WO2018186607A1 - 바이오필름 억제용 펩타이드 - Google Patents

바이오필름 억제용 펩타이드 Download PDF

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biofilm
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present
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chlorohexidine
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한승현
금기연
안기범
박옥진
정종평
박윤정
이주연
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서울대학교산학협력단
주식회사 나이벡
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Definitions

  • the present invention relates to a peptide for inhibiting biofilm, and more particularly, to a composition for inhibiting biofilm comprising a peptide derived from human beta defensin-3 as an active ingredient and a method for inhibiting biofilm using the composition.
  • Dental infections such as dental caries, periodontal periodontitis and periodontitis are caused by bacterial infection. It is known as a disease that can be accompanied by inflammation and bleeding, tooth shaking and loss of teeth. Representative bacteria causing such dental infections include Streptococcus mutans , Enterococcus faecalis , Streptococcus gordonii , and the like.
  • biofilm As mentioned above, the start of a dental infection is bacterial infection, but the biofilm formation of bacteria directly affects the progress and depth of the dental infection. Generally, bacteria are rarely suspended and dispersed alone, and most of them are colonized by attaching them to teeth, human tissues, and medical prostheses by polymers. This form of the complex formed by bacteria is called a biofilm.
  • Bacteria that grow on biofilm are about 10 to 1,000 times more resistant to antibiotics than those on suspended forms.
  • antibiotics that are known to have antimicrobial effects on suspended bacteria do not inhibit biofilm. It is often the case. Accordingly, antibiotics are used in excessive doses, and antibiotic resistance strains are increasing due to the abuse of antibiotics.
  • biofilms are not effectively removed by conventional dental treatments, so that secondary infections are induced by the remaining bacteria and cause recurrent diseases such as refractory periodontal periodontitis.
  • dental treatments used in dental infections have various side effects.
  • Representative dental treatments include calcium hydroxide, chlorohexidine, triple combination antibiotics, and side effects include tissue necrosis, paraesthesia, tooth discoloration, and allergic reactions (Int J Dent Hygiene 12, 2014; 25-35, Int J Dent Hygiene 13, 2015; 83-92, Acta Odontologica Scandinavica, 2013; 71: 1255-1260, International Dental Journal, 2008; 58: 81-85).
  • Human beta defensin-3 is one of human-derived antibiotics, which is widely expressed in the oral cavity, the respiratory organs, and the digestive organs, and is known to have antibiotic effects on various bacteria. It is known that positively charged amino acids play an important role in the antibiotic effect of human beta defensin-3, and a large amount of positively charged amino acids are present at the C-terminus of human beta defensin-3.
  • the present inventors synthesized 15 amino acids at the C-terminus in which a large amount of positively charged amino acids of human beta defensin-3 were present, and the peptides alone not only inhibit oral bacteria biofilm, but also synergistically with existing dental treatment
  • the present invention was completed by confirming that the biofilm is more effectively suppressed and verifying its effectiveness.
  • It is an object of the present invention to provide a composition for inhibiting biofilm comprising a peptide derived from human beta defensin-3 as an active ingredient.
  • Another object of the present invention to provide a biofilm suppression method using the composition.
  • Another object of the present invention to provide a composition for preventing tooth discoloration comprising a peptide derived from human beta defensin-3 as an active ingredient.
  • the present invention provides a composition for inhibiting biofilm comprising a peptide represented by the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 as an active ingredient.
  • the present invention also provides a method for inhibiting a biofilm, comprising: treating the composition on a surface on which a biofilm is formed or expected to form a biofilm.
  • the present invention also provides a composition for preventing tooth discoloration comprising a peptide represented by the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 as an active ingredient.
  • the present invention also provides a tooth discoloration prevention method comprising the step of treating the composition to the tooth.
  • the invention also provides the use of biofilm inhibition of a peptide represented by the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1.
  • the present invention also provides a use for preventing tooth discoloration of a peptide represented by the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1.
  • Figure 2 is a result of confirming the biofilm inhibitory effect by Streptococcus mutans when the peptide represented by the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 alone or in combination with calcium hydroxide or chlorohexidine.
  • FIG. 3 shows a biofilm inhibitory effect of Enterococcus faecalis or Streptococcus gordonii when treated with a peptide represented by the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 alone or in combination with calcium hydroxide or chlorohexidine. This is the result of checking.
  • the present inventors found that the peptide consisting of 15 amino acids at the C-terminus in which a large amount of positively charged amino acids of human beta defensin-3 is present alone inhibits oral bacterial biofilm, and when used in combination with an existing dental treatment, The present invention was completed by confirming that the film inhibitory effect is remarkably increased and that side effects of tooth discoloration caused by existing dental treatments can be prevented.
  • the present invention relates to a composition for inhibiting biofilm, comprising a peptide represented by the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 as an active ingredient at a consistent point.
  • the peptide of the present invention is not limited wherever the microorganisms form the biofilm, and can act on the surface of the living or non-living organisms capable of forming the biofilm.
  • tissues, organs or metal surfaces derived from living organisms, toothbrushes, dental floss, interdental toothbrushes, tongue cleaners, oral hygiene products such as oral tissues, dental supplies such as tile surfaces, kitchen appliances, bathroom supplies, water supply and sewer piping, washing machines It may be a site where water is continuously in contact with a washing tank and the like, and preferably, it may be a surface such as an oral mucosa, a tooth surface, a toothbrush surface, or a glass plate which water frequently touches.
  • the concentration of the peptide included in the composition according to the present invention may contain 1 ⁇ g / ml to 1,000 ⁇ g / ml, preferably 10 ⁇ g / ml to 100 ⁇ g / ml. When the concentration is less than 1 ⁇ g / ml, the biofilm inhibitory effect is insignificant.
  • composition according to the present invention is not limited to inhibiting the biofilm of a particular microorganism, but in particular, Streptococcus mutans , Enterococcus faecalis , Streptococcus gordonii , Lactobacillus salicylis It is preferably used for biofilm suppression formed by infectious bacteria selected from the group consisting of Lactobacillus salivarius and Actinomyces naeslundii .
  • the use of the composition of the present invention is not limited, it is particularly preferably used as a composition for oral cavity. More specifically, the composition for oral cavity according to the present invention can inhibit the formation of biofilm by Streptococcus mutans , which is the main cause of plaque generation, and to maintain oral health, such as caries suppression and stomatitis prevention effect. Can be used for improvement.
  • the components generally used in the preparation of the oral cavity composition may further include a humectant, an abrasive, a medicinal agent, a sweetener, a preservative, a binder, a perfume, a foaming agent, water, and the like. Can be.
  • composition of the present invention may further comprise calcium hydroxide (Calcium Hydorxide) or chlorohexidine (Cholorohexidine). This prevents tooth discoloration, which is one of the side effects caused by calcium hydroxide or chlorohexidine when the composition is used with calcium hydroxide or chlorohexidine. This is because the film suppression effect is significantly increased.
  • calcium hydroxide Calcium Hydorxide
  • chlorohexidine Chohexidine
  • the present invention relates to a method for inhibiting biofilm, comprising: treating a composition including a peptide represented by the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 as an active ingredient on a surface on which biofilm is formed or is expected to form biofilm; will be.
  • the surface where the biofilm is formed or the biofilm formation is expected may be a biological or non-living surface, and the biofilm may be Streptococcus mutans , Enterococcus faecalis , Streptococcus gordoni ( Streptococcus gordonii ), Lactobacillus salivarius and Actinomyces naeslundii ( actinomyces naeslundii ) may be formed by an infection bacterium selected from the group consisting of, but is not limited thereto.
  • the present invention provides a biofilm or biofilm formation comprising a composition further comprising calcium hydroxide (Calcium Hydorxide) or chlorohexidine (Cholorohexidine) as an active ingredient in the peptide represented by the amino acid sequence of SEQ ID NO. It relates to a biofilm suppression method comprising; treating the expected surface.
  • the biofilm according to the present invention may be a biofilm generated on the tooth surface, and the method according to the present invention is characterized by preventing tooth discoloration caused by calcium hydroxide (Calcium Hydorxide) or chlorohexidine (Cholorohexidine).
  • the present invention relates to a tooth discoloration preventing composition
  • a tooth discoloration preventing composition comprising a peptide represented by the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 as an active ingredient in another aspect.
  • composition according to the present invention is characterized in that it suppresses tooth discoloration caused by the dental treatment, the dental treatment may be calcium hydroxide (Calcium Hydorxide) or chlorohexidine (Cholorohexidine), but is not limited thereto.
  • the dental treatment may be calcium hydroxide (Calcium Hydorxide) or chlorohexidine (Cholorohexidine), but is not limited thereto.
  • the present invention relates to a method for preventing tooth discoloration, including: treating the composition with a tooth.
  • the present invention relates to the use of the biofilm inhibitor of the peptide represented by the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1.
  • the present invention relates to the use of a peptide represented by the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 for preventing tooth discoloration.
  • the peptide used in the present invention is a peptide fragment (HBD3-C15) derived from human beta-defensin-3 (HBD3).
  • the sequence of the peptide is as follows.
  • HBD3-C15 (SEQ ID NO: 1): G-K-C-S-T-R-G-R-K-C-C-R-R-K-K
  • Streptococcus mutans were cultured in Brain Heart Infusion (BHI) medium.
  • Cultured Streptococcus mutans ( Streptococcus mutans ) was prepared at 1 ⁇ 10 7 CFU / ml, 1% NaCl or 0.05% sucrose was added to promote biofilm formation, and 50 ⁇ g / ml of HBD3-C15 was treated. After incubation for 24 hours at 37 °C biofilm formation was compared by 0.1% crystal violet staining. As a result, as shown in FIG. 1A, it was confirmed that HBD3-C15 inhibited the formation of Streptococcus mutans biofilm formed by NaCl or sucrose (FIG. 1A).
  • HBD3-C15 was treated with 10, 30, and 50 ⁇ g / ml, respectively. After incubation for 24 hours at 37 °C biofilm formation was compared by 0.1% crystal violet staining. As a result, it was confirmed that Streptococcus mutans biofilm formation was inhibited concentration-dependently by HBD3-C15 (FIG. 1B). The tendency of HBD3-C15 to inhibit biofilm in a concentration dependent manner was also confirmed by confocal microscopy (FIG. 1C).
  • HBD3-C15 can inhibit biofilm by synergistic effects with calcium hydroxide (CH) or chlorohexidine (CHX).
  • CH calcium hydroxide
  • CHX chlorohexidine
  • Streptococcus mutans was incubated in BHI medium and 10 7 CFU / ml was prepared and HBD3-C15 10 ⁇ g / ml, CH 25 ⁇ g / ml, 0.02% CHX alone or mixed with 0.05% sucrose. After incubation for 24 hours at 37 °C biofilm formation was compared by 0.1% crystal violet staining. Experimental results showed that S.
  • Example 3 Effect of Biofilm Formation on Various Oral Infectious Bacteria When Treated with or Without HBD3-C15 and Calcium Hydroxide or Chlorohexidine
  • HBD3-C15 10 ⁇ g / ml, CH 25 ⁇ g / ml, 0.02% CHX were treated alone or mixed on human tooth dentin sections. After incubation for 24 hours at 37 °C was compared the degree of biofilm formation through a scanning electron microscope. Experimental results, as shown in Figure 2B biofilm formation was inhibited by HBD3-C15, CH, CHX alone, respectively, but synergistically stronger when mixed with HBD3-C15 + CH, HBD3-C15 + CHX . faecalis and S. gordonii biofilms were inhibited (Fig. 3).
  • the bacteria were cultured for 3 weeks in the same manner, and the drug was treated alone or mixed, and then the degree of biofilm formation in the dentin tubular surface and the dentin tubule in the dentin block was observed through SEM.
  • the treatment of HBD3-C15 and CHX alone reduced the biofilm present on the surface of the ivory tubules and the inside of the ivory tubules.
  • the mixed treatment of HBD3-C15 and CHX significantly reduced the bacterial biofilm on the surface of the ivory tubules compared to the single treatment and effectively controlled the biofilm inside the ivory tubules (FIG. 4B).
  • Example 5 Effect of tooth discoloration on HBD3-C15 and chlorohexidine alone or in combination
  • HBD3-C15 As a result, tooth discoloration was induced by CHX alone in a concentration-dependent manner, and tooth discoloration was not induced by HBD3-C15 alone. HBD3-C15 also did not affect tooth discoloration even when mixed with CHX. This suggests the possibility that HBD3-C15 can reduce the concentration of existing dental treatments and minimize human side effects caused by conventional dental treatments.
  • the peptide of the present invention is not only excellent in inhibiting the biofilm even when used alone, but when used in combination with a conventional antibacterial dental treatment, the efficacy of inhibiting the biofilm is significantly increased, and by the conventional dental treatment It has an effect of suppressing side effects such as discoloration of teeth generated and can be utilized for dental use. In addition, if it is desired to suppress biofilm formation, it may be widely used in various industrial fields.

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Abstract

본 발명은 인간 베타 디펜신-3로부터 유래된 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 바이오필름 억제용 조성물 및 상기 조성물을 이용한 바이오필름 억제 방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 펩타이드는 단독으로 사용하는 경우에도 세균 바이오필름을 억제할 뿐 아니라, 기존 치과치료제와 병용하여 사용하는 경우에는 바이오필름 억제 효과가 현저히 상승하고 기존 치과치료제에 의해 야기되는 치아변색의 부작용을 방지하는 효과가 있다.

Description

바이오필름 억제용 펩타이드
본 발명은 바이오필름 억제용 펩타이드에 관한 것으로, 더 상세하게는 인간 베타 디펜신-3로부터 유래된 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 바이오필름 억제용 조성물 및 상기 조성물을 이용한 바이오필름 억제 방법에 관한 것이다.
치아우식, 치근단 치주염, 치주염과 같은 치과감염질환들은 세균감염에 의해 발생한다. 이는 염증과 출혈을 동반하고 이가 흔들리며, 치아를 상실할 수 있는 질환들로 알려져 있다. 이와 같은 치과감염질환들을 유발하는 대표적인 세균으로는 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans), 엔테로코커스 파데칼리스(Enterococcus faecalis), 스트렙토코커스 고르도니(Streptococcus gordonii) 등이 있다.
앞서 언급한 바와 같이 치과감염질환의 시작은 세균감염이지만, 세균의 바이오필름(biofilm) 형성이 치과감염질환의 진행과 심도에 직접적인 영향을 준다. 일반적으로 세균은 단독으로 부유하여 분산하는 경우는 드물며, 대부분 자신이 만든 폴리머(polymer)에 의해 치아, 인체조직, 의료 인공삽입물 등에 부착하여 집락을 이뤄 존재한다. 이렇게 세균에 의해 복합체를 이룬 형태를 바이오필름이라 부른다.
바이오필름으로 증식하는 세균은 부유하고 있는 형태의 세균보다 항생제에 대한 저항성이 10~1,000배 가량 높으며, 일반적으로 부유하고 있는 세균에 항균 효과가 있는 것으로 알려진 항생제를 사용하여도 바이오필름을 억제하지는 못하는 경우가 빈번하다. 이에 따라 항생제를 과도한 용량으로 사용하게 되고, 항생제 오남용으로 인해 항생제 내성 균주가 증가되고 있다. 또한 바이오필름은 종래 알려진 치과치료제에 의해서도 효과적으로 제거되지 않아 남아있는 세균들에 의해 2차 감염이 유도되게 되고 난치성 치근단 치주염과 같은 재발성 질환을 유발하게 된다.
현재 임상에서 치과감염질환을 대상으로 사용되는 치과치료제들은 다양한 부작용들을 가지고 있다고 보고되고 있다. 대표적인 치과치료제로서는 수산화칼슘, 클로로헥시딘, 삼중복합항생제 등이 있으며 부작용으로는 조직괴사, 감각이상 유발, 치아변색 유발, 알러지 반응 유발 등이 있다(Int J Dent Hygiene 12, 2014; 25-35, Int J Dent Hygiene 13, 2015; 83-92, Acta Odontologica Scandinavica, 2013; 71: 1255-1260, International Dental Journal, 2008; 58: 81-85).
이처럼 바이오필름의 제거를 위하여 치과치료제의 용량을 증가시키는 것은 인체 부작용에 따른 한계가 있으며, 이에 따라 부작용 없이 효율적으로 바이오필름을 조절할 수 있는 생체 친화적인 새로운 치과치료제 개발이 요구되고 있다.
인간 베타 디펜신-3는 인간 유래 항생물질 중 하나로서 구강, 호흡기, 소화기 내 많이 발현하고 있고 다양한 세균에 대한 항생효과를 가지고 있는 것으로 알려져 있다. 인간 베타 디펜신-3의 항생효과에는 양전하 아미노산들이 매우 중요한 역할을 하며 양전하 아미노산들은 인간 베타 디펜신-3의 C-말단에 다량 존재하는 것으로 알려져 있다.
이에 본 발명자들은 인간 베타 디펜신-3의 양전하 아미노산들이 다량 존재하고 있는 C-말단에서 15개 아미노산을 합성하였으며, 이 펩타이드가 단독으로 구강세균 바이오필름을 억제할 뿐 아니라, 기존 치과치료제와 상승작용으로 바이오필름을 더욱 효과적으로 억제하는 것을 확인하고 그 효용성을 검증함으로써 본 발명을 완성하였다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 인간 베타 디펜신-3로부터 유래된 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 바이오필름 억제용 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 조성물을 이용한 바이오필름 억제 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 인간 베타 디펜신-3로부터 유래된 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 치아변색 방지용 조성물을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 서열번호 1의 아미노산 서열로 표시되는 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 바이오필름 억제용 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 조성물을 바이오필름이 형성되었거나 바이오필름 형성이 예상되는 표면에 처리하는 단계;를 포함하는 바이오필름 억제 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명은 또한, 서열번호 1의 아미노산 서열로 표시되는 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 치아변색 방지용 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 조성물을 치아에 처리하는 단계;를 포함하는 치아변색 방지 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 서열번호 1의 아미노산 서열로 표시되는 펩타이드의 바이오 필름 억제 용도를 제공한다.
본 발명은 또한, 서열번호 1의 아미노산 서열로 표시되는 펩타이드의 치아변색 방지 용도를 제공한다.
도 1은 서열번호 1의 아미노산 서열로 표시되는 펩타이드의 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans)에 의한 바이오필름 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 2는 서열번호 1의 아미노산 서열로 표시되는 펩타이드를 단독 처리하거나 수산화칼슘 또는 클로로헥시딘과 병용 처리시 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans)에 의한 바이오필름 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 3은 서열번호 1의 아미노산 서열로 표시되는 펩타이드를 단독 처리하거나 수산화칼슘 또는 클로로헥시딘과 병용 처리시 엔테로코커스 파에칼리스(Enterococcus faecalis) 또는 스트렙토코커스 고르도니(Streptococcus gordonii)에 의한 바이오필름 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 4는 서열번호 1의 아미노산 서열로 표시되는 펩타이드를 단독 처리하거나 클로로헥시딘과 병용 처리시 상아세관 표면과 상아세관 내 바이오필름 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 5는 서열번호 1의 아미노산 서열로 표시되는 펩타이드를 단독 처리하거나 클로로헥시딘과 병용 처리시 치아변색에 미치는 영향을 확인한 결과이다.
발명의 상세한 설명 및 바람직한 구현예
이하, 본 발명을 상세히 설명하기로 한다. 본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니 되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다. 따라서, 본 명세서에 기재된 실시예와 도면에 기재된 구성은 가장 바람직한 일 실시예에 불과할 뿐이고, 본 발명의 기술적 사상을 모두 대변하는 것은 아니므로, 본 출원시점에 있어서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물과 변형예들이 있을 수 있음을 이해하여야 한다.
본 발명자들은 인간 베타 디펜신-3의 양전하 아미노산들이 다량 존재하고 있는 C-말단부의 15개 아미노산으로 구성된 펩타이드가 단독으로 구강세균 바이오필름을 억제할 뿐 아니라, 기존 치과치료제와 병용하여 사용하는 경우 바이오필름 억제 효과가 현저히 상승하고 기존 치과치료에제 의해 야기되는 치아변색의 부작용을 방지할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 일관점에서 서열번호 1의 아미노산 서열로 표시되는 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 바이오필름 억제용 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 펩타이드는 미생물이 바이오필름을 형성하는 곳이면 어디든지 제한하지 아니하고, 미생물이 바이오필름을 형성할 수 있는 생물체 또는 비생물체 표면에 작용할 수 있다. 예를들면, 생물체 유래의 조직, 기관 또는 금속표면, 칫솔, 치실, 치간칫솔, 혀클리너, 구강용 티슈 등의 구강위생용품, 타일 표면 등의 치과용품, 주방용품, 욕실용품, 상하수도 배관, 세탁기 세탁조 등 지속적으로 물이 닿는 부위가 될 수 있고, 바람직하게 구강점막, 치아표면, 칫솔 표면 또는 물이 자주 닿는 유리판과 같은 표면이 될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물에 포함되는 펩타이드의 농도는 1 μg/ml 내지 1,000 μg/ml, 바람직하게는 10 μg/ml 내지 100 μg/ml이 함유될 수 있다. 농도 1 μg/ml 미만일 때는 바이오필름 억제 효과가 미미하다.
본 발명에 따른 조성물은 특정 미생물의 바이오필름 억제용으로 한정되지는 않으나, 특히 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans), 엔테로코커스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 스트렙토코커스 고르도니(Streptococcus gordonii), 락토바실러스 살리바리우스(Lactobacillus salivarius) 및 악티노마시에즈 나에슬룬디(Actinomyces naeslundii)로 구성된 군에서 선택된 감염세균에 의해 형성되는 바이오필름 억제용으로 사용되는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 그 용도가 한정되지는 않으나, 특히 구강용 조성물로 사용되는 것이 바람직하다. 보다 구체적으로 본 발명에 따른 구강용 조성물은 프라그 생성의 주 원인인 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans)균에 의한 바이오필름의 형성을 억제할 수 있는 바, 충치 억제, 구내염 예방 효과 등 구강 건강 유지 및 개선용으로 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물을 구강용으로 사용하는 경우, 통상적으로 구강용 조성물의 제조에 사용되는 성분들로, 습윤제, 연마제, 약효제, 감미제, 방부제, 결합제, 향료, 기포제, 물 등을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 수산화칼슘(Calcium Hydorxide) 또는 클로로헥시딘(Cholorohexidine)를 추가로 포함하라 수 있다. 이는 상기 조성물이 수산화칼슘(Calcium Hydorxide) 또는 클로로헥시딘(Cholorohexidine)과 함께 사용되는 경우 수산화칼슘(Calcium Hydorxide) 또는 클로로헥시딘(Cholorohexidine)에 의해 발생하는 부작용 중 하나인 치아변색을 방지하며, 바이오필름 억제 효과가 현저히 상승하기 때문에 그러하다.
본 발명은 다른 관점에서 서열번호 1의 아미노산 서열로 표시되는 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 조성물을 바이오필름이 형성되었거나 바이오필름 형성이 예상되는 표면에 처리하는 단계;를 포함하는 바이오필름 억제 방법에 관한 것이다.
상기 바이오필름이 형성되었거나 바이오필름 형성이 예상되는 표면은 생물체 또는 비생물체 표면일 수 있으며, 상기 바이오필름은 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans), 엔테로코커스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 스트렙토코커스 고르도니(Streptococcus gordonii), 락토바실러스 살리바리우스(Lactobacillus salivarius) 및 악티노마시에즈 나에슬룬디(Actinomyces naeslundii)로 구성된 군에서 선택된 감염세균에 의해 형성되는 것일 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명은 또 다른 관점에서 서열번호 1의 아미노산 서열로 표시되는 펩타이드에 수산화칼슘(Calcium Hydorxide) 또는 클로로헥시딘(Cholorohexidine)를 유효성분으로 추가로 포함하는 조성물을 바이오필름이 형성되었거나 바이오필름 형성이 예상되는 표면에 처리하는 단계;를 포함하는 바이오필름 억제 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 바이오필름은 치아 표면에 발생한 바이오필름일 수 있으며, 본 발명에 따른 방법은 수산화칼슘(Calcium Hydorxide) 또는 클로로헥시딘(Cholorohexidine)에 의해 발생하는 치아변색을 방지하는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 또 다른 관점에서 서열번호 1의 아미노산 서열로 표시되는 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 치아변색 방지용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 상기 조성물은 치과치료제에 의해 발생하는 치아변색을 억제하는 것을 특징으로 하고, 상기 치과치료제는 수산화칼슘(Calcium Hydorxide) 또는 클로로헥시딘(Cholorohexidine)일 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명은 또 다른 관점에서, 상기 조성물을 치아에 처리하는 단계;를 포함하는 치아변색 방지 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또 다른 관점에서, 서열번호 1의 아미노산 서열로 표시되는 펩타이드의 바이오 필름 억제 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또 다른 관점에서, 서열번호 1의 아미노산 서열로 표시되는 펩타이드의 치아변색 방지 용도에 관한 것이다.
실시예
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
본 발명에 사용된 펩타이드는 인간 베타 디펜신-3(human beta-defensin-3, HBD3)에서 유래된 펩타이드 단편(HBD3-C15)이다. 펩타이드의 서열은 아래와 같다.
HBD3-C15(서열번호 1) : G-K-C-S-T-R-G-R-K-C-C-R-R-K-K
실시예 1: HBD3-C15가 Streptococcus mutans 바이오필름 형성에 미치는 영향
HBD3-C15가 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans) 바이오필름에 미치는 영향을 확인하기 위해 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans)를 Brain Heart Infusion (BHI) 배지에서 배양하였다. 배양한 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans)를 1×107 CFU/ml로 준비한 뒤 바이오필름 형성을 촉진시키는 1% NaCl 또는 0.05% sucrose를 넣어주고 HBD3-C15 50 μg/ml을 각각 처리하였다. 이후 37℃에서 24 시간 동안 배양한 뒤 바이오필름 형성 정도를 0.1% 크리스탈바이올렛 염색을 통해 비교하였다. 실험 결과, 도 1A에 나타난 바와 같이, HBD3-C15가 NaCl 또는 sucrose에 의해 형성된 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans) 바이오필름 형성을 억제하는 것을 확인하였다(도 1A).
추가적으로 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans)에 0.05% sucrose를 넣어주고 HBD3-C15 10, 30, 50 μg/ml을 각각 처리하였다. 이후 37℃에서 24 시간 동안 배양한 뒤 바이오필름 형성 정도를 0.1% 크리스탈바이올렛 염색을 통해 비교하였다. 실험 결과, 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans) 바이오필름 형성이 HBD3-C15에 의해 농도 의존적으로 억제되는 것을 확인하였다(도 1B). HBD3-C15가 농도 의존적으로 바이오필름을 억제하는 경향은 공초점 현미경을 통해서도 확인하였다(도 1C).
실시예 2: HBD3-C15와 calcium hydroxide(CH) 또는 chlorohexidine(CHX)과 단독 또는 병용처리시 Streptococcus mutans 바이오필름 형성에 미치는 영향
HBD3-C15가 기존 치과치료제인 calcium hydroxide (CH) 또는 chlorohexidine (CHX)와 상승효과로 바이오필름을 억제할 수 있는지 확인하기 위해, 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans)를 BHI 배지에서 배양한 뒤 1×107 CFU/ml로 준비하고 0.05% sucrose가 있는 상태에서 HBD3-C15 10 μg/ml, CH 25 μg/ml, 0.02% CHX를 단독 또는 혼합처리하였다. 이후 37℃에서 24 시간 동안 배양한 뒤 바이오필름 형성 정도를 0.1% 크리스탈바이올렛 염색을 통해 비교하였다. 실험 결과, S. mutans 바이오필름 형성이 HBD3-C15, CH, CHX 각각 단독에 의해 억제가 되었지만 HBD3-C15+CH, HBD3-C15+CHX와 같이 혼합처리되었을 때 상승작용으로 더욱 강하게 바이오필름을 억제하는 것을 확인하였다(도 2A).
추가적으로 실제 구강 감염 상황을 대변하기 위해 인체 치아 상아질 절편을 제작하였고, 상아질 절편위에서 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans) 1×107 CFU/ml에 0.05% sucrose가 있는 상태에서 HBD3-C15 10 μg/ml, CH 25 μg/ml, 0.02% CHX를 단독 또는 혼합처리하였다. 이후 37℃에서 24 시간 동안 배양한 뒤 주사전자현미경을 통해 바이오필름 형성 정도를 비교하였다. 실험 결과, 도 2A 결과와 마찬가지로 바이오필름 형성이 HBD3-C15, CH, CHX 각각 단독에 의해 억제가 되었지만 HBD3-C15+CH, HBD3-C15+CHX와 같이 혼합처리되었을 때 상승작용으로 더욱 강하게 바이오필름을 억제하는 것을 확인하였다(도 2B).
실시예 3: HBD3-C15와 calcium hydroxide 또는 chlorohexidine과 단독 또는 병용처리시 다양한 구강 감염세균 바이오필름 형성에 미치는 영향
HBD3-C15와 기존 치과치료제와의 상승작용에 의한 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans) 바이오필름 억제 효능이 다른 치과 감염세균의 바이오필름 형성에도 같은 영향을 주는지 확인하기 위해, 엔테로코커스 파에칼리스(Enterococcus faecalis)와 스트렙토코커스 고르도니(Streptococcus gordonii)를 각각 BHI 배지와 Todd Hewitt yeast (THY) 배지에서 배양한 뒤 E. faecalis 5×106 CFU/ml와 S. gordonii 1×108 CFU/ml 준비하고 인체 치아 상아질 절편 위에서 HBD3-C15 10 μg/ml, CH 25 μg/ml, 0.02% CHX를 단독 또는 혼합처리하였다. 이후 37℃에서 24 시간 동안 배양한 뒤 주사전자현미경을 통해 바이오필름 형성 정도를 비교하였다. 실험 결과, 도 2B 결과와 마찬가지로 바이오필름 형성이 HBD3-C15, CH, CHX 각각 단독에 의해 억제가 되었지만 HBD3-C15+CH, HBD3-C15+CHX와 같이 혼합처리되었을 때 상승작용으로 더욱 강하게 E. faecalis와 S. gordonii 바이오필름을 억제하는 것을 확인하였다(도 3).
실시예 4: HBD3-C15와 chlorohexidine의 단독 또는 병용처리시 다종 바이오필름 형성에 미치는 영향9
HBD3-C15와 기존 치과치료제와의 상승작용에 의한 바이오필름 억제 효능이 상아세관 표면과 상아세관 내 바이오필름에도 나타나는지 확인하기 위해, 실제 상아세관 감염 상황을 대변하기 위해 0.7 mm의 근관을 가지는 인체 치아 상아질 블록을 제작하였고, 상아질 블록 근관에 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans), 엔테로코커스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 락토바실러스 살리바리우스(Lactobacillus salivarius), 악티노마시세즈 나에슬룬디(Actinomyces naeslundii)를 동일하게 섞어 처리하였으며 3주간 배양하여 상아세관 표면과 상아세관 내 바이오필름을 유도하였다. 이후 HBD3-C15 30 μg/ml과 0.2% CHX를 3일 동안 단독 또는 혼합처리한 후 #90와 #110 LightSpeed Ni-Ti rotary files를 이용하여 근관 안쪽으로부터 상아세관 200 μm와 400 μm에 해당하는 dental 칩을 얻었다. 각각의 dental 칩은 BHI배지에 희석한 뒤 고체 배지에 24시간 동안 배양하고 세균의 콜로니 개수를 세어 상아세관 200 μm까지와 400 μm까지 침투한 세균들과 이에 대한 HBD3-C15와 CHX의 단독 또는 혼합처리에 따른 바이오필름 억제 효능을 관찰하였다. 실험 결과, HBD3-C15와 CHX 혼합처리의 뚜렷한 상승작용으로 200 μm 와 400 μm까지 침투해서 형성된 바이오필름을 저해하는 것을 확인할 수 있었다(도 4A).
추가적으로, 같은 방법으로 세균을 3주간 배양하고 약제를 단독 또는 혼합처리 처리한 뒤 상아질 블록내 상아세관 표면과 상아세관 내부의 바이오필름 형성 정도를 SEM을 통해 관찰하였다. 실험 결과 HBD3-C15와 CHX 각각의 단독처리에 의해 상아세관 표면과 상아세관 내부에 존재하는 바이오필름을 감소시켰다. 하지만 HBD3-C15와 CHX의 혼합처리는 단독처리에 비해 상아세관 표면의 세균 바이오필름을 크게 감소시켰으며 상아세관 내부의 바이오필름 역시 효과적으로 제어하였다(도 4B).
실시예 5: HBD3-C15와 chlorohexidine의 단독 또는 병용처리시 치아변색에 미치는 영향
기존 논문에서 대표적인 치과치료제인 CHX가 치아변색과 같은 부작용을 유발한다고 보고하고 있다. 이에 HBD3-C15 단독, HBD3-C15와 CHX 혼합처리시 치아변색에 미치는 영향을 확인하기 위해, 상아질 절편에 HBD3-C15 30 μg/ml와 0.002%, 0.02% CHX를 각각 단독 또는 혼합처리하였고, 2% CHX는 양성비교군으로 사용하였다. 이후 37℃에서 7일 동안 배양한 뒤 사진을 촬영하여 치아변색 정도를 관찰하였다.
실험 결과, CHX 단독에 의해 농도 의존적으로 치아변색을 유도하였고 HBD3-C15 단독으로는 치아변색을 유도하지 않았다. 또한 HBD3-C15는 CHX와 혼합처리에서도 치아변색에 영향을 미치지 않았다. 이를 통해 HBD3-C15가 기존 치과치료제의 사용 농도를 감소시키고 기존 치과치료제에 의한 인체 부작용을 최소화시킬 수 있는 가능성을 제시하였다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다. 본 발명의 단순한 변형 내지 변경은 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의하여 용이하게 이용될 수 있으며, 이러한 변형이나 변경은 모두 본 발명의 영역에 포함되는 것으로 볼 수 있다.
부호의 설명
CH: 수산화칼슘
CHX: 클로로헥시딘
본 발명의 펩타이드는 단독으로 사용하는 경우에도 바이오필름 억제 효능이 탁월할 뿐만 아니라, 종래 항균 활성이 있는 치과치료제와 함께 사용하는 경우에는 바이오필름을 억제시키는 효능이 현저히 증가하며, 종래 치과치료제에 의해 발생하는 치아변색 등의 부작용을 억제하는 효과가 있어 치과용으로 활용할 수 있으며, 이밖에도 바이오필름 형성을 억제하고자 하는 경우라면 다양한 산업 분야에 걸쳐 폭넓게 활용될 수 있을 것이다.
전자파일 첨부하였음.

Claims (10)

  1. 서열번호 1의 아미노산 서열로 표시되는 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 바이오필름 억제용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 바이오필름은 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans), 엔테로코커스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 스트렙토코커스 고르도니(Streptococcus gordonii), 락토바실러스 살리바리우스(Lactobacillus salivarius) 및 악티노마시에즈 나에슬룬디(Actinomyces naeslundii)로 구성된 군에서 선택된 감염세균에 의해 형성되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 구강용인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 조성물은 수산화칼슘(Calcium Hydorxide) 또는 클로로헥시딘(Cholorohexidine)을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 조성물은 수산화칼슘(Calcium Hydorxide) 또는 클로로헥시딘(Cholorohexidine)에 의해 발생하는 치아변색을 방지하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제1항의 조성물을 바이오필름이 형성되었거나 바이오필름 형성이 예상되는 표면에 처리하는 단계;를 포함하는 바이오필름 억제 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 바이오필름은 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans), 엔테로코커스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 스트렙토코커스 고르도니(Streptococcus gordonii), 락토바실러스 살리바리우스(Lactobacillus salivarius) 및 악티노마시에즈 나에슬룬디(Actinomyces naeslundii)로 구성된 군에서 선택된 감염세균에 의해 형성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 서열번호 1의 아미노산 서열로 표시되는 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 치아변색 방지용 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 조성물은 치과치료제에 의해 발생하는 치아변색을 억제하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 치과치료제는 수산화칼슘(Calcium Hydorxide) 또는 클로로헥시딘(Cholorohexidine)인 것을 특징으로 하는 조성물.
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