WO2018109935A1 - Ｐｔｓｄ患者において悪夢を予防、改善、又は治療する薬剤 - Google Patents

Ｐｔｓｄ患者において悪夢を予防、改善、又は治療する薬剤 Download PDF

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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Definitions

  • the present invention relates to a drug for preventing, improving, or treating nightmares in PTSD patients.
  • PTSD post-traumatic stress disorder
  • the symptoms are wide-ranging, and dissociation reactions such as flashback, sleep disorders such as nightmares, and cognitive and mood abnormalities such as depression symptoms are known.
  • dissociation reactions such as flashback, sleep disorders such as nightmares, and cognitive and mood abnormalities such as depression symptoms are known.
  • Non-patent Document 1 drugs that are sufficiently effective against nightmare sleep disorders have remained unknown.
  • An object of the present invention is to provide a drug effective for the prevention, improvement or treatment of nightmares in PTSD patients.
  • the drug of the present invention has the following constitution. That is, it is a drug for preventing, improving, or treating nightmares in PTSD patients, and is characterized by containing an anticholinergic agent.
  • the drug according to one embodiment of the present invention is a drug for preventing, improving, or treating nightmares in PTSD patients, and contains an anticholinergic agent.
  • prevention of nightmares means preventing nightmares after administration of a drug or reducing the possibility of nightmares.
  • nightmare improvement is meant reducing the frequency of nightmare after drug administration or lowering the nightmare intensity in PTSD patients who have nightmares.
  • Treatment of nightmares also means that in PTSD patients who have nightmares, after the drug is administered, the nightmare is prevented after the drug is administered or the possibility of having a nightmare is reduced.
  • An anticholinergic agent is a drug having an antimuscarinic action and is also called a parasympathetic nerve blocker.
  • the anti-cholinergic agent may be a central anti-cholinergic agent that shifts to the center and exhibits a central action, or a peripheral anti-cholinergic agent that has a low transferability to the center and usually does not exhibit a central action. Since it is considered that the effect is enhanced as it easily moves to the center, in one embodiment, a central anticholinergic agent is used as an anticholinergic agent.
  • Central anticholinergic agents include, for example, anticholinergic Parkinson's disease treatments such as trihexyphenidyl, biperidene and pyroheptin, synthetic antimuscarinic agents such as cyclopentrate, and belladonnanes such as atropine and scopolamine. Alkaloids etc. are mentioned.
  • trihexyphenidyl is a drug that has been used for 64 years, and its price is about 5 to 6 yen, so it is considered safe and convenient.
  • peripheral anticholinergic agents include alkylated derivatives of belladonna alkaloids such as methyl atropine and butyl scopolamine.
  • the drug according to this embodiment is administered to PTSD patients in an amount effective for the prevention, improvement, or treatment of nightmares.
  • the daily dose of the anticholinergic agent can be appropriately adjusted according to the action of the anticholinergic agent.
  • the anticholinergic agent can be administered at the same dose that is already conventionally used.
  • the daily dose of the anticholinergic agent is about 1 mg to 10 mg, particularly 1 mg to 5 mg, or 2 mg.
  • the drug according to this embodiment can be administered in 1 to 3 divided doses per day.
  • the drug is administered before going to bed, in which case the number of doses may be once a day.
  • the drug according to this embodiment may contain an optional component in addition to the anticholinergic agent.
  • the drug may contain a pharmaceutically active ingredient other than the anticholinergic agent, and may contain a stabilizer or an excipient.
  • the dosage form of the medicine concerning this embodiment is not specifically limited, For example, it may be a tablet or an injection.
  • One embodiment of the present invention relates to a method for preventing, ameliorating or treating nightmares in PTSD patients.
  • an anticholinergic agent is administered to PTSD patients.
  • a drug that prevents, ameliorates, or treats a nightmare in the above PTSD patient and contains an anticholinergic agent can be administered to the PTSD patient.
  • the dosage and administration method the above methods can be used.
  • the inventor presumes that the nightmare is due to the close relationship with acetylcholine (ACh). That is, in REM sleep, ACh secretion increases from the time of awakening. Further, the present inventor believes that an increase in ACh transmission in the acetylcholine memory-related circuit (ACh-MC circuit) occurs in PTSD. The present inventor hypothesized that the nightmare was caused by weighting the excitement of these ACh pathways. The present inventor will refer to the state in which the excitement of the ACh-MC circuit is added to the REM sleep as PTSD-REM sleep. Nightmares in PTSD patients are thought to occur during this PTSD-REM sleep.
  • Arita Hideho “System ⁇ neurophysiology of substance in brain Neuroscience of mentality and Vigor”, Chugai Medical, Tokyo, page 167, describes as follows. That is, it is described that when the ACh basal ganglia myelto nucleus is stimulated, the arterial endothelial cells and the astrocyte muscarinic receptor surrounding the endothelial cells are stimulated, resulting in increased blood flow in the brain cortex and transformation of the BBB. ing. This description led to new discoveries regarding PTSD. That is, it was considered that the abnormal excitation of Ch4 (Meinert nucleus), which is the largest among the eight ACh nuclei in the brain of PTSD patients, is greatly related to the generation mechanism of PTSD.
  • Ch4 Meinert nucleus
  • the present inventor constructed a mechanism for generating PTSD from this idea. That is, in a PTSD patient, the acetylcholine nerve nucleus (Ch1: medial septal nucleus, Ch2: broker diagonal belt leather nucleus, Ch4: Meinert nucleus) shown in FIG.
  • the memory-related circuit ACh-Memory-Related Circuit: ACh-MC
  • ACh-MC ACh-Memory-Related Circuit
  • Rapid Eye Movement Sleep (REM sleep, Aserinsky & Kleitman, 1953).
  • this REM sleep is said to be caused by Ch5 (leg bridge tegmental nucleus: PPN) and Ch6 (dorsal outer tegmental nucleus: LDT) among the eight acetylcholine neurons in the brain. (Espana & Scammell, Sleep. 2004).
  • nuclei are located in the brainstem, and are said to regulate the on / off of REM sleep in association with the blue spotted nucleus, which is the surrounding noradrenergic nerve, and the raphe nucleus, which is the serotonin nerve (Espana & Scammell , Sleep, 2004).
  • 220 is the acetylcholine nucleus of Ch5 and Ch6. Moreover, it is said that the amount of acetylcholine secretion in the brain is higher in REM sleep than in awakening (Jasper & Tessier, 1971).
  • FIG. 3 shows the amount of acetylcholine secreted during REM sleep in a normal person and a PTSD patient, 310 indicates a REM sleep time in a normal person, and 320 indicates a REM sleep time in a PTSD patient.
  • the patient with PTSD was given 2 mg of trihexyphenidyl every day before going to bed. It was confirmed that trihexyphenidyl has a fast action, and that the effect appears 1 hour to 1 hour and a half after taking.
  • Table 1 shows the evaluation results (scores) for seven patients in the first test.
  • Table 2 shows the evaluation results (scores) for 18 patients in the second test.
  • the frequency score of 0 is never (never)
  • the score 1 is 1-2 times a month (once or twice a month)
  • the score 2 is 1-2 times a week (once or twice a week) )
  • Score 3 represents several times a week (several times a week), and score 3 represents almost every day (daily ormost every day).
  • the intensity score is 0 (none)
  • the score 1 is mild (mild)
  • the score 2 is moderate (moderate)
  • the score 3 is severe
  • a score of 4 represents extreme.
  • the average nightmare frequency score was 2.28 before the start of trihexyphenidyl administration, but after the start of trihexyphenidyl administration. Improved to 0.42.
  • the average nightmare intensity score was 2.42 before the start of trihexyphenidyl administration, but improved to 0.28 after the start of trihexyphenidyl administration.
  • the average nightmare frequency score was 2.72 before the start of trihexyphenidyl administration, but improved to 0.22 after the start of trihexyphenidyl administration. did.
  • the average nightmare intensity score was 3.11 before the start of trihexyphenidyl administration, but improved to 0.22 after the start of trihexyphenidyl administration. Thus, the prevention, improvement, or therapeutic effect of the nightmare by administration of an anticholinergic agent was clearly confirmed.

Abstract

ＰＴＳＤ患者における悪夢を有効に予防、改善、又は治療する。ＰＴＳＤ患者において悪夢を予防、改善、又は治療する薬剤であって、抗コリン剤を含有することを特徴とする。中枢性抗コリン剤がＰＴＳＤ患者における悪夢に対して極めて有効であることを発見した。その効果は極めて高く、有効率は完全寛解が９２％、不完全寛解８％で、合わせるとほぼ１００％であった。また、世界的にまだ解明されていない悪夢の発生機序も発見した。

Description

ＰＴＳＤ患者において悪夢を予防、改善、又は治療する薬剤
　本発明は、ＰＴＳＤ患者において悪夢を予防、改善、又は治療する薬剤に関する。
　ＰＴＳＤ（外傷後ストレス障害）は、死亡や重症に至るような事故や犯罪被害、災害、強姦、虐待などを、直接体験したり身近に目撃したりすることによって生じる。その症状は幅広く、フラッシュバックのような解離反応、悪夢のような睡眠障害、うつ病症状のような認知や気分の異常、等が知られている。近年、中東等における紛争の増加に伴い、紛争に関わった人たちがＰＴＳＤに苦しむことが大きな問題となっている。
　これまで、多くの研究者によりＰＴＳＤの様々な症状に対する薬物療法が発表されてきた。例えば、αブロッカー、βブロッカー、コルチゾール、オピオイド、Ｄ－シクロセリン、ＳＳＲＩ、ケタミン等の有効性が報告されてきた。ケタミンには速効性があると報告されているが、この薬は麻酔薬であり、使用には多くの問題がある。それ以外の薬は作用機序が不明瞭であり、効果の発現が不確実であって速効性もない。
十河勝正「外傷体験・フラッシュバックのトリヘキシフェニジル（アーテン（Ｒ））を用いた薬物療法」、原田誠一ほか編「メンタルクリニックでの主要な精神疾患への対応（２）不安障害、ストレス関連障害、身体表現性障害、嗜癖症、パーソナリティ障害（外来精神科診療シリーズ）」、第１５６頁
　ＰＴＳＤのそれぞれの症状に対して、より有効な薬剤が求められていた。本発明者は、抗コリン剤がフラッシュバックのような解離反応の予防において極めて高い有効性及び速効性を有していることを以前見出している（非特許文献１）。しかしながら、悪夢のような睡眠障害に対して十分に有効な薬剤は未知のままであった。
　本発明は、ＰＴＳＤ患者における悪夢の予防、改善又は治療に対して有効な薬剤を提供することを目的とする。
　本発明の目的を達成するために、例えば、本発明の薬剤は以下の構成を備える。すなわち、ＰＴＳＤ患者において悪夢を予防、改善、又は治療する薬剤であって、抗コリン剤を含有することを特徴とする。
　ＰＴＳＤ患者における悪夢を有効に予防、改善、又は治療することができる。
ＰＴＳＤ患者の脳内状態に関する仮説の説明図。 ＰＴＳＤ患者における悪夢の発生機序に関する仮説の説明図。 正常者及びＰＴＳＤ患者における睡眠図。
　以下、本発明の実施形態を説明する。ただし、本発明の範囲は以下の実施形態に限定されない。
　本発明の一実施形態に係る薬剤は、ＰＴＳＤ患者において悪夢を予防、改善、又は治療する薬剤であって、抗コリン剤を含有する。
　本明細書において、悪夢の予防とは、薬剤の投与後に悪夢を見ることを防ぐ又は悪夢を見る可能性を低くすることを意味する。悪夢の改善とは、悪夢を見るＰＴＳＤ患者において、薬剤の投与後に悪夢を見る頻度を下げる又は悪夢の強度を下げることを意味する。また、悪夢の治療とは、悪夢を見るＰＴＳＤ患者において、薬剤の投与後に薬剤の投与後に悪夢を見ることを防ぐ又は悪夢を見る可能性を低くすることを意味する。
　抗コリン剤は、抗ムスカリン様作用を有する薬剤であって、副交感神経遮断薬とも呼ばれる。抗コリン剤としては、中枢に移行し中枢作用を示す中枢性抗コリン剤であっても、中枢への移行性が低く通常は中枢作用を示さない末梢性抗コリン剤であってもよい。中枢に移行しやすいほど効果が高まると考えられることから、一実施形態においては抗コリン剤として中枢性抗コリン剤が用いられる。中枢性抗コリン剤としては、例えば、トリヘキシフェニジル、ビペリデン及びピロヘプチンのような抗コリン性のパーキンソン病治療薬、シクロペントラートのような合成抗ムスカリン様作用薬、アトロピン及びスコポラミンのようなベラドンナアルカロイド類、等が挙げられる。特に、トリヘキシフェニジルは、既に６４年間にわたって使用されてきた薬物であり、薬価も５～６円程度と安価なことから、安全かつ利便性が高いと考えられる。
　一方で、後述するように、ＰＴＳＤ患者においては血液脳関門（Blood Brain Barrier: ＢＢＢ）が変容しているものと考えられ、このため中枢への移行性が低い末梢性抗コリン剤もＰＴＳＤ患者においては中枢に移行する傾向がある。このため、抗コリン剤として末梢性抗コリン剤を用いることもできる。末梢性抗コリン剤としては、例えばメチルアトロピン及びブチルスコポラミンのような、ベラドンナアルカロイド類のアルキル化誘導体等が挙げられる。
　本実施形態に係る薬剤は、ＰＴＳＤ患者に対して悪夢の予防、改善、又は治療に有効な量で投与される。抗コリン剤の１日投与量は、抗コリン剤の作用に合わせて適宜調整することができる。例えば、抗コリン剤を既に慣用されているのと同じ用量で投与することができる。一例を挙げると、抗コリン剤としてトリヘキシフェニジルを用いる場合、抗コリン剤の一日投与量は１ｍｇ～１０ｍｇ程度であり、特に１ｍｇ～５ｍｇであってもよく、２ｍｇであってもよい。
　本実施形態に係る薬剤は１日に１～３回に分けて投与することができる。一実施形態においては、薬剤は就寝前に投与され、この場合投与回数は１日１回であってもよい。
　本実施形態に係る薬剤は、抗コリン剤の他に任意の成分を含んでいてもよい。例えば、薬剤が、抗コリン剤以外の医薬有効成分を含んでいてもよいし、安定化剤又は賦形剤等を含んでいてもよい。本実施形態に係る薬剤の剤形は特に限定されず、例えば錠剤又は注射剤等でありうる。
　本発明の一実施形態は、ＰＴＳＤ患者における悪夢を予防、改善、又は治療する方法に係る。この方法においては、ＰＴＳＤ患者に対して抗コリン剤が投与される。この際には、上記のＰＴＳＤ患者において悪夢を予防、改善、又は治療する薬剤であって、抗コリン剤を含有する薬剤を、ＰＴＳＤ患者に対して投与することができる。投与量及び投与方法としては、上記の方法を用いることができる。
［作用機序］
　既に説明したように、ＰＴＳＤ患者における悪夢に対して、確実性、速効性、及び高い有効率を併せ持ち、作用機序が明確である薬物は世界的にまだ見出されてなかった。しかしながら、下記実施例に示すように、抗コリン薬がＰＴＳＤ患者においてフラッシュバックのみならず悪夢に対しても著効することが、本発明者により確認された。
　抗コリン薬は、悪夢に対して単に有効であるのみならず、その有効性はフラッシュバックに対する有効性よりもずっと大きいことが確認された。この減少について、本発明者は、悪夢がアセチルコリン（ＡＣｈ）と密接な関係にあることが原因であると推定している。すなわち、ＲＥＭ睡眠においては、覚醒時よりＡＣｈ分泌が増加している。また、本発明者は、ＰＴＳＤにおいてはアセチルコリン記憶関連回路（ＡＣｈ－ＭＣ回路）におけるＡＣｈ伝達増加が起きているものと考えている。これらのＡＣｈ経路の興奮が加重することにより、悪夢が生じたものと、本発明者は仮説を立てた。本発明者は、このようにＲＥＭ睡眠にＡＣｈ－ＭＣ回路の興奮が加重された状態をＰＴＳＤ－ＲＥＭ睡眠と呼ぶことにする。ＰＴＳＤ患者における悪夢は、このＰＴＳＤ－ＲＥＭ睡眠時に起こると考えられる。そして、悪夢時には脳内のアセチルコリン動態がこのような状態にあるために、抗コリン作用に対する反応が敏感になっていることが考えられる。この発生機序は、本発明者が新しく発見した仮説である。以下、この点についてより詳しく説明する。
　この仮説の発見のヒントは、フラッシュバックに長年悩まされてきたＰＴＳＤの患者が腹痛を訴えて、ＢＢＢを透過しないと考えられる末梢性抗コリン剤である臭化ブチルスコポラミン（ＳＢ）と抗生物質の入った点滴を受けたところ、フラッシュバックが消失した臨床事例に遭遇したことにある。このＰＴＳＤ患者のフラシュバックはかなり重症で、極めて異常な変化がこの患者の脳内に起こっていたと考えられる。つまり、脳の極めて異常な変化がＢＢＢの変容を起こし、本来はＢＢＢを透過しないＳＢがＢＢＢを透過して脳内に移行したことをきっかけとして、フラッシュバックが消失したものと推測した。
　この大きなヒントを与えてくれた貴重な臨床事例を理解し解明するためには、ＢＢＢが変容することが必要である。有田秀穂著、"System neurophysiology of substance in brain Neuroscience of mentality and Vigor"、中外医学社、東京、第１６７頁には、以下のように記載されている。すなわち、ＡＣｈの大脳基底核マイネルト核が刺激されると、細動脈の内皮細胞と内皮細胞を取り囲むアストロサイトムスカリン受容体を刺激し、脳皮質の血流量増加とＢＢＢの変容が起こることが記載されている。この記述からＰＴＳＤに関する新しい発見を導く事ができた。すなわち、ＰＴＳＤの患者の脳における、脳の８個のＡＣｈ核の中で一番大きいＣｈ４（マイネルト核）の異常興奮が、ＰＴＳＤの発生機序に大きく関わっていると考えた。
　本発明者は、この考えからＰＴＳＤの発生機序を構築した。すなわち、ＰＴＳＤ患者においては、図１に示す、アセチルコリン神経核（Ｃｈ１：内側中隔核、Ｃｈ２：ブローカ対角帯革核、Ｃｈ４：マイネルト核）と、これに双向性結合している海馬・扁桃体と、で構成される記憶関連回路（ACh-Memory-Related Circuit：ＡＣｈ－ＭＣ）の異常興奮・ＡＣｈの異常分泌増加が起こっているものと考えた。図２において、２１０は前頭部基底にあるＣｈ１，Ｃｈ２，Ｃｈ４を示し、Ｃｈ１，Ｃｈ２核は海馬へ、Ｃｈ４核は扁桃体へ双向性の神経伝達をしている。
　一方、人間の睡眠は脳波で調べると覚醒→１度→２度→３度→４度と睡眠の深度が深まる。また、睡眠中に脳波上は覚醒しているが眠っているという状態が見られ、この時には急速眼球運動が起こる。この睡眠状態はRapid Eye Movement Sleep（ＲＥＭ睡眠、Aserinsky & Kleitman, 1953）と名付けられている。正常者においてこのＲＥＭ睡眠は、脳の中に存在する８個のアセチルコリン神経核のうち、Ｃｈ５（脚橋被蓋核：ＰＰＮ）とＣｈ６（背側外側被蓋核：ＬＤＴ）によって発生すると言われている（Espana & Scammell, Sleep. 2004）。これらの核は脳幹部にあり、周囲のノルアドレナリン神経である青斑核とセロトニン神経である縫線核と関連しながら、ＲＥＭ睡眠のｏｎ／ｏｆｆを調整しているといわれている（Espana & Scammell, Sleep, 2004）。図２において、２２０はＣｈ５，Ｃｈ６のアセチルコリン核である。また、脳内のアセチルコリン分泌量はＲＥＭ睡眠時において覚醒時よりも多いといわれている（Jasper & Tessier, 1971）。
　本発明者は、ＰＴＳＤ患者における悪夢（ＰＴＳＤ－ＲＥＭ睡眠）は、正常者にも存在するＲＥＭ睡眠に、Ａｃｈ－ＭＣの異常興奮によるアセチルコリン伝達増加が加重したものであるとの仮説を立てた。図３は正常者及びＰＴＳＤ患者におけるＲＥＭ睡眠時のアセチルコリン分泌量を示し、３１０は正常者のＲＥＭ睡眠時、３２０はＰＴＳＤ患者のＲＥＭ睡眠時を示す。
　この仮説に基づいて中枢性抗コリン剤であるトリヘキシフェニジルをＰＴＳＤの２５症例に投与したところ、悪夢に対して極めて有効であった。この治験結果は、本発明者の仮説の整合性を証明している。すなわち、抗コリン薬を投与すると、第１段階ではＰＴＳＤ－ＲＥＭ睡眠が抑制されて悪夢が消えるが、普通の嫌な夢は見る。投薬を続けると第２段階となり、２～３日目に普通の夢も消える。さらに投薬を続けると第３段階となり、夢ではないが嫌な体験感覚を感じたと患者からは報告された。夢は視覚体験である一方、ここで感じられたのは非視覚体験感覚であるものと思われる。
　ＰＴＳＤ患者に対して、毎日、トリヘキシフェニジル２ｍｇを就寝前に服用させた。トリヘキシフェニジルは作用が速く、服用後１時間～１時間半程度で効果が出現することが確認された。
　投与開始前及び投与開始後３ヶ月～６ヶ月の時点において、ＣＡＰＳ（ＰＴＳＤ臨床診断面接尺度）に従って悪夢（Ｂ－２）の頻度及び強度を評価した。表１には、第１の試験における７名の患者に対する評価結果（スコア）を示す。また、表２には、第２の試験における１８名の患者に対する評価結果（スコア）を示す。表１，２において、頻度スコア０は全くないこと(never)を、スコア１は月に１～２回(once or twice a month)、スコア２は週に１～２回(once or twice a week)、スコア３は週に数回(several times a week)、スコア３はほとんど毎日(daily or almost every day)を表す。また、表１，２において、強度スコア０はないこと(none)を、スコア１は軽微であること(mild)を、スコア２は中程度であること(moderate)を、スコア３は重度であること(severe)を、スコア４は激しいこと(extreme)を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表１，２に示すように、第１の試験において、悪夢の頻度スコアの平均は、トリヘキシフェニジル投与開始前においては２．２８であったのに対して、トリヘキシフェニジル投与開始後には０．４２に改善した。また、悪夢の強度スコアの平均は、トリヘキシフェニジル投与開始前においては２．４２であったのに対して、トリヘキシフェニジル投与開始後には０．２８に改善した。同様に、第２の試験において、悪夢の頻度スコアの平均は、トリヘキシフェニジル投与開始前においては２．７２であったのに対して、トリヘキシフェニジル投与開始後には０．２２に改善した。また、悪夢の強度スコアの平均は、トリヘキシフェニジル投与開始前においては３．１１であったのに対して、トリヘキシフェニジル投与開始後には０．２２に改善した。このように、抗コリン剤の投与による悪夢の予防、改善、又は治療効果が明確に確認された。
　また、第１及び第２の試験においては、悪夢の完全寛解（３か月以上安定して生活に支障をきたさない状態）が９２％の患者において達成され、残りの８％の患者においても不完全寛解（以前よりは改善しているがストレスが加わると悪化する状態）が達成されるという、極めて良好な成績が得られた。なお、フラッシュバックに対するトリヘキシフェニジルの効果は完全寛解が５６％、不完全寛解が４４％であって、悪夢に対する抗コリン剤の効果は極めて驚くべきものである。
　トリヘキシフェニジル（等価換算４）以外にも、同じ中枢性抗コリン剤であり強力な抗コリン作用を有しているビペリデン（等価換算２）及びピロヘプチン（等価換算４）も、悪夢に著効するであろうことは容易に理解できる。

Claims (3)

  1. 　ＰＴＳＤ患者において悪夢を予防、改善、又は治療する薬剤であって、
    　抗コリン剤を含有することを特徴とする薬剤。
  2. 　前記抗コリン剤が、中枢性抗コリン剤であることを特徴とする、請求項１に記載の薬剤。
  3. 　前記抗コリン剤が、トリヘキシフェニジル、ビペリデン、ピロヘプチン、又はブチルスコポラミンから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の薬剤。
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