WO2018216640A1 - Ep4アンタゴニスト - Google Patents
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
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- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
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- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Definitions
- the present invention relates to a compound having EP 4 receptor antagonistic activity or a salt thereof, and a medicament containing them as an active ingredient.
- the general formula (I) is a compound having EP 4 receptor antagonistic activity or a salt thereof, and a medicament containing them as an active ingredient.
- Prostaglandin E 2 is known as a metabolite in the arachidonic acid cascade, and has a cytoprotective action, a uterine contraction action, a pain threshold lowering action, a gastrointestinal peristaltic action promoting action, a waking action, a gastric acid It is known to have a secretion inhibitory action, a blood pressure lowering action, a diuretic action, and the like.
- Non-patent Document 1 PGE 2 receptors have subtypes with different roles. There are roughly four subtypes known at the present time, which are called EP 1 , EP 2 , EP 3 , and EP 4 , respectively.
- EP 4 receptor is anti-inflammatory by inhibiting MCP-1 production from macrophages, inhibiting TNF- ⁇ , IL-2, and IFN- ⁇ production from lymphocytes, and enhancing IL-10 production. It is thought to be involved in vasodilation, angiogenesis, suppression of elastic fiber formation, and regulation of MMP-9 expression. Furthermore, the EP 4 receptor is considered to be involved in cancer immune control via myeloid derived suppressor cells, regulatory T cells, and natural killer cells.
- Non-patent Documents 2-7 compounds that bind strongly to the EP 4 receptor and have an antagonistic action can be used for diseases caused by activation of the EP 4 receptor, such as bone disease, cancer, systemic granulomas, immune diseases, allergies, atopy. , Asthma, alveolar pyorrhea, gingivitis, periodontal disease, Alzheimer, Kawasaki disease, burns, multiple organ failure, chronic headache, pain, vasculitis, venous insufficiency, varicose vein, aneurysm, aortic aneurysm, hemorrhoids, diabetes insipidus It is considered useful for prevention and / or treatment of diseases such as stress, endometriosis, adenomyosis, neonatal patent ductus arteriosus, and cholelithiasis (Non-patent Documents 2-7).
- diseases caused by activation of the EP 4 receptor such as bone disease, cancer, systemic granulomas, immune diseases,
- Patent Document 1 a compound represented by the following general formula (A) is used as a compound used for treatment of diseases related to prostaglandin E receptor, such as pain, inflammation, and cancer. It is described.
- Ar 1a is an aryl or heteroaryl group optionally substituted with R 1a or R 3a ;
- R 1a is CN, NO 2 , CON (R 5a ) 2 or the like;
- R 3a is a halogen atom, CN or the like;
- W a represents a 3 to 6-membered linking group containing 0 to 2 heteroatoms selected from O, N, and S, which may optionally be CO, S (O) na , C ⁇ C, Or contains an acetylene group;
- Ar 2a is an aryl or heteroaryl group optionally substituted with R 3a ;
- X a is a linker attached to the ortho of Ar 2a to the binding site of W a ;
- Q a is COOH or the like. (Partial definition is excerpted.)).
- Patent Document 2 a compound represented by the following general formula (B) binds to PGE 2 receptor, particularly EP 3 and / or EP 4 and has an antagonistic action. It is described that it is useful for the prevention and / or treatment of diseases.
- R 1b represents —COOH or the like
- a b represents (i) a single bond, (ii) C1-6 alkylene, (iii) C2-6 alkenylene, (iv) C2-6 alkynylene, or the like
- B b ring represents a monocyclic or bicyclic heterocyclic monocyclic or bicyclic carbon ring of C3 ⁇ 12 or 3 to 12-membered
- R 2b represents a halogen atom, nitro, cyano or the like
- Q b represents-(1-4 alkylene) -Cyc2 b ,-(1-4 alkylene) -Z b -Cyc3 b , cyano, nitro, or the like
- Z b represents —O— or the like
- Cyc2 b is substituted by 1 to 5 R 30b or unsubstituted C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocycle, or 3-15 membered monocyclic, bicyclic or
- R 40b May be substituted with 1 to 12 R 40b ;
- R 40b represents oxo or halogen;
- R 3b is (1) C1-6 alkyl, or (2) substituted with 1-5 R 42b or unsubstituted C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocycle, or 3 Represents a 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocycle;
- R 42b represents C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, a halogen atom, cyano, —NR 46b COR 47b , Cyc10 b , or —CO—Cyc10 b . (Partial definition is excerpted.)).
- Patent Document 3 a compound represented by the following general formula (C) is used as a compound used for treatment of diseases associated with prostaglandin E receptor, such as pain, inflammation, and cancer. It is described that.
- R 1c represents COOH or the like;
- a c represents like C1 ⁇ 6 alkylene;
- R 2c represents a C1-6 alkyl group, a cyano group or the like;
- the B c ring represents a C5-7 monocyclic carbocyclic ring;
- R 3c represents a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group;
- R 4c represents (1) C1-8 alkyl, (2) C2-8 alkenyl, etc .;
- R 5c is substituted by 1 to 2 R 13c groups, or is selected from unsubstituted C 5-10 mono- or bicyclic carbocycles, or at least one nitrogen, oxygen or sulfur atom
- R 13c represents C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, a halogen atom, CF 3 or the like; When two R 13c are present, they may be the same or different; (Partial definition
- An object of the present invention have a potent antagonistic activity against EP 4 receptor is to find a useful compound as a preventive and / or therapeutic agent for diseases caused by the activation of EP 4 receptors.
- the present inventors have intensively studied to find a compound having a strong antagonistic activity with respect to the EP 4 receptor.
- the compound represented by the following general formula (I) is EP 4 It has been found that it strongly antagonizes the receptor and has selectivity for other EP receptors.
- R 1 represents COOR 5 , tetrazole, SO 3 H, SO 2 NH 2 , SO 2 NHR 6 , CONHSO 2 R 7 , SO 2 NHCOR 8 , or hydroxamic acid
- R 5 represents a hydrogen atom, C1-4 alkyl, or benzyl
- R 6 , R 7 , and R 8 each independently represent a C 1-4 alkyl, a C 3-10 carbocycle, or a 3-10 membered heterocyclic ring
- R 5, R 6, R 7 , and C1-4 alkyl in R 8, benzyl, C3-10 carbon ring and 3-10 membered heterocyclic ring are each independently substituted with 1-5
- R 9 May have been
- R 9 represents a halogen atom, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkylthio, or cyano
- the plurality of R 9 may be the same or different, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, and C1-4 alkylthio in
- R 116 represents a hydrogen atom, C1-4 alkyl or C2-5 acyl
- R 41 , R 42 , R 43 , R 44 , R 45 , R 46 , R 47 , R 48 , and R 49 are each independently a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 Represents an alkynyl, a C3-10 carbocycle, or a 3-10 membered heterocycle, R 41, R 42, R 43 , R 44, R 45, R 46, R 47, R 48, and C1-6 alkyl in R 49, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 carbocycle, And the 3-10 membered heterocycle may be substituted with 1-6 R 50 , R 50 is a halogen atom, hydroxyl group, oxo, thioxo, cyano, nitro, —NR 51 R 52 , C1-6 alkoxy, C1-6 al
- m is an integer of 1 to 4, and at least one R 4 is (1) -CONR 41 R 42 , or (2) —C (O) R 45 (where R 45 is C 1-6 alkyl, C 2 -6 alkenyl or C2-6 alkynyl)), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, [3]
- R 4 is (1) -CONR 41 R 42 , or (2) —C (O) R 45 (where R 45 is C 1-6 alkyl, C 2 -6 alkenyl or C2-6 alkynyl)), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, [3]
- Ring C is a bicyclic C9-10 aromatic carbocycle or a bicyclic 9-10 membered aromatic heterocycle, or A pharmaceutically acceptable salt thereof, [5]
- R 2-0 represents R 2 (which has the same meaning as the symbol described in the above [1], except oxo and thioxo)
- R 2-2 represents a hydrogen atom or R 2 (which has the same meaning as the symbol described in the above [1], except oxo and thioxo)
- R 4-1 represents -CONR 41 R 42 , or -C (O) R 45-1 .
- R 45-1 represents C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, Ring C 1 represents a bicyclic C9-10 aromatic carbocycle or a bicyclic 9-10 membered aromatic heterocycle, Other symbols have the same meanings as the symbols described in [1] above. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, [6] General formula (I-1)
- R 2-2 represents a hydrogen atom or R 2 (which has the same meaning as the symbol [1] above, except oxo and thioxo);
- R 2-1 represents a halogen atom, cyano, -L 3 -R 11 (L 3 and R 11 represent the same meaning as the symbol [1] above)
- Ring C 1 represents a bicyclic C9-10 aromatic carbocyclic ring or a bicyclic 9-10 membered aromatic heterocyclic ring, and other symbols have the same meanings as described in [1] above.
- R 41 is (1) a hydroxyl group, (2) oxo, (3) thioxo, (4) cyano, (5) nitro, (6) -NR 51 R 52 , (7) C 1-6 alkoxy, ( 8) Selected from C1-6 alkylthio, (9) -G 6- (C3-10 carbocycle), (10) 3-10 membered heterocycle, and (11) -G 6- (3-10 membered heterocycle) Any one of the above [6] to [8], which is a C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 carbocyclic ring, or 3-10 membered heterocyclic ring substituted with a substituent Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, [11] The above, wherein R 2-1 is -L 3 -R 11 (wherein R 11 represents a 3-10 membered heterocyclic ring optionally substituted with 1 to 5 R 26 ).
- the medicine [20] In combination with a compound represented by the general formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one selected from HMG-CoA reductase inhibitors, antihypertensives, and tetracycline antibiotics.
- a compound represented by the general formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an N-type calcium channel inhibitor, a nitric oxide synthase (NOS) inhibitor, and a cannabinoid-2 receptor stimulator A pharmaceutical comprising a combination of at least one selected from [22] An effective amount of a compound represented by the general formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is administered to a patient in need of prevention and / or treatment of a disease caused by activation of EP 4 receptor.
- a method for preventing and / or treating a disease caused by activation of an EP 4 receptor [23] A compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the prevention and / or treatment of a disease caused by activation of EP 4 receptor, [24] Use of a compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing a preventive and / or therapeutic agent for a disease caused by activation of EP 4 receptor, [25] Alkylating agents, antimetabolites, anticancer antibiotics, botanical preparations, hormone agents, platinum compounds, topoisomerase inhibitors, kinase inhibitors, anti-CD20 antibodies, anti-HER2 antibodies, anti-EGFR antibodies, anti-VEGF antibodies A compound represented by the general formula (I), wherein the compound is administered in combination with at least one selected from a proteasome inhibitor, a HDAC inhibitor, an immune checkpoint inhibitor, and an immunomodulator, or a pharmaceutical A prophylactic and / or therapeutic agent for diseases caused by activation of EP 4 receptor
- the compounds of the present invention since having a selective and potent antagonistic activity against EP 4 receptor, the prevention and / or therapeutic agent for diseases caused by the activation of EP 4 receptors.
- C1-4 alkyl is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, and isobutyl.
- C 1-6 alkyl means, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, isobutyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3 -Methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,1- Dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1-methyl-1-ethylpropyl, 2-methyl-2-ethylpropyl, 1 -Ethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like.
- C2-4 alkenyl includes, for example, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl and 3-butenyl.
- C2-6 alkenyl includes, for example, ethenyl, propenyl, butenyl, butadienyl, pentenyl, pentadienyl, hexenyl, hexadienyl, and isomers thereof.
- C2-4 alkynyl includes, for example, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl and the like.
- C2-6 alkynyl includes, for example, ethynyl, propynyl, propynyl, butynyl, butadiynyl, pentynyl, pentadiynyl, hexenyl, hexadiynyl, and isomers thereof.
- C1-3 alkylene is, for example, methylene, ethylene, or propylene.
- C1-5 alkylene is, for example, methylene, ethylene, propylene, butylene, and pentylene.
- C2-5 alkenylene means, for example, ethenylene, 1-propenylene, 2-propenylene, 1-butenylene, 2-butenylene, 3-butenylene, 1-pentenylene, 2-pentenylene, 3 -Pentenylene, 4-pentenylene and the like.
- C2-5 alkynylene means, for example, ethynylene, 1-propynylene, 2-propynylene, 1-butynylene, 2-butynylene, 3-butynylene, 1-pentynylene, 2-pentynylene, and 3-pentynylene. 4-pentynylene and the like.
- halogen atom means fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
- C1-4 alkoxy includes, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, tert-butoxy, isobutoxy and the like.
- C 1-6 alkoxy includes, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, and isomers thereof.
- C1-4 alkylthio includes, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 1-methylpropylthio, tert-butylthio, isobutylthio and the like.
- C 1-6 alkylthio includes, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, pentylthio, hexylthio, and isomers thereof.
- C2-5 acyl refers to ethanoyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl, and isomers thereof.
- the “5-6 membered aromatic ring” is benzene and the following “5-6 membered aromatic heterocycle”.
- the “5-6 membered aromatic heterocycle” means, for example, pyrrole, imidazole, triazole, pyrazole, furan, thiophene, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, furazane, oxadiazole, thiadiazole, pyridine. , Pyrazine, pyrimidine, and pyridazine.
- the “C3-8 saturated carbocycle” includes, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, and cyclooctane.
- 3-8 membered saturated heterocyclic ring means a 3-8 membered saturated heterocyclic ring containing at least one nitrogen atom, and includes, for example, aziridine, azetidine, pyrrolidine, imidazolidine, triazolidine, Pyrazolidine, tetrahydrooxazole, tetrahydroisoxazole, tetrahydrothiazole, tetrahydroisothiazole, tetrahydrofurazane, tetrahydrooxadiazole, tetrahydrothiadiazole, piperidine, piperazine, perhydropyrimidine, perhydropyridazine, tetrahydrooxazine, tetrahydrooxadiazine, tetrahydrothiazine , Tetrahydrothiadiazine, morpholine, thiomorpholine, perhydroazepine, perhydrodiazepine, per
- the “C3-6 carbocycle” includes, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclopentene, cyclopentadiene, cyclohexane, cyclohexene, cyclohexadiene, and benzene.
- C3-10 carbocycle means a C3-10 monocyclic or bicyclic carbocycle, such as cyclopropane, cyclobutane, and the following “C5-10 carbocycle”.
- the “3-10 membered heterocyclic ring” means a 3-10 membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring containing 1 to 5 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
- heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
- C5-10 carbocycle means, for example, a C5-10 monocyclic or bicyclic carbocycle, such as cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cyclopentene.
- the “5-10 membered heterocyclic ring” means a 5-10 membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring containing 1 to 5 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
- the “C6-10 aromatic carbocycle” is benzene and the following “bicyclic C9-10 aromatic carbocycle”.
- the bicyclic C9-10 aromatic carbocyclic ring is a bicyclic carbocyclic ring having aromaticity, and a part of one ring may be saturated.
- Examples of the bicyclic C9-10 aromatic carbocycle include azulene, naphthalene, dihydronaphthalene, and tetrahydronaphthalene.
- the “5-10 membered aromatic heterocycle” includes the above “5-6 membered aromatic heterocycle” containing 1 to 5 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom. And the following “bicyclic 9-10-membered aromatic heterocycle”.
- the “bicyclic 9-10 membered aromatic heterocycle” is a bicyclic heterocycle having aromaticity, and a part of one ring may be saturated.
- the “bicyclic 9-10 membered aromatic heterocycle” include benzothiophene, isobenzothiophene, dithiaphthalene, indazole, quinoline, isoquinoline, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, benzoxazole, benzothiazole , Benzimidazole, chromene, benzofurazan, benzothiadiazole, benzotriazole, indoline, isoindoline, dihydrobenzofuran, dihydrobenzothiophene, dihydroisobenzothiophene, dihydroisobenzofuran, dihydroindazole, dihydroquinoline, tetrahydroquinoline, dihydroisoquinoline,
- any of the two bonds in -L 1- may be bonded to ring B or L 2 , for example, —NR 33 C (O) — represents (ring B) —NR 33 C It represents both (O) -L 2 or (Ring B) -CONR 33 -L 2 .
- two of the bonds in -L 3- may be bonded to ring B or R 11 , for example, —C (O) NR 25 — represents (ring B) —C ( O) NR 25 —R 11 , or (Ring B) —NR 25 C (O) —R 11 is both represented.
- R 1 is preferably COOR 5 .
- R 5 is preferably a hydrogen atom or C1-4 alkyl, and more preferably a hydrogen atom.
- A is preferably C1-5 alkylene, C2-5 alkenylene, or —O— (5-6-membered aromatic ring) —, more preferably C1-5 alkylene, and particularly preferably propylene.
- R 2 is preferably a halogen atom, C1-4 alkyl, cyano, or —L 3 —R 11 , more preferably a fluorine atom, cyano, or —L 3 —R 11 .
- p is preferably 1 or 2, and more preferably 1.
- L 3 is preferably a bond, —CR 12 R 13 —, —O—, —CR 14 (OR 15 ) —, —C (O) —, —NR 16 —, —CR 17 R 18 O.
- L 3 is preferably —C (O) NR 25 —.
- R 25 is preferably a hydrogen atom or methyl.
- R 11 is preferably cyclopentane, cyclohexane, benzene, or a 5-10 membered heterocyclic ring, more preferably a 5-10 membered heterocyclic ring. More preferably, benzene, pyridine, pyrazine, pyrazole, pyridazine, pyrimidine, oxadiazole, oxazole, imidazole, thiazole, isothiazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, tetrazole, tetrahydroisothiazole Morpholine, piperazine, pyrrolidine, thiazinane, thiazolidine, 2,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [C] pyrazole, 1,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [C] pyrazole, most preferably pyrazole, Pyridine, pyrimidine, imidazole, 1,2,3
- preferred -L 3 -R 11 is —CH 2 — (5-10-membered heterocycle) or —CH 2 O— (5-10-membered heterocycle), and the 5-10-membered heterocycle is , R 26 may be substituted.
- ring B is preferably benzene or a 5-6 membered aromatic heterocyclic ring, more preferably benzene, pyridine, pyrazine, pyrimidine, or pyridazine, and most preferably benzene.
- L 1 is preferably —NR 33 CO—, more preferably —NHCO—.
- L 2 is preferably a bond or —CR 35 R 36 —, more preferably —CR 35 R 36 —, still more preferably —CH 2 —, or —CH (CH 3 ) —. And most preferred is —CH (CH 3 ) —.
- u is preferably 1.
- the ring C is preferably a bicyclic C9-10 aromatic carbocycle or a bicyclic 9-10 membered aromatic heterocycle, and more preferably naphthalene, indole, 1,2,3,4 -Tetrahydroquinoline, indoline, chromane, more preferably indole.
- the most preferred embodiment of ring C is an indole bonded to L 2 through a nitrogen atom.
- R 3 is preferably a halogen atom, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C3-8 saturated carbocyclic ring or 3-8 membered saturated heterocyclic ring, more preferably C1-4 alkyl, C3 -8 saturated carbocycles, more preferably methyl, ethyl, cyclobutyl and cyclopropyl, most preferably methyl and cyclopropyl.
- R 3 is preferably present on the C ring atom not bonded to L 2 .
- n is preferably 0 or 1.
- R 4 is preferably —CONR 41 R 42 or —C (O) R 45 , more preferably —CONR 41 R 42 or —C (O) R 45-1 , -CONR 41 R 42 is preferable.
- R 41 is preferably a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl, a C 3-10 carbocyclic ring, or a 3-10 membered heterocyclic ring, and the C 1-6 alkyl, C 3-10 carbocyclic ring, and 3-10
- the membered heterocyclic ring may be substituted with R 50 , and more preferred R 41 is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, t-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, benzyl, methoxyethyl, Cyclopentyloxyethyl and phenoxyethyl.
- R 41 As another preferred embodiment of R 41 , (1) a halogen atom, (2) a hydroxyl group, (3) oxo, (4) thioxo, (5) cyano, (6) nitro, (7) —NR 51 R 52 , ( 8) C1-6 alkoxy, (9) C1-6 alkylthio, (10) C6-10 aromatic carbocycle, (11) -G 6- (C3-10 carbocycle), (12) 3-10 membered heterocycle , And (13) -G 6- (3-10 membered heterocyclic ring), substituted with a substituent selected from the group consisting of C1-6 alkyl and C3-8 saturated carbocycle, more preferably C1- C 1-6 alkyl substituted with 4 alkoxy or —O— (C 3-6 carbocycle), more preferably methoxyethyl, cyclopentyloxyethyl, and phenoxyethyl.
- R 42 is preferably a hydrogen atom, a C1-6 alkyl, a C3-10 carbocyclic ring, or a 3-10 membered heterocyclic ring, and the C1-6 alkyl, C3-10 carbocyclic ring, and 3-10
- the membered heterocyclic ring may be substituted with R 50 , and more preferred R 42 is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, t-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, benzyl, methoxyethyl, Cyclopentyloxyethyl and phenoxyethyl.
- R 42 a hydrogen atom, or (1) a halogen atom, (2) a hydroxyl group, (3) oxo, (4) thioxo, (5) cyano, (6) nitro, (7) —NR 51 R 52 , (8) C1-6 alkoxy, (9) C1-6 alkylthio, (10) C6-10 aromatic carbocycle, (11) -G 6- (C3-10 carbocycle), (12) 3- A 10-membered heterocycle, and a C1-6 alkyl and C3-8 saturated carbocycle substituted with a substituent selected from the group consisting of (13) -G 6- (3-10-membered heterocycle), and more Preferred is C1-6 alkyl substituted with C1-4 alkoxy or —O— (C3-6 carbocycle), and more preferred is methoxyethyl, cyclopentyloxyethyl, and phenoxyethyl.
- R 41 and R 42 is a 3-8 membered saturated heterocyclic ring formed together with the nitrogen atom to which it is bonded.
- preferred embodiments of the 3- to 8-membered saturated heterocyclic ring are azetidine, pyrrolidine, piperidine, and morpholine.
- R 45 is preferably C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, or C 2-6 alkynyl, and more preferably C 1-6 alkyl.
- m is preferably 0 or 1, and more preferably 1.
- R 4-1 is preferably —CONR 41 R 42 .
- X is preferably CR 2-2 , more preferably CH.
- R 2-1 is preferably fluorine, cyano, or -L 3 -R 11 .
- a hydrogen atom preferably as R 2-2, a hydrogen atom, a C1-4 alkyl or a halogen atom, more preferably a hydrogen atom.
- ring C 1 is preferably naphthalene, indole, 1,2,3,4-tetrahydroquinoline, indoline, or chroman, more preferably indole, and the most preferable embodiment of ring C 1 includes nitrogen. It is an indole bonded with -C (R 35 ) (R 36 )-at the atom.
- the general formula (I) is preferably R 1 , A, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 11 , R 35 , R 36 , R 41 , R 42 , ring B, Preferred combinations of each of the rings C, L 1 , L 2 , L 3 , p, n, m and u.
- the general formula (I-0) is preferably R 1 , A, X, R 2-0 , R 2-2 , R 3 , R 35 , R 36 , R 4-1 , ring C 1 , L 1 , and n are each a preferred combination of definitions.
- the general formula (I-1) is preferably R 1 , A, X, R 2-1 , R 2-2 , R 3 , R 11 , R 35 , R 36 , R 41 , R 42 , each of C 1 , L 1 , L 3 , and n is a combination of preferred definitions.
- the compound represented by the general formula (I) is preferably the general formula (I-0):
- R 41-1 is a C 1-6 alkyl, C 1-6 alkenyl, C 1-6 alkynyl, C 3-10 carbocyclic, or 3-10 membered heterocyclic ring substituted with one or more R 50 (Excluding CHF 2 , CF 3 , and benzyl), and other symbols have the same meanings as described above), or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
- R 50 Excluding CHF 2 , CF 3 , and benzyl
- R 11-2 represents a 3- to 10-membered heterocyclic ring which may be substituted with 1 to 5 R 26 , and other symbols have the same meanings as described above). Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- R 4-1 represents -CONR 41 R 42 , or -C (O) R 45-1 ;
- R 45-1 represents C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, and other symbols have the same meanings as described above. ).
- R 11-1 is R 11 which is substituted with 1 or more R 26, the other symbols.
- R 11-1 is R 11 which is substituted with 1 or more R 26, the other symbols.
- each of the above general formula (Ia), general formula (Ib), general formula (I-0), general formula (I-1) or general formula (I-2) is independently selected.
- L 1 is —NHCO—.
- R 35 and R 36 are preferably R 35 or R 36 Either of them is a hydrogen atom.
- R 35 or R 36 is a hydrogen atom and the other is not a hydrogen atom, the configuration of the asymmetric carbon may be R or S, and a mixture of R and S in any proportion But you can.
- an alkyl group, an alkoxy group, an alkylene group, and the like include a straight chain group and a branched chain group.
- isomers E, Z, cis, trans isomers
- isomers in double bonds, rings, and condensed rings, and isomers due to the presence of asymmetric carbon (R, S isomer, ⁇ , ⁇ isomer, enantiomer, diastereomer)
- Optically active substances having optical activity D, L, d, l form
- polar bodies high polar bodies, low polar bodies
- the salt is a pharmaceutically acceptable salt.
- the salt is preferably water-soluble.
- Examples of pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts, alkali metal salts, alkaline earth metal salts, ammonium salts, and amine salts.
- acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, lactate, tartrate, benzoic acid.
- Organic acid salts such as salt, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, trifluoroacetate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, or gluconate Can be mentioned.
- alkali metal salt examples include potassium salt and sodium salt.
- alkaline earth metal salt examples include calcium salt and magnesium salt.
- ammonium salts examples include tetramethylammonium salts.
- amine salt examples include triethylamine salt, methylamine salt, dimethylamine salt, cyclopentylamine salt, benzylamine salt, phenethylamine salt, piperidine salt, monoethanolamine salt, diethanolamine salt, tris (hydroxymethyl) aminomethane salt, lysine. Salts, arginine salts, N-methyl-D-glucamine salts and the like.
- the compound of the present invention can be converted into an N-oxide form by an arbitrary method.
- the N-oxide form represents an oxidized form of the nitrogen atom of the compound represented by the general formula (I).
- the compound represented by the general formula (I) and a salt thereof can be converted into a solvate.
- the solvate is preferably non-toxic and water-soluble.
- Suitable solvates include, for example, solvates such as water or alcohol solvents (for example, ethanol).
- the compound represented by the general formula (I) can form a co-crystal with an appropriate co-crystal former.
- the co-crystal is preferably a pharmaceutically acceptable one formed with a pharmaceutically acceptable co-crystal former.
- a co-crystal is typically defined as a crystal in which two or more different molecules are formed by intermolecular interactions different from ionic bonds.
- the co-crystal may be a complex of a neutral molecule and a salt.
- Co-crystals can be prepared by known methods, such as by melt crystallization, by recrystallization from a solvent, or by physically grinding the components together. Suitable co-crystal formers include those described in WO 2006/007448.
- the prodrug of the compound represented by the general formula (I) refers to a compound that is converted into a compound represented by the general formula (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like in a living body.
- a prodrug of the compound represented by the general formula (I) for example, when the compound represented by the general formula (I) has an amino group, the compound in which the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, The amino group of the compound represented by the general formula (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylated, tetrahydrofuranyl , Pyrrolidylmethylated, pivaloyloxymethylated, acetoxymethylated, tert-butylated compounds, etc.); when the compound represented by formula (I)
- the prodrug of the compound represented by the general formula (I) may be either a hydrate or a non-hydrate.
- the prodrug of the compound represented by the general formula (I) has a general formula under physiological conditions as described in Yodogawa Shoten 1990, “Development of Pharmaceuticals”, Volume 7 “Molecular Design”, pages 163 to 198. It may be changed to the compound represented by (I).
- each atom constituting the compound represented by the general formula (I) is an isotope (for example, 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 16 N, 17 O, 18 O , 18 F, 35 S, 36 Cl, 77 Br, 125 I, etc.).
- the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced according to a known method, for example, a method shown below, a method analogous thereto or a method shown in Examples. In each of the following production methods, the raw material compound may be used as a salt. As such salts, those described as pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention represented by formula (I) are preferable.
- the compound of the present invention represented by the general formula (I) the compound of the present invention represented by the general formula (IVa) in which L 1 is —NR 33 CO—, or the compound of the general formula (IVb) in which L 1 is —CONR 33 —
- This invention compound shown by can be manufactured by the method shown to the following reaction process formula (Ia) or reaction process formula (Ib), respectively.
- the compound of the present invention represented by the general formula (IVa) can be produced by subjecting the compound represented by the general formula (IIa) and the compound represented by the general formula (IIIa) to an amidation reaction.
- the compound of the present invention represented by the general formula (IVb) can be produced by subjecting the compound represented by the general formula (IIb) and the compound represented by the general formula (IIIb) to an amidation reaction.
- Amidation reactions are known, for example (1) a method using an acid halide, (2) a method using a mixed acid anhydride, (3) A method using a condensing agent may be mentioned.
- an acid halide for example, a carboxylic acid is used in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without solvent, and an acid halide agent (oxalyl chloride, thionyl chloride, etc.) and about ⁇ Reaction is carried out at 20 ° C.
- an organic solvent chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.
- an acid halide agent oxalyl chloride, thionyl chloride, etc.
- the resulting acid halide is present in the presence of a base (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.) with an amine and an organic solvent (chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) )
- a base pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.
- an organic solvent chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.
- the obtained acid halide can be reacted with an amine at about 0 to 40 ° C. in an organic solvent (dioxane, tetrahydrofuran, etc.) using an alkaline aqueous solution (such as aqueous sodium bicarbonate or sodium hydroxide).
- a method using a mixed acid anhydride is, for example, a method in which a carboxylic acid is used in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without a solvent, and a base (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, diisopropyl). Obtained by reacting at about 0 to 40 ° C.
- reaction is carried out by reacting the mixed acid anhydride with an amine at about 0 to 40 ° C. in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.).
- an organic solvent chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.
- a method using a condensing agent includes, for example, carboxylic acid and amine in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, dimethylformamide, dimethylacetamide, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without solvent, with a base (pyridine, triethylamine, In the presence or absence of dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc.), a condensing agent (1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide (EDC), 1 1, 1'-carbonyldiimidazole (CDI), 2-chloro-1-methylpyridinium iodine, 1-propylphosphonic acid cyclic anhydride (such as 1-propanephosphonic acid cyclic aminohydride (T3P)), HOBt) Standing under or in the absence, it is carried out by react
- the compound of the present invention represented by (IVd) can be produced by the method shown in the following reaction process formula (Ic) or reaction process formula (Id), respectively.
- the compound of the present invention represented by the general formula (IVc) can be produced by subjecting the compound represented by the general formula (IIc) and the compound represented by the general formula (IIIc) to a sulfonamidation reaction.
- the compound of the present invention represented by the general formula (IVd) can be produced by subjecting the compound represented by the general formula (IId) and the compound represented by the general formula (IIId) to a sulfonamidation reaction.
- Sulfonamidation reaction is known, for example, sulfonic acid in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, dichloroethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, methyl t-butyl ether, etc.) or without solvent, acid halide (oxalyl chloride, thionyl chloride). , Phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, etc.) at ⁇ 20 ° C.
- organic solvent chloroform, dichloromethane, dichloroethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, methyl t-butyl ether, etc.
- acid halide oxalyl chloride, thionyl chloride
- the compound of the present invention represented by the general formula (I) in which L 1 is —NR 32 CH 2 —, or the general formula in which L 1 is —CH 2 NR 32 —
- the compound of the present invention represented by (IVf) can be produced by the method shown in the following reaction process formula (Ie) or reaction process formula (If), respectively.
- the compound of the present invention represented by the general formula (IVe) can be produced by subjecting the compound represented by the general formula (IIe) and the compound represented by the general formula (IIIe) to a reductive amination reaction.
- the compound of the present invention represented by the general formula (IVf) can be produced by subjecting the compound represented by the general formula (IIf) and the compound represented by the general formula (IIIf) to a reductive amination reaction.
- Reductive amination reactions are known, for example, reducing agents (sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, in organic solvents such as dichloroethane, dichloromethane, dimethylformamide, acetic acid and mixtures thereof). In the presence of sodium, etc.) at a temperature of about 0-40 ° C.
- reducing agents sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, in organic solvents such as dichloroethane, dichloromethane, dimethylformamide, acetic acid and mixtures thereof.
- Xg is a halogen atom, tosylate or mesylate, and other symbols have the same meanings as those described in [1].
- the compound of the present invention represented by the general formula (IVg) can be produced by subjecting the compound represented by the general formula (IIg) and the compound represented by the general formula (IIIg) to an etherification reaction.
- the compound of the present invention represented by the general formula (IVh) can be produced by subjecting the compound represented by the general formula (IIh) and the compound represented by the general formula (IIIh) to an etherification reaction.
- This etherification reaction is known, for example, in an organic solvent (dimethylformamide, dimethylsulfoxide, chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, methyl t-butyl ether, etc.), a base (sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, Barium oxide, calcium hydroxide, sodium hydride, potassium t-butoxy, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) or an aqueous solution thereof or a mixture thereof, and the reaction is carried out at about 0-100 ° C.
- organic solvent dimethylformamide, dimethylsulfoxide, chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, methyl t-butyl ether, etc.
- a base sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, Barium oxide, calcium hydroxide, sodium hydride, potassium t-butoxy, sodium carbonate, potassium carbonate
- the compound of the present invention in which L 1 is —S (O) CH 2 —, or L 1 is —SO 2 CH 2 —, wherein L 1 is —SCH 2 —. It can be produced by subjecting the sulfur atom of a compound of the present invention to an appropriate oxidation reaction (sulfoxidation reaction or sulfonation reaction).
- the sulfoxidation reaction (—SCH 2 ⁇ ⁇ —S (O) CH 2 —, or —CH 2 S— ⁇ —CH 2 S (O) —) is known, for example, an organic solvent (dichloromethane, chloroform, benzene, Hexane, methanol, t-butyl alcohol, acetone, acetonitrile, tetrahydrofuran, acetic acid, N, N-dimethylformamide, etc.), water or a mixed solvent thereof, 1 to 1.2 equivalents of oxidizing agent (hydrogen peroxide, Sodium periodate, acyl nitrite, sodium perborate, sodium hypochlorite, peracid (3-chloroperbenzoic acid, peracetic acid, etc.), oxone (trade name, hereinafter abbreviated as oxone; potassium peroxy) Monosulfate), potassium permanganate, chromic acid, dimethyldioxolane, etc.
- Sulfonation reactions (—SCH 2 — ⁇ —SO 2 CH 2 —, or —CH 2 S— ⁇ —CH 2 SO 2 —) are known, for example, suitable organic solvents (dichloromethane, chloroform, benzene, hexane, Excess oxidizing agent (hydrogen peroxide, sodium periodate, nitrous acid) in methanol, t-butyl alcohol, acetone, acetonitrile, tetrahydrofuran, acetic acid, N, N-dimethylformamide, etc., in water or in a mixed solvent thereof.
- the compound represented by the general formula (IVi) in which L 1 is —CH ⁇ CH— can be produced by the method shown in the following reaction process formula (Ii). it can.
- the compound represented by the general formula (IIIi) can be produced by subjecting the compound represented by the general formula (Vi) to a vinylation reaction.
- This vinylation reaction is known, for example, using a compound represented by the general formula (Vi) and methyltriphenylphosphonium bromide, an organic solvent (for example, acetonitrile, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, benzene, or an organic thereof) In a mixed solvent, etc.) in a base (for example, potassium carbonate, sodium hydride, potassium hydride, n-butyllithium, tert-butoxypotassium, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7 Reaction is carried out at a temperature of about 0 ° C. to 120 ° C. in the presence of entry ethylamine (DBU) and the like.
- a base for example, potassium carbonate, sodium hydride, potassium hydride, n-butyllithium, tert-butoxypotassium, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7 Reaction is carried out at
- the compound of the present invention represented by the general formula (IVi) can be produced by subjecting the compound represented by the general formula (IIIi) and the compound represented by the general formula (IIi) to a Hecking reaction.
- This Hecking reaction is known, for example, in a base (for example, triphosphate) in an organic solvent (for example, toluene, diethyl ether, benzene, dichlorobenzene, dimethylformamide, or a solvent obtained by appropriately mixing these organic solvents).
- a base for example, triphosphate
- an organic solvent for example, toluene, diethyl ether, benzene, dichlorobenzene, dimethylformamide, or a solvent obtained by appropriately mixing these organic solvents.
- Potassium, sodium bicarbonate, triethylamine, etc. and catalysts eg, palladium catalysts (eg, palladium chloride, palladium acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0)), nickel catalysts (eg, tetrakis (triphenylphosphine) nickel) Bis (triphenylphosphine) nickel (II), etc.), cobalt catalyst (eg, cobalt chloride etc.), copper catalyst (eg, copper chloride etc.), zinc catalyst (eg, zinc etc.), or a mixture of these catalysts as appropriate Catalyst, etc.)
- Et phosphorous reagent e.g., 1,3-bis (diphenylphosphino) propane (dppp), Ph 2 P- ( CH 2) such as 6 -PPh 2) the presence or absence, of from about 0 ° C. ⁇ 120 ° C. This is done by reacting at temperature.
- the compound of the present invention in which L 2 is —CH 2 CH 2 — represents the “—CH ⁇ CH—” of the compound of the present invention represented by the above general formula (IVi).
- L 2 is —CH 2 CH 2 —
- IVi represents the “—CH ⁇ CH—” of the compound of the present invention represented by the above general formula (IVi).
- This reduction reaction is known, for example, an organic solvent (eg, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethyl ether, methanol, ethanol, benzene, toluene, acetone, methyl ethyl ketone, acetonitrile, dimethylformamide, water, ethyl acetate, acetic acid, or Acid in the presence of a hydrogenation catalyst (palladium-carbon, palladium black, palladium, palladium hydroxide, platinum dioxide, platinum-carbon, nickel, Raney nickel, ruthenium chloride, etc.) (In the presence or absence of hydrochloric acid, sulfuric acid, hypochlorous acid, boric acid, tetrafluoroboric acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid, oxalic acid, trifluoroacetic acid, formic acid, etc.), at normal pressure or under pressure In the presence of ammoni
- R 2 is —L 3 —R 11
- L 3 is —CH 2 O—
- R 33 is a hydrogen atom. In some cases, it can be produced by the method shown in the following reaction process formula (Ij).
- R 11-3 represents a C3-10 carbocyclic ring, or a 3-10 membered heterocyclic ring-, and the C3-10 carbocyclic ring and the 3-10 membered heterocyclic ring have 1 to 5 R 26
- the plurality of R 26 may be the same or different
- Xj is a halogen atom, tosylate or mesylate, and the other symbols have the same meaning as the symbols described in [1] above.
- the compound represented by the general formula (VIIj) can be produced by replacing the compound represented by the general formula (VIj) with R 11-3- OH.
- This substitution reaction is known, for example, an alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide) in an organic solvent (dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, methyl t-butyl ether, etc.).
- an alkali metal hydroxide sodium hydroxide, potassium hydroxide
- organic solvent dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, methyl t-butyl ether, etc.
- Lithium hydroxide, etc. alkaline earth metal hydroxides
- barium hydroxide, calcium hydroxide, etc. or carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.) or their aqueous solutions or mixtures thereof,
- the reaction is carried out at about 0 to 100 ° C.
- the compound represented by the general formula (IIj) can be produced by subjecting the nitro group of the compound represented by the general formula (VIIj) to a reduction reaction.
- the reduction reaction 2 of the nitro group is known and is performed, for example, by the method shown below.
- solvent ether type (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethyl ether etc.), alcohol type (methanol, ethanol etc.), benzene type (benzene, toluene etc.), ketone type (acetone, methyl ethyl ketone etc.), nitrile type ( Acetonitrile, etc.), amides (dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, acetic acid or a mixed solvent of two or more thereof], hydrogenation catalyst (palladium-carbon, palladium black, palladium, palladium hydroxide, platinum dioxide, In the presence of platinum-carbon, nickel, Raney nickel, ruthenium chloride, etc.) acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, hypochlorous acid, boric acid, tetrafluoroboric acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid, oxalic acid,
- a metal reagent for example, in a solvent miscible with water (ethanol, methanol, tetrahydrofuran, etc.), in the presence or absence of an acid (hydrochloric acid, hydrobromic acid, ammonium chloride, acetic acid, ammonium formate, etc.), a metal reagent (zinc, iron , Tin, tin chloride, iron chloride, samarium, indium, sodium borohydride-nickel chloride, etc.) at a temperature of 0 to 150 ° C.
- R 2 is —L 3 —R 11
- R 11 is a 3-10 membered heterocyclic ring
- L 3 is —CH
- R 33 is a hydrogen atom
- R 11-3 —OH in reaction scheme (Ij) is replaced with R 11-4 —H (where R 11-4 is a 3-10 membered heterocyclic ring). It can be manufactured by substituting.
- Xk is a halogen atom, tosylate or mesylate
- R k represents a protecting group for a carboxy group
- other symbols have the same meanings as those described in [1].
- the protecting group for the carboxy group include a methyl group, an ethyl group, an allyl group, a t-butyl group, a trichloroethyl group, a benzyl (Bn) group, and a phenacyl group.
- the compound represented by the general formula (Xk) is produced by subjecting the compound represented by the general formula (VIIIk) and the compound represented by the general formula (IXk) to an alkylation reaction.
- This alkylation reaction is known, for example, in an organic solvent (dimethylformamide, dimethylsulfoxide, chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, methyl t-butyl ether, etc.) in the presence of a base (sodium hydride, etc.) The reaction is carried out at ⁇ 100 ° C.
- the compound represented by the general formula (IIIk) is produced by subjecting the compound represented by the general formula (Xk) to a deprotection reaction.
- This deprotection reaction of the carboxy group is known, for example, (1) alkaline hydrolysis, (2) Deprotection reaction under acidic conditions, (3) Deprotection reaction by hydrogenolysis, (4) Deprotection reaction of silyl group, (5) Deprotection reaction using metal, (6) Deprotection reaction using a metal complex and the like.
- the deprotection reaction by alkali hydrolysis is carried out, for example, in an organic solvent (methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.), alkaline earth It is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C. using a metal hydroxide (barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) or carbonate (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), an aqueous solution thereof or a mixture thereof.
- organic solvent methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
- alkali metal hydroxide sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.
- alkaline earth It is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C. using a metal hydroxide (barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) or carbonate (sodium carbonate, potassium carbon
- the deprotection reaction under acid conditions can be carried out by using, for example, an organic acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-tosylic acid, etc.) in an organic solvent (dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, anisole, etc.) ), Or an inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or a mixture thereof (hydrogen bromide / acetic acid, etc.) at a temperature of 0 to 100 ° C.
- an organic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-tosylic acid, etc.
- an organic solvent diichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, anisole, etc.
- an inorganic acid hydroochloric acid, sulfuric acid, etc.
- a mixture thereof hydroogen bromide
- Deprotection reaction by hydrogenolysis includes, for example, solvent (ether (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethyl ether, etc.), alcohol (methanol, ethanol, etc.), benzene (benzene, toluene, etc.), ketone System (acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitrile (acetonitrile, etc.), amide system (dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, acetic acid or a mixed solvent of two or more thereof, catalyst (palladium-carbon, palladium black, In the presence of palladium hydroxide, platinum oxide, Raney nickel, etc.), in a hydrogen atmosphere under normal pressure or under pressure, or in the presence of ammonium formate, at a temperature of 0 to 200 ° C.
- solvent ether (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, dieth
- the deprotection reaction of the silyl group is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C. using tetrabutylammonium fluoride in an organic solvent miscible with water (tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.), for example.
- the deprotection reaction using a metal is performed, for example, in an acidic solvent (acetic acid, a buffer solution of pH 4.2 to 7.2 or a mixed solution thereof with an organic solvent such as tetrahydrofuran) in the presence of powdered zinc, If necessary, it is performed at a temperature of 0 to 40 ° C. while applying ultrasonic waves.
- an acidic solvent acetic acid, a buffer solution of pH 4.2 to 7.2 or a mixed solution thereof with an organic solvent such as tetrahydrofuran
- the deprotection reaction using a metal complex is carried out, for example, in an organic solvent (dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.), water or a mixed solvent thereof with a trap reagent (tributyltin hydride, Triethylsilane, dimedone, morpholine, diethylamine, pyrrolidine, etc.), organic acids (acetic acid, formic acid, 2-ethylhexanoic acid, etc.) and / or organic acid salts (sodium 2-ethylhexanoate, potassium 2-ethylhexanoate, etc.) In the presence, in the presence or absence of phosphine reagents (triphenylphosphine, etc.), metal complexes (tetrakistriphenylphosphine palladium (0), bis (tripheny
- T.M. W. The deprotection reaction can be carried out by the method described in Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999. As can be easily understood by those skilled in the art, the intended compound of the present invention can be easily produced by properly using these deprotection reactions.
- the compound of the present invention having an amino group, a carboxy group, or a hydroxyl group can be used, if necessary, for protecting groups commonly used for these groups, such as T.I. W.
- a known deprotection reaction or, for example, T.W. W. It can be produced by performing a deprotection reaction described in Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.
- the compounds other than those shown above are the examples described in the present specification or known methods such as Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional. It can be produced by using a combination of the methods described in Group Preparations 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999).
- a compound having optical activity is produced using a starting material or reagent having optical activity, or a production intermediate of a racemate is optically resolved and then led to the compound of the present invention, or a racemate.
- This compound of the present invention can also be produced by optical resolution.
- This optical resolution method is known. For example, after forming a salt / complex with another optically active compound and recrystallizing it, the target compound is isolated or directly using a chiral column or the like. And a method of separating them.
- a reaction involving heating can be performed using a water bath, an oil bath, a sand bath, or a microwave, as will be apparent to those skilled in the art.
- a solid-phase-supported reagent supported on a polymer eg, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
- a polymer eg, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
- the reaction product is obtained by a conventional purification means such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion exchange resin, It can be purified by scavenger resin, column chromatography, washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
- a conventional purification means such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion exchange resin, It can be purified by scavenger resin, column chromatography, washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
- An object of the present invention is to create a compound having a selective and strong antagonistic activity against the EP 4 receptor and exhibiting good pharmacokinetics, and preventing and / or preventing diseases caused
- the compounds of the present invention to show a selective and potent antagonistic activity against EP 4 receptor, diseases caused by the activation of EP 4 receptor, for example, bone diseases, cancer, systemic granuloma, immune diseases , Allergic disease, atopic dermatitis, asthma, alveolar pyorrhea, gingivitis, periodontal disease, Alzheimer, Kawasaki disease, burns, multiple organ failure, chronic headache, pain, vasculitis, venous insufficiency, varicose vein, aneurysm It is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for aortic aneurysm, epilepsy, diabetes insipidus, stress, endometriosis, adenomyosis, neonatal patent ductus arteriosus, cholelithiasis and the like. Further, a compound having a selective EP 4 receptor activation action is preferred.
- examples of bone diseases include osteoporosis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, and bone dysplasia.
- examples of cancer include breast cancer, ovarian cancer, colon cancer (for example, colon cancer), lung cancer (for example, non-small cell lung cancer), prostate cancer, head and neck cancer (for example, oral squamous epithelium).
- Cancer head and neck squamous cell carcinoma, pharyngeal cancer, laryngeal cancer, tongue cancer, thyroid cancer, acoustic schwannoma, etc.), lymphoma (eg B cell lymphoma, T cell lymphoma, etc.), uveolar malignant melanoma , Thymoma, mesothelioma, esophageal cancer, stomach cancer, duodenal cancer, hepatocellular carcinoma, bile duct cancer, gallbladder cancer, pancreatic cancer, renal cell cancer, renal pelvis / ureteral cancer, bladder cancer , Penile cancer, testicular cancer, uterine cancer, vaginal cancer, vulvar cancer, skin cancer (eg malignant melanoma), malignant bone tumor, soft tissue sarcoma, chondrosarcoma, leukemia (eg acute myeloid) Leukemia, acute lymphoblastic leukemia, chronic myeloid leukemia, chronic lympho
- immune diseases include amyotrophic lateral sclerosis (ALS), multiple sclerosis, Sjogren's syndrome, systemic lupus erythematosus, AIDS, and the like.
- allergic diseases include allergic conjunctivitis, allergic rhinitis, contact dermatitis, psoriasis and the like.
- chronic headache include migraine, tension-type headache or a mixed headache thereof, or cluster headache.
- the metabolic stability of the compound of the present invention can be measured by the following in vitro metabolic stability test.
- the metabolic stability of the compound of the present invention it is preferable to select a compound that exhibits appropriate kinetics depending on the disease.
- a highly stable compound is selected for sustained or enhanced efficacy.
- a less stable compound is selected to properly terminate the efficacy.
- in vitro metabolic stability test As an index for selecting compounds having appropriate metabolic clearance, in vitro metabolic stability in liver microsomes or hepatocytes of multiple animal species including humans (eg, human, mouse, rat, dog, monkey, etc.) is evaluated. be able to.
- the compound of the present invention is added to a liver microsome reaction solution or a hepatocyte suspension, and a metabolic reaction is carried out at 37 ° C.
- NADPH oxidative metabolism
- UDPGA glucuronic acid conjugate
- the reaction solution is collected over time until 60 minutes after the start of the reaction, and added to an acetonitrile: ethanol (7: 3) mixture to stop the reaction.
- protein removal treatment by centrifugation is performed.
- the obtained supernatant is diluted with water, and then the compound of the present invention is quantified using LC-MS.
- Metabolic clearance (CLint) can be calculated from the concentration of the compound of the present invention at each time point.
- the antitumor effect can be evaluated by the following in vivo pharmacological test.
- In vivo pharmacological test: antitumor effect in mouse cancer cell tumor allograft model (1) Antitumor effect of a single compound of the present invention in the allograft model of mouse colon cancer cell line MC38 or combined effect with anti-mouse PD-1 antibody MC38 (Cancer Res. (1975), a mouse colon cancer cell line. ), 35 (9), p2434-9), the antitumor effect of the compound of the present invention alone or the combined effect with the anti-mouse PD-1 antibody is evaluated.
- MC38 is cultured in a DMEM medium containing 10 vol% FBS, 100 units / mL Penicillin and 100 ⁇ g / mL Streptomycin in a CO 2 incubator. On the day of transplantation, the culture supernatant is removed, and then MC38 is washed with PBS and collected. The collected MC38 is suspended in PBS to obtain cells for transplantation. Cells for transplantation are implanted subcutaneously into the right flank of female C57BL / 6 mice under anesthesia. The compound of the present invention is repeatedly orally administered to the mice of the compound group of the present invention alone and the combination group.
- the anti-mouse PD-1 antibody is administered intraperitoneally to the mice of the anti-mouse PD-1 alone group and the combination group.
- the vehicle is repeatedly orally administered to the mice of the vehicle group and anti-mouse PD-1 antibody group for the same period as the compound of the present invention.
- PBS or mouse IgG1 antibody is intraperitoneally administered to the mice of the vehicle group and the compound group of the present invention at the same time as the anti-mouse PD-1 antibody.
- the tumor volume (mm 3 ) is calculated by the following formula 1 by measuring the short axis and long axis of the tumor using an electronic caliper.
- the efficacy of the compound of the present invention is evaluated by the tumor volume.
- Tumor volume [(minor axis) 2 ⁇ major axis] / 2
- Antitumor effect of the compound of the present invention alone and combined use effect with anti-mouse PD-1 antibody in the allograft model of mouse colon cancer cell CT26 CT26 (Cancer Res. (2013)) which is a mouse colon cancer cell line 73 (12), p3591-603), the antitumor effect of the compound of the present invention alone and the combined effect of the anti-mouse PD-1 antibody are evaluated.
- CT26 is cultured in a CO 2 incubator using RPMI medium containing 10 vol% FBS, 2 mmol / L Glutamax, 100 units / mL Penicillin and 100 ⁇ g / mL Streptomycin.
- CT26 On the day of transplantation, after removing the culture supernatant, CT26 is washed with PBS and collected. The collected CT26 is suspended in PBS to obtain cells for transplantation. Cells for transplantation are implanted subcutaneously into the right flank of female BALB / c mice under anesthesia.
- the compound of the present invention is orally administered repeatedly to the mice of the single group and the combination group.
- the anti-mouse PD-1 antibody is administered intraperitoneally to the mice of the anti-mouse PD-1 alone group and the combination group. Note that the vehicle was repeatedly orally administered to the mice of the vehicle group and the anti-mouse PD-1 antibody alone group for the same period as the compound of the present invention.
- PBS or mouse IgG1 antibody is intraperitoneally administered to the mice of the vehicle group and the compound of the present invention alone at the same time as the anti-mouse PD-1 antibody.
- the tumor volume (mm 3 ) is calculated by the following formula 1 by measuring the short axis and long axis of the tumor using an electronic caliper.
- the efficacy of the compound of the present invention is evaluated by the tumor volume.
- Tumor volume [(minor axis) 2 ⁇ major axis] / 2
- Combination agent The compound of the present invention 1) complementation and / or enhancement of the prophylactic and / or therapeutic effect of the compound, 2) Improving the kinetics / absorption of the compound, reducing the dose, and / or 3) reducing the side effects of the compound may be combined with other drugs and administered as a concomitant drug.
- the concomitant drug of the compound of the present invention and another drug may be administered in the form of a combination drug containing both components in one preparation, or may be administered in separate preparations.
- simultaneous administration and administration by time difference are included.
- administration with a time difference may be such that the compound of the present invention is administered first and the other drug may be administered later, or the other drug may be administered first and the compound of the present invention may be administered later.
- Each administration method may be the same or different.
- the disease that exerts a preventive and / or therapeutic effect by the above concomitant agent is not particularly limited as long as it is a disease that complements and / or enhances the preventive and / or therapeutic effect of the compound of the present invention.
- Examples of other drugs for complementing and / or enhancing the preventive and / or therapeutic effect of the compounds of the present invention on aortic aneurysms include HMG-CoA reductase inhibitors, antihypertensives, and tetracycline antibiotics. .
- HMG-CoA reductase inhibitors examples include pravastatin (sodium), simvastatin, fluvastatin (sodium), cerivastatin (sodium), itavastatin, atorvastatin (calcium hydrate), lovastatin, pitavastatin (calcium) and the like. It is done.
- antihypertensive agents include calcium antagonists, angiotensin II antagonists, angiotensin converting enzyme inhibitors, phosphodiesterase 4 inhibitors, diuretics, prostaglandins, aldosterone antagonists, and sympathetic nerve inhibitors.
- calcium antagonists examples include nifedipine, benidipine hydrochloride, diltiazem hydrochloride, verapamil hydrochloride, nisoldipine, nitrendipine hydrochloride, bepridil hydrochloride, amlodipine besylate, lomelidine hydrochloride, efonidipine hydrochloride, and the like.
- angiotensin II antagonist examples include losartan (potassium), candesartan (cilexetil), valsartan, irbesartan, olmesartan (medoxomil), telmisartan, and the like.
- angiotensin converting enzyme inhibitor examples include alacepril, imidapril hydrochloride, quinapril hydrochloride, temocapril hydrochloride, delapril hydrochloride, benazepril hydrochloride, captopril, trandolapril, perindopril, erbumine, enalapril maleate, and lisinopril.
- Examples of the phosphodiesterase 4 inhibitor include silomilast, roflumilast, allophylline, atizolam, cypamfilin, rolipram and the like.
- diuretics examples include acetazolamide, aminophylline, isosorbide, dichlorophenamide, spironolactone, trichloromethiazide, furosemide, mannitol, metazolamide, and mefluside.
- aldosterone antagonist examples include drospirenone, pitchlapon, potassium canrenoate, canrenone, eplerenone and the like.
- tetracycline antibiotics examples include doxycycline.
- Examples of other drugs for complementation and / or enhancement of the preventive and / or therapeutic effect of the compound of the present invention on cancer include, for example, alkylating agents, antimetabolites, anticancer antibiotics, botanical preparations, hormone agents , Platinum compounds, topoisomerase inhibitors, kinase inhibitors, anti-CD20 antibodies, anti-HER2 antibodies, anti-EGFR antibodies, anti-VEGF antibodies, proteasome inhibitors, HDAC inhibitors, immune checkpoint inhibitors, and immunomodulators .
- alkylating agent examples include cyclophosphamide, ifosfamide, dacarbazine, temozolomide, nimustine hydrochloride, ranimustine, bendamustine, thiotepa, and carbocon.
- Antimetabolites include, for example, methotrexate, pemetrexed, fluorouracil, tegafur, tegafur uracil, tegafur gimestat otastat potassium, doxyfluridine, capecitabine, cytarabine, gemcitabine hydrochloride, fludarabine, nelarabine, carmofur and the like .
- anticancer antibiotics examples include mitomycin C, doxorubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, pirarubicin hydrochloride, epirubicin, chromomycin A3, bleomycin, pepromycin sulfate, and terarubicin.
- Examples of botanical preparations include irinotecan hydrochloride, etoposide, vincristine sulfate, vinblastine sulfate, vindesine sulfate, vinorelbine tartrate, docetaxel hydrate, eribulin mesylate, and paclitaxel.
- hormone agent examples include estramustine phosphate sodium, flutamide, bicalutamide, goserelin acetate, leuprorelin acetate, tamoxifen citrate, toremifene citrate, anastrozole, letrozole, exemestane, mepithiostane, medroxyprogesterone acetate, Examples include epithiostanol, phosfestol, fadrozol hydrochloride hydrate, abiraterone, fulvestrant, and aminoglutethimide.
- platinum compound examples include carboplatin, cisplatin, nedaplatin, and oxaliplatin.
- topoisomerase inhibitors examples include, for example, topotecan and sobuzoxane.
- Examples of the kinase inhibitor include EGFR inhibitor erlotinib, gefitinib, afatinib, HER2 inhibitor lapatinib, BCR-ABL inhibitor imatinib, ALK inhibitor crizotinib, multikinase inhibitor regorafenib, And dasatinib.
- anti-CD20 antibody examples include rituximab, ibritumomab, ibritumomab tiuxetan, and ocrelizumab.
- anti-HER2 antibody examples include trastuzumab, trastuzumab emtansine, and pertuzumab.
- anti-EGFR antibody examples include cetuximab and panitumumab.
- anti-VEGF antibodies examples include bevacizumab.
- proteasome inhibitors examples include bortezomib.
- HDAC inhibitors examples include vorinostat and the like.
- immune checkpoint inhibitors include anti-CTLA-4 antibodies ipilimumab, Tremelimumab, anti-PD-1 antibodies (eg, human anti-human PD-1 monoclonal (neutralizing) antibody nivolumab, REGN-2810, human Anti-human PD-1 monoclonal (neutralizing) antibodies Pembrolizumab, PDR-001, BGB-A317, AMP-514 (MEDIA0680)), anti-PD-L1 antibodies, atezolizumab (RG7446, MPDL3280A), Avelumab (PF -068346635, MSB0010718C), Durvalumab (MEDI 4736), BMS-936559), anti-PD-L2 antibody, PD-L1 fusion protein, AM which is a PD-L2 fusion protein -224, an anti-Tim-3 antibody MBG453, BMS-986016 is an anti-LAG-3 antibodies, LAG525, Epacadpstat is Liriluma
- immunomodulating agent examples include thalidomide, lenalidomide, and pomalidomide.
- drugs for supplementing and / or enhancing the preventive and / or therapeutic effects of the compounds of the present invention on pain include, for example, N-type calcium channel inhibitors, nitric oxide synthase (NOS) inhibitors, and cannabinoids— 2 receptor stimulants and the like.
- N-type calcium channel inhibitors for example, N-type calcium channel inhibitors, nitric oxide synthase (NOS) inhibitors, and cannabinoids— 2 receptor stimulants and the like.
- NOS nitric oxide synthase
- cannabinoids 2 receptor stimulants and the like.
- N-type calcium channel inhibitor examples include cilnidipine.
- nitric oxide synthase (NOS) inhibitors examples include D-arginine and N G -monomethyl-L-arginine.
- the mass ratio between the compound of the present invention and other drugs is not particularly limited.
- Other drugs may be administered in combination of any two or more.
- the substance as an active ingredient is usually It is formulated with a pharmaceutically acceptable carrier such as various additives or solvents, and then administered systemically or locally in an oral or parenteral form.
- the pharmaceutically acceptable carrier means a substance other than the active ingredient generally used for pharmaceutical preparations.
- the pharmaceutically acceptable carrier is preferably one that does not exhibit pharmacological action at the dosage of the preparation, is harmless, and does not interfere with the therapeutic effect of the active ingredient.
- a pharmaceutically acceptable carrier can also be used for the purpose of enhancing the usefulness of active ingredients and preparations, facilitating preparation, stabilizing quality, improving usability, and the like. Specifically, substances as described in Yakuji Nippo Co., Ltd., 2000 “Pharmaceutical Additives Encyclopedia” (edited by the Japan Pharmaceutical Additives Association), etc. may be appropriately selected according to the purpose.
- oral preparations eg: tablets, capsules, granules, powders, oral solutions, syrups, oral jelly, etc.
- oral preparations eg: oral tablets, Oral sprays, semi-solid oral preparations, mouthwashes, etc., injectable preparations (eg, injections, etc.), dialysis preparations (eg, dialysis preparations, etc.), inhalation preparations (eg, inhalants, etc.), Ophthalmic preparations (eg, eye drops, eye ointments, etc.), otologic preparations (eg, ear drops, etc.), nasal preparations (eg, nasal drops, etc.), rectal preparations (eg, suppositories, Rectal semi-solid preparations, intestinal preparations, etc., vaginal preparations (eg, vaginal tablets, vaginal suppositories), and skin preparations (eg, external solid preparations, external preparations, sprays, ointments, creams)
- oral preparations e
- the location of separation by chromatography and the solvent in parentheses shown in TLC indicate the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
- the solvent in parentheses shown in the NMR part indicates the solvent used for the measurement.
- the compound name used in this specification is generally a computer program for naming according to IUPAC rules, ACD / Name (registered trademark), or Chemdraw Ultra (version 12.0, manufactured by Cambridge Soft). Or Lexichem Toolkit (version 1.4.2, OpenEye Scientific, manufactured by Software) or named according to the IUPAC nomenclature.
- LC-MS / ELSD was performed under the following conditions.
- the HPLC retention time indicates the retention time under the conditions described in the LC-MS / ELSD.
- Reference Example 2 Methyl 2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoate Under anhydrous nitrogen stream, anhydrous THF (1000 mL) of the compound prepared in Reference Example 1 (41.8 g) To the solution, sodium hydride (10.7 g, 60%) was added in portions over 10 minutes under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Under ice-cooling, a solution of methyl 2-bromopropionate (40.8 g) in anhydrous tetrahydrofuran (100 mL) was added dropwise over 10 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
- Example 1 4- ⁇ 4-[(1,1-dioxide-1,2-thiazolidin-2-yl) methyl] -2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H- Indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) phenyl ⁇ butanoic acid
- Example 1-1 4- [2-( ⁇ 2- [3-Methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4- (4-morpholinylmethyl) Phenyl] butanoic acid
- Example 1-2 4- ⁇ 4-[(4-acetyl-1-piperazinyl) methyl] -2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] Propanoyl ⁇ amino) phenyl ⁇ butanoic acid
- Example 1-3 4- ⁇ 4-[(3,3-difluoro-1-pyrrolidinyl) methyl] -2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indole-1- Yl] propanoyl ⁇ amino) phenyl ⁇ butanoic acid HPLC retention time (min): 2.42; MS (ESI, Pos.): 541.28 (M + H) ⁇ +> .
- Example 1-4 4- ⁇ 2-( ⁇ 2- [3-Methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4-[(4-pyridinyloxy) methyl] Phenyl ⁇ butanoic acid HPLC retention time (min): 2.37; MS (ESI, Pos.): 529.27 (M + H) ⁇ +> .
- Example 1-5 4- [4- ⁇ [(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl) oxy] methyl ⁇ -2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indole -1-yl] propanoyl ⁇ amino) phenyl] butanoic acid
- Example 1-6 4- ⁇ 2-( ⁇ 2- [3-Methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4-[(3-pyridinyloxy) methyl] Phenyl ⁇ butanoic acid HPLC retention time (min): 2.45; MS (ESI, Pos.): 529.34 (M + H) ⁇ +> .
- Example 1-7 4- [2-( ⁇ 2- [3-Methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4- ⁇ [(2-methyl-3 -Pyridinyl) oxy] methyl ⁇ phenyl] butanoic acid HPLC retention time (min): 2.45; MS (ESI, Pos.): 543.28 (M + H) ⁇ +> .
- Example 1-8 4- [2-( ⁇ 2- [3-Methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4- ⁇ [(6-methyl-3 -Pyridinyl) oxy] methyl ⁇ phenyl] butanoic acid HPLC retention time (min): 2.47; MS (ESI, Pos.): 543.28 (M + H) ⁇ +> .
- Example 1-9 4- [4- ⁇ [(2,6-dimethyl-3-pyridinyl) oxy] methyl ⁇ -2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indole -1-yl] propanoyl ⁇ amino) phenyl] butanoic acid HPLC retention time (min): 2.54; MS (ESI, Pos.): 557.29 (M + H) ⁇ +> .
- Example 1-10 4- ⁇ 2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4-[(5-pyrimidinyloxy) methyl ] Phenyl ⁇ butanoic acid HPLC retention time (min): 2.90; MS (ESI, Pos.): 530.28 (M + H) ⁇ +> .
- Example 1-11 4- ⁇ 2-( ⁇ 2- [3-Methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4-[(2-pyridinyloxy) methyl] Phenyl ⁇ butanoic acid HPLC retention time (min): 2.74; MS (ESI, Pos.): 529.27 (M + H) ⁇ +> .
- Example 1-12 4- [2-( ⁇ 2- [3-Methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4- ⁇ [(2-methyl-4 -Pyridinyl) oxy] methyl ⁇ phenyl] butanoic acid HPLC retention time (min): 2.50; MS (ESI, Pos.): 543.22 (M + H) ⁇ +> .
- Example 1-13 4- ⁇ 4-[(4-Isopropyl-1H-pyrazol-1-yl) methyl] -2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indole- 1-yl] propanoyl ⁇ amino) phenyl ⁇ butanoic acid HPLC retention time (min): 3.65; MS (ESI, Pos.): 544.28 (M + H) ⁇ +> .
- Example 1-14 4- ⁇ 4-[(4-chloro-1H-pyrazol-1-yl) methyl] -2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indole- 1-yl] propanoyl ⁇ amino) phenyl ⁇ butanoic acid
- Example 1-15 4- ⁇ 4-[(4-acetyl-1H-pyrazol-1-yl) methyl] -2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indole- 1-yl] propanoyl ⁇ amino) phenyl ⁇ butanoic acid HPLC retention time (min): 2.88; MS (ESI, Pos.): 544.67 (M + H) ⁇ +> .
- Example 1-16 4- ⁇ 2-( ⁇ 2- [3-Methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4-[(4-propyl-1H- Pyrazol-1-yl) methyl] phenyl ⁇ butanoic acid HPLC retention time (min): 3.69; MS (ESI, Pos.): 544.28 (M + H) ⁇ +> .
- Example 1-17 4- [2-( ⁇ 2- [3-Methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4- ⁇ [4- (trifluoromethyl ) -1H-pyrazol-1-yl] methyl ⁇ phenyl] butanoic acid HPLC retention time (min): 3.74; MS (ESI, Pos.): 570.24 (M + H) ⁇ +> .
- Example 1-18 4- ⁇ 4-[(3,5-dimethyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] -2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- ( Methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) phenyl ⁇ butanoic acid HPLC retention time (min): 2.40; MS (ESI, Pos.): 531.34 (M + H) ⁇ +> .
- Example 1-19 4- ⁇ 4-[(3,5-dimethyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl) methyl] -2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- ( Methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) phenyl ⁇ butanoic acid HPLC retention time (min): 2.34; MS (ESI, Pos.): 531.28 (M + H) ⁇ +> .
- Example 1-20 4- ⁇ 4-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indole- 1-yl] propanoyl ⁇ amino) phenyl ⁇ butanoic acid HPLC retention time (min): 2.34; MS (ESI, Pos.): 516.27 (M + H) ⁇ +> .
- Example 1-21 4- [2-( ⁇ 2- [3-Methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4- ⁇ [(1-propyl-1H -Pyrazol-4-yl) oxy] methyl ⁇ phenyl] butanoic acid HPLC retention time (min): 3.44; MS (ESI, Pos.): 560.30 (M + H) ⁇ +> .
- Example 1-22 4- ⁇ 4-[(4-Ethyl-1H-pyrazol-1-yl) methyl] -2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indole- 1-yl] propanoyl ⁇ amino) phenyl ⁇ butanoic acid HPLC retention time (min): 3.40; MS (ESI, Pos.): 530.28 (M + H) ⁇ +> .
- Example 2 4- ⁇ 4-[(1,1-dioxide-1,2-thiazinan-2-yl) methyl] -2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H- Indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) phenyl ⁇ butanoic acid
- Examples 2-1 to 2-27 (4) Example 1 except that the compound prepared in Reference Example 8 was used instead of the compound prepared in Reference Example 7, the corresponding cyclic compound was used instead of 1,3-propane sultam, and sodium hydride was used instead of cesium carbonate.
- the compound of the present invention having the following physical properties was obtained by carrying out the same operations as those described above.
- Example 2-1 4- [2-( ⁇ 2- [3-Methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4- ⁇ [(2S) -2- (Trifluoromethyl) -1-pyrrolidinyl] methyl ⁇ phenyl] butanoic acid
- Example 2-2 4- [2-( ⁇ 2- [3-Methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4- ⁇ [(2R) -2- (Trifluoromethyl) -1-pyrrolidinyl] methyl ⁇ phenyl] butanoic acid
- Example 2-3 4- ⁇ 2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4-[(4-pyridazinyl Oxy) methyl] phenyl ⁇ butanoic acid HPLC retention time (min): 2.52; MS (ESI, Pos.): 530.09 (M + H) ⁇ +> .
- Example 2-4 4- ⁇ 4-[(3,4-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) methyl] -2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H- Indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) phenyl ⁇ butanoic acid HPLC retention time (min): 3.05; MS (ESI, Pos.): 530.28 (M + H) ⁇ +> .
- Example 2-5 4- ⁇ 4-[(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) methyl] -2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H- Indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) phenyl ⁇ butanoic acid
- Example 2-6 The compound prepared in Example 2-5 (23 mg) was optically resolved by SFC to give the compound of the present invention having the following physical properties (Example 2-6 (1): 11.6 mg, Example 2-6 ( 2): 10.8 mg) was obtained.
- Example 2-7 4- ⁇ 2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4-[(2-oxo-1- Pyrrolidinyl) methyl] phenyl ⁇ butanoic acid HPLC retention time (min): 2.74; MS (ESI, Pos.): 519.21 (M + H) ⁇ +> .
- Example 2-8 4- ⁇ 2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4-[(6-methyl-2- Oxo-1 (2H) -pyridinyl) methyl] phenyl ⁇ butanoic acid HPLC retention time (min): 2.85; MS (ESI, Pos.): 543.22 (M + H) ⁇ +> .
- Example 2-9 4- [2-( ⁇ 2- [3-Methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4- ⁇ [(6-methyl-2 -Pyridinyl) oxy] methyl ⁇ phenyl] butanoic acid HPLC retention time (min): 2.92; MS (ESI, Pos.): 543.22 (M + H) ⁇ +> .
- Example 2-10 4- ⁇ 2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4-[(3-methyl-1H- Pyrazol-1-yl) methyl] phenyl ⁇ butanoic acid HPLC retention time (min): 3.00; MS (ESI, Pos.): 516.33 (M + H) ⁇ +> .
- Example 2-11 4- ⁇ 4-[(3-ethyl-1H-pyrazol-1-yl) methyl] -2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indole- 1-yl] propanoyl ⁇ amino) phenyl ⁇ butanoic acid HPLC retention time (min): 3.25; MS (ESI, Pos.): 530.28 (M + H) ⁇ +> .
- Example 2-12 4- ⁇ 4-[(3-cyclopropyl-1H-pyrazol-1-yl) methyl] -2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indole -1-yl] propanoyl ⁇ amino) phenyl ⁇ butanoic acid HPLC retention time (min): 3.32; MS (ESI, Pos.): 542.28 (M + H) ⁇ +> .
- Example 2-13 4- ⁇ 4-[(3-Isopropyl-1H-pyrazol-1-yl) methyl] -2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indole- 1-yl] propanoyl ⁇ amino) phenyl ⁇ butanoic acid HPLC retention time (min): 3.47; MS (ESI, Pos.): 544.28 (M + H) ⁇ +> .
- Example 2-14 4- ⁇ 4-[(4-chloro-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl) methyl] -2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl)- 1H-Indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) phenyl ⁇ butanoic acid HPLC retention time (min): 3.62; MS (ESI, Pos.): 550.16 (M + H) ⁇ +> .
- Example 2-15 4- ⁇ 4-[(3-chloro-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl) methyl] -2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl)- 1H-Indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) phenyl ⁇ butanoic acid HPLC retention time (min): 3.59; MS (ESI, Pos.): 550.23 (M + H) ⁇ +> .
- Example 2-16 4- [2-( ⁇ 2- [3-Methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4- ⁇ [3- (trifluoromethyl ) -1H-pyrazol-1-yl] methyl ⁇ phenyl] butanoic acid
- Example 2-18 4- [4- (5,6-dihydrocyclopenta [c] pyrazol-2 (4H) -ylmethyl) -2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl)- 1H-Indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) phenyl] butanoic acid
- Example 2-19 4- [4- (5,6-dihydrocyclopenta [c] pyrazol-1 (4H) -ylmethyl) -2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl)- 1H-Indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) phenyl] butanoic acid HPLC retention time (min): 3.02; MS (ESI, Pos.): 542.22 (M + H) ⁇ +> .
- Example 2-20 4- [2-( ⁇ 2- [3-Methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4- (1H-1,2,3 -Triazol-1-ylmethyl) phenyl] butanoic acid HPLC retention time (min): 2.72; MS (ESI, Pos.): 503.20 (M + H) ⁇ +> .
- Example 2-21 4- [2-( ⁇ 2- [3-Methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4- (2H-1,2,3 -Triazol-2-ylmethyl) phenyl] butanoic acid HPLC retention time (min): 3.04; MS (ESI, Pos.): 503.26 (M + H) ⁇ +> .
- Example 2-22 4- [2-( ⁇ 2- [3-Methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4- (1H-1,2,4 -Triazol-1-ylmethyl) phenyl] butanoic acid HPLC retention time (min): 2.55; MS (ESI, Pos.): 503.20 (M + H) ⁇ +> .
- Example 2-23 4- [2-( ⁇ 2- [3-Methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4- (4H-1,2,4 -Triazol-4-ylmethyl) phenyl] butanoic acid HPLC retention time (min): 2.35; MS (ESI, Pos.): 503.20 (M + H) ⁇ +> .
- Example 2-24 4- ⁇ 2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4-[(3-methyl-1H- 1,2,4-triazol-1-yl) methyl] phenyl ⁇ butanoic acid HPLC retention time (min): 2.49; MS (ESI, Pos.): 517.27 (M + H) ⁇ +> .
- Example 2-25 4- ⁇ 2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4-[(3-methyl-4H- 1,2,4-triazol-4-yl) methyl] phenyl ⁇ butanoic acid HPLC retention time (min): 2.32; MS (ESI, Pos.): 517.27 (M + H) ⁇ +> .
- Example 2-26 (1) compound and 2-26 (2) compound were obtained as a mixture.
- Example 2-26 4- [2-( ⁇ 2- [3-Methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4- ⁇ [5-methyl -3- (Trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl ⁇ phenyl] butanoic acid
- Example 2-27 The mixture produced in Example 2-26 was subjected to optical resolution by SFC to obtain an optically active compound of the present invention having the following physical properties.
- Example 2-27 (2): 4- [2-( ⁇ 2- [3-Methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4- ⁇ [5-methyl -3- (Trifluoromethyl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl ⁇ phenyl] butanoic acid (second peak) SFC retention time (minutes): 2.25 (CHIRALPAK IA 5 ⁇ m 20 mm ⁇ 250 (Daicel); carbon dioxide: methanol 70: 30); 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.65-1.81, 2.25, 2.30-2.61, 3.09, 5.30, 5.79, 6.29, 6.46, 6.66, 7.03, 7.21, 7.54, 7.63, 8.22, 8.90, 9.45.
- Reference Example 10 tert-Butyl 1- (1-methoxy-1-oxopropan-2-yl) -3-methyl-1H-indole-6-carboxylate DMF (1.1 g) of the compound prepared in Reference Example 9 (1.1 g) (10 mL) To the solution was added sodium hydride (213 mg), and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes, methyl 2-bromopropionate (0.8 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with a hexane-ethyl acetate mixed solution.
- Reference Example 11 2- [6- (tert-butoxycarbonyl) -3-methyl-1H-indol-1-yl] propanoic acid
- Compound (1.9 g) prepared in Reference Example 10 in methanol (5 mL) and 1,2 -A solution of sodium hydroxide (2 mol / L, 5.9 mL) was added to a dimethoxyethane (5 mL) solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.8 g) having the following physical data.
- Reference Example 12 Ethyl 4- ⁇ 4-[(4-Methyl-1H-pyrazol-1-yl) methyl] -2-nitrophenyl ⁇ butanoate Similar to Reference Example 7 using the compound prepared in Reference Example 4. The operation was performed. To a solution of the obtained compound (54.4 g) in DMF (250 mL) were added cesium carbonate (76.7 g) and 4-methylpyrazole (14.2 g), and the mixture was stirred overnight at room temperature. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
- Reference Example 13 Ethyl 4- ⁇ 2-amino-4-[(4-methyl-1H-pyrazol-1-yl) methyl] phenyl ⁇ butanoate Reference was made using the compound prepared in Reference Example 12 (44.9 g). The title compound (39.1 g) having the following physical data was obtained by conducting the same operation as in Example 5.
- Reference Example 14 tert-butyl 1- (1- ⁇ 2- (4-ethoxy-4-oxobutyl) -5-[(4-methyl-1H-pyrazol-1-yl) methyl] anilino ⁇ -1-oxopropane -2-yl) -3-methyl-1H-indole-6-carboxylate
- acetonitrile 10 mL
- Reference Example 15 1- (1- ⁇ 2- (4-Ethoxy-4-oxobutyl) -5-[(4-methyl-1H-pyrazol-1-yl) methyl] anilino ⁇ -1-oxopropane-2- Yl) -3-methyl-1H-indole-6-carboxylic acid
- dichloromethane 10 mL
- trifluoroacetic acid 1. g
- a 5 mol / L aqueous sodium hydroxide solution was poured into the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
- Example 3 4- ⁇ 2-[(2- ⁇ 6- [Ethyl (methyl) carbamoyl] -3-methyl-1H-indol-1-yl ⁇ propanoyl) amino] -4-[(4-methyl-1H -Pyrazol-1-yl) methyl] phenyl ⁇ butanoic acid
- Example 3-1 The compound produced in Example 3 (30 mg) was optically resolved by SFC to give the compound of the present invention having the following physical properties (Example 3-1 (1): 11.1 mg, Example 3-2 (2) : 10.6 mg).
- Example 3-1 (2): 4- ⁇ 2-[(2- ⁇ 6- [ethyl (methyl) carbamoyl] -3-methyl-1H-indol-1-yl ⁇ propanoyl) amino] -4-[( 4-methyl-1H-pyrazol-1-yl) methyl] phenyl ⁇ butanoic acid (second peak) SFC retention time (minutes): 3.44 (CHIRALPAK IA 5 ⁇ m 20 mm ⁇ 250 (manufactured by Daicel); carbon dioxide: methanol 70: 30).
- Example 3-2 to Example 3-19 Using the compound prepared in Reference Example 15 and the corresponding amine compound instead of N-ethylmethylamine, the same operation as in Reference Example 16 ⁇ Example 3 was carried out to give the compound of the present invention having the following physical properties. Obtained. Further, the obtained compound was subjected to optical resolution with SFC to obtain an optically active compound of the present invention having the following physical properties.
- Example 3-2 4- ⁇ 2-( ⁇ 2- [6- (ethylcarbamoyl) -3-methyl-1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4-[(4-methyl-1H- Pyrazol-1-yl) methyl] phenyl ⁇ butanoic acid
- Example 3-4 4- ⁇ 2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (propylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4-[(4-methyl-1H- Pyrazol-1-yl) methyl] phenyl ⁇ butanoic acid
- Example 3-6 4- ⁇ 2-( ⁇ 2- [6- (isopropylcarbamoyl) -3-methyl-1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4-[(4-methyl-1H- Pyrazol-1-yl) methyl] phenyl ⁇ butanoic acid
- Example 3-8 4- ⁇ 2-[(2- ⁇ 6-[(2-methoxyethyl) carbamoyl] -3-methyl-1H-indol-1-yl ⁇ propanoyl) amino] -4-[(4 -Methyl-1H-pyrazol-1-yl) methyl] phenyl ⁇ butanoic acid
- Example 3-10 4- ⁇ 2-( ⁇ 2- [6- (dimethylcarbamoyl) -3-methyl-1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4-[(4-methyl-1H- Pyrazol-1-yl) methyl] phenyl ⁇ butanoic acid
- Example 3-11 (2): 4- ⁇ 2-( ⁇ 2- [6- (dimethylcarbamoyl) -3-methyl-1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4-[(4-methyl -1H-pyrazol-1-yl) methyl] phenyl ⁇ butanoic acid (second peak) SFC retention time (minutes): 5.57 (CHIRALPAK IA 5 ⁇ m 20 mm ⁇ 250 (manufactured by Daicel); carbon dioxide: methanol 70: 30).
- Example 3-12 4- ⁇ 4-[(4-methyl-1H-pyrazol-1-yl) methyl] -2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (1-pyrrolidinylcarbonyl)- 1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) phenyl ⁇ butanoic acid
- Example 3-14 4- ⁇ 2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (1-piperidinylcarbonyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4-[(4- Methyl-1H-pyrazol-1-yl) methyl] phenyl ⁇ butanoic acid
- Example 3-16 4- ⁇ 2-( ⁇ 2- [6- (cyclopropylcarbamoyl) -3-methyl-1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4-[(4-methyl-1H -Pyrazol-1-yl) methyl] phenyl ⁇ butanoic acid
- Example 3-18 4- ⁇ 2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (4-morpholinylcarbonyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4-[(4- Methyl-1H-pyrazol-1-yl) methyl] phenyl ⁇ butanoic acid
- Example 3-19 4- ⁇ 2-[(2- ⁇ 6-[(cyclopropylmethyl) carbamoyl] -3-methyl-1H-indol-1-yl ⁇ propanoyl) amino] -4-[(4- Methyl-1H-pyrazol-1-yl) methyl] phenyl ⁇ butanoic acid
- Reference Example 17 Reference Example 17 (1): Ethyl 4- (4-[(3-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] -2- ⁇ 2- [3-methyl-6- ( Methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanamide ⁇ phenyl) butanoate Reference Example 17 (2): Ethyl 4- (4-[(5-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] -2- ⁇ 2- [3-methyl-6- ( Methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanamide ⁇ phenyl) butanoate 3-cyclopropyl- in a DMF (1 mL) suspension of sodium hydride (60% in mineral oil, 15 mg) under argon atmosphere.
- Example 4 4- ⁇ 4-[(3-Cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] -2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) phenyl ⁇ butanoic acid
- Example 4-1 An optically active compound of the present invention having the following physical properties was obtained by performing optical resolution with SFC using the compound.
- Example 4-2 4- ⁇ 4-[(5-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] -2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (methyl Carbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) phenyl ⁇ butanoic acid Reference Example 17 (2) By using the compound in the same manner as in Example 3, the present invention having the following physical properties A compound was obtained.
- Example 4-3 An optically active compound of the present invention having the following physical data was obtained by optically resolving with SFC using the compound.
- Example 4-4 to Example 4-15 (2) Reference Example 8
- the same physical properties as in Reference Example 17 and Example 3 were obtained by using the corresponding heterocyclic compound in place of the compound, 3-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazole.
- the compound of the present invention having a value was obtained.
- the obtained compound of the present invention was subjected to optical resolution by SFC to obtain the compound of the present invention as an optically active substance having the following physical property values.
- Example 4-4 4- ⁇ 2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4-[(3-methyl-2- Oxo-1 (2H) -pyridinyl) methyl] phenyl ⁇ butanoic acid
- Example 4-5 4- [2-( ⁇ 2- [3-Methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4- (1H-pyrazol-1-ylmethyl ) Phenyl] butanoic acid
- Example 4-6 4- [2-( ⁇ 2- [3-Methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4- ⁇ [3- (1,3 -Thiazol-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl ⁇ phenyl] butanoic acid
- Example 4-7 4- ⁇ 4-[(4-fluoro-1H-pyrazol-1-yl) methyl] -2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indole- 1-yl] propanoyl ⁇ amino) phenyl ⁇ butanoic acid
- Example 4-9 4- ⁇ 4-[(4-Fluoro-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) methyl] -2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl) ) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) phenyl ⁇ butanoic acid
- Example 4-11 4- [2-( ⁇ 2- [3-Methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4- ⁇ [5- (trifluoromethyl ) -2H-tetrazol-2-yl] methyl ⁇ phenyl] butanoic acid
- Example 4-13 4- [2-( ⁇ 2- [3-Methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4- ⁇ [5- (trifluoromethyl ) -1H-tetrazol-1-yl] methyl ⁇ phenyl] butanoic acid
- Example 4-14 4- ⁇ 4-[(5-isopropyl-2H-tetrazol-2-yl) methyl] -2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indole- 1-yl] propanoyl ⁇ amino) phenyl ⁇ butanoic acid
- Example 4-15 4- ⁇ 4-[(5-isopropyl-1H-tetrazol-1-yl) methyl] -2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indole- 1-yl] propanoyl ⁇ amino) phenyl ⁇ butanoic acid
- the aqueous layer was adjusted to pH 8 with aqueous sodium hydroxide solution (2 mol / L) and saturated aqueous sodium carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (230 mg) having the following physical data.
- reaction mixture was purified by silica gel column chromatography (Yamazen NH silica gel) to give the title compound (54 mg) having the following physical data.
- Example 5 4- ⁇ 4-[(3-ethyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl) methyl] -2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl)- 1H-Indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) phenyl ⁇ butanoic acid
- Example 6 4- [2-( ⁇ 2- [3-Methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4- ⁇ [4- (trifluoromethyl)- 1H-1,2,3-triazol-1-yl] methyl ⁇ phenyl] butanoic acid
- Example 6-1 Using the compound 6 of the present invention, optical resolution was performed by SFC to obtain an optically active compound of the present invention having the following physical properties.
- Examples 6-2 to 6-5 (2) Using the compound produced in Reference 18, using the corresponding compound instead of trifluoroacetylene, the same operation as in Reference Example 21 and Example 3 was carried out to obtain the compound of the present invention having the following physical property values. It was. The obtained compound of the present invention was subjected to optical resolution with SFC to obtain the compound of the following optically active compound.
- Example 6-2 4- [2-( ⁇ 2- [3-Methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4- ⁇ [4- (2-methyl -2-propanyl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl] methyl ⁇ phenyl] butanoic acid
- TLC Rf 0.48 (ethyl acetate);
- Example 6-4 4- ⁇ 4-[(4-Isopropyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl) methyl] -2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl) ) -1H-Indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) phenyl ⁇ butanoic acid
- Reference Example 22 By performing the same operation as in Reference Example 12 using 3- (trifluoromethyl) -1H-1,2,4-triazole instead of 4-methylpyrazole, the compound of the present invention having the following physical property values ( Reference Example Compound Reference Example Compound 22 (1) and Reference Example Compound 22 (2)) were obtained.
- Reference Example 23 Ethyl 4- (2-amino-4- ⁇ [3- (trifluoromethyl) -1H-1,2,4-triazol-1-yl] methyl ⁇ phenyl) butanoate Reference Example Compound 22 (1)
- Example 7 4- (2-[(2- ⁇ 6-[(2-methoxyethyl) carbamoyl] -3-methyl-1H-indol-1-yl ⁇ propanoyl) amino] -4- ⁇ [3- ( Trifluoromethyl) -1H-1,2,4-triazol-1-yl] methyl ⁇ phenyl) butanoic acid
- Example 7-1 The compound of the present invention having the following physical properties was obtained by optically resolving with SFC using Example Compound 7.
- Example 7-2 4- [2-( ⁇ 2- [3-Methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4- ⁇ [3- (trifluoromethyl ) -1H-1,2,4-triazol-1-yl] methyl ⁇ phenyl] butanoic acid
- Example 3 By performing the same operation as in Reference Example 14 ⁇ Reference Example 15 ⁇ Reference Example 16 ⁇ Example 3 using methylamine instead of N-ethylmethylamine using Reference Example Compound 23, the following physical property values were obtained.
- the compound of the present invention was obtained.
- Example 7-3 The compound of the present invention having the following physical data was obtained by optically resolving with SFC using Example Compound 7-2.
- Example 7-3 (2): 4- [2-( ⁇ 2- [3-Methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4- ⁇ [3- ( Trifluoromethyl) -1H-1,2,4-triazol-1-yl] methyl ⁇ phenyl] butanoic acid (second peak)
- SFC retention time (minutes): 3.70 (CHIRALPAK IA 5 ⁇ m 20 mm ⁇ 250 (manufactured by Daicel); carbon dioxide: methanol 70: 30).
- Reference Example 24 Ethyl 4- (2-amino-4- ⁇ [5- (trifluoromethyl) -1H-1,2,4-triazol-1-yl] methyl ⁇ phenyl) butanoate Reference compound 22 (2)
- Example 7-4 4- [2-( ⁇ 2- [3-Methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4- ⁇ [5- (trifluoromethyl ) -1H-1,2,4-triazol-1-yl] methyl ⁇ phenyl] butanoic acid Reference Example Compound 24 was used instead of Compound 13, and methylamine was used instead of N-ethylmethylamine Reference Example 14 ⁇ Reference Example 15 ⁇ Reference Example 16 ⁇ By performing the same operations as in Example 3, the compound of the present invention having the following physical property values was obtained.
- Example 7-5 The compound of the present invention having the following physical data was obtained by optically resolving with SFC using Example Compound 7-4.
- Reference Example 25 2- [5- (tert-butoxycarbonyl) -3-methyl-1H-indol-1-yl] propanoic acid instead of 3-methylindole-6-carboxylic acid, 3-methyl-1H-indole
- Reference Example 26 1- (1- ⁇ 2- (4-Ethoxy-4-oxobutyl) -5-[(4-methyl-1H-pyrazol-1-yl) methyl] anilino ⁇ -1-oxopropane-2- Yl) -3-methyl-1H-indole-5-carboxylic acid Reference Example Compound 25 was used in place of Reference Example Compound 11, and the same physical properties as in Reference Example 14 ⁇ Reference Example 15 were obtained.
- Example 8 4- ⁇ 2-[(2- ⁇ 5- [ethyl (methyl) carbamoyl] -3-methyl-1H-indol-1-yl ⁇ propanoyl) amino] -4-[(4-methyl-1H -Pyrazol-1-yl) methyl] phenyl ⁇ butanoic acid
- Example 8-1 The compound of the present invention having the following physical properties was obtained by optically resolving with SFC using Example Compound 8.
- Example 8-1 (2): 4- ⁇ 2-[(2- ⁇ 5- [ethyl (methyl) carbamoyl] -3-methyl-1H-indol-1-yl ⁇ propanoyl) amino] -4-[( 4-methyl-1H-pyrazol-1-yl) methyl] phenyl ⁇ butanoic acid (second peak) SFC retention time (minutes): 6.38 (CHIRALPAK IA 5 ⁇ m 20 mm ⁇ 250 (manufactured by Daicel); carbon dioxide: methanol 70: 30).
- Example 8-2 to Example 8-23 By performing the same operation as in Reference Example 16 ⁇ Example 3 using Reference Example Compound 26 instead of Reference Example Compound 15 and using the corresponding amine compound instead of N-ethylmethylamine, the following physical properties were obtained.
- the compound of the present invention having a value was obtained.
- the obtained compound of the present invention was subjected to optical resolution by SFC to obtain the compound of the present invention as an optically active substance having the following physical property values.
- Example 8-2 4- ⁇ 2-( ⁇ 2- [3-methyl-5- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4-[(4-methyl-1H- Pyrazol-1-yl) methyl] phenyl ⁇ butanoic acid
- Example 8-4 4- ⁇ 2-( ⁇ 2- [5- (ethylcarbamoyl) -3-methyl-1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4-[(4-methyl-1H- Pyrazol-1-yl) methyl] phenyl ⁇ butanoic acid
- Example 8-6 4- ⁇ 2-( ⁇ 2- [3-methyl-5- (propylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4-[(4-methyl-1H- Pyrazol-1-yl) methyl] phenyl ⁇ butanoic acid
- Example 8-8 4- ⁇ 2-( ⁇ 2- [5- (isopropylcarbamoyl) -3-methyl-1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4-[(4-methyl-1H- Pyrazol-1-yl) methyl] phenyl ⁇ butanoic acid
- Example 8-10 4- ⁇ 2-[(2- ⁇ 5-[(cyclopropylmethyl) carbamoyl] -3-methyl-1H-indol-1-yl ⁇ propanoyl) amino] -4-[(4- Methyl-1H-pyrazol-1-yl) methyl] phenyl ⁇ butanoic acid
- Example 8-11 (2): 4- ⁇ 2-[(2- ⁇ 5-[(cyclopropylmethyl) carbamoyl] -3-methyl-1H-indol-1-yl ⁇ propanoyl) amino] -4- [ (4-Methyl-1H-pyrazol-1-yl) methyl] phenyl ⁇ butanoic acid (second peak) SFC retention time (minutes): 8.95 (CHIRALPAK IA 5 ⁇ m 20 mm ⁇ 250 (manufactured by Daicel); carbon dioxide: methanol 70: 30).
- Example 8-12 4- ⁇ 2-[(2- ⁇ 5-[(2-methoxyethyl) carbamoyl] -3-methyl-1H-indol-1-yl ⁇ propanoyl) amino] -4-[(4 -Methyl-1H-pyrazol-1-yl) methyl] phenyl ⁇ butanoic acid
- Example 8-13 (2): 4- ⁇ 2-[(2- ⁇ 5-[(2-methoxyethyl) carbamoyl] -3-methyl-1H-indol-1-yl ⁇ propanoyl) amino] -4- [(4-Methyl-1H-pyrazol-1-yl) methyl] phenyl ⁇ butanoic acid (second peak) SFC retention time (min): 6.80 (CHIRALPAK IC 5 ⁇ m 20 mm ⁇ 250 (manufactured by Daicel); carbon dioxide: methanol 70: 30).
- Example 8-14 4- ⁇ 2-( ⁇ 2- [5- (dimethylcarbamoyl) -3-methyl-1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4-[(4-methyl-1H- Pyrazol-1-yl) methyl] phenyl ⁇ butanoic acid
- Example 8-16 4- ⁇ 4-[(4-methyl-1H-pyrazol-1-yl) methyl] -2-( ⁇ 2- [3-methyl-5- (1-pyrrolidinylcarbonyl)- 1H-Indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) phenyl ⁇ butanoic acid
- Example 8-18 4- ⁇ 2-( ⁇ 2- [3-methyl-5- (1-piperidinylcarbonyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4-[(4- Methyl-1H-pyrazol-1-yl) methyl] phenyl ⁇ butanoic acid
- Example 8-20 4- ⁇ 2-( ⁇ 2- [3-methyl-5- (4-morpholinylcarbonyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4-[(4- Methyl-1H-pyrazol-1-yl) methyl] phenyl ⁇ butanoic acid
- Example 8-22 4- ⁇ 2-( ⁇ 2- [5- (cyclopropylcarbamoyl) -3-methyl-1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4-[(4-methyl-1H -Pyrazol-1-yl) methyl] phenyl ⁇ butanoic acid
- Reference Example 28 2- [6- (tert-butoxycarbonyl) -3-cyclopropyl-1H-indol-1-yl] propanoic acid To a solution of the compound (2.82 g) prepared in Reference Example 27 in a toluene (56 mL) solution Then, potassium phosphate (4.7 g) and purified water (2.2 mL) were added, and ultrasonic deaeration was performed under an argon atmosphere. Cyclopropyl boric acid (1.9 g), palladium acetate (166 mg) and tricyclohexylphosphine (2 mL) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 3 hr.
- Example 9 4- ⁇ 2-( ⁇ 2- [3-Cyclopropyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4-[(4-methyl-1H-pyrazole -1-yl) methyl] phenyl ⁇ butanoic acid
- Example 9-1 The compound of the present invention having the following physical properties was obtained by optical resolution using SFC using Example Compound 9.
- Example 9-2 4- ⁇ 2-[(2- ⁇ 3-cyclopropyl-6-[(cyclopropylmethyl) carbamoyl] -1H-indol-1-yl ⁇ propanoyl) amino] -4-[(4 -Methyl-1H-pyrazol-1-yl) methyl] phenyl ⁇ butanoic acid Reference Example Reference Example Compound 28 was used instead of Compound 11, and Cyclopropylmethylamine was used instead of N-ethylmethylamine Reference Example 14-> Reference Example 15-> Reference Example 16-> By performing the same operations as in Example 3, the compound of the present invention having the following physical property values was obtained.
- Example 9-3 The compound of the present invention having the following physical data was obtained by optically resolving with SFC using Example Compound 9-2.
- Example 9-4 4- ⁇ 2-[(2- ⁇ 3-cyclopropyl-6-[(2-methoxyethyl) carbamoyl] -1H-indol-1-yl ⁇ propanoyl) amino] -4-[( 4-Methyl-1H-pyrazol-1-yl) methyl] phenyl ⁇ butanoic acid
- Example 9-5 The compound of the present invention having the following physical data was obtained by optically resolving the compound of Example 9-4 in the same manner as in Example 3-1.
- Example 10-1 The compound of the present invention having the following physical properties was obtained by optically resolving with SFC using Example Compound 10.
- Examples 10-2 to 3 Indole-6-carboxylic acid (CAS No., 1670-81-1) was used in place of 3-methylindole-6-carboxylic acid, and ethyl 4- (2-amino) was used instead of the compound prepared in Reference Example 13. -4-cyanophenyl) butanoate (WO2016 / 111347, Reference Example 9) and using the corresponding amine compound instead of N-ethylmethylamine, Reference Example 9 ⁇ Reference Example 10 ⁇ Reference Example 11 ⁇ Reference Example 14-> Reference Example 15-> Reference Example 16-> By performing the same operations as in Example 3, the compound of the present invention having the following physical property values was obtained.
- Example 10-2 4- [4-cyano-2-( ⁇ 2- [6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) phenyl] butanoic acid
- Example 10-3 4- ⁇ 4-cyano-2-[(2- ⁇ 6-[(cyclopropylmethyl) carbamoyl] -1H-indol-1-yl ⁇ propanoyl) amino] phenyl ⁇ butanoic acid
- Reference Example 29 1- ⁇ 1- [5-cyano-2- (4-ethoxy-4-oxobutyl) anilino] -1-oxopropan-2-yl ⁇ -3-methyl-1H-indole-6-carboxylic acid Using ethyl 4- (2-amino-4-cyanophenyl) butanoate (WO2016 / 111347, Reference Example 9) instead of the compound prepared in Reference Example 13, the same operation as in Reference Example 14 ⁇ Reference Example 15 was performed. As a result, the title compound having the following physical property values was obtained.
- Examples 11 to 11-21 (2) By performing the same operation as in Reference Example 16 ⁇ Example 3 using Reference Example Compound 29 instead of Reference Example Compound 15 and using the corresponding amine compound instead of N-ethylmethylamine, the following physical properties were obtained. The compound of the present invention having a value was obtained. Further, the obtained compound of the present invention was subjected to optical resolution by SFC to obtain the compound of the present invention as an optically active substance having the following physical property values.
- Example 11 4- [4-Cyano-2-( ⁇ 2- [6- (ethylcarbamoyl) -3-methyl-1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) phenyl] butanoic acid
- Example 11-1 (2): 4- [4-cyano-2-( ⁇ 2- [6- (ethylcarbamoyl) -3-methyl-1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) phenyl] butanoic acid (Second peak) SFC retention time (minutes): 6.63 (CHIRALPAK ID 5 ⁇ m 20 mm ⁇ 250 (manufactured by Daicel); carbon dioxide: methanol 85: 15).
- Example 11-2 4- [4-cyano-2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) phenyl] butanoic acid
- Example 11-6 4- ⁇ 4-cyano-2-[(2- ⁇ 3-methyl-6-[(2-methyl-2-propanyl) carbamoyl] -1H-indol-1-yl ⁇ propanoyl) amino ] Phenyl ⁇ butanoic acid
- Example 11-8 4- [2-( ⁇ 2- [6- (benzylcarbamoyl) -3-methyl-1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4-cyanophenyl] butanoic acid
- Example 11-10 4- [4-cyano-2-( ⁇ 2- [6- (cyclopentylcarbamoyl) -3-methyl-1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) phenyl] butanoic acid
- Example 11-11 (2): 4- [4-cyano-2-( ⁇ 2- [6- (cyclopentylcarbamoyl) -3-methyl-1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) phenyl] butanoic acid (Second peak) SFC retention time (minutes): 10.4 (CHIRALPAK ID 5 ⁇ m 20 mm ⁇ 250 (manufactured by Daicel); carbon dioxide: methanol 85: 15).
- Example 11-12 4- [4-cyano-2-( ⁇ 2- [6- (cyclohexylcarbamoyl) -3-methyl-1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) phenyl] butanoic acid
- Example 11-13 (2): 4- [4-cyano-2-( ⁇ 2- [6- (cyclohexylcarbamoyl) -3-methyl-1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) phenyl] butanoic acid (Second peak) SFC retention time (minutes): 5.57 (CHIRALPAK IA 5 ⁇ m 20 mm ⁇ 250 (manufactured by Daicel); carbon dioxide: methanol 80: 20).
- Example 11-14 4- ⁇ 4-cyano-2-[(2- ⁇ 6-[(2-methoxyethyl) carbamoyl] -3-methyl-1H-indol-1-yl ⁇ propanoyl) amino] phenyl ⁇ Butanoic acid
- Example 11-16 4- (4-cyano-2- ⁇ [2- (6- ⁇ [2- (cyclopentyloxy) ethyl] carbamoyl ⁇ -3-methyl-1H-indol-1-yl) propanoyl] amino ⁇ Phenyl) butanoic acid
- Example 11-17 (2): 4- (4-cyano-2- ⁇ [2- (6- ⁇ [2- (cyclopentyloxy) ethyl] carbamoyl ⁇ -3-methyl-1H-indol-1-yl) Propanoyl] amino ⁇ phenyl) butanoic acid (second peak) SFC retention time (minutes): 13.4 (CHIRALPAK ID 5 ⁇ m 20 mm ⁇ 250 (manufactured by Daicel); carbon dioxide: methanol 85: 15).
- Example 11-18 4- ⁇ 4-cyano-2-[(2- ⁇ 3-methyl-6-[(2-phenoxyethyl) carbamoyl] -1H-indol-1-yl ⁇ propanoyl) amino] phenyl ⁇
- Butanoic acid TLC: Rf 0.52 (hexane: ethyl acetate 1: 1);
- Example 11-20 4- [2-( ⁇ 2- [6- (1-azetidinylcarbonyl) -3-methyl-1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4-cyanophenyl] butane Acid TLC: Rf 0.16 (ethyl acetate); 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 1.53-1.66, 1.72-1.79, 2.06-2.14, 2.17-2.30, 2.52-2.59, 3.93-4.13, 4.18-4.41, 5.51, 7.29, 7.41, 7.48, 7.52, 7.59, 7.80, 7.84, 9.90, 12.13.
- Examples 11-22 to 11-27 (2) Reference Example Compound 28 was used instead of Reference Example Compound 11, and ethyl 4- (2-amino-4-cyanophenyl) butanoate (WO2016 / 111347, Reference Example 9) was used instead of Reference Example Compound 13.
- ethyl 4- (2-amino-4-cyanophenyl) butanoate (WO2016 / 111347, Reference Example 9) was used instead of Reference Example Compound 13.
- Using the corresponding amine compound instead of ethylmethylamine the same operation as in Reference Example 14 ⁇ Reference Example 15 ⁇ Reference Example 16 ⁇ Example 3 was carried out to obtain the compound of the present invention having the following physical property values. It was. Further, the obtained compound of the present invention was subjected to optical resolution by SFC to obtain the compound of the present invention as an optically active substance having the following physical property values.
- Example 11-22 4- [4-cyano-2-( ⁇ 2- [3-cyclopropyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) phenyl] butanoic acid
- Example 11-24 4- ⁇ 4-cyano-2-[(2- ⁇ 3-cyclopropyl-6-[(2-methoxyethyl) carbamoyl] -1H-indol-1-yl ⁇ propanoyl) amino] phenyl ⁇ Butanic acid
- Example 11-27 (2): 4- ⁇ 4-cyano-2-[(2- ⁇ 3-cyclopropyl-6-[(cyclopropylmethyl) carbamoyl] -1H-indol-1-yl ⁇ propanoyl) amino ] Phenyl ⁇ butanoic acid (second peak) SFC retention time (minutes): 14.0 (CHIRALPAK IE 5 ⁇ m 20 mm ⁇ 250 (manufactured by Daicel); carbon dioxide: methanol 80: 20).
- Example 11-28 4- ⁇ 4-cyano-2-[(2- ⁇ 3-methyl-5-[(2-phenoxyethyl) carbamoyl] -1H-indol-1-yl ⁇ propanoyl) amino] phenyl ⁇
- Reference Example Compound 25 was used instead of Butanoic Acid Reference Example Compound 11, and Ethyl 4- (2-amino-4-cyanophenyl) butanoate (WO2016 / 111347, Reference Example 9) was used instead of Reference Example Compound 13.
- the compound of the present invention having the following physical property values by performing the same operations as in Reference Example 14 ⁇ Reference Example 15 ⁇ Reference Example 16 ⁇ Example 3 using 2-phenoxyethylamine instead of N-ethylmethylamine Got.
- Examples 11-29 to 30 (2) Reference Example 13 Using ethyl 4- (2-amino-4-fluorophenyl) butanoate (5-fluoro-2-iodonitrobenzene instead of 3-nitro-4-bromobenzaldehyde) in WO2016 / 111347 Reference Example 7 ⁇ Reference Example 9) was used, and 2-methoxyethylamine was used instead of N-ethylmethylamine, and Reference Example 14 ⁇ Reference Example 15 ⁇ Reference Example 16 ⁇ Same as Example 3.
- the compound of the present invention having the following physical property values was obtained by carrying out the above operations. Further, the obtained compound of the present invention was subjected to optical resolution by SFC to obtain the compound of the present invention as an optically active substance having the following physical property values.
- Example 11-29 4- ⁇ 4-fluoro-2-[(2- ⁇ 6-[(2-methoxyethyl) carbamoyl] -3-methyl-1H-indol-1-yl ⁇ propanoyl) amino] phenyl ⁇ Butanoic acid
- Reference Example 30 Ethyl 4- (2- ⁇ 2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanamide ⁇ -4-[(4-methyl-1H-pyrazole-1 -Il) methyl] phenyl) butanoate Using the compound produced in Reference Example 13 instead of the compound produced in Reference Example 5, the same operation as in Reference Example 6 was carried out to give the title compound having the following physical property values. Obtained.
- Example 12 4- ⁇ 2-( ⁇ 2- [3-Methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4-[(4-methyl-1H-pyrazole- 1-yl) methyl] phenyl ⁇ butanoic acid
- Example 30 Using the compound produced in Reference Example 30 instead of the compound produced in Reference Example 16, the same operation as in Example 3 was performed to obtain the compound of the present invention having the following physical property values.
- Example 12-1 4- ⁇ 2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4-[(4-methyl -1H-pyrazol-1-yl) methyl] phenyl ⁇ butanoic acid (first peak)
- Example 12-1 (2): 4- ⁇ 2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4-[(4-methyl -1H-pyrazol-1-yl) methyl] phenyl ⁇ butanoic acid (second peak)
- Reference Example 33 Ethyl 4- (4-hydroxy-2-nitrophenyl) butanoate Under a nitrogen stream, 4 mol / L dioxane hydrochloride solution (120 mL) was added to a solution of the compound prepared in Reference Example 32 (21.8 g) in ethanol (120 mL). And stirred at room temperature for 1 hour. A saturated aqueous ammonium chloride solution and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (17 g) having the following physical property values.
- Reference Example 34 Ethyl 4- (2-nitro-4-phenoxyphenyl) butanoate Under a nitrogen stream, triethylamine (0.797 mL), 4 ⁇ molecular sieves were added to a solution of the compound prepared in Reference Example 33 (290 mg) in dichloromethane (3 mL). (60 mg), phenylboronic acid (349 mg), and copper (II) acetate (208 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Triethylamine (0.797 mL), 4 ⁇ molecular sieves (300 mg), phenylboronic acid (349 mg) and copper (II) acetate (208 mg) were added, and the mixture was further stirred at room temperature for 48 hours.
- Example 13 4- [2-( ⁇ 2- [3-Methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4-phenoxyphenyl] butanoic acid
- Example 14 4- ⁇ 2-( ⁇ 2- [3-Methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4-[(1-propyl-1H-pyrazole- 4-yl) oxy] phenyl ⁇ butanoic acid
- Reference Example 37 Ethyl 4- [4- (2-acetylhydrazinecarbonyl) -2-nitrophenyl] butanoate Instead of 3-methylindole-6-carboxylic acid, the compound prepared in Reference Example 37 and acetohydrazide were used.
- the title compound having the following physical properties was obtained by performing the same operation as in Reference Example 1.
- Example 15 4- [2-( ⁇ 2- [3-Methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4- (5-methyl-1,3,4 -Oxadiazol-2-yl) phenyl] butanoic acid
- the compound of the present invention having the following physical property values was obtained by performing the same operation as in Reference Example 5 ⁇ Reference Example 6 ⁇ Example 3 using Reference Example Compound 38 instead of Reference Example Compound 4.
- Example 15-1 The compound of the present invention having the following physical properties was obtained by optically resolving with SFC using Example Compound 15.
- Example 15-1 (2): 4- [2-( ⁇ 2- [3-Methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4- (5-methyl- 1,3,4-oxadiazol-2-yl) phenyl] butanoic acid (second peak) SFC retention time (minutes): 6.60 (CHIRALPAK ID 5 ⁇ m 20 mm ⁇ 250 (manufactured by Daicel); carbon dioxide: methanol 70: 30).
- Reference Example 40 Reference example instead of the compound prepared in Reference Example 37 2-[(4-bromo-3-nitrophenyl) methyl] -5- (propan-2-yl) -1,3,4-oxadiazole Using the compound prepared in 39, the title compound having the following physical data was obtained by operations similar to those of Reference Example 38.
- Example 16 4- ⁇ 4-[(5-isopropyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) methyl] -2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl)- 1H-Indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) phenyl ⁇ butanoic acid
- Example 16-1 The compound of the present invention having the following physical properties was obtained by optically resolving with SFC using Example Compound 16.
- Reference Example 42 Ethyl 4- ⁇ 2-nitro-4-[(1,3-thiazol-2-yl) methyl] phenyl ⁇ butanoate
- the compound prepared in Reference Example 41 70 mg) of 1,4-dioxane (1. 5 mL) solution was added Lawesson's reagent (Lawsson's reagent, 40 mg) and hexacarbonylmolybdenum (2.5 mg), and the mixture was heated and stirred at 170 ° C. for 30 minutes using a microwave.
- the reaction solution was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (60 mg) having the following physical property values.
- Reference Example 43 Ethyl 4- ⁇ 2-amino-4-[(1,3-thiazol-2-yl) methyl] phenyl ⁇ butanoate To a solution of the compound prepared in Reference Example 42 (60 mg) in acetic acid (1 mL) was added iron ( 50 mg) was added and stirred at 50 ° C. for 90 minutes. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was filtered through Celite (trade name). The filtrate was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
- Example 17 4- [2-( ⁇ 2- [3-Methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4- (1,3-thiazol-2-ylmethyl) ) Phenyl] butanoic acid
- Example 3 Using the compound produced in Reference Example 43 instead of the compound produced in Reference Example 5, the same operation as in Reference Example 6 ⁇ Example 3 was performed to obtain the compound of the present invention having the following physical property values.
- Example 17-1 The compound of the present invention having the following physical properties was obtained by optically resolving with SFC using Example Compound 17.
- Example 17-1 (2): 4- [2-( ⁇ 2- [3-Methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4- (1,3- Thiazol-2-ylmethyl) phenyl] butanoic acid (second peak) SFC retention time (minutes): 5.03 (CHIRALPAK ID 5 ⁇ m 20 mm ⁇ 250 (manufactured by Daicel); carbon dioxide: methanol 70: 30).
- Reference Example 44 Reference Example 44 (1): Ethyl 4- ⁇ 4- [hydroxy (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl] -2-nitrophenyl ⁇ butanoate
- 4-iodo-1-methylpyrazole 600 mg
- THF (10 mL) solution A hexane solution of n-butyllithium (1.8 mL, 1.6 mol / L) was added dropwise at ⁇ 78 ° C., and the mixture was stirred for 5 minutes.
- Example 18 4- ⁇ 2-( ⁇ 2- [3-Methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4-[(1-methyl-1H-pyrazole- 4-yl) methyl] phenyl ⁇ butanoic acid
- Example 3 Using the compound produced in Reference Example 45 instead of the compound produced in Reference Example 5, the same operation as in Reference Example 6 ⁇ Example 3 was performed to obtain the compound of the present invention having the following physical property values.
- Example 18-1 The compound of the present invention having the following physical properties was obtained by optically resolving with SFC using Example Compound 18.
- Example 18-1 (2): 4- ⁇ 2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4-[(1-methyl -1H-pyrazol-4-yl) methyl] phenyl ⁇ butanoic acid (second peak) SFC retention time (minutes): 10.68 (CHIRALPAK ID 5 ⁇ m 20 mm ⁇ 250 (manufactured by Daicel); carbon dioxide: methanol 70: 30).
- Example 18-2 4- ⁇ 2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4-[(1-methyl-1H- Similar to Reference Example 5 ⁇ Reference Example 6 ⁇
- Example 3 using the compound prepared in Reference Example 44 (2) instead of the compound prepared in Reference Example 5 of pyrazol-5-yl) methyl] phenyl ⁇ butanoic acid By performing the operation, the compound of the present invention having the following physical property values was obtained.
- Reference Example 46 Ethyl 4- (4- [hydroxy (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl] -2- ⁇ 2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indole-1 -Il] propanamido ⁇ phenyl) butanoate
- Reference Example 6 was carried out using the compound prepared in Reference Example 44 (1) instead of the compound prepared in Reference Example 5 to The title compound having the following physical property values was obtained.
- Example 18-3 4- ⁇ 4- [hydroxy (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl] -2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indole -1-yl] propanoyl ⁇ amino) phenyl ⁇ butanoic acid
- the same physical properties as in Example 3 were obtained by using the compound prepared in Reference Example 46 instead of the compound prepared in Reference Example 16, and the following physical properties were obtained.
- the compound of the present invention was obtained.
- Example 18-4 4- ⁇ 2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4-[(1-methyl-1H- Pyrazol-4-yl) carbonyl] phenyl ⁇ butanoic acid
- Example 18-5 The compound of the present invention having the following physical data was obtained by optically resolving with SFC using Example Compound 18-4.
- Reference Example 49 Ethyl 4- [4- (hydrazinylmethyl) -2- ⁇ 2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanamido ⁇ phenyl] butanoate hydrochloride
- tert-butyl N-aminocarbamate 152 mg
- acetic acid 70 mg
- Sodium triacetoxyborohydride 333 mg was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
- the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
- the residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography. 10% Pd—C (150 mg) was added to a solution of the obtained crude product in ethyl acetate (20 mL) -DMF (4 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes in a hydrogen gas atmosphere.
- the reaction mixture was filtered through celite, and the residue obtained by concentration under reduced pressure was diluted with ethyl acetate and hexane.
- 1,1-Dimethoxy-N, N-dimethylmethanamine 35 mg was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred for 30 minutes, and then the reaction solution was concentrated under reduced pressure.
- the compound (100 mg) produced in Reference Example 49 was added to a solution of the obtained residue in acetic acid (1 mL), and the mixture was heated at 150 ° C. for 45 minutes using a microwave.
- the residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (NH silica gel) to give the title compound (60 mg) having the following physical properties.
- Example 19 4- ⁇ 2-( ⁇ 2- [3-Methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indol-1-yl] propanoyl ⁇ amino) -4-[(5-methyl-1H-1, 2,4-Triazol-1-yl) methyl] phenyl ⁇ butanoic acid
- Example 50 Using the compound produced in Reference Example 50 instead of the compound produced in Reference Example 16, the same operation as in Example 3 was performed to obtain the compound of the present invention having the following physical property values.
- Example 21 The compound of the present invention having the following physical properties was obtained by optical resolution using SFC using Example Compound 20.
- Example 21 (2): 2- [4-cyano-2- [2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl) indol-1-yl] propanoylamino] phenoxy] benzoic acid (second peak) SFC retention time (minutes): 5.28 (CHIRALPAK IA 5 ⁇ m 20 mm ⁇ 250 (manufactured by Daicel); carbon dioxide: methanol 70: 30).
- Example 22 4- [2- [2- [3-Methyl-6- (methylcarbamoyl) indol-1-yl] butanoylamino] -4-[(4-methylpyrazol-1-yl) methyl] phenyl Methyl butanoate
- 2-bromopropionate methyl 2-bromobutyrate was used in the same manner as in Reference Example 2 ⁇ Reference Example 3 to obtain the corresponding carboxylic acid form.
- the carboxylic acid compound obtained instead of the compound produced in Reference Example 11 the same operation as in Reference Example 14 ⁇ Example 3 was carried out to obtain the present compound (58 mg) having the following physical property values. It was.
- Example 23 The compound of the present invention having the following physical data was obtained by optically resolving with SFC using Example Compound 22.
- Example 23 (2): 4- [2- [2- [3-Methyl-6- (methylcarbamoyl) indol-1-yl] butanoylamino] -4-[(4-methylpyrazol-1-yl) Methyl] phenyl] butanoic acid (second peak) SFC retention time (min): 4.24 (CHIRALPAK IA 5 ⁇ m 20 mm ⁇ 250 (manufactured by Daicel); carbon dioxide: methanol 70: 30).
- Reference Example 53 1- (3-Methyl-1H-indol-6-yl) ethane-1-one Under a stream of argon, methyllithium was dissolved in a solution of the compound prepared in Reference Example 52 in anhydrous THF (20 mL) at ⁇ 78 ° C. Diethyl ether solution (1.8 mol / L, 7.6 mL) was added dropwise, and the temperature was raised to ⁇ 20 ° C. over 2 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
- Example 24 4- [2- [2- (6-Acetyl-3-methylindol-1-yl) propanoylamino] -4-[(4-methylpyrazol-1-yl) methyl] phenyl] butanoic acid
- Reference Example 53 instead of the compound produced in Reference Example 1
- Reference Example 4 was performed to obtain the corresponding carboxylic acid form.
- carboxylic acid compound obtained instead of the compound produced in Reference Example 11 the same operation as in Reference Example 14 ⁇ Example 3 was carried out to give the compound of the present invention (26 mg) having the following physical property values. It was.
- Example 25 4- [2- [2- (6-Acetyl-3-methylindol-1-yl) propanoylamino] -4-[(4-methylpyrazol-1-yl) methyl] phenyl] butanoic acid
- the compound of the present invention having the following physical data was obtained by optically resolving with SFC using Example Compound 24.
- Example 25 (2): 4- [2- [2- (6-Acetyl-3-methylindol-1-yl) propanoylamino] -4-[(4-methylpyrazol-1-yl) methyl] phenyl ] Butanoic acid (second peak) SFC retention time (min): 5.88 (CHIRALPAK IA 5 ⁇ m 20 mm ⁇ 250 (manufactured by Daicel); carbon dioxide: methanol 70: 30)
- Example 26 4- [2- [2- [3-Methyl-6- (methylcarbamoyl) indol-1-yl] propanoylamino] -4- [methyl- (1-methylpyrazol-4-yl) carbamoyl
- the corresponding amine compound was obtained by performing the same operation as in Reference Example 5 using the compound prepared in Phenyl] butanoic acid Reference Example 54.
- the same procedure as in Reference Example 14 ⁇ Example 3 was carried out using the amine compound obtained in place of the compound produced in Reference Example 13 and using the compound produced in Reference Example 3 instead of the compound produced in Reference Example 11.
- Pharmacological experiment example 1 EP 4 antagonistic activity measurement experiment using prostanoid receptor subtype-expressing cells CHO cells each expressing human EP 4 receptor subtype according to the method of Nishigaki et al. (Non-patent Document 4) Were prepared and subjected to experiments. Cells cultured until subconfluent were detached and suspended in assay medium (MEM containing 1 mmol / L IBMX, 1% HSA) to 1 ⁇ 10 6 cells / mL. The cell suspension (25 ⁇ L) was added with a final concentration of 10 nmol / L of PGE 2 alone, or a solution containing this and a test compound (25 ⁇ L) to start the reaction. After reacting at room temperature for 30 minutes, cAMP assay kit According to the method described in (assay kit) (manufactured by CISBIO), the amount of intracellular cAMP was quantified.
- assay medium MEM containing 1 mmol / L IBMX, 1% HSA
- the antagonistic action (IC 50 value) of the test compound was calculated as the inhibition rate against 10 nM reaction, which is a concentration showing submaximal cAMP production action with PGE 2 alone, and the IC 50 value was obtained.
- the compound of the present invention has a strong EP 4 receptor antagonistic activity.
- the IC 50 values of some of the compounds of the present invention are as shown in Table 1 below.
- the EP 4 receptor antagonistic activity of Example 2-24 compound described in Patent Document 3, ie, 4- [4-cyano-2- [2- (indol-3-yl) propanoylamino] phenyl] butanoic acid is 0.36 ⁇ M.
- Pharmacological Example 2 EP 3 binding activity measurement experiment using prostanoid receptor subtype-expressing cells 96 well plate containing assay buffer (1 mmol / L EDTA, 10 mmol / L Mg 2+ and 100 mmol / L NaCl per well) 10 ⁇ L (dimethyl sulfoxide; DMSO) or 10 ⁇ L of DMSO solution of test compound (final concentration of DMSO: 0.5%) diluted in 10 mmol / L KH 2 PO 4 —KOH, pH 6.0), 90 ⁇ L of assay buffer, 50 ⁇ L (final concentration: 2.5 nmol / L) of 10 nmol / L [ 3 H] -PGE 2 and 50 ⁇ L of human EP 3 receptor-expressing cell membrane fraction (Millipore) (membrane protein mass: 2.5 ⁇ g) were added at room temperature.
- assay buffer 1 mmol / L EDTA, 10 mmol / L Mg 2+ and 100 mmol / L NaCl per
- the filter plate was washed twice with 150 mL of wash buffer and then dried at 50-60 ° C. for about 60 minutes. After attaching the attached back seal to the bottom surface of the filter plate, about 50 ⁇ L of liquid scintillation cocktail per well was added to the filter plate, and a sealing film sheet was attached to the top surface of the filter plate. After the filter plate was shaken, the radioactivity (cpm) of the filter plate was measured using a microplate scintillation counter. The specific binding amount of [ 3 H] -PGE 2 to the EP 3 receptor was calculated by subtracting the radioactivity of the nonspecific binding group from the radioactivity of the group other than the nonspecific binding group.
- the inhibition rate by the test compound was calculated from the specific binding amount of [ 3 H] -PGE 2 in the vehicle group and the compound group of the present invention, and the estimated IC 50 value (specific binding amount in the vehicle group was inhibited by 50%.
- the Ki value dissociation constant of the test compound was calculated from the concentration of the test compound required for the test according to the following formula.
- Ki IC 50 / (1 + ([L] * / Kd)) [L] *: [ 3 H] -PGE 2 concentration (2.5 nmol / L) Kd: [3 H] dissociation constant -PGE 2
- kd value of [3 H] -PGE 2 is a [3 H] -PGE 2 specific binding when added in various concentrations according to the above method Calculated and estimated by nonlinear regression analysis.
- Table 2 shows the measurement results of some of the compounds of the present invention.
- the binding activity to EP1 and EP2 receptors can also be measured by the same method as the EP3 binding activity measurement experiment.
- Formulation Example The following components are mixed by a conventional method and then tableted to obtain 10,000 tablets each containing 10 mg of the active ingredient. 4- ⁇ 4-[(1,1-dioxide-1,2-thiazolidin-2-yl) methyl] -2-( ⁇ 2- [3-methyl-6- (methylcarbamoyl) -1H-indole-1 -Il] propanoyl ⁇ amino) phenyl ⁇ butanoic acid 100 g ⁇ Carboxymethylcellulose calcium (disintegrant) 20g ⁇ Magnesium stearate (lubricant) 10g ⁇ Microcrystalline cellulose ... 870g
- the compound of the present invention has an antagonistic activity against EP 4 receptor, it is effective in the prevention and / or treatment of diseases caused by activation of the EP 4 receptor.
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Abstract
Description
R1aは、CN、NO2、またはCON(R5a)2などであり;
R3aは、ハロゲン原子、またはCNなどであり;
Waは、O、N、およびSから選択された0~2個のヘテロ原子を含む3~6員結合基を表し、前記結合基は場合によってCO、S(O)na、C=C、またはアセチレン基を含んでおり;
Ar2aは、場合によってはR3aで置換された、アリールまたはヘテロアリール基であり;
Xaは、Waの結合部位に対してAr2aのオルトに結合したリンカーであり;
Qaは、COOHなどである。(基の定義を一部抜粋した。))である。
Abは、(i)単結合、(ii)C1~6アルキレン、(iii)C2~6アルケニレン、または(iv)C2~6アルキニレンなどを表し;
Bb環は、C3~12の単環あるいは二環の炭素環、または3~12員の単環あるいは二環の複素環を表し;
R2bは、ハロゲン原子、ニトロ、またはシアノなどを表し;
Qbは、-(1~4アルキレン)-Cyc2b、-(1~4アルキレン)-Zb-Cyc3b,シアノ、またはニトロなどを表し;
Zbは-O-などを表し;
Cyc2bは1~5個のR30bによって置換されているかあるいは無置換のC3~15の単環、二環あるいは三環の炭素環、または3~15員の単環、二環あるいは三環の複素環を表し;
Cyc3bは1~5個のR30bによって置換されているかあるいは無置換のC3~15の単環、二環あるいは三環の炭素環、または3~15員の単環、二環あるいは三環の複素環を表し;
Dbは、炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子3~6員からなる連結鎖であり、その鎖中に二重結合または三重結合を含んでいてもよく、また連結鎖は1~12個のR40bで置換されていてもよく;
R40bは、オキソまたはハロゲンなどを表し;
R3bは、(1)C1~6アルキル、または(2)1~5個のR42bで置換されているかあるいは無置換のC3~15の単環、二環あるいは三環の炭素環、または3~15員の単環、二環あるいは三環の複素環を表し;
R42bは、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロゲン原子、シアノ、-NR46bCOR47b、Cyc10b、または-CO-Cyc10bを表す。(基の定義を一部抜粋した。))である。
AcはC1~6アルキレンなどを表し;
R2cはC1~6アルキル基、シアノ基などを表し;
Bc環はC5~7の単環炭素環などを表し;
R3cは水素原子またはC1~4アルキル基を表し;
R4cは(1)C1~8アルキル、(2)C2~8アルケニルなどを表し;
R5cは1~2個のR13c基によって置換されているか、もしくは無置換のC5~10の単環または二環の炭素環、または少なくとも1個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を含有する5~10員の単環または二環の複素環を表し;
R13cはC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロゲン原子、CF3などを表し;
R13cが2個のときそれらは同一でも異なっていてもよい;
(基の定義を一部抜粋した。))である。
〔1〕 一般式(I)
R1はCOOR5、テトラゾール、SO3H、SO2NH2、SO2NHR6、CONHSO2R7、SO2NHCOR8、またはヒドロキサム酸を表し、
R5は水素原子、C1-4アルキル、またはベンジルを表し、
R6、R7、およびR8は、それぞれ独立して、C1-4アルキル、C3-10炭素環、または3-10員複素環を表し、
R5、R6、R7、およびR8中のC1-4アルキル、ベンジル、C3-10炭素環、および3-10員複素環は、それぞれ独立して、1~5個のR9で置換されていてもよく、
R9は、ハロゲン原子、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、またはシアノを表し、
R9が2以上の場合、複数のR9はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、
R9中のC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、およびC1-4アルキルチオはハロゲン原子で置換されていてもよく、
Aは、C1-5アルキレン、C2-5アルケニレン、C2-5アルキニレン、-(C1-3アルキレン)-G1-(C1-3アルキレン)-、-G1-(C1-5アルキレン)-、-(C1-3アルキレン)-(5-6員芳香環)-、または-G1-(5-6員芳香環)-を表し、
G1は、-O-、-S-、または-NR10-を表し、
R10は水素原子、C1-4アルキル、またはC2-5アシルを表し、
Aは、同一または異なっていてもよい1~5個の置換基で置換されていてもよく、その置換基はハロゲン原子またはC1-4アルキルから選択され、
環Bは、C5-10炭素環または5-10員複素環を表し、
R2は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、水酸基、メルカプト(-SH)、オキソ、チオキソ(=S)、カルボキシル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、-C(O)R101、-SO2R102、-CONR103R104、-NR105C(O)R106、-NR107SO2R108、-SO2NR109R110、-NR111R112、または-L3-R11を表し、
R101、R102、R103、R104、R105、R106、R107、R108、R109、R110、R111、およびR112は、それぞれ独立して水素原子、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C3-10炭素環または3-10員複素環を表し、
R2、R101、R102、R103、R104、R105、R106、R107、R108、R109、R110、R111、およびR112中のC1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C3-10炭素環、および3-10員複素環は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、-NR113R114、C3-10炭素環、-G2-(C3-10炭素環)、3-10員複素環、または-G2-(3-10員複素環)で置換されていてもよく、
G2は、-CH2-、-O-、-S-、または-NR115-を表し、
R113、R114、およびR115はそれぞれ独立して、水素原子、C1-4アルキル、またはC2-5アシルを表し、
L3は、結合、-CR12R13-、-O-、-CR14(OR15)-、-C(O)-、-NR16-、-CR17R18O-、-CR19R20NR21-、-CR22R23NR24CO-、-C(O)NR25-、または-S(O)s-を表し、
sは、0~2の整数を表し、
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、およびR25は、それぞれ独立して、水素原子、またはC1-4アルキルを表し、
R11は、1~5個のR26で置換されていてもよい、C3-10炭素環または3-10員複素環を表し、
R26は、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト、オキソ、チオキソ、-NR27R28、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C2-5アシル、-SO2NR29R30、C3-10炭素環、-G3-(C3-10炭素環)、3-10員複素環、または-G3-(3-10員複素環)を表し、
G3は、-CH2-、-O-、-S-、または-NR31-を表し、
R27、R28、R29、R30、およびR31はそれぞれ独立して、水素原子、C1-4アルキル、またはC2-5アシルを表し、
R26、R27、R28、R29、R30、およびR31中のC1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C2-5アシル、C3-10炭素環、-G3-(C3-10炭素環)、3-10員複素環、または-G3-(3-10員複素環)はハロゲン原子で置換されていてもよく、
R26が複数の場合は、それらは各々同じでも異なっていてもよく、
pは、1~4の整数を表し、
pが2以上の場合は、複数のR2はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、
L1は、-CH2CH2-、-CH=CH-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)-、-CH2SO2-、-CH2NR32-、-NR33CO-、または-NR34SO2-を表し、
R32、R33、およびR34は、それぞれ独立して、水素原子、またはC1-4アルキルを表し、
L2は、-(CR35R36)u-を表し、
uは、0~2の整数を表し、
R35、R36は、それぞれ独立して、水素原子、またはC1-4アルキルを表し、
R35、R36中のC1-4アルキルは、ハロゲン原子または水酸基で置換されていてもよく、
uが2の場合は、R35、R36はそれぞれ独立して同じでも異なっていてもよく、
R35とR36は、結合してC3-8飽和炭素環を形成してもよく、
環Cは、C6-10芳香族炭素環または5-10員芳香族複素環を表し、
R3は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、水酸基、メルカプト、オキソ、チオキソ、カルボキシル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C3-8飽和炭素環、3-8員飽和複素環、-C(O)R201、-SO2R202、-CONR203R204、-NR205C(O)R206、-NR207SO2R208、-SO2NR209R210、または-NR211R212表し、
R201、R202、R203、R204、R205、R206、R207、R208、R209、R210、R211、およびR212は、それぞれ独立して水素原子、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C3-10炭素環または3-10員複素環を表し、
R3、R201、R202、R203、R204、R205、R206、R207、R208、R209、R210、R211、およびR212中のC1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C3-8飽和炭素環、3-8員飽和複素環、C3-10炭素環および3-10員複素環は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、-NR37R38、C3-10炭素環、-G4-(C3-10炭素環)、3-10員複素環、または-G4-(3-10員複素環)で置換されていてもよく、
G4は、-CH2-、-O-、-S-、または-NR115-を表し、
R37およびR38は、それぞれ独立して水素原子、C1-4アルキルまたはC2-5アシルを表し、
L2と環Cとの結合原子上にないR3は、R35またはR36と結合してC3-6炭素環を形成してもよく、
nは、0~5の整数を表し、
nが2以上の場合、複数のR3はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、
R4は、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、-CONR41R42、-NR43COR44、-C(O)R45、-OR46、-S(O)tR47、-NR48R49、C3-10炭素環、-G5-(C3-10炭素環)、3-10員複素環、または-G5-(3-10員複素環)を表し、
G5は、-CH2-、-O-、-S-、または-NR116-を表し、
tは0~2の整数を表し、
R116は、水素原子、C1-4アルキルまたはC2-5アシルを表し、
R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、およびR49は、それぞれ独立して、水素原子、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10炭素環、または3-10員複素環を表し、
R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、およびR49中のC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10炭素環、および3-10員複素環は、1~6個のR50で置換されていてもよく、
R50は、ハロゲン原子、水酸基、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、-NR51R52、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C3-10炭素環、-G6-(C3-10炭素環)、3-10員複素環、または-G6-(3-10員複素環)を表し、
R50が2以上の場合、それぞれのR50は同じでも異なっていてもよく、
G6は、-CH2-、-O-、-S-、または-NR53-を表し、
R51、R52およびR53は、それぞれ独立して、水素原子、C1-4アルキルまたはC2-5アシルを表し、
R41とR42、R48とR49、R51とR52は、それぞれ独立して、結合している窒素原子と一緒になって3-8員飽和複素環を形成してもよく、
mは、0~5の整数を表し、
mが2以上の場合、複数のR4はそれぞれ同じでも異なっていてもよい。)で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩、
〔2〕 mが1~4の整数で、少なくとも一つのR4が(1)-CONR41R42、または(2)-C(O)R45(但し、R45はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルを表す。)である、前記〔1〕に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、
〔3〕 環Bがベンゼン、または5-6員芳香族複素環である、前記〔1〕または〔2〕に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、
〔4〕 環Cが、二環式C9-10芳香族炭素環、または二環式9-10員芳香族複素環である、前記〔1〕から〔3〕のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、
〔5〕 一般式(I-0):
Xは、CR2-2、またはNであり、それぞれのXは同じでも異なっていてもよく、
R2-0は、R2(前記〔1〕記載の記号と同じ意味を表す、但しオキソおよびチオキソを除く)を表し、
R2-2は、水素原子またはR2(前記〔1〕記載の記号と同じ意味を表す、但しオキソおよびチオキソを除く)を表し、
R2-2が複数存在するときは、それぞれのR2-2は同じでも異なっていてもよく、
R4-1は、-CONR41R42、または-C(O)R45-1を表し、
R45-1は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルを表し、
環C1は、二環式C9-10芳香族炭素環、または二環式9-10員芳香族複素環を表し、
その他の記号は前記〔1〕記載の記号と同じ意味を表す。)で示される、前記〔1〕記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、
〔6〕 一般式(I-1)
Xは、CR2-2、またはNであり、それぞれのXは同じでも異なっていてもよく、
R2-2は、水素原子またはR2(前記〔1〕の記号と同じ意味を表す、但しオキソおよびチオキソを除く)を表し、
R2-2が複数存在するときは、それぞれのR2-2は同じでも異なっていてもよく、
R2-1は、ハロゲン原子、シアノ、-L3-R11(L3およびR11は、前記〔1〕の記号と同じ意味を表す)を表し、
環C1は、二環式C9-10芳香族炭素環、または二環式9-10員芳香族複素環を表し、その他の記号は前記〔1〕記載の記号と同じ意味を表す。)で示される前記〔1〕記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、
〔7〕 環C1がインドールである、前記〔5〕または〔6〕記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、
〔8〕 L1が-NHCO-である、前記〔1〕から〔7〕のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、
〔9〕 R41が、一つ以上のR50(前記〔1〕記載の記号と同じ意味を表す)で置換されている、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10炭素環、または3-10員複素環である、前記〔6〕から〔8〕のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩(但しR41がCHF2、CF3、またはベンジルである化合物を除く。)、
〔10〕 R41が、(1)水酸基、(2)オキソ、(3)チオキソ、(4)シアノ、(5)ニトロ、(6)-NR51R52、(7)C1-6アルコキシ、(8)C1-6アルキルチオ、(9)-G6-(C3-10炭素環)、(10)3-10員複素環、および(11)-G6-(3-10員複素環)から選ばれる置換基で置換されている、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10炭素環、または3-10員複素環である、前記〔6〕から〔8〕のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、
〔11〕 R2-1が、-L3-R11(但し、R11は1~5個のR26で置換されていてもよい3-10員複素環を表す。)である請求項前記〔6〕から〔8〕のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、
〔12〕 R2-1が、-C(O)NR25-R11であり、R11がR26で置換されているC3-10炭素環または3-10員複素環である、前記〔6〕から〔8〕のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、
〔13〕
(1)4-{4-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸、
(2)4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-{[5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル]ブタン酸、
(3)4-{2-({2-[6-(エチルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸、
(4)4-{2-({2-[3-メチル-6-(プロピルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸、
(5)4-{2-({2-[6-(イソプロピルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸、
(6)4-{2-[(2-{6-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸、
(7)4-{2-({2-[6-(ジメチルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸、
(8)4-{2-[(2-{6-[(シクロプロピルメチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸、
(9)4-{4-[(3-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸、
(10)4-{4-[(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸、
(11)4-{4-[(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸、
(12)4-(2-[(2-{6-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]-4-{[3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}フェニル)ブタン酸、
(13)4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-{[3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}フェニル]ブタン酸、
(14)4-{2-({2-[3-メチル-5-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸、
(15)4-{2-({2-[5-(イソプロピルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸、
(16)4-{2-[(2-{5-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸、
(17)4-{2-({2-[3-シクロプロピル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸、
(18)4-{2-[(2-{3-シクロプロピル-6-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸、
(19)4-{4-シアノ-2-[(2-{6-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]フェニル}ブタン酸、
(20)4-[4-シアノ-2-({2-[6-(エチルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル]ブタン酸、
(21)4-[4-シアノ-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル]ブタン酸、
(22)4-{4-シアノ-2-[(2-{3-メチル-6-[(2-メチル-2-プロパニル)カルバモイル]-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]フェニル}ブタン酸、
(23)4-{4-シアノ-2-[(2-{6-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]フェニル}ブタン酸、
(24)4-[4-シアノ-2-({2-[3-シクロプロピル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル]ブタン酸、
(25)4-{4-シアノ-2-[(2-{3-シクロプロピル-6-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]フェニル}ブタン酸、
(26)4-{2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸、
(27)4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-フェノキシフェニル]ブタン酸、または
(28)4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]ブタン酸である前記〔1〕記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、
〔14〕 一般式(I)で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有してなる医薬組成物、
〔15〕 EP4受容体拮抗剤である前記〔14〕記載の医薬組成物、
〔16〕 前記〔1〕記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含有し、さらに薬学的に許容される担体を含有してなるEP4受容体の活性化に起因する疾患の予防および/または治療剤、
〔17〕 EP4受容体の活性化に起因する疾患が、骨疾患、がん、全身性肉芽腫、免疫疾患、アレルギー性疾患、アトピー性皮膚炎、喘息、歯槽膿漏、歯肉炎、歯周病、アルツハイマー、川崎病、熱傷、多臓器不全、慢性頭痛、疼痛、血管炎、静脈不全、静脈瘤、動脈瘤、大動脈瘤、痔瘻、尿崩症、ストレス、子宮内膜症、子宮腺筋症、新生児動脈管開存症、または胆石症である前記〔16〕記載の剤、
〔18〕 がんが、乳がん、卵巣がん、大腸がん、肺がん、前立腺がん、頭頸部がん、リンパ腫、ぶどう膜悪性黒色腫、胸腺腫、中皮腫、食道がん、胃がん、十二指腸がん、肝細胞がん、胆管がん、胆のうがん、膵臓がん、腎細胞がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、陰茎がん、精巣がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、皮膚がん、悪性骨腫瘍、軟部肉腫、軟骨肉腫、白血病、骨髄異形成症候群、または多発性骨髄腫である前記〔17〕記載の剤、
〔19〕 一般式(I)で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩と、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物性製剤、ホルモン剤、白金化合物、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、抗CD20抗体、抗HER2抗体、抗EGFR抗体、抗VEGF抗体、プロテアソーム阻害剤、HDAC阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、および免疫調節薬から選ばれる少なくとも1種以上と組み合わせてなる医薬、
〔20〕 一般式(I)で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩と、HMG-CoA還元酵素阻害剤、降圧剤、およびテトラサイクリン系抗生物質から選ばれる少なくとも1種以上と組み合わせてなる医薬、
〔21〕 一般式(I)で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩と、N型カルシウムチャネル阻害剤、一酸化窒素合成酵素(NOS)阻害剤、およびカンナビノイド-2受容体刺激剤から選ばれる少なくとも1種以上とを組み合わせてなる医薬、
〔22〕 一般式(I)で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩の有効量を、EP4受容体の活性化に起因する疾患の予防および/または治療を必要とする患者に投与することを特徴とする、EP4受容体の活性化に起因する疾患の予防および/または治療方法、
〔23〕 EP4受容体の活性化に起因する疾患の予防および/または治療のための、一般式(I)で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩、
〔24〕 EP4受容体の活性化に起因する疾患の予防および/または治療剤を製造するための一般式(I)で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用、
〔25〕 アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物性製剤、ホルモン剤、白金化合物、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、抗CD20抗体、抗HER2抗体、抗EGFR抗体、抗VEGF抗体、プロテアソーム阻害剤、HDAC阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、および免疫調節薬から選ばれる少なくとも1種以上と組み合わせて投与されることを特徴とする、一般式(I)で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩を含有する、EP4受容体の活性化に起因する疾患の予防および/または治療剤、
〔26〕一般式(I)で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物性製剤、ホルモン剤、白金化合物、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、抗CD20抗体、抗HER2抗体、抗EGFR抗体、抗VEGF抗体、プロテアソーム阻害剤、HDAC阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、および免疫調節薬から選ばれる少なくとも1種以上の薬剤を含有する、EP4受容体の活性化に起因する疾患の予防および/または治療剤に関する。
R45-1は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルを表し、その他の記号は前述の記号と同じ意味を表す。)である。
本発明において、一般式(I)の最も好ましい別の態様としては、一般式(I-c):
[塩]
一般式(I)で示される化合物は、公知の方法で塩に変換される。
[プロドラッグ]
一般式(I)で示される化合物のプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸などによる反応により一般式(I)で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式(I)で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式(I)で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物(例えば、一般式(I)で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、tert-ブチル化された化合物など);一般式(I)で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物(例えば、一般式(I)で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など)が挙げられ;一般式(I)で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物(例えば、一般式(I)で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、1-{(エトキシカルボニル)オキシ}エチルエステル化、フタリジルエステル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチルエステル化、1-{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチルエステル化、メチルアミド化された化合物など)などが挙げられる。これらの化合物はそれ自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式(I)で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式(I)で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻「分子設計」163~198頁に記載されているような、生理的条件において一般式(I)で示される化合物に変化するものであってもよい。
[本発明化合物の製造方法]
一般式(I)で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば以下に示す方法、これらに準ずる方法または実施例に示す方法に従って製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてよい。このような塩としては、一般式(I)で示される本発明化合物の薬学的に許容される塩として記載されたものが好ましい。
または、
すなわち、一般式(IVa)で示される本発明化合物は、一般式(IIa)で示される化合物および一般式(IIIa)で示される化合物をアミド化反応に付すことで製造することができる。また、一般式(IVb)で示される本発明化合物は、一般式(IIb)で示される化合物および一般式(IIIb)で示される化合物をアミド化反応に付すことで製造することができる。
(1)酸ハライドを用いる方法、
(2)混合酸無水物を用いる方法、
(3)縮合剤を用いる方法などが挙げられる。
(1)酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど)中または無溶媒で、酸ハライド化剤(オキザリルクロライド、チオニルクロライドなど)と約-20℃~還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなど)の存在下、アミンと有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど)中、約0~40℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒(ジオキサン、テトラヒドロフランなど)中、アルカリ水溶液(重曹水または水酸化ナトリウム溶液など)を用いて、アミンと約0~40℃で反応させることにより行なうこともできる。
または、
すなわち、一般式(IVc)で示される本発明化合物は、一般式(IIc)で示される化合物および一般式(IIIc)で示される化合物をスルホンアミド化反応に付すことで製造することができる。また、一般式(IVd)で示される本発明化合物は、一般式(IId)で示される化合物および一般式(IIId)で示される化合物をスルホンアミド化反応に付すことで製造することができる。
または
すなわち、一般式(IVe)で示される本発明化合物は、一般式(IIe)で示される化合物および一般式(IIIe)で示される化合物を還元的アミノ化反応に付すことで製造することができる。また、一般式(IVf)で示される本発明化合物は、一般式(IIf)で示される化合物および一般式(IIIf)で示される化合物を還元的アミノ化反応に付すことで製造することができる。
または
すなわち、一般式(IVg)で示される本発明化合物は、一般式(IIg)で示される化合物および一般式(IIIg)で示される化合物をエーテル化反応に付すことで製造することができる。また、一般式(IVh)で示される本発明化合物は、一般式(IIh)で示される化合物および一般式(IIIh)で示される化合物をエーテル化反応に付すことで製造することができる。
一般式(IIIi)で示される化合物は、一般式(Vi)で示される化合物をビニル化反応に付すことにより製造することができる。
反応工程式(Ij)中、一般式(VIIj)で示される化合物は、一般式(VIj)で示される化合物をR11-3-OHで置換することにより製造することができる。この置換反応は公知であり、例えば有機溶媒(ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル t-ブチル エーテルなど)中、アルカリ金属の水酸化物(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなど)、アルカリ土類金属の水酸化物(水酸化バリウム、水酸化カルシウムなど)もしくは炭酸塩(炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど)またはその水溶液あるいはこれらの混合物の存在下、約0~100℃で反応させることにより行なわれる。
1)例えば溶媒[エーテル系(テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等)、アルコール系(メタノール、エタノール等)、ベンゼン系(ベンゼン、トルエン等)、ケトン系(アセトン、メチルエチルケトン等)、ニトリル系(アセトニトリル等)、アミド系(ジメチルホルムアミド等)、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの2以上の混合溶媒等]中、水素化触媒(パラジウム-炭素、パラジウム黒、パラジウム、水酸化パラジウム、二酸化白金、白金-炭素、ニッケル、ラネーニッケル、塩化ルテニウム等)の存在下、酸(塩酸、硫酸、次亜塩素酸、ホウ酸、テトラフルオロホウ酸、酢酸、p-トルエンスルホン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸等)の存在下または非存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下、ギ酸アンモニウム存在下またはヒドラジン存在下、0~200℃の温度で行なわれる。
2)例えば水に混和する溶媒(エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン等)中、酸(塩酸、臭化水素酸、塩化アンモニウム、酢酸、ギ酸アンモニウム等)の存在下または非存在下、金属試薬(亜鉛、鉄、スズ、塩化スズ、塩化鉄、サマリウム、インジウム、水素化ホウ素ナトリウム-塩化ニッケル等)を用いて、0~150℃の温度で行なわれる。
カルボキシ基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、アリル基、t-ブチル基、トリクロロエチル基、ベンジル(Bn)基、フェナシル基等が挙げられる。
(1)アルカリ加水分解、
(2)酸性条件下における脱保護反応、
(3)加水素分解による脱保護反応、
(4)シリル基の脱保護反応、
(5)金属を用いた脱保護反応、
(6)金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒(メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等)中、アルカリ金属の水酸化物(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)、アルカリ土類金属の水酸化物(水酸化バリウム、水酸化カルシウム等)または炭酸塩(炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、0~40℃の温度で行なわれる。
[毒性]
本発明化合物の毒性は低いものであるため、医薬品として安全に使用することができる。
[医薬品への適用]
本発明の課題は、EP4受容体に対して選択的かつ強力な拮抗活性を有し、良好な薬物動態を示す化合物を創製し、EP4受容体の活性化に起因する疾患の予防および/または治療薬として有用である化合物を見出すことである。
一実施形態において、薬効の持続や増強のため、安定性の高い化合物が選択される。
一実施形態において、適切に薬効を終了させるために、安定性の低い化合物が選択される。
[In vitro代謝安定性試験]
適切な代謝クリアランスを有する化合物を選定する指標として、ヒトを含む複数動物種(例えば、ヒト、マウス、ラット、イヌ、サル等)の肝ミクロソームあるいは肝細胞中でのin vitro代謝安定性を評価することができる。肝ミクロソーム反応液あるいは肝細胞懸濁液に本発明化合物を添加し、37℃で代謝反応を行う。なお、肝ミクロソーム反応液には補酵素としてNADPH(酸化代謝)あるいはUDPGA(グルクロン酸抱合)を添加する。反応開始後60分まで経時的に反応液を採取し、アセトニトリル:エタノール(7:3)混液に添加して反応を停止させる。次いで遠心による除タンパク処理を行う。得られた遠心上清を水で希釈後、LC-MSを用いて本発明化合物の定量を行う。各時点における本発明化合物濃度から、代謝固有クリアランス(CLint)を算出することができる。
[in vivo薬理試験:マウスがん細胞腫同種移植モデルにおける抗腫瘍効果]
(1)マウス大腸がん細胞株MC38の同種移植モデルにおける本発明化合物単剤の抗腫瘍効果又は抗マウスPD-1抗体との併用効果
マウス大腸がん細胞株であるMC38(Cancer Res.(1975),35(9),p2434-9)の同種移植モデルにて、本発明化合物単剤の抗腫瘍効果又は抗マウスPD-1抗体との併用効果を評価する。MC38は、10vol%のFBS、100units/mLのPenicillin及び100μg/mLのStreptomycinを含むDMEM培地でCO2インキュベーター内にて培養する。移植当日、培養上清を取り除いた後、MC38をPBSで洗浄し、回収する。回収したMC38をPBSに懸濁し、移植用細胞とする。麻酔下で雌性C57BL/6マウスの右側腹部に、移植用細胞を皮下移植する。本発明化合物単独群及び併用群のマウスに本発明化合物を反復経口投与する。抗マウスPD-1抗体は抗マウスPD-1単独群及び併用群のマウスに腹腔内投与する。なお、媒体群及び抗マウスPD-1抗体群のマウスには媒体を本発明化合物と同じ期間反復経口投与する。また、媒体群及び本発明化合物群のマウスにはPBS又はマウスIgG1抗体を抗マウスPD-1抗体と同じ時期に腹腔内投与する。腫瘍体積(mm3)は、電子ノギスを用いて、腫瘍の短径及び長径を測定し、以下の数1にて算出する。腫瘍体積にて本発明化合物の有効性を評価する。
[数1]
腫瘍体積=[(短径)2×長径]/2
(2)マウス大腸がん細胞CT26の同種移植モデルにおける本発明化合物単剤の抗腫瘍効果及び抗マウスPD-1抗体との併用効果
マウス大腸がん細胞株であるCT26(Cancer Res.(2013),73(12),p3591-603)の同種移植モデルにて、本発明化合物単剤の抗腫瘍効果と抗マウスPD-1抗体の併用効果を評価する。CT26は、10vol%のFBS、2mmol/LのGlutamax、100units/mLのPenicillin及び100μg/mLのStreptomycinを含むRPMI培地を用いてCO2インキュベーター内で培養する。移植当日、培養上清を取り除いた後、CT26をPBSで洗浄し、回収する。回収したCT26をPBSに懸濁し、移植用細胞とする。麻酔下で雌性BALB/cマウスの右側腹部に、移植用細胞を皮下移植する。単独群及び併用群のマウスに本発明化合物を反復経口投与する。抗マウスPD-1抗体は抗マウスPD-1単独群及び併用群のマウスに腹腔内投与する。なお、媒体群及び抗マウスPD-1抗体単独群のマウスには媒体を本発明化合物と同じ期間反復経口投与した。また、媒体群及び本発明化合物単独群のマウスにPBS又はマウスIgG1抗体を抗マウスPD-1抗体と同じ時期に腹腔内投与する。腫瘍体積(mm3)は、電子ノギスを用いて、腫瘍の短径及び長径を測定し、以下の数1にて算出する。腫瘍体積にて本発明化合物の有効性を評価する。
[数2]
腫瘍体積=[(短径)2×長径]/2
[併用剤]
本発明化合物は、
1)その化合物の予防および/または治療効果の補完および/または増強、
2)その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および/または
3)その化合物の副作用の軽減
のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
[製剤]
本発明化合物を単剤として、あるいは本発明化合物と他の薬剤とを組み合わせた併用剤として、上記の疾患の予防および/または治療の目的に用いるには、有効成分である当該物質を、通常、各種の添加剤または溶媒などの薬学的に許容される担体とともに製剤化したうえで、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。ここで、薬学的に許容される担体とは、一般的に医薬品の製剤に用いられる、有効成分以外の物質を意味する。薬学的に許容される担体は、その製剤の投与量において薬理作用を示さず、無害で、有効成分の治療効果を妨げないものが好ましい。また、薬学的に許容される担体は、有効成分および製剤の有用性を高める、製剤化を容易にする、品質の安定化を図る、または使用性を向上させるなどの目的で用いることもできる。具体的には、薬事日報社2000年刊「医薬品添加物事典」(日本医薬品添加剤協会編集)などに記載されているような物質を、適宜目的に応じて選択すればよい。
[カラム:YMC-Triart C18(粒子径:5×10-6m;カラム長:50×4.6mmI.D.);流速:3.0mL/min;カラム温度:30℃;移動相(A):0.05%トリフルオロ酢酸水溶液;移動相(B):0.05%トリフルオロ酢酸-アセトニトリル溶液;グラジエント(移動相(A):移動相(B)の比率を記載):[0分]90:10;[1.0分]90:10;[1.5分]70:30;[4.5分]30:70;[5.0分]10:90;[6.0分]10:90;[6.2分]90:10;[7.0分]90:10;検出器:UV(PDA)、ELSD、MS]
HPLC保持時間は、前記LC-MS/ELSDに記載の条件での保持時間を示す。
THF:テトラヒドロフラン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
SFC:超臨界流体クロマトグラフィー
参考例1:N,3-ジメチル-1H-インドール-6-カルボキサミド
窒素気流下、3-メチルインドール-6-カルボン酸(CASNo., 201286-69-3,50.0g)、メチルアミン塩酸塩(154g)、トリエチルアミン(476mL)、1-エチル-3-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド(54.6g)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(43.6g)のアセトニトリル(1300mL)溶液を40℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水酸化ナトリウム水溶液(1mol/L)、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/ヘキサン溶液で洗浄後、減圧乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物(46.7g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.71, 2.26, 2.79, 5.27, 7.36, 7.45-7.57, 7.91, 8.29, 12.97。
窒素気流下、参考例1で製造した化合物(41.8g)の無水THF(1000mL)溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム(10.7g,60%)を10分かけて分割投入し、室温で30分間撹拌した。氷冷下、メチル 2-ブロモプロピオネート(40.8g)の無水テトラヒドロフラン(100mL)溶液を10分かけて滴下した後、室温で2時間撹拌した。氷冷下、水を滴下した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をtert-ブチルメチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物(50.5g)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.79, 2.33, 3.04, 3.70, 5.21, 6.20, 7.15, 7.38, 7.54, 7.87。
参考例2で製造した化合物(50.5g)のメタノール(250mL)及びTHF(250mL)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(6mol/L、46mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣に水、6mol/L塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物(47.9g)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.88, 2.29, 2.98, 5.30, 6.33, 7.11-7.22, 7.41, 8.08。
エチル 4-(4-ホルミル-2-ニトロフェニル)ブタノエート(WO2016/111347、参考例7 18.3g)のエタノール(180mL)溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(1.31g)を加え、30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物(18.6g)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.27, 1.93-2.06, 2.38, 2.92, 4.14, 4.76, 7.36, 7.53, 7.92。
参考例4で製造した化合物(18.6g)のエタノール(180mL)溶液に、パラジウム炭素(10%wet、1.8g)を加え、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライト(商品名)でろ過後、ろ液を減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物(16.1g)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.27, 1.83-1.96, 2.40, 2.46-2.57, 3.93, 4.16, 4.60, 6.66-6.75, 7.02。
参考例5で製造した化合物(15.1g)と、参考例3で製造した化合物(16.5g)のDMF(150mL)及び水(15mL)の溶液に4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム クロリド n-水和物(DMT-MM)(17.6g)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル,酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール=10:1)にて精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(16.1g)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.27, 1.42-1.54, 1.90, 1.96, 2.08-2.26, 2.36, 3.01, 4.17, 4.61, 5.44, 6.35, 7.00-7.10, 7.33, 7.45, 7.59, 7.91, 7.99。
参考例6で製造した化合物(600mg)、トリエチルアミン(349μL)の無水THF(5mL)溶液に、氷浴下、メタンスルホニルクロリド(145μL)を滴下し,そのまま3時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより得られた残渣をそのまま次の反応に用いた。
HPLC保持時間(分):2.90;
MS(ESI, Pos.):555.23(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.65-1.83, 2.24-2.61, 3.08, 3.13-3.25, 4.10-4.23, 5.78, 6.45, 7.03-7.13, 7.26, 7.51, 7.63, 8.19, 8.89, 9.41。
1,3-プロパンスルタムの代わりに相当するアミン化合物またはアルコール化合物を用いて、実施例1と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
MS(ESI, Pos.):521.33(M+H)+。
MS(ESI, Pos.):562.42(M+H)+。
HPLC保持時間(分):2.42;
MS(ESI, Pos.):541.28(M+H)+。
HPLC保持時間(分):2.37;
MS(ESI, Pos.):529.27(M+H)+。
MS(ESI, Pos.):557.29(M+H)+。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.66-1.85, 2.31, 2.34-2.63, 3.10, 5.00-5.15, 5.81, 6.46, 6.64, 7.04-7.17, 7.22, 7.53, 7.62, 8.37, 8.89, 9.49。
HPLC保持時間(分):2.45;
MS(ESI, Pos.):529.34(M+H)+。
HPLC保持時間(分):2.45;
MS(ESI, Pos.):543.28(M+H)+。
HPLC保持時間(分):2.47;
MS(ESI, Pos.):543.28(M+H)+。
HPLC保持時間(分):2.54;
MS(ESI, Pos.):557.29(M+H)+。
HPLC保持時間(分):2.90;
MS(ESI, Pos.):530.28(M+H)+。
HPLC保持時間(分):2.74;
MS(ESI, Pos.):529.27(M+H)+。
HPLC保持時間(分):2.50;
MS(ESI, Pos.):543.22(M+H)+。
HPLC保持時間(分):3.65;
MS(ESI, Pos.):544.28(M+H)+。
MS(ESI, Pos.):536.28(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.65-1.81, 2.29-2.60, 3.09, 5.15-5.29, 5.80, 6.45, 6.86, 7.06, 7.22, 7.37, 7.45, 7.54, 7.63, 8.29, 8.89, 9.46。
HPLC保持時間(分):2.88;
MS(ESI, Pos.):544.67(M+H)+。
HPLC保持時間(分):3.69;
MS(ESI, Pos.):544.28(M+H)+。
HPLC保持時間(分):3.74;
MS(ESI, Pos.):570.24(M+H)+。
HPLC保持時間(分):2.40;
MS(ESI, Pos.):531.34(M+H)+。
HPLC保持時間(分):2.34;
MS(ESI, Pos.):531.28(M+H)+。
HPLC保持時間(分):2.34;
MS(ESI, Pos.):516.27(M+H)+。
HPLC保持時間(分):3.44;
MS(ESI, Pos.):560.30(M+H)+。
HPLC保持時間(分):3.40;
MS(ESI, Pos.):530.28(M+H)+。
参考例6で製造した化合物(1 g)のTHF(10 mL)懸濁液に氷冷下トリエチルアミン(0.58 mL)及び塩化メタンスルホニル(0.24 mL)を加え室温で90分撹拌した。反応液に塩化リチウム(177 mL)を加え室温で3時間撹拌した。さらにトリエチルアミン(0.3 mL)及び塩化メタンスルホニル(0.12 mL)を加え室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮して以下の物性値を有する標題化合物(1.2 g)を得た。
TLC:Rf 0.77(酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ1.27, 1.44-1.62, 1.92, 2.11-2.25, 2.37, 3.02, 4.18, 4.52, 5.48, 6.27, 6.99-7.11, 7.32- 7.37, 7.45, 7.59, 7.94-8.02, 8.15。
HPLC保持時間(分):3.12;
MS(ESI, Pos.):569.30(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.59-1.67, 1.69-1.84, 2.14-2.28, 2.29-2.61, 3.03-3.14, 3.21-3.31, 4.24-4.32, 5.79, 6.45, 7.05-7.13, 7.22, 7.52, 7.62, 8.18, 8.90, 9.40。
参考例7で製造した化合物の代わりに参考例8で製造した化合物を、1,3-プロパンスルタムの代わりに相当する環状化合物を、炭酸セシウムの代わりに水素化ナトリウムを用いて、実施例1と同様の操作を行い、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
MS(ESI, Pos.):573.18(M+H)+。
MS(ESI, Pos.):573.18(M+H)+。
HPLC保持時間(分):2.52;
MS(ESI, Pos.):530.09(M+H)+。
HPLC保持時間(分):3.05;
MS(ESI, Pos.):530.28(M+H)+。
MS(ESI, Pos.):530.21(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.66-1.83, 2.18, 2.24, 2.30-2.58, 3.09, 5.18, 5.72-5.87, 6.46, 6.60, 7.00, 7.21, 7.52, 7.63, 8.17, 8.88, 9.38。
実施例2-5で製造した化合物(23mg)をSFCで光学分割することにより、以下の物性値を有する本発明化合物(実施例2-6(1):11.6mg、実施例2-6(2):10.8mg)を得た。
SFC保持時間(分):2.18(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
SFC保持時間(分):4.17(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
HPLC保持時間(分):2.74;
MS(ESI, Pos.):519.21(M+H)+。
HPLC保持時間(分):2.85;
MS(ESI, Pos.):543.22(M+H)+。
HPLC保持時間(分):2.92;
MS(ESI, Pos.):543.22(M+H)+。
HPLC保持時間(分):3.00;
MS(ESI, Pos.):516.33(M+H)+。
HPLC保持時間(分):3.25;
MS(ESI, Pos.):530.28(M+H)+。
HPLC保持時間(分):3.32;
MS(ESI, Pos.):542.28(M+H)+。
HPLC保持時間(分):3.47;
MS(ESI, Pos.):544.28(M+H)+。
HPLC保持時間(分):3.62;
MS(ESI, Pos.):550.16(M+H)+。
HPLC保持時間(分):3.59;
MS(ESI, Pos.):550.23(M+H)+。
MS(ESI, Pos.):570.18(M+H)+。
実施例2-16で製造した化合物をSFC(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)で光学分割することにより、以下の物性値を有する光学活性体の本発明化合物を得た。
SFC保持時間(分):3.57(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)。
SFC保持時間(分):4.97(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)。
TLC:Rf 0.52(クロロホルム:メタノール=9:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.50-1.66, 1.85, 2.07, 2.33, 2.34-2.44, 2.94, 5.31, 5.54, 6.57, 7.03, 7.18, 7.43, 7.49, 7.51-7.60, 7.74, 8.10。
MS(ESI, Pos.):542.22(M+H)+;
1H-NMR(CDCl3):δ 1.66-1.81, 2.28-2.57, 2.61, 2.71, 3.09, 5.12-5.26, 5.79, 6.46, 6.88, 6.99-7.09, 7.22, 7.52, 7.64, 8.24, 8.90, 9.39。
HPLC保持時間(分):3.02;
MS(ESI, Pos.):542.22(M+H)+。
HPLC保持時間(分):2.72;
MS(ESI, Pos.):503.20(M+H)+。
HPLC保持時間(分):3.04;
MS(ESI, Pos.):503.26(M+H)+。
HPLC保持時間(分):2.55;
MS(ESI, Pos.):503.20(M+H)+。
HPLC保持時間(分):2.35;
MS(ESI, Pos.):503.20(M+H)+。
HPLC保持時間(分):2.49;
MS(ESI, Pos.):517.27(M+H)+。
HPLC保持時間(分):2.32;
MS(ESI, Pos.):517.27(M+H)+。
実施例2-26(1)化合物、2-26(2)化合物を混合物として得た。
MS(ESI, Pos.):584.19(M+H)+。
実施例2-26で製造した混合物を、SFCで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する光学活性体の本発明化合物を得た。
SFC保持時間(分):1.82(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
SFC保持時間(分):2.25(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.65-1.81, 2.25, 2.30-2.61, 3.09, 5.30, 5.79, 6.29, 6.46, 6.66, 7.03, 7.21, 7.54, 7.63, 8.22, 8.90, 9.45。
SFC保持時間(分):2.87(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
SFC保持時間(分):3.77(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.65-1.81, 2.25, 2.30-2.61, 3.09, 5.30, 5.79, 6.29, 6.46, 6.66, 7.03, 7.21, 7.54, 7.63, 8.22, 8.90, 9.45。
3-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸(CASNo.,201286-69-3、3g)のトルエン(30mL)溶液に、N,N-ジメチルホルムアミドジtert-ブチルアセタール(20mL)を加え、120℃で3時間撹拌した。反応混合物に飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加え、ヘキサン-酢酸エチル混合溶液で抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(3.3g)を得た。
TLC:Rf 0.48(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.62,2.34,7.09-7.13,7.56,8.05,8.16。
参考例9で製造した化合物(1.1g)のDMF(10mL)溶液に、水素化ナトリウム(213mg)を加え、0℃で30分攪拌した後、2-ブロモプロピオン酸メチル(0.8mL)を加え,室温で16時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ヘキサン-酢酸エチル混合溶液で抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.32g)を得た。
TLC:Rf 0.54(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.62,1.79,2.31-2.36,3.72,5.20,7.18,7.54,7.75,7.98。
参考例10で製造した化合物(1.9g)のメタノール(5mL)及び1,2-ジメトキシエタン(5mL)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、5.9mL)を加え、室温で30分撹拌した。反応混合物に塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.8g)を得た。。
TLC:Rf 0.26(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.62,1.85,2.32-2.35,5.24,7.17,7.54,7.76,7.99。
参考例4で製造した化合物を用いて、参考例7と同様の操作を行った。得られた化合物(54.4g)のDMF(250mL)溶液に炭酸セシウム(76.7g)、4-メチルピラゾール(14.2g)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1~3:1)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(44.9g)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.26,1.88-2.02, 2.08, 2.37, 2.89, 4.13, 5.26, 7.19, 7.30-7.38, 7.71。
参考例12で製造した化合物(44.9g)を用いて、参考例5と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物(39.1g)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.27,1.79-1.92, 2.05, 2.38, 2.49, 3.87, 4.15, 5.12, 6.50, 6.56, 6.97, 7.13, 7.32。
参考例13で製造した化合物(1.5g)および参考例11で製造した化合物(1.7g)のアセトニトリル(10mL)溶液に、トリエチルアミン(1.4mL)、1-ヒドロキシ-7-アザベンズトリアゾール(1.0g)、1-エチル-3-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド(EDC)(1.4g)を室温で加えた。反応混合物を室温で15時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(2.4g)を得た。。
TLC:Rf 0.68(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.26,1.45-1.58,1.60,1.90,2.03,2.13-2.28,2.35-2.39,4.17,5.16,5.51,6.85,7.01,7.14,7.30,7.34-7.38,7.57,7.78,8.01-8.11,8.13。
参考例14で製造した化合物(2.3g)のジクロロメタン(10mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.4g)を室温で加え、30分撹拌した。反応混合物に5mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をtert-ブチルメチルエーテル-ヘキサン混合溶液で洗浄後、乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.9g)を得た。
TLC:Rf 0.27(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.28,1.52-1.68,1.91,2.03,2.20-2.44,4.23,5.17,5.61,6.86,7.03,7.15,7.33,7.45-7.49,7.62,7.87,8.11,8.30,8.50。
参考例15で製造した化合物(80mg)およびN-エチルメチルアミン(32μL)のTHF(2mL)およびアセトニトリル(1mL)溶液に、トリエチルアミン(21μL)、1-ヒドロキシベンズトリアゾール(25mg)、1-エチル-3-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド(EDC)(31mg)を室温で加え,3時間撹拌した.反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物(66mg)を得た。
TLC:Rf 0.42(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.95-1.31,1.50,1.89,2.00-2.05,2.13-2.28,2.36,2.86-3.14,3.17-3.66,4.06-4.23,5.15,5.37,6.85,7.02,7.12-7.19,7.29,7.51,7.57,7.94,8.02。
TLC:Rf 0.33(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.28, 1.59, 1.69, 2.06, 2.12-2.54, 3.09, 3.40-3.71, 5.23, 5.60, 6.86, 7.02, 7.10, 7.20, 7.34, 7.41, 7.51, 8.22, 8.28, 9.29。
実施例3で製造した化合物(30mg)をSFCで光学分割することにより、以下の物性値を有する本発明化合物(実施例3-1(1):11.1mg、実施例3-2(2):10.6mg)を得た。
SFC保持時間(分):1.90(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
SFC保持時間(分):3.44(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
参考例15で製造した化合物、N-エチルメチルアミンの代わりに相当するアミン化合物を用いて、参考例16→実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。さらに得られた化合物をSFCで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する光学活性体の本発明化合物を得た。
1H-NMR(d6-DMSO):δ 1.13, 1.54, 1.73, 1.95, 2.03, 2.26, 2.34-2.55, 3.21-3.42, 5.13, 5.50, 6.96, 7.12, 7.18, 7.22, 7.42-7.51, 7.51-7.58, 8.18, 8.42, 9.75, 12.02。
SFC保持時間(分):2.19(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
SFC保持時間(分):3.93(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.86, 1.551.74, 1.94, 2.06, 2.26, 2.33-2.43, 3.15-3.50, 5.13,5.49, 6.94, 7.12, 7.19, 7.26, 7.43-7.51, 7.51-7.59, 8.11, 8.41, 9.7, 12.03。
SFC保持時間(分):5.44(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
SFC保持時間(分):7.08(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.16, 1.55, 1.74, 1.95, 2.05, 2.25, 2.32-2.44, 4.14, 5.13, 5.49, 6.94, 7.10, 7.19, 7.23, 7.42-7.60, 8.05, 8.11, 9.69, 12.04。
SFC保持時間(分):1.88(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
SFC保持時間(分):3.25(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.54, 1.71, 1.94, 2.05, 2.28, 2.39, 3.26, 3.47, 5.13, 5.51, 6.92, 7.12, 7.19, 7.28, 7.43-7.60, 8.14, 8.44, 9.80, 12.06。
SFC保持時間(分):2.57(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
SFC保持時間(分):4.99(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.55-1.67,1.69, 2.06, 2.13-2.37, 2.38-2.55, 3.19, 5.20, 5.67,6.82, 7.03, 7.11, 7.20, 7.32, 7.42, 7.50, 8.21, 9.29。
SFC保持時間(分):2.77(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
SFC保持時間(分):5.57(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
TLC:Rf 0.42(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.53, 1.72, 1.83, 1.95, 2.01, 2.27, 2.34-2.61, 3.36-3.54, 5.10,5.49, 6.92, 7.11, 7.18, 7.22, 7.27, 7.44, 7.51, 7.78, 9.92, 12.06。
SFC保持時間(分):2.96(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
SFC保持時間(分):7.58(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
TLC:Rf 0.42(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.30-1.61, 1.72, 1.95, 2.01, 2.27, 2.37-2.48, 3.16-3.45, 5.10,5.54, 6.92, 7.03, 7.11, 7.18, 7.35, 7.44, 7.51, 7.63, 10.20。
SFC保持時間(分):2.50(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
SFC保持時間(分):5.41(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
TLC:Rf 0.45(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.54-0.70, 1.52, 1.68, 1.96, 2.02, 2.26, 2.33-2.52, 2.81-2.90,5.13, 5.50-5.74, 6.91, 7.11, 7.19, 7.35-7.43, 7.44-7.56, 8.23, 8.60, 10.20, 12.02。
SFC保持時間(分):3.03(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
SFC保持時間(分):5.92(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
TLC:Rf 0.43(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.43-1.62, 1.72, 1.95, 2.04, 2.27, 2.32-2.53, 3.37-3.70, 5.12,5.41, 6.97, 7.08, 7.12, 7.19, 7.45, 7.54, 7.65, 9.65, 12.06。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.17-0.28, 0.35-0.48, 0.94-1.16, 1.56, 1.73, 1.95, 2.06, 2.27,2.31-2.50, 3.17, 5.13, 5.46, 6.96, 7.13, 7.19, 7.22, 7.44-7.62, 8.10, 8.42, 9.67, 12.03。
SFC保持時間(分):2.78(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
SFC保持時間(分):5.37(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
参考例17(1):エチル 4-(4-[(3-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-{2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパンアミド}フェニル)ブタノエート
参考例17(2):エチル 4-(4-[(5-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-{2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパンアミド}フェニル)ブタノエート
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(60%in ミネラルオイル、15 mg)のDMF(1 mL)懸濁液に3-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール(53 mg)を加え50℃で30分撹拌した。参考例8で製造した化合物(120 mg)のDMF(1 mL)溶液を加え50℃で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー及びHPLC(アセトニトリル:水=5:95→35:65)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(参考例17(1)化合物:26mg、参考例17(2)化合物:13mg)を得た。
TLC:Rf 0.52(酢酸エチル:メタノール=10:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.88-0.96, 1.27, 1.42-1.54, 1.85-2.08, 2.09-2.28, 2.36, 3.00, 4.17, 5.14, 5.46, 6.40-6.49, 6.90, 7.03, 7.33, 7.46, 7.58, 7.86, 8.00-8.07。
TLC:Rf 0.52(酢酸エチル:メタノール=10:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.99-1.08, 1.27, 1.39-1.53, 1.76-1.95, 2.07-2.25, 2.36, 3.01, 4.17, 5.32, 5.46, 6.31-6.42, 6.80, 7.00, 7.34, 7.45, 7.59, 7.73, 7.96-8.10。
TLC:Rf 0.51(ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.67-0.88, 1.55, 1.73, 1.82-1.94, 2.05, 2.27, 2.32-2.67, 2.80, 5.18, 5.46, 7.02, 7.16, 7.27, 7.46, 7.48-7.56, 8.11, 8.24-8.33, 8.37, 9.68, 12.03。
実施例4化合物を用いてSFCで光学分割を行うことにより以下の物性値を有する光学活性体の本発明化合物を得た。
SFC保持時間(分):3.03(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
SFC保持時間(分):5.21(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
参考例17(2)化合物を用いて、実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.51(ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.76-0.99, 1.55, 1.73, 2.05, 2.09-2.21, 2.27, 2.32-2.65, 2.80, 5.37, 5.47, 6.94-7.00, 7.15, 7.25-7.31, 7.45, 7.48-7.55, 7.70, 8.11, 8.23-8.34, 9.67, 12.02。
実施例4-2化合物を用いてSFCで光学分割を行うことにより以下の物性値を有する光学活性体の本発明化合物を得た。
SFC保持時間(分):2.70(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
SFC保持時間(分):3.97(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
参考例8化合物、3-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾールの代わりに相当するヘテロ環化合物を用いて、参考例17、実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。得られた本発明化合物をSFCで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する光学活性体の本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.38(クロロホルム:メタノール=9:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.47-1.61, 1.73, 1.95, 2.05, 2.27, 2.32-2.42, 2.80, 5.12, 5.46, 6.95, 7.12, 7.16-7.27, 7.41-7.57, 8.10, 8.29, 9.67, 12.03。
TLC:Rf 0.42(クロロホルム:メタノール=9:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.48-1.61, 1.73, 2.05, 2.27, 2.32-2.44, 2.80, 5.22, 5.46, 6.21, 6.96, 7.13, 7.22, 7.40, 7.45, 7.52, 7.75, 8.10, 8.29, 9.67, 12.03。
TLC:Rf 0.49(クロロホルム:メタノール=9:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.47-1.63, 1.72, 2.00-2.11, 2.26, 2.32-2.51, 2.80, 5.31, 5.48, 6.73, 7.04, 7.17, 7.34, 7.45, 7.49-7.56, 7.64, 7.82, 7.93, 8.12, 8.31, 9.72, 12.05。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.49-1.62, 1.74, 2.06, 2.28, 2.43-2.55, 2.82, 5.13, 5.46, 7.00, 7.15, 7.26, 7.41-7.48, 7.53, 7.92, 8.12, 8.29, 9.66, 12.05。
SFC保持時間(分):3.07(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=75:25)。
SFC保持時間(分):5.07(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=75:25)。
TLC:Rf 0.32(ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.47-1.63, 1.74, 2.03-2.12, 2.28, 2.42-2.48, 2.82, 5.06, 5.46, 6.84, 7.11-7.19, 7.46, 7.53, 8.11, 8.28, 9.64, 12.05。
SFC保持時間(分):5.07(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
SFC保持時間(分):4.38(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
TLC:Rf 0.55(ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.50-1.65, 1.71-1.78, 2.02-2.13, 2.28, 2.37-2.52, 2.76-2.83, 5.48, 6.03, 7.16-7.28, 7.42-7.55, 8.11, 8.28, 9.71, 12.05。
SFC保持時間(分):3.12(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=85:15)。
SFC保持時間(分):4.25(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=85:15)。
TLC:Rf 0.49(ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.48-1.61, 1.75, 2.03-2.12, 2.27, 2.40-2.54, 2.81, 5.48, 5.80, 7.06, 7.22, 7.38, 7.45, 7.53, 8.09, 8.29, 9.66, 12.05。
TLC:Rf 0.35(ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.26, 1.51-1.62, 1.74, 2.03-2.20, 2.27, 2.35-2.50, 2.80, 3.15, 5.46, 5.78, 7.08, 7.20, 7.35, 7.45, 7.53, 8.10, 8.28, 9.67, 12.05。
TLC:Rf 0.33(ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.15, 1.48-1.60, 1.73, 2.02-2.16, 2.27, 2.35-2.48, 2.80, 3.33, 5.46, 5.61, 7.00, 7.19, 7.31, 7.46, 7.53, 8.11, 8.29, 9.67, 12.06。
参考例8で製造した化合物(800mg)のDMF(5 mL)溶液にアジ化ナトリウム(125 mg)を加え50℃で6時間、75℃で2時間撹拌した。反応液にDMSO(5 mL)を加え75℃で1時間、アジ化ナトリウム(50 mg)を追加し75℃で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(610 mg)を得た。
TLC:Rf 0.52(ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.27, 1.44-1.65, 1.92, 2.11-2.25, 2.37, 3.02, 4.18, 4.28, 5.48, 6.27, 6.97-7.03, 7.06, 7.34, 7.46, 7.60, 7.95-8.02, 8.07。
参考例18で製造した化合物(310mg)のTHF(20 mL)懸濁液にトリフェニルホスフィン(193mg)及び水(1 mL)を加え室温で一晩撹拌した。反応液にトリフェニルホスフィン(193mg)を加え、50℃で12時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、希塩酸(0.5mol/L)で抽出した。水層を水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L)及び飽和炭酸ナトリウム水溶液でpH8に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧濃縮することにより以下の物性値を有する標題化合物(230 mg)を得た。
TLC:Rf 0.41(酢酸エチル:メタノール=10:1,NH2-TLC);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.27, 1.42-1.65, 1.92, 2.10-2.24, 2.37, 3.02, 3.79, 4.17, 5.47, 6.31, 6.95-7.04, 7.34, 7.46, 7.60, 7.87, 7.96-8.02。
プロパンヒドラジド(31 mg)のジクロロメタン(1 mL)溶液に1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(46 mg)を加え室温で4時間撹拌した。得られた反応混合物に参考例19で製造した化合物(100mg)の酢酸(1 mL)溶液を加え、マイクロウェーブを用いて150℃で30分加熱した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(山善NHシリカゲル)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(54 mg)を得た。
TLC:Rf 0.11(酢酸エチル:メタノール=10:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.24-1.37, 1.42-1.65, 1.92, 2.15-2.28, 2.38, 2.67, 3.02, 4.20, 4.99, 5.45-5.55, 6.23-6.33, 6.60-6.66, 7.03, 7.34, 7.39-7.45, 7.59, 8.01-8.10, 8.16。
TLC:Rf 0.39(ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.36, 1.62-1.76, 2.30-2.63, 2.73, 3.09, 5.04, 5.81, 6.46-6.55, 6.64, 7.07, 7.25, 7.53, 7.60, 8.09, 8.28, 8.89, 9.53。
参考例18で製造した化合物(80mg)のtert-ブチルアルコール(5mL)、水(1mL)、ジメチルスルホキシド(4mL)溶液に、アスコルビン酸ナトリウム(16mg)と硫酸銅(II)(2.5mg)を加えた後、反応容器をトリフルオロアセチレンで置換し、室温で5時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧濃縮することにより以下の物性値を有する標題化合物(92 mg)を得た。
TLC:Rf 0.39(ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.36, 1.62-1.76, 2.30-2.63, 2.73, 3.09, 5.04, 5.81, 6.46-6.55, 6.64, 7.07, 7.25, 7.53, 7.60, 8.09, 8.28, 8.89, 9.53。
TLC:Rf 0.39(ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.56, 1.74, 2.03-2.12, 2.26, 2.34-2.54, 2.81, 5.46, 5.61, 7.13, 7.21, 7.41-7.47, 7.54, 8.11, 8.29, 8.96, 9.69, 12.05。
本発明化合物6を用いて、SFCで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する光学活性の本発明化合物を得た。
SFC保持時間(分):3.21(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)。
SFC保持時間(分):4.80(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)。
参考18で製造した化合物を用いて、トリフルオロアセチレンの代わりに相当する化合物を用いて、参考例21、実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。また、得られた本発明化合物をSFCで光学分割を行うことにより、以下の光学活性体の本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.48(酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.21, 1.56, 1.70-1.79, 2.03-2.12, 2.26, 2.36-2.48, 2.80, 5.39, 5.51, 7.06, 7.18, 7.32, 7.45, 7.54, 7.86, 8.12, 8.30, 9.68, 12.05。
SFC保持時間(分):4.20(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
SFC保持時間(分):6.91(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.18, 1.46-1.60, 1.70-1.76, 2.02-2.12, 2.26, 2.36-2.47, 2.79, 2.92, 3.16, 5.40-5.49, 7.07, 7.18, 7.33, 7.45, 7.52, 7.84, 8.10, 8.28, 9.67, 12.05。
SFC保持時間(分):4.91(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
SFC保持時間(分):9.67(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
4-メチルピラゾールの代わりに3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾールを用いて、参考例12と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物(参考例化合物参考例化合物22(1)、参考例化合物22(2))を得た。
TLC:Rf 0.47(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.25, 1.93-2.07, 2.34-2.43, 2.89-2.99, 4.13, 5.43, 7.41-7.51, 7.89, 8.22。
TLC:Rf 0.76(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.26, 1.92-2.05, 2.33-2.42, 2.87-2.97, 4.13, 5.50, 7.36-7.47, 7.88, 8.03。
参考例化合物22(1)を用いて、参考例13と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.63(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.26, 1.82-1.94, 2.36-2.44, 2.47-2.57, 4.04, 4.16, 5.25, 6.57-6.65, 7.03, 8.05。
TLC:Rf 0.50(ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.56, 1.74, 2.02-2.11, 2.27, 2.32-2.67, 3.22-3.48, 5.43, 5.48, 7.11, 7.20, 7.38, 7.46, 7.53, 7.56, 8.13, 8.33-8.40, 8.94, 9.67-9.74, 12.04。
実施例化合物7を用いて、SFCで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
SFC保持時間(分):2.69(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=75:25)。
SFC保持時間(分):5.31(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=75:25)。
HPLC保持時間(分):3.45;
MS(ESI, Pos.):571.18(M+H)+;
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.56, 1.74, 2.07, 2.27, 2.31-2.52, 2.80, 5.41-5.54, 7.06-7.13, 7.20, 7.35-7.58, 8.11, 8.26-8.34, 8.95, 9.72, 12.04。;
実施例7-3:
実施例化合物7-2を用いて、SFCで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
SFC保持時間(分):2.55(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.56, 1.74, 2.07, 2.27, 2.31-2.52, 2.80, 5.41-5.54, 7.06-7.13, 7.20, 7.35-7.58, 8.11, 8.26-8.34, 8.95, 9.72, 12.04。;
SFC保持時間(分):3.70(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
参考例化合物22(2)を用いて、参考例13と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.67(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.27, 1.81-1.94, 2.34-2.43, 2.46-2.55, 3.96, 4.15, 5.35, 6.54-6.64, 6.99, 7.98。
参考例化合物13の代わりに参考例化合物24を用いて、N-エチルメチルアミンの代わりにメチルアミンを用いて参考例14→参考例15→参考例16→実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.52(ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.54, 1.73, 2.02-2.09, 2.27, 2.35-2.48, 2.80, 5.47, 5.51, 6.97, 7.18, 7.31, 7.45, 7.49-7.56, 8.09, 8.27, 8.29, 9.64, 12.05。
実施例化合物7-4を用いて、SFCで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
SFC保持時間(分):4.71(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=85:15)。
SFC保持時間(分):6.87(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=85:15)。
3-メチルインドール-6-カルボン酸の代わりに、3-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(CAS NO., 588688-44-2)を用いて、参考例1→参考例2→参考例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.21(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.62, 1.84, 2.35, 5.14, 7.05, 7.23, 7.87, 8.27。
参考例化合物11の代わりに参考例化合物25を用いて、参考例14→参考例15と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.70(酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.30, 1.47-1.60, 1.90, 2.03, 2.19, 2.20-2.31, 2.41, 4.18, 5.17, 5.43, 6.86, 7.02, 7.14, 7.30-7.34, 7.48, 7.97, 8.04, 8.44。
TLC:Rf 0.43(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.06-1.44, 1.54-1.82, 1.87, 1.96, 2.04, 2.37, 2.96-3.17, 3.30-3.44, 3.55-3.72, 5.16, 5.19, 6.84, 6.96, 7.10-7.19, 7.20-7.27, 7.29-7.38, 7.71, 7.99。
実施例化合物8を用いて、SFCで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
SFC保持時間(分):5.12(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
SFC保持時間(分):6.38(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
参考例化合物15の代わりに参考例化合物26を用いて、N-エチルメチルアミンの代わりに相当するアミン化合物を用いて、参考例16→実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。得られた本発明化合物を用いてSFCで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する光学活性体の本発明化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.49-1.63, 1.73, 1.96, 2.02-2.13, 2.30, 2.36-2.49, 2.79, 5.12, 5.43, 6.95, 7.08-7.21, 7.38, 7.47, 7.54, 7.67, 8.06, 8.29, 9.72, 12.07。
SFC保持時間(分):3.93(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール:THF=70:15:15)。
SFC保持時間(分):5.59(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール:THF=70:15:15)。
TLC:Rf 0.48(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.12, 1.58, 1.72, 1.95, 2.04, 2.30, 2.42-2.54, 3.20-3.44, 5.10, 5.63, 6.89-7.10, 7.18, 7.35-7.44, 7.45, 7.59-7.69, 8.06, 8.32, 10.58。
SFC保持時間(分):5.72(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
SFC保持時間(分):7.78(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
TLC:Rf 0.48(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.87, 1.44-1.64, 1.74, 1.94, 2.06, 2.25, 2.39-2.54, 3.16-3.49, 5.12, 5.50, 6.92, 7.11, 7.19, 7.31, 7.39, 7.46, 7.59, 7.67, 8.08, 8.25-8.38, 10.17。
SFC保持時間(分):5.56(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
SFC保持時間(分):7.37(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.18, 1.58, 1.73, 1.96, 2.08, 2.31, 2.36-2.60, 4.05-4.22, 5.13, 5.40, 6.97, 7.13, 7.16-7.22, 7.37, 7.46-7.55, 7.69, 8.04, 8.09, 9.64, 12.09。
SFC保持時間(分):5.17(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
SFC保持時間(分):7.12(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
TLC:Rf 0.48(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.19-0.32, 0.36-0.48, 1.05, 1.57, 1.72, 1.96, 2.07, 2.31, 2.37-2.57, 3.16, 5.11, 5.45, 6.94, 7.08, 7.18-7.26, 7.39, 7.47, 7.56, 7.68, 8.10, 8.40, 9.88。
SFC保持時間(分):7.03(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
SFC保持時間(分):8.95(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.57, 1.74, 1.96, 2.08, 2.30, 2.35-2.46, 2.47-2.61, 3.27, 3.32-3.53, 5.13, 5.40, 6.97, 7.13, 7.16-7.21, 7.38, 7.48, 7.53, 7.70, 8.11, 8.37, 9.65。
SFC保持時間(分):5.24(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
SFC保持時間(分):6.80(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
TLC:Rf 0.48(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.19-1.42, 1.57, 1.75, 1.89, 1.96, 2.04, 2.38, 3.07, 3.19, 5.15-5.24, 6.85, 6.97, 7.12-7.19, 7.22-7.28, 7.30-7.37, 7.75, 8.00。
SFC保持時間(分):5.38(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
SFC保持時間(分):7.27(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.53, 1.73, 1.73-1.90, 1.96, 2.05, 2.27, 2.40, 3.20-3.39, 3.47,5.13, 5.40, 6.97, 7.13, 7.17-7.22, 7.30-7.39, 7.46, 7.55, 7.69, 9.65, 12.09。
SFC保持時間(分):5.44(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
SFC保持時間(分):7.08(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
TLC:Rf 0.48(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.41-1.67, 1.73, 1.96, 2.04, 2.26, 2.34-2.45, 2.47-2.62, 3.22-3.46, 5.13, 5.44, 6.95, 7.10-7.21, 7.24-7.28, 7.39, 7.47, 7.51, 7.56, 9.85。
SFC保持時間(分):8.34(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
SFC保持時間(分):15.3(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
TLC:Rf 0.48(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.54, 1.74, 1.96, 2.04, 2.27, 2.39, 3.46-3.65, 5.14, 5.40, 6.97, 7.13, 7.17, 7.24, 7.40, 7.48, 7.55, 7.58, 9.66, 12.07。
SFC保持時間(分):7.18(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
SFC保持時間(分):15.0(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
TLC:Rf 0.48(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.54-0.62, 0.63-0.72, 1.58, 1.72, 1.90, 1.95, 2.02, 2.23-2.32,2.41-2.58, 2.79-2.93, 5.10, 5.58-5.73, 6.89, 7.10, 7.18, 7.40, 7.45, 7.64, 8.03, 8.27。
SFC保持時間(分):7.78(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
SFC保持時間(分):10.7(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
3-メチルインドール-6-カルボン酸の代わりに3-ブロモ-1H-インドール-6-カルボン酸(CAS No., 219508-19-7)を用いて、参考例9→参考例10と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.23(ヘキサン:酢酸エチル=9:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.63, 1.82, 3.73, 5.23, 7.43, 7.55, 7.82, 8.02。
参考例27で製造した化合物(2.82g)のトルエン(56mL)溶液に、リン酸カリウム(4.7g)、精製水(2.2mL)を加え、アルゴン雰囲気下にて超音波脱気を行った。シクロプロピルホウ酸(1.9g)、酢酸パラジウム(166mg)、トリシクロヘキシルホスフィン(2mL)を加え、80℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈後に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、セライト(商品名)にてろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後に減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製することにより,以下の物性値を有する標題化合物(1.86g)を得た。
TLC:Rf 0.27(ヘキサン:酢酸エチル=9:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.60-0.71, 0.83-0.95, 1.63, 1.77, 1.94, 3.71, 5.18, 7.09, 7.69, 7.76, 7.97。
TLC:Rf 0.66(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.57-0.70, 0.86, 1.54, 1.73, 1.90-1.99, 2.05, 2.17-2.31, 2.32-2.46, 2.72, 2.80, 5.13,5.43, 6.96, 7.10-7.25, 7.36, 7.47-7.65, 8.09, 8.29, 9.64, 12.03。
実施例化合物9を用いて、SFCで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
SFC保持時間(分):4.53(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
SFC保持時間(分):6.21(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
参考例化合物11の代わりに参考例化合物28を用いて、N-エチルメチルアミンの代わりにシクロプロピルメチルアミンを用いて、参考例14→参考例15→参考例16→実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.70(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.21-0.26, 0.39-0.45, 0.58-0.69, 0.87, 1.05, 1.55, 1.73, 1.87-2.03, 2.06, 2.34-2.46, 3.16,5.12, 5.45, 6.96, 7.10-7.25, 7.37, 7.48, 7.53-7.67, 8.11, 8.42, 9.66, 12.03。
実施例化合物9-2を用いて、SFCで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
SFC保持時間(分):7.63(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)。
SFC保持時間(分):11.3(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)。
TLC:Rf 0.68(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.57-0.72, 0.87, 1.54, 1.73, 1.90-2.00, 2.05, 2.29-2.46, 3.35-3.54, 5.13, 5.44, 6.96, 7.10-7.27,7.37, 8.11, 8.36, 9.65, 12.17。
実施例化合物9-4を用いて、実施例3-1と同様に光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
SFC保持時間(分):6.14(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)。
SFC保持時間(分):9.64(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)。
TLC:Rf 0.15(ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.54-1.71, 1.81, 2.12, 2.54-2.62, 3.24, 3.46, 5.57, 6.56, 7.39, 7.55-7.63, 7.70, 7.82, 8.16, 8.39, 9.95, 12.15。
実施例化合物10を用いて、SFCで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
SFC保持時間(分):7.17(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=85:15)。
SFC保持時間(分):8.86(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=85:15)。
3-メチルインドール-6-カルボン酸の代わりにインドール-6-カルボン酸(CAS No., 1670-81-1)を用いて、参考例13で製造した化合物の代わりにエチル 4-(2-アミノ-4-シアノフェニル)ブタノエート(WO2016/111347、参考例9)を用いて、N-エチルメチルアミンの代わりに相当するアミン化合物を用いて、参考例9→参考例10→参考例11→参考例14→参考例15→参考例16→実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.19(ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.55-1.69, 1.81, 2.13, 2.50-2.61, 2.81, 5.58, 6.55, 7.43, 7.52-7.64, 7.70, 7.82, 8.14, 8.31, 9.94, 12.09。
TLC:Rf 0.58(ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.22, 0.42, 1.05, 1.56-1.69, 1.80, 2.15, 2.40-2.57, 3.16, 5.59, 6.54, 7.40, 7.54-7.61, 7.69, 7.81, 8.14, 8.41, 9.95, 12.06。
参考例13で製造した化合物の代わりにエチル 4-(2-アミノ-4-シアノフェニル)ブタノエート(WO2016/111347、参考例9)を用いて、参考例14→参考例15と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.33(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.14, 1.60, 1.76, 2.11, 2.28, 2.37-2.59, 3.99, 5.54, 7.40, 7.53-7.55, 7.60, 7.65, 7.79, 8.21, 9.99, 12.58。
参考例化合物15の代わりに参考例化合物29を用いて、N-エチルメチルアミンの代わりに相当するアミン化合物を用いて、参考例16→実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。さらに得られた本発明化合物を用いて、SFCで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する光学活性体の本発明化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.13, 1.60, 1.75, 2.11, 2.24-2.30, 2.45-2.61, 3.24-3.40, 5.51, 7.41, 7.47, 7.49-7.62, 7.82, 8.09, 8.33, 9.88, 12.11。
SFC保持時間(分):5.41(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=85:15)。
SFC保持時間(分):6.63(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=85:15)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.51-1.68, 1.75, 2.11, 2.27, 2.44-2.67, 2.80, 5.51, 7.37-7.63, 7.82, 8.10, 8.30, 9.87, 12.11。
SFC保持時間(分):5.51(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=85:15)。
SFC保持時間(分):6.93(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=85:15)。
TLC:Rf 0.52(ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.18-0.29, 0.36-0.49, 1.05, 1.54-1.67, 1.75, 2.07-2.15, 2.24-2.30, 2.46-2.60, 3.13-3.20, 3.31-3.37, 5.52, 7.41, 7.47, 7.51-7.62, 7.81, 8.11, 8.42, 9.89, 12.11。
SFC保持時間(分):7.02(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=85:15)。
SFC保持時間(分):8.55(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=85:15)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.40, 1.55-1.70, 1.75, 2.06-2.20, 2.24-2.30, 2.41-2.46, 2.51-2.62, 5.52, 3.31-3.37, 5.52, 7.41, 7.44-7.61, 7.83, 8.03, 9.89, 12.11。
SFC保持時間(分):5.53(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=88:12)。
SFC保持時間(分):6.84(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=88:12)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.16, 1.75, 2.09, 2.28, 2.40-2.60, 4.51, 5.53, 7.22-7.26,7.27-7.35, 7.41, 7.49, 7.54, 7.57-7.66, 7.82, 8.16, 8.91, 9.89, 12.10。
SFC保持時間(分):6.41(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)。
SFC保持時間(分):8.56(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.48-1.72, 1.75, 1.79-1.98, 2.11, 2.27, 2.39-2.46, 2.53-2.61, 4.25, 5.54, 7.41, 7.48, 7.52, 7.55-7.61, 7.84, 8.09, 8.16, 9.97, 12.04。
SFC保持時間(分):8.10(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=85:15)。
SFC保持時間(分):10.4(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=85:15)。
TLC:Rf 0.44(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.03-1.20, 1.22-1.40, 1.50-1.67, 1.67-1.80, 1.81-1.90, 2.10, 2.27, 2.39-2.60, 3.70-3.86, 5.51, 7.41, 7.48, 7.52, 7.54-7.62, 9.89, 12.07。
(第一ピーク)
SFC保持時間(分):4.08(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)。
SFC保持時間(分):5.57(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)。
1H-NMR(CD3OD):δ 1.49-1.64, 1.86, 2.13, 2.34, 2.39-2.49, 3.38, 3.58, 5.54, 7.36, 7.42-7.48, 7.51-7.62, 7.97, 8.09。
SFC保持時間(分):7.45(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=85:15)。
SFC保持時間(分):9.05(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=85:15)。
TLC:Rf 0.41(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.38-1.48, 1.49-1.67, 1.77, 2.08, 2.27, 2.41-2.60, 3.34-3.51, 3.84-3.92, 5.51, 7.41, 7.45-7.52, 7.52-7.57, 7.59, 7.81, 8.11, 8.34, 9.86, 12.11。
SFC保持時間(分):10.8(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=85:15)。
SFC保持時間(分):13.4(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=85:15)。
TLC:Rf 0.52(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.51-1.67, 1.75, 2.10, 2.27, 2.46-2.59, 3.66, 4.12, 5.52, 6.86-7.00, 7.21-7.32, 7.40, 7.49, 7.51-7.64, 7.82, 8.14, 8.58, 9.88, 12.11。
SFC保持時間(分):6.88(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)。
SFC保持時間(分):8.57(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)。
TLC:Rf 0.16(酢酸エチル);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.53-1.66, 1.72-1.79, 2.06-2.14, 2.17-2.30, 2.52-2.59, 3.93-4.13, 4.18-4.41, 5.51, 7.29, 7.41, 7.48, 7.52, 7.59, 7.80, 7.84, 9.90, 12.13。
SFC保持時間(分):6.78(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)。
SFC保持時間(分):8.87(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)。
参考例化合物11の代わりに参考例化合物28を用いて、参考例化合物13の代わりにエチル 4-(2-アミノ-4-シアノフェニル)ブタノエート(WO2016/111347、参考例9)を用いて、N-エチルメチルアミンの代わりに相当するアミン化合物を用いて、参考例14→参考例15→参考例16→実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。さらに得られた本発明化合物を用いて、SFCで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する光学活性体の本発明化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.55-0.71, 0.80-0.93, 1.51-1.66, 1.75, 1.87-2.01, 2.10,2.52-2.61, 2.80, 5.52, 7.35-7.45, 7.49-7.67, 7.80, 8.17, 8.34, 9.97, 12.10。
SFC保持時間(分):9.44(CHIRALPAK IE 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)。
SFC保持時間(分):11.4(CHIRALPAK IE 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.56-0.71, 0.79-0.94, 1.39-1.68, 1.75, 1.88-2.01, 2.11, 2.51-2.60, 3.25, 3.38-3.52, 5.49, 7.35-7.46, 7.52-7.67, 7.81, 8.10, 8.37, 9.86, 12.10。
SFC保持時間(分):6.79(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=85:15)。
SFC保持時間(分):8.09(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=85:15)。
TLC:Rf 0.81(酢酸エチル:メタノール=9:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.18-0.27, 0.37-0.47, 0.57-0.71, 0.80-0.94, 0.98-1.12, 1.53-1.67, 1.75, 1.88-2.02, 2.12, 2.45-2.67, 3.16, 5.50, 7.36-7.44, 7.54-7.67, 7.82, 8.10, 8.42, 9.88, 12.10。
SFC保持時間(分):11.1(CHIRALPAK IE 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)。
SFC保持時間(分):14.0(CHIRALPAK IE 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)。
参考例化合物11の代わりに参考例化合物25を用いて、参考例化合物13の代わりにエチル 4-(2-アミノ-4-シアノフェニル)ブタノエート(WO2016/111347、参考例9)を用いて、N-エチルメチルアミンの代わりに2-フェノキシエチルアミンを用いて、参考例14→参考例15→参考例16→実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.41(クロロホルム:メタノール=9:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.54-1.69, 1.76, 2.14, 2.30 ,2.56, 3.64, 4.12, 5.47, 6.87-7.02, 7.22-7.32, 7.37-7.43, 7.49-7.62, 7.72, 7.81, 8.12, 8.57, 9.88, 12.16。
参考例化合物13の代わりにエチル 4-(2-アミノ-4-フルオロフェニル)ブタノエート(3-ニトロ-4-ブロモベンズアルデヒドの代わりに5-フルオロ-2-ヨードニトロベンゼンを用いて、WO2016/111347中の参考例7→参考例9の方法で合成した)を用いて、N-エチルメチルアミンの代わりに2-メトキシエチルアミンを用いて、参考例14→参考例15→参考例16→実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。さらに得られた本発明化合物を用いて、SFCで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する光学活性体の本発明化合物を得た。
1H-NMR(CD3OD):δ 1.46-1.58, 1.86, 2.10, 2.30-2.39, 3.37, 3.58, 5.53, 6.85, 7.15, 7.40-7.47, 7.50-7.62, 8.09。
SFC保持時間(分):3.92 (CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=85:15)。
SFC保持時間(分):5.23 (CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=85:15)。
参考例5で製造した化合物の代わりに参考例13で製造した化合物を用いて、参考例6と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.26, 1.44, 1.90, 2.03, 2.08-2.22, 2.36, 3.01, 4.16, 5.13, 5.43, 6.31, 6.84, 6.97, 7.12, 7.30-7.36, 7.42, 7.57, 7.90, 7.94-8.04。
TLC:Rf 0.65(酢酸エチル:メタノール=4:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.46-1.61, 1.73, 1.95, 2.00-2.08, 2.27, 2.31-2.45, 2.81, 5.13, 5.45, 6.96, 7.12, 7.17-7.22, 7.41-7.54, 8.10, 8.29, 9.66, 12.04。
実施例化合物12を用いて、HPLC(CHIRALPAK ID,EtOH/MeOH/TFA=80/20/0.1)で光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.63(クロロホルム:メタノール=9:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.46-1.61, 1.73, 1.95, 2.00-2.08, 2.27, 2.31-2.45, 2.81, 5.13, 5.45, 6.96, 7.12, 7.17-7.22, 7.41-7.54, 8.10, 8.29, 9.66, 12.04。
TLC:Rf 0.63(クロロホルム:メタノール=9:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.46-1.61, 1.73, 1.95, 2.00-2.08, 2.27, 2.31-2.45, 2.81, 5.13, 5.45, 6.96, 7.12, 7.17-7.22, 7.41-7.54, 8.10, 8.29, 9.66, 12.04。
窒素気流下、4-ヨード-3-ニトロフェノール(70.0g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(68.2g)のジクロロメタン(370mL)溶液に,氷浴下、クロロメチルメチルエーテル(31.8g)を滴下した後、室温で30分間撹拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加えた後、分液した。水層を酢酸エチルで抽出した後、有機層を塩酸水溶液(0.5mol/L)、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物(84.0g)を得た。
TLC:Rf 0.46(ヘキサン:酢酸エチル=9:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 3.47, 5.20, 6.98, 7.56, 7.87。
窒素気流下,亜鉛粉末(99.2g)のN,N-ジメチルアセトアミド(以下、DMAと略す。)(700mL)溶液にヨウ素(26.0g)を加え、10分間撹拌した。4-ブロモ酪酸エチル(200g)を滴下後,80℃で2時間撹拌することで亜鉛試薬を調製した。窒素気流下、参考例31で製造した化合物(84.3g)のTHF(400mL)溶液に2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル(4.5g)、酢酸パラジウム(1.2g)を加えた後、氷冷下で調製した亜鉛試薬(318mL)を滴下し、室温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(76g)を得た。
TLC:Rf 0.29(ヘキサン:酢酸エチル=9:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.26, 1.88-2.02, 2.37, 2.84, 3.48, 4.11, 5.19, 7.13-7.27, 7.58。
窒素気流下、参考例32で製造した化合物(21.8g)のエタノール(120mL)溶液に4mol/L塩酸ジオキサン溶液(120mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。反応溶液を減圧濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(17g)を得た。
TLC:Rf 0.35(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.28, 1.88-2.02, 2.39, 2.84, 4.14, 6.01, 7.00, 7.17, 7.39。
窒素気流下、参考例33で製造した化合物(290mg)のジクロロメタン(3mL)溶液に、トリエチルアミン(0.797mL)、4Åモレキュラーシーブス(60mg)、フェニルボロン酸(349mg)、酢酸銅(II)(208mg)を加え、室温で24時間撹拌した。トリエチルアミン(0.797mL)、4Åモレキュラーシーブス(300mg)、フェニルボロン酸(349mg)、酢酸銅(II)(208mg)を加え、室温でさらに48時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後,セライト(商品名)でろ過した。ろ液を飽和塩化アンモニウム水溶液:28%アンモニア水溶液=4:1溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(119mg)を得た。
TLC:Rf 0.73(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.27, 1.91-2.04, 2.39, 2.87, 4.14, 7.00-7.06, 7.12-7.32, 7.34-7.42, 7.48。
TLC:Rf 0.63(クロロホルム:メタノール=9:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.49-1.64, 1.73, 2.04-2.16, 2.26, 2.33-2.51, 2.79, 5.49, 6.78, 6.90-6.98, 7.03-7.20, 7.29-7.39, 7.41-7.57, 8.08, 8.27, 9.55, 12.08。
窒素気流下、エチル 4-(4-フルオロ-2-ニトロフェニル)ブタノエート(3-ニトロ-4-ブロモベンズアルデヒドの代わりに5-フルオロ-2-ヨードニトロベンゼンを用いて、WO2016/111347中の参考例7の方法で合成した)(300mg)のDMF(3mL)溶液に1-プロピルピラゾール-4-オール(222mg)、炭酸セシウム(689mg)を加えた後、80℃で3時間、150℃で15時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(35mg)を得た。
TLC:Rf 0.38(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.95, 1.26, 1.82-2.04, 2.37, 2.86, 4.00-4.18, 7.12-7.38, 7.50。
TLC:Rf 0.65(クロロホルム:メタノール=9:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.78, 1.42-1.60, 1.63-1.82, 2.00-2.12, 2.27, 2.30-2.46, 2.79, 3.97, 5.48, 6.74, 7.11, 7.30, 7.45, 7.47-7.56, 7.71, 8.08, 8.29, 9.55, 12.06。
エチル 4-(4-ホルミル-2-ニトロフェニル)ブタノエート(WO2016/111347、参考例7 18.3g)のtert-ブチルアルコール(21mL)溶液に、りん酸二水素ナトリウム(1.36g)の水溶液(7mL)、2-メチル-2-ブテン(5.29mL)、次亜塩素酸ナトリウム水溶液(4.35mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に1mol/L塩酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより得た残渣をヘキサンで洗浄することにより、以下の物性値を有する標題化合物(2.88g)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.18, 1.78-1.93, 2.35, 2.88, 4.03, 7.65, 8.14, 8.36。
3-メチルインドール-6-カルボン酸の代わりに参考例37で製造した化合物とアセトヒドラジドを用いて、参考例1と同様の操作を行うことにより、以下の物性を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.31(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.16,1.79-1.90, 1.92, 2.35, 2.88, 4.02, 7.62, 8.10, 8.39, 9.99, 10.56。
参考例37で製造した化合物(228mg)のTHF(5mL)溶液にバージェス試薬(Burgess Reagent:メチル N-(トリエチルアンモニオスルホニル)カルバマート)(322mg)を室温で加え、マイクロウェーブ反応装置(バイオタージ社製)を用いて100℃にて20分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(199mg)を得た。
TLC:Rf 0.33(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.28, 2.04, 2.41, 2.65, 3.00, 4.16, 7.55, 8.21, 8.51。
TLC:Rf 0.37(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.61, 1.79, 2.12, 2.38-2.67, 5.53, 7.38, 7.47-7.57, 7.72, 7.97, 8.12, 8.30, 9.80。
実施例化合物15を用いて、SFCで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
SFC保持時間(分):4.20(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
SFC保持時間(分):6.60(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
3-メチルインドール-6-カルボン酸の代わりに2-(4-ブロモ-3-ニトロフェニル)酢酸(CAS No., 1261603-30-8)を用いて、参考例1と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.33(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.20, 2.40-2.57, 3.65, 7.40, 7.69, 7.81, 8.29, 8.85。
参考例37で製造した化合物の代わり参考例39で製造した化合物を用いて、参考例38と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.64(ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.36, 3.15, 4.21, 7.40, 7.73, 7.83。
TLC:Rf 0.37(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.22, 1.55, 1.73, 2.06, 2.27, 2.33-2.58, 2.80, 3.10, 3.25-3.45, 4.14, 5.46, 7.04, 7.147.17, 7.28, 7.44, 7.54, 8.11, 8.30, 9.63, 11.96。
実施例化合物16を用いて、SFCで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
SFC保持時間(分):4.31(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)。
SFC保持時間(分):6.65(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)。
アルゴン置換下、2-ブロモチアゾール(370mg)のTHF(5mL)溶液に氷冷下、イソプロピルマグネシウムクロリド-塩化リチウム錯体(1.7mL,1.3mol/LTHF溶液)を滴下し、氷冷下で1時間撹拌した。反応液にエチル 4-(4-ホルミル-2-ニトロフェニル)ブタノエート(WO2016/111347、参考例7、500mg)のTHF(3mL)溶液を滴下し、氷冷下で30分間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(360mg)を得た。
TLC:Rf 0.33(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.26, 1.93-2.06, 2.39, 2.87-2.96, 3.56, 4.13, 6.13, 7.35, 7.39, 7.65, 7.76, 8.06。
参考例41で製造した化合物(70mg)の1,4-ジオキサン(1.5mL)溶液にローソン試薬(Lawesson’s reagent、40mg)及びヘキサカルボニルモリブデン(2.5mg)を加え、マイクロウェーブを用いて170℃で30分間加熱撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(60mg)を得た。
TLC:Rf 0.82(ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.26, 1.91-2.06, 2.38, 2.85-2.95, 4.14, 4.39, 7.25, 7.33, 7.48, 7.73, 7.87。
参考例42で製造した化合物(60mg)の酢酸(1mL)溶液に鉄(50mg)を加え、50℃で90分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、セライト(商品名)濾過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(40mg)を得た。
TLC:Rf 0.18(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.27, 1.83-1.95, 2.39, 2.46-2.55, 3.87, 4.15, 4.23, 6.63, 6.65, 6.97, 7.19, 7.69。
TLC:Rf 0.46(ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.56, 1.73, 2.06, 2.27, 2.32-2.68, 2.80, 4.24, 5.47, 7.08, 7.13, 7.29-7.33, 7.46, 7.49-7.56, 7.67, 8.10, 8.24-8.33, 9.60-9.68, 12.04。
実施例化合物17を用いて、SFCで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
SFC保持時間(分):3.45(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
SFC保持時間(分):5.03(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
参考例44(1):エチル 4-{4-[ヒドロキシ(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-2-ニトロフェニル}ブタノエート
参考例44(2):エチル 4-{4-[ヒドロキシ(4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]-2-ニトロフェニル}ブタノエート
アルゴン置換下、4-ヨード-1-メチルピラゾール(600mg)のTHF(10mL)溶液に、-78℃でn‐ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.8mL、1.6mol/L)を滴下し、5分間撹拌した。反応液にエチル 4-(4-ホルミル-2-ニトロフェニル)ブタノエート(WO2016/111347、参考例7、700mg)のTHF溶液(10mL)を滴下し、-78℃で40分間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(参考例44(1)化合物170mg、参考例44(2)化合物210mg)を得た。
TLC:Rf 0.07(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.27, 1.94-2.05, 2.39, 2.88-2.97, 3.87, 4.14, 5.88, 7.25, 7.36, 7.40, 7.57, 7.97。
TLC:Rf 0.59(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.15, 1.78-1.86, 2.32, 2.79-2.84, 3.67, 4.01, 6.02, 6.70, 7.42, 7.47-7.51, 7.87。
参考例44(1)で製造した化合物(150mg)の酢酸(2mL)-メタノール(2mL)溶液に10%Pd-C(170mg)を加え、水素置換下、50℃で2時間撹拌した。反応液をセライト(商品名)濾過後、減圧濃縮することにより得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(山善NHシリカゲル)にて精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(56mg)を得た。
TLC:Rf 0.74(酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.27, 1.83-1.95, 2.39, 2.45-2.54, 3.69, 3.80, 3.82, 4.15, 6.51, 6.55, 6.93, 7.11, 7.32。
TLC:Rf 0.49(ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.60-1.77, 2.29-2.58, 3.09, 3.78, 3.83, 5.78, 6.41-6.49, 6.86, 6.99, 7.12, 7.19-7.26, 7.32, 7.52, 7.63, 8.14, 8.88, 9.32。
実施例化合物18を用いて、SFCで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
SFC保持時間(分):8.69(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
SFC保持時間(分):10.68(CHIRALPAK ID 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
参考例5で製造した化合物の代わりに参考例44(2)で製造した化合物を用いて、参考例5→参考例6→実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.58(ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.55, 1.73, 2.06, 2.27, 2.31-2.66, 2.80, 3.63, 3.93, 5.46, 5.94, 6.95, 7.11, 7.20, 7.24, 7.45, 7.48-7.56, 8.11, 8.24-8.32, 9.61, 12.03。
参考例5で製造した化合物の代わりに参考例44(1)で製造した化合物を用いて、参考例5→参考例6と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 1.27, 1.45-1.55, 1.91, 2.11-2.27, 2.37, 3.01, 3.82, 4.17, 5.44, 5.75, 6.26-6.38, 7.00-7.12, 7.21, 7.30-7.35, 7.37, 7.46, 7.59, 7.85-7.94, 8.00, 8.07。
参考例16で製造した化合物の代わりに参考例46で製造した化合物を用いて、実施例3と同様の操作を行うことにより以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.50(ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.48-1.64, 1.74, 2.05, 2.27, 2.33-2.55, 2.80, 3.72, 5.39-5.58, 7.08-7.20, 7.28-7.39, 7.43-7.57, 8.11, 8.22-8.34, 9.62, 12.03。
参考例46で製造した化合物(50mg)のジクロロメタン(4mL)溶液に二酸化マンガン(115mg)を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液をセライト(商品名)濾過した後、減圧濃縮することにより得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(50mg)を得た。
TLC:Rf 0.35(酢酸エチル);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.28, 1.48-1.65, 1.92, 2.14-2.34, 2.38, 3.02, 3.98, 4.19, 5.49, 6.22-6.35, 7.16-7.22, 7.26-7.30, 7.32-7.37, 7.41-7.47, 7.52-7.57, 7.58-7.64, 7.99- 8.09, 8.54。
TLC:Rf 0.48(ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.63, 1.77, 2.13, 2.28, 2.33-2.67, 2.79, 3.88, 5.53, 7.36, 7.47-7.63, 7.83, 7.89, 8.12, 8.25-8.34, 9.81, 12.09。
実施例化合物18-4を用いて、SFCで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
SFC保持時間(分):8.10(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)。
SFC保持時間(分):9.79(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=80:20)。
参考例6で製造した化合物(500mg)の酢酸エチル(3mL)及びジメチルスルホキシド(3 mL)溶液に、トリエチルアミン(0.9mL)及びピリジン-三酸化硫黄コンプレックス(700mg)を加え室温で30分撹拌した。反応液にイソプロパノール(1mL)を加えクエンチした後、酢酸エチル及びヘキサンで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮することにより以下の物性値を有する標題化合物(500mg)を得た。
TLC:Rf 0.50 (ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.29, 1.48-1.63, 1.92, 2.19-2.40, 3.02, 4.21, 5.54, 6.21-6.33, 7.22, 7.37, 7.44, 7.55-7.63, 8.05, 8.27, 8.63, 9.93。
参考例48で製造した化合物(500mg)のジクロロメタン(10mL)溶液にtert-ブチル N-アミノカルバマート(152mg)及び酢酸(70mg)を加え室温で45分間撹拌した。反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(333mg)を加えて室温で30分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮することにより得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた粗生成物の酢酸エチル(20mL)-DMF(4 mL)溶液に10%Pd-C(150mg)を加えた後、水素ガス雰囲気下、室温で15分間撹拌した。反応液をセライト濾過後、減圧濃縮することにより得られた残渣を酢酸エチル及びヘキサンで希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物のメタノール(2mL)-1,4-ジオキサン(2mL)溶液に1,4-ジオキサンの塩酸溶液(5mL,4mol/L)を加え室温で1時間撹拌した.反応液を酢酸エチルで希釈し、析出した沈殿を濾取することにより以下の物性値を有する標題化合物(280mg)を得た。
TLC:Rf 0.50 (ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.15, 1.51-1.63, 1.75, 2.03-2.15, 2.27, 2.41-2.58, 3.55, 4.01, 5.57, 7.12-7.22, 7.34-7.37, 7.45-7.59, 8.33, 8.36-8.46, 9.96。
1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(28mg)の1,4-ジオキサン(0.5mL)溶液にアセトアミド(15mg)を加え150torrに減圧し、50℃で30分間撹拌した。反応液に1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(35 mg)を追加しさらに30分間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣の酢酸(1 mL)溶液に参考例49で製造した化合物(100mg)を加え、マイクロウェーブを用いて150℃で45分間加熱した。反応液を減圧濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル)で精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(60 mg)を得た。
TLC:Rf 0.50 (酢酸エチル:メタノール=10:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.26, 1.38-1.53, 1.91, 2.08-2.24, 2.36, 2.42, 3.02, 4.17, 5.16-5.28, 5.47, 6.25-6.36, 6.76, 7.00, 7.33, 7.44, 7.59, 7.79, 7.90-8.11。
TLC:Rf 0.51(ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.67-0.88, 1.55, 1.73, 1.82-1.94, 2.05, 2.27, 2.32-2.67, 2.80, 5.18, 5.46, 7.02, 7.16, 7.27, 7.46, 7.48-7.56, 8.11, 8.24-8.33, 8.37, 9.68, 12.03。
アルゴン気流下、サリチル酸メチル(879mg)、4-フルオロ-3-ニトロベンゾニトリル(800mg)、炭酸セシウム(2.20g)のDMF(10mL)溶液を、80℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、MTBEで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をMTBE/ヘキサン溶液で洗浄後、減圧乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.32g)を得た。
1H-NMR(CDCl3):δ 3.74, 6.78, 7.23, 7.45, 7.62-7.73, 8.08, 8.28。
1H-NMR(CD3OD):δ 1.85, 2.22, 2.90, 5.50, 6.68, 6.95, 7.26-7.38, 7.41-7.49, 7.57, 7.87-7.99, 8.52。
実施例化合物20を用いてSFCで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有す
る本発明化合物を得た。
SFC保持時間(分):4.01(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
SFC保持時間(分):5.28(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
メチル 2-ブロモプロピオネートの代わりにメチル 2-ブロモブチレートを用いて参考例2→参考例3と同様の操作を行うことにより相当するカルボン酸体を得た。参考例11で製造した化合物の代わりに得られたカルボン酸体を用いて、参考例14→実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物(58mg)を得た。
TLC:Rf 0.31(ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.85, 1.46-1.61, 1.91, 1.92-2.24, 2.25, 2.33- 2.42, 2.80, 5.12, 5.25, 6.96, 7.08-7.24, 7.42-7.55, 8.15, 8.28, 9.74, 12.01。
実施例化合物22を用いてSFCで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有す
る本発明化合物を得た。
SFC保持時間(分):2.55(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)。
メチルアミン塩酸塩の代わりにN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて参考例1と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物(920mg)を得た。
TLC:Rf 0.33(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 2.34, 3.39, 3.58, 7.08, 7.48, 7.57, 7.78。
アルゴン気流下、参考例52で製造した化合物の無水THF(20mL)溶液に-78℃でメチルリチウムのジエチルエーテル溶液(1.8mol/L、7.6mL)を滴下し、2時間かけて-20℃まで昇温した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をMTBEで洗浄することにより、以下の物性値を有する標題化合物(505mg)を得た。
TLC:Rf 0.57(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR(CD3OD):δ 2.32, 2.64, 7.23, 7.54, 7.68, 8.03。
参考例1で製造した化合物の代わりに参考例53で製造した化合物を用いて、参考例2→参考例4と同様の操作を行うことにより相当するカルボン酸体を得た。参考例11で製造した化合物の代わりに得られたカルボン酸体を用いて、参考例14→実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物(26mg)を得た。
TLC:Rf 0.40(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.67-1.81, 2.05, 2.33, 2.38-2.62, 2.75, 5.21, 5.82, 6.84, 7.03, 7.18, 7.34, 7.56, 7.68, 7.75, 8.26, 8.86, 9.32。
実施例化合物24を用いてSFCで光学分割を行うことにより、以下の物性値を有す
る本発明化合物を得た。
SFC保持時間(分):2.12(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)
実施例25(2):4-[2-[2-(6-アセチル-3-メチルインドール-1-イル)プロパノイルアミノ]-4-[(4-メチルピラゾール-1-イル)メチル]フェニル]ブタン酸(第二ピーク)
SFC保持時間(分):5.88(CHIRALPAK IA 5μm 20mm×250(ダイセル社製);二酸化炭素:メタノール=70:30)
参考例54:エチル 4-{4-[メチル(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルバモイル]-2-ニトロフェニル}ブタン酸
参考例13で製造した化合物の代わりに参考例36で製造した化合物を用い、参考例11で製造した化合物の代わりにN,1-ジメチル-1H-ピラゾール-4-アミン塩酸塩を用いて、参考例14と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物(750mg)を得た。
TLC:Rf 0.29(ヘキサン:酢酸エチル=1:4);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.27, 1.85-2.10, 2.23-2.49, 2.73-3.06, 3.40, 3.62-4.02, 4.13, 7.10-7.35, 7.40-7.73, 7.83-8.09。
参考例54で製造した化合物を用いて参考例5と同様の操作を行うことにより相当するアミン体を得た。参考例13で製造した化合物の代わりに得られたアミン体を用い、参考例11で製造した化合物の代わりに参考例3で製造した化合物を用いて、参考例14→実施例3と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する本発明化合物(72mg)を得た。
TLC:Rf 0.41(クロロホルム:メタノール=9:1);
1H-NMR(CDCl3):δ 1.56-1.86, 2.32, 2.35-2.67, 3.08, 3.38, 3.61-4.06, 5.78, 6.47, 6.85-7.26, 7.52, 7.62, 7.99-8.50, 8.87, 9.21-9.69。
薬理実験例1:プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を用いたEP 4 拮抗活性測定実験
ニシガキ(Nishigaki)らの方法(非特許文献4)に準じて、ヒトEP4レセプターサブタイプをそれぞれ発現したCHO細胞を調製し実験に供した。サブコンフルエントとなるまで培養した細胞を剥離し,1x106cells/mLとなるようにアッセイミディアム(assay medium)(MEM containing 1mmol/L IBMX,1%HSA)に懸濁した。細胞懸濁液(25μL)を終濃度10nmol/LのPGE2単独、またはこれと試験化合物を共に含む溶液(25μL)を添加して反応を開始し、室温で30分間反応した後、cAMPアッセイキット(assay kit)(CISBIO社製)に記載されている方法に準じ、細胞内のcAMP量を定量した。
96ウェルプレートに、1ウェルあたりアッセイ緩衝液(1mmol/L EDTA、10mmol/L Mg2+および100mmol/L NaClを含む10mmol/L KH2PO4-KOH、pH6.0)で10倍希釈した媒体(ジメチルスルホキシド;DMSO)または試験化合物のDMSO溶液10μL(DMSOの終濃度:0.5%)、アッセイ緩衝液90μL、10nmol/L[3H]-PGE2を50μL(終濃度:2.5nmol/L)およびヒトEP3受容体発現細胞膜画分(ミリポア社製)50μL(膜蛋白質量:2.5μg)入れ、室温でインキュベーションした。非特異的結合群では媒体の代わりに2mmol/LのPGE2を添加した(PGE2の終濃度:10μmol/L)。60分後、セルハーベスターを用いて膜画分を吸引濾過し、予め洗浄用緩衝液(100mmol/L NaClを含む10mmol/L KH2PO4-KOH、pH6.0)で湿らせておいたガラス繊維(GF/B)プレート(以下フィルタープレート)上に回収した。更に、吸引濾過後の96ウェルプレートに洗浄用緩衝液を約0.2mLずつ加えて吸引濾過する操作を2回繰り返し、残った膜画分を回収した。フィルタープレートを洗浄緩衝液150mLで2回洗浄した後、50℃~60℃で約60分間乾燥させた。フィルタープレートの底面に付属のバックシールを貼り付けた後、フィルタープレートに液体シンチレーションカクテルを1ウェルあたり約50μL添加し、フィルタープレート上面にシーリングフィルムシートを貼り付けた。フィルタープレートを振盪させた後、マイクロプレートシンチレーションカウンターを用いてフィルタープレートの放射活性(cpm)を測定した。[3H]-PGE2のEP3受容体への特異的結合量は、非特異的結合群以外の群の放射活性から非特異的結合群の放射活性を差し引いて算出した。媒体群および本発明化合物群における[3H]-PGE2の特異的結合量から試験化合物による阻害率を算出し、推定されたIC50値(媒体群における特異的結合量を50%阻害するのに要する試験化合物の濃度)から下式に従いKi値(試験化合物の解離定数)を算出した。
[L]*:[3H]-PGE2の濃度(2.5nmol/L)
Kd:[3H]-PGE2の解離定数
なお、[3H]-PGE2のKd値は、前記の方法に準じて種々濃度の[3H]-PGE2添加時の特異的結合量を算出し、非線形回帰分析より推定した。結果、本発明化合物はEP3受容体に対する結合活性が弱く、EP4受容体に選択的な拮抗剤であることが分かった。いくつかの本発明化合物の測定結果を表2に示す。なお、EP1およびEP2受容体に対する結合活性もEP3結合活性測定実験と同様の方法で測定することができる。
製剤例
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に10mgの活性成分を含有する錠剤1万錠が得られる。
・4-{4-[(1,1-ジオキシド-1,2-チアゾリジン-2-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸 ……100g
・カルボキシメチルセルロースカルシウム(崩壊剤) …… 20g
・ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤) …… 10g
・微結晶セルロース ……870g
Claims (17)
- 一般式(I)
R1はCOOR5、テトラゾール、SO3H、SO2NH2、SO2NHR6、CONHSO2R7、SO2NHCOR8、またはヒドロキサム酸を表し、
R5は水素原子、C1-4アルキル、またはベンジルを表し、
R6、R7、およびR8は、それぞれ独立して、C1-4アルキル、C3-10炭素環、または3-10員複素環を表し、
R5、R6、R7、およびR8中のC1-4アルキル、ベンジル、C3-10炭素環、および3-10員複素環は、それぞれ独立して、1~5個のR9で置換されていてもよく、
R9は、ハロゲン原子、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、またはシアノを表し、
R9が2以上の場合、複数のR9は同じでも異なっていてもよく、
R9中のC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、およびC1-4アルキルチオはハロゲン原子で置換されていてもよく、
Aは、C1-5アルキレン、C2-5アルケニレン、C2-5アルキニレン、-(C1-3アルキレン)-G1-(C1-3アルキレン)-、-G1-(C1-5アルキレン)-、-(C1-3アルキレン)-(5-6員芳香環)-、または-G1-(5-6員芳香環)-を表し、
G1は、-O-、-S-、または-NR10-を表し、
R10は水素原子、C1-4アルキルまたはC2-5アシルを表し、
Aは、同一または異なっていてもよい1~5個の置換基で置換されていてもよく、その置換基は、ハロゲン原子またはC1-4アルキルから選択され、
環Bは、C5-10炭素環または5-10員複素環を表し、
R2は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、水酸基、メルカプト(-SH)、オキソ、チオキソ(=S)、カルボキシル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、-C(O)R101、-SO2R102、-CONR103R104、-NR105C(O)R106、-NR107SO2R108、-SO2NR109R110、-NR111R112、または-L3-R11を表し、
R101、R102、R103、R104、R105、R106、R107、R108、R109、R110、R111、およびR112は、それぞれ独立して水素原子、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C3-10炭素環または3-10員複素環を表し、
R2、R101、R102、R103、R104、R105、R106、R107、R108、R109、R110、R111、およびR112中のC1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C3-10炭素環、および3-10員複素環は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、-NR113R114、C3-10炭素環、-G2-(C3-10炭素環)、3-10員複素環、または-G2-(3-10員複素環)で置換されていてもよく、
G2は、-CH2-、-O-、-S-、または-NR115-を表し、
R113、R114、およびR115はそれぞれ独立して、水素原子、C1-4アルキル、またはC2-5アシルを表し、
L3は、結合、-CR12R13-、-O-、-CR14(OR15)-、-C(O)-、-NR16-、-CR17R18O-、-CR19R20NR21-、-CR22R23NR24CO-、-C(O)NR25-、または-S(O)s-を表し、
sは、0~2の整数を表し、
R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、およびR25は、それぞれ独立して、水素原子、またはC1-4アルキルを表し、
R11は、1~5個のR26で置換されていてもよい、C3-10炭素環または3-10員複素環を表し、
R26は、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト、オキソ、チオキソ、-NR27R28、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C2-5アシル、-SO2NR29R30、C3-10炭素環、-G3-(C3-10炭素環)、3-10員複素環、または-G3-(3-10員複素環)を表し、
G3は、-CH2-、-O-、-S-、または-NR31-を表し、
R27、R28、R29、R30、およびR31はそれぞれ独立して、水素原子、C1-4アルキル、またはC2-5アシルを表し、
R26、R27、R28、R29、R30、およびR31中のC1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C2-5アシル、C3-10炭素環、-G3-(C3-10炭素環)、3-10員複素環、または-G3-(3-10員複素環)はハロゲン原子で置換されていてもよく、
R26が複数の場合は、それらは各々同じでも異なっていてもよく、
pは、1~4の整数を表し、
pが2以上の場合は、複数のR2はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、
L1は、-CH2CH2-、-CH=CH-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(O)-、-CH2SO2-、-CH2NR32-、-NR33CO-、または-NR34SO2-を表し、
R32、R33、およびR34は、それぞれ独立して、水素原子、またはC1-4アルキルを表し、
L2は、-(CR35R36)u-を表し、
uは、0~2の整数を表し、
R35、R36は、それぞれ独立して、水素原子、またはC1-4アルキルを表し、
R35、R36中のC1-4アルキルは、ハロゲン原子または水酸基で置換されていてもよく、
uが2の場合は、R35、R36はそれぞれ独立して同じでも異なっていてもよく、
R35とR36は、結合してC3-8飽和炭素環を形成してもよく、
環Cは、C6-10芳香族炭素環または5-10員芳香族複素環を表し、
R3は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、水酸基、メルカプト、オキソ、チオキソ、カルボキシル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C3-8飽和炭素環、3-8員飽和複素環、-C(O)R201、-SO2R202、-CONR203R204、-NR205C(O)R206、-NR207SO2R208、-SO2NR209R210、または-NR211R212表し、
R201、R202、R203、R204、R205、R206、R207、R208、R209、R210、R211、およびR212は、それぞれ独立して水素原子、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C3-10炭素環または3-10員複素環を表し、
R3、R201、R202、R203、R204、R205、R206、R207、R208、R209、R210、R211、およびR212中のC1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C3-8飽和炭素環、3-8員飽和複素環、C3-10炭素環および3-10員複素環は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、-NR37R38、C3-10炭素環、-G4-(C3-10炭素環)、3-10員複素環、または-G4-(3-10員複素環)で置換されていてもよく、
G4は、-CH2-、-O-、-S-、または-NR115-を表し、
R37およびR38は、それぞれ独立して水素原子、C1-4アルキルまたはC2-5アシルを表し、
L2と環Cとの結合原子上にないR3は、R35またはR36と結合してC3-6炭素環を形成してもよく、
nは、0~5の整数を表し、
nが2以上の場合、複数のR3はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、
R4は、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、-CONR41R42、-NR43COR44、-C(O)R45、-OR46、-S(O)tR47、-NR48R49、C3-10炭素環、-G5-(C3-10炭素環)、3-10員複素環、または-G5-(3-10員複素環)を表し、
G5は、-CH2-、-O-、-S-、または-NR116-を表し、
tは0~2の整数を表し、
R116は、水素原子、C1-4アルキルまたはC2-5アシルを表し、
R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、およびR49は、それぞれ独立して、水素原子、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10炭素環、または3-10員複素環を表し、
R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、およびR49中のC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10炭素環、および3-10員複素環は、1~6個のR50で置換されていてもよく、
R50は、ハロゲン原子、水酸基、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、-NR51R52、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C3-10炭素環、-G6-(C3-10炭素環)、3-10員複素環、または-G6-(3-10員複素環)を表し、
R50が2以上の場合、それぞれのR50は同じでも異なっていてもよく、
G6は、-CH2-、-O-、-S-、または-NR53-を表し、
R51、R52およびR53は、それぞれ独立して、水素原子、C1-4アルキルまたはC2-5アシルを表し、
R41とR42、R48とR49、R51とR52は、それぞれ独立して、結合している窒素原子と一緒になって3-8員飽和複素環を形成してもよく、
mは、0~5の整数を表し、
mが2以上の場合、複数のR4はそれぞれ同じでも異なっていてもよい。)で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - mが1~4の整数で、少なくとも一つのR4が(1)-CONR41R42、または(2)-C(O)R45(但し、R45はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、またはC2-6アルキニルを表す。)である、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- 環Bが、ベンゼンまたは5-6員芳香族複素環である、請求項1または2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- 環Cが、二環式C9-10芳香族炭素環、または二環式9-10員芳香族複素環である、請求項1から3のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- 一般式(I-0):
Xは、CR2-2、またはNであり、それぞれのXは同じでも異なっていてもよく、
R2-0は、R2(請求項1記載の記号と同じ意味を表す、但しオキソおよびチオキソを除く)を表し、
R2-2は、水素原子またはR2(前記〔1〕記載の記号と同じ意味を表す、但しオキソおよびチオキソを除く)を表し、
R2-2が複数存在するときは、それぞれのR2-2は同じでも異なっていてもよく、
R4-1は、-CONR41R42、または-C(O)R45-1を表し、
R45-1はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルを表し、
環C1は、二環式C9-10芳香族炭素環、または二環式9-10員芳香族複素環を表し、
その他の記号は請求項1記載の記号と同じ意味を表す。)で示される、請求項1記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - 環C1がインドールである、請求項5記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- L1が-NHCO-である、請求項1から6のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- (1)4-{4-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸、
(2)4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-{[5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]メチル}フェニル]ブタン酸、
(3)4-{2-({2-[6-(エチルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸、
(4)4-{2-({2-[3-メチル-6-(プロピルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸、
(5)4-{2-({2-[6-(イソプロピルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸、
(6)4-{2-[(2-{6-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸、
(7)4-{2-({2-[6-(ジメチルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸、
(8)4-{2-[(2-{6-[(シクロプロピルメチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸、
(9)4-{4-[(3-シクロプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸、
(10)4-{4-[(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸、
(11)4-{4-[(4-イソプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル}ブタン酸、
(12)4-(2-[(2-{6-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]-4-{[3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}フェニル)ブタン酸、
(13)4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-{[3-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]メチル}フェニル]ブタン酸、
(14)4-{2-({2-[3-メチル-5-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸、
(15)4-{2-({2-[5-(イソプロピルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸、
(16)4-{2-[(2-{5-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸、
(17)4-{2-({2-[3-シクロプロピル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸、
(18)4-{2-[(2-{3-シクロプロピル-6-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸、
(19)4-{4-シアノ-2-[(2-{6-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]フェニル}ブタン酸、
(20)4-[4-シアノ-2-({2-[6-(エチルカルバモイル)-3-メチル-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル]ブタン酸、
(21)4-[4-シアノ-2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル]ブタン酸、
(22)4-{4-シアノ-2-[(2-{3-メチル-6-[(2-メチル-2-プロパニル)カルバモイル]-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]フェニル}ブタン酸、
(23)4-{4-シアノ-2-[(2-{6-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-3-メチル-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]フェニル}ブタン酸、
(24)4-[4-シアノ-2-({2-[3-シクロプロピル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)フェニル]ブタン酸、
(25)4-{4-シアノ-2-[(2-{3-シクロプロピル-6-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]-1H-インドール-1-イル}プロパノイル)アミノ]フェニル}ブタン酸、
(26)4-{2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}ブタン酸、
(27)4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-フェノキシフェニル]ブタン酸、または
(28)4-[2-({2-[3-メチル-6-(メチルカルバモイル)-1H-インドール-1-イル]プロパノイル}アミノ)-4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]ブタン酸である請求項1記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - 一般式(I)で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩を有効成分として含有してなる医薬組成物。
- EP4受容体拮抗剤である請求項9記載の医薬組成物。
- 請求項1記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含有し、さらに薬学的に許容される担体を含有してなる、EP4受容体の活性化に起因する疾患の予防および/または治療剤。
- EP4受容体の活性化に起因する疾患が、骨疾患、がん、全身性肉芽腫、免疫疾患、アレルギー性疾患、アトピー性皮膚炎、喘息、歯槽膿漏、歯肉炎、歯周病、アルツハイマー、川崎病、熱傷、多臓器不全、慢性頭痛、疼痛、血管炎、静脈不全、静脈瘤、動脈瘤、大動脈瘤、痔瘻、尿崩症、ストレス、子宮内膜症、子宮腺筋症、新生児動脈管開存症、または胆石症である請求項11記載の剤。
- がんが、乳がん、卵巣がん、大腸がん、肺がん、前立腺がん、頭頸部がん、リンパ腫、ぶどう膜悪性黒色腫、胸腺腫、中皮腫、食道がん、胃がん、十二指腸がん、肝細胞がん、胆管がん、胆のうがん、膵臓がん、腎細胞がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、陰茎がん、精巣がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、皮膚がん、悪性骨腫瘍、軟部肉腫、軟骨肉腫、白血病、骨髄異形成症候群、または多発性骨髄腫である請求項12記載の剤。
- 一般式(I)で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩と、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物性製剤、ホルモン剤、白金化合物、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、抗CD20抗体、抗HER2抗体、抗EGFR抗体、抗VEGF抗体、プロテアソーム阻害剤、HDAC阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、および免疫調節薬から選ばれる少なくとも1種以上と組み合わせてなる医薬。
- 一般式(I)で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩の有効量を、EP4受容体の活性化に起因する疾患の予防および/または治療を必要とする患者に投与することを特徴とする、EP4受容体の活性化に起因する疾患の予防および/または治療方法。
- EP4受容体の活性化に起因する疾患の予防および/または治療のための、一般式(I)で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- EP4受容体の活性化に起因する疾患の予防および/または治療剤を製造するための一般式(I)で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113646299A (zh) * | 2019-02-08 | 2021-11-12 | 梅迪比奥法尔玛公司 | 作为前列腺素e2(pge2)受体调节剂的新型n-苄基-2-苯氧基苯甲酰胺衍生物 |
WO2022102731A1 (ja) | 2020-11-13 | 2022-05-19 | 小野薬品工業株式会社 | Ep4拮抗薬と免疫チェックポイント阻害物質との併用によるがん治療 |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112645936B (zh) * | 2020-12-17 | 2022-03-01 | 山东第一医科大学(山东省医学科学院) | 取代的哒嗪酮类化合物及其用途 |
WO2023198060A1 (zh) * | 2022-04-12 | 2023-10-19 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 蛋白酶体抑制剂与抗pd-1抗体的药物组合 |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0940645A (ja) * | 1995-07-28 | 1997-02-10 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | インドール−2−カルボン酸誘導体 |
WO2000020371A1 (en) | 1998-10-07 | 2000-04-13 | Merck Frosst Canada & Co. | Prostaglandin receptor ligands |
WO2001062708A1 (fr) * | 2000-02-22 | 2001-08-30 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'acide benzoique, procede de production desdits derives, et medicament contenant ces derives comme principe actif |
WO2002016311A1 (fr) | 2000-08-22 | 2002-02-28 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'acide carboxylique, procede de production de ceux-ci et medicaments contenant ceux-ci comme principe actif |
WO2003016254A1 (fr) | 2001-08-09 | 2003-02-27 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Composes derives d'acide carboxylique et medicaments comprenant ces composes comme principe actif |
JP2004517098A (ja) * | 2000-12-21 | 2004-06-10 | グラクソ グループ リミテッド | インドール誘導体 |
JP2005502600A (ja) * | 2001-06-07 | 2005-01-27 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ppar)のモジュレーター |
WO2006007448A2 (en) | 2004-06-17 | 2006-01-19 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical co-crystal compositions and related methods of use |
WO2016111347A1 (ja) | 2015-01-09 | 2016-07-14 | 小野薬品工業株式会社 | 三環性スピロ化合物 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1314719A4 (en) * | 2000-09-01 | 2005-09-21 | Ono Pharmaceutical Co | BENZOIC ACID DERIVATIVES AND MEDICAMENTS HAVING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENT |
CN1764635A (zh) * | 2003-02-07 | 2006-04-26 | 小野药品工业株式会社 | 羧酸化合物 |
JPWO2006014024A1 (ja) * | 2004-08-06 | 2008-05-01 | 小野薬品工業株式会社 | 精神神経系疾患治療剤 |
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MX369804B (es) | 2013-06-12 | 2019-11-21 | Kaken Pharma Co Ltd | Derivado de 4-alquinil imidazol y medicamento que los comprende como ingrediente activo. |
US9546162B2 (en) | 2013-09-27 | 2017-01-17 | Allergan, Inc. | Compounds and methods for skin repair |
WO2016088903A1 (en) | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compounds |
-
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Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0940645A (ja) * | 1995-07-28 | 1997-02-10 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | インドール−2−カルボン酸誘導体 |
WO2000020371A1 (en) | 1998-10-07 | 2000-04-13 | Merck Frosst Canada & Co. | Prostaglandin receptor ligands |
WO2001062708A1 (fr) * | 2000-02-22 | 2001-08-30 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'acide benzoique, procede de production desdits derives, et medicament contenant ces derives comme principe actif |
WO2002016311A1 (fr) | 2000-08-22 | 2002-02-28 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'acide carboxylique, procede de production de ceux-ci et medicaments contenant ceux-ci comme principe actif |
JP2004517098A (ja) * | 2000-12-21 | 2004-06-10 | グラクソ グループ リミテッド | インドール誘導体 |
JP2005502600A (ja) * | 2001-06-07 | 2005-01-27 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ppar)のモジュレーター |
WO2003016254A1 (fr) | 2001-08-09 | 2003-02-27 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Composes derives d'acide carboxylique et medicaments comprenant ces composes comme principe actif |
WO2006007448A2 (en) | 2004-06-17 | 2006-01-19 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical co-crystal compositions and related methods of use |
WO2016111347A1 (ja) | 2015-01-09 | 2016-07-14 | 小野薬品工業株式会社 | 三環性スピロ化合物 |
Non-Patent Citations (18)
Title |
---|
"Japanese Pharmaceutical Excipients directory", 2000, YAKUJI NIPPO, LIMITED |
"Molecular Design", vol. 7, 1990, HIROKAWA SHOTEN, article "Development of Medicaments", pages: 163 - 198 |
"ONO-AE3-208 Inhibits Myeloid Derived Suppressor Cells and Glioma Growth", 105TH ANNUAL MEETING OF AMERICAN ASSOCIATION FOR CANCER RESEARCH (AACR, 8 April 2014 (2014-04-08) |
CANCER RES., vol. 35, no. 9, 1975, pages 2434 - 9 |
CANCER RES., vol. 73, no. 12, 2013, pages 3591 - 603 |
CANCER RESEARCH, vol. 62, 2002, pages 28 - 32 |
CANCER RESEARCH, vol. 70, 2010, pages 1606 - 1615 |
CANCER SCIENCE, vol. 105, 2014, pages 1142 - 1151 |
CHEMICAL ABSTRACTS, Columbus, Ohio, US; abstract no. 1261603-30-8 |
EDWARDS, O. E. ET AL.: "Concerning the Structure of Sempervirine", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 71, 1949, pages 1694 - 1696, XP055549371 * |
FEBS LETTERS, vol. 364, 1995, pages 339 - 341 |
JOURNAL OF LIPID MEDIATORS AND CELL SIGNALING, vol. 12, 1995, pages 379 - 391 |
JOURNAL OF LIPID MEDIATORS AND CELL SIGNALLING, vol. 12, 1995, pages 379 - 391 |
JULIAN, PERCY L. ET AL.: "The Synthesis of Ketoyobyrine", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 70, 1948, pages 2834, XP055549373 * |
PHARMACOLOGICAL REVIEWS, vol. 65, July 2013 (2013-07-01), pages 1010 - 1052 |
RICHARD C. LAROCK: "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", 1999, JOHN WILEY & SONS INC |
See also references of EP3632898A4 |
TITLE OF PRESENTATION: ONO-AE3-208 INHIBITS MYELOID DERIVED SUPPRESSOR CELLS AND GLIOMA GROWTH, 8 April 2014 (2014-04-08) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113646299A (zh) * | 2019-02-08 | 2021-11-12 | 梅迪比奥法尔玛公司 | 作为前列腺素e2(pge2)受体调节剂的新型n-苄基-2-苯氧基苯甲酰胺衍生物 |
WO2022102731A1 (ja) | 2020-11-13 | 2022-05-19 | 小野薬品工業株式会社 | Ep4拮抗薬と免疫チェックポイント阻害物質との併用によるがん治療 |
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