WO2018174452A1 - 양춘사 추출물을 유효성분으로 함유하는 항당뇨성 조성물 - Google Patents

양춘사 추출물을 유효성분으로 함유하는 항당뇨성 조성물 Download PDF

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WO2018174452A1
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extract
effect
yangchunsa
reducing
active ingredient
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권강범
김하림
이금산
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주식회사 일원바이오
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    • A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
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    • A61K36/9064—Amomum, e.g. round cardamom
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
    • A23V2200/328—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having effect on glycaemic control and diabetes

Definitions

  • the present invention relates to an antidiabetic composition containing Yangchunsa extract as an active ingredient.
  • the Yangchunsa extract has the effect of reducing the weight, diet and water absorption, the effect of reducing the weight and liver fat of the liver, the weight of the pancreas and the tissue damage of the island of Langerhans, reducing the expression of p50 and p65 protein Efficacy, and the effect of regulating serum insulin, glycemic control indicators and fasting blood glucose.
  • Diabetes is a type of metabolic disease in which insulin is insufficient or does not function normally. It is a disease that releases glucose from urine and causes various complications due to hyperglycemia.
  • Diabetes mellitus is characterized by polyuria (an increase in urine, frequent urination), subsequent symptoms (a lot of water), weight loss, and chronic hyperglycemia. .
  • Too high or low blood sugar can cause consciousness or lethargy, such as ketoacidosis, hyperosmolar hyperglycemia syndrome, and hypoglycemia, and can lead to an emergency that can lead to death.
  • Diabetes is a chronic disease that is hard to cure, and complications can follow, such as retinopathy, nephropathy, and neuropathy.
  • cardiovascular diseases such as coronary artery disease, peripheral artery disease, cerebrovascular disease increases.
  • glycemic control is emphasized to prevent the complications caused by diabetes, and glycemic control is controlled through diet, exercise therapy, and drug therapy.
  • Type 1 diabetes is classified into type 1 and type 2, in which type 1 diabetes is caused by the destruction of pancreatic beta cells by an autoimmune response.
  • Type 2 diabetes is caused by insulin secretion disorder due to insulin resistance and pancreatic beta cell dysfunction. By onset.
  • pancreatic beta cells pancreatic ⁇ -cell
  • the pancreatic beta cells is one of the cells of Langerhans Island, and secretes insulin to promote glucose in the blood vessels into the cells.
  • pancreatic beta cells When the function of the pancreatic beta cells decreases, insulin secretion decreases, glucose in the blood is not properly processed, and blood sugar increases, causing diabetes.
  • Insulin resistance refers to the inability of insulin to cause cells to burn glucose effectively, resulting in decreased insulin receptors due to abdominal obesity, lack of exercise, or excessive caloric intake, the production of antibodies to insulin, or insulin receptors. It is assumed that the antibody is generated and generated.
  • Diabetes treatment includes diet, exercise therapy, oral hypoglycemic agents (insulin release promoters, biguanides, alpha glucosidase inhibition, thiazolidinedione, etc.) or insulin infusion.
  • oral hypoglycemic agents insulin release promoters, biguanides, alpha glucosidase inhibition, thiazolidinedione, etc.
  • Insulin secretagogues can be further divided into sulfonurea and nonsulfonurea agents.
  • sulfoneurea is the most widely used drug in the treatment of type 2 diabetes, hypoglycemia may occur as a side effect, and therefore, the sulfonate should be selected according to the characteristics of the patient in consideration of half-life, daily dose, and frequency of administration per day.
  • the biguanide family increases insulin sensitivity by inhibiting grape synthesis in the liver, lowering sugar production and increasing sugar absorption and utilization in muscle.
  • biguanide-based drugs can cause gastrointestinal side effects such as diarrhea, and can cause lactic acidosis (a condition in which the concentration of lactic acid in the body rises sharply), leading to kidney failure, liver disease, alcoholism, and heart. In case of dysfunction, hypoxia, use should be avoided.
  • Alpha glucosidase inhibitors reduce carbohydrate absorption in the small intestine, thereby reducing postprandial hyperglycemia.
  • gastrointestinal symptoms such as abdominal pain, diarrhea, and frequent gas, which are proportional to the dose.
  • liver function levels may increase, so care should be taken.
  • Thiazolidinedione improves insulin sensitivity in the body and is involved in lipid metabolism and glucose metabolism in muscle and liver cells.
  • thiazolidinedione can lead to increased plasma volume, water retention, edema or anemia, and is therefore contraindicated for heart failure or active liver disease.
  • the present inventors have devised the present invention using Amomum villosum Loureiro, which has no side effects, no toxicity even when taken for a long time, and is effective in preventing, improving or treating diabetes.
  • COD means the overgrown antler four ( ⁇ Amomum villosum Loureiro var . Xanthioides TLWu et Senjen) or Amomum villosum chunks of ripe fruit or seeds ( ⁇ . Amomum villosum Loureiro) over the ginger (Zingiberaceae)
  • ⁇ means the overgrown antler four ( ⁇ Amomum villosum Loureiro var . Xanthioides TLWu et Senjen) or Amomum villosum chunks of ripe fruit or seeds ( ⁇ . Amomum villosum Loureiro) over the ginger (Zingiberaceae)
  • the fruit of Yangchunsa was used as a material.
  • Yangchun is mainly produced in Fujian, Guangdong, Guangxi, Yunnan, and green algae are mainly produced in Indochina peninsula such as Cambodia, India, Laos, Srinnan, Vietnam and some parts of Guangxi, Yunnan of China. China, v24: 347-356.2000).
  • Nokgaksa was referred to separately under the name of 'Boksa-in'.
  • the present invention can satisfy the necessity by verifying a part of the efficacy of Yangchunsa only, which can be said that the existing research has been made only in the congratulations.
  • the present invention has been applied to the experiment by producing a sample through accurate discrimination using a DNA barcoding technique that can specify Yangchunsa can be said to be different from other inventions.
  • the present invention is to provide an anti-diabetic composition using Yangchunsa as a technical problem.
  • the present invention is to solve the technical problem by providing an anti-diabetic composition containing Yangchunsa extract as an active ingredient.
  • the Yangchunsa extract is characterized in that it contains 100 ⁇ 500 mg / kg based on the mouse oral administration.
  • the Yangchunsa extract has the effect of reducing the weight, diet and water absorption, the effect of reducing the weight and liver fat of the liver, the effect of reducing the weight of the pancreas and tissue damage of the island of Langerhans, reducing the expression of p50 and p65 protein And an effect of regulating serum insulin, glycemic control indicators and fasting blood glucose.
  • the present invention by providing an anti-diabetic health functional composition containing Yangchunsa extract as an active ingredient, to solve the technical problem.
  • composition according to the invention has the effect of reducing body weight, diet and water absorption, the effect of reducing the weight and liver fat of the liver, the effect of reducing the weight of the pancreas and tissue damage of the island of Langerhans, the effect of reducing the expression of p50 and p65 proteins. , And serum insulin, blood glucose control indicators and fasting blood sugar.
  • 1 to 5 are graphs and photographs showing experimental results of the antidiabetic composition according to the present invention.
  • mice were fed 4 weeks of db / db type 2 diabetic mice with specific-pathogen free (SPF) status at Hanil Experimental Animal Center (KOATECH Honam Branch, Korea).
  • SPF specific-pathogen free
  • the diet was fed general mouse feed (Purina Lab Rodent Chow # 38057, Purina Co., Seoul Korea), and the drinking water was changed to filtered drinking water daily for free intake.
  • the temperature is 23 ⁇ 1 °C, humidity 50 ⁇ 5%, noise less than 60 phone, lighting time 08: 00 ⁇ 20: 00 (12 hours a day), illuminance 150 ⁇ 300 Lux, ventilation 10 ⁇ 12 times per hour Maintain a meeting environment.
  • ICR mice were prepared for the Oral glucose tolerance test (see description below). This experiment was conducted in compliance with the animal test ethics regulations of Wonkwang University.
  • the experimental animals were measured for blood glucose levels, and the mean values of the blood glucose levels were uniformly determined according to the egg mass method.
  • the experimental group was normal group, control group, Amomum villosum extract 100 mg / kg group, Amomum villosum extract 200 mg / kg group, Amomum villosum extract 500 mg / kg group, and 10 rats in each group were used for the experiment.
  • the test substance was stored frozen until the manufacture of the feed, and the diet was requested to mix the normal mouse feed with the test material and the diet by Salonbio, a feed manufacturer.
  • the dosage of the sample was calculated by calculating the content of the extract at the average weight of each group measured at 2 weeks intervals, and the prepared diet was supplied. In the case of the normal group and the control group, the same diet was used as the normal diet used to prepare the feed of the experimental group.
  • Each sample was supplied at the same time for four weeks, which is a test period under frozen storage, of manufactured feed prepared by blending the feed by concentration in Salon Bio.
  • Body weight, feed and drinking water intake were measured on the next day after feeding, and weekly blood glucose was measured at regular time intervals once a week using a blood glucose meter (Autotune, Diatec Korea Co., Ltd.).
  • the autopsy was performed using ether for anesthesia, and blood was collected from the abdominal vein for blood analysis. The fat, epididymal fat tissue, and pancreas were collected and weighed.
  • liver steatosis analysis was scored based on the data from Kleiner et al. (2005).
  • Pancreatic Langerhans Island was analyzed by immunostaining using Immunohistochemistry Accessory Kit (Bethyl, Taxas, USA).
  • the immobilized tissue was embedded in paraffin, sectioned to 4 ⁇ m in thickness, and the deparaffinized tissue was treated with a peroxidase quenching solution for 30 minutes and then reacted with a Ready-To-Use IHC Blocking Reagent for 15 minutes. Thereafter, each of the Blocking Reagent and the Working Primary Antibody solution (2-10 ul of antibody to 1 ml of Ready-To-Use IHC antibody Diluent) was treated and reacted for 3 hours at room temperature or overnight at low temperature, and working anti-Rabbit IHC. The reaction was carried out using antibody and then stained with DAB Substrate and hematoxylin. Stained liver and pancreatic tissue were observed and photographed using an optical microscope, Olympus BX50 F4 (Olympus, Japan).
  • pancreatic tissue was washed with PBS, finely ground and centrifuged at 1,500 g for 3 minutes, and cytoplasmic and nuclear separations were performed using NE-PER Nuclear and Cytoplasmic Extraction Reagents (Pierce Protein Research Products, Thermo).
  • the cytoplasmic and nuclear layers isolated from pancreatic tissue were reacted with the cell disruption solution at 30 ° C. for 30 minutes, and the same amount of protein was quantified with BCA solution.
  • BCA solution After mixing with twice the sample buffer (5 mM EDTA, 4% sodium dodesyl sulfate (SDS), 20% glycerol, 200 mM Tris, pH 6.8, 0.06% bromophenol blue) and heated for 5 minutes at 100 °C to induce protein denaturation Sodium dodesyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis (SDS-PAGE) was performed on 10% gel.
  • the gel protein was transferred to the nitrocellulose membrane using a semi-dry electrotransfer system (0.8 mA / cm2), and then reacted with 5% skim milk at 4 ° C for 2 hours to inhibit nonspecific antibody reaction.
  • the primary antibody was diluted 1: 2,000 in skim milk, reacted with nitrocellulose membrane at 4 ° C. for 15 hours, washed three times for 10 minutes with TBS-T, and then diluted with secondary antibody (diluted 1: 2,000 with TBS-T, Amersham Co. , England) at 4 ° C for 1 hour. Thereafter, ECL kit (Amersham Co., England) was used to expose to nitrocellulose and an image analyzer was used.
  • ICR mice (6 weeks old, male), which were experimental animals, were purchased from (Korea) Hanil Experimental Animal Center (Cortech Honam Branch, Korea) and used for the experiment after 7 days of purification period.
  • Each experimental group was divided into a control group, Yangchunsa extract administration group (100 mg / kg, 200 mg / kg, 500 mg / kg), each 10 heads were randomly placed and the experiment was conducted.
  • the experimental diet was fed general solid feed (Samtako, Gyunggi, Korea), and during the period of drinking, the drinking water was filtered and the drinking water was changed daily.
  • the temperature is 23 ⁇ 1 °C, humidity 50 ⁇ 5%, noise less than 60 phone, lighting time 08: 00 ⁇ 20: 00 (12 hours a day), illuminance 150 ⁇ 300 Lux, ventilation 10 ⁇ 12 times per hour Maintain a meeting environment.
  • 1 to 5 are graphs and photographs showing experimental results of the antidiabetic composition according to the present invention.
  • the control group drinking a lot of water as a symptom of diabetes and can be seen that the weight and diet increased according to the chronic symptoms.
  • the Yangchunsa extract is administered, the weight, diet and water absorption decrease depending on the concentration, and it can be confirmed that blood glucose control function is working.
  • the control group can be seen that the weight of liver and liver fat is very high as the symptoms of diabetes.
  • the Yangchunsa extract is administered, it can be seen that the weight and liver fat level of the liver are drastically lowered depending on the concentration.
  • the control group can be confirmed that the weight of the pancreas, the tissue of the Langerhans island is damaged and the expression of p50 and p65 protein is increased as the symptoms of diabetes.
  • NF ⁇ B composed of p50 and p65 proteins binds to 'I ⁇ B', which is made in the nucleus under normal conditions, and escapes from the nucleus, but in hyperglycemic state, O-GlcNAc attaches to p65 of NF ⁇ B and cannot continue to bind with I ⁇ B.
  • control group shows high values in both serum insulin, glycemic control index (fructosamine) and fasting blood glucose.
  • Example 1 Anti-diabetic composition containing Yangchunsa extract as an active ingredient
  • composition according to the present embodiment is an antidiabetic composition containing Yangchunsa extract as an active ingredient, based on the experimental results of the following Experimental Example.
  • the concentration of the active ingredient is based on the following experimental example, it is preferable to contain 100 to 500 mg / kg standard when oral administration to the mouse.
  • composition according to the present embodiment may be formulated into a pharmaceutical unit dosage form by adding a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent.
  • the carrier, excipient, and diluent may include tods, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, undetermined. Vaginal cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, mineral oil and the like can be used.
  • the pharmaceutical dosage form may be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and may be used alone or in combination with other pharmaceutically active compounds, as well as in a suitable collection.
  • compositions containing the active ingredient may be prepared using a diluent or excipient such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrating agents, surfactants, etc. which are commonly used.
  • a diluent or excipient such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrating agents, surfactants, etc. which are commonly used.
  • the pharmaceutical dosage forms are formulated in the form of powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols and the like, oral preparations, suppositories, and sterile injectable solutions, respectively, according to conventional methods. Can be used.
  • the solid preparation for oral administration may be prepared by mixing at least one excipient, for example, calcium carbonate, sucrose or lactose, gelatin, or the like in the composition.
  • excipients for example, calcium carbonate, sucrose or lactose, gelatin, or the like
  • lubricants such as magnesium stearate, talc can also be used.
  • Formulations for parenteral administration may include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilized formulations, suppositories.
  • non-aqueous solvent and suspending agent propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, injectable esters such as ethyl oleate, and the like may be used.
  • witepsol macrogol, tween 61, cacao butter, laurin butter, glycerogelatin and the like may be used.
  • composition according to the present embodiment is an antidiabetic health functional food containing Yangchunsa extract as an active ingredient, based on the experimental results of the following experimental example.
  • the concentration of the active ingredient is based on the following experimental example, it is preferable to contain 100 to 500 mg / kg standard when oral administration to the mouse.
  • the dietary supplement may be prepared by adding a food supplement additive to the composition according to the present invention.
  • the health functional food includes, for example, various foods, beverages, gums, teas, or vitamin complexes.
  • the health functional beverage composition of the present invention is not particularly limited to other ingredients containing the above-mentioned active ingredient, and may contain various flavors or natural carbohydrates as additional ingredients, such as ordinary drinks.
  • natural carbohydrates examples include monosaccharides such as glucose, fructose; Disaccharides such as maltose, sucrose and the like and conventional sugars such as polysaccharides such as dextrin, cyclodextrin and the like, and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol, erythritol.
  • natural flavors tacumatin, stevia extracts (e.g., rebaudioside A, glycyrrhizin, etc.) and synthetic flavors (saccharin, aspartame, etc.) may be advantageously used as flavoring agents.
  • composition of the present invention includes various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), flavors such as synthetic flavors and natural flavors, colorants and neutralizing agents (such as cheese and chocolate), pectic acid and salts thereof, organic acids, and protection.
  • composition of the present invention may contain a natural fruit juice and a pulp for the production of fruit juice drinks and vegetable drinks. These components can be used independently or in combination.

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Abstract

본 발명은 양춘사 추출물을 유효성분으로 함유하는 항당뇨 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 상기 양춘사 추출물은 체중, 식이 및 물 흡수을 감소시키는 효능, 간의 무게 및 간지방을 감소시키는 효능, 췌장의 무게 및 랑게르한스섬의 조직 손상을 감소시키는 효능, p50 및 p65 단백질의 발현을 감소시키는 효능, 및 혈청 인슐린, 혈당 조절 지표 및 공복 혈당을 조절하는 효능을 보유하고 있는 것을 특징으로 한다.

Description

양춘사 추출물을 유효성분으로 함유하는 항당뇨성 조성물
본 발명은 양춘사 추출물을 유효성분으로 함유하는 항당뇨 조성물에 관한 것이다.
구체적으로, 상기 양춘사 추출물은 체중, 식이 및 물 흡수을 감소시키는 효능, 간의 무게 및 간지방을 감소시키는 효능, 췌장의 무게 및 랑게르한스섬의 조직 손상을 감소시키는 효능, p50 및 p65 단백질의 발현을 감소시키는 효능, 및 혈청 인슐린, 혈당 조절 지표 및 공복 혈당을 조절하는 효능을 보유하고 있는 것을 특징으로 한다.
당뇨병은 인슐린의 분비량이 부족하거나 정상적인 기능이 이루어지지 않는 대사질환의 일종으로, 소변에서 포도당을 배출하고, 고혈당으로 인한 여러 합병증을 유발하는 질환이다.
당뇨병의 증상은 다뇨증(소변의 양이 늘어나고, 소변을 자주 보는 증상), 다음증(물을 많이 마시는 증상), 체중감소가 특징적이며 만성적으로 고혈당 상태가 유지되면 발육이 저하되고 감염이 쉽게 발생한다.
혈당이 너무 높거나 낮으면 케톤산혈증, 고삼투성 고혈당 증후군 및 저혈당 등으로 의식저하나 혼수가 올 수 있으며, 심하면 사망에 이를 수 있는 응급상황에 처할 수 있다.
당뇨병은 완치가 어려운 만성질환으로, 합병증이 따라올 수 있는데 그 대표적인 것이 망막병증, 신장병증, 신경병증이다. 또한 관상동맥질환, 말초동맥질환, 뇌혈관질환과 같은 심혈관계 질환의 위험성이 높아진다.
당뇨병은 이처럼 신체 중요 부위에 합병증을 유발하고 이로 인한 사망률을 증가시킨다.
따라서 당뇨병으로 인한 합병증의 유발을 막기 위해 혈당 조절이 강조되고 있으며, 식이요법, 운동요법, 약물요법 등을 통해 혈당을 조절하도록 하고 있다.
당뇨병은 제1형과 제2형으로 구분되는데, 제1형 당뇨병은 췌장 베타세포가 자가 면역반응에 의해 파괴되어 나타나며, 제2형 당뇨병은 인슐린 저항성과 췌장 베타세포 기능저하로 인한 인슐린 분비장애에 의해 발병한다.
여기서 췌장의 베타세포(pancreatic β-cell)는 랑게르한스섬의 세포 가운데 하나로, 인슐린을 분비하여 혈관에 존재하는 포도당이 세포 안으로 유입되도록 촉진하는 역할을 한다.
이 췌장 베타세포의 기능이 저하되면 인슐린의 분비가 감소하고, 혈액 내 포도당이 제대로 처리되지 못해 혈당이 증가하므로, 당뇨병을 유발하게 되는 것이다.
또 인슐린 저항성이란 인슐린의 기능이 떨어져 세포가 포도당을 효과적으로 연소하지 못하는 것을 말하는 것으로, 복부 비만, 운동 부족, 열량 과잉 섭취 등으로 인해 인슐린 수용체가 감소하거나, 인슐린에 대한 항체 생성, 또는 인슐린 수용체에 대한 항체가 생성되어 발생하는 것으로 추측하고 있다.
당뇨병의 치료는 식이요법, 운동요법과 함께 경구혈당강하제(인슐린 분비 촉진제, 바이구아니드, 알파 글루코시다제 억제, 티아졸리디네디온 등) 투여 또는 인슐린 주입 등이 있다.
인슐린 분비 촉진제는 다시 설폰요소제와 비설폰요소제로 나눌 수 있다.
설폰요소제는 제2형 당뇨병 치료에서 가장 널리 사용되는 약물이지만 부작용으로 저혈당이 나타날 수 있으므로, 각 설폰요소제 사이에 반감기, 하루 용량, 하루 투여횟수 등을 고려하여 환자의 특성에 맞게 선택해야 한다.
바이구아니드 계열은 인슐린 감수성을 높여서 간에서 포도당신합성을 억제하여 당의 생성율을 낮추고 근육에서 당의 흡수 및 이용을 증가시킨다.
그러나 바이구아니드 계열 약물은 설사와 같은 위장관 관련 부작용으로 나타날 수 있으며, 유산혈증(체내에 유산(젖산) 농도가 급격하게 상승한 상태)이 나타날 수 있으므로, 신장기능부전, 간질환, 알코올 중독증, 심장기능이상, 저산소증의 경우 사용을 피해야 한다.
알파 글루코시다제 억제제는 소장에서 탄수화물 흡수를 지연시켜 식후 고혈당을 감소시킨다.
가장 흔하게 일어나는 부작용은 복통, 설사, 가스가 자주 나오는 것과 같은 위장관계 증상인데 용량에 비례하여 나타난다. 또한 간기능 수치가 상승하는 경우가 있어 주의를 요한다.
티아졸리디네디온은 체내 인슐린 감수성을 향상시키며, 근육이나 간세포에서의 지질대사, 당대사에 관여한다.
티아졸리디네디온을 복용하면 혈장량 증가와 수분 저류를 일으키고 부종이나 빈혈을 초래할 수 있으므로, 심부전이나 활동성 간질환에는 사용이 금기된다.
이처럼 약물을 사용하는 경우 부작용이 있어, 장기적으로 관리가 필요한 당뇨병의 개선 및 치료에 어려움이 있다.
이에 본 출원인은 양춘사(Amomum villosum Loureiro)를 이용하여 부작용이 없으며, 장기 복용하여도 독성이 없고, 당뇨병의 예방, 개선 또는 치료에 효과가 있는 본 발명을 안출하였다.
사인(砂仁)은 생강과(Zingiberaceae)에 딸린 녹각사(綠殼砂 Amomum villosum Loureiro var. xanthioides T.L.Wu et Senjen) 또는 양춘사(陽春砂. Amomum villosum Loureiro)의 잘 익은 열매 또는 씨의 덩어리를 의미하여, 본 발명에서는 양춘사의 열매를 재료로 이용하였다.
양춘사는 Fujian, Guangdong, Guangxi, Yunnan에서 주로 생산되고, 녹각사는 주로 Cambodia, India, Laos, Myanmar, Thailand, Vietnam 등의 인도차이나반도 지역과 중국의 Guangxi, Yunnan의 일부 지역에서 산출된다.(Flora of China, v24:347-356.2000). 생산지가 달라 고대(古代)에는 녹각사를 ‘축사인’이라는 이름으로 별도로 지칭하였다.
한편, 중국은 정품으로 인정하나 국내에서는 위품으로 취급되는 해남사(海南砂 Amomum longiligulare T.L.Wu)의 열매도 대량 유통되고 있는 상황이다. 그러나 Shen 등(SHEN Li WANG Yang JIANG Ku et al. Comparison of HPLC Fingerprints of Amomum villosum Lour. ，Amomurn villosum Lour. var. xanthioides T.L.Wu et Senjen and Amomum longiligulare T.L.Wu. Chinese Pharmaceutical Journal. 2016: 51(12); 1039-1043.)은 ＲP-HPLC 연구결과 3종류의 사인이 성분상 높은 유사도를 보이기는 하나, 해남사와 양춘사는 화학성분이 비슷한 반면 녹각사는 앞의 둘과 분명한 차이가 있으므로 이에 대한 약리와 임상 효능의 비교가 구명되어야 한다고 하였다.
그러므로 본 발명은 양춘사에 한하여 그 효능 일부분을 검증하여 그 필요성을 충족시킨다 할 수 있고, 이는 기존의 연구가 축사인에 한하여 이루어졌다는 점에서 그 차별성이 있다고 할 수 있다.
또한, 曾 등(曾, , 彭惠蓉. 砂仁及其常混淆品分. 州科. 2005 ; 23(3) : 60-64.)이 보고한 바와 같이 무려 36여종에 달하는 대량의 가짜 사인이 유통되고 있으므로, 사인을 산업적으로 이용하기에 앞서서 필히 정확한 감별이 선행되어야 한다.
이에 본 발명은 양춘사를 특정할 수 있는 DNA barcoding 기법을 이용하여 정확한 감별을 통해 시료를 제작하여 실험에 적용한 바이므로 다른 발명과의 차별성이 있다고 할 수 있다.
한편, 선행기술문헌을 살펴보면, (특허문헌 1)에는 축사인(Amomum xanthoides) 추출물이 항당뇨 작용이 있음이 기재되어 있고, (비특허문헌 1)에는 축사인(Amomum xanthoides) 추출물이 알록산으로 유도된 당뇨병을 예방하는 효과가 있음이 기재되어 있으며, (비특허문헌 2)에는 알록산 투여로 유발된 실험적 당뇨병에 대하여 축사인(Amomum xanthoides) 추출물이 효과가 있음이 기재되어 있고, (비특허문헌 3)에는 축사인(Amomum xanthoides) 추출물이 알록산에 의한 베타세포 손상이 억제됨이 기재되어 있다.
즉 상기 선행기술문헌들은 양춘사(Amomum villosum Loureiro)와는 생리활성물질이 다른 축사인을 이용하여 효능을 밝힌 것이므로, 본 발명과는 구별된다고 하겠다.
본 발명은 양춘사를 이용하여 항당뇨 조성물을 제공하는 것을 기술적 과제로 한다.
본 발명은 양춘사 추출물을 유효성분으로 함유하는 항당뇨 조성물을 제공함으로써, 기술적 과제를 해결하고자 한다.
본 발명에서, 상기 양춘사 추출물은 마우스 경구투여 기준으로 100~500 mg/kg 포함되어 있는 것을 특징으로 한다.
본 발명에서, 상기 양춘사 추출물은 체중, 식이 및 물 흡수을 감소시키는 효능, 간의 무게 및 간지방을 감소시키는 효능, 췌장의 무게 및 랑게르한스섬의 조직 손상을 감소시키는 효능, p50 및 p65 단백질의 발현을 감소시키는 효능, 및 혈청 인슐린, 혈당 조절 지표 및 공복 혈당을 조절하는 효능을 보유하는 것을 특징으로 한다.
본 발명은, 양춘사 추출물을 유효성분으로 함유하는 항당뇨 건강기능식품 조성물을 제공함으로써, 기술적 과제를 해결하고자 한다.
본 발명에 따른 조성물은, 체중, 식이 및 물 흡수을 감소시키는 효능, 간의 무게 및 간지방을 감소시키는 효능, 췌장의 무게 및 랑게르한스섬의 조직 손상을 감소시키는 효능, p50 및 p65 단백질의 발현을 감소시키는 효능, 및 혈청 인슐린, 혈당 조절 지표 및 공복 혈당을 조절하는 효능을 보유하고 있다.
도 1 내지 도 5는 본 발명에 따른 항당뇨성 조성물의 실험결과를 그래프 및 사진으로 나타낸 도면이다.
본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 안 되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다.
따라서 본 명세서에 기재된 실험예와 참고예는 본 발명의 가장 바람직한 일실시예에 불과한 뿐이고 본 발명의 기술적 사상을 모두 대변하는 것은 아니므로, 본 출원시점에 있어서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물과 변형예들이 있을 수 있음을 이해하여야 한다.
실험예 1. 실험준비
1) 실험동물 및 사육환경
실험동물은 (유)한일실험동물센터(코아텍 호남지사, 한국)에서 Specific-pathogen free (SPF) 상태의 db/db 제2형 당뇨병 mouse 4주령을 분양받아 실험에 사용하였다. 순화기간 중 식이는 일반 마우스 사료(Purina Lab Rodent Chow #38057, Purina Co., Seoul Korea)를 급여하였으며 음수는 필터링된 음용수를 매일 갈아주어 자유롭게 섭취하도록 하였다. 사육기간 중 온도는 23±1℃, 습도 50±5%, 소음 60 phone이하, 조명시간 08:00~20:00 (1일 12시간), 조도 150~300 Lux, 환기는 시간당 10회~12회의 환경을 유지하였다. 또한, ICR 마우스는 Oral glucose tolerance test를 위해 준비되었다(밑의 기재사항 참조). 본 실험은 원광대학교의 동물실험윤리규정을 준수하여 수행하였다.
2) 양춘사 추출물의 제조
양춘사(Amomum villosum)는 원광대학교 한의과대학 본초학 교실에서 진품 여부를 확인받았으며, 추출과정을 살펴보면 100 g을 3차 증류수 900 ml 로 3시간 가열 환류추출하고 여과한 다음 여액을 감압 농축 동결건조하여 양춘사 물 추출물 9.25 g을 얻은 후 냉장 보관하면서 실험에 사용하였다.
3) 실험군 설정 및 시료 투여
순화기간이 끝난 실험동물은 혈당을 측정한 뒤 난괴법에 따라 군간 혈당 평균값이 균일하도록 분리한 후 ear punch를 이용하여 개체식별 표시를 하였다. 실험군은 정상군(Normal group), 대조군(Control group), 양춘사 추출물 100 mg/kg 투여군(Amomum villosum extract 100 mg/kg group), 양춘사 추출물 200 mg/kg 투여군(Amomum villosum extract 200 mg/kg group), 양춘사 추출물 500 mg/kg 투여군(Amomum villosum extract 500 mg/kg group),으로 구분하였으며 각 군당 10마리씩 실험에 사용하였다.
시험물질은 사료 제조 전까지 냉동 보관하였으며, 식이는 일반 마우스 사료를 사료 제조업체인 ㈜새론바이오에 시험물질과 일반식이의 농도별 배합을 의뢰하였다. 시료의 투여 용량은 2주 간격으로 측정한 군별 평균 체중으로 추출물의 함량을 계산 후 조제한 사료를 공급하였으며 정상군과 대조군의 경우 실험군의 사료 제조 시 사용한 일반 식이와 동일한 식이를 공급하였다. 각 시료는 ㈜새론바이오에서 농도별로 사료에 배합하여 제조한 제조 사료를 냉동보관 하에 시험기간인 4주 동안 동시 공급하였다.
4) 주간 바이오마커 분석 및 부검
체중과 사료 및 음수 섭취량은 급여 후 익일 잔량을 측정하였으며 주간 혈당은 혈당측정기(오토첵, 다이아텍코리아㈜)를 이용하여 각각 주 1회 간격으로 일정한 시간에 측정하였다. 부검은 ether로 마취 후 복대정맥에서 채혈하여 혈액 분석에 사용하였으며, 간을 비롯한 지방(부고환지방)조직, 췌장을 적출하여 무게를 측정하였다.
5) 조직학적 분석
적출한 간은 10% formalin액에서 고정시킨 검체를 절취하여(trimming) 다시 10% formalin액으로 후 고정시켰다. 이 후 파라핀에 포매 후 5 μm의 두께로 절편하여 세절한 다음 hematoxylin-eosin으로 염색하였다. 간지방증 분석은 Kleiner 등(2005)의 연구 자료를 바탕으로 하여 점수화하였다.
췌장 랑게르한스섬은 Immunohistochemistry Accessory Kit (Bethyl, Taxas, USA)를 이용하여 면역 염색하여 분석하였다. 고정시킨 조직을 파라핀에 포매 후 4 μm의 두께로 절편하여 세절하고, 탈파라핀한 조직을 peroxidase quenching solution으로 30분간 처리한 후 Ready-To-Use IHC Blocking Reagent로 15분간 반응시켰다. 이 후 Blocking Reagent와 Working Primary Antibody solution (2-10 ul of antibody to 1 ml of Ready-To-Use IHC antibody Diluent) 각각을 처리하여 상온에서 3시간 또는 저온에서 overnight 동안 반응시켰고, Working anti-Rabbit IHC Antibody를 이용하여 반응시킨 뒤 DAB Substrate와 hematoxylin으로 염색하였다. 염색한 간과 췌장 조직은 광학현미경인 Olympus BX50 F4 (Olympus, Japan)를 이용하여 관찰 및 촬영하였다.
6) Nuclear extract 분리 및 단백질 발현 분석
췌장 조직을 PBS로 세척 후 미세하게 분쇄한 후 1,500 g에서 3분 원심분리하고, cytoplasmic과 nuclear 분리는 NE-PER Nuclear and Cytoplasmic Extraction Reagents (Pierce Protein Research Products, Thermo)를 사용하였다.
췌장조직에서 분리된 cytoplasmic층과 nuclear층은 각각 세포 파쇄 용액과 4℃에서 30분 반응시킨 후 동량의 단백질을 BCA 용액으로 정량하였다. 두 배의 sample buffer (5 mM EDTA, 4% sodium dodesyl sulfate (SDS), 20% glycerol, 200 mM Tris, pH 6.8, 0.06% bromophenol blue)와 혼합 후 100℃에서 5분 가열하여 단백질 변성을 유도하고 10% gel에서 sodium dodesyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis (SDS-PAGE)를 시행하였다. 전기영동을 마친 gel의 단백질은 semi-dry electrotransfer system (0.8 mA/㎠)을 이용하여 nitrocellulose membrane으로 이동시킨 다음, 5% skim milk와 4℃에서 2시간 반응시켜 비특이적인 항체반응을 억제시켰다. 일차항체는 skim milk에 1:2,000으로 희석하여 nitrocellulose membrane과 4℃에서 15시간 반응시키고, TBS-T로 10분씩 3번 세척한 후 이차항체 (TBS-T로 1:2,000으로 희석, Amersham Co., England)와 4℃에서 1시간 반응시켰다. 그 후 ECL kit (Amersham Co., England)를 이용하여 nitrocellulose에 노출시키고 image analyzer를 사용하였다.
7) Oral glucose tolerance test
실험동물인 ICR mice (6주령, male)은 (유)한일실험동물센터(코아텍 호남지사, 한국)에서 구입하여 7일간의 순화기간을 거친 후 실험에 사용하였다. 각 실험군은 대조군, 양춘사 추출물 투여군(100 mg/kg, 200 mg/kg, 500 mg/kg)으로 구분하여 각 10두씩 임의배치하여 실험을 진행하였다. 실험식이는 일반 고형사료(Samtako, Gyunggi, Korea)를 급여하며 순화기간 중 음수는 필터링 된 음용수를 매일 갈아주며 자유롭게 섭취하도록 하였다. 사육기간 중 온도는 23±1℃, 습도 50±5%, 소음 60 phone이하, 조명시간 08:00~20:00 (1일 12시간), 조도 150~300 Lux, 환기는 시간당 10회~12회의 환경을 유지하였다.
8시간 이상 절식한 실험동물은 미정맥에서 혈당기(오토첵, ㈜ 다이아텍코리아)를 이용하여 공복혈당을 측정한 뒤 난괴법을 이용하여 군별로 임의배치하고 각각의 시료를 투여용량에 맞게 경구 투여하였다. 30분 후 다시 혈당을 측정한 후 실험방법에 따라 혈압상승인자(glucose 또는 maltose)를 2 g/kg씩 모든 군에 투여한 후 이를 기점으로 30분 간격으로 120분까지 미정맥에서 혈당을 측정하였다. 이 후 혈당변화곡선의 면적(Area under the curve)을 구하여 각 실험군당 혈당변화를 분석하였다.
8) 통계분석
모든 실험 결과는 평균±표준오차(Mean±로 계산하였다. 각 군 간의 통계적 유의성 검정에 따른 통계분석은 ANOVA(one-way analysis of variance test) Duncan 사후검정 비교를 실시하여 p<0.05일 때 유의한 것으로 판정 하였다(SPSS V12., SPSS Inc, Chicago, IL, USA).
실험예 1. 실험결과
도 1 내지 도 5는 본 발명에 따른 항당뇨성 조성물의 실험결과를 그래프 및 사진으로 나타낸 도면이다.
도 1을 살펴보면, 대조군은 당뇨병의 증상대로 물을 많이 마시고 만성 증상에 따라 체중 및 식이가 증가한 것을 알 수 있다. 양춘사 추출물을 투여했을 경우에는 농도 의존적으로 체중, 식이 및 물 흡수가 감소하고 있는바, 혈당 조절 기능이 작용되고 있음을 확인할 수 있다.
도 2를 살펴보면, 대조군은 당뇨병 증상대로 간의 무게가 증가하고 간지방 정도가 매우 높은 것을 알 수 있다. 양춘사 추출물을 투여했을 경우 농도 의존적으로 간의 무게 및 간지방 정도가 급격히 낮아지고 있음을 알 수 있다.
도 3을 살펴보면, 대조군은 당뇨병 증상대로 췌장의 무게가 증가하고 랑게르한스 섬의 조직이 손상되어 있으며 p50 및 p65 단백질의 발현이 증가되어 있음을 확인할 수 있다. 여기에서, p50과 p65 단백질로 구성된 NFκB는 정상적인 상태에서는 핵 안에서 만들어지는 ‘IκB’와 결합, 핵 밖으로 빠져나오지만 고혈당 상태에서는 NFκB의 p65에 O-GlcNAc이 달라붙어 IκB와 결합하지 못하기 때문에 계속 핵 안에 머물게 된다.
반면에, 양춘사 추출물을 투여했을 경우 농도 의존적으로 췌장의 무게가 감소하고 랑게르한스섬의 조직 손상이 감소하고 있으며 특히 p50 및 p65 단백질의 발현이 감소했음을 확인할 수있다.
도 4를 살펴보면, 대조군은 혈청 인슐린, 혈당 조절 지표(fructosamine) 및 공복 혈당에서 모두 높은 수치를 보이고 있음을 알 수 있다.
반면에, 양춘사 추출물을 투여했을 경우 농도 의존적으로 혈청 인슐린, 혈당 조절 지표 및 공복 혈당의 수치가 낮아지고 있어서 혈당 조절이 유효하게 이루어지고 있음을 알 수 있다.
도 5를 살펴보면, 대조군과 양춘사 추출물을 비교해볼 때, 양춘사 추출물이 혈당 조절이 보다 원활하고 신속하게 이루어지고 있음을 알 수 있다.
실시예 1. 양춘사 추출물을 유효성분으로 함유하는 항당뇨성 조성물
본 실시예에 따른 조성물은 하기 실험예의 실험 결과에 근거하여, 양춘사 추출물을 유효성분으로 함유하는 항당뇨성 조성물이다.
유효성분의 농도는 하기 실험예에 근거하여 볼 때, 마우스 경구투여시 100~500 mg/kg 기준으로 함유하는 것이 바람직하다.
또한 본 실시예에 따른 조성물은, 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제 등을 추가하여 약제학적 단위 투여형으로 제형화할 수 있다.
여기에서, 담체, 부형제, 희석제로는 토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등이 사용될 수 있다.
또한 상기 약제학적 투여 형태는 약학적 허용 가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
또한, 상기 유효성분을 포함하는 조성물을 제제화할 경우에는 통상적으로 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면 활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
또한, 상기 약제학적 투여 형태는 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제, 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
상기 경구 투여를 위한 고형 제제에는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분은 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다.
상기 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함될 수 있다.
상기 비 수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸 올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
상기 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 실시예에 따른 조성물은 하기 실험예의 실험 결과에 근거하여, 양춘사 추출물을 유효성분으로 함유하는 항당뇨성 건강기능식품조성물이다.
유효성분의 농도는 하기 실험예에 근거하여 볼 때, 마우스 경구투여시 100~500 mg/kg 기준으로 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 조성물에는 식품 보조 첨가제를 추가하여 건강기능식품을 제조할 수 있다. 상기 건강기능식품은, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차 또는 비타민 복합제 등이 있다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 상기 유효성분을 함유하는 외의 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알코올이다. 상술한 것 이외에 향미제로써 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일 주스 및 과일 주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.

Claims (4)

  1. 양춘사 추출물을 유효성분으로 함유하는 항당뇨 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 양춘사 추출물은 마우스 경구투여 기준으로 100~500 mg/kg 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 항당뇨 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 양춘사 추출물은 체중, 식이 및 물 흡수을 감소시키는 효능, 간의 무게 및 간지방을 감소시키는 효능, 췌장의 무게 및 랑게르한스섬의 조직 손상을 감소시키는 효능, p50 및 p65 단백질의 발현을 감소시키는 효능, 및 혈청 인슐린, 혈당 조절 지표 및 공복 혈당을 조절하는 효능을 보유하는 것을 특징으로 하는 항당뇨 조성물.
  4. 양춘사 추출물을 유효성분으로 함유하는 항당뇨 건강기능식품 조성물.
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