирные растворы объединяли, промывали 25 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Получали этил 1 -метил- 1Н-пиррол-2-карбоксилат (Е12) с выходом 45-50% в виде вязкого масла.
Добавляют в течение 30 мин к 64 мл (0,96 моль) хлорсульфоновой кислоты при интенсивном перемешивании и при 10°С 20 г (0, 16 моль) соединения Е12. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 4 ч и выливали после охлаждения на 300 г льда. Осадок соединения отфильтровывали, промывали водой, сушили и перекристаллизовывали из бензола. Получали этил 1-метил-4-хлорсульфонил-1Н-пиррол-2-карбоксилат (Е13) с выходом 65%.
К перемешиваемому раствору 0,1 моль амина Е14 и 17 мл (0, 12 моля) триэтиламина в 300 мл диоксана добавляют 0,1 моль сульфохлорида Е13 в течение 5 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают 3 ч при 60°С. Затем смесь выливают в воду. Осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из изопропанола. Получают замещенный этил 1-метил-4-сульфамоил-1Н-пиррол-2- карбоксилат Е15 с выходом 60%.
Смесь 0,15 моль соединения Е15, 200 мл 10% -ного водного раствора NaOH и 7 мл этанола энергично перемешивают и нагревают до 95°С. Затем нерастворимый осадок отфильтровывают, фильтрат охлаждают до комнатной температуры и при перемешивании добавляют 15% НС1 до рН<3. Осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат при 100°С и перекристаллизовывают из смеси вода-ДМФ. Получают 1 -метил-4-сульфамоил-1Н- пиррол-2-карбоновую кислоту (Е16) с выходом 55%.
Суспендируют в 5 мл безводного диоксана 0,001 1 моль кислоты Е16 и 0,16 г (0,001 моль) карбодиимидазола. Полученную смесь при перемешивании нагревают до 40-60°С и
получают прозрачный раствор, к которому прибавляют 0,001 1 моль соответствующего амина Е17. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 -2 ч, охлаждают, разбавляли водой, осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Получают соответствующие сульфамоилпирролкарбоксамиды 1.1, 1.2, 1.3 и 1.4 с выходом 30-70%.
Сульфамоилпирролкарбоксамид 1.1, m/z 377 (М+1), вычислен для молекулярной формулы Ci6Hi8ClN303S молекулярный вес М = 367.86. Сульфамоилпирролкарбоксамид 1.2, IH NMR (400 MHz, DMSO) δ: 10.15 (s, IH), 7.90 (t, J=2.0 Hz, IH), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.1 Hz, IH), 3.94 (s, 3H), 3.41 (t, J=12.0 Hz, 2H), 2.22 (t, J=l 1.0 Hz, IH), 1.90 (t, J=1 1.0 Hz, IH), 1.74-1.60 (m, 3H), 1.57-1.46 (m, IH), 0.87 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.92-0.81 (m, IH). Сульфамоилпирролкарбоксамид 1.3, IH NMR (400 MHz, DMSO) δ: 10.01 (s, IH), 7.87 (d, J=2.4 Hz, IH), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.30 (d, J=2.0 Hz, IH), 7.13 (d, J=9.0 Hz, IH), 3.93 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.41 (t, J=12.0 Hz, 2H), 2.21 (t, J=1 1.0 Hz, IH), 1.89 (t, J=l 1.0 Hz, IH), 1.74-1.59 (m, 3H), 1.57-1.45 (m, IH), 0.86 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.92-0.81 (m, IH). Сульфамоилпирролкарбоксамид 1.4, IH NMR (400 MHz, DMSO) δ: 10.12 (s, IH), 7.90 (s, IH), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.13 (d, J=7.9 Hz, IH), 3.92 (s, 3H), 3.15 (t, J=6.1 Hz, 4H), 1.68-1.61 (m, 4H), 1.55-1.50 (m, 4H).
Пример 2. Синтез ^(3-хлорфенил)-5-циклопентилсулфамоил-2-фторобензамида (2) осуществляют по схеме 2.
Е16 Е17 ЕЗ
В стакан емкостью 2 л помещают 1 л воды, 1,543 моль КОН, 0,617 моль амина Е17 и 500 г мелкотолченого льда. Далее при интенсивном перемешивании прибавляют порциями 0,617 моль сульфохлорида Е16. Смесь перемешивают 3 часа и оставляют на ночь при 20°С. Далее реакционную массу подкисляют 15% раствором НС1. Выпавший осадок отфильтровывают, тщательно промывают водой и перекристаллизовывают из этанола. Получают бензолсульфамид ЕЗ с выходом 60-65 %.
Смесь 4,1 ммоль бензолсульфамид (ЕЗ), 0,78 г (6,27 ммоль) 3-хлоранилина (Е1) и триэтиламина (1,2 г, (1 1 ,9 ммоль) в диоксане (80 мл) охлаждали на ледяной бане и прибавляли 1,0 г (6,47 ммоль) хлорокиси фосфора. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем выливали в холодную воду (500 мл). Продукт экстрагируют этилацетатом (3 χ 100 мл) и очищали на короткой колонке с силикагелем, элюируя эфиром, и получали в виде белого твердого вещества сульфамоилбензамид 2 с выходом 68%. Сульфамоилбензамид 2, 1Н NMR (400 MHz, DMSO) δ: 10.78 (s, 1Н), 8.15-8.04 (m, 1H), 8.05-7.95 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.68-7.52 (m, 2H), 7.41 (t, J=8.1Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.55-3.39 (m, 1H), 1.75-1.47 (m, 4H), 1.47-1.21 (m, 4H).
Пример 3. Противовирусная активность ингибиторов ВГВ общей формулы 1 и формулы 2.
Противовирусную активность тестируемых соединений определяли в клеточной линии гепатомы человека АД38, несущую интегрированную ДНК вируса гепатита В (ВГВ) с терминальными повторами [Lander S, et. al, Antimicrobal Agents and Chemotherapy, 1997, pg. 1715-1720]. Данная клеточная линия была предоставлена Dr. C.Seeger, Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA). Цитотоксичность соединений оценивали в параллельном режиме.
Клетки культивировали в полной среде DMEM/F12 с 2 мМ L-Глютамина (Thermo Scientific, Cat #1 1320033), 10% фетальной бычьей сыворотки (ThermoFisher Scientific, Cat#), 1% раствора антибиотиков-антимикотиков (ThermoFisher Scientific, Cat# 15240096), и 0.3 мкг/мл тетрациклина (Sigma, Cat # T7660-5G). Клетки высевали в 96-луночные планшеты Corning Biocoat (Corning, Cat # 356407) в 225 мкл полной среды без тетрациклина, 20 000 клеток на лунку. Тестируемые вещества сперва растворяли в ДМСО (Sigma cat. D2650), затем в среде DMEM/F12, после чего 9 разведений с Зх-кратным шагом добавляли к клеткам в объеме 225 мкл. Конечные концентрации тестируемых соединений составляли от 10 мкМ до 1 нМ. Каждое разведение препарата тестировалось на трех идентичных лунках. В качестве контроля на ингибирование использовали клетки, культивируемые в присутствии Тетрациклина, т.к. Тетрациклин полностью останавливает репликацию ВГВ в данной клеточной линии. Далее клетки инкубировали при 37°С в увлажненной атмосфере 5%С02 в течение 4 дней.
Выделение секретируемой ДНК ВГВ. Через 4 дня инкубации, вирусную ДНК выделяли из культуральных супернатантов при помощи набора реагентов PureLink® Pro 96 Genomic DNA Purification Kit (ThermoFisher Scientific, Cat # K183104A), используя рекомендации производителя. После элюции очищенную ДНК хранили при -20 °С.
Метод количественной полимеразной цепной реакции реального времени (ПЦР, RT- qPCR).
Метод ПЦР применяли с использованием прибора CFX96TM Real-Time System (Bio- Rad, Hercules, CA) и полимеразы AmpliTaq Gold® DNA Polymerase (Applied Biosystems®).
Состав реакционной смеси:
1 OX reaction buffer 2 мкл
25 мМ MgC12 2 мкл
dNTP mix (ATP,GTP,CTP - 2 мМ, UTP - 4 мМ) 2 мкл
ROX, 50 мкМ (Fisher Scientific 1 17545000 0.04 мкл
20X primers/probe mix (primers 6 мкМ, probe 5 мкМ) 1 мкл
Uracil-DNA Glycosylase (1 U/мкл) 0.15 мкл
AmpliTaq Gold® DNA Polymerase (5и/мкл) 0.1 μΐ
Вода 12.1 1 (до 19.4 мкл)
ДНК ВГВ 0.6μ1
Программа циклов:
50°С - 2 мин
95°С - 10 мин
40 циклов:
95°С - 15 секунд
60°С - 30 секунд
72°С - 30 секунд + 1 секунда на каждый последующий цикл
Считывание флуоресцентного сигнала производили в конце каждого цикла.
Праймеры и флуоресцентные пробы были получены от компании IDT (San Diego, CA): HBV rcDNA-S FAM 56FAM/ATCCTCAAC/ZEN/CACCAGCACGGGACCA/3IABkFQ/; HBV_rcDNA-S_R GAGGGATACATAGAGGTTCCTTGA;
HBV_rcDNA-S_F GTTGCCCGTTTGTCCTCTAATTC.
Значения Ct ("пороговый цикл", на котором начинается заметная амплификация ДНК ВГВ), нормализованные к клеточным культурам без тестируемых соединений, определяли по формуле Е = ( 1/(1+100%)) А( С1:[тестируемый образец]-0;[К.-]), где Е - нормализованный уровень ДНК ВГВ, Ct[K-] и ^[тестируемый образец] - значения Ct для образцов без- и с тестируемым препаратом соответственно. Значения ЕС50 тестируемых соединений (Таблица 2) рассчитывали при помощи программы Graph Prizm.
Цитотоксичностъ тестируемых соединений определяли параллельно на той-же клеточной линии АД38. Клетки культивировали в черной микроплате с прозрачным дном (96 ячеек, 104 клеток на лунку) в полной среде DMEM/F12 с 2 мМ L-Глютамина (Thermo Scientific, Cat #1 1320033), 10% фетальной бычьей сыворотки (ThermoFisher Scientific, Cat#), 1% раствора антибиотиков-антимикотиков (ThermoFisher Scientific, Cat# 15240096). Клетки AD38 высевались в 96-луночные планшеты (7.5х103 клеток на лунку в 100 мкл питательной среды), растворы тестируемых соединений в среде ДМЕМ готовились непосредственно перед использованием. Всего готовилось 9 серийных трехкратных разведений. Через 4 часа после высевания клеток, серийные разведения препаратов добавлялись к клеткам (100 мкл на лунку). Конечная концентрация тестируемых соединений составляла от 30 мкМ до 10 нМ, а ДМСО - 0.5%. При необходимости исследовались более высокие концентрации тестируемых веществ. Далее клетки инкубировали в течение трех дней при 37°С/5% в увлажненной атмосфере С02. Количество живых клеток определяли при помощи набора ATPLite (Perkin Elmer, Бостон, США) в соответствии с инструкциями производителя. Для каждого соединения использовали три независимых повтора. Промывали дважды каждую лунку фосфатно-солевым буфером (0,2 мл/лун) и затем лизировали клетки добавлением клеточного буфера (50 мкл/лун, все указанные реактивы входят в комплект набора ATPLite). Микроплату инкубировали в течение 5 минут на вращающейся платформе при 600 об/мин, после чего добавляли в каждую лунку 50 мкл раствора субстрата (часть набора ATPLite). Инкубировали еще 5 минут на вращающейся платформе при 600 об/мин, выдерживали 10 минут в темноте и затем измеряли люминесценцию на приборе TopCount NXT (Packard, Perkin Elmer). В качестве количественного параметра для оценки цитотоксичности использовали величину СС50, которая соответствует концентрации вещества, при которой погибает 50% клеток.
Расчет параметра СС50: для расчета эффективности ингибирования (% Инг) использовали формулу: %Инг=[(Лп03 - ЛЭКС)/ЛП03 - Лотр)] 100%, где Лп03 - положительный контроль, люминесценция в ячейках с клетками без вещества; Лотр - отрицательный контроль, люминесценция в ячейках со средой без клеток; Лэкс - люминесценция в ячейках с веществом в определенной концентрации. Значения СС50 тестируемых соединений (Таблица 2) затем рассчитывали при помощи программы XLflt 4.
Пример 4. Приготовление лекарственного средства в виде таблеток. Смешивают 1750 мг крахмала, 1750 мг размолотой лактозы, 500 мг талька и 1000 мг ингибитора формулы 1.1 или 1.2 или 1.3 или 1.4 или 2 и прессуют в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в таблетки пригодных форм весом 500 мг каждая.
Пример 5. Получение противовирусной композиции в виде таблетки. Крахмал (500 мг), молотую лактозу (800 мг), тальк (200 мг), и 1500 мг ингибитора формулы 1.1 или 1.2 или 1.3 или 1.4 или 2 смешивали друг с другом и прессовали в бар. Полученный брусок измельчали в гранулы и просеивали через сито, чтобы собрать гранулы размером 14-16 меш. Полученные таким образом гранулы были сформированы в таблетки подходящей формы весом 400 или 800 мг каждая.
Пример 6. Приготовление лекарственного средства в виде капсул. Ингибитор формулы 1.1 или 1.2 или 1.3 или 1.4 или 2 тщательно смешивают с лактозой в соотношении 2: 1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример 7. Получение противовирусной композиции в виде капсул, ингибитор формулы 1.1 или 1.2 или 1.3 или 1.4 или 2 тщательно смешивали с порошком лактозы в соотношении 1 : 1. Полученную порошкообразную смесь упаковывали в желатиновые капсулы подходящего размера по 200 мг 400 мг в каждой капсуле.
Пример 8. Общий способ получения комбинированной фармацевтической композиции. Тщательно измельчают и смешивают 30 г ингибитора формулы .1 или 1.2 или 1.3 или 1.4 или 2, 20-30 г Тенофовир дизопроксил фумарата формулы (5) или 1 ,5-3,5 г Тенофовира формулы 6а-г. Получают комбинированную фармацевтическую композицию (Таблица 5), которую используют для получения известным способом комбинированного лекарственного препарата в виде таблетки, желатиновой капсулы, пилюли, порошка, гранулы или жевательной резинки.
Таблица 5. Содержание активных компонентов в комбинированной фармацевтической композиции (КФК).
Пример 9. Общий способ получения комбинированной фармацевтической композиции (КФК). Тщательно измельчают и смешивают 30 г ингибитора формулы 1.1 или 1.2 или 1.3 или 1.4 или 2, 30.0 г соединения (4a-i) и / или 15-35 мг тенофовира (6а-г). Получают комбинированную фармацевтическую композицию (Таблица 6), которую используют для получения известным способом комбинированного лекарственного препарата в виде таблетки, желатиновой капсулы, пилюли, порошка, гранулы или жевательной резинки.
Таблица 6. Содержание активных компонентов в КФК.
Промышленная применимость
Изобретение может быть использовано в медицине и ветеринарии.
Claims
1. Ингибитор ВГВ, представляющий собой 1-метил-4-сульфамоил-1Н-пиррол-2-(3- хлорфенил)карбоксамид общей формулы 1 , его изотопно-обогащенный аналог,
фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, кристаллическую или
поликристаллическую форму,
1
где R представляет собой водород или метил; n = 1, 2 или 3.
2. Ингибитор ВГВ по пункту 1 , представляющий собой -(3-хлорфенил)-5- циклопентилсулфамоил-2-фторобензамид формулы 2, его изотопно-обогащенный аналог, фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, кристаллическую или поликристаллическую форму
3. Ингибитор ВГВ по п. 1, представляющий собой соединение выбранное из ряда
4-(пирролидин- 1 -сульфонил)- 1 -метил- 1 Н-пиррол-2-(3-хлорфенил)карбоксамид (1.1), 1 - метил-4-(3-метилпиперидин- 1 -сульфонил)- 1 Н-пиррол-2-(3-хлорфенил)карбоксамид ( 1.2), 1 - метил-4-(3-метилпиперидин- 1 -сульфонил)- 1 Н-пиррол-2-(3-хлор-4-метоксифенил)- карбоксамид (1.3) и 4-(азепан-1 -сульфонил)- 1 -метил- 1Н-пиррол-2-(3- хлорфенил)карбоксамид (1.4), их изотопно-обогащенные аналоги, фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, кристаллические и поликристаллические формы
4. Фармацевтическая композиция в форме таблетки, желатиновой капсулы, пилюли, порошка, гранулы или жевательной резинки, содержащая в терапевтически эффективном количестве ингибитор ВГВ общей формулы 1 или формулы 2, и необязательно
вспомогательные вещества.
5. Комбинированная фармацевтическая композиция в форме таблетки, желатиновой капсулы, пилюли, порошка, гранулы или жевательной резинки, содержащая в терапевтически эффективном количестве ингибитор кор-антигена ВГВ общей формулы 1 или формулы 2 и нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ( RTI) и необязательно вспомогательные вещества.
6. Лекарственный препарат в форме таблетки, желатиновой капсулы, пилюли,
порошка, гранулы или жевательной резинки для комбинированной терапии гепатита В, содержащий в терапевтически эффективном количестве ингибитор по п. п. 1 или 2 или 3 и необязательно вспомогательные вещества.
7. Комбинированный лекарственный препарат в форме таблетки, желатиновой
капсулы, пилюли, порошка, гранулы или жевательной резинки, содержащий в терапевтически эффективных количествах ингибитор кор-антигена ВГВ по п. п. 1 или 2 или 3 и нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (NRTI) и необязательно вспомогательные вещества.
8. Комбинированный лекарственный препарат по п.7 содержащий в качестве
ингибитора обратной транскриптазы (NRTI) Ламивудин формулы 4а-1, его изотопно- обогащенный аналог, фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват, кристаллическую или поликристаллическую форму,
4с-1
4a,c,e,g,I,k: R1 = H. 4b,d,f,h,j,l: R1 = F 4: R2 = i-Pr (c,d), CH2=CHCH2 (e,f), CH3OCH2CH2 (g,h), циклобутил (i,j), /-PrOC(0)C(S)H(CH3) (k,l). C(S) - хиральный атом углерода.
9. Комбинированный лекарственный препарат по п. п. 7, 8, содержащий в качестве NRTI Ламивудин формулы 4а,
10. Комбинированный лекарственный препарат по п. п. 7, 8, содержащий в качестве NRTI замещенный Ламивудин формулы 4с или 4i или их фармацевтически приемлемую
1 1. Комбинированный лекарственный препарат по п.7 содержащий в качестве
NRTI Тенофовир дизопроксил фумарат формулы 5 или Тенофовир алафенамид формулы
38
6a-m
6a-e: n = 0; R = /-Pr (a), CH2=CHCH2 (b), CH3OCH2CH2 (с), циклобутил (d), /-PrOC(0)C(S)H(CH3) (e); C(S) - хиральный атом углерода;
6f-h: n= 0,5; X = H02CCH=CHC02H; R = /-Pr (f), CH2=CHCH2 (g), циклобутил (h); 6i-k: n = 1 ; X = H02CCH=CHC02H; R= /-Pr (i), CH2=CHCH2 (j), циклобутил (k);
61,m: n = 1 ; X - HC1; R = /-Pr (1), циклобутил (m).
12. Комбинированный лекарственный препарат по п.7 содержащий в
NRTI замещенный Тенофовир формулы 6f, 6h, 61 или 6m,
4f,h
4f,h: n= 0,5; X = H02CCH=CHC02H; R = /-Pr (f), циклобутил (h);
41,m. n = 1 ; X = HC1; R = /'-Pr (1), циклобутил (m).
13. Способ лечения субъекта, инфицированного ВГВ, заключающийся во введении субъекту эффективной дозы фармацевтической композиции по п. 4 или лекарственного препарата по п. 6.
14. Способ лечения субъекта, инфицированного ВГВ, заключающийся во введении субъекту эффективной дозы комбинированной фармацевтической композиции по п.5 или комбинированного лекарственного препарат по любому из пунктов 7-1 1.
15. Способ производства лекарственного препарата по п. 6, включающий смешивание терапевтически эффективного количества ингибитора ВГВ по п. п. 1 или 2 или 3 и вспомогательного вещества.
16. Способ производства лекарственного препарата по п. 6 с использованием фармацевтической композиции по п. 4.
17. Способ производства комбинированного лекарственного препарата по п. 6 с использованием комбинированной фармацевтической композиции по п. 7.
18. Способ производства комбинированного лекарственного препарата по любому из пунктов 7-12, представляющего собой желатиновую капсулу, включающий смешивание терапевтически эффективного количества ингибитора ВГВ по п. п. 1 или 2 или 3, NRTI и вспомогательных веществ с последующим заполнением желатиновых капсул.
19. Способ производства комбинированного лекарственного препарата по любому из пунктов 7-12, представляющего собой таблетку, включающим смешивание терапевтически эффективных количеств ингибитора ВГВ по п. п. 1 или 2 или 3, NRTI с вспомогательными веществами с последующим прессованием.
20. Способ ингибирования ВГВ, включающий введение в клетку соединения выбранного из ряда, включающего 4-(пирролидин-1 -сульфонил)- 1 -метил- 1Н-пиррол-2-(3- хлорфенил)карбоксамид (1.1), 1 -метил-4-(3 -метилпиперидин- 1 -сульфонил)- 1 Н-пиррол-2-(3 - хлорфенил)карбоксамид ( 1.2), 1 -метил-4-(3 -метилпиперидин- 1 -сульфонил)- 1 Н-пиррол-2-(3 - хлор-4-метоксифенил)-карбоксамид (1.3) и 4-(азепан-1 -сульфонил)- 1 -метил- 1Н-пиррол-2-(3- хлорфенил)карбоксамид (1.4), -(3-хлорфенил)-5-циклопентилсулфамоил-2-фторобензамид (2), их изотопно-обогащенного аналога, фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, кристаллической и поликристаллической формы
21. Способ получения соединений общей формулы 1 или формулы 2 включающий ацилирование 3-хлоранилина (Е1) соответственно 1-метил-4-сульфамоил-1Н-пиррол-2- карбоновой кислотой общей формулы Е2 или З-циклопентилсульфамоил-4-фтор-бензойной кислотой ЕЗ
42
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017125755A RU2666727C1 (ru) | 2017-07-18 | 2017-07-18 | Ингибитор вируса гепатита В (ВГВ) |
RU2017125755 | 2017-07-18 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
WO2019017814A1 true WO2019017814A1 (ru) | 2019-01-24 |
WO2019017814A9 WO2019017814A9 (ru) | 2019-02-14 |
Family
ID=63580261
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/RU2018/000126 WO2019017814A1 (ru) | 2017-07-18 | 2018-03-02 | Ингибитор вируса гепатита в (вгв) |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2666727C1 (ru) |
WO (1) | WO2019017814A1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021046286A1 (en) * | 2019-09-04 | 2021-03-11 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Hepatitis b antiviral agents |
CN115677545A (zh) * | 2022-10-28 | 2023-02-03 | 潍坊医学院 | 一种抗hbv磺胺苯甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014033170A1 (en) * | 2012-08-28 | 2014-03-06 | Janssen R&D Ireland | Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
US20140178337A1 (en) * | 2011-12-21 | 2014-06-26 | Novira Therapeutics, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2308136T3 (es) * | 2003-01-14 | 2008-12-01 | Gilead Sciences, Inc. | Composiciones y procedimientos para la politerapia antiviral. |
-
2017
- 2017-07-18 RU RU2017125755A patent/RU2666727C1/ru active
-
2018
- 2018-03-02 WO PCT/RU2018/000126 patent/WO2019017814A1/ru active Application Filing
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20140178337A1 (en) * | 2011-12-21 | 2014-06-26 | Novira Therapeutics, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
WO2014033170A1 (en) * | 2012-08-28 | 2014-03-06 | Janssen R&D Ireland | Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
DATABASE CAS 1 March 2012 (2012-03-01), retrieved from STN Database accession no. RN 1358892-82-6 * |
DATABASE CAS 20 August 2006 (2006-08-20), retrieved from STN Database accession no. RN 902848-35-5 * |
DATABASE CAS 28 February 2012 (2012-02-28), retrieved from STN Database accession no. RN 1357857-04-5 * |
DATABASE CAS 28 February 2012 (2012-02-28), retrieved from STN Database accession no. RN 1357883-98-7 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021046286A1 (en) * | 2019-09-04 | 2021-03-11 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Hepatitis b antiviral agents |
CN114599636A (zh) * | 2019-09-04 | 2022-06-07 | 太景生物科技股份有限公司 | B型肝炎抗病毒剂 |
CN115677545A (zh) * | 2022-10-28 | 2023-02-03 | 潍坊医学院 | 一种抗hbv磺胺苯甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用 |
CN115677545B (zh) * | 2022-10-28 | 2024-03-15 | 潍坊医学院 | 一种抗hbv磺胺苯甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2666727C1 (ru) | 2018-09-12 |
WO2019017814A9 (ru) | 2019-02-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2012358805B2 (en) | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as antiviral agents | |
CA2800834C (en) | Pyrazolo [1,5-a] pyrimidines as antiviral agents | |
US20230346812A1 (en) | Methods for treating sars cov-2 infections | |
CN102485721B (zh) | 取代的2,3-二氮杂萘酮化合物及其用途 | |
TWI676626B (zh) | 抑制瞬時受體電位a1離子通道 | |
TW202333743A (zh) | (s)-2-乙基丁基2-(((s)-(((2r,3s,4r,5r)-5-(4-胺基吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基)胺基)丙酸酯之結晶形式 | |
JP2013541519A (ja) | 抗ウイルス治療用の2’−フルオロ置換カルバヌクレオシド類似体 | |
EA024952B1 (ru) | Бензотиазолы и их применение для лечения вич-инфекции | |
US20170029427A1 (en) | Compounds and methods for antiviral treatment | |
JP7295833B2 (ja) | Olig2活性の阻害 | |
WO2012118978A1 (en) | Methods for treating oncovirus positive cancers | |
CN111620815B (zh) | 手性氯喹、羟氯喹和其衍生物及其制备方法与用途 | |
WO2017143874A1 (zh) | 一种取代的恶二唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途 | |
RU2666727C1 (ru) | Ингибитор вируса гепатита В (ВГВ) | |
WO2017157137A1 (zh) | 一种新型的无环核苷类似物及其药物组合物 | |
TW202345786A (zh) | 用於治療病毒感染的化合物及方法 | |
CN111909204B (zh) | 一种替诺福韦双苯丙酸酯基氨基磷酸酯化合物及其药物组合物和用途 | |
CN105377838A (zh) | 新抗疟剂 | |
CN112189009A (zh) | 作为tcr-nck相互作用的抑制剂的色烯衍生物 | |
WO2016130043A1 (ru) | Бензо[1,2,4]тиадиазиновые ингибиторы репликации вируса гепатита в и фармацевтическая композиция для лечения гепатита в | |
RU2665037C2 (ru) | Изопропил N-[{ [(1R)-2-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил} (1,3-бензотиазол-6-ил-окси)фосфорил]-L-аланинат фумарат в качестве противовирусного препарата - пролекарства Тенофовира | |
JP2009051731A (ja) | 新規アスコクロリン誘導体化合物及びそれを含有する医薬組成物 | |
CN111909205B (zh) | 一种替诺福韦双丙酸酯基氨基磷酸酯化合物及其药物组合物和用途 | |
RU2726456C1 (ru) | Ингибитор вируса гепатита В (ВГВ) | |
US7345079B2 (en) | Treatment of disorder related to low cyclic GMP levels |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 18834379 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |