WO2018061201A1 - 光治療システム - Google Patents

光治療システム Download PDF

Info

Publication number
WO2018061201A1
WO2018061201A1 PCT/JP2016/079124 JP2016079124W WO2018061201A1 WO 2018061201 A1 WO2018061201 A1 WO 2018061201A1 JP 2016079124 W JP2016079124 W JP 2016079124W WO 2018061201 A1 WO2018061201 A1 WO 2018061201A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
photosensitizer
infrared absorbing
phototherapy
light
living body
Prior art date
Application number
PCT/JP2016/079124
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
英一 小関
功 原
祐司 守本
広紀 辻本
信介 野村
顕成 檜
広夫 内田
Original Assignee
株式会社島津製作所
国立大学法人名古屋大学
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 株式会社島津製作所, 国立大学法人名古屋大学 filed Critical 株式会社島津製作所
Priority to PCT/JP2016/079124 priority Critical patent/WO2018061201A1/ja
Priority to JP2018541850A priority patent/JPWO2018061201A1/ja
Publication of WO2018061201A1 publication Critical patent/WO2018061201A1/ja

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/06—Radiation therapy using light
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to a phototherapy method for irradiating a living body to which a photosensitizer is administered, and a phototherapy system used therefor.
  • Surgical removal of malignant tumors is basically based on a safe removal margin.
  • cancers that often infiltrate diffusely lung cancer, stomach cancer, glioma, etc.
  • tumors located near nerves or blood vessels, such as metastatic spinal tumors often do not have a sufficient margin for resection and can contribute to local recurrence.
  • Photodynamic therapy has attracted attention as a minimally invasive treatment method that can be applied to malignant tumors that are difficult to remove surgically.
  • photosensitizers called photosensitizers are administered into the body and accumulated in the target biological tissue, and then the photosensitizers are excited by irradiating laser light of a specific wavelength to target cells in the target tissues. It is a treatment method that leads to death.
  • Patent Document 1 An example of using nanoparticles containing indocyanine green (ICG) (Patent Document 2) has been reported.
  • Theranostics which combines diagnosis by molecular imaging (Therapeutics) and treatment (Diagnostics), is expected to be applied as a minimally invasive and highly efficient medical system.
  • a lesion site is determined by imaging near-infrared fluorescence emitted by laser irradiation of ICG-containing nanoparticles administered in vivo, and PDT is performed by focusing the laser beam on the lesion site. Methods and systems are disclosed.
  • the phototherapy apparatus for implementing PDT, monitoring the fluorescence from a photosensitizer is disclosed.
  • An object of the present invention is to provide a phototherapy method with high tumor removal efficiency and high safety to a living body, and a phototherapy system used therefor.
  • the present inventors have found that there is a very high correlation between the temperature of the irradiated site during phototherapy and the tumor growth inhibitory effect, and have reached the present invention.
  • a photosensitizer that selectively accumulates at a lesion site is administered to a living body, and the accumulation site is irradiated with excitation light for exciting the photosensitizer.
  • the temperature of the light irradiation part of the living body is measured.
  • the irradiation intensity of the excitation light is adjusted based on the temperature measurement result of the light irradiation site. It is preferable that the irradiation intensity of the excitation light is adjusted so that the temperature of the light irradiation site is 43 ° C. to 50 ° C.
  • the photosensitizer After the photosensitizer is administered to the living body, it is preferable to confirm the site where the photosensitizer is accumulated by fluorescence imaging, photoacoustic imaging or the like before performing the treatment by light irradiation.
  • the photosensitizer accumulation site and selectively irradiating the accumulation site that is, the lesion site, the phototherapy efficiency can be improved and the amount of light irradiated to the normal site can be reduced.
  • the phototherapy system of the present invention includes a photosensitizer that selectively accumulates in a lesion site of a living body, and a phototherapy device.
  • the phototherapy device includes a light irradiation unit for irradiating the living body with excitation light for exciting the photosensitizer, and a temperature measurement unit for measuring the temperature of the light irradiation site of the living body. It is preferable that the phototherapy device is configured to be capable of adjusting the light intensity irradiated from the light irradiation unit to the living body based on the temperature data obtained by the temperature measurement unit.
  • the phototherapy device further includes an imaging unit that captures a fluorescence or photoacoustic signal from the photosensitizer, and an image processing unit that generates image data based on the signal obtained by the imaging unit.
  • part of a photosensitizer can be confirmed by fluorescence imaging, photoacoustic imaging, etc. before the treatment by light irradiation.
  • the imaging unit is configured to image near-infrared fluorescence from the photosensitizer.
  • the photosensitizer administered to a living body preferably contains a near-infrared absorbing organic molecule having a near-infrared absorbing functional group that absorbs near-infrared light having a wavelength of 700 to 1000 nm.
  • a near-infrared absorbing organic molecule having a near-infrared absorbing functional group that absorbs near-infrared light having a wavelength of 700 to 1000 nm Preferable examples of the near infrared absorbing functional group include groups derived from indocyanine green.
  • the photosensitizer is, for example, nanoparticles having a particle diameter of 20 to 200 nm.
  • the nanoparticles are composed of a molecular assembly including an amphiphilic block polymer having a hydrophilic block chain having 10 or more sarcosine units and a hydrophobic block chain having 10 or more lactic acid units, for example.
  • Near-infrared absorbing organic molecules may be contained in the molecular assembly together with the amphiphilic block polymer as a hydrophobic polymer in which a near-infrared absorbing functional group is bonded to a polymer chain containing 10 or more lactic acid units.
  • the phototherapy system of the present invention can accurately determine a lesion site by visualizing the lesion site and can effectively treat the determined site.
  • a photosensitizer that selectively accumulates on a lesion site of a living body is administered to the living body, and the photosensitizer is irradiated with excitation light to excite the photosensitizer. Then, the temperature of the excitation light irradiation site is measured.
  • the phototherapy system includes a photosensitizer that selectively accumulates at a lesion site in a living body, and a phototherapy device.
  • the phototherapy device includes a light irradiation unit for irradiating the living body with excitation light for exciting the photosensitizer, and a temperature measurement unit for measuring the temperature of the light irradiation site of the living body.
  • the photosensitizer used in the present invention is not particularly limited, and various sensitizers applicable to photodynamic therapy can be used. Among them, a photosensitizer that selectively accumulates at a lesion site such as a cancer lesion or a vascular lesion is preferably used. Examples of the photosensitizer that selectively accumulates at the lesion site include those obtained by binding a near-infrared fluorescent dye such as phthalocyanine to an antibody that specifically binds to the lesion site (see WO2013 / 9475), Examples thereof include nanoparticles of 20 to 200 nm.
  • Nanoparticles have a property (enhanced permeability and retention; EPR effect) that they easily accumulate in vascular lesion sites such as tumor sites, inflammatory sites, arteriosclerotic sites, and angiogenic sites. These photosensitizers contribute to both the diagnosis of a lesion site by molecular imaging such as fluorescence imaging and photoacoustic imaging and the treatment by light irradiation to the accumulation site in the body.
  • nanoparticles containing a near-infrared absorbing organic molecule having a near-infrared absorbing functional group that absorbs near-infrared rays having a wavelength of 700 to 1000 nm are preferable.
  • Near-infrared absorber Near-infrared absorber
  • Visible light 400 to 700 nm
  • water absorption is large at wavelengths longer than 1000 nm, and light cannot travel through the living body.
  • the near-infrared wavelength region is also referred to as a “biological window” because it easily penetrates the living body. Therefore, near-infrared light having a wavelength of 700 to 1000 nm is used for optical measurement of living tissue.
  • Molecular imaging using near-infrared fluorescence can diagnose deep tumors, metastatic lymph nodes, and small local tumors.
  • a photosensitizer containing a near-infrared absorbing organic molecule can also act as a contrast agent for photoacoustic imaging, a lesion site can be diagnosed by photoacoustic imaging. If a photosensitizer containing a near-infrared absorbing organic molecule that absorbs near-infrared light and releases fluorescence or thermal energy is administered to a living body and molecular imaging is performed, information on the lesion site where the photosensitizer is accumulated can be obtained. It becomes possible to obtain accurately.
  • Examples of the near-infrared absorbing organic molecule contained in the photosensitizer include those having a mode in which a near-infrared absorbing group is bonded to a polymer (near-infrared absorbing polymer) and the near-infrared absorbing organic molecule itself (near-infrared absorbing agent). .
  • the near-infrared absorber a material that forms a long conjugated ⁇ -electron system by combining a plurality of aromatic rings through a conjugated system is used.
  • Specific examples include cyanine dyes, phthalocyanine dyes, naphthoquinone dyes, diimmonium dyes, and azo dyes.
  • cyanine is preferable because it has a high near-infrared extinction coefficient and can easily increase fluorescence intensity and photoacoustic signal intensity.
  • An example of a cyanine dye is represented by the following general formula (I).
  • R 1 and R 2 are each independently an optionally substituted alkyl group.
  • R 3 and R 3 ′ are a hydrogen atom or a group that is linked to each other to form a cyclic structure.
  • X is hydrogen or halogen.
  • Ring B and ring D are each a nitrogen-containing fused aromatic heterocyclic ring which may be the same or different.
  • a ⁇ is an anion, and m is 0 or 1.
  • Ring B and ring D are nitrogen-containing fused aromatic heterocycles which may be the same or different.
  • R 1 and R 2 have 1 to 20 carbon atoms, preferably 2 to 5 carbon atoms.
  • the substituent may be anionic.
  • the substituent include a carboxyl group, its ester and metal salt; a sulfonyl group, its ester and metal salt; and a hydroxyl group.
  • the metal salt may be an alkali metal salt or an alkaline earth metal salt.
  • the halogen can be Cl, Br and I.
  • R 1 and R 2 are an anionic group and takes a betaine structure as a whole molecule.
  • a ⁇ can be a halogen ion such as Cl ⁇ , Br ⁇ and I ⁇ , CIO 4 ⁇ , BF 4 ⁇ , PF 6 ⁇ , SbF 6 ⁇ , SCN ⁇ and the like.
  • Ring B and Ring D may each independently be a nitrogen-containing bicyclic or tricyclic aromatic heterocycle.
  • ring B and ring D are the same.
  • ring B the following structures are exemplified.
  • Preferred embodiments of ring D include the structures shown below.
  • R 4 and R 5 can both be hydrogen.
  • R 4 and R 5 may be linked to each other to form an aryl ring.
  • the aryl ring may be a benzene ring that may be substituted.
  • a preferred near-infrared absorber is an indocyanine compound represented by the following structural formula (II).
  • preferable near-infrared absorbers include ICG (formula III), IC7-1 (formula IV) and IR820 (formula below) in which both ring B and ring D are nitrogen-containing tricyclic aromatic heterocycles. V); IR783 (formula VI below) and IR806 (formula VII) below, wherein both ring B and ring D are nitrogen-containing bicyclic aromatic heterocycles; and ring B is a nitrogen-containing tricyclic aromatic heterocycle IC7-2 (formula VIII below), wherein ring C is a nitrogen-containing bicyclic aromatic heterocycle.
  • Near-infrared absorbing organic molecules may be encapsulated in photosensitizers as near-infrared absorbing agents, and near-infrared absorbing organic molecules in which infrared absorbing groups are bonded to other molecules are contained in the photosensitizer. May be.
  • the photosensitizer may contain a near-infrared absorbing organic molecule in a nanoparticle composed of a molecular assembly containing an amphiphilic block polymer.
  • an amphiphilic block polymer forms a molecular assembly together with a near infrared absorbing polymer; an amphiphilic block polymer to which a near infrared absorbing group is bonded is a molecule.
  • amphiphilic block polymer has a hydrophilic block chain and a hydrophobic block chain.
  • examples of polymers capable of forming nanoparticles exhibiting the EPR effect include amphiphilic block polymers having hydrophilic block chains having 20 or more sarcosine units and hydrophobic block chains having 10 or more lactic acid units.
  • the hydrophilic block chain of the amphiphilic block polymer is a hydrophilic molecular chain having 20 or more units (sarcosine units) derived from sarcosine (N-methylglycine). Sarcosine is highly water soluble.
  • polysarcosine since polysarcosine has an N-substituted amide, cis-trans isomerization is possible, and since there is little steric hindrance around the ⁇ -carbon, it has high flexibility. Therefore, by using a polysarcosine chain as a structural unit, a hydrophilic block chain having both high hydrophilicity and flexibility is formed.
  • the hydrophilic blocks of the adjacent block polymer are easily aggregated, and the self-aggregation property is enhanced, so that a molecular assembly is easily formed.
  • the upper limit of the number of sarcosine units in the hydrophilic block chain is not particularly limited, but is preferably 500 or less from the viewpoint of stabilizing the structure of the molecular assembly. If the number of sarcosine units is too large, the molecular assembly tends to lack stability.
  • the number of sarcosine units in the hydrophilic block chain is more preferably 30 to 300, and even more preferably 50 to 200.
  • all sarcosine units may be continuous, or the sarcosine units may be discontinuous as long as the properties of the above polysarcosine are not impaired.
  • the hydrophilic block chain has a monomer unit other than sarcosine, the monomer unit other than sarcosine is not particularly limited, and examples thereof include a hydrophilic amino acid or an amino acid derivative.
  • Amino acids include ⁇ -amino acids, ⁇ -amino acids, and ⁇ -amino acids, and are preferably ⁇ -amino acids.
  • hydrophilic ⁇ -amino acids include serine, threonine, lysine, aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • the hydrophilic block may have a sugar chain, a polyether or the like.
  • the hydrophilic block preferably has a hydrophilic group such as a hydroxyl group at the terminal (terminal opposite to the linker part with the hydrophobic block).
  • the hydrophilic block chain may be a straight chain or may have a branched structure.
  • each branch chain contains two or more sarcosine units.
  • the hydrophobic block chain has 10 or more lactic acid units (in this specification, this hydrophobic block chain having a lactic acid unit as a basic unit may be simply referred to as polylactic acid).
  • Polylactic acid has excellent biocompatibility and stability. Therefore, a molecular assembly obtained from a polymer containing polylactic acid as a building block is useful in applications to living bodies, particularly human bodies.
  • polylactic acid since polylactic acid has excellent biodegradability, it is rapidly metabolized and has low accumulation in tissues other than the lesion site in vivo. Therefore, a molecular assembly obtained from an amphiphilic substance having polylactic acid as a building block is very useful in terms of specific accumulation in vascular lesions and the like.
  • the hydrophobic block chain has 10 or more lactic acid units, a hydrophobic core is easily formed and the self-aggregation property is enhanced, so that a molecular assembly is easily formed.
  • the upper limit of the number of lactic acid units in the hydrophobic block chain is not particularly limited, but is preferably 100 or less from the viewpoint of stabilizing the structure of the molecular assembly.
  • the number of lactic acid units in the hydrophobic block is more preferably 20 to 80, and further preferably 30 to 50.
  • Adjustment of the chain length of polylactic acid is also preferable in that it contributes as a factor in shape control and size control of a molecular assembly obtained from an amphiphilic substance having polylactic acid as a building block.
  • all of the lactic acid units may be continuous or discontinuous.
  • the lactic acid unit constituting the hydrophobic block chain may be L-lactic acid or D-lactic acid. Further, L-lactic acid and D-lactic acid may be mixed. In the hydrophobic block chain, all lactic acid units may be continuous, or the lactic acid units may be discontinuous.
  • the monomer unit other than lactic acid contained in the hydrophobic block chain is not particularly limited, for example, hydroxy acid such as glycolic acid, hydroxyisobutyric acid, glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, proline, methionine, tyrosine, tryptophan,
  • hydroxy acid such as glycolic acid, hydroxyisobutyric acid, glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, proline, methionine, tyrosine, tryptophan
  • hydrophobic amino acids or amino acid derivatives such as glutamic acid methyl ester, glutamic acid benzyl ester, aspartic acid methyl ester, aspartic acid ethyl ester, and aspartic acid benzyl ester.
  • the hydrophobic block chain may be linear or may have a branched structure.
  • a compact hydrophobic core tends to be formed at the time of molecular assembly formation, and the density of the hydrophilic block chain tends to increase. Therefore, in order to form a core / shell type molecular assembly having a small particle size and high structural stability, the hydrophobic block chain is preferably linear.
  • the amphiphilic block polymer is obtained by bonding a hydrophilic block chain and a hydrophobic block chain.
  • the hydrophilic block chain and the hydrophobic block chain may be bonded via a linker.
  • the linker includes a lactic acid monomer (lactic acid or lactide), which is a structural unit of a hydrophobic block chain, or a functional group (for example, a hydroxyl group, an amino group, etc.) capable of binding to a polylactic acid chain and a sarcosine, which is a structural unit of a hydrophilic block.
  • a monomer for example, sarcosine or N-carboxysarcosine anhydride
  • a functional group for example, an amino group
  • the method for synthesizing the amphiphilic block polymer is not particularly limited, and a known peptide synthesis method, polyester synthesis method, depsipeptide synthesis method, or the like can be used.
  • an amphiphilic block polymer can be synthesized with reference to WO2009 / 148121 and the like.
  • the near-infrared absorbing polymer is a polymer in which a near-infrared absorbing group is bonded to a polymer chain.
  • a near-infrared absorbing group bonded to the above-mentioned amphiphilic block polymer may be used as a near-infrared absorbing polymer, and a near-infrared absorbing group is bonded to a polymer capable of forming a molecular assembly by self-assembly with the amphiphilic block polymer.
  • a thing may be used as a near-infrared absorbing polymer.
  • the near-infrared absorbing group those constituting a long conjugated ⁇ -electron system by using a plurality of aromatic rings bonded through a conjugated system are used.
  • Specific examples include functional groups derived from dyes such as cyanine dyes, phthalocyanine dyes, naphthoquinone dyes, diimmonium dyes, and azo dyes.
  • a group derived from a cyanine dye represented by the following general formula (I ′) is particularly preferable because of its high near infrared absorption coefficient.
  • R 1 , R 3 , R 3 ′ X, ring B, ring D, A ⁇ and m are the same as in formula (I).
  • R 2 ′ is an alkylene group obtained by removing one hydrogen atom from R 2 in the formula (I).
  • a preferable near-infrared absorbing group is preferably a group in which the alkyl group R 2 in the above formula (II) is replaced with an alkylene group R 2 ′.
  • Specific examples thereof include the alkyl group R 2 in the above formula (III) as an alkylene group R 2.
  • Examples thereof include those replaced with 2 ′, that is, an ICG group, an IC7-1 group, an IR820 group, an IR783 group, an IR806 group, and an IC7-2 group.
  • the structure of the polymer chain portion of the near infrared absorbing polymer is not particularly limited.
  • the polymer chain is preferably hydrophobic. If the near-infrared absorbing polymer is hydrophobic, it is easy to aggregate in the hydrophobic core of the molecular assembly, and nanoparticles with high fluorescence intensity and photoacoustic signal intensity due to near-infrared excitation light can be obtained.
  • the hydrophobic polymer chain preferably has a plurality of lactic acid units.
  • the main component may be a lactic acid unit (ie, a polylactic acid chain), or may have a hydrophilic block in addition to the hydrophobic block of a plurality of lactic acid units (ie, an amphiphilic block polymer chain).
  • the hydrophobic polymer chain of the near-infrared absorbing polymer preferably has 5 or more lactic acid units.
  • the number of lactic acid units in the hydrophobic polymer chain is more preferably 5 to 50, and further preferably 15 to 35. All lactic acid units may be continuous or discontinuous.
  • the structural unit and chain length of the hydrophobic polymer chain of the near-infrared absorbing polymer are basically the hydrophobicity in the above-mentioned amphiphilic block polymer. It can be determined from the same viewpoint as the molecular design of the block chain. In this way, since the affinity between the near-infrared absorbing polymer and the hydrophobic block chain of the amphiphilic block polymer is high, it is easy to obtain a molecular assembly including the near-infrared absorbing polymer in the hydrophobic core portion.
  • the polymer chain of the near infrared absorbing polymer does not exceed the length of the amphiphilic block polymer.
  • the polymer chain of the near infrared absorbing polymer preferably does not exceed twice the length of the hydrophobic block in the amphiphilic block polymer.
  • the near infrared absorbing group is preferably bonded to the terminal structural unit of the polymer chain.
  • n is an integer, preferably 5-50.
  • Nanoparticle formation A nanoparticle consists of the molecular assembly of the said amphiphilic block polymer formed so that the said near-infrared absorption organic molecule
  • nanoparticles containing a near-infrared absorbing organic molecule can be obtained by forming a molecular assembly of the amphiphilic block polymer.
  • the method for producing the nanoparticles is not particularly limited, and can be appropriately selected according to the size and characteristics of the nanoparticles, the type, properties, content, etc. of the near-infrared absorbing organic molecules to be supported. The formation of nanoparticles can be confirmed by observation with an electron microscope.
  • a film obtained by drying a solution containing an amphiphilic block polymer and a near-infrared absorbing organic molecule is brought into contact with an aqueous liquid so that the nanoparticles are contained in the aqueous liquid.
  • a method for obtaining a dispersed dispersion film method
  • a method for obtaining a dispersion by bringing the solution into contact with an aqueous liquid injection method.
  • a solution containing a component of a molecular assembly such as an amphiphilic block polymer or a near infrared absorbing organic molecule and a solvent is used.
  • the solvent is not particularly limited as long as it can dissolve the components of the molecular assembly.
  • a low boiling point solvent is preferably used.
  • the low boiling point solvent means a solvent having a boiling point at 1 atm of 100 ° C. or lower, preferably 90 ° C. or lower.
  • the solution used for forming the nanoparticles may contain components other than the amphiphilic block polymer, the near-infrared absorbing organic molecule, and the solvent.
  • a polymer other than the amphiphilic block polymer or near-infrared absorbing polymer may be included as a component of the molecular assembly.
  • the polymer other than the amphiphilic block polymer and the near infrared absorbing polymer include hydrophobic polymers.
  • hydrophobic polymers By adding a hydrophobic polymer, the formation of a hydrophobic core of a molecular assembly can be promoted, the volume of the hydrophobic core can be controlled, and the like.
  • a polymer equivalent to the polymer chain of the near-infrared absorbing polymer (not including a near-infrared absorbing group) can be used.
  • the nanoparticle dispersion obtained by the film method or the injection method can be directly administered to a living body as a photosensitizer. Further, the obtained dispersion liquid may be freeze-dried. As a freeze-drying treatment method, a known method can be adopted. For example, the nanoparticle dispersion liquid is frozen with liquid nitrogen or the like and sublimated under reduced pressure to obtain a freeze-dried nanoparticle product. This makes it possible to store the nanoparticles as a lyophilized product. If necessary, nanoparticles can be used for use by adding an aqueous liquid to the lyophilized product to obtain a dispersion of nanoparticles.
  • the concentration (mol%) of the near infrared absorbing organic molecule in the nanoparticles is preferably about 0.1 to 50 mol%.
  • the concentration of the near-infrared absorbing organic molecule is more preferably 0.5 mol% or more, and further preferably 5 mol% or more. If the concentration of the near-infrared absorbing organic molecule is too high, the structure of the molecular assembly tends to become unstable. Therefore, the concentration of near-infrared absorbing organic molecules in the nanoparticles is more preferably 40 mol% or less, and even more preferably 35 mol% or less.
  • the concentration of the near-infrared absorbing organic molecule per unit mass in the nanoparticles is preferably 1 to 100 ⁇ mol / g, more preferably 5 to 70 ⁇ mol / g, and further preferably 10 to 50 ⁇ mol / g.
  • the concentration of the near-infrared absorbing organic molecules in the nanoparticles is preferably 40 ⁇ mol / g or less, and more preferably 30 ⁇ mol / g or less.
  • the particle diameter of the nanoparticles used as the photosensitizer is preferably 20 to 200 nm. “Particle size” refers to the particle size that appears most frequently in the particle distribution, that is, the center particle size. When the particle diameter is smaller than 20 nm, it is difficult to encapsulate near infrared absorbing organic molecules at a high concentration in the molecular assembly, and when the particle diameter is larger than 200 nm, it is particularly useful as an injection when administered into a living body by injection. It may not be preferable.
  • the size of the nanoparticles can be measured by an observation method using a transmission electron microscope (TEM) or a dynamic light scattering (DLS) method.
  • TEM transmission electron microscope
  • DLS dynamic light scattering
  • the method for controlling the size of the nanoparticles includes a method for adjusting the chain length of the amphiphilic block polymer and the hydrophobic polymer, and a method for adjusting the blending amount of the hydrophobic polymer. As the blending amount of the hydrophobic polymer increases, the volume of the hydrophobic core of the molecular assembly increases, so that the nanoparticles tend to increase.
  • the living body to which the photosensitizer is administered is not particularly limited, and may be a human or non-human animal.
  • Non-human animals include mammals other than humans, more specifically primates, rodents (mouse, rat, etc.), rabbits, dogs, cats, pigs, cows, sheep, horses, and the like.
  • the method for administering the photosensitizer into the living body is not particularly limited, and any of systemic administration and local administration may be used. That is, the photosensitizer can be administered by any of injection, internal use, and external use.
  • the concentration of the photosensitizer in the administration solution is about 0.5 to 100 mg / mL, preferably 0.8 to 50 mg / mL, more preferably 1 to 20 mg / mL.
  • the time from administration of the photosensitizer to imaging and phototherapy can be appropriately determined according to the type of photosensitizer, the type of administration target, etc., for example, 3 to 48 hours after administration, or 1 It can be up to 24 hours.
  • the photosensitizer may not be sufficiently accumulated on the target, such as a cancerous lesion, or the signal may be too strong to clearly separate the administration target from other sites (background). There are cases where it is not possible.
  • nanoparticles may be excreted from the administration target.
  • the phototherapy device used in the phototherapy system of the present invention includes a light irradiation unit and a temperature measurement unit.
  • the light irradiation unit irradiates the living body with excitation light (for example, near infrared light) for exciting the photosensitizer.
  • a temperature measurement part measures the temperature of the light irradiation site
  • the therapeutic effect such as tumor removal is high, and side effects due to excessive temperature rise are unlikely to occur. Invasive phototherapy is possible.
  • the phototherapy device captures fluorescence and photoacoustic signals from the photosensitizer, and an image that generates image data based on signals obtained by the imaging unit. It is preferable to provide a generation unit. By imaging the distribution of the photosensitizer in the living body, it is possible to adjust the light irradiation position while confirming the lesion site where the photosensitizer is accumulated, so that phototherapy can be made more efficient.
  • FIG. 1 is a schematic block diagram of a configuration example of a phototherapy device.
  • a phototherapy device 10 in FIG. 1 includes an operation unit 2, a light irradiation unit 3, a temperature measurement unit 4, an imaging unit 5, an image processing unit 6, a display unit 7, and a control unit 8.
  • the operation unit 2 is used by an operator such as a doctor to make various settings for the phototherapy device 10.
  • the operation unit 2 operates a mode (diagnosis mode) for specifying a lesion area to be treated from the observation area and a mode (treatment mode) for irradiating the treatment target site specified in the diagnosis mode with light.
  • the user can switch.
  • the operation unit includes a switch for adjusting ON / OFF of light irradiation from the light irradiation unit 3 and an irradiation intensity, and a position adjusting unit for adjusting a light irradiation position from the light irradiation unit 3 to the living body.
  • the light irradiation position adjusting means may be a manual operation of a handpiece or the like, and may be configured to align the pointer with the image displayed on the display unit 7 in conjunction with the control unit 8.
  • the imaging unit 5 receives fluorescence and a photoacoustic signal from a photosensitizer administered to a living body.
  • the image processing unit 6 generates image data based on the signal obtained by the imaging unit.
  • infrared fluorescence imaging near-infrared light derived from a photosensitizer administered to a living body is detected by an imaging unit, and based on the image generated by the image processing unit, the tissue in which the photosensitizer is present is detected. Any device capable of observing the position and size may be used.
  • the imaging unit 5 captures a visible light image of the surrounding tissue in addition to near-infrared fluorescence.
  • the image processing unit generates a composite image of the visible light image of the lesion site and the near-infrared light image from the photosensitizer.
  • a specific example of a fluorescence imaging apparatus capable of generating a composite image of near-infrared fluorescence imaging and visible light imaging is a near-infrared light camera system LIGHTVISION manufactured by Shimadzu Corporation.
  • an LED or a laser light source having a peak wavelength at the excitation wavelength of a near-infrared fluorescent dye as a photosensitizer (for example, 780 nm in the case of ICG) is used.
  • the light irradiation unit 3 for phototherapy may also serve as an excitation light source for fluorescence imaging.
  • the excitation light for fluorescence imaging in the diagnostic mode has a lower output than the excitation light in the treatment mode. That is, in the diagnostic mode, the near-infrared fluorescent dye of the photosensitizer is excited and irradiated with relatively weak output light that emits fluorescence, and in the treatment mode, the near-infrared fluorescent dye is excited, and the temperature of the light irradiation site Is irradiated with light having a relatively strong output so that the temperature rises to a predetermined temperature. In the diagnosis mode, it is preferable that a wide observation area can be confirmed at a time. Therefore, it is preferable that the light irradiation range on the living body in the diagnosis mode is larger than the light irradiation range in the treatment mode.
  • the treatment mode treatment is performed by irradiating light from the light irradiation unit 3 to a site where the accumulation of the photosensitizer has been confirmed in the diagnosis mode.
  • the light irradiation part 3 irradiates the accumulation site
  • the excitation light is preferably laser light.
  • the light irradiation unit may include laser light guiding means (such as an optical fiber) and laser condensing means (such as a lens) in addition to the excitation light source that generates the laser. Specific examples of the means for irradiating laser light include various medical semiconductor laser devices.
  • the excitation light source may include a position adjusting means for adjusting the irradiation position of the excitation light to the lesion site.
  • the laser light generated by the excitation light source can be guided to the handpiece by an optical fiber or the like, condensed in the handpiece, and irradiated to the target.
  • the irradiation position may be adjusted in conjunction with the control unit and the display unit.
  • the light irradiation intensity is adjusted, for example, in the range of 100 to 2000 mW / cm 2 . As the light irradiation intensity increases, a photothermal reaction due to photoexcitation of the photosensitizer is induced, and a high therapeutic effect tends to be obtained. On the other hand, if the light irradiation intensity is excessively high, the temperature of the irradiated site and the surrounding living body rises, and side effects such as protein degeneration and burns of normal tissue may occur.
  • the phototherapy device includes the temperature measurement unit 4, and the temperature measurement unit 4 measures the temperature of the light irradiation site during the light irradiation in the treatment mode.
  • the temperature measuring method by the temperature measuring unit 4 may be a contact type or a non-contact type, but a non-contact type is preferable.
  • a non-contact type temperature measuring method a method of measuring a far-infrared radiation amount is common. It is preferable to use thermography because temperature imaging of the laser light irradiation region is possible. You may produce
  • the irradiation light intensity may be adjusted so that the temperature of the light irradiation site is 43 ° C. or higher while performing temperature measurement. From the viewpoint of enhancing the phototherapy effect and suppressing side effects due to excessive temperature rise, it is preferable to adjust the temperature of the light irradiation site in the range of 43 to 50 ° C.
  • the adjustment of the irradiation light intensity may be performed manually while checking the temperature, or the light irradiation intensity may be automatically adjusted so that the temperature of the light irradiation site is within a predetermined range.
  • feedback control may be performed by the control unit 8 based on the temperature measured by the temperature measurement unit 4 and the irradiation light intensity from the light irradiation unit 3.
  • the phototherapy system of the present invention can be a new methodology capable of reliably suppressing tumor growth, and can also treat cancer lesions that cannot be cured by standard treatment such as surgery, chemotherapy, and radiation therapy. .
  • the treatment methods of the present invention can also be used in combination with these standard treatments. For example, it is possible to diagnose and treat infiltrates and metastases remaining in the margins that cannot be completely removed by surgery, using a minimally invasive method, reducing the risk of recurrence, and reducing the risk of multidisciplinary treatment. Dramatically improve the prognosis of
  • the phototherapy method of the present invention can be repeatedly performed.
  • Example 1 Verification of phototherapy effect of photosensitized nanoparticle-administered cancer-bearing mice] (Preparation of photosensitized nanoparticles (ICG lactosomes)) Fluorescence composed of polysarcosine-polylactic acid amphiphilic block polymer (PSar 70 -PLLA 30 ) and polylactic acid bound with indocyanine green (ICG-PLLA 30 ) according to Experimental Example 2 of WO2012 / 128326 Dye-encapsulated nanoparticles (ICG lactosomes) were prepared.
  • PSar 70 -PLLA 30 polysarcosine-polylactic acid amphiphilic block polymer
  • ICG-PLLA 30 polylactic acid bound with indocyanine green
  • the obtained ICG lactosome had an ICG-PLLA 30 content of 20 mol% (27 ⁇ mol / g), and a particle size measured by dynamic light scattering measurement (Malvern Instruments, Zetasizer Nano) was about 30 nm.
  • Tumor volume V 4 ⁇ / 3 ⁇ abc
  • an ICG-derived fluorescence from a tumor of an ICG lactosome-administered mouse was photographed under conditions of an exposure time of 0.5 seconds, an excitation light wavelength of 780 nm, and a fluorescence wavelength of 845 nm. It was confirmed that ICG lactosome was selectively accumulated.
  • the tumor site was irradiated with laser light while measuring the temperature of the tumor surface with a digital radiation temperature sensor (manufactured by Keyence, FT-H10).
  • the laser irradiation diameter is 10 ⁇ 15 mm
  • the irradiation time was 100 to 1000 seconds.
  • the time course of the tumor surface temperature during laser irradiation of each mouse is shown in FIG.
  • Tumor volume change Tumor volume after laser irradiation was measured daily. The results are shown in FIG. In the test group in which the laser irradiation was not performed and the test group in which the laser irradiation intensity was 250 mW / cm 2 , the tumor volume was increased in any mouse. In the test group with a laser irradiation intensity of 1000 mW / cm 2 , the tumor volume of all mice was reduced. In the test group with irradiation intensity of 500 mW / cm 2 and the test group with 750 mW / cm 2 , the tumor volume increased and the tumor volume decreased (see FIG. 4). From these results, it can be seen that the higher the laser irradiation intensity, the higher the tumor treatment effect due to light irradiation, but the difference in the presence or absence of the effect even when the irradiation intensity is the same.
  • FIG. 5 is a plot of the maximum temperature of the tumor surface during laser irradiation divided into a test group with an increased tumor volume and a test group with a decreased tumor volume.
  • FIG. 6 is a plot of the temperature change graph of FIG. 2 divided into a tumor volume reduction group (solid line) and a tumor volume increase group (dotted line). As shown in FIGS. 5 and 6, the tumor volume reduction group has a maximum temperature reached at 43 ° C. or more at the time of laser irradiation, and the tumor volume increase group has a maximum temperature at the time of laser irradiation of 43 ° C. It turns out that it is less than.
  • the tumor treatment effect can be predicted by performing laser light irradiation while measuring the temperature of the light irradiation site.
  • the irradiation intensity of the excitation light so that the lesion site where the photosensitizer is accumulated falls within the predetermined temperature range, the therapeutic effect can be efficiently achieved while suppressing adverse effects on the living body due to excessive temperature rise.
  • FIG. 7 is a plot of ICG-derived fluorescence emission intensity measured by fluorescence imaging before laser irradiation in a test group with a laser irradiation intensity of 750 mW / cm 2 and the maximum temperature of the tumor surface during laser irradiation.
  • the correlation coefficient is 0.79, and it can be seen that the higher the fluorescence emission efficiency, the higher the maximum temperature reached. From this result, it is considered that the higher the amount of ICG lactosome accumulated as a photosensitizer at the tumor site, the higher the temperature due to laser irradiation, and the higher the therapeutic effect.
  • Example 2 Verification of the difference in the amount of heat depending on the presence or absence of a tumor
  • a non-tumor site of a cancer-bearing mouse was irradiated with a laser beam having an intensity of 750 mW / cm 2 .
  • FIG. 8 shows a thermogram when the tumor part is irradiated with laser light and when the non-tumor part is irradiated with laser light.
  • the temperature at the tumor site was raised to 43 ° C. or higher by laser irradiation, whereas the temperature at the non-tumor site was raised to 43 ° C. or higher although a temperature increase was observed due to laser light irradiation. It never happened.
  • ICG lactosome as a photosensitizer is photoexcited by laser irradiation to the tumor site, and the temperature rises accordingly, and the phototherapy effect is exhibited.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Radiation-Therapy Devices (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

光治療システムは、生体の病変部位に選択的に集積する光増感剤、および光治療装置を含む。光治療装置（１０）は、光増感剤を励起させるための励起光を生体に照射するための光照射部（３）と、生体の光照射部位の温度を測定する温度測定部（４）とを備える。光照射装置は、光増感剤からの蛍光または光音響信号を撮影する撮像部（５）、および撮像部で得られた信号に基づいて画像データを生成する画像処理部（６）をさらに備えていてもよい。

Description

光治療システム
　本発明は、光増感剤を投与した生体に光照射を行う光治療方法、およびそれに用いられる光治療システムに関する。
　悪性腫瘍の外科的摘出は、安全な切除縁で拡大摘出することを基本としている。しかし、びまん性に浸潤することの多いがん（肺がん、胃がん、神経膠腫等）では、組織間に腫瘍が入り込んでいることに起因して、外科的摘出が困難な症例が多い。また、転移性脊椎腫瘍のように神経や血管の近傍に位置する腫瘍は、十分な切除縁がとれない場合が多く、局所再発の一因となりうる。
　外科的摘出が困難な悪性腫瘍にも適用可能な低侵襲性の治療方法として、光線力学療法（Photodynamic therapy: PDT）が注目されている。ＰＤＴは、光増感剤と呼ばれる感光色素を体内に投与して標的となる生体組織に集積させた後に、特定波長のレーザ光を照射して光増感剤を励起させ、標的組織の細胞を死に至らせる治療方法である。
　腫瘍部位への選択的集積性の高い光増感剤を用いることにより、ＰＤＴの治療効果を高める試みがなされており、ポルフィリン誘導体やポルフィリンナノ粒子を用いる例（特許文献１）、ポリマーミセル内にインドシアニングリーン（ＩＣＧ）を含むナノ粒子を用いる例（特許文献２）等が報告されている。
　分子イメージングによる診断（Therapeutics）と治療（Diagnostics）とを融合させたセラノスティックス（Theranostics）は、低侵襲性かつ高効率の医療システムとしてその応用が期待されている。上記特許文献２では、生体内に投与されたＩＣＧ含有ナノ粒子へのレーザ照射により発せられる近赤外蛍光をイメージングすることにより病変部位を確定し、病変部位にレーザの焦点を合わせてＰＤＴを行う方法およびシステムが開示されている。特許文献３では、光増感剤からの蛍光をモニタしながらＰＤＴを実施するための光治療装置が開示されている。
ＷＯ２００５／０３７９２８号パンフレット ＷＯ２０１２／１２８３２６号パンフレット 特開２０１４－１１３２３２号公報
　ＰＤＴによる治療効果は、光増感剤の光励起に伴って発生する高反応性の酸素（一重項酸素）による細胞死であると考えられている。しかし、その治療メカニズムの詳細は未だ解明されておらず、十分な治療効果を上げるためのＰＤＴ施行条件や治療指針は見出されていない。
　生体の深部の腫瘍に対して光治療を行うためには、生体透過性の高い近赤外光を用いることが効果的である。しかし、赤外光は熱線であるため、過剰に照射した際には、正常組織のタンパク質変性や火傷等の副作用を生じる場合がある。一方、照射量が不十分な場合は腫瘍の増殖抑制効果が得られない。そのため、正常組織への副作用を最小限に抑制しつつ、高い治療効果を発揮可能な光治療方法の開発が求められている。
　本発明は、腫瘍の除去効率が高く、かつ生体への安全性の高い光治療方法、およびそれに用いる光治療システムの提供を目的とする。
　本発明者らは、光治療時の照射部位の温度と腫瘍増殖抑制効果との間に、極めて高い相関関係があることを見出し、本発明に至った。
　本発明の光治療方法では、病変部位に選択的に集積する光増感剤を生体に投与し、その集積部位に、光増感剤を励起させるための励起光を照射する。光照射の際に、生体の光照射部位の温度を測定する。好ましい形態では、光照射部位の温度測定結果に基づいて、励起光の照射強度を調整する。光照射部位の温度が、４３℃～５０℃となるように、励起光の照射強度が調整されることが好ましい。
　光増感剤を生体に投与した後、光照射による治療を実施する前に、蛍光イメージングや光音響イメージング等により、光増感剤の集積部位を確認することが好ましい。光増感剤の集積部位を確認した上で、その集積部位、すなわち病変部位に、選択的に光照射を行うことにより、光治療効率を向上できるとともに、正常部位への光照射量を低減できる。
　本発明の光治療システムは、生体の病変部位に選択的に集積する光増感剤、および光治療装置を含む。光治療装置は、光増感剤を励起させるための励起光を生体に照射するための光照射部と、生体の光照射部位の温度を測定する温度測定部とを備える。光治療装置は、温度測定部で得られた温度データに基づいて、光照射部から生体に照射する光強度を調整可能に構成されていることが好ましい。
　好ましい形態において、光治療装置は、光増感剤からの蛍光または光音響信号を撮影する撮像部、および撮像部で得られた信号に基づいて画像データを生成する画像処理部をさらに備える。この形態では、光照射による治療前に、蛍光イメージングや光音響イメージング等により、光増感剤の集積部位を確認できる。近赤外蛍光イメージングを行う場合、撮像部は、光増感剤からの近赤外蛍光を撮像するように構成されている。
　生体に投与される光増感剤は、波長７００～１０００ｎｍの近赤外線を吸収する近赤外線吸収官能基を有する近赤外線吸収有機分子を含むものが好ましい。近赤外線吸収官能基の好ましい例としては、インドシアニングリーンに由来する基が挙げられる。
　光増感剤は、例えば、粒子径が２０～２００ｎｍのナノ粒子である。ナノ粒子は、例えば、１０個以上のサルコシン単位を有する親水性ブロック鎖と１０個以上の乳酸単位を有する疎水性ブロック鎖を有する両親媒性ブロックポリマーを含む分子集合体からなる。近赤外線吸収有機分子は、１０個以上の乳酸単位を含むポリマー鎖に近赤外線吸収官能基が結合した疎水性ポリマーとして、上記両親媒性ブロックポリマーとともに分子集合体中に含まれていてもよい。
　本発明の光治療システムは、病変部位を視覚化することによって正確に確定するとともに、確定した部位を効果的に治療することが可能である。
光治療装置の構成ブロック図である。 レーザ照射時の腫瘍表面温度の経時変化を表すグラフである。 レーザ照射後の腫瘍体積を経日変化を表すグラフである。 レーザ照射前後での腫瘍部位の写真である。 レーザ照射時の腫瘍表面の最高温度を、腫瘍体積減群と腫瘍体積増大群に分けてプロットした図である。 レーザ照射時の腫瘍表面温度の経時変化を腫瘍体積減少群と腫瘍体積増大群に分けてプロットしたものである。 レーザ照射強度７５０ｍＷ／ｃｍ２の試験群の蛍光放射強度と、レーザ照射時の腫瘍表面の最高温度をプロットしたグラフである。 担癌マウスの腫瘍部にレーザ光を照射した場合および非腫瘍部にレーザ光を照射した場合のサーモグラムである。
　本発明の光治療方法では、生体の病変部位に選択的に集積する光増感剤を生体に投与し、光増感剤の集積部位に励起光を照射して光増感剤を励起するとともに、励起光照射部位の温度測定を実施する。光治療システムは、生体の病変部位に選択的に集積する光増感剤、および光治療装置を含む。光治療装置は、光増感剤を励起させるための励起光を生体に照射するための光照射部と、生体の光照射部位の温度を測定する温度測定部とを備える。
［光増感剤］
　本発明に用いられる光増感剤は特に限定されず、光線力学治療に適用可能な各種の増感剤を使用できる。中でも、癌病変や血管病変等の病変部位に選択的に集積する光増感剤が好ましく用いられる。病変部位に選択的に集積する光増感剤としては、病変部位に特異的に結合する抗体にフタロシアニン等の近赤外蛍光色素を結合させたもの（ＷＯ２０１３／９４７５号参照）や、粒子径が２０～２００ｎｍのナノ粒子が挙げられる。ナノ粒子は、腫瘍部位、炎症部位、動脈硬化部位、血管新生部位等の血管病変部位に集積しやすいという性質（enhanced permeability and retention; ＥＰＲ効果）を有する。これらの光増感剤は、蛍光イメージングや光音響イメージング等の分子イメージングによる病変部位の診断と、体内の集積箇所への光照射による治療の両方に寄与する。
　光増感剤として使用可能なナノ粒子としては、ポルフィリンナノ粒子（ＷＯ２０１１／４４６７１号）、近赤外線吸収有機分子を内包したナノ粒子（ＷＯ２０１３／５１７３２号、ＷＯ２０１２／１２８３２６号）等が挙げられる。中でも、波長７００～１０００ｎｍの近赤外線を吸収する近赤外線吸収官能基を有する近赤外線吸収有機分子を含むナノ粒子が好ましい。
（近赤外線吸収剤）
　近赤外線吸収有機分子は、近赤外線（波長７００～１０００ｎｍ）を吸収する官能基を含む。可視光（４００～７００ｎｍ）はヘモグロビンやそのほかの生体構成物質の吸収が大きく，１０００ｎｍよりも長波長では水の吸収が大きく生体内を光が進むことができない。これに対して近赤外線の波長領域は生体を透過しやすいため，「生体の窓」とも呼ばれている。そのため、生体組織の光計測には、波長７００～１０００ｎｍの近赤外光が使用される。近赤外蛍光による分子イメージングは、深部の腫瘍や転移リンパ節、局所の微少腫瘍の診断が可能である。また、近赤外線吸収有機分子を含む光増感剤は、光音響イメージングのコントラスト剤としても作用し得るため、光音響イメージングによる病変部位の診断が可能となる。近赤外線を吸収して蛍光や熱エネルギーを放出する近赤外線吸収有機分子を含む光増感剤を生体に投与して分子イメージングを行えば、光増感剤が集積している病変部位の情報を正確に得ることが可能となる。
　光増感剤に含まれる近赤外線吸収有機分子としては、ポリマーに近赤外線吸収基が結合した態様を有するもの（近赤外線吸収ポリマー）および近赤外線吸収有機分子そのもの（近赤外線吸収剤）が挙げられる。
　近赤外線吸収剤としては、共役系を介して複数の芳香環が結合していることにより、長大な共役π電子系を構成しているものが用いられる。具体的には、シアニン系色素、フタロシアニン系色素、ナフトキノン系色素、ジインモニウム系色素、アゾ系色素等が挙げられる。中でも、近赤外の吸光係数が高く、蛍光強度や光音響信号強度が高められやすいことから、シアニン系が好ましい。シアニン系色素の一例は、以下の一般式（Ｉ）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　上記式（Ｉ）中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、置換されていてもよいアルキル基である。Ｒ３およびＲ３’は、水素原子、または互いに連結して環状構造を形成する基である。Ｘは水素またはハロゲンである。環Ｂおよび環Ｄは、それぞれ同一または異なっていてもよい含窒素縮合芳香族複素環である。Ａ－は陰イオンであり、ｍは０または１である。環Ｂおよび環Ｄは、同一でも異なっていてもよい含窒素縮合芳香族複素環である。
　Ｒ１およびＲ２は、炭素数が１～２０であり、好ましくは炭素数が２～５である。Ｒ１およびＲ２が置換基を有している場合、当該置換基はアニオン性であってもよい。置換基としては、カルボキシル基、そのエステルおよび金属塩；スルホニル基、そのエステルおよび金属塩；ならびに水酸基等が挙げられる。前記金属塩は、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩でありうる。
　Ｘがハロゲンである場合、ハロゲンは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩでありうる。ｍが０の場合、Ｒ１およびＲ２のいずれか一方がアニオン性基であり、分子全体としてベタイン構造をとる。ｍが１の場合、Ａ－は、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－等のハロゲンイオン、ＣＩＯ４ －、ＢＦ４ －、ＰＦ６ －、ＳｂＦ６ －、ＳＣＮ－等でありうる。
　環Ｂおよび環Ｄは、それぞれ独立に、含窒素二環式や三環式芳香族複素環でありうる。好ましくは、環Ｂと環Ｄは同一である。環Ｂの好ましい態様としては、以下に示す構造が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　環Ｄの好ましい態様としては、以下に示す構造が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　上記式において、Ｒ４およびＲ５は、いずれも水素でありうる。または、Ｒ４およびＲ５は、それらが互いに連結してアリール環を形成していてもよい。前記アリール環は、置換されてよいベンゼン環でありうる。
　好ましい近赤外線吸収剤は、下記構造式（II）で示される、インドシアニン化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　好ましい近赤外線吸収剤の具体例としては、環Ｂおよび環Ｄがいずれも含窒素三環式芳香族複素環であるＩＣＧ（下記式III）、ＩＣ７－１（下記式IV）およびＩＲ８２０（下記式V）；環Ｂおよび環Ｄがいずれも含窒素二環式芳香族複素環であるＩＲ７８３（下記式VI）およびＩＲ８０６（下記式VII）；ならびに、環Ｂが含窒素三環式芳香族複素環、環Ｃが含窒素二環式芳香族複素環であるＩＣ７－２（下記式VIII）が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　近赤外線吸収有機分子は、近赤外線吸収剤として光増感剤中に内包されていてもよく、赤外線吸収基が他の分子に結合した近赤外線吸収有機分子が光増感剤中に含まれていてもよい。例えば、光増感剤は、両親媒性ブロックポリマーを含む分子集合体からなるナノ粒子中に、近赤外線吸収有機分子を含んでいてもよい。分子集合体中に近赤外線吸収有機分子を含む形態としては、両親媒性ブロックポリマーが、近赤外線吸収ポリマーとともに分子集合体を形成したもの；近赤外線吸収基が結合した両親媒性ブロックポリマーが分子集合体を形成したもの；両親媒性ブロックポリマーの分子集合体内に、近赤外線吸収剤が内包されたもの；および両親媒性ブロックポリマーと疎水性ポリマーとの分子集合体に、近赤外線吸収剤が内包されたものを含む。
（両親媒性ブロックポリマー）
　両親媒性ブロックポリマーは、親水性ブロック鎖と疎水性ブロック鎖を有する。ＥＰＲ効果を示すナノ粒子を形成可能なポリマーとして、２０個以上のサルコシン単位を有する親水性ブロック鎖と１０個以上の乳酸単位を有する疎水性ブロック鎖を有する両親媒性ブロックポリマーが挙げられる。
　両親媒性ブロックポリマーの親水性ブロック鎖は、サルコシン（Ｎ－メチルグリシン）に由来する単位（サルコシン単位）を２０個以上有する親水性分子鎖である。サルコシンは、水溶性が高い。また、ポリサルコシンはＮ置換アミドを有することからシス－トランス異性化が可能であり、かつ、α炭素まわりの立体障害が少ないことから、高い柔軟性を有する。そのため、ポリサルコシン鎖を構成単位として用いることにより、高い親水性と柔軟性とを併せ持つ親水性ブロック鎖が形成される。
　親水性ブロック鎖のサルコシン単位が２０個以上であれば、隣接して存在するブロックポリマーの親水性ブロック同士が凝集しやすく、自己凝集性が高められるため、分子集合体が形成されやすくなる。親水性ブロック鎖中のサルコシン単位の数の上限は特に制限されないが、分子集合体の構造を安定化させる観点からは５００個以下が好ましい。サルコシン単位の数が過度に大きいと、分子集合体が安定性を欠く傾向がある。親水性ブロック鎖のサルコシン単位の数は、３０～３００個がより好ましく、５０～２００個がさらに好ましい。
　親水性ブロック鎖は、全てのサルコシン単位が連続していてもよく、上記のポリサルコシンの特性を損なわない限りにおいてサルコシン単位が非連続であってもよい。親水性ブロック鎖がサルコシン以外のモノマー単位を有する場合、サルコシン以外のモノマー単位は特に限定されないが、例えば親水性アミノ酸あるいはアミノ酸誘導体が挙げられる。アミノ酸は、α－アミノ酸、β－アミノ酸、γ－アミノ酸を含み、好ましくは、α－アミノ酸である。親水性のα－アミノ酸としては、セリン、スレオニン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸等が挙げられる。また、親水性ブロックは、糖鎖やポリエーテル等を有していてもよい。親水性ブロックは、末端（疎水性ブロックとのリンカー部と反対側の末端）に、水酸基等の親水性基を有することが好ましい。
　親水性ブロック鎖は、直鎖状でもよく、分枝構造を有していてもよい。親水性ブロック鎖が分枝構造を有する場合、各分枝鎖に２以上のサルコシン単位が含まれることが好ましい。
　疎水性ブロック鎖は、１０個以上の乳酸単位を有する（本明細書においては、乳酸単位を基本単位とするこの疎水性ブロック鎖を、単にポリ乳酸と記載することがある）。ポリ乳酸は、優れた生体適合性および安定性を有する。そのため、ポリ乳酸を構成ブロックとして含むポリマーから得られる分子集合体は、生体、特に人体への応用において有用である。また、ポリ乳酸は、優れた生分解性を有することから、代謝が早く、生体内において病変部位以外の組織への集積性が低い。そのため、ポリ乳酸を構成ブロックとした両親媒性物質から得られる分子集合体は、血管病変等への特異的な集積性という点で非常に有用である。
　疎水性ブロック鎖が１０個以上の乳酸単位を有していれば、疎水コアが形成されやすく、自己凝集性が高められるため、分子集合体が形成されやすくなる。疎水性ブロック鎖中の乳酸単位の数の上限は特に制限されないが、分子集合体の構造を安定化させる観点からは１００個以下が好ましい。疎水性ブロックにおける乳酸単位の数は、２０～８０個がより好ましく、３０～５０個がさらに好ましい。
　ポリ乳酸の鎖長を調整することは、ポリ乳酸を構成ブロックとした両親媒性物質から得られる分子集合体の形状制御および大きさ制御の一要因として寄与する点においても好ましい。疎水性ブロック鎖は、乳酸単位のすべてが連続していてもよいし、非連続であってもかまわない。
　疎水性ブロック鎖を構成する乳酸単位は、Ｌ－乳酸でもＤ－乳酸でもよい。また、Ｌ－乳酸とＤ－乳酸が混在していてもよい。疎水性ブロック鎖は、全ての乳酸単位が連続していてもよく、乳酸単位が非連続であってもよい。疎水性ブロック鎖に含まれる乳酸以外のモノマー単位は特に限定されないが、例えば、グリコール酸、ヒドロキシイソ酪酸等のヒドロキシ酸や、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、チロシン、トリプトファン、グルタミン酸メチルエステル、グルタミン酸ベンジルエステル、アスパラギン酸メチルエステル、アスパラギン酸エチルエステル、アスパラギン酸ベンジルエステル等の疎水性アミノ酸あるいはアミノ酸誘導体が挙げられる。
　疎水性ブロック鎖は、直鎖状でもよく、分枝構造を有していてもよい。疎水性ブロック鎖が分枝していない方が、分子集合体形成時に、コンパクトな疎水コアが形成されやすく、親水性ブロック鎖の稠密度が増大する傾向がある。そのため、粒子径が小さく、構造安定性の高いコア／シェル型分子集合体を形成するためには、疎水性ブロック鎖は直鎖状であることが好ましい。
（両親媒性ブロックポリマーの構造および合成方法）
　両親媒性ブロックポリマーは、親水性ブロック鎖と疎水性ブロック鎖とを結合させたものである。親水性ブロック鎖と疎水性ブロック鎖とは、リンカーを介して結合していてもよい。リンカーとしては、疎水性ブロック鎖の構成単位である乳酸モノマー（乳酸やラクチド）またはポリ乳酸鎖と結合可能な官能基（例えば、水酸基、アミノ基等）と、親水性ブロックの構成単位であるサルコシンモノマー（例えばサルコシンやＮ－カルボキシサルコシン無水物）またはポリサルコシンと結合可能な官能基（例えばアミノ基）とを有するものが好ましく用いられる。リンカーを適宜に選択することにより、親水性ブロック鎖や疎水性ブロック鎖の分枝構造を制御できる。
　両親媒性ブロックポリマーの合成法は、特に限定されず、公知のペプチド合成法、ポリエステル合成法、デプシペプチド合成法等を用いることができる。詳細には、ＷＯ２００９／１４８１２１号等を参照して、両親媒性ブロックポリマーを合成できる。
（近赤外線吸収ポリマー）
　近赤外線吸収ポリマーは、ポリマー鎖に近赤外線吸収基が結合したものである。上記の両親媒性ブロックポリマーに近赤外線吸収基が結合したものを近赤外線吸収ポリマーとしてもよく、両親媒性ブロックポリマーとともに自己集合により分子集合体を形成可能なポリマーに近赤外線吸収基が結合したものを、近赤外線吸収ポリマーとして用いてもよい。分子集合体の疎水コアに近赤外線吸収有機分子を複数存在させ、赤外蛍光強度や光音響信号強度を高める観点からは、疎水性ポリマーに近赤外線吸収基が結合したものが好ましく用いられる。
　近赤外線吸収基としては、共役系を介して複数の芳香環が結合していることにより、長大な共役π電子系を構成しているものが用いられる。具体的には、シアニン系色素、フタロシアニン系色素、ナフトキノン系色素、ジインモニウム系色素、アゾ系色素等の色素に由来する官能基が挙げられる。前述のように、近赤外の吸光係数が高いことから、以下の一般式（I’）で表されるシアニン系色素に由来する基が特に好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　上記式（Ｉ’）中、Ｒ１，Ｒ３，Ｒ３’Ｘ，環Ｂ，環Ｄ，Ａ－およびｍは、式（Ｉ）と同一である。Ｒ２ ’は、式（Ｉ）のＲ２から１個の水素原子を除去したアルキレン基である。
　好ましい近赤外線吸収基は、上記式（II）のアルキル基Ｒ２をアルキレン基Ｒ２’に置き換えたものが好ましく、その具体例としては、上記式（III）のアルキル基Ｒ２をアルキレン基Ｒ２’に置き換えたもの、すなわち、ＩＣＧ基、ＩＣ７－１基、ＩＲ８２０基、ＩＲ７８３基、ＩＲ８０６基、およびＩＣ７－２基等が挙げられる。
　近赤外線吸収ポリマーのポリマー鎖部分の構造は特に限定されない。ポリマー鎖は、好ましくは疎水性である。近赤外線吸収ポリマーが疎水性であれば、分子集合体の疎水コアに凝集しやすく、近赤外の励起光による蛍光強度や光音響信号強度の高いナノ粒子が得られる。
　疎水性ポリマー鎖は、好ましくは、複数の乳酸単位を有する。例えば、乳酸単位を主たる構成成分とするもの（すなわちポリ乳酸鎖）でもよく、複数の乳酸単位の疎水性ブロックに加えて親水性ブロックを有するもの（すなわち両親媒性ブロックポリマー鎖）でもよい。近赤外線吸収ポリマーの疎水性ポリマー鎖は、好ましくは５個以上の乳酸単位を有する。疎水性ポリマー鎖の乳酸単位の数は、５～５０がより好ましく、１５～３５がさらに好ましい。乳酸単位はすべてが連続していてもよいし、非連続でもよい。
　分子集合体が、両親媒性ブロックポリマーと近赤外線吸収ポリマーを含む場合、近赤外線吸収ポリマーの疎水性ポリマー鎖の構成単位や鎖長は、基本的に、上記の両親媒性ブロックポリマーにおける疎水性ブロック鎖の分子設計と同様の観点で決定できる。このようにすれば、近赤外線吸収ポリマーと両親媒性ブロックポリマーの疎水性ブロック鎖との親和性が高いため、疎水コア部分に近赤外線吸収ポリマーを含む分子集合体が得られ易くなる。
　近赤外線吸収ポリマーのポリマー鎖は、両親媒性ブロックポリマーの長さを超えないことが好ましい。また、近赤外線吸収ポリマーのポリマー鎖は、両親媒性ブロックポリマーにおける疎水性ブロックの２倍の長さを超えないことが好ましい。上記の近赤外線吸収基は、ポリマー鎖の末端構成単位に結合していることが好ましい。
　疎水性ポリマー鎖に近赤外線吸収基としてインドシアニングリーンに由来するＩＣＧ基が結合した近赤外線吸収ポリマーの具体例としては、下記式のポリマーが挙げられる。下記式において、ｎは整数であり、好ましくは５～５０である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（ナノ粒子の形成）
　ナノ粒子は、上記の近赤外線吸収有機分子を含むように形成された上記両親媒性ブロックポリマーの分子集合体からなる。近赤外線吸収基が結合した両親媒性ブロックポリマーを用いる場合は、両親媒性ブロックポリマーの分子集合体を形成することにより、近赤外線吸収有機分子を含むナノ粒子が得られる。ナノ粒子の作製法は特に限定されず、ナノ粒子の大きさ、特性、担持させる近赤外線吸収有機分子の種類、性質、含有量等に応じて、適宜選択できる。ナノ粒子が形成されたことは、電子顕微鏡観察により確認できる。
　ナノ粒子の形成方法の具体例としては、両親媒性ブロックポリマーと近赤外線吸収有機分子とを含む溶液を乾固させて得られたフィルムと水系液体とを接触させ、水系液体中にナノ粒子が分散した分散液を得る方法（フィルム法）や、当該溶液を水系液体と接触させて分散液を得る方法（インジェクション法）等が挙げられる。
　フィルム法およびインジェクション法のいずれにおいても、両親媒性ブロックポリマーや近赤外線吸収有機分子等の分子集合体の構成成分および溶媒を含む溶液が用いられる。溶媒は、分子集合体の構成成分を溶解し得るものであれば特に限定されない。フィルム法には、低沸点溶媒が好ましく用いられる。低沸点溶媒とは、１気圧における沸点が１００℃以下、好ましくは９０℃以下のものをいう。具体的には、クロロホルム、ジエチルエーテル、アセトニトリル、エタノール、トリフルオロエタノール、イソプロパノール、ヘキサフルオロイソプロパノール、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ヘキサン等が挙げられる。インジェクション法では、上記の低沸点溶媒の他、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の高沸点溶媒も制限なく用いることができる。
　ナノ粒子の形成に用いられる溶液は、両親媒性ブロックポリマー、近赤外線吸収有機分子、および溶媒以外の成分を含んでいてもよい。例えば、両親媒性ブロックポリマーや近赤外線吸収ポリマー以外のポリマーを、分子集合体の構成成分として含んでいてもよい。親媒性ブロックポリマーや近赤外線吸収ポリマー以外のポリマーとしては、疎水性ポリマーが挙げられる。疎水性ポリマーを加えることにより、分子集合体の疎水コアの形成促進や、疎水コアの体積制御等を行いうる。疎水性ポリマーとしては、上記の近赤外線吸収ポリマーのポリマー鎖（近赤外線吸収基を含まないもの）と同等のものを用いることができる。
　フィルム法やインジェクション法により得られたナノ粒子の分散液は、そのまま光増感剤として、生体に投与できる。また、得られた分散液を凍結乾燥処理しても良い。凍結乾燥処理の方法としては公知の方法を採用できる。例えば、ナノ粒子の分散液を液体窒素等によって凍結させ、減圧下で昇華させることにより、ナノ粒子の凍結乾燥処理物が得られる。これにより、ナノ粒子を凍結乾燥処理物として保存することが可能になる。必要に応じ、この凍結乾燥物に水系液体を加えて、ナノ粒子の分散液を得ることにより、ナノ粒子を使用に供することができる。
（近赤外線吸収有機分子の濃度）
　ナノ粒子における近赤外線吸収有機分子の濃度（ｍｏｌ％）は、０．１～５０ｍｏｌ％程度が好ましい。近赤外線吸収有機分子の濃度を高くすることにより、ナノ粒子を生体に投与した場合の蛍光強度や光音響信号強度が高められる傾向がある。そのため、近赤外線吸収有機分子の濃度は、０．５ｍｏｌ％以上がより好ましく、５ｍｏｌ％以上がさらに好ましい。近赤外線吸収有機分子の濃度が高すぎると、分子集合体の構造が不安定となる傾向がある。そのため、ナノ粒子における近赤外線吸収有機分子の濃度は、４０ｍｏｌ％以下がより好ましく、３５ｍｏｌ％以下がさらに好ましい
　上記と同様の観点から、ナノ粒子における単位質量あたりの近赤外線吸収有機分子の濃度は、１～１００μｍｏｌ／ｇが好ましく、５～７０μｍｏｌ／ｇがより好ましく、１０～５０μｍｏｌ／ｇがさらに好ましい。蛍光により分子イメージングを行う場合、近赤外線吸収有機分子の濃度が過度に高くなると、蛍光の濃度消光が起こり、蛍光強度が小さくなる場合がある。そのため、蛍光による診断を行う場合は、ナノ粒子における近赤外線吸収有機分子の濃度は、４０μｍｏｌ／ｇ以下が好ましく、３０μｍｏｌ／ｇ以下がより好ましい。なお、蛍光の濃度消光が生じる場合は、蛍光イメージングによる検出・診断の精度が低下する場合があるが、濃度消光が生じても光治療効果は特段低下しない。
（ナノ粒子の大きさ）
　光増感剤として用いられるナノ粒子の粒子径は、好ましくは２０～２００ｎｍである。「粒子径」とは、粒子分布で最も出現頻度の高い粒子径、すなわち中心粒子径をいう。粒子径が２０ｎｍより小さいものは、分子集合体内に近赤外線吸収有機分子を高濃度に内包することが困難であり、２００ｎｍより大きいものは、特に生体内へ注射により投与する場合に、注射剤として好ましくない場合がある。ナノ粒子の大きさは、透過型電子顕微鏡（Transmission Electron Microscope;ＴＥＭ）による観察法や、動的光散乱（Dynamic Light Scattering;ＤＬＳ）法により測定できる。
　ナノ粒子の大きさを制御する方法としては、両親媒性ブロックポリマーや疎水性ポリマーの鎖長を調整する方法や、疎水性ポリマーの配合量を調整する方法が挙げられる。疎水性ポリマーの配合量の増大に伴って、分子集合体の疎水コアの体積が増大するため、ナノ粒子が大きくなる傾向がある。
［生体への光増感剤の投与］
　光増感剤の投与対象の生体は特に限定されず、ヒトまたは非ヒト動物でありうる。非ヒト動物としては、ヒト以外の哺乳類、より具体的には、霊長類、齧歯類（マウス、ラット等）、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ等が挙げられる。生体内への光増感剤の投与方法は特に限定されず、全身投与および局所投与のいずれでもよい。すなわち、光増感剤の投与は、注射、内服、外用のいずれの方法によっても行うことができる。投与液中における光増感剤の濃度は、０．５～１００ｍｇ／ｍＬ程度であり、好ましくは０．８～５０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１～２０ｍｇ／ｍＬである。
　光増感剤の投与から撮像および光治療を実施するまでの時間は、光増感剤の種類や投与ターゲットの種類等に応じて、適宜決定でき、例えば、投与後３～４８時間、或いは１～２４時間とすることができる。上記範囲を下回ると、癌病変部位等の標的への光増感剤の集積が不十分であったり、シグナルが強すぎるために投与ターゲットと他の部位（バックグラウンド）とを明確に分けることができない場合がある。上記範囲を上回ると、ナノ粒子が投与ターゲットから排泄されてしまう場合がある。
［光治療装置］
　本発明の光治療システムに用いられる光治療装置は、光照射部と温度測定部とを備える。光照射部は、光増感剤を励起させるための励起光（例えば近赤外光）を生体に照射する。温度測定部は、生体の光照射部位の温度を測定する。光増感剤が集積している病変部位（治療対象部位）に光照射を行うと、光増感剤の光励起に伴って生体の温度が上昇する。光照射部位の温度変化をモニタすることにより、光治療の効果を高精度に予測できる。また、光照射部位が所定の温度範囲となるように、光照射部からの照射光の出力を調整することにより、腫瘍除去等の治療効果が高く、かつ過度の温度上昇による副作用が生じ難い低侵襲性の光治療が可能となる。
　光治療装置は、光照射部および温度測定部に加えて、光増感剤からの蛍光や光音響信号を撮影する撮像部、および撮像部で得られた信号に基づいて画像データを生成する画像生成部を備えることが好ましい。生体内での光増感剤の分布を画像化することにより、光増感剤が集積している病変部位を確認しながら、光照射位置を調整できるため、光治療を効率化できる。
　図１は、光治療装置の構成例の概略ブロック図である。図１の光治療装置１０は、操作部２、光照射部３、温度測定部４、撮像部５、画像処理部６、表示部７および制御部８から構成される。
　操作部２は、医師等の操作者が光治療装置１０の各種設定を行うものである。操作部２は、観察領域の中から治療対象となる病変領域を特定するモード（診断モード）と、診断モードで特定した治療対象部位に光を照射して治療するモード（治療モード）とを操作者が切替え可能な構成となっている。操作部は、光照射部３からの光照射のＯＮ／ＯＦＦや照射強度を調整するためのスイッチや、光照射部３から生体への光照射位置を調整するための位置調整手段を備えていてもよい。光照射位置の調整手段は、ハンドピース等の手動操作であってもよく、制御部８と連動して、表示部７に表示された画像にポインタをあわせるように構成されていてもよい。
（診断モードを実施するための構成）
　撮像部５は、生体に投与された光増感剤からの蛍光や光音響信号を受像する。画像処理部６は、撮像部で得られた信号に基づいて画像データを生成する。赤外蛍光イメージングでは、生体に投与された光増感剤に由来する近赤外光を撮像部により検出し、画像処理部で生成された画像に基づいて、光増感剤が存在する組織の位置や大きさを観測できるものであればよい。
　好ましい形態では、撮像部５は近赤外蛍光に加えてその周辺組織の可視光像を撮影する。画像処理部は、病変部位の可視光像と、光増感剤からの近赤外光像との合成画像を生成する。近赤外蛍光イメージングと可視光イメージングの合成画像を生成可能な蛍光イメージング装置の具体例として、島津製作所製の近赤外光カメラシステムＬＩＧＨＴＶＩＳＩＯＮ等が挙げられる。
　蛍光イメージングのための励起光源としては、光増感剤の近赤外蛍光色素の励起波長（例えばＩＣＧの場合は７８０ｎｍ）にピーク波長を有するＬＥＤやレーザ光源等が用いられる。光治療のための光照射部３が、蛍光イメージングのための励起光源を兼ねていてもよい。
　診断モードにおける蛍光イメージングのための励起光は、治療モードにおける励起光に比べて低出力である。すなわち、診断モードでは光増感剤の近赤外蛍光色素を励起し、蛍光を発する相対的に弱い出力の光を照射し、治療モードでは近赤外蛍光色素を励起し、光照射部位の温度が所定温度まで上昇するように相対的に強い出力の光を照射する。診断モードでは、一度に広範囲の観察領域を確認できることが好ましい。そのため、診断モードにおける生体への光照射範囲は、治療モードにおける光照射範囲よりも大きいことが好ましい。
（治療モードを実施するための構成）
　治療モードでは、診断モードで光増感剤の集積が確認された部位に、光照射部３から光照射を行うことにより治療が行われる。光照射部３は、光増感剤の近赤外蛍光色素を励起させるための励起光を生体光増感剤の集積部位に照射する。励起光はレーザ光が好ましい。光照射部は、レーザを生じさせる励起用光源に加えて、レーザ導光手段（光ファイバー等）やレーザ集光手段（レンズ等）を含んでいてもよい。レーザ光を照射する手段の具体的な例としては、各種の医用半導体レーザ装置が挙げられる。
　励起用光源は、励起光の照射位置を病変部位に合わせるための位置調整手段を備えていてもよい。例えば、励起用光源で生じたレーザ光を光ファイバー等でハンドピースに導光し、ハンドピース内で集光し、ターゲットに向けて照射可能な状態とすることができる。前述のように、制御部や表示部との連動により、照射位置を調整してもよい。
　光照射強度は、例えば１００～２０００ｍＷ／ｃｍ２の範囲で調整される。光照射強度が強いほど、光増感剤の光励起による光熱反応が惹起され、高い治療効果が得られる傾向がある。一方、光照射強度が過度に大きいと、照射部位およびその周辺の生体の温度が上昇し、正常組織のタンパク質変性や火傷等の副作用を生じる場合がある。
　本発明においては、光治療装置が温度測定部４を備え、治療モードにおける光照射の間、温度測定部４が光照射部位の温度を測定する。温度測定部４による温度測定方法は接触式でも非接触式でもよいが、非接触式が好ましい。非接触式の温度測定方法としては、遠赤外線の放射量を測定する方法が一般的である。レーザ光照射領域の温度イメージングが可能であることから、サーモグラフィーを用いることが好ましい。サーモグラフィーにより得られた温度イメージと、可視光イメージや、事前に測定した増感剤からの近赤外光イメージとの合成画像を生成してもよい。可視光イメージと近赤外光イメージと温度イメージとを合成することにより、光照射位置における光増感剤の有無および集積量を確認しながら、温度上昇のモニタによる治療効果を同時に確認できる。そのため、病変部位への選択的な光照射が可能になるとともに、高い治療効果を期待できる。
　後の実施例に示すように、光照射部位の温度が４３℃以上に加熱されると、腫瘍体積が減少する傾向が顕著にみられる。そのため、優れた抗腫瘍効果を発揮させるには、温度測定を実施しながら、光照射部位の温度が４３℃以上となるように、照射光強度を調整すればよい。光治療効果を高めかつ過度の温度上昇による副作用を抑制する観点から、光照射部位の温度は４３～５０℃の範囲で調整することが好ましい。
　照射光強度の調整は、温度を確認しながら手動でおこなってもよく、光照射部位の温度が所定範囲となるように光照射強度を自動調整してもよい。光照射部位の温度を自動調整する場合は、温度測定部４で測定された温度と、光照射部３からの照射光強度に基づいて、制御部８によりフィードバック制御をおこなえばよい。光照射強度のフィードバック制御を行うことにより、一定の温度で病変部位を加温し続けることが可能となり、光治療効果を確実なものにすることができる。
　本発明の光治療システムは、腫瘍増殖を確実に抑制できる新しい方法論となり得るものであり、標準的な治療法である外科手術、化学療法、放射線治療等では治癒できない癌病変の治療も可能となる。本発明の治療方法は、これら標準的な治療と併用することもできる。例えば、外科手術では完全切除できずに辺縁に残存した浸潤巣や転移巣を低侵襲な方法で診断、治療することが可能であり、再発のリスクを低減し、集学的治療効果と患者の予後を劇的に改善させる。また、本発明の光治療方法は繰り返し施行することも可能である。
　以下に、光増感剤としてナノ粒子を投与した担癌マウスの光治療例を示すが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
［実験例１：光増感ナノ粒子投与担癌マウスの光治療効果の検証］
（光増感ナノ粒子（ＩＣＧラクトソーム）の作製）
　ＷＯ２０１２／１２８３２６号の実験例２にしたがって、ポリサルコシン‐ポリ乳酸両親媒性ブロックポリマー（ＰＳａｒ７０－ＰＬＬＡ３０）と、インドシアニングリーンが結合したポリ乳酸（ＩＣＧ－ＰＬＬＡ３０）とから構成される蛍光色素内包ナノ粒子（ＩＣＧラクトソーム）を作製した。得られたＩＣＧラクトソームは、ＩＣＧ－ＰＬＬＡ３０の含有量が２０ｍｏｌ％（２７μｍｏｌ／ｇ）、動的光散乱測定（Ｍａｌｖｅｒｎ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ　Ｎａｎｏ）により測定した粒子径が約３０ｎｍであった。
（担癌マウスへのＩＣＧラクトソームの投与）
　塩酸ケタミン＋塩酸キシラジン混合麻酔下の６週齢雄性ＢＡＬＢ／ｃマウスの右背部を除毛し、Ｎａｎｏ－ｌａｎｔｅｒｎを安定発現するマウス大腸がん細胞ｃｏｌｏｎ２６（５×１０５細胞／１００μＬ）を、右大腿根部周辺の皮内に注射して、担癌マウスを作製した。がん細胞注射の４～５日後に、１００ｍｇ／ｋｇのＩＣＧラクトソームを尾静脈から投与した。
　ＩＣＧラクトソーム投与マウス（計３３匹）のそれぞれについて、デジタルノギスを用いて腫瘍の長径（２ａ）、短径（２ｂ）および高さ（２ｃ）を測定し、腫瘍形状を楕円体と仮定して、下記式により腫瘍体積Ｖを求めた。
　　Ｖ＝４π／３×ａｂｃ
　蛍光イメージングシステム（PerkinElmer製IVIS system）を用い、露光時間０．５秒、励起光波長７８０ｎｍ、蛍光波長８４５ｎｍの条件で、ＩＣＧラクトソーム投与マウスの腫瘍からのＩＣＧ由来の蛍光を撮影し、腫瘍部位にＩＣＧラクトソームが選択的に集積していることを確認した。
（レーザ照射）
　デジタル放射温度センサ（キーエンス製、ＦＴ－Ｈ１０）により、腫瘍表面の温度を計測しながら、腫瘍部位にレーザ光を照射した。レーザ照射径は１０～１５ｍｍ、レーザ照射強度は２５０ｍＷ／ｃｍ２，５００ｍＷ／ｃｍ２，７５０ｍＷ／ｃｍ２，および１０００ｍＷ／ｃｍ２、照射時間は１００～１０００秒とした。それぞれのマウスのレーザ照射時の腫瘍表面温度の経時変化を図２に示す。
（腫瘍体積変化）
　レーザ照射後の腫瘍体積を経日測定した。結果を図３に示す。レーザ照射を行わなかった試験群およびレーザ照射強度が２５０ｍＷ／ｃｍ２の試験群では、いずれのマウスも腫瘍体積が増大していた。レーザ照射強度が１０００ｍＷ／ｃｍ２の試験群では、いずれのマウスも腫瘍体積が減少していた。照射強度５００ｍＷ／ｃｍ２の試験群および７５０ｍＷ／ｃｍ２の試験群では、腫瘍体積が増大したものと、腫瘍体積が減少したものが混在していた（図４参照）。これらの結果から、レーザ照射強度が高いほど、光照射による腫瘍治療効果が高い傾向がみられるものの、照射強度が同一でも効果の有無に差異が生じていることが分かる。
　図５は、レーザ照射時の腫瘍表面の最高温度を、腫瘍体積が増大した試験群と腫瘍体積が減少した試験群に分けてプロットしたものである。図６は、図２の温度変化のグラフを、腫瘍体積減少群（実線）と腫瘍体積増大群（点線）に分けてプロットしたものである。図５および図６に示すように、腫瘍体積減少群は、いずれもレーザ照射時の最高到達温度が４３℃以上であり、腫瘍体積増大群は、いずれもレーザ照射時の最高到達温度が４３℃未満であることが分かる。
　以上の結果から、光照射部位の温度を測定しながらレーザ光照射を実施することにより、腫瘍治療効果を予測可能であることが分かる。また、光増感剤が集積した病変部位が所定温度範囲となるように励起光の照射強度を調整することにより、過度の温度上昇による生体への悪影響を抑制しつつ、効率的に治療効果が得られることが分かる。
（蛍光イメージング時の蛍光強度と光治療時の温度上昇との関係）
　図７は、レーザ照射強度７５０ｍＷ／ｃｍ２の試験群のレーザ照射前の蛍光イメージングで測定されたＩＣＧ由来蛍光の放射強度と、レーザ照射時の腫瘍表面の最高温度をプロットしたものである。最小二乗法により直線近似したところ、相関係数は０.７９であり、蛍光放射効率が高いものほど、最高到達温度が高くなる傾向があることが分かる。この結果から、腫瘍部位への光増感剤としてのＩＣＧラクトソームの集積量が多いほど、レーザ照射により温度が上昇しやすく、高い治療効果が得られると考えられる。
［実験例２：腫瘍の有無による温熱量の差異の検証］
　デジタル放射温度センサにより表面温度を計測しながら、担癌マウスの非腫瘍部位に７５０ｍＷ／ｃｍ２の強度のレーザ光を照射した。腫瘍部にレーザ光を照射した場合と非腫瘍部にレーザ光を照射した場合のサーモグラムを図８に示す。実験例１で示したように、腫瘍部位ではレーザ照射により温度が４３℃以上に上昇したのに対して、非腫瘍部位ではレーザ光照射による温度上昇がみられたものの、４３℃以上に上昇することはなかった。
　以上の結果から、腫瘍部位へのレーザ照射により、光増感剤としてのＩＣＧラクトソームが光励起され、これに伴って温度が上昇し、光治療効果が発揮されることがわかる。

Claims (11)

  1. 　生体の病変部位に選択的に集積する光増感剤、および光治療装置を含み、
    　前記光治療装置が、前記光増感剤を励起させるための励起光を生体に照射するための光照射部と、生体の光照射部位の温度を測定する温度測定部とを備える、光治療システム。
  2. 　前記光治療装置は、前記温度測定部で測定された温度に基づいて、前記光照射部から生体に照射する光強度を調整可能に構成されている、請求項１に記載の光治療システム。
  3. 　前記光治療装置は、前記光増感剤からの蛍光または光音響信号を撮影する撮像部、および撮像部で得られた信号に基づいて画像データを生成する画像処理部をさらに備える、請求項１に記載の光治療システム。
  4. 　前記撮像部は、光増感剤からの近赤外蛍光を撮像するように構成されている、請求項３に記載の光治療システム。
  5. 　前記光増感剤が、波長７００～１０００ｎｍの近赤外線を吸収する近赤外線吸収官能基を有する近赤外線吸収有機分子を含む、請求項１に記載の光治療システム。
  6. 　前記前記近赤外線吸収官能基が、下記式（I’）で表される官能基である、請求項５に記載の光治療システム。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     式中、Ｒ１は、置換されていてもよいアルキル基であり；Ｒ２’は、置換されていてもよいアルキレン基であり；Ｒ３およびＲ３’は、水素原子、または互いに連結して環状構造を形成する基であり；Ｘは水素またはハロゲンであり；環Ｂおよび環Ｄは、それぞれ同一または異なっていてもよい含窒素縮合芳香族複素環であり；Ａ－は陰イオンであり、ｍは０または１である。
  7. 　前記近赤外線吸収官能基が、インドシアニングリーンに由来する基である、請求項５に記載の光治療システム。
  8. 　前記光増感剤は、２０個以上のサルコシン単位を有する親水性ブロック鎖と１０個以上の乳酸単位を有する疎水性ブロック鎖を有する両親媒性ブロックポリマーを含む分子集合体からなるナノ粒子であり、
    　前記分子集合体中に、近赤外線吸収有機分子を含む、請求項５に記載の光治療システム。
  9. 　前記近赤外線吸収有機分子は、１０個以上の乳酸単位を含むポリマー鎖に近赤外線吸収官能基が結合した疎水性ポリマーである、請求項８に記載の光治療システム。
  10. 　前記光増感剤は、粒子径が２０～２００ｎｍのナノ粒子である、請求項１～９のいずれか１項に記載の光治療システム。
  11. 　癌病変の検出および治療に用いられる、請求項１～９のいずれか１項に記載の光治療システム。
PCT/JP2016/079124 2016-09-30 2016-09-30 光治療システム WO2018061201A1 (ja)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP2016/079124 WO2018061201A1 (ja) 2016-09-30 2016-09-30 光治療システム
JP2018541850A JPWO2018061201A1 (ja) 2016-09-30 2016-09-30 光治療システム

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP2016/079124 WO2018061201A1 (ja) 2016-09-30 2016-09-30 光治療システム

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2018061201A1 true WO2018061201A1 (ja) 2018-04-05

Family

ID=61760253

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2016/079124 WO2018061201A1 (ja) 2016-09-30 2016-09-30 光治療システム

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JPWO2018061201A1 (ja)
WO (1) WO2018061201A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111990966A (zh) * 2019-05-27 2020-11-27 韩国光技术院 动物实验用混合成像系统及方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009523549A (ja) * 2006-01-18 2009-06-25 ライト サイエンシーズ オンコロジー， インコーポレイテッド 光活性化薬物療法のための方法および装置
JP2010069001A (ja) * 2008-09-18 2010-04-02 Tottori Univ 動物の自然発生腫瘍に対する光感受性色素剤を用いた光線力学的温熱化学療法およびそれに用いる装置
WO2012128326A1 (ja) * 2011-03-23 2012-09-27 国立大学法人筑波大学 光線力学治療用ナノ粒子
JP2013230211A (ja) * 2012-04-27 2013-11-14 Tottori Univ 近赤外線の波長特性を利用した非侵襲性医療装置
JP2014113232A (ja) * 2012-12-07 2014-06-26 Panasonic Healthcare Co Ltd 光治療装置

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009523549A (ja) * 2006-01-18 2009-06-25 ライト サイエンシーズ オンコロジー， インコーポレイテッド 光活性化薬物療法のための方法および装置
JP2010069001A (ja) * 2008-09-18 2010-04-02 Tottori Univ 動物の自然発生腫瘍に対する光感受性色素剤を用いた光線力学的温熱化学療法およびそれに用いる装置
WO2012128326A1 (ja) * 2011-03-23 2012-09-27 国立大学法人筑波大学 光線力学治療用ナノ粒子
JP2013230211A (ja) * 2012-04-27 2013-11-14 Tottori Univ 近赤外線の波長特性を利用した非侵襲性医療装置
JP2014113232A (ja) * 2012-12-07 2014-06-26 Panasonic Healthcare Co Ltd 光治療装置

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111990966A (zh) * 2019-05-27 2020-11-27 韩国光技术院 动物实验用混合成像系统及方法

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2018061201A1 (ja) 2019-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
He et al. Crucial breakthrough of second near-infrared biological window fluorophores: design and synthesis toward multimodal imaging and theranostics
US10814017B2 (en) Multifunctional infrared-emitting composites
Curry et al. Multifunctional theranostic gold nanoparticles for targeted CT imaging and photothermal therapy
Kostiv et al. A simple neridronate-based surface coating strategy for upconversion nanoparticles: Highly colloidally stable 125 I-radiolabeled NaYF 4: Yb 3+/Er 3+@ PEG nanoparticles for multimodal in vivo tissue imaging
Jeong et al. Photosensitizer-conjugated human serum albumin nanoparticles for effective photodynamic therapy
Wang et al. Multifunctional biodegradable polyacrylamide nanocarriers for cancer theranostics A “see and treat” strategy
Rong et al. Protein-based photothermal theranostics for imaging-guided cancer therapy
Nafiujjaman et al. Ternary graphene quantum dot–polydopamine–Mn 3 O 4 nanoparticles for optical imaging guided photodynamic therapy and T 1-weighted magnetic resonance imaging
Ray et al. Targeted blue nanoparticles as photoacoustic contrast agent for brain tumor delineation
Xu et al. Enhancing therapeutic efficacy of combined cancer phototherapy by ultrasound‐mediated in situ conversion of near‐infrared cyanine/porphyrin microbubbles into nanoparticles
Kang et al. pH-Responsible fluorescent carbon nanoparticles for tumor selective theranostics via pH-turn on/off fluorescence and photothermal effect in vivo and in vitro
EP2736437B1 (en) Method and composition for hyperthermally treating cells
US20130336889A1 (en) Nanoparticle and method for detecting or treating a tumor using the same
Kim et al. Organic nanostructures for photoacoustic imaging
JP2010520238A (ja) 統合された光活性低分子および統合された光活性低分子使用
JP5875578B2 (ja) 光線力学治療用ナノ粒子
Thangudu et al. Recent advances in near infrared light responsive multi-functional nanostructures for phototheranostic applications
Shinn et al. Recent progress in development and applications of second near‐infrared (NIR-II) nanoprobes
Saboktakin et al. The novel polymeric systems for photodynamic therapy technique
Kuai et al. Perfluorooctyl bromide nanoemulsions holding MnO2 nanoparticles with dual-modality imaging and glutathione depletion enhanced HIFU-eliciting tumor immunogenic cell death
Fang et al. Oxyhemoglobin-monitoring photodynamic theranostics with an 808 nm-excited upconversion optical nanoagent
Ding et al. NIR-II-triggered photothermal therapy with Au@ PDA/PEG-PI for targeted downregulation of PSMA in prostate cancer
WO2018061201A1 (ja) 光治療システム
WO2013186735A2 (en) Photothermal detection
Marasini et al. Indocyanine-type infrared-820 encapsulated polymeric nanoparticle-assisted photothermal therapy of cancer

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 16917751

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2018541850

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 16917751

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1