WO2018220848A1 - 骨補填材及び骨補填材の製造方法 - Google Patents

骨補填材及び骨補填材の製造方法 Download PDF

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bone grafting
bone
bioactive glass
particles
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真生 林
淳 本田
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オリンパス株式会社
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    • A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants

Definitions

  • the present invention relates to a bone grafting material and a method for producing the bone grafting material.
  • bone replacement material is replenished by replenishing bone by repairing bone defects caused by trauma such as extraction of benign bone tumors and fractures, and bone defects caused by spinal surgery or artificial joint surgery. Treatment to repair the defect has been performed.
  • a high tibial osteotomy HTO
  • HAP Hydroxyapatite
  • TCP calcium phosphate
  • a calcium phosphate porous material such as ⁇ -type tricalcium phosphate ( ⁇ -TCP) is used for the purpose of preventing the foreign matter from remaining in the body.
  • ⁇ -TCP ⁇ -type tricalcium phosphate
  • osteoclasts absorb ⁇ -TCP and osteoblasts form new bone. That is, the bone filling material that is filled in the bone defect is replaced with new bone over time.
  • the porosity of the calcium phosphate porous material is increased to improve the absorbability by bone cells, and the pores of the calcium phosphate porous material are used to smoothly supply nutrients and discharge waste products, etc. It is necessary to ensure a sufficient size.
  • the load resistance strength of the calcium phosphate porous material decreases when the porosity is increased by the large-diameter holes.
  • the bone prosthetic material may be compressed when loaded into the bone defect.
  • the bone prosthetic material is subjected to a load from the bone in the vicinity of the transplanted site as the patient moves.
  • the compressive strength of the bone grafting material after the transplantation is low, the patient is restricted from moving the bone grafting material transplantation site until new bone is formed, and is burdened. Therefore, the bone prosthetic material is required to have a strength capable of withstanding the compression during the transplantation and until the new bone is formed after the transplantation. Therefore, for example, in the bone grafting material of Patent Document 1, bioactive glass is adhered to the inner surface of the pores of the ceramic porous body.
  • the bioactive glass adhered to the pore inner surface of the ceramic porous body functions as a strength member and improves the compressive strength of the ceramic porous body.
  • the coating of bioactive glass on the inner surface of the pores is insufficient, and further improvement in the compressive strength of the bone grafting material has been desired.
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and has a strength capable of withstanding compression during transplantation and compression until new bone is formed after transplantation, and can be efficiently replaced with new bone. It aims at providing the manufacturing method of a filling material and a bone filling material.
  • the bone grafting material according to the first aspect of the present invention comprises a calcium phosphate ceramic porous body having spherical pores, a bioactive glass, and a bioactive glass layer having a thickness of less than 50 ⁇ m covering the inner surface of the pores. .
  • the second aspect of the present invention is the bone prosthetic material according to the first aspect, wherein the bioactive glass layer may have a thickness of 10 ⁇ m to 20 ⁇ m.
  • a third aspect of the present invention is the bone prosthetic material according to the first or second aspect, wherein the calcium phosphate-based ceramic porous body has a content of bioactive glass in a portion other than the inner surface of the pore.
  • the mass of the material is 100, it may be less than 5% by mass.
  • an average diameter of the pores of the calcium phosphate ceramic porous body may be 150 ⁇ m or more.
  • an average diameter of the pores of the calcium phosphate ceramic porous body may be not less than 200 ⁇ m and not more than 500 ⁇ m.
  • the porosity of the calcium phosphate ceramic porous body may be 65% or more and less than 90%.
  • the bioactive glass contains silicon dioxide, calcium oxide, sodium oxide, and diphosphorus pentoxide, and the composition ratio of the bioactive glass May be 45% by weight of silicon dioxide, 24.5% by weight of calcium oxide, 24.5% by weight of sodium oxide, and 6.0% by weight of diphosphorus pentoxide.
  • two or more of the holes communicate with each other, and the opening size of the communication portion between the holes is 50 ⁇ m or more. Good.
  • a method for producing a bone grafting material according to a ninth aspect of the present invention is a method for producing the bone grafting material, wherein the surface of the core particle for pore making is coated with the fine powder of the bioactive glass. From a slurry comprising a step of obtaining pore particles, a step of firing the pore-forming particles to remove the core particles to obtain hollow particles of the bioactive glass, and a powder of the hollow particles and calcium phosphate ceramics The method includes a step of molding a bulk body, and a step of firing the bulk body to obtain a bone grafting material.
  • a method for manufacturing a bone grafting material according to a tenth aspect of the present invention is the above-described bone grafting material manufacturing method, wherein the surface of the core particle for hole making is coated with the fine powder of the bioactive glass.
  • the core particles may be spherical.
  • the core particle may be made of a polymer.
  • the bone prosthetic material and the bone prosthetic material manufacturing method have sufficient strength to withstand compression during transplantation and until new bone is formed after transplantation, and can be efficiently replaced with new bone Can provide a reliable bone filling material.
  • FIG. 1 is a schematic view of a bone grafting material 1 according to this embodiment.
  • the bone grafting material 1 according to this embodiment includes a calcium phosphate ceramic porous body 10 and a bioactive glass layer 20.
  • the calcium phosphate ceramic porous body is a porous body made of calcium phosphate ceramic and having a plurality of substantially spherical pores 11 formed therein.
  • the calcium phosphate ceramic porous body is a base material for the bone grafting material 1.
  • base material the calcium phosphate ceramic porous body is referred to as “base material”.
  • the raw material which comprises the base material 10 contains a calcium phosphate compound as a main component.
  • Calcium phosphate compounds include ⁇ -type tricalcium phosphate ( ⁇ -TCP), ⁇ -type tricalcium phosphate ( ⁇ -TCP), hydroxyapatite (HAP), calcium deficient hydroxyapatite, fluoroapatite, tetracalcium phosphate, phosphoric acid Octacalcium (OCP), calcium carbonate, calcium hydrogen phosphate anhydrate, calcium hydrogen phosphate dihydrate, tetracalcium phosphate (TTCP), calcium diphosphate, calcium metaphosphate, and carbonate-substituted hydroxyapatite (CHA) It is preferable that it is either. In this embodiment, ⁇ -TCP is used.
  • the base material 10 has an average diameter of the holes 11 of 150 ⁇ m or more.
  • the average diameter of the air holes 11 is an average value of the diameters of portions excluding the bioactive glass layer described later.
  • the average diameter of the pores 11 is 150 ⁇ m or more, the invasiveness of osteoblasts can be enhanced.
  • the opening dimension L1 of the communication portion between the plurality of holes 11 is preferably 50 ⁇ m or more.
  • the opening dimension L1 of the communication portion between the plurality of holes 11 can be measured by SEM image analysis.
  • the upper limit of the average diameter of the pores 11 is not particularly limited, and can be set as appropriate depending on the size of the bone grafting material 1.
  • the average diameter of the holes 11 may be about 10 mm.
  • the average diameter of the holes 11 may be in the range of 200 ⁇ m to 500 ⁇ m.
  • the average diameter of the pores 11 is within the above range, the flow of osteoblasts in the bone grafting material 1 is promoted, the bone grafting material 1 is easily replaced with new bone, and the treatment period of HTO can be shortened. it can.
  • the bone prosthetic material 1 according to the present embodiment is also characterized in that there is little variation in the hole diameters of the holes 11.
  • the bone grafting material 1 has a small variation in the pore diameter of the pores 11 and is provided with a uniform size of the pores 11, and a bioactive glass layer is formed in the pores 11. The porosity and load resistance can be maintained at a high level.
  • the porosity of the base material 10 is 65% or more and less than 90% because both the flow rate of osteoblasts in the bone grafting material 1 and the compressive strength can be achieved.
  • the porosity of the base material 10 is 90% or more, the load resistance of the bone prosthetic material 1 is low, and it becomes difficult to withstand compression during loading and use.
  • the porosity of the base material 10 is less than 65%, the amount of osteoblasts entering the base material 10 decreases during use, and the replacement rate with new bone decreases, which is not preferable.
  • the bioactive glass layer is a layer that covers substantially the entire inner surface of the hole 11.
  • Bioactive glass has an amorphous structure and is composed only of silicon, calcium, sodium, phosphorus, and oxygen.
  • the bioactive glass layer is made of bioactive glass mainly composed of silicon dioxide, calcium oxide, sodium oxide, and diphosphorus pentoxide.
  • the composition ratio of the bioactive glass is so-called 45S5 glass having 45% by weight of silicon dioxide, 24.5% by weight of calcium oxide, 24.5% by weight of sodium oxide, and 6.0% by weight of diphosphorus pentoxide.
  • the inner surface of the hole 11 is covered with a bioactive glass layer made of bioactive glass and having a thickness of less than 50 ⁇ m.
  • a bioactive glass layer made of bioactive glass and having a thickness of less than 50 ⁇ m.
  • the thickness of the bioactive glass layer is less than 50 ⁇ m, the compressive strength of the base material 10 can be increased, and the invasion performance of osteoblasts into the base material 10 can be improved.
  • the bioactive glass layer should just cover the inner surface whole region of the void
  • the thickness of the bioactive glass layer may be 10 ⁇ m or more and 20 ⁇ m or less. By setting the thickness of the bioactive glass layer to 10 ⁇ m or more and 20 ⁇ m or less, the bone grafting material 1 can be sufficiently provided with the compressive strength and the manufacturing efficiency can be increased.
  • the average diameter of the holes 11 can be calculated by measuring the holes on the SEM image.
  • the thickness of the bioactive glass layer can be measured from the analysis result of the SEM-EDX image.
  • the porosity of the base material 10 can be calculated by measuring the amount of ⁇ -TCP and bioactive glass per unit volume of the bone grafting material 1.
  • FIG. 4 shows a schematic diagram of a method for manufacturing a bone grafting material according to the present embodiment. As shown in FIGS. 3 and 4, in the method for manufacturing the bone grafting material 1, first, the surface of the core particle 30 for pore making is coated with a fine powder of bioactive glass to form a glass coating layer 31, and The hole particles 40 are obtained (step S1).
  • the core particles 30 are made of polymer resin beads. Since the polymer resin has high formability, core particles 30 having a shape close to a true sphere can be prepared. In addition, when beads made of a polymer resin are used, homogeneous core particles 30 with little variation in particle shape and particle size can be prepared.
  • the polymer resin constituting the core particle 30 for example, methyl methacrylate, polymethyl methacrylate, polybutyl methacrylate, polyacrylate ester, polystyrene, and the like are suitable.
  • the glass coating layer 31 made of bioactive glass is sintered by firing, and the core particles 30 inside the glass coating layer 31 can be burned out (removed).
  • the core particles 30 are spherical particles having an average particle diameter of 150 ⁇ m or more and 500 ⁇ m or less.
  • the core particle 30 can be appropriately selected according to the diameter of the pores 11 of the substrate 10.
  • aggregate particles are added in addition to dispersed particles as core particles 30, and the outer surface of the aggregate particles is coated with bioactive glass.
  • the glass coating layer 31 may be formed.
  • the bioactive glass powder a powder having an average particle size of less than 10 ⁇ m is used.
  • the glass powder is the 45S5 glass described above.
  • the surface of the core particles can be uniformly coated with the bioactive glass powder.
  • a glass coating layer 31 is formed on the surface of the core particle by spraying bioactive glass powder on the surface of the core particle 30.
  • the core particles are coated with the bioactive glass powder using, for example, a rolling fluidized coating apparatus, and the glass slurry containing the bioactive glass powder is placed in the container while stirring the pore-forming particles with an air flow in the container. This is done by spraying.
  • the glass slurry is prepared by dispersing bioactive glass powder in a medium such as water, methyl alcohol or ethyl alcohol.
  • the glass slurry may contain a binder (binder).
  • the glass coating layer 31 can be uniformly formed on the surface of each core particle 30 while preventing aggregation of the core particles 30. Further, when the concentration of the bioactive glass in the glass slurry is, for example, less than 10%, the core particles 30 are prevented from aggregating with each other, and the glass coating layer 31 is uniformly formed on the surface of the core particles 30. Can do.
  • the thickness of the glass coating layer 31 can be adjusted according to the amount of glass slurry sprayed onto the core particles 30.
  • the thickness of the glass coating layer 31 is 50 ⁇ m or more, the hollow particles 50 described later are difficult to bond to each other when fired together with the ⁇ -TCP powder. As a result, the holes 11 are difficult to communicate with each other.
  • the thickness of the glass coating layer 31 is 50 ⁇ m or more, when the glass coating layer 31 is baked together with the ⁇ -TCP powder, the sintering of the ⁇ -TCP powder is inhibited and the strength of the substrate 10 is lowered.
  • the glass coating layer 31 may be 20 ⁇ m or less.
  • the glass coating layer 31 finally becomes the bioactive glass layer 20.
  • the bioactive glass layer 20 only needs to cover the entire inner surface of the hole 11 for the purpose of increasing the strength of the bone grafting material 1, and the lower limit of the thickness is not particularly limited.
  • the thickness of the glass coating layer 31 should just be 10 micrometers or more from a viewpoint on manufacture. From the above, the thickness of the glass coating layer 31 is preferably less than 50 ⁇ m, and more preferably 10 ⁇ m or more and 20 ⁇ m or less because the manufacturing efficiency of the hollow particles 50 can be increased while maintaining the strength of the hollow particles 50.
  • the thickness of the glass coating layer 31 is substantially equal to the thickness of the bioactive glass layer 20.
  • the thickness of the bioactive glass layer 20 is preferably less than 50 ⁇ m, more preferably 10 ⁇ m or more and 20 ⁇ m or less. Therefore, the thickness of the glass coating layer 31 of the pore-forming particles 40 is preferably 50 ⁇ m or less. If the thickness of the glass coating layer 31 is greater than 50 ⁇ m, it is difficult to form a communication hole that allows the holes 11 to communicate with each other, and also inhibits the bonding between ⁇ -TCP powders of the base material 10 during sintering, which will be described later. Therefore, the strength of the base material 10 is reduced.
  • the thickness of the glass coating layer 31 is more preferably 10 ⁇ m or more and 20 ⁇ m or less.
  • the pore-forming particles 40 are fired to obtain the hollow particles 50 (step S2).
  • the pore-forming particles 40 are heated at a temperature that is lower than the firing temperature in the step of producing a sintered body (step S6), which will be described later, and at which the polymer resin composing the core particles 30 burns and burns out.
  • the glass coating layer 31 is sintered, and the hollow particles 50 made of bioactive glass are obtained.
  • the hollow particles 50 have such strength that the hollow shape is maintained even in the mixed slurry in the next step.
  • a mixed slurry 60 containing hollow particles 50 and ⁇ -TCP powder is generated (step S3).
  • the mixed slurry 60 is generated by dispersing the hollow particles 50 and the ⁇ -TCP powder in a medium made of water or alcohol.
  • the medium By using water or alcohol as the medium, the fluidity of the mixed slurry 60 is high, and it becomes easy to evaporate by firing during the subsequent step of producing a sintered body (step S6). Moreover, even if a residue remains at the time of firing, it is harmless to the living body and is suitable as the bone grafting material 1.
  • the mixing ratio of the ⁇ -TCP powder and the hollow particles 50 in the mixed slurry 60 is set by the porosity.
  • the concentration of ⁇ -TCP powder in the mixed slurry 60 is preferably 40 to 60% by mass and the concentration of the hollow particles 50 is preferably 5 to 20% by mass.
  • the mixed slurry 60 is put into a mold (step S4).
  • the mold the hollow particles 50 are dispersed in the mixed slurry 60.
  • the mixed slurry 60 put in the mold is dried (step S5).
  • the medium in the mixed slurry 60 was evaporated by drying, and the bulk body 70 in which the hollow particles 50 were dispersed in the aggregated ⁇ -TCP powder was molded.
  • the obtained bulk body 70 is put into a heating furnace, heated at a high temperature and fired (step S6).
  • the sintered body obtained by sintering the ⁇ -TCP powder of the bulk body 70 by heating becomes the bone grafting material 1.
  • the ⁇ -TCP powder and the bioactive glass of the hollow particles 50 are sintered, and a large number of pores are formed due to the hollow portions 32 of the hollow particles 50. That is, in the mixed slurry 60, the hollow particles 50 are dispersed in the ⁇ -TCP powder, and the hollow particles 50 are vacant, but by heating in step S6, The ⁇ -TCP powder is sintered, and the hollow portion 32 of the hollow particle 50 becomes the hole 11 of the bone grafting material 1.
  • the hole diameter of the hole 11 is substantially equal to the diameter of the core particle 30.
  • ⁇ -TCP and the bioactive glass of the hollow particles 50 are in close contact with each other, and the bioactive glass layer 20 is formed on the inner surface of the holes 11.
  • the bone grafting material 1 since the base material 10 has a large number of spherical holes 11, the strength necessary for the bone grafting material 1 can be maintained even if the base material 10 has a high porosity. Therefore, the bone grafting material 1 can have a sufficient compressive strength while promoting the replacement with new bone by the base material 10 having a high porosity.
  • the bioactive glass layer 20 since the inner surface of the spherical hole 11 is covered with the bioactive glass layer 20 having a thickness of less than 50 ⁇ m, the bioactive glass layer 20 functions as a strength member, The compressive strength of the base material 10 can be improved.
  • the thickness of the bioactive glass layer 20 is 10 ⁇ m or more and 20 ⁇ m or less, the porosity of the pores 11 is increased while exhibiting a sufficient function as the strength member. The invasiveness of osteoblasts can be maintained without lowering.
  • the content of the bioactive glass in the portion other than the inner surface of the hole 11 is less than 5% by mass when the mass of the bone grafting material 1 is 100. That is, the bioactive glass that is a strength member can be unevenly distributed on the surface of the pores, and the compressive strength of the bone grafting material 1 can be maintained at a high level.
  • the compressive strength of the bone grafting material 1 can be maintained at a higher level.
  • the bone grafting material 1 since the average diameter of the pores 11 of the base material 10 is 150 ⁇ m or more, it is possible to secure an osteoblast flow path. Moreover, since the opening dimension L1 of the communicating part between the air holes 11 can be set to 50 ⁇ m or more, osteoblasts can be penetrated to the deep part of the bone grafting material 1, and the replacement with new bone can be promoted. it can.
  • the bone grafting material 1 since a plurality of communication holes through which the air holes 11 communicate with each other are provided, osteoblasts can smoothly enter into the deep part of the bone grafting material 1. Therefore, the period during which the bone grafting material 1 is replaced with new bone can be shortened.
  • the compressive strength of the base material 10 is maintained at a high level. it can.
  • the pore-forming particles in which the glass coating layer 31 is formed on the core particles are produced, and then the hollow particles 50 in which the core particles 30 are burned off are put into the mixed slurry. Since it is put, dried and fired, a bone filling material in which the entire inner surface of the pores 11 is covered with bioactive glass can be produced. Further, since the bioactive glass of the hollow particles 50 and the ⁇ -TCP powder are sintered, the bioactive glass layer 20 is reliably formed in the pores 11. Furthermore, since the pore-forming particles 40 are produced using the core particles 30 having a uniform particle shape and particle size, the pores 11 can have any shape and pore diameter. Moreover, the porosity of the bone grafting material 1 can be easily adjusted.
  • FIG. 5 shows a flowchart of a modification of the method for manufacturing the bone grafting material 1.
  • it is an example which abbreviate
  • the pore-forming particles 40 are produced by the same method as in the above embodiment (step S1).
  • a mixed slurry containing the pore-forming particles 40 and ⁇ -TCP powder is generated (step S30).
  • the pore-forming particles 40 and ⁇ -TCP powder are dispersed in a medium made of water or alcohol to produce a mixed slurry.
  • the medium the same medium as in the above embodiment can be used.
  • step S4 The step of putting the next mixed slurry into the mold (step S4) and the step of drying the mixed slurry put into the mold (step S5) are the same as in the above modification.
  • the molded bulk body 70 is put into a heating furnace and heated at a high temperature and fired (step S6).
  • the core particles 30 of the pore-forming particles 40 are burned and burned off by heating, and at the same time, ⁇ -TCP powder is sintered. Therefore, in the case of this modification, the firing conditions in step S6 are different from those in the above embodiment.
  • the core particle 30 is first heated at a temperature at which it burns. Thereafter, heating is continued to sinter ⁇ -TCP and bioactive glass, and the obtained sintered body becomes the bone grafting material 1.
  • the bioactive glass of ⁇ -TCP and pore-forming particles 40 is sintered, and the core particles 30 are removed to form a large number of pores 11.
  • the pore diameter is approximately equal to the diameter of the core particle 30.
  • ⁇ -TCP and the bioactive glass are in close contact with each other, and the bioactive glass layer 20 is formed on the inner surface of the hole 11.
  • a bone grafting material in which the entire inner surface of the hole 11 is covered with bioactive glass can be manufactured as in the above embodiment. Further, since the bioactive glass of the hollow particles 50 and the ⁇ -TCP powder are sintered, the bioactive glass layer 20 is reliably formed in the pores 11. Furthermore, since the pore-forming particles are produced using the core particles 30 having a uniform particle shape and particle size, the pores 11 can have any shape and pore diameter. Moreover, the porosity of the bone grafting material 1 can be easily adjusted.
  • the shape of the base material 10 of the present embodiment is not limited to the example having the wedge shape described above, and can be appropriately set according to the shape of the bone defect portion to be compensated.
  • the bone grafting material 1 in which spherical pores are formed by using core particles close to a true sphere has been described.
  • the core particles made of a polymer are used, the shape of the pores can be variously changed.
  • Example 2 As core particles, polystyrene beads having a particle diameter of 300 ⁇ m were prepared. A bioactive glass powder having a particle size of 10 ⁇ m (Bioglass registered trademark manufactured by Bonding Chemical Co., Ltd.) was dispersed in water to prepare a glass slurry having a bioactive glass concentration of 5 mass%. Core particles were put into a container of a rolling road coating apparatus, and glass slurry was sprayed into the container while stirring with an air flow to obtain pore forming particles (step S1). When the obtained pore-forming particles were measured with an SEM image, the thickness of the glass coating layer was 20 ⁇ m. The pore-forming particles were fired at 600 ° C. or higher to obtain hollow particles 50 (step S2).
  • a ⁇ -TCP powder having an average particle size of 5 ⁇ m was prepared. Hollow particles, ⁇ -TCP powder, brazing material and water were mixed to obtain a mixed slurry (step S3).
  • the concentration of hollow particles in the mixed slurry was 5% by mass, and the concentration of ⁇ -TCP powder was 60% by mass.
  • the mixed slurry was poured into a mold and dried in the air to form a bulk body (step S5). Thereafter, it was fired at 1000 to 1150 ° C. and sintered to obtain a bone filling material.
  • FIG. 6 shows an SEM image of the bone graft material obtained in the example.
  • FIG. 7 shows an SEM-EDX analysis image of the bone grafting material of the example.
  • the bone prosthetic material of the example was formed with a plurality of holes dispersed.
  • the distribution of the bioactive glass and the substrate can be confirmed.
  • the portion with high brightness is bioactive glass.
  • the bone prosthetic material of the example had a bioactive glass layer formed on the entire inner surface of the pore.
  • the average thickness of the bioactive glass layer was 20 ⁇ m.
  • no bioactive glass component was detected in the ⁇ -TCP portion other than the voids.
  • the opening dimension L1 of the communicating part between the holes was 50 ⁇ m.
  • the compressive strength of the bone prosthetic material obtained in the example was measured by an autograph, and as a result, it was 30 mph, satisfying the strength desired by HTO.
  • a liquid penetration performance test into the bone grafting material was performed by the following method.
  • a rabbit blood R was prepared in a container so as to have a depth of about 1 mm.
  • the columnar bone grafting material having a diameter of 10 ⁇ m and a height of 14 mm obtained in the example is placed in a container so that the circular surface is on the lower side, and the lower end of the bone grafting material 1 is immersed in the rabbit blood R (See FIG. 8A). Since the bone grafting material of the example is white, when the rabbit blood R penetrates into the bone grafting material 1, the bone grafting material 1 is dyed red. Therefore, since the penetration state of the rabbit blood R into the bone grafting material 1 can be visually confirmed, the change with time was visually observed.
  • FIG. 8A to 8D show photographs of changes over time. 8B to 8D, the boundary of the discolored portion of the bone grafting material 1 is indicated by an arrow T.
  • FIG. 8A is a photograph at the start of immersion.
  • FIG. 8B is a photograph 5 minutes after the start of immersion. After 5 minutes from the start of immersion, it was confirmed that the rabbit blood R had penetrated to a height of about one quarter of the bone grafting material 1.
  • FIG. 8C is a photograph 10 minutes after the start of immersion. After 10 minutes from the start of immersion, it was confirmed that the rabbit blood R had penetrated to the center in the height direction of the bone grafting material 1.
  • FIG. 8D is a photograph 15 minutes after the start of immersion.
  • a fine powder of bioactive glass having an average particle size of 10 ⁇ m was mixed with water in a container to prepare a glass slurry having a bioactive glass concentration of 10 mass%.
  • a block-shaped ⁇ -TCP porous body having a porosity of 60% was prepared.
  • the ⁇ -TCP porous body was immersed in a container in which the glass slurry was placed, and ultrasonic vibration was applied to the glass slurry in the container with a vibration device, so that the ⁇ -TCP porous body was impregnated with the glass slurry.
  • the ⁇ -TCP porous body impregnated with the glass slurry was taken out of the container and dried in the atmosphere.
  • the dried ⁇ -TCP porous body was placed in a heating furnace and heated at 600 ° C. for 3 hours.
  • the heated ⁇ -TCP porous body was cooled to solidify the bioactive glass film adhered inside the ⁇ -TCP porous body to obtain a bone grafting material.
  • FIG. 9 shows an SEM image of the bone grafting material obtained in the comparative example. A plurality of pores were formed in the obtained bone filling material, but there was a large variation in the size of the pores. Moreover, it has confirmed that bioactive glass exists in the part in which the void
  • FIG. 10 shows an SEM-EDX analysis image of the bone substitute material of the comparative example.
  • the bone filling material obtained in the comparative example was analyzed by SEM-EDX.
  • the bioactive glass adhered to the inner surface of the pores of the ⁇ -TCP porous body, but the adhered state of the bioactive glass varied, and the bioactive glass adhered to only a part of the inner surface of the pores.
  • a bone grafting material that has sufficient strength to withstand pressure during transplantation and until the new bone is formed after transplantation and can be efficiently replaced with new bone.
  • Bone prosthetic material 10
  • Base material calcium phosphate ceramic porous body
  • Pore 20 Bioactive Glass Layer
  • Core Particle 40 Pore Making Particle 50 Hollow Particle

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Abstract

この骨補填材は、球状の空孔を有するリン酸カルシウム系セラミックス多孔体と、生体活性ガラスからなり、前記空孔の内面を覆う厚さ５０μｍ未満の生体活性ガラス層と、を備える。

Description

骨補填材及び骨補填材の製造方法
　本発明は、骨補填材及び骨補填材の製造方法に関する。
　医療の分野において、良性骨腫瘍の摘出や骨折等の外傷により生じた骨欠損部、及び、脊椎手術や人工関節手術で生じた骨欠損部に骨補填材を補填し、骨を再生させて骨欠損部を修復する治療が行われている。この他、下肢の内反変形がある場合に脛骨に一部切除あるいは切り込みを入れ、切除あるいは切り込み部分に骨補填材を装填して矯正する高位脛骨骨切り術（Ｈｉｇｈ　Ｔｉｂｉａｌ　Ｏｓｔｅｏｔｏｍｙ：ＨＴＯ）が行われている。このような治療に用いられる骨補填材としては、ハイドロキシアパタイト（ＨＡＰ）やリン酸カルシウム（ＴＣＰ）が知られている。
　骨補填材としては、体内への異物の残存を防ぐ目的で、例えば、β型リン酸三カルシウム（β－ＴＣＰ）のようなリン酸カルシウム多孔体が使用されている。β－ＴＣＰを骨欠損部に接触させておくと、破骨細胞がβ－ＴＣＰを吸収し、骨芽細胞が新しい骨を形成する。すなわち、骨欠損部に補填された骨補填材は、経時的に新生骨に置換される。
　骨補填材を用いた治療において、骨補填材が新生骨に置換されるまでの期間の短期化が望まれている。骨補填材が新生骨に置換される期間を短期化する方法として、骨細胞とリン酸カルシウム多孔体との接触面積を増やして骨細胞による吸収性を向上させる方法がある。このためには、リン酸カルシウム多孔体の空孔率を増大させて骨細胞による吸収性を向上させ、且つ、リン酸カルシウム多孔体の空孔は、栄養分の補給及び老廃物の排出等を円滑に進めるために十分な大きさを確保する必要がある。しかし、リン酸カルシウム多孔体は、大径の空孔で空孔率を増大させると、耐荷重強度が低下する。骨補填材は、骨欠損部への装填時に圧迫されることがある。また、骨補填材が移植された後、骨補填材には、患者の運動に伴い移植部位近傍の骨から負荷が掛かる。移植後の骨補填材の圧縮強度が低いと、患者は、新生骨が形成されるまで骨補填材移植部位の運動が制限され、負担を強いられる。そのため、骨補填材には、移植時の圧迫や、移植後に新生骨が形成されるまでの間、圧迫に耐え得る強度が必要とされている。そこで、例えば、特許文献１の骨補填材では、セラミックス多孔体の空孔内面に生体活性ガラスを付着させている。
日本国特開２００６－６８２４９号公報
　特許文献１の骨補填材では、セラミックス多孔体の気孔内面に付着した生体活性ガラスが強度部材として機能し、セラミックス多孔体の圧縮強度を向上させている。しかし、気孔内面への生体活性ガラスのコーティングが不十分であり、骨補填材の圧縮強度の更なる向上が望まれていた。
　本発明は上記事情に鑑みて成されたものであり、移植時の圧迫や、移植後に新生骨が形成されるまでの間の圧迫に耐え得る強度を備え、効率よく新生骨に置換可能な骨補填材及び骨補填材の製造方法を提供することを目的とする。
　本発明の第一の態様に係る骨補填材は、球状の空孔を有するリン酸カルシウム系セラミックス多孔体と、生体活性ガラスからなり、前記空孔の内面を覆う厚さ５０μｍ未満の生体活性ガラス層と、を備える。
　本発明の第二の態様は、第一の態様に係る骨補填材において、前記生体活性ガラス層の厚さは１０μｍ以上２０μｍ以下であってもよい。
　本発明の第三の態様は、第一または第二の態様に係る骨補填材において、前記リン酸カルシウム系セラミックス多孔体は、前記空孔の内面以外の部分における生体活性ガラスの含有率が、骨補填材の質量を１００としたときに５質量％未満であってもよい。
　本発明の第四の態様は、第一の態様に係る骨補填材において、前記リン酸カルシウム系セラミックス多孔体の前記空孔の平均径が１５０μｍ以上であってもよい。
　本発明の第五の態様は、第一の態様に係る骨補填材において、前記リン酸カルシウム系セラミックス多孔体の前記空孔の平均径が２００μｍ以上５００μｍ以下であってもよい。
　本発明の第六の態様は、第一の態様に係る骨補填材において、前記リン酸カルシウム系セラミックス多孔体の空孔率が６５％以上９０％未満であってもよい。
　本発明の第七の態様は、第一の態様に係る骨補填材において、前記生体活性ガラスは、二酸化ケイ素、酸化カルシウム、酸化ナトリウム、及び五酸化二リンを含み、前記生体活性ガラスの組成比は、二酸化ケイ素が４５重量％、酸化カルシウムが２４．５重量％、酸化ナトリウムが２４．５重量％、五酸化二リンが６．０重量％であってもよい。
　本発明の第八の態様は、第一の態様に係る骨補填材において、二以上の前記空孔が連通し、前記空孔同士の連通部分の開口寸法が５０μｍ以上の連通孔を備えてもよい。
　本発明の第九の態様に係る骨補填材の製造方法は、上記骨補填材を製造する方法であって、造孔用のコア粒子の表面に前記生体活性ガラスの微粉末をコーティングして造孔用粒子を得る工程と、前記造孔用粒子を焼成して前記コア粒子を除去し、前記生体活性ガラスの中空粒子を得る工程と、前記中空粒子とリン酸カルシウム系セラミックスの粉末とを含むスラリーからバルク体を成型するステップと、前記バルク体を焼成して骨補填材を得るステップと、を含むことを特徴とする。
　本発明の第十の態様に係る骨補填材の製造方法は、上記骨補填材の製造方法であって、造孔用のコア粒子の表面に前記生体活性ガラスの微粉末をコーティングして造孔用粒子を得る工程と、前記造孔用粒子とリン酸カルシウム系セラミックスの粉末とを含むスラリーからバルク体を成型するステップと、前記バルク体を焼成して前記コア粒子を除去して骨補填材を得るステップと、を含むことを特徴とする。
　本発明の第十一の態様は、第九または第十の態様に係る骨補填材の製造方法では、前記コア粒子は、球状であってもよい。
　本発明の第十二の態様は、第九または第十の態様に係る骨補填材の製造方法では前記コア粒子はポリマーからなるものであってもよい。
　本発明の骨補填材及び骨補填材の製造方法によれば、移植時の圧迫や、移植後に新生骨が形成されるまでの間の圧迫に耐え得る強度を備え、効率よく新生骨に置換可能な骨補填材を提供できる。
本発明の一実施形態に係る骨補填材を示す模式図である。 本発明の一実施形態に係る骨補填材の空孔の連通部分を示す模式図である。 本発明の一実施形態に係る骨補填材の製造方法を示すフローチャートである。 本発明の一実施形態に係る骨補填材の製造方法を示す模式図である。 本発明の一実施形態に係る骨補填材の製造方法の変形例を示すフローチャートである。 実施例の骨補填材のＳＥＭ画像である。 実施例の骨補填材のＳＥＭ－ＥＤＸ解析画像である。 実施例の骨補填材をウサギ血液に浸漬する試験時の写真である。 実施例の骨補填材をウサギ血液に浸漬する試験時の写真である。 実施例の骨補填材をウサギ血液に浸漬する試験時の写真である。 実施例の骨補填材をウサギ血液に浸漬する試験時の写真である。 比較例の骨補填材のＳＥＭ画像である。 比較例の骨補填材のＳＥＭ－ＥＤＸ解析画像である。
　以下、本発明の一実施形態について、図面を参照して説明する。
　図１は、本実施形態に係る骨補填材１の模式図である。本実施形態に係る骨補填材１は、リン酸カルシウム系セラミックス多孔体１０と、生体活性ガラス層２０とを備える。
　リン酸カルシウム系セラミックス多孔体は、リン酸カルシウム系セラミックスからなり、略球形の空孔１１が複数形成された多孔質体である。リン酸カルシウム系セラミックス多孔体は、骨補填材１の基材となる。以下、リン酸カルシウム系セラミックス多孔体を「基材」と記載する。
　基材１０を構成する原料は、リン酸カルシウム化合物を主成分として含む。リン酸カルシウム化合物は、β型リン酸三カルシウム（β－ＴＣＰ）、α型リン酸三カルシウム（α－ＴＣＰ）、ハイドロキシアパタイト（ＨＡＰ）、カルシウム欠損型ハイドロキシアパタイト、フルオロアパタイト、リン酸四カルシウム、リン酸八カルシウム（ＯＣＰ）、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム無水和物、リン酸水素カルシウム二水和物、リン酸四カルシウム（ＴＴＣＰ）、二リン酸カルシウム、メタリン酸カルシウム、及び炭酸基置換型ハイドロキシアパタイト（ＣＨＡ）のうちのいずれかであることが好ましい。本実施形態では、β－ＴＣＰを用いる。
　基材１０は、空孔１１の平均径が１５０μｍ以上である。空孔１１の平均径は、後述する生体活性ガラス層を除いた部分の直径の平均値である。空孔１１の平均径が１５０μｍ以上であると、骨芽細胞の侵入性を高めることができる。
　さらに、複数の空孔１１間が連通する連通孔が形成されていると骨芽細胞が基材１０の深部まで侵入し易く、新生骨への置換速度を向上させることができる。このとき、複数の空孔１１同士の連通部分の開口寸法Ｌ１（図２参照）が５０μｍ未満であると、骨芽細胞の円滑な流通が望めない。そのため、複数の空孔１１同士の連通部分の開口寸法Ｌ１は５０μｍ以上が好ましい。空孔１１の平均径が１５０μｍ未満であると、複数の空孔１１同士の連通部分の開口寸法Ｌ１を５０μｍ以上にすることが困難となる。なお、複数の空孔１１同士の連通部分の開口寸法Ｌ１はＳＥＭ画像解析により測定できる。
　空孔１１の平均径の上限は特に限定されず、骨補填材１の大きさにより適宜設定し得る。例えば、骨補填材１の寸法が大きい場合は、空孔１１の平均径が１０ｍｍ程度であってもよい。
　空孔１１の平均径は２００μｍ以上５００μｍの範囲としてもよい。空孔１１の平均径が上記範囲内であると、骨補填材１内における骨芽細胞の流通が促進され、骨補填材１が新生骨に置換され易く、ＨＴＯの治療期間を短縮させることができる。
　空孔１１の平均径について述べたが、本実施形態に係る骨補填材１は、各空孔１１の空孔径のばらつきが少ない点も特徴の一つである。骨補填材１は、空孔１１の空孔径のばらつきが小さく、均質な大きさの空孔１１を備え、その空孔１１に生体活性ガラス層が形成されているので、骨補填材１は空孔率と耐荷重性を高い水準で維持できる。
　基材１０の空孔率は６５％以上９０％未満であると、骨補填材１内の骨芽細胞の流通量と、耐圧縮強度とを両立できるため好ましい。基材１０の空孔率が９０％以上であると、骨補填材１の耐荷重性が低く、装填時及び使用時の圧迫に耐え難くなる。基材１０の空孔率が６５％未満であると、使用時に基材１０への骨芽細胞の侵入量が低下し、新生骨への置換速度が低下するため好ましくない。
　生体活性ガラス層は、空孔１１の内面の略全域を覆う層である。
　生体活性ガラスは、アモルファス構造を有し、ケイ素、カルシウム、ナトリウム、リン、及び酸素のみで構成されている。本実施形態では、生体活性ガラス層は、二酸化ケイ素、酸化カルシウム、酸化ナトリウム、及び五酸化二リンを主成分とする生体活性ガラスからなる。生体活性ガラスの組成比は、二酸化ケイ素が４５重量％、酸化カルシウムが２４．５重量％、酸化ナトリウムが２４．５重量％、五酸化二リンが６．０重量％のいわゆる４５Ｓ５ガラスである。
　空孔１１の内面は、生体活性ガラスからなる厚さ５０μｍ未満の生体活性ガラス層で覆われている。生体活性ガラス層は、厚さが５０μｍ未満であることにより、基材１０の耐圧縮強度を高め、且つ、基材１０への骨芽細胞の侵入性能を高めることができる。なお、生体活性ガラス層は、骨補填材１の耐圧縮強度を高める目的においては、空孔１１の内面全域を覆っていればよく、厚さの下限は特に限定されない。生体活性ガラス層の厚さは、１０μｍ以上２０μｍ以下であってもよい。生体活性ガラス層の厚さを１０μｍ以上２０μｍ以下とすることにより、骨補填材１の耐圧縮強度を十分に備え、且つ製造効率を高めることができる。
　空孔１１の平均径は、ＳＥＭ画像上で空孔を計測して算出できる。また、生体活性ガラス層の厚さはＳＥＭ－ＥＤＸ画像の解析結果から測定できる。
　基材１０の空孔率は、骨補填材１の単位体積あたりのβ-ＴＣＰおよび生体活性ガラスの量を測定して算出することができる。
（骨補填材の製造方法）
　次に、本実施形態に係る骨補填材１の製造方法について説明する。
　図３に本実施形態に係る骨補填材１の製造方法のフローチャートを示す。図４に本実施形態に係る骨補填材の製造方法の模式図を示す。図３及び図４に示すように、骨補填材１の製造方法では、まず、造孔用のコア粒子３０の表面に生体活性ガラスの微粉末をコーティングしてガラス被覆層３１を形成し、造孔用粒子４０を得る（ステップＳ１）。
　コア粒子３０は、ポリマー樹脂からなるビーズを用いる。ポリマー樹脂は造形性が高いため、真球に近い形状のコア粒子３０が用意できる。また、ポリマー樹脂からなるビーズを用いると、粒子形状や粒径のバラツキが少ない均質なコア粒子３０を用意できる。
　コア粒子３０を構成するポリマー樹脂としては、例えば、メタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチル、ポリアクリル酸エステル、ポリスチレン等が好適である。これらの樹脂からなるコア粒子３０を用いると、焼成により生体活性ガラスからなるガラス被覆層３１が焼結され、且つ、ガラス被覆層３１の内側のコア粒子３０を焼失（除去）させることができる。
　コア粒子３０は、平均粒子径が１５０μｍ以上５００μｍ以下の球状粒子を用いる。コア粒子３０は、基材１０の空孔１１の直径に応じて適宜選択できる。
　また、二以上の空孔１１が連通する連通孔を意図的に形成するために、コア粒子３０として、分散粒子に加えて凝集粒子を加え、凝集粒子の外表面に生体活性ガラスをコーティングしてガラス被覆層３１を形成してもよい。
　生体活性ガラス粉末は、平均粒子径が１０μｍ未満の粉末を用いる。ガラス粉末は上述の４５Ｓ５ガラスである。平均粒子径が１０μｍ未満の生体活性ガラス粉末を用いると、コア粒子の表面に生体活性ガラス粉末を均一にコーティングすることができる。
　ステップＳ１では、コア粒子３０の表面に生体活性ガラス粉末を吹き付けることにより、コア粒子の表面にガラス被覆層３１を形成する。コア粒子への生体活性ガラス粉末のコーティング方法は、例えば、転道流動コーティング装置を使用し、容器中で造孔用粒子を気流によって撹拌しながら、生体活性ガラス粉末を含むガラススラリーを容器内に噴霧することによって行われる。ガラススラリーは、生体活性ガラス粉末を水、メチルアルコールまたはエチルアルコール等の媒体内に分散させて調製する。ガラススラリーには、結合剤（バインダ）を含んでいてもよい。転道流動コーティング装置を使用することにより、コア粒子３０同士の凝集を防止しながら、各コア粒子３０の表面に均一にガラス被覆層３１を形成することができる。また、ガラススラリーにおける生体活性ガラスの濃度は、例えば、１０％未満であると、コア粒子３０同士が凝集することを防ぎ、且つ、コア粒子３０の表面に均一にガラス被覆層３１を形成することができる。
　ガラス被覆層３１の厚さは、コア粒子３０へのガラススラリーの吹付量に応じて調整できる。ガラス被覆層３１の厚さが５０μｍ以上となると、β－ＴＣＰ粉と共に焼成される際に、後述する中空粒子５０同士が結合し難い。その結果、空孔１１同士が連通し難くなる。また、ガラス被覆層３１の厚さが５０μｍ以上となると、β－ＴＣＰ粉と共に焼成される際に、β－ＴＣＰ粉同士の焼結が阻害されて基材１０の強度が低下する。ガラス被覆層３１は２０μｍ以下であってもよい。
　ガラス被覆層３１は最終的に生体活性ガラス層２０となる。生体活性ガラス層２０は、上述の通り、骨補填材１の強度を高める目的においては、空孔１１の内面全域を覆っていればよく、厚さの下限は特に限定されない。しかし、製造過程においては、ガラス被覆層３１の厚さが薄すぎると、中空粒子を作製した段階において、中空粒子５０が破損し易くなる。したがって、製造上の観点では、ガラス被覆層３１の厚さは１０μｍ以上であればよい。以上より、ガラス被覆層３１の厚さは５０μｍ未満が好ましく、さらに、１０μｍ以上２０μｍ以下であると、中空粒子５０の強度を保持しつつ、中空粒子５０の製造効率を高めることができるので好ましい。
　ガラス被覆層３１の厚さは、生体活性ガラス層２０の厚さと略等しい。最終生成物である骨補填材１において、生体活性ガラス層２０の厚さは５０μｍ未満が好ましく、より好ましくは、１０μｍ以上２０μｍ以下である。したがって、造孔用粒子４０のガラス被覆層３１の厚さは、５０μｍ以下とすることが好ましい。ガラス被覆層３１の厚さが５０μｍよりも厚いと、空孔１１同士が連通する連通孔が形成され難くなり、また、後述する焼結時の基材１０のβ－ＴＣＰ粉同士の結合を阻害するため、基材１０の強度が低下する。一方、ガラス被覆層３１は薄すぎると次の工程で中空粒子５０作製後、混合スラリー作成時等に中空粒子５０が破損し易いため好ましくない。これらの点を考慮すると、ガラス被覆層３１の厚さは、１０μｍ以上２０μｍ以下がより好ましい。
　次に、造孔用粒子４０を焼成して中空粒子５０を得る（ステップＳ２）。造孔用粒子４０は、後述する焼結体を作製する工程（ステップＳ６）時の焼成温度よりも低く、且つ、コア粒子３０を構成するポリマー樹脂が燃焼して焼失する温度で加熱する。この結果、ガラス被覆層３１が焼結し、生体活性ガラスからなる中空粒子５０が得られる。中空粒子５０は、次の工程における混合スラリー内でも中空形状が維持される程度の強度を有する。
　次に、中空粒子５０及びβ－ＴＣＰ粉を含む混合スラリー６０を生成する（ステップＳ３）。具体的には、中空粒子５０及びβ－ＴＣＰ粉を水またはアルコールからなる媒体内に分散させて混合スラリー６０を生成する。媒体として水またはアルコールを用いることにより、混合スラリー６０の流動性が高く、且つ、後の焼結体を作製する工程（ステップＳ６）時の焼成により蒸発させることが容易となる。また、焼成時に残留物が残っていたとしても生体に無害であり、骨補填材１として好適である。
　中空粒子５０は、骨補填材１の空孔率を規定するので、混合スラリー６０内において、β－ＴＣＰ粉と中空粒子５０との配合比は、空孔率により設定される。例えば、混合スラリー６０内におけるβ－ＴＣＰ粉の濃度が４０～６０質量％、中空粒子５０の濃度が５～２０質量％であると好ましい。
　次に、混合スラリー６０を型枠に入れる（ステップＳ４）。型枠内では、混合スラリー６０内に中空粒子５０が分散した状態となる。型枠に入れられた混合スラリー６０を乾燥させる（ステップＳ５）。乾燥により混合スラリー６０内の媒体が蒸発し、凝集したβ－ＴＣＰ粉内に中空粒子５０が分散した状態のバルク体７０を成型した。
　得られたバルク体７０を加熱炉に入れて高温加熱し焼成する（ステップＳ６）。加熱により、バルク体７０のβ－ＴＣＰ粉を焼結させて得られた焼結体が骨補填材１となる。得られた焼結体には、β－ＴＣＰ粉及び中空粒子５０の生体活性ガラスが焼結し、中空粒子５０の中空部３２に起因して多数の空孔が形成される。つまり、混合スラリー６０内では、β－ＴＣＰ粉内に中空粒子５０が分散しており、中空粒子５０内は空孔となっているが、ステップＳ６の加熱により、中空粒子５０の生体活性ガラスとβ－ＴＣＰ粉とが焼結し、中空粒子５０の中空部３２が骨補填材１の空孔１１となる。したがって、空孔１１の空孔径は、コア粒子３０の直径と略等しい大きさとなる。空孔１１では、β－ＴＣＰと中空粒子５０の生体活性ガラスとが密着し、空孔１１の内表面には生体活性ガラス層２０が形成される。
　本実施形態に係る骨補填材１によれば、基材１０に球状の空孔１１を多数有するので、基材１０の空孔率が高くても骨補填材１に必要な強度を保持できる。したがって、骨補填材１は、空孔率が高い基材１０により、新生骨への置換を促進させながら、十分な耐圧縮強度を有することができる。
　本実施形態に係る骨補填材１によれば、球状の空孔１１の内面が厚さ５０μｍ未満の生体活性ガラス層２０で覆われているので、生体活性ガラス層２０が強度部材として機能し、基材１０の圧縮強度を向上させることができる。
　本実施形態に係る骨補填材１によれば、生体活性ガラス層２０の厚さが１０μｍ以上２０μｍ以下であるので、上記強度部材として十分な機能を発揮しつつ、空孔１１の空孔率を低下させずに骨芽細胞の侵入性を保持できる。
　本実施形態に係る骨補填材１によれば、空孔１１の内面以外の部分における生体活性ガラスの含有率が、骨補填材１の質量を１００としたときに５質量％未満である。すなわち、強度部材である生体活性ガラスを空孔表面に偏在させることができ、骨補填材１の圧縮強度を高い水準で保持できる。空孔１１の内面以外の部分における生体活性ガラスの含有率が３質量％未満であると、骨補填材１の圧縮強度をより高い水準で保持できる。
　本実施形態に係る骨補填材１によれば、基材１０の空孔１１の平均径が１５０μｍ以上であるので、骨芽細胞の流通路を確保できる。また、空孔１１同士の連通部分の開口寸法Ｌ１を５０μｍ以上にすることができるので、骨補填材１の深部まで骨芽細胞を侵入させることができ、新生骨への置換を促進させることができる。
　本実施形態に係る骨補填材１によれば、空孔１１同士が連通する連通孔を複数備えるので、骨芽細胞を骨補填材１の深部まで円滑に侵入させることができる。したがって、骨補填材１が新生骨に置換される期間を短縮できる。
　本実施形態に係る骨補填材１によれば、空孔１１の内面全域が、厚さ５０μｍ未満の生体活性ガラス層２０で覆われているため、基材１０の耐圧縮強度を高い水準で維持できる。
　本実施形態に係る骨補填材の製造方法によれば、コア粒子にガラス被覆層３１を形成した造孔用粒子を作製し、その後、コア粒子３０を焼失させた中空粒子５０を混合スラリー内に入れ、乾燥、焼成するので、空孔１１の内面全域が生体活性ガラスで覆われた骨補填材を製造することができる。また、中空粒子５０の生体活性ガラスとβ－ＴＣＰ粉とが焼結するので、空孔１１に生体活性ガラス層２０が確実に形成される。さらに粒子形状及び粒子径が均質なコア粒子３０を用いて造孔用粒子４０を作製するので、空孔１１を任意の形状及び空孔径にすることができる。また、骨補填材１の空孔率の調整が容易である。
　本実施形態の骨補填材の製造方法は上記方法に限定されない。図５に骨補填材１の製造方法の変形例のフローチャートを示す。上記実施形態では、中空粒子を作製するステップＳ２を省略する例である。
　まず、上記実施形態と同様の方法で造孔用粒子４０を作製する（ステップＳ１）。次に、造孔用粒子４０及びβ－ＴＣＰ粉を含む混合スラリーを生成する（ステップＳ３０）。具体的には、造孔用粒子４０及びβ－ＴＣＰ粉を水またはアルコールからなる媒体内に分散させて混合スラリーを生成する。媒体については、上記実施形態と同様の媒体を用いることができる。
　次の混合スラリーを型枠に入れる工程（ステップＳ４）及び型枠に入れられた混合スラリーを乾燥させる工程（ステップＳ５）は、上記変形例と同様である。
　次に、成型後のバルク体７０を加熱炉に入れて高温加熱し焼成する（ステップＳ６）。本変形例では、加熱により、造孔用粒子４０のコア粒子３０を燃焼させて焼失させ、これと同時に、β－ＴＣＰ粉を焼結させる。そのため、本変形例の場合、ステップＳ６における焼成条件が上記実施形態と異なる。本変形例では、最初にコア粒子３０が燃焼する温度で加熱する。その後、加熱を継続し、β－ＴＣＰ及び生体活性ガラスを焼結させ、得られた焼結体が骨補填材１となる。得られた焼結体には、β－ＴＣＰ及び造孔用粒子４０の生体活性ガラスが焼結し、且つ、コア粒子３０が除去されて多数の空孔１１が形成される。空孔径は、コア粒子３０の直径と略等しい大きさとなる。空孔１１では、β－ＴＣＰと生体活性ガラスとが密着し、空孔１１の内表面には生体活性ガラス層２０が形成される。
　本変形例の骨補填材の製造方法でも、上記実施形態と同様に、空孔１１の内面全域が生体活性ガラスで覆われた骨補填材を製造することができる。また、中空粒子５０の生体活性ガラスとβ－ＴＣＰ粉とが焼結するので、空孔１１に生体活性ガラス層２０が確実に形成される。さらに粒子形状及び粒子径が均質なコア粒子３０を用いて造孔用粒子を作製するので、空孔１１を任意の形状及び空孔径にすることができる。また、骨補填材１の空孔率の調整が容易である。
　以上、本発明の一実施形態について説明したが、本発明の技術範囲は上記実施形態に限定されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、各構成要素に種々の変更を加えたり、削除したり、各実施形態の構成要素を組み合わせたりすることが可能である。
　本実施形態の基材１０の形状は、上述した楔形状を有する例に限定されず、補填される骨欠損部の形状に応じて適宜設定可能である。
　本実施形態では、真球に近いコア粒子を用いることにより、球状の空孔が形成された骨補填材１を説明した。しかしながら、本実施形態に係る骨補填材の製造方法によれば、ポリマーからなるコア粒子を用いるので、空孔の形状は様々に変更することができる。
　以下、実施例及び比較例を示す。
（実施例）
　コア粒子として、粒子径３００μｍのポリスチレンビーズを用意した。粒子径１０μｍの生体活性ガラス粉末（Bonding chemical社製Bioglass　登録商標）を水の中に分散させ、生体活性ガラスの濃度が５質量％のガラススラリーを用意した。転道流動コーティング装置の容器にコア粒子を入れ、気流によって撹拌しながら、ガラススラリーを容器内に噴霧し、造孔用粒子を得た（ステップＳ１）。得られた造孔用粒子をＳＥＭ画像にて測定したところ、ガラス被覆層の厚さは２０μｍであった。造孔用粒子を６００℃以上で焼成し、中空粒子５０を得た（ステップＳ２）。
　平均粒径５μｍのβ－ＴＣＰ粉を用意した。中空粒子、β－ＴＣＰ粉、邂逅材と水とを混合して混合スラリーを得た（ステップＳ３）。混合スラリーにおける中空粒子の濃度は５質量％、β－ＴＣＰ粉の濃度は６０質量％とした。混合スラリーを型に流し込み、大気乾燥させバルク体を成型した（ステップＳ５）。その後、１０００～１１５０℃で焼成して焼結させ、骨補填材を得た。
　実施例で得られた骨補填材のＳＥＭ画像を図６に示す。また、実施例の骨補填材のＳＥＭ－ＥＤＸ解析画像を図７に示す。図６及び図７に示すように、実施例の骨補填材には複数の空孔が分散して形成されていた。図７に示すように、ＳＥＭ－ＥＤＸ解析画像では、生体活性ガラス及び基体の分布が確認できる。図７に矢印Ａで示すように明度の高い部分が生体活性ガラスである。ＳＥＭ－ＥＤＸによる解析の結果、実施例の骨補填材は、空孔の内面の全域に生体活性ガラス層が形成されていることが確認できた。上記測定の結果、生体活性ガラス層の平均厚さは２０μｍであった。また、ＳＥＭ－ＥＤＸ画像の１×１ｍｍ範囲内において、空孔以外のβ－ＴＣＰ部分には生体活性ガラスの成分は検出されなかった。
　複数の空孔同士が連通した連通孔が多数確認できた。空孔同士の連通部分の開口寸法Ｌ１は５０μｍであった。
　実施例で得られた骨補填材の耐圧縮強度をオートグラフにより測定した結果、３０ｍｐｈであり、ＨＴＯで望まれる強度を満たしていた。
　また、骨補填材への液体の浸透性能試験を以下の方法で行った。容器にウサギ血液Ｒを深さ約１ｍｍとなるように入れて用意した。実施例で得られた直径１０μｍ高さ１４ｍｍの円柱形状の骨補填材を、円形の面が下側となるように容器内に載置し、骨補填材１の下端部をウサギ血液Ｒに浸漬させた（図８Ａ参照）。実施例の骨補填材は白色であるため、ウサギ血液Ｒが骨補填材１内に浸透すると骨補填材１が赤く染まる。そのため、ウサギ血液Ｒの骨補填材１への浸透状況は目視で確認できるので、経時変化を目視で観察した。
　図８Ａから図８Ｄに経時変化の写真を示す。図８Ｂから図８Ｄに骨補填材１の変色部の境界を矢印Ｔで示す。図８Ａは浸漬開始時の写真である。図８Ｂは浸漬開始から５分後の写真である。浸漬開始から５分後は骨補填材１の約四分の一の高さまでウサギ血液Ｒが浸透していることが確認できた。図８Ｃは浸漬開始から１０分後の写真である。浸漬開始から１０分後には骨補填材１の高さ方向の中央部までウサギ血液Ｒが浸透していることが確認できた。図８Ｄは浸漬開始から１５分後の写真である。１５分後には骨補填材１の上端までウサギ血液Ｒが到達し、全体に浸透していることが確認できた。この後、骨補填材１を切断して骨補填材内部を目視で観察したところ、ウサギ血液Ｒが内部まで十分に浸透していることが確認できた。
（比較例）
　平均粒径１０μｍの生体活性ガラスの微粉末を容器内で水と混合して、生体活性ガラスの濃度が１０質量％のガラススラリーを調製した。基材として、空孔率６０％のブロック状のβ－ＴＣＰ多孔体を用意した。ガラススラリーが入れられた容器内にβ－ＴＣＰ多孔体を浸漬し、振動装置により容器内のガラススラリーに超音波振動を加え、β－ＴＣＰ多孔体内にガラススラリーを含浸させた。ガラススラリーを含浸させたβ－ＴＣＰ多孔体を容器から取り出して大気中で乾燥させた。次に、乾燥後のβ－ＴＣＰ多孔体を加熱炉内に入れ、６００℃で３時間加熱した。加熱後のβ－ＴＣＰ多孔体を冷却し、β－ＴＣＰ多孔体内部に付着した生体活性ガラスの皮膜を固化させて骨補填材を得た。
　比較例で得られた骨補填材のＳＥＭ画像を図９に示す。得られた骨補填材には複数の空孔が形成されていたが、空孔の大きさのバラツキが大きかった。また、空孔が形成されていない部分に生体活性ガラスが存在することが確認できた。
　図１０に比較例の骨補填材のＳＥＭ－ＥＤＸ解析画像を示す。比較例で得られた骨補填材をＳＥＭ－ＥＤＸにより解析した。その結果、β－ＴＣＰ多孔体の空孔内面に生体活性ガラスの付着が見られたが、生体活性ガラスの付着状態にばらつきがあり、空孔内面の一部のみに生体活性ガラスが付着している空孔があった（図１０に示す矢印Ｃ参照）、空孔外に生体活性ガラスが露出する部分が見られた（図１０に示す矢印Ｄ参照）。また、実施例で得られた骨補填材の耐圧縮強度をオートグラフにより測定した結果、２０ｍｐｈであり、実施例の骨補填材より劣る結果となった。
　本発明によれば、移植時の圧迫や、移植後に新生骨が形成されるまでの間の圧迫に耐え得る強度を備え、効率よく新生骨に置換可能な骨補填材を提供できる。
１　骨補填材
１０　基材（リン酸カルシウム系セラミックス多孔体）
１１　空孔
２０　生体活性ガラス層
３０　コア粒子
４０　造孔用粒子
５０　中空粒子

Claims (12)

  1. 　球状の空孔を有するリン酸カルシウム系セラミックス多孔体と、
    　生体活性ガラスからなり、前記空孔の内面を覆う厚さ５０μｍ未満の生体活性ガラス層と、を備えることを特徴とする骨補填材。
  2. 　前記生体活性ガラス層の厚さは１０μｍ以上２０μｍ以下である
    　請求項１に記載の骨補填材。
  3. 　前記リン酸カルシウム系セラミックス多孔体は、前記空孔の内面以外の部分における生体活性ガラスの含有率が、骨補填材の質量を１００としたときに５質量％未満である
    　請求項１または請求項２に記載の骨補填材。
  4. 　前記リン酸カルシウム系セラミックス多孔体の前記空孔の平均径が１５０μｍ以上である
    　請求項１に記載の骨補填材。
  5. 　前記リン酸カルシウム系セラミックス多孔体の前記空孔の平均径が２００μｍ以上５００μｍ以下である
    　請求項１に記載の骨補填材。
  6. 　前記リン酸カルシウム系セラミックス多孔体の空孔率が６５％以上９０％未満である
    　請求項１に記載の骨補填材。
  7. 　前記生体活性ガラスは、二酸化ケイ素、酸化カルシウム、酸化ナトリウム、及び五酸化二リンを含み、
    　前記生体活性ガラスの組成比は、二酸化ケイ素が４５重量％、酸化カルシウムが２４．５重量％、酸化ナトリウムが２４．５重量％、五酸化二リンが６．０重量％である
    　請求項１に記載の骨補填材。
  8. 　二以上の前記空孔が連通し、前記空孔同士の連通部分の開口寸法が５０μｍ以上の連通孔を備える
    　請求項１に記載の骨補填材。
  9. 　請求項１に記載の骨補填材を製造する方法であって、
    　造孔用のコア粒子の表面に前記生体活性ガラスの微粉末をコーティングして造孔用粒子を得る工程と、
    　前記造孔用粒子を焼成して前記コア粒子を除去し、前記生体活性ガラスの中空粒子を得る工程と、
    　前記中空粒子とリン酸カルシウム系セラミックスの粉末とを含むスラリーからバルク体を成型するステップと、
    　前記バルク体を焼成して骨補填材を得るステップと、を含むことを特徴とする骨補填材の製造方法。
  10. 　請求項１に記載の骨補填材の製造方法であって、
    　造孔用のコア粒子の表面に前記生体活性ガラスの微粉末をコーティングして造孔用粒子を得る工程と、
    　前記造孔用粒子とリン酸カルシウム系セラミックスの粉末とを含むスラリーからバルク体を成型するステップと、
    　前記バルク体を焼成して前記コア粒子を除去して骨補填材を得るステップと、を含むことを特徴とする骨補填材の製造方法。
  11. 　前記コア粒子は、球状である
    　請求項９または請求項１０に記載の骨補填材の製造方法。
  12. 　前記コア粒子はポリマーからなる
    　請求項９または請求項１０に記載の骨補填材の製造方法。
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