WO2018037835A1 - 肝臓保存方法及び手術方法 - Google Patents

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WO2018037835A1
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liver
blood vessel
perfusion
blood
blood vessels
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PCT/JP2017/027600
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English (en)
French (fr)
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英司 小林
孝 辻
石川　潤
周平 吉本
真司 虎井
Original Assignee
株式会社Ｓｃｒｅｅｎホールディングス
国立研究開発法人理化学研究所
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N1/00—Preservation of bodies of humans or animals, or parts thereof
    • A01N1/02—Preservation of living parts
    • A01N1/0236—Mechanical aspects
    • A01N1/0242—Apparatuses, i.e. devices used in the process of preservation of living parts, such as pumps, refrigeration devices or any other devices featuring moving parts and/or temperature controlling components
    • A01N1/0247—Apparatuses, i.e. devices used in the process of preservation of living parts, such as pumps, refrigeration devices or any other devices featuring moving parts and/or temperature controlling components for perfusion, i.e. for circulating fluid through organs, blood vessels or other living parts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N1/00—Preservation of bodies of humans or animals, or parts thereof
    • A01N1/02—Preservation of living parts

Definitions

  • the present invention relates to an organ preservation method and an operation method in which a blood vessel is anastomosed to a liver while maintaining a perfusion state.
  • organ transplantation In organ transplantation or partial excision where the organ is removed from the living body and the tumor is removed and then returned to the living body, the organ is removed from the living body, transported, and transplanted.
  • transplantation When such transplantation is performed or when partial resection is performed outside the body, an ischemic state caused by blocking blood flow to the organ is a problem.
  • the period of “warm ischemia” occurs when the blood flow to the organ stops.
  • cell swelling damage due to ATP depletion and accumulation of waste products such as hypoxanthine occurs.
  • the hypoxanthine accumulated in the cells is rapidly metabolized by the oxygenated perfusate when the blood flow to the organ or tissue is resumed. During this process, a large amount of active oxygen may be generated, causing tissue damage.
  • systemic acute shock may be induced in a living body to which an organ is carried and connected.
  • Patent Document 1 a method described in Patent Document 1 has been proposed as a technique for storing an organ or tissue for a long time while maintaining the function of the organ or tissue, or for recovering an organ in a warm ischemic state to a level suitable for transplantation. Yes.
  • Patent Document 1 in order to maintain or restore the function of an organ, the organ is connected to a perfusion circuit, and the function is maintained and restored while supplying an organ perfusate.
  • the organ removed from the donor is carried into the recipient's body (put-in) and connected to the perfusion circuit until the anastomosis of the lumen such as a blood vessel is started, and the perfusion state is maintained.
  • the luminal anastomosis is started, it is disconnected from the perfusion circuit, resulting in a warm ischemic state. Therefore, the longer the time from put-in to the recipient to the resumption of blood flow to the organ, the longer the problem of adverse effects on the recipient due to the warm ischemic state.
  • the present invention increases the period of maintaining the perfusion state from the put-in to the recipient until the blood flow to the organ is resumed, and reduces the influence of the warm ischemic state and the lumen of the lumen using the perfusion method
  • An object is to provide a connection method.
  • the present invention provides: a) a plurality of blood vessels extending from the liver to the distal side as viewed from the liver from a branch existing on the distal side as viewed from the liver; A perfusion lumen connecting step of connecting a perfusion lumen to at least one perfusion blood vessel, and b) a) a perfusion lumen connection step of a).
  • at least one or more preserving blood vessels are occluded for preserving them for anastomosis with a living body blood vessel, and c) at least one inflow blood vessel among a plurality of blood vessels protruding from the liver.
  • the present invention also provides: a) At least one of a plurality of blood vessels protruding from the liver and extending further to the distal side as viewed from the liver from a branch existing on the distal side as viewed from the liver. At least one or more of the blood vessels to which the perfusion lumen is not connected by the perfusion lumen connection step of connecting the perfusion lumen to the perfusion blood vessel and the perfusion lumen connection step of b) a).
  • a preserving blood vessel occlusion step for occluding the preserving blood vessel for anastomosis with a living body blood vessel, and c) a perfusion solution from at least one inflow blood vessel to the liver among a plurality of blood vessels protruding from the liver And a perfusion step for discharging the perfusate flowing out of the liver through at least one outflow vessel different from the inflow blood vessel, and d) c) Anastomoses multiple preserving blood vessels And a that anastomosis process.
  • the inflowing blood vessel may be the intrinsic hepatic artery
  • the perfusion blood vessel may be the right gastric artery
  • the preserving blood vessel may be the common hepatic artery.
  • the outflow blood vessel may be a portal vein
  • the perfusion blood vessel may be a splenic vein
  • the preservation blood vessel may be a lower mesenteric vein.
  • outflow blood vessel and the preservation blood vessel may be the lower hepatic inferior vena cava
  • the perfusion blood vessel may be the right renal vein or the left renal vein.
  • the present invention it is possible to perform perfusion from another blood vessel to an organ or tissue while preserving a blood vessel that is anastomosed to a blood vessel of a living body.
  • perfusion to an organ or a tissue can be continued even during anastomosis to a blood vessel of a living body. Therefore, it is possible to reduce the influence of the warm ischemic state after the organ or tissue is carried into the living body.
  • liver transplantation will be described as an example.
  • the following procedure can also be applied to partial resection in which an organ is once removed from a living body, a lesioned part such as a tumor is removed outside the living body, and the organ is returned to the original living body.
  • Donor and “recipient” may be a human or a non-human animal.
  • Non-human animals include rodents including mice and rats, ungulates including pigs (including minipigs), goats and sheep, meats including dogs, non-human primates including monkeys, baboons and chimpanzees, rabbits
  • rodents including mice and rats
  • ungulates including pigs (including minipigs), goats and sheep
  • meats including dogs
  • non-human primates including monkeys, baboons and chimpanzees
  • Other non-human mammals may be used, and animals other than mammals may be used.
  • the liver for transplantation is removed from the donor.
  • the extraction can be performed by the following steps (D-1) to (D-5).
  • FIG. 1 is a diagram showing the state of treatment of the donor's hepatic artery in step (D-1).
  • blood flow is blocked by pinching the donor's common hepatic artery 11 with vascular forceps 13 such as a bulldog forceps.
  • vascular forceps 13 such as a bulldog forceps.
  • the common hepatic artery 11 is cut on the distal side (lower side in the drawing in FIG. 1) from the position sandwiched by the vascular forceps 13 when viewed from the liver.
  • the right gastric artery 15 branched from the common hepatic artery 11 is cut, the first perfusate inflow cannula 17 is inserted, and fixed with a suture or the like.
  • step (D-1) a plurality of blood vessels protruding from the liver are distant from the branch existing on the distal side when viewed from the liver (the branch between the common hepatic artery 11 and the right gastric artery 15) and further from the liver.
  • step (D-1) at least one of the blood vessels to which the return lumen is not connected in the return lumen connecting step (the common hepatic artery 11) is used as a preserving blood vessel.
  • a conserving vascular occlusion step that occludes to preserve for anastomosis.
  • FIG. 2 is a diagram showing the state of the donor portal vein treatment in step (D-2).
  • the donor's left gastric vein 30 is ligated, and the distal side is cut from the ligated portion as viewed from the liver.
  • the blood flow is blocked by pinching the donor's superior mesenteric vein 31 with the vascular forceps 35 on the distal side of the junction with the portal vein 33 when viewed from the liver. Cut the distal side (the lower side in FIG. 2).
  • the splenic vein 37 is cut between the upper mesenteric vein 31 and the lower mesenteric vein, and the second perfusate inflow cannula 39 is inserted and fixed with a suture or the like.
  • Step (D-2) is performed by branching a plurality of blood vessels protruding from the liver on the distal side as viewed from the liver (the confluence of the superior mesenteric vein 31 and the portal vein 33 of the splenic vein 37), A reflux tube for connecting a perfusion lumen (second perfusate inflow cannula 39) to at least one of the plurality of blood vessels (splenic vein 37) extending further distally as viewed from the liver. Including a cavity connecting step.
  • step (D-1) at least one of the blood vessels to which the return lumen is not connected in the return lumen connecting step (upper mesenteric vein 31) is used as a preserving blood vessel.
  • a vascular occlusion process for conserving that is occluded to preserve for anastomosis.
  • FIG. 3 is a diagram showing a state of treatment of the inferior hepatic inferior vena cava in step (D-3).
  • the donor's right renal vein 50 is ligated, and the distal side as viewed from the liver is cut from the ligated portion.
  • the blood flow is blocked by pinching the distal side of the donor's lower hepatic inferior vena cava 51 with the right renal vein 50 and the left renal vein 53 with vascular forceps 55 as viewed from the liver.
  • the lower hepatic inferior vena cava 51 is cut on the distal side (the lower side in the drawing in FIG. 3) from the position sandwiched by the vascular forceps 55.
  • the left renal vein 53 is cut, a perfusate outflow cannula 57 is inserted, and fixed with a suture or the like. Thereby, it is possible to form a perfusion route while preserving the inferior hepatic inferior vena cava 51 that is an anastomosis with the recipient's blood vessel.
  • Step (D-3) is a branch existing on the distal side of the plurality of blood vessels protruding from the liver as viewed from the liver (the confluence of the right renal vein 50 and the left renal vein 53 of the lower hepatic inferior vena cava 51).
  • at least one of the blood vessels to which the return lumen is not connected in the return lumen connecting step (lower hepatic inferior vena cava 51) is used as a preserving blood vessel.
  • the perfusion is started by connecting each of the cannulas 17, 39, 57 connected to the donor's liver and the perfusion device 100 described later by the procedure of the above steps (D-1) to (D-4). And the donor's liver is removed. That is, the perfusate is introduced from the first perfusate inflow cannula 17 and the second perfusate inflow cannula 39, and the perfusate is caused to flow out from the perfusate outflow cannula 57. As a result, the liver is removed from the donor while maintaining the perfusion of the liver for transplantation with the perfusate.
  • step (D-5) the perfusion fluid is discharged from at least one inflow blood vessel (the right gastric artery 15 and the splenic vein 37) out of the plurality of blood vessels protruding from the liver, and is different from the inflow blood vessel. It includes a perfusion process in which at least one blood vessel for outflow (left renal vein 53) is started and the perfusate flowing out from the liver is discharged.
  • the measures usually performed in the procedure for removing the liver for transplantation from the donor for example, removal of connective tissue, detachment of blood vessels, blood vessels for blood vessel cutting
  • Temporary ligation or clamping of the bile, blocking and cutting of the bile duct, application of a blood coagulant to the liver for transplantation, hemostasis treatment of the surgical site, etc. can be appropriately performed by those skilled in the art as needed.
  • the inflow blood vessel may be the intrinsic hepatic artery
  • the perfusion blood vessel may be the right gastric artery
  • the preservation blood vessel may be the common hepatic artery.
  • the outflow blood vessel may be a portal vein
  • the perfusion blood vessel may be a splenic vein
  • the preservation blood vessel may be an inferior mesenteric vein.
  • the outflow blood vessel and the preservation blood vessel may be the lower hepatic inferior vena cava
  • the perfusion blood vessel may be the right renal vein or the left renal vein.
  • FIG. 4 shows an example of a perfusion device used in the present embodiment.
  • the perfusion device 100 is connected to a reactor 101 that accommodates the liver, a first inflow path 103 that supplies the perfusate to the first perfusate inflow cannula 17 connected to the right gastric artery 15, and a splenic vein 37.
  • a pump 111 that pumps the perfusate
  • a defoaming unit 113 that defoams the perfusate
  • a temperature control unit 115 that adjusts the temperature of the perfusate
  • the pump 121, the defoaming section 123, and the temperature adjustment section 125 are inserted in the second inflow path 105.
  • a pump 131 for collecting the perfusate from the liver and a gas supply module 133 for adding oxygen and carbon dioxide to the perfusate are inserted.
  • An oxygen supply unit 135 and a carbon dioxide supply unit 137 are connected to the gas supply module 133.
  • nitrogen may be added to the perfusate in addition to oxygen and carbon dioxide.
  • a nitrogen supply unit for supplying nitrogen is connected to the gas supply module 133.
  • the liver extracted from the donor by the procedure from step (D-1) to step (D-5) is connected to the perfusion apparatus 100, accommodated in the reactor 101, and stored by perfusion.
  • the perfusion solution is circulated between the donor's liver and the perfusion apparatus 100 to perform the perfusion processing.
  • the perfusion processing for the donor's liver is not limited to such a form. That is, a configuration in which the perfusate that has passed through the liver is collected in a container other than the reservoir 109 or discarded as it is may be employed.
  • it may replace with the structure which pumps perfusate with a pump like the said embodiment, and may employ
  • a configuration in which the perfusate is supplied to the donor's liver only from either the first inflow path 103 or the second inflow path 105 may be adopted.
  • treatment is performed by the following steps (P-1) to (P-7).
  • FIG. 5 is a diagram showing how the recipient's hepatic artery is treated in step (P-1).
  • the common bile duct is disconnected.
  • the hepatic artery 21 is sandwiched between vascular forceps 23 to block blood flow.
  • the hepatic artery 21 is cut as close as possible to the liver as far as possible from the position sandwiched by the vascular forceps 23 from the liver.
  • FIG. 6 is a diagram showing how the recipient's portal vein is treated in step (P-2).
  • FIG. 7 is a diagram showing how the recipient's lower hepatic inferior vena cava is treated in step (P-2).
  • a blood vessel is sandwiched by using forceps to sandwich a part of the blood vessel wall distal to the lower hepatic inferior vena cava 61 from the confluence of the right renal vein 60 and the left renal vein 61 from the liver.
  • the blood vessel wall is isolated from the internal blood flow, and then the blood vessel wall sandwiched between the forceps is incised, and then the graft blood vessel 67 is anastomosed.
  • a shunt tube 47 is inserted into the graft blood vessel 45 provided in the portal vein 41 and fixed with a suture or the like.
  • a shunt tube 69 is inserted into a graft blood vessel 67 provided in the lower hepatic inferior vena cava 61 and fixed with a suture or the like.
  • (P-5) Consists of a pump and the like, and starts the operation of a shunt circuit that flows the lower limb venous blood from the inferior vena cava and the portal vein blood from the portal vein into the left jugular vein.
  • A-1 Anastomoses the upper hepatic inferior vena cava of the donor's liver and the recipient's upper inferior vena cava, and removes the vascular forceps sandwiching the recipient's upper inferior vena cava.
  • the lower inferior vena cava 51 of the donor's liver and the lower inferior vena cava 61 of the recipient are anastomosed. Even during the anastomosis of the inferior vena cava, the outflow of the perfusate from the donor's liver to the left renal vein 53 is continued. After the anastomosis of the lower hepatic inferior vena cava, the vascular forceps 55 sandwiching the lower hepatic inferior vena cava 51 on the liver side of the donor is removed.
  • A-3 Anastomoses the superior mesenteric vein 31 of the liver of the donor and the portal vein 41 of the recipient. Note that even during anastomosis between the superior mesenteric vein 31 and the portal vein 41, the infusion of the perfusate from the splenic vein 37 to the donor's liver is continued. After anastomosis between the superior mesenteric vein 31 and the portal vein 41, the vascular forceps 35 sandwiching the superior mesenteric vein 31 on the liver side of the donor is removed.
  • liver arteries 11 of the donor's liver and the recipient's hepatic artery 21 are anastomosed. Note that the infusion of the perfusate from the right gastric artery 15 to the donor's liver is continued during the hepatic artery anastomosis. After the anastomosis of the hepatic artery, the vascular forceps 13 holding the hepatic artery 11 on the liver side of the donor is removed.
  • FIG. 8 is a diagram showing a state after the procedure of step (A-4) is completed.
  • the situation around the hepatic artery and portal vein is shown enlarged.
  • a first perfusate inflow cannula 17 is connected to the hepatic artery 11 on the left side of the paper, and the supply of the perfusate to the liver of the donor is continued.
  • the blood flow in the recipient side hepatic artery 21 is stopped by ligation.
  • the superior mesenteric vein 31 branched from the portal vein 33 on the donor side is anastomosed with the portal vein 41 on the recipient side, and the second splenic vein 37 on the donor side
  • the perfusate inflow cannula 39 is connected, and the supply of the perfusate to the donor's liver is continued.
  • a graft blood vessel 45 is anastomosed to the portal vein 41 on the recipient side, and a shunt tube 47 is connected to the graft blood vessel 45. As a result, a shunt circuit is formed.
  • step (A-1) From step (A-1) to step (A-5), while continuing the perfusion to the liver by the perfusion process started from step (D-5), the blood vessels of the living body (recipient) (lower hepatic inferior vena cava 61)
  • A-8 The shunt circuit used to stabilize the circulatory dynamics of the recipient is stopped, and the anastomoses are made to the graft blood vessel 45 and the inferior inferior vena cava 61 that are anastomosed to the portal vein of the recipient.
  • Each graft blood vessel 67 is ligated.
  • the shunt tube 47 and the shunt tube 69 connected to the respective blood vessels 45, 61, 67 are removed.
  • the tube connected to the left carotid artery is also removed and sutured.
  • the recipient's blood vessel to be anastomosed with the blood vessel of the donor's liver may be the same type of blood vessel as the donor's blood vessel used for anastomosis or may be a different blood vessel.
  • the recipient vessel that is anastomosed to the donor liver vessel may be the same type of vessel as the donor liver vessel used for the anastomosis.
  • the recipient's blood vessel that is anastomosed to the blood vessel of the donor's liver may be a different type of blood vessel from the blood vessel of the donor's liver that is used for the anastomosis.
  • the type of the recipient's blood vessel used when performing an ectopic transplantation of the liver can be appropriately selected by those skilled in the art based on common general knowledge.
  • a procedure usually performed in the procedure of transplanting a liver for transplantation into a recipient for example, removal of connective tissue, detachment of blood vessels, vascular ligation for blood vessel cutting and anastomosis, or Clamping, blood vessel anastomosis, bile duct anastomosis, surgical site hemostasis treatment, and the like can be appropriately performed by those skilled in the art as needed.
  • the shape, structure, size, and material of the cannula and tube used in the present invention are not limited, and can be appropriately selected by those skilled in the art depending on the type of blood vessel.
  • the composition of the perfusate used in the perfusion apparatus of the present invention is not limited as long as it is normally used for perfusion of a liver for transplantation, and a commercially available perfusate (for example, L-15 medium or the like) may be used. it can.
  • the perfusate is one to which an oxygen carrier is added.
  • an oxygen carrier By including an oxygen carrier in the perfusate, it is possible to suppress damage to the liver for transplantation and improve the success rate of liver transplantation.
  • oxygen carriers that can be used in the present invention include red blood cells or artificial red blood cells.
  • the red blood cells added to the perfusate of the present invention are preferably blood type red blood cells that can be transfused to a donor or a recipient, and more preferably red blood cells derived from a donor or a recipient.
  • the artificial red blood cell added to the perfusate of the present invention may be any molecule having a function of transporting oxygen, and examples thereof include perfluorocarbon and hemoglobin endoplasmic reticulum.
  • the “transplant liver” is not limited to the liver removed from the donor, and may be, for example, an artificial liver derived from stem cells such as iPS cells.

Abstract

肝臓から突出する複数の血管の、肝臓から見て遠位側に存在する分岐から、肝臓から見てさらに遠位側に延在する複数の血管のうち、少なくとも１以上の灌流用血管（１５）に灌流用の管腔（１７）を接続し、その管腔（１７）に対して灌流液を供給して肝臓を還流して肝臓の状態を維持し、灌流用の管腔が接続されない血管のうち、少なくとも１以上の温存用血管（１１）を、生体の血管との吻合用に温存するため閉塞することで、生体の血管へ吻合を行っている間も、肝臓への灌流状態を維持する。これにより、肝臓に対する灌流状態を維持したまま、生体の血管との吻合を行うことができる。

Description

肝臓保存方法及び手術方法
　本発明は、灌流状態を維持したまま肝臓に血管を吻合する臓器保存方法および手術方法に関する。
　臓器移植や、臓器を生体外に取り出して腫瘍等を切除した後、生体に戻す部分切除術などでは、臓器を生体から摘出し、搬送して移植する。このような移植を行う場合や体外で部分切除を行う場合、臓器に対する血流が遮断されることによる阻血状態が問題となる。
　即ち、臓器への血流が停止することにより、「温阻血」の期間が生じる。温阻血状態の臓器又は組織では、ＡＴＰの枯渇による細胞の膨化障害やヒポキサンチンをはじめとした老廃物の蓄積が生じる。細胞内に蓄積したヒポキサンチンは、臓器又は組織への血流再開時には酸素化された灌流液によって急速に代謝される。この過程で、大量の活性酸素が生じることで組織障害を引き起こすことがある。また、細胞から分泌されるサイトカイン等によって、臓器が搬入されて接続された生体に全身性の急性ショックを惹起することもある。
　この問題に対し、臓器又は組織の機能を維持したまま長期間保存する、あるいは温阻血状態にある臓器を移植に適合する水準まで回復させる技術として、例えば特許文献１に記載の方法が提案されている。
ＷＯ２０１４／０３８４７３
　特許文献１に於いて、臓器の機能を維持あるいは回復させるため、臓器を灌流回路に接続し、臓器灌流液を供給しながら機能の維持・回復を行っている。
　この場合、ドナーから摘出された臓器は、レシピエントの体内に搬入（プットイン）され、血管等の管腔の吻合が開始される直前までは灌流回路に接続され、灌流状態が維持されている。しかしながら、管腔の吻合が開始される時点で灌流回路から切り離されるため、温阻血状態に陥る。従って、レシピエントへのプットインから、臓器への血流再開までの時間が長引けば長引くほど、温阻血状態に起因するレシピエントへの悪影響の問題が増大する。
　そこで、本発明は、レシピエントへのプットインから臓器への血流の再開まで灌流状態を維持する期間を増加させ、温阻血状態の影響を低減する灌流方法及びその灌流方法を用いた管腔の接続方法を提供することを目的とする。
　上記課題を解決するため、この発明は、ａ）肝臓から突出する複数の血管の、肝臓から見て遠位側に存在する分岐から、肝臓から見てさらに遠位側に延在する複数の血管のうち、少なくとも１以上の灌流用血管に灌流用の管腔を接続する灌流用管腔接続工程と、ｂ）ａ）の灌流用管腔接続工程により、灌流用の管腔が接続されない血管のうち、少なくとも１以上の温存用血管を、生体の血管との吻合用に温存するため閉塞する温存用血管閉塞工程と、ｃ）肝臓から突出する複数の血管のうち、少なくとも１本の流入用血管から肝臓へ灌流液を流入させ、流入用血管とは異なる少なくとも１本の流出用血管を介し、肝臓から流出する灌流液を排出する灌流工程とを備える。
　また、この発明は、ａ）肝臓から突出する複数の血管の、肝臓から見て遠位側に存在する分岐から、肝臓から見てさらに遠位側に延在する複数の血管のうち、少なくとも１以上の灌流用血管に灌流用の管腔を接続する灌流用管腔接続工程と、ｂ）ａ）の灌流用管腔接続工程により、灌流用の管腔が接続されない血管のうち、少なくとも１以上の温存用血管を、生体の血管との吻合用に温存するため閉塞する温存用血管閉塞工程と、ｃ）肝臓から突出する複数の血管のうち、少なくとも１本の流入用血管から肝臓へ灌流液を流入させ、流入用血管とは異なる少なくとも１本の流出用血管を介し、肝臓から流出する灌流液を排出する灌流工程と、ｄ）ｃ）の灌流工程による肝臓に対する灌流を継続しつつ、生体の血管へ複数の温存用血管を吻合する吻合工程とを備える。
　また、流入用血管が固有肝動脈であり、灌流用血管が右胃動脈であり、温存用血管が総肝動脈であってもよい。
　また、流出用血管が門脈であり、灌流用血管が脾静脈であり、温存用血管が下腸管膜静脈であってもよい。
　また、流出用血管及び温存用血管が肝下部下大静脈であり、灌流用血管が右腎静脈又は左腎静脈であってもよい。
　なお、上記に挙げた本発明の一又は複数の特徴を任意に組み合わせた発明も、本発明の範囲に含まれる。
　この発明によれば、生体の血管に吻合する血管を温存した上で、別の血管から臓器又は組織への灌流を行うことが可能となる。これにより、生体の血管への吻合中も臓器又は組織への灌流を継続することができる。従って、生体内に臓器又は組織を搬入した後の温阻血状態の影響を低減することが可能となる。
本発明におけるドナーの肝動脈の処置の様子を示す図である。 本発明におけるドナーの門脈の処置の様子を示す図である。 本発明における肝下部下大静脈の処置の様子を示す図である。 本発明における灌流装置を示す概略図である。 本発明におけるレシピエントの肝動脈の処置の様子を示す図である 本発明におけるレシピエントの門脈の処置の様子を示す図である。 本発明におけるレシピエントの肝下部下大静脈の処置の様子を示す図である。 本発明に係る血管吻合が終了した時点の肝動脈、門脈周辺の状態を示す図である。
　本発明の一実施形態として、肝臓移植を例にあげて説明する。なお、以下の手順は、生体から一旦臓器を摘出し、生体外で腫瘍などの病変部を切除した上で、元の生体に臓器を戻す部分切除術にも適用可能である。
　なお、本願において「ドナー」および「レシピエント」は、ヒトであってもよいし、非ヒト動物であってもよい。また、非ヒト動物は、マウスおよびラットを含む齧歯類、ブタ（ミニブタ含む）、ヤギおよびヒツジを含む有蹄類、イヌを含む食肉類、サル、ヒヒおよびチンパンジーを含む非ヒト霊長類、ウサギ、その他の非ヒトほ乳動物であってもよいし、ほ乳動物以外の動物であってもよい。
　先ず、ドナーから移植用の肝臓の摘出を行う。摘出は以下のステップ（Ｄ－１）から（Ｄ－５）の手順で行うことができる。
　（Ｄ－１）図１は、ステップ（Ｄ－１）におけるドナーの肝動脈の処置の様子を示す図である。図１に示すとおり、ドナーの総肝動脈１１をブルドック鉗子等の血管鉗子１３で挟むことで血流を遮断する。そして、肝臓から見て血管鉗子１３で挟んだ位置より遠位側（図１における紙面下側）において総肝動脈１１を切断する。また、総肝動脈１１から分岐する右胃動脈１５を切断して第１の灌流液流入用カニューレ１７を挿入し、縫合糸等で固定する。これにより、レシピエントの血管との吻合部である総肝動脈１１を温存した上で灌流経路を形成することが可能となる。なお、本実施形態では血管内の血流を停止するためにブルドック鉗子等の血管鉗子を用いることを例に上げたが、血管内の血流を一時的に停止できる手段であれば他の器具を用いてもよい。
　ステップ（Ｄ－１）は、肝臓から突出する複数の血管の、肝臓から見て遠位側に存在する分岐（総肝動脈１１と右胃動脈１５との分岐）から、肝臓から見てさらに遠位側に延在する複数の血管のうちの少なくとも１つ（右胃動脈１５）に、灌流用の管腔（第１の灌流液流入用カニューレ１７）を接続する還流用管腔接続工程を含む。また、ステップ（Ｄ－１）は、還流用管腔接続工程により還流用の管腔が接続されない血管のうちの少なくとも１つ（総肝動脈１１）を、温存用血管として、生体の血管との吻合用に温存するために閉塞する温存用血管閉塞工程を含む。
　（Ｄ－２）図２は、ステップ（Ｄ－２）におけるドナーの門脈の処置の様子を示す図である。図２に示すとおり、先ず、ドナーの左胃静脈３０を結紮し、結紮部より肝臓から見て遠位側を切断する。次に、ドナーの上腸間膜静脈３１の、肝臓から見て門脈３３との合流点より遠位側を血管鉗子３５で挟むことにより血流を遮断し、血管鉗子３５で挟んだ位置より遠位側（図２における紙面下側）を切断する。また、脾静脈３７を、上腸間膜静脈３１と下腸管膜静脈との間で切断し、第２の灌流液流入用カニューレ３９を挿入し、縫合糸等で固定する。これによりレシピエントの血管との吻合部である上腸間膜静脈３１を温存した上で、灌流経路を形成することが可能となる。
　ステップ（Ｄ－２）は、肝臓から突出する複数の血管の、肝臓から見て遠位側に存在する分岐（上腸間膜静脈３１および脾静脈３７の門脈３３への合流点）から、肝臓から見てさらに遠位側に延在する複数の血管のうちの少なくとも１本（脾静脈３７）に、灌流用の管腔（第２の灌流液流入用カニューレ３９）を接続する還流用管腔接続工程を含む。また、ステップ（Ｄ－１）は、還流用管腔接続工程により還流用の管腔が接続されない血管のうちの少なくとも１つ（上腸間膜静脈３１）を、温存用血管として、生体の血管との吻合用に温存するために閉塞する温存用血管閉塞工程を含む。
　（Ｄ－３）図３は、ステップ（Ｄ－３）における肝下部下大静脈の処置の様子を示す図である。図３に示すとおり、先ず、ドナーの右腎静脈５０を結紮し、結紮部より肝臓から見て遠位側を切断する。次に、ドナーの肝下部下大静脈５１の、右腎静脈５０及び左腎静脈５３との合流点より、肝臓から見て遠位側を血管鉗子５５で挟むことにより血流を遮断する。そして、血管鉗子５５で挟んだ位置より遠位側（図３における紙面下側）において肝下部下大静脈５１を切断する。また、左腎静脈５３を切断し、灌流液流出用カニューレ５７を挿入し、縫合糸等で固定する。これにより、レシピエントの血管との吻合部である肝下部下大静脈５１を温存した上で、灌流経路を形成することが可能となる。
　ステップ（Ｄ－３）は、肝臓から突出する複数の血管の、肝臓から見て遠位側に存在する分岐（肝下部下大静脈５１の右腎静脈５０及び左腎静脈５３との合流点）から、肝臓から見てさらに遠位側に延在する複数の血管のうちの少なくとも１つ（左腎静脈５３）に、灌流用の管腔（灌流液流出用カニューレ５７）を接続する還流用管腔接続工程を含む。また、ステップ（Ｄ－１）は、還流用管腔接続工程により還流用の管腔が接続されない血管のうちの少なくとも１つ（肝下部下大静脈５１）を、温存用血管として、生体の血管との吻合用に温存するために閉塞する温存用血管閉塞工程を含む。
　（Ｄ－４）ドナーの肝上部下大静脈を血管鉗子で挟むことにより血流を遮断した上で切断する。併せて総胆管も切断する。
　（Ｄ－５）上記ステップ（Ｄ－１）からステップ（Ｄ－４）の手順によりドナーの肝臓と接続されたそれぞれのカニューレ１７，３９，５７と後述する灌流装置１００を接続して灌流を開始し、ドナーの肝臓を摘出する。即ち、第１の灌流液流入用カニューレ１７および第２の灌流液流入用カニューレ３９から灌流液を流入させ、かつ、灌流液流出用カニューレ５７から灌流液を流出させる。これにより、移植用の肝臓の灌流液による灌流を維持しながら、ドナーから肝臓を摘出する。
　ステップ（Ｄ－５）は、肝臓から突出する複数の血管のうち、少なくとも１本の流入用血管（右胃動脈１５及び脾静脈３７）から肝臓へ灌流液を流出させ、流入用血管とは異なる少なくとも１本の流出用血管（左腎静脈５３）を開始、肝臓から流出する灌流液を排出する灌流工程を含む。
　上記ステップ（Ｄ－１）からステップ（Ｄ－５）において、ドナーからの移植用の肝臓の摘出手順で通常実施される措置（例えば、結合組織の除去、血管の剥離、血管切断のための血管の一時的な結紮又はクランプ、胆管の遮断および切断、移植用の肝臓への血液凝固剤の適用、手術部位の止血処置、等）は、当業者が必要に応じて適宜行うことができる。
　上記ステップ（Ｄ－１）からステップ（Ｄ－５）において、流入用血管が固有肝動脈であり、灌流用血管が右胃動脈であり、温存用血管が総肝動脈であってもよい。流出用血管が門脈であり、灌流用血管が脾静脈であり、温存用血管が下腸管膜静脈であってもよい。また、流出用血管及び温存用血管が肝下部下大静脈であり、灌流用血管が右腎静脈又は左腎静脈であってもよい。
　図４に、本実施形態で用いる灌流装置の一例を示す。灌流装置１００は、肝臓を収容するリアクター１０１と、右胃動脈１５に接続された第１の灌流液流入用カニューレ１７に灌流液を供給する第１流入路１０３と、脾静脈３７に接続された第２の灌流液流入用カニューレ３９に灌流液を供給する第２流入路１０５と、左腎静脈５３に接続された灌流液流出用カニューレ５７から灌流液を回収する流出路１０７と、灌流液を貯留するリザーバ１０９とを有する。
　第１流入路１０３には、灌流液を圧送するポンプ１１１と、灌流液を脱泡する脱泡部１１３と、灌流液の温度を調整する温調部１１５が介挿されている。第２流入路１０５についても第１流入路１０３と同様に、ポンプ１２１、脱泡部１２３、温調部１２５が介挿されている。
　流出路１０７には、肝臓からの灌流液を回収するポンプ１３１と、灌流液に酸素及び二酸化炭素を付加するガス供給モジュール１３３が介挿されている。ガス供給モジュール１３３には酸素供給部１３５と二酸化炭素供給部１３７が接続されている。
　なお、本発明においては、灌流液に、酸素及び二酸化炭素に加えてさらに窒素を付加してもよい。この場合、ガス供給モジュール１３３に、窒素を供給するための窒素供給部が接続される。
　上記ステップ（Ｄ－１）からステップ（Ｄ－５）の手順によりドナーより摘出された肝臓は、灌流装置１００に接続され、リアクター１０１内に収容されて灌流による保存が行われる。なお、本実施形態においては、ドナーの肝臓と灌流装置１００の間で灌流液が循環して灌流処理が行われていたが、ドナーの肝臓に対する灌流処理はこのような形態に限定されない。即ち、肝臓を通過した灌流液がリザーバ１０９以外の容器に回収される構成、あるいはそのまま廃棄される構成をとっても良い。また、上記実施形態のように灌流液をポンプにより圧送する構成に代えて、点滴バッグのように重力により肝臓に灌流液を送る方式を採用してもよい。
　なお、肝臓の状態によっては第１流入路１０３又は第２流入路１０５のいずれか一方のみからドナーの肝臓に対して灌流液を供給する構成を採用してもよい。
　次に、レシピエント側の準備として、以下のステップ（Ｐ－１）からステップ（Ｐ－７）の手順により処置が行われる。
　（Ｐ－１）図５は、ステップ（Ｐ－１）におけるレシピエントの肝動脈の処置の様子を示す図である。先ず、総胆管を離断する。また、図５に示すように、肝動脈２１を血管鉗子２３で挟んで血流を遮断する。そして、血管鉗子２３で挟んだ位置より肝臓からみて近位側であって可能な限り肝臓の付近において肝動脈２１を切断する。
　（Ｐ－２）図６は、ステップ（Ｐ－２）におけるレシピエントの門脈の処置の様子を示す図である。図７は、ステップ（Ｐ－２）におけるレシピエントの肝下部下大静脈の処置の様子を示す図である。レシピエントの循環動態を安定させるため、シャントを作成する。即ち、図６に示すように、門脈４１の左胃動脈より肝臓から見て近位側の血管壁の一部を鉗子で挟んで（サイドクランプ）血管内の血流から隔離する。そして、鉗子で挟まれた血管壁を切開した上でグラフト血管４５を端側吻合する。また、図７に示すように、肝下部下大静脈６１の、右腎静脈６０と左腎静脈６１との合流点より肝臓から見て遠位側の血管壁の一部を鉗子で挟んで血管内の血流から隔離し、その後、鉗子で挟まれた血管壁を切開した上でグラフト血管６７を端側吻合する。
　（Ｐ－３）レシピエントにヘパリンを投与し、凝血を防止する。
　（Ｐ－４）門脈４１に設けられたグラフト血管４５にシャントチューブ４７を挿入し、縫合糸等で固定する。同様に、肝下部下大静脈６１に設けられたグラフト血管６７にシャントチューブ６９を挿入し、縫合糸等で固定する。
　（Ｐ－５）ポンプ等で構成され、肝下部下大静脈からの下肢静脈血及び門脈からの門脈血を左頸静脈に流入させるシャント回路の動作を開始する。
　（Ｐ－６）門脈４１の、グラフト血管４５が吻合された箇所より肝臓から見て近位側を、血管鉗子４３で挟んで肝臓に流入する血流を遮断する。その後、血管鉗子４３で挟まれた部分より肝臓側であって可能な限り肝臓に近い部分の門脈４１を切断する。同様に、肝下部下大静脈６１の、グラフト血管６７が吻合された箇所より肝臓から見て近位側を、血管鉗子６３で挟んで肝臓から流出する血流を遮断する。その後、血管鉗子６３で挟まれた部分より肝臓側であって可能な限り肝臓に近い部分の肝下部下大静脈６１を切断する。
　（Ｐ－７）肝上部下大静脈を血管鉗子で挟み、鉗子で挟まれた位置より肝臓側であって可能な限り肝臓に近い部分を切断する。これらの手順により、レシピエントの肝臓の血流が全遮断され、血管との接続が全て切断される。その後間もなく、レシピエントの肝臓を摘出する。
　次にドナーの肝臓をレシピエントにプットインし、以下の手順により血管吻合が行われる。
　（Ａ－１）ドナーの肝臓の肝上部下大静脈とレシピエントの肝上部下大静脈を端々吻合し、レシピエント側の肝上部下大静脈を挟んでいる血管鉗子を取り外す。
　（Ａ－２）ドナーの肝臓の肝下部下大静脈５１とレシピエントの肝下部下大静脈６１を端々吻合する。なお、肝下部下大静脈の吻合中においても、ドナーの肝臓から左腎静脈５３への灌流液の流出が継続される。肝下部下大静脈の吻合後、ドナーの肝臓側の肝下部下大静脈５１を挟んでいる血管鉗子５５を取り外す。
　（Ａ－３）ドナーの肝臓の上腸間膜静脈３１とレシピエントの門脈４１を端々吻合する。なお、上腸間膜静脈３１と門脈４１の吻合中においても、脾静脈３７からドナーの肝臓に対する灌流液の流入が継続される。上腸間膜静脈３１と門脈４１の吻合後、ドナーの肝臓側の上腸間膜静脈３１を挟んでいる血管鉗子３５を取り外す。
　（Ａ－４）ドナーの肝臓の肝動脈１１とレシピエントの肝動脈２１を端々吻合する。なお、肝動脈の吻合中においても、右胃動脈１５からドナーの肝臓に対する灌流液の流入が継続される。肝動脈の吻合後、ドナーの肝臓側の肝動脈１１を挟んでいる血管鉗子１３を取り外す。
　ここで、図８は、上記ステップ（Ａ－４）の手順完了後の状態を示す図である。ここでは肝動脈と門脈の周辺の状況を拡大して示す。紙面左側の肝動脈１１には第１の灌流液流入用カニューレ１７が接続されており、ドナーの肝臓へ灌流液の供給が継続されている。なお、レシピエント側の肝動脈２１は結紮により血流が停止されている。また、紙面右側の門脈については、ドナー側の門脈３３から分岐する上腸間膜静脈３１がレシピエント側の門脈４１と吻合されており、ドナー側の脾静脈３７には第２の灌流液流入用カニューレ３９が接続され、ドナーの肝臓へ灌流液の供給が継続されている。また、レシピエント側の門脈４１にはグラフト血管４５が吻合され、グラフト血管４５にはシャントチューブ４７が接続されている。これにより、シャント回路を形成している。
　（Ａ－５）各血管吻合後、ドナーの肝臓の胆管とレシピエントの胆管を端々吻合する。
　ステップ（Ａ－１）からステップ（Ａ－５）は、ステップ（Ｄ－５）から開始された灌流工程による肝臓に対する灌流を継続しつつ、生体（レシピエント）の血管（肝下部下大静脈６１、門脈４１、肝動脈２１）への複数の温存用血管（肝下部下大静脈５１、上腸間膜静脈３１、総肝動脈１１）を吻合する吻合工程を含む。
　（Ａ－６）ドナーの肝臓に対する灌流を停止し、ドナーの肝臓の右胃動脈１５、脾静脈３７、及び左腎静脈５３を結紮する。そして、それぞれの血管１５，３７，５３に接続されている第１の灌流液流入用カニューレ１７、第２の灌流液流入用カニューレ３９、及び灌流液流出用カニューレ５７を抜去する。
　（Ａ－７）灌流停止後、速やかに肝下部下大静脈６１を挟んでいる血管鉗子６３、及び門脈４１を挟んでいる血管鉗子４３を取り外し、肝臓への血流を再開する。その後肝動脈２１を挟んでいる血管鉗子２３を取り外し、更に肝上部下大静脈を挟んでいる血管鉗子を順次取り外す。
　（Ａ－８）レシピエントの循環動態の安定のため用いられていたシャント回路を停止し、レシピエントの門脈に吻合されているグラフト血管４５、及び肝下部下大静脈６１に吻合されているグラフト血管６７をそれぞれ結紮する。そして、それぞれの血管４５，６１，６７に接続されているシャントチューブ４７及びシャントチューブ６９を抜去する。併せて、左頸動脈に接続されていたチューブも抜去し、縫合する。
　なお、上記手順において、ドナーの肝臓の血管と吻合するレシピエントの血管は、吻合に用いるドナーの血管と同じ種類の血管であってもよく、異なる血管であってもよい。例えば、肝臓の同所性移植を行う場合には、ドナーの肝臓の血管と吻合するレシピエントの血管は、吻合に用いるドナーの肝臓の血管と同じ種類の血管であってよい。また、例えば、肝臓の異所性移植を行う場合には、ドナーの肝臓の血管と吻合するレシピエントの血管は、吻合に用いるドナーの肝臓の血管と異なる種類の血管であってよい。肝臓の異所性移植を行う場合に用いるレシピエントの血管の種類は、当業者が技術常識に基づいて適宜選択することができる。
　また、上記手順において、移植用の肝臓をレシピエントに移植する手順において通常実施される処置（例えば、結合組織の除去、血管の剥離、血管の切断および吻合のための血管の一時的な結紮又はクランプ、血管の吻合、胆管の吻合、手術部位の止血処置、等）は、当業者が必要に応じて適宜行うことができる。
　本発明において用いられるカニューレ及びチューブの形状、構造、サイズ、素材は限定されず、血管の種類に応じて当業者が適宜選択することができる。
　本発明の灌流装置において用いられる灌流液は、通常移植用の肝臓の灌流に用いられる灌流液であればその組成は限定されず、市販の灌流液（例えばＬ－１５培地等）を用いることができる。なお、灌流液は、酸素運搬体が添加されたものであることが好ましい。灌流液中に酸素運搬体を含むことにより、移植用の肝臓の障害を抑えることができ、肝臓移植の成功率を向上させることができる。本発明に用いることができる酸素運搬体の例としては、赤血球又は人工赤血球を挙げることができる。本発明の灌流液に添加する赤血球は、ドナー又はレシピエントに輸血可能な血液型の赤血球であることが好ましく、ドナー又はレシピエント由来の赤血球であることがさらに好ましい。また、本発明の灌流液に添加する人工赤血球は、酸素を運搬する機能を有する分子であればよく、例えばパーフルオロカーボン、ヘモグロビン小胞体等を例示することができる。
　本発明において、「移植用の肝臓」は、ドナーから摘出された肝臓に限定されず、例えば、ｉＰＳ細胞等の幹細胞から誘導された人工肝臓であってもよい。
　本明細書において用いられる用語は、特に定義されたものを除き、特定の実施態様を説明するために用いられるのであり、発明を限定する意図ではない。
　また、本明細書において用いられる「含む」との用語は、文脈上明らかに異なる理解をすべき場合を除き、記述された事項（部材、ステップ、要素、数字など）が存在することを意図するものであり、それ以外の事項（部材、ステップ、要素、数字など）が存在することを排除しない。
　異なる定義が無い限り、本明細書において用いられるすべての用語（技術用語及び科学用語を含む。）は、本発明が属する技術の当業者によって広く理解されるのと同じ意味を有する。ここに用いられる用語は、異なる定義が明示されていない限り、本明細書及び関連技術分野における意味と整合的な意味を有するものとして解釈されるべきであり、理想化され、又は、過度に形式的な意味において解釈されるべきではない。
１１   総肝動脈
１３   血管鉗子
１５   右胃動脈
１７   灌流液流入用カニューレ
２１   肝動脈
２３   血管鉗子
３０   左胃静脈
３１   上腸間膜静脈
３３   門脈
３３   脾静脈
３５   血管鉗子
３７   脾静脈
３９   灌流液流入用カニューレ
４１   門脈
４３   血管鉗子
５０   右腎静脈
５１   肝下部下大静脈
５３   左腎静脈
５５   血管鉗子
５７   灌流液流出用カニューレ
６０   右腎静脈
６１   肝下部下大静脈
６１   左腎静脈
６１   肝下部下大静脈
６３   血管鉗子
 

Claims (5)

  1. 　肝臓保存方法であって、
    　ａ）肝臓から突出する複数の血管の、前記肝臓から見て遠位側に存在する分岐から、前記肝臓から見てさらに遠位側に延在する複数の血管のうち、少なくとも１以上の灌流用血管に灌流用の管腔を接続する灌流用管腔接続工程と、
    　ｂ）前記工程ａ）により、前記灌流用の管腔が接続されない血管のうち、少なくとも１以上の温存用血管を、生体の血管との吻合用に温存するため閉塞する温存用血管閉塞工程と、
    　ｃ）前記肝臓から突出する前記複数の血管のうち、少なくとも１本の流入用血管から前記肝臓へ灌流液を流入させ、前記流入用血管とは異なる少なくとも１本の流出用血管を介し、前記肝臓から流出する灌流液を排出する灌流工程と
    を備える肝臓保存方法。
  2. 　請求項１に記載の肝臓保存方法であって、
    　前記流入用血管が固有肝動脈であり、
    　前記灌流用血管が右胃動脈であり、
    　前記温存用血管が総肝動脈である
    肝臓保存方法。
  3. 　請求項１に記載の肝臓保存方法であって、
    　前記流出用血管が門脈であり、
    　前記灌流用血管が脾静脈であり、
    　前記温存用血管が下腸管膜静脈である
    肝臓保存方法。
  4. 　請求項１に記載の肝臓保存方法であって、
    　前記流出用血管及び前記温存用血管が肝下部下大静脈であり、
    　前記灌流用血管が右腎静脈又は左腎静脈である
    肝臓保存方法。
  5. 　手術方法であって、
    　ａ）肝臓から突出する複数の血管の、前記肝臓から見て遠位側に存在する分岐から、前記肝臓から見てさらに遠位側に延在する複数の血管のうち、少なくとも１以上の灌流用血管に灌流用の管腔を接続する灌流用管腔接続工程と、
    　ｂ）前記工程ａ）により、前記灌流用の管腔が接続されない血管のうち、少なくとも１以上の温存用血管を、生体の血管との吻合用に温存するため閉塞する温存用血管閉塞工程と、
    　ｃ）前記肝臓から突出する前記複数の血管のうち、少なくとも１本の流入用血管から前記肝臓へ灌流液を流入させ、前記流入用血管とは異なる少なくとも１本の流出用血管を介し、前記肝臓から流出する灌流液を排出する灌流工程と、
    　ｄ）前記工程ｃ）による前記肝臓に対する灌流を継続しつつ、前記生体の血管へ前記複数の温存用血管を吻合する吻合工程と
    を備える手術方法。
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