WO2018034540A1 - 미세유체 칩의 입출구 구조 및 그의 밀봉 방법 - Google Patents

미세유체 칩의 입출구 구조 및 그의 밀봉 방법 Download PDF

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WO2018034540A1
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outlet
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fluid
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김성우
정승민
변재영
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나노바이오시스 주식회사
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Definitions

  • the present invention relates to a method for sealing an inlet / outlet structure of a microfluidic chip, a microfluidic chip having the inlet / outlet structure, and an inlet / outlet of the microfluidic chip.
  • Microfluidic chips have the ability to run multiple experimental conditions simultaneously by flowing fluid through the microfluidic channel. Specifically, a microchannel is made using a substrate (or chip material) such as plastic, glass, silicon, and the like, and the fluid (eg, a liquid sample) is moved through these channels, and then in a plurality of chambers in the microfluidic chip. Mix and react. As such, microfluidic chips are sometimes referred to as "lab-on-a-chip" in that they are performed in small chips.
  • Microfluidic chips not only generate cost and time savings in a variety of fields, including pharmaceuticals, biotechnology, medicine and chemistry, but can also provide high accuracy, efficiency and reliability.
  • the use of microfluidic chips can significantly reduce the amount of expensive reagents used for cell culture, proliferation, and differentiation, which can significantly reduce costs.
  • the amount or consumption of the sample and the analysis time can be reduced.
  • Figure 1 (a) shows the appearance of bubbles generated by the vaporization of the fluid in the reaction zone during the reaction in the conventional PCR chip. As described above, in the case where a large number of bubbles are generated in the reaction region, as shown in FIG. 1B, a problem occurs in which the reaction result is irregular or a large amount of noise occurs.
  • a predetermined reaction such as a polymerase chain reaction (PCR) reaction in the microfluidic chip
  • PCR polymerase chain reaction
  • valve technology a control unit for controlling a valve must be inserted and a physical or system technology for controlling the valve is required. Therefore, the structure or procedure is complicated and disadvantageous to process automation. There is a disadvantage that it may occur.
  • sealing plug technology such as rubber and silicone sealing is a technology to configure the plug to match the shape of the inlet and outlet of the fluid and to prevent leakage by pressing it with a physical support, according to the shape of the inlet and outlet
  • a physical support according to the shape of the inlet and outlet
  • Korean Patent Laid-Open Publication No. 10-2016-0058302 a heating sealing technique through heat application has been proposed.
  • the patent document describes a technique for sealing the inlet and outlet by melting the plastic protruding inlet and outlet under high temperature / high pressure conditions, additional equipment is required for the high temperature / high pressure condition, and the high temperature / high pressure condition is used for the fluid sample and the surrounding environment. There was a problem that was likely to affect.
  • Another object of the present invention is to provide a microfluidic chip having an entrance and exit structure optimized for sealing an entrance and exit of a microfluidic chip using a UV curable sealing material.
  • Still another object of the present invention is to provide a method of sealing the inlet and outlet of the microfluidic chip using a UV curable sealing material.
  • a fluid inlet including a fluid inlet and a first opening connected to the upper end of the inlet and the sealing member is received; And a fluid outlet including an outlet through which the fluid flows out and a second opening connected to an upper end of the outlet and receiving a sealing material, wherein the first opening and the second opening are formed adjacent to each other. Provides the entry and exit of the chip.
  • the first opening and the second opening may be characterized in that it has a structure that is sealed at one time by one sealing material.
  • the bottom of the first opening may be higher than the bottom of the second opening.
  • the inner walls of the first opening and the second opening may be formed in a concave curved surface.
  • the bottom of the second opening may be characterized in that lower than the top of the outlet.
  • At least one of the inlet and outlet may be characterized in that it has a funnel shape.
  • a liquid inlet including an inlet through which a fluid is introduced and a first opening connected to an upper end of the inlet and receiving a sealing material; A reaction zone in which a predetermined reaction is performed on the fluid; And a fluid outlet including an outlet through which the fluid flows out, and a second opening connected to an upper end of the fluid outlet and containing a sealing material, wherein the first and second openings are formed adjacent to each other.
  • a microfluidic chip is provided.
  • the reaction may be characterized in that the PCR reaction.
  • the present invention provides a fluid inlet including a fluid inlet, a fluid inlet including a first opening connected to an upper end of the inlet and containing a sealant; And a fluid outlet including an outlet through which the fluid flows out and a second opening connected to an upper end of the outlet and receiving a sealing material, wherein the first opening and the second opening are formed adjacent to each other.
  • CLAIMS 1.
  • a method for sealing an inlet and an outlet of a chip comprising: introducing a fluid into the inlet; Filling the first opening and the second opening with the sealing material by introducing a sealing material into the first opening; And it provides a method for sealing the inlet and outlet of the microfluidic chip comprising the step of curing the sealing material by irradiating the sealing material with ultraviolet rays.
  • the sealing material may be selected from urethane acrylate, epoxy acrylate, polyester acrylate, polybutadiene acrylate, silicone acrylate and alkyl acrylate.
  • the ultraviolet light may have a wavelength of 320 to 400nm, the ultraviolet irradiation may be characterized in that performed for 1 to 10 seconds or less.
  • the present invention by the above problem solving means provides a semi-permanent sealing with less contamination of the fluid sample by providing an optimized inlet and outlet structure for sealing the inlet and outlet of the microfluidic chip using a UV-curable material, easy equipment It can be used to tightly seal the inlet and outlet of the microfluidic chip without the conditions of high temperature / high pressure.
  • microfluidic chip according to the present invention can be utilized as various chips requiring sealing such as biochips, diagnostic chips, microchips, and the like.
  • FIG. 1 shows a PCR reaction result of a conventional PCR chip.
  • FIG. 2 illustrates a microfluidic chip according to an embodiment of the present invention.
  • FIG 3 is a plan view (a) and a cross-sectional view (b) of the inlet and outlet structure of the microfluidic chip according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 4 is a process diagram of a method for sealing the inlet and outlet of the microfluidic chip according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 5 illustrates a process for sealing the inlet and outlet of the microfluidic chip according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 6 illustrates an image (a) and a detection result (b) of a microfluidic chip according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 7 shows an image (a) and a detection result (b) of a microfluidic chip according to a comparative example of the present invention.
  • the microfluidic chip 200 includes a fluid inlet 210 through which a fluid is introduced, a reaction region 230 in which a predetermined reaction is performed with respect to the fluid, and a fluid outlet through which the fluid flows out.
  • the unit 220 is included.
  • the fluid flowing through the fluid inlet 210 may be subjected to a predetermined reaction in the reaction region 230, and then may be discharged through the fluid outlet 220.
  • the reaction may be a PCR reaction, but as an example, various reactions may be performed according to an embodiment of the present invention.
  • microfluidic chip 200 shown in FIG. 2 is exemplary, and microfluidic chips of various shapes or structures may be used according to embodiments to which the present invention is applied.
  • microfluidic chip of the present invention may be utilized as various chips that require sealing such as biochips, diagnostic chips, and microchips.
  • FIG. 3 is a plan view (FIG. 3 (a)) and a cross-sectional view (FIG. 3 (b)) of the inlet and outlet of the microfluidic chip 200 according to an embodiment of the present invention.
  • the inlet and outlet of the microfluidic chip 200 according to the present invention includes a fluid inlet 210 including an inlet 211 into which the fluid 310 is introduced and a first opening 212 connected to an upper end of the inlet 211. ; And a fluid outlet part 220 including an outlet port 221 through which the fluid 310 flows out, and a second opening part 222 connected to an upper end of the outlet port 221.
  • the first opening 212 and the second opening 222 may be formed adjacent to each other.
  • the first opening 212 is connected to the upper end of the inlet 211 into which the fluid 310 is introduced, and has a shape that extends wider than the diameter of the upper end of the inlet 211.
  • 222 is connected to the upper end of the outlet 221 through which the fluid 310 is discharged and has a shape that is wider than the diameter of the upper end of the outlet 221.
  • first opening 212 and the second opening 222 is preferably formed adjacent to each other.
  • adjacent means that the two components are in close contact with each other to form a boundary, or partially overlapping.
  • the first openings 212 and the second openings 222 may be connected to each other by being in close contact with each other or in a partially overlapped form.
  • One opening can be configured.
  • the outlet 221 of the microfluidic chip of the present invention is sealed by introducing a sealant 320 into the first opening 212 and UV-curing the sealant 320. Since the second opening portion 222 is formed adjacent to the first opening portion 212, the sealing material 320 introduced into the first opening portion 212 flows into the second opening portion 222 and the first opening portion 212 is formed. ) And the second opening 222 may be sealed at a time.
  • each inlet and outlet is configured separately, and when sealing one side, the pressure at the time of sealing is transmitted to the other opening through the microchannel, so that the flow of the internal liquid changes or the liquid leaks to the outside.
  • the present invention can greatly reduce this problem by sealing the two openings at once.
  • the bottom 213 of the first opening 212 is the bottom of the second opening 222 And may be configured to be higher than 223.
  • the “bottom surface” of the first opening 212 and the second opening 222 means the lowest portion in the inner wall surrounding the opening.
  • the bottom may be in the form of a plane of a certain area, but in another embodiment of the present invention, the bottom may be in the form of a surface that is very narrow enough to be recognized as a point or a line.
  • the bottom 213 of the first opening 212 is configured to be higher than the bottom 223 of the second opening 222, so that the fluid 310 is excessively introduced into the inlet 211 or the sealant is inlet.
  • the fluid 310 flowing out of the outlet 221 by the force for pressing the 211 may be stored in the form of droplets on the bottom surface of the second opening 222 and may not cross the first opening 212.
  • the first opening 212 may be tightly sealed with the sealing material 320 without being contaminated by the fluid.
  • the first opening 212 is connected to the upper end of the inlet 211 has a form that is wider than the diameter of the upper end of the inlet 211, wherein the inner wall of the first opening 212 is simply inclined It does not extend as a shape but rather as a concave curved surface.
  • the fluid inlet 210 of the microfluidic chip 200 includes a first opening 212 extended in the shape of a concave curved surface on the top of the inlet 211 through which the fluid is introduced, thereby causing a pipetting mistake.
  • the possibility of poor sealing can be greatly reduced.
  • poor sealing means a case where a gap in which leakage may occur is found, or leakage occurs in an initial cycle in the analysis of a reaction such as a PCR reaction.
  • the second opening 222 is connected to the top of the outlet 221 and has a form that is wider than the diameter of the top of the outlet 221, wherein the bottom surface of the second opening 222 223 is configured to be positioned lower than the top of the outlet 221.
  • the upper end of the outlet 221 is connected to the second opening 222 in a form protruding from the center of the second opening 222, whereby the bottom surface 223 of the second opening 222. ) May be configured to be positioned lower than the upper end of the outlet 221.
  • the fluid 310 When the fluid 310 is introduced into the inlet 211 of the microfluidic chip, the fluid 310 flows out through the outlet 221 or the sealant 320 is introduced in the process of introducing the fluid 310. As the 320 pressurizes the fluid 310 introduced into the inlet 211, a part of the fluid 310 flows out through the outlet 221. At this time, the bottom surface 223 of the second opening 222 is set lower than the upper end of the outlet 221 so that the overflowed fluid 310 does not spread widely in the second opening 222, but the second opening in the form of droplets. The lower surface 223 of 222 may be collected, and the sealing material 320 introduced thereafter may cover the fluid 310 collected in the form of droplets so that a more robust sealing may be achieved.
  • the inner wall of the second opening 222 may extend in the shape of a concave curved surface, wherein the size of the second opening 222 and the size of the first opening 212 are set differently, or the inner wall is concave.
  • the fluid inlet 210 and the fluid outlet 220 may be configured to be easily distinguished with the naked eye, and thus, the fluid sample may be prevented from accidentally entering the fluid outlet 220. .
  • the inlet 211 and outlet 221 may be configured to have a funnel shape.
  • the inlet 211 and the outlet 221 in the shape of a funnel, it is possible to more easily enter the inlet 211 when the fluid 310 is introduced and to prevent leakage into the surroundings, and also, the reaction zone 230
  • the fluid raised to the outlet 221 through the () is slower the speed at which the surface of the fluid 310 rises from the top of the outlet 221 can be made more precise fluid injection.
  • the inlet and outlet structure of the microfluidic chip 200 according to the present invention can provide the most optimized and robust sealing structure when sealing the inlet and outlet of the microfluidic chip by using a UV curable sealing material. It is possible to prevent the fluid injected into the vessel from disappearing in the reaction zone or before and after the reaction zone, or to generate bubbles, thereby impairing the reliability of the reaction result. For example, when the PCR reaction is performed in the reaction region, the CT and fluorescence signal values of the reliable PCR can be obtained by preventing bubble generation, but are not limited thereto.
  • the method for sealing the inlet and outlet of the microfluidic chip 200 according to an embodiment of the present invention, the step of introducing a fluid 310 into the inlet (211); Filling the first opening 212 and the second opening 222 by introducing a sealant 320 into the first opening 212; And curing the sealant 320 by irradiating the sealant 320 with ultraviolet rays.
  • the sealing material 210 is preferably composed of a UV curable material.
  • a UV curable material By sealing the inlet and outlet of the microfluidic chip 200 using a UV curable material, semi-permanent sealing of the microfluidic chip is possible, and since the extreme conditions such as high temperature / high pressure are not required for the sealing process, the influence on the reaction area may be Extremely insignificant
  • the sealing process can be carried out by simple equipment such as a non-bulk fluid injection device, and the manual procedure is greatly omitted because it does not need an auxiliary device that can be used as a physical support. There is a characteristic.
  • the sealant 320 is preferably selected from urethane acrylate, epoxy acrylate, polyester acrylate, polybutadiene acrylate, silicone acrylate and alkyl acrylate-based sealant, and more Preferably, urethane acrylate oligomers are used.
  • the ultraviolet irradiation is preferably performed by selecting suitable conditions for curing the sealing material according to the type of the sealing material, for example, a wavelength of 320 to 400nm corresponding to the UV-A region at room temperature It is preferable to irradiate for 1 to 10 seconds so that the sealing material can be completely cured.
  • the step of introducing the fluid 310 to the inlet 211 may be introduced by using a device such as a pipette by selecting the fluid 310 to be a predetermined reaction.
  • the reaction may preferably be a PCR reaction, but is not limited thereto.
  • the inflow may be manually performed using a pipette or the like, but according to one embodiment of the present invention, the fluid 310 may be introduced into the inlet 211 by an automated process by applying the whole process automation. Can be.
  • the inflow is preferably performed such that the fluid 310 flows in through the inlet 211 to fill all the reaction zone 230, and then fills up to the top of the outlet 221. .
  • the UV curable sealant 320 as described above is introduced through the first opening 212.
  • the sealant 320 is introduced through the first opening 212, the fluid 310 filled in the inlet 211 is pressed while filling the first opening.
  • the pressurized fluid 310 may be partially discharged through the outlet 212.
  • Part of the fluid 310 is located in the form of droplets on the bottom surface 223 of the second opening 222, the sealing material 320 is further introduced to fill the second opening 222, the sealing material 320 Is completely covered by).
  • the sealant 320 may be introduced until the first opening 212 and the second opening 222 are filled. Thereafter, the sealing material 320 may be cured by irradiating ultraviolet rays selected to be suitable for the type of the UV curable sealing material 320 to seal the entrance and exit of the microfluidic chip 200.
  • FIG. 5 (d) The inlet and outlet of the microfluidic chip 200 which has been sealed by the above-described process are shown in FIG. 5 (d).
  • the fluid 310 introduced into the inlet 211 is pressurized by the sealant 320 so that the surface of the fluid 310 is slightly lower than the top of the inlet 211. do.
  • the sealing material 320 is cured in such a way that the small amount of fluid 310 flowing out to the outlet 221 by the pressurization is located on the bottom surface of the second opening 222.
  • Example 1 PCR performance evaluation of the microfluidic chip according to the present invention
  • PCR experiments were performed using the microfluidic chip having the inlet and outlet structures of the present invention.
  • a MERS COV-SPIKE detection kit (nanobiosis) was used as a PCR sample.
  • the microfluidic chip was applied to a PCR device G2-4 (nanobiosis), and the sample was introduced into the inlet of the microfluidic chip.
  • DW8419 (DawonSchem) was poured as a sealant to fill the sealant from the fluid inlet and finally to the fluid outlet.
  • the sealing material was irradiated with ultraviolet light having a peak wavelength of 360 nm at about 600 mJ / cm 2 for about 5 seconds to complete sealing of the microfluidic chip.
  • the defective PCR test was carried out for the defective rate test, the internal bubble test for the fluid chip, and the PCR performance test.
  • the test was performed using a G2-4 device capable of real-time PCR measurement, each item was analyzed by identifying the state of the sample by imaging each cycle (cycle) of the PCR in real time.
  • the defect rate test the case where leakage was identified from the experimental image in the PCR initial cycle was defined as the defect of the seal, and the ratio of the defective samples to all 96 samples was calculated as the defective rate.
  • the ratio of the total area width of the bubble to the total channel width was calculated by measuring the bubbled area in the final PCR image.
  • CV coefficient of variation
  • CT cycle threshold
  • the CT value when the same reagent is used, the CT value must be constant because the amplification of the reagent is constant. However, if there is a defect in sealing, distortion of the CT value occurs, and the PCR performance was measured by calculating such a deviation by CV.
  • Example 1 Each result of Example 1 is shown in Table 1 below, and the data illustrating the image of the PCR 45 cycle and the detection result according to each cycle are shown in FIGS. 6 (a) and 6 (b), respectively.
  • Comparative Example 1 Evaluation of PCR Performance of a Microfluidic Chip Having a Conventional Entrance and Exit Structure
  • the sealing structure using the inlet and outlet structure of the microfluidic chip of the present invention showed a significantly lower defect rate than the sealing structure of the comparative example, it was confirmed that the internal bubble of the fluid chip is also significantly reduced.
  • the percentage of the coefficient of variation (CV) to the CT value of the sample of Example 1 shows a much lower value than the CV value of the comparative example, so that the failure rate of sealing when using the inlet / outlet structure of the microfluidic chip of the present invention. It can be confirmed that can be significantly lowered.
  • the microfluidic chips of the examples using the inlet and outlet structures of the present invention are the Significantly less bubbles were generated compared to microfluidic chips.
  • this result also affects the PCR detection result.
  • the microfluidic chip of the embodiment shows a stable and reliable PCR detection result graph, but in the case of FIG. In the amplification curve of, one curve tends to decrease downward, unlike the overall trend.
  • Such a phenomenon is a representative example of distortion caused by poor sealing, and it can be seen that the inlet and outlet of the microfluidic chip of the comparative example have relatively incomplete sealing.

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Abstract

본 발명은 UV 경화형 밀봉재를 사용하여 미세유체 칩의 입출구를 밀봉하기 위해 최적화된 미세유체 칩의 입출구 구조, 상기 입출구 구조를 갖는 미세유체 칩, 및 UV 경화형 밀봉재를 사용하여 상기 미세유체 칩의 입출구를 밀봉하는 방법에 관한 것으로서, 본 발명에 따르면 유체 시료 혹은 유해 시약으로 부터의 오염이 적은 반영구적 밀봉을 제공할 수 있으며, 간편한 장비를 이용하고 고온/고압의 조건 없이도 미세유체 칩의 입출구를 견고하게 밀봉할 수 있다. 또한, 본 발명의 미세유체 칩의 입출구 구조 및 그의 밀봉 방법을 이용하면, 미세유체 칩에 소정의 반응을 수행하더라도 기포의 발생이 억제되어 반응 결과의 정확성 및 편차를 개선할 수 있을 뿐만 아니라, 칩 케이스와 같은 보조 기구가 필요 없고 수동 작업이 최소화되거나 완전히 제거되어 완전한 자동화 시스템을 적용하는 것이 가능하다.

Description

미세유체 칩의 입출구 구조 및 그의 밀봉 방법
본 발명은 미세유체 칩의 입출구 구조, 상기 입출구 구조를 갖는 미세유체 칩 및 상기 미세유체 칩의 입출구를 밀봉하는 방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는, UV 경화형 밀봉재를 사용하여 미세유체 칩의 입출구를 밀봉하기 위해 최적화된 미세유체 칩의 입출구 구조, 상기 입출구 구조를 갖는 미세유체 칩, 및 UV 경화형 밀봉재를 사용하여 상기 미세유체 칩의 입출구를 밀봉하는 방법에 관한 것이다.
미세유체 칩은 미세유체 채널을 통해 유체를 흘려보내 여러 가지 실험 조건을 동시에 수행할 수 있는 기능을 가지고 있다. 구체적으로, 플라스틱, 유리, 실리콘 등의 기판(또는 칩 재료)을 이용하여 미세 채널을 만들고, 이러한 채널을 통해 유체(예를 들어, 액체 시료)를 이동시킨 후, 미세유체 칩 내의 복수의 챔버에서 혼합 및 반응하게 할 수 있다. 이와 같이, 종래에 실험실에서 행해지던 실험들을 작은 칩 내에서 수행한다는 점에서, 미세유체 칩은 "랩-온-어-칩"(lab-on-a-chip)이라 불리기도 한다.
미세유체 칩은 제약, 생물공학, 의학, 화학 등의 다양한 분야에서 비용과 시간절감의 효과를 창출해냈을 뿐만 아니라, 높은 정확도와 효율성, 신뢰성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 미세유체 칩을 사용함으로 세포 배양과 증식 및 분화 등에 사용되는 값비싼 시약들의 사용량을 기존의 방법보다 현저히 줄일 수 있어 상당한 비용을 절감할 수 있다. 뿐만 아니라, 단백질 샘플이나 세포 샘플도 기존의 방법보다 훨씬 적은 양이 사용되고 또한 이를 이용하여 영상 분석이 가능하므로, 샘플의 사용량이나 소모량 및 분석시간을 줄일 수 있다.
다만, 미세유체 칩에서 소정의 반응, 예컨대 PCR(polymerase chain reaction) 반응을 수행하는 동안 반응 영역에 가해지는 열로 인하여 유체가 기화하여 유실되거나, 혹은 반응이 종료된 미세유체 칩에서 유체가 누출되는 문제가 있었다. 또한, 반응 영역 내에서 고온의 반응 온도로 인하여 유체의 기화에 의한 기포가 다수 발생하는 문제가 수반되는데, 이와 같은 기포는 반응영역 내부를 정밀하게 측정하는 것이 어려울 뿐만 아니라, 이러한 기포들이 반응 결과를 왜곡시킴으로써, 신뢰성을 저해하는 문제가 있다. 이와 관련하여, 도 1(a)는 종래의 PCR 칩에서 반응이 이루어지는 동안 반응영역 내에서 유체의 기화로 인하여 기포가 발생한 모습을 나타낸다. 이와 같이 반응영역 내에 기포가 다수 발생하는 경우, 도 1(b)에 도시한 바와 같이, 반응 결과가 불규칙하게 나타내거나 노이즈가 다량 발생하는 문제가 발생한다.
이러한 문제를 해결하기 위해 미세유체 칩 내부의 반응 영역의 양 단부, 통상적으로 유입부 및 유출부 쪽에 반응 영역을 밀봉하기 위한 밸브(valve)나 밀봉 마개(sealing cap)를 이용하는 기술이 제안되었다.
그러나, 밸브 기술의 경우 밸브를 제어할 수 있는 제어부가 삽입되어야 하고 이를 제어해줄 수 있는 물리적 혹은 시스템적 기술이 필요하기 때문에, 구조나 절차가 복잡하여 공정 자동화에 불리하며, 연결된 제어부로 인하여 누액이 발생할 우려가 있다는 단점이 있다.
또한, 고무 및 실리콘 밀봉과 같은 밀봉 마개 기술은 유체의 유입구 및 유출구의 형상에 맞도록 마개를 구성하고, 이를 물리적인 지지체로 눌러 누액이 발생하지 않도록 하는 기술로서, 유입구와 유출구의 형상에 따라 마개의 형상을 달리해야 하는 불편함이 있고, 반응 유체의 열팽창을 막기 위하여 추가로 물리적인 지지체가 필요하며, 이를 제어해줄 공정 자동시스템 적용에 있어 불리한 단점이 있었다.
이러한 단점을 개선하기 위한 기술로서, 공개특허공보 제10-2016-0058302호에서는 열 인가를 통한 가열 실링(sealing) 기술이 제안되었다. 상기 특허문헌에서는 플라스틱 돌출형 입출구를 고온/고압 조건에서 용융시킴으로써 입출구를 밀봉하는 기술을 기재하고 있지만, 고온/고압의 조건을 위해 추가의 장비가 필요하고, 고온/고압 조건이 유체 시료 및 주변 환경에 영향을 미칠 가능성이 높은 문제가 있었다.
따라서, 미세유체 칩의 반응영역 내에서의 기포 발생 문제를 해결하면서도, 간단한 장비 및 구성으로 반영구적인 밀봉을 제공할 수 있고, 공정 자동화가 가능한 새로운 미세유체 칩의 입출구의 밀봉 방법 및 이러한 밀봉 방법에 최적화된 입출구 구조에 대한 개발의 필요성이 증대되고 있다.
본 발명의 목적은, UV 경화형 밀봉재를 사용하여 미세유체 칩의 입출구를 밀봉하기 위해 최적화된 미세유체 칩의 입출구를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, UV 경화형 밀봉재를 사용하여 미세유체 칩의 입출구를 밀봉하기 위해 최적화된 입출구 구조를 갖는 미세유체 칩을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, UV 경화형 밀봉재를 사용하여 미세유체 칩의 입출구를 밀봉하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위해서, 본 발명의 일 양태는, 유체가 유입되는 유입구 및 상기 유입구의 상단에 연결되고 밀봉재가 수용되는 제1 개구부를 포함하는 유체 유입부; 및 상기 유체가 유출되는 유출구 및 상기 유출구 상단에 연결되고 밀봉재가 수용되는 제2 개구부를 포함하는 유체 유출부를 포함하고, 상기 제1 개구부와 제2 개구부가 서로 인접하여 형성된 것을 특징으로 하는, 미세유체 칩의 입출구를 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 제1 개구부와 제2 개구부는 하나의 밀봉재로 한 번에 밀봉되는 구조를 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 제1 개구부의 저면은 제2 개구부의 저면보다 더 높은 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 제1 개구부 및 제2 개구부의 내벽은 오목형 곡면으로 형성된 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 제2 개구부의 저면은 유출구 상단보다 더 낮은 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에서, 상기 유입구 및 유출구 중 하나 이상은 깔대기 형상을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 다른 양태에서, 유체가 유입되는 유입구 및 상기 유입구의 상단에 연결되고 밀봉재가 수용되는 제1 개구부를 포함하는 유체 유입부; 상기 유체에 대하여 소정의 반응이 수행되는 반응 영역; 및 상기 유체가 유출되는 유출구 및 상기 유체 유출구 상단에 연결되고 밀봉재가 수용되는 제2 개구부를 포함하는 유체 유출부를 포함하는 미세유체 칩으로서, 상기 제1 개구부와 제2 개구부가 서로 인접하여 형성된 것을 특징으로 하는, 미세유체 칩을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 반응은 PCR 반응인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 또 다른 양태에서, 유체가 유입되는 유입구 및 상기 유입구의 상단에 연결되고 밀봉재가 수용되는 제1 개구부를 포함하는 유체 유입부; 및 상기 유체가 유출되는 유출구 및 상기 유출구 상단에 연결되고 밀봉재가 수용되는 제2 개구부를 포함하는 유체 유출부를 포함하고, 상기 제1 개구부와 제2 개구부가 서로 인접하여 형성된 것을 특징으로 하는, 미세유체 칩의 입출구를 밀봉하는 방법으로서, 상기 유입구에 유체를 유입하는 단계; 제 1 개구부에 밀봉재를 도입함으로써 제1 개구부 및 제2 개구부를 밀봉재로 충진하는 단계; 및 상기 밀봉재에 자외선을 조사하여 밀봉재를 경화시키는 단계를 포함하는 미세유체 칩의 입출구를 밀봉하는 방법을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 밀봉재는 우레탄 아크릴레이트, 에폭시 아크릴레이트, 폴리에스테르 아크릴레이트, 폴리부타디엔 아크릴레이트, 실리콘 아크릴레이트 및 알킬 아크릴레이트로부터 선택되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 자외선은 320 내지 400nm의 파장을 가질 수 있으며, 상기 자외선 조사는 1 내지 10초 이하로 수행되는 것을 특징으로 할 수 있다.
상기와 같은 과제해결수단에 의한 본 발명은 UV 경화형 물질을 이용하여 미세유체 칩의 입출구를 밀봉하기 위해 최적화된 입출구 구조를 제공함으로써, 유체 시료의 오염이 적은 반영구적 밀봉을 제공할 수 있으며, 간편한 장비를 이용하고 고온/고압의 조건 없이도 미세유체 칩의 입출구를 견고하게 밀봉할 수 있다.
또한, 본 발명의 미세유체 칩의 입출구 구조 및 그의 밀봉 방법을 이용하면, 미세유체 칩에 소정의 반응을 수행하더라도 기포의 발생이 억제되어 반응 결과의 정확성 및 편차를 개선하여 신뢰성을 향상시킬 수 있을 뿐만 아니라, 물리적 지지대와 같은 보조 기구가 필요 없고 수동 작업이 최소화되거나 완전히 제거되어 완전한 자동화 시스템을 적용하는 것이 가능하다.
본 발명에 따른 미세유체 칩은 바이오 칩, 진단 칩, 마이크로 칩 등 밀봉이 요구되는 다양한 칩으로서 활용될 수 있다.
도 1은 종래의 PCR 칩의 PCR 반응 결과를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 일 구현예에 따른 미세유체 칩을 도시한 것이다.
도 3은 본 발명의 일 구현예에 따른 미세유체 칩의 입출구 구조의 평면도(a) 및 단면도(b)이다.
도 4는 본 발명의 일 구현예에 따른 미세유체 칩의 입출구를 밀봉하는 방법의 공정도이다.
도 5는 본 발명의 일 구현예에 따라 미세유체 칩의 입출구를 밀봉하는 공정을 도시한 것이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 미세유체 칩의 이미지(a) 및 검출 결과(b)를 나타낸다.
도 7은 본 발명의 비교예에 따른 미세유체 칩의 이미지(a) 및 검출 결과(b)를 나타낸다.
이하, 도면을 참고로 하여 본 발명의 구체적인 양태에 대해서 상세히 설명한다. 본 발명의 구현예를 설명함에 있어, 관련된 공지 구성 또는 기능에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 구현예에 대한 이해를 방해한다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명은 생략한다. 또한, 이하에서 본 발명의 구현예들을 설명할 것이나, 본 발명의 기술적 사상은 이에 한정되거나 제한되지 않고 당업자에 의해 변형되어 다양하게 실시될 수 있다.
본 명세서 전체에서, 어떤 부분이 다른 부분과 "연결"되어 있다고 할 때, 이는 "직접적으로 연결"되어 있는 경우뿐만 아니라, 그 중간에 다른 요소를 사이에 두고 "간접적으로 연결"되어 있는 경우도 포함한다. 본 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다. 또한, 본 발명의 실시예의 구성 요소를 설명하는 데 있어서, 제1, 제2 등의 용어를 사용할 수 있다. 이러한 용어는 그 구성 요소를 다른 구성 요소와 구별하기 위한 것일 뿐, 그 용어에 의해 해당 구성 요소의 본질이나 차례 또는 순서 등이 한정되지 않는다.
도 2는 본 발명의 일 구현예에 따른 미세유체 칩(200)을 도시한 것이다. 본 발명의 일 구현예에 따른 미세유체 칩(200)은 유체가 유입되는 유체 유입부(210), 상기 유체에 대하여 소정의 반응이 수행되는 반응 영역(230), 및 상기 유체가 유출되는 유체 유출부(220)를 포함한다.
본 발명에 있어서, 상기 유체 유입부(210)를 통해 유입되는 유체는 반응 영역(230)에서 소정의 반응이 수행되며, 이후에 유체 유출부(220)를 통해 유출될 수 있다. 여기서 상기 반응은 PCR 반응일 수 있으나, 이는 예시적인 것으로서, 본 발명의 실시 양태에 따라 다양한 반응이 수행될 수 있다.
또한, 도 2에서 도시되는 미세유체 칩(200)의 형상이나 구조는 예시적인 것으로서, 본 발명이 적용되는 구현예에 따라 다양한 형상이나 구조의 미세유체 칩이 이용될 수 있다. 또한, 본 발명의 미세유체 칩은 바이오 칩, 진단 칩, 마이크로 칩 등 실링이 요구되는 다양한 칩으로서 활용될 수 있다.
이하, 본 발명의 일 구현예에 따른 미세유체 칩(200)의 각 구성요소에 대해서 보다 상세하게 설명한다.
도 3은 본 발명의 일 구현예에 따른 미세유체 칩(200)의 입출구의 평면도(도 3(a)) 및 단면도(도 3(b))를 나타낸다. 본 발명에 따른 미세유체 칩(200)의 입출구는, 유체(310)가 유입되는 유입구(211) 및 상기 유입구(211)의 상단에 연결된 제1 개구부(212)를 포함하는 유체 유입부(210); 및 상기 유체(310)가 유출되는 유출구(221) 및 상기 유출구(221) 상단에 연결된 제2 개구부(222)를 포함하는 유체 유출부(220)를 포함할 수 있다. 이 때, 상기 제1 개구부(212)와 제2 개구부(222)는 서로 인접하여 형성될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 제1 개구부(212)는 유체(310)가 유입되는 유입구(211)의 상단에 연결되어 유입구(211) 상단의 직경보다 더 넓게 확장되는 형태를 가지며, 상기 제2 개구부(222)는 유체(310)가 유출되는 유출구(221)의 상단에 연결되어 유출구(221) 상단의 직경보다 더 넓게 확장되는 형태를 갖는다.
본 발명에 있어서, 상기 제1 개구부(212) 및 제2 개구부(222)는 서로 인접하여 형성되는 것이 바람직하다. 본 발명에서, "인접하다"라는 용어는 두 구성요소가 서로 밀착하여 경계를 이루거나, 일부 중첩되어 존재하는 것을 의미한다.
보다 구체적으로는, 도 3(a)에 나타낸 바와 같이, 제1 개구부(212)와 제2 개구부(222)는 서로 개방된 부분이 서로 밀착하여 경계를 이루거나 일부 중첩된 형태로 존재함으로써, 연결된 하나의 개구부를 구성할 수 있다. 이하에서 보다 상세히 설명하는 바와 같이, 본 발명의 미세유체 칩의 유출구(221)는 제1 개구부(212)에 밀봉재(320)를 도입하고, 상기 밀봉재(320)를 자외선 경화함으로써 밀봉되는데, 이 때, 제2 개구부(222)가 제1 개구부(212)에 인접하여 형성되어 있기 때문에, 제1 개구부(212)에 도입된 밀봉재(320)가 제2 개구부(222)까지 유입되어 제1 개구부(212)와 제2 개구부(222)를 한 번에 밀봉할 수 있다.
종래의 입출구 구조의 경우 각각의 입출구가 별개로 구성되어 있어, 한쪽을 밀봉할 경우 밀봉 시의 압력이 미세 채널을 통하여 다른 쪽 개구부로 전달되어, 내부 액체의 흐름이 바뀌거나 액체가 외부로 누출되는 현상이 있어, 이로 인하여 유체 채널 내부의 버블이나 누액의 빈도가 증가하는 경향이 있는데, 본 발명에서는 두 개의 개구부를 한 번에 밀봉함으로써 이와 같은 문제점을 크게 줄일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 제1 개구부(212) 및 제2 개구부(222)가 서로 인접하여 형성될 때, 제1 개구부(212)의 저면(213)은 제2 개구부(222)의 저면(223)보다 더 높도록 구성될 수 있다. 상기 제1 개구부(212) 및 제2 개구부(222)의 “저면”이란, 개구부를 둘러싸고 있는 내벽에서 가장 낮은 부분을 의미한다. 본 발명의 실시 양태에 따라서, 상기 저면은 일정 면적의 평면 형태일 수 있으나, 본 발명의 다른 양태에서 상기 저면은 점 또는 선과 같이 인식될 정도로 매우 좁은 면의 형태일 수 있다.
본 발명에서, 상기 제1 개구부(212)의 저면(213)은 제2 개구부(222)의 저면(223)보다 더 높게 구성됨으로써, 유체(310)가 유입구(211)로 과량 유입되거나 밀봉재가 유입구(211)를 가압하는 힘에 의해 유출구(221)로 흘러나온 유체(310)가 제2 개구부(222)의 저면에 액적의 형태로 저장되고 제1 개구부(212)로 넘어가지 않도록 할 수 있다. 이와 같이 유출된 유체(310)가 제1 개구부(212)로 넘어가지 않게 함으로써, 제1 개구부(212)가 유체로 인하여 오염되지 않고, 밀봉재(320)로 보다 견고하게 밀봉될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 제1 개구부(212)는 유입구(211) 상단에 연결되어 유입구(211) 상단의 직경보다 더 넓게 확장된 형태를 갖는데, 이때 제1 개구부(212)의 내벽은 단순히 경사진 형태로서 확장되는 것이 아니라, 오목한 곡면의 형상으로 확장된다.
종래의 입출구 구조는 피펫으로 유체를 주입함에 있어서, 피펫팅(pipetting) 실수로 피펫 측면 또는 피펫 말단에 맺힌 유체가 주입구 주변에 닿는 경우, 밀봉재의 미 접촉으로 인한 유체의 누액이 발생하고, 이와 같은 누액으로 인하여 이후 밀봉재를 적용하고 밀봉하였을 때에 밀봉 불량이 발생하여, 유체 누액이 발생하거나 칩 내부의 버블 발생빈도가 잦아져 분석 신뢰도가 저해되는 문제가 있었다. 본 발명에 따른 미세유체 칩(200)의 유체 유입부(210)는 유체가 유입되는 유입구(211) 상단에 오목한 곡면의 형상으로 확장된 제1 개구부(212)를 포함함으로써, 피펫팅 실수로 인한 밀봉 불량이 발생할 가능성을 크게 줄일 수 있다. 본 발명에 있어서, 밀봉의 불량이란 누액이 생길 수 있는 틈이 발견되었거나, PCR 반응과 같은 반응의 분석을 진행함에 있어서 초기 사이클(cycle)에서 누액이 발생된 경우를 의미한다.
또한, 본 발명에 있어서, 상기 제2 개구부(222)는 유출구(221) 상단에 연결되어 유출구(221) 상단의 직경보다 더 넓게 확장된 형태를 갖는데, 이 때 상기 제2 개구부(222)의 저면(223)이 유출구(221) 상단보다 더 낮게 위치하도록 구성된다. 도 3(a)에서 도시된 바와 같이, 유출구(221)의 상단이 제2 개구부(222) 중심부에서 돌출된 형태로 제2 개구부(222)와 연결됨으로써, 제2 개구부(222)의 저면(223)이 유출구(221)의 상단보다 낮게 위치하도록 구성할 수 있다.
미세유체 칩의 유입구(211)로 유체(310)를 유입하는 과정에서 과량의 유체를 유입함으로써 유체(310)가 유출구(221)를 통하여 흘러나오거나, 밀봉재(320)가 도입되는 과정에서 상기 밀봉재(320)가 유입구(211)로 유입된 유체(310)를 가압함으로써 유체(310)의 일부가 유출부(221)를 통하여 흘러나오는 경우가 발생한다. 이 때 제2 개구부(222)의 저면(223)을 유출구(221)의 상단보다 낮게 설정함으로써, 흘러넘친 유체(310)가 제2 개구부(222)에 넓게 퍼지지 않고 액적과 같은 형태로서 제2 개구부(222)의 저면(223)에 모이도록 할 수 있으며, 이후 도입된 밀봉재(320)가 상기 액적 형태로 모여진 유체(310)를 덮음으로써 보다 견고한 밀봉이 이루어질 수 있다.
또한, 상기 제2 개구부(222)의 내벽은 오목한 곡면의 형상으로 확장될 수 있는데, 이때 상기 제2 개구부(222)의 크기와 제1 개구부(212)의 크기를 다르게 설정하거나, 내벽의 오목한 정도를 다르게 설정함으로써, 유체 유입부(210)와 유체 유출부(220)를 육안으로 쉽게 구분할 수 있게 구성할 수 있고, 따라서, 유체 샘플이 실수로 유체 유출부(220)로 유입되지 않도록 할 수 있다.
한편, 본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 유입구(211) 및 유출구(221)는 깔대기 형상을 갖도록 구성될 수 있다. 상기 유입구(211) 및 유출구(221)를 깔대기 형상으로 구성함으로써, 유체(310)를 유입할 때 유입구(211)에 보다 용이하게 유입되고 주변으로 누액되지 않도록 할 수 있고, 또한, 반응영역(230)을 거쳐서 유출구(221)로 올라온 유체가 유출구(221) 상단에서 유체(310)의 표면이 올라오는 속도가 느려짐으로써 보다 정밀한 유체 주입이 이루어질 수 있다.
본 발명에 따른 미세유체 칩(200)의 입출구 구조는 UV 경화형 밀봉재를 사용하여 미세유체 칩의 입출구를 밀봉하는 경우 가장 최적화되고 견고한 밀봉구조를 제공할 수 있으며, 이와 같은 밀봉을 통하여 미세유체 칩 내부에 주입된 유체가 반응 영역 중에 또는 반응 영역 전후에 소실되거나, 기포가 발생함으로써, 반응 결과의 신뢰도를 저해하는 것을 방지할 수 있다. 예를 들어, 반응 영역에서 PCR 반응이 수행되는 경우, 기포 발생을 방지함으로써 신뢰할 수 있는 PCR의 CT 및 형광 신호 값을 얻을 수 있으며, 이에 한정되지 않는다.
이하, 본 발명의 일 구현예에 따른 미세유체 칩(200)의 입출구를 밀봉하는 방법에 대하여 상세하게 설명한다.
도 4에서 도시한 바와 같이, 본 발명의 일 구현예에 따른 미세유체 칩(200)의 입출구를 밀봉하는 방법은, 상기 유입구(211)에 유체(310)를 유입하는 단계; 제 1 개구부(212)에 밀봉재(320)를 도입함으로써 제1 개구부(212) 및 제2 개구부(222)를 충진하는 단계; 및 상기 밀봉재(320)에 자외선을 조사하여 밀봉재(320)를 경화시키는 단계를 포함한다.
본 발명에 있어서, 상기 밀봉재(210)은 UV 경화형 물질로 구성되는 것이 바람직하다. UV 경화형 물질을 사용하여 미세유체 칩(200)의 입출구를 밀봉함으로써, 미세유체 칩의 반영구적인 밀봉이 가능하고, 밀봉 공정에 고온/고압 등의 극한의 조건이 필요하지 않아 반응 영역에 미치는 영향이 극히 미미하다. 또한, 부피가 크지 않은 유체 주입 장비와 같은 간단한 장비만으로도 밀봉 공정을 수행할 수 있고, 물리적 지지대로 쓰일 수 있는 보조 기구가 필요하지 않아 수동으로 수행하는 절차가 대폭 생략되어 자동화 시스템에 적용이 용이한 특징이 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 밀봉재(320)는 우레탄 아크릴레이트,에폭시 아크릴레이트, 폴리에스테르 아크릴레이트, 폴리부타디엔 아크릴레이트, 실리콘 아크릴레이트 및 알킬 아크릴레이트 계 밀봉재로부터 선택되는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 우레탄 아크릴레이트 계의 올리고머를 사용하는 것이 좋다.
본 발명에 있어서, 상기 자외선 조사는 상기 밀봉재의 종류에 따라 밀봉재를 경화시킬 수 있는 적합한 조건을 선택하여 수행하는 것이 바람직하며, 예를 들어, 상온에서 UV-A 영역에 해당하는 320 내지 400nm의 파장으로 1 내지 10초 동안 조사하여 상기 밀봉재가 완전히 경화될 수 있도록 하는 것이 바람직하다.
이하, 도 5를 참고로 하여, 본 발명의 일 구현예에 따른 미세유체 칩의 입출구의 밀봉 방법에 대하여 보다 상세히 설명한다.
본 발명에서, 상기 유입구(211)에 유체(310)를 유입하는 단계는 소정의 반응이 진행될 유체(310)를 선택하여 피펫 등의 기구를 사용하여 유입할 수 있다. 상기 반응은 바람직하게는 PCR 반응일 수 있으나, 이에 국한되지는 않는다. 상기 유입은 피펫 등의 기구를 이용하여 수동으로 수행될 수 있으나, 본 발명의 일 구현예에 따르면 전 공정 자동화를 적용함으로써 자동화된 공정에 의해 유체(310)를 유입구(211)에 소정량 유입할 수 있다. 도 5(a)에서 도시한 바와 같이, 상기 유입은 유체(310)가 유입구(211)를 통하여 유입되어 반응영역(230)을 모두 채운 후, 유출구(221) 상단까지 채워질 정도로 수행하는 것이 바람직하다.
유체(310)가 유입된 이후, 도 5(b)에 도시한 바와 같이, 상술한 바와 같은 UV 경화형 밀봉재(320)를 제1 개구부(212)를 통하여 도입한다. 상기 밀봉재(320)가 제1 개구부(212)를 통하여 도입되면, 제1 개구부를 채워가면서 유입구(211)에 채워진 유체(310)를 가압하게 된다. 이 때 가압된 유체(310)가 유출구(212)를 통하여 일부 유출될 수 있다. 일부 유출된 유체(310)는 제2 개구부(222)의 저면(223)에 액적의 형태로 위치하게 되며, 밀봉재(320)가 추가로 도입되어 제2 개구부(222)를 채움에 따라 밀봉재(320)에 의해 완전히 덮여지게 된다. 도 5(c)에 도시한 바와 같이, 상기 밀봉재(320)는 제1 개구부(212) 및 제2 개구부(222)를 모두 채울 때까지 도입하는 것이 바람직하다. 이후, UV 경화형 밀봉재(320)의 종류에 적합하도록 선택된 자외선을 조사함으로써 밀봉재(320)를 경화하여, 미세유체 칩(200)의 입출구를 밀봉할 수 있다.
상술한 바와 같은 공정에 의해 밀봉이 완료된 미세유체 칩(200)의 입출구를 도 5(d)에 도시하였다. 도 5(d)에서 도시된 바와 같이, 유입구(211)에 유입된 유체(310)는 밀봉재(320)에 의해 가압되어 유체(310)의 표면이 유입구(211)의 최상단보다 다소 낮은 상태로 밀봉된다. 또한, 상기 가압에 의해 유출구(221)로 유출된 소량의 유체(310)가 제2 개구부(222)의 저면에 위치한 상태로 밀봉재(320)가 그 위를 덮는 형태로 경화된 것을 알 수 있다.
이상에서와 같이 도면과 명세서에서 최적 구현예가 개시되었다. 특정한 순서로 동작들이 도면에 도시되어 있지만, 이러한 동작들이 원하는 결과를 달성하기 위해 도시된 특정한 순서, 또는 순차적인 순서로 수행되거나, 또는 모든 도시된 동작이 수행되어야 할 필요가 있는 것으로 이해되지 말아야 한다.
또한, 특정한 용어들이 사용되었으나, 이는 단지 본 발명을 설명하기 위한 목적에서 사용된 것이지 의미한정이나 특허청구범위에 기재된 본 발명의 범위를 제한하기 위하여 사용된 것은 아니다. 그러므로 본 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자라면 이로부터 다양한 변형 및 균등한 타 실시예가 가능하다는 점을 이해할 것이다. 따라서 본 발명의 진정한 기술적 보호범위는 첨부된 특허청구범위의 기술적 사상에 의해 정해져야 할 것이다.
[실시예]
이하 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 단, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위하여 일부 실험방법과 조성을 나타낸 것으로, 본 발명의 범위가 이러한 실시예에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 본 발명에 따른 미세유체 칩의 PCR 성능 평가
본 발명의 입출구 구조를 갖는 미세유체 칩을 이용하여 PCR 실험을 진행하였다.
PCR 시료로는 MERS COV-SPIKE detection kit(나노바이오시스)를 사용하였으며, PCR 장치인 G2-4(나노바이오시스)에 상기 미세유체 칩을 적용하여, 상기 시료를 미세유체 칩의 유입구에 유입하여 유출구의 상단까지 채워지도록 한 후, 밀봉재로서 DW8419(DawonSchem)를 흘려넣어 유체 유입부로부터 밀봉재가 채워져서 최종적으로 유체 유출부까지 채워지도록 하였다.
상기 밀봉재를 360nm의 피크 파장을 갖는 자외선을 약 600mJ/cm2으로 약 5초 정도 조사하여 미세유체 칩의 밀봉을 완성하였다.
밀봉이 완성된 PCR 칩에 대하여 불량률 검사, 유체 칩의 내부 버블 검사 및 PCR 성능 검사를 실시하였다. 상기 검사는 실시간 PCR 측정이 가능한 G2-4 장치를 사용하였으며, PCR의 각 과정(cycle)을 실시간으로 이미징화 하여 시료의 상태를 파악함으로써 각 항목을 분석하였다.
구체적으로, 불량률 검사는, PCR 초기 cycle에서의 실험 이미지로부터 누액이 확인되는 경우를 밀봉의 불량으로 정의하여 전체 96개 샘플에 대한 불량 샘플의 비율을 불량률로 계산하였다. 유체 칩의 내부 버블 검사는 PCR 분석 시, 최종 PCR 이미지에서 버블이 있는 영역을 측정하여 전체 채널의 너비에 대한 버블의 총 영역 너비의 비율을 계산 하였다. PCR 성능의 경우, 이미지 분석을 통해 측정되는 진단 시약의 CT(cycle threshold) 값의 변동계수(CV)의 백분률을 통해 확인하였다. PCR 반응에서 증폭곡선의 증폭 속도 변화율이 가장 큰 시점을 CT 값으로 정하는데, 이론적으로 같은 시약을 사용한 경우 시약의 증폭이 일정하기 때문에 CT 값이 일정해야 한다. 그러나, 밀봉의 불량이 있는 경우 CT 값의 왜곡이 발생하게 되고 그러한 편차를 CV로 계산함으로써 PCR 성능을 측정하였다.
실시예 1의 각 그 결과를 아래의 표 1에 나타내었으며, PCR 45 cycle에서의 이미지와 각 cycle에 따른 검출 결과를 도식화한 데이터를 도 6(a) 및 (b)에 각각 나타내었다.
비교예 1: 종래의 입출구 구조를 갖는 미세유체 칩의 PCR 성능 평가
본 발명의 입출구 구조를 갖지 않고 깔대기 형태의 유입구 및 유출구가 서로 인접하여 형성된 입출구 구조를 갖는 미세유체 칩을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 PCR 칩의 불량률 검사, 유체 칩의 내부 버블 검사 및 PCR 성능 검사를 실시하였다. 그 결과를 아래의 표 1에 나타내었으며, PCR 45 cycle 에서의 이미지와 각 cycle에 따른 검출 결과를 도식화한 데이터를 도 7(a) 및 (b)에 각각 나타내었다.
불량률 내부 버블 PCR 성능(CT 값의 CV)
실시예 1 1.04% 0.86% 2.11%
비교예 1 6.25% 2.59% 3.01%
위의 표 1에서 확인 가능한 바와 같이, 본 발명의 미세유체 칩의 입출구 구조를 사용한 밀봉 구조는 비교예의 밀봉 구조에 비하여 현저히 낮은 불량률을 나타내었으며, 유체 칩의 내부 버블 또한 현저히 감소된 것을 확인할 수 있었다. 또한, 실시예 1의 샘플의 CT 값에 대한 변동계수(CV) 값의 백분율은 비교예의 CV 값에 비하여 훨씬 더 낮은 값을 나타내어, 본 발명의 미세유체 칩의 입출구 구조를 사용하는 경우 밀봉의 불량률을 크게 낮출 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.
이와 같은 결과는 실시예와 비교예의 미세유체 칩 이미지로부터도 비교가능한데, 도 6(a) 및 도 7(a)으로부터 확인 가능한 바와 같이, 본 발명의 입출구 구조를 사용한 실시예의 미세유체 칩은 비교예의 미세유체 칩에 비하여 버블이 현저히 적게 발생하였다. 또한, 이와 같은 결과는 PCR 검출 결과에도 영향을 미치는데, 도 6(b)에서 나타낸 바와 같이 실시예의 미세유체 칩은 안정적이고 신뢰성 있는 PCR 검출 결과 그래프를 나타내지만, 도 7(b)의 경우 형광의 증폭 곡선에서 한 개의 곡선이 전체적인 경향과 달리 아래쪽으로 감소하는 경향을 보였다. 이와 같은 현상은 밀봉의 불량에 의한 왜곡현상의 대표적인 예로서, 비교예의 미세유체 칩의 입출구는 밀봉이 상대적으로 불완전하게 되었다는 것을 확인할 수 있다.

Claims (18)

  1. 유체가 유입되는 유입구 및 상기 유입구의 상단에 연결되고 밀봉재가 수용되는 제1 개구부를 포함하는 유체 유입부; 및
    상기 유체가 유출되는 유출구 및 상기 유출구 상단에 연결되고 밀봉재가 수용되는 제2 개구부를 포함하는 유체 유출부를 포함하고,
    상기 제1 개구부와 제2 개구부가 서로 인접하여 형성된 것을 특징으로 하는, 미세유체 칩의 입출구.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 제1 개구부와 제2 개구부가 하나의 밀봉재로 한 번에 밀봉되는 구조를 갖는 것을 특징으로 하는, 미세유체 칩의 입출구.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 제1 개구부의 저면이 제2 개구부의 저면보다 더 높은 것을 특징으로 하는, 미세유체 칩의 입출구.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 제1 개구부 및 제2 개구부의 내벽이 오목형 곡면으로 형성된 것을 특징으로 하는, 미세유체 칩의 입출구.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 제2 개구부의 저면이 유출구 상단보다 더 낮은 것을 특징으로 하는, 미세유체 칩의 입출구.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 유입구 및 유출구 중 하나 이상이 깔대기 형상을 갖는 것을 특징으로 하는, 미세유체 칩의 입출구.
  7. 유체가 유입되는 유입구 및 상기 유입구의 상단에 연결되고 밀봉재가 수용되는 제1 개구부를 포함하는 유체 유입부;
    상기 유체에 대하여 소정의 반응이 수행되는 반응 영역; 및
    상기 유체가 유출되는 유출구 및 상기 유체 유출구 상단에 연결되고 밀봉재가 수용되는 제2 개구부를 포함하는 유체 유출부
    를 포함하는 미세유체 칩으로서,
    상기 제1 개구부와 제2 개구부가 서로 인접하여 형성된 것을 특징으로 하는, 미세유체 칩.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 제1 개구부와 제2 개구부가 하나의 밀봉재로 한 번에 밀봉되는 구조를 갖는 것을 특징으로 하는, 미세유체 칩.
  9. 제 7 항에 있어서,
    상기 제1 개구부의 저면이 제2 개구부의 저면보다 더 높은 것을 특징으로 하는, 미세유체 칩.
  10. 제 7 항에 있어서,
    상기 제1 개구부 및 제2 개구부의 내벽이 오목형 곡면으로 형성된 것을 특징으로 하는, 미세유체 칩.
  11. 제 7 항에 있어서,
    상기 제2 개구부의 저면이 유출구 상단보다 더 낮은 것을 특징으로 하는, 미세유체 칩.
  12. 제 7 항에 있어서,
    상기 유입구 및 유출구 중 하나 이상이 깔대기 형상을 갖는 것을 특징으로 하는, 미세유체 칩.
  13. 제 7 항에 있어서,
    상기 반응이 PCR 반응인 것을 특징으로 하는, 미세유체 칩.
  14. 유체가 유입되는 유입구 및 상기 유입구의 상단에 연결되고 밀봉재가 수용되는 제1 개구부를 포함하는 유체 유입부; 및
    상기 유체가 유출되는 유출구 및 상기 유출구 상단에 연결되고 밀봉재가 수용되는 제2 개구부를 포함하는 유체 유출부를 포함하고,
    상기 제1 개구부와 제2 개구부가 서로 인접하여 형성된 것을 특징으로 하는, 미세유체 칩의 입출구를 밀봉하는 방법으로서,
    상기 유입구에 유체를 유입하는 단계;
    제 1 개구부에 밀봉재를 도입함으로써 제1 개구부 및 제2 개구부를 밀봉재로 충진하는 단계; 및
    상기 밀봉재에 자외선을 조사하여 밀봉재를 경화시키는 단계
    를 포함하는 미세유체 칩의 입출구를 밀봉하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 밀봉재는 우레탄 아크릴레이트, 에폭시 아크릴레이트, 폴리에스테르 아크릴레이트, 폴리부타디엔 아크릴레이트, 실리콘 아크릴레이트 및 알킬 아크릴레이트로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 미세유체 칩의 입출구를 밀봉하는 방법.
  16. 제 14 항에 있어서,
    상기 자외선이 320 내지 400nm의 파장을 갖는 것을 특징으로 하는, 미세유체 칩의 입출구를 밀봉하는 방법.
  17. 제 14 항에 있어서,
    상기 자외선 조사가 1 내지 10초 동안 수행되는 것을 특징으로 하는, 미세유체 칩의 입출구를 밀봉하는 방법.
  18. 제 14 항에 있어서,
    상기 자외선 조사가 유체에 영향을 주지 않는 범위에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 미세유체 칩의 입출구를 밀봉하는 방법.
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