WO2018021772A1 - 에스오메프라졸, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는, pH-의존성 약물 방출 특성이 개선된 제형 - Google Patents

에스오메프라졸, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는, pH-의존성 약물 방출 특성이 개선된 제형 Download PDF

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methacrylic acid
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이광영
임호택
김용일
박재현
우종수
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    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Definitions

  • the present invention is directed to novel formulations with improved pH-dependent drug release properties, including Esomeprazole, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and methods of making the same.
  • Esomeprazole (S) -5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl) methylsulfinyl] -3H-benzoimidazole) is represented by Formula 1
  • a kind of proton pump inhibitor (PPI: Proton Pump Inhibitor) having the structure of formula (2).
  • PPI Proton Pump Inhibitor
  • the (R) -optical isomer is more metabolized as an inactive metabolite rather than the active metabolite, and there is a greater variation in metabolic rate between individuals than the (S) -optical isomer.
  • the (R) -optical isomer has more side effects and the treatment effect is reduced and the treatment rate is less uniform than the (S) -optical isomer, while the (S) -optical isomer, ie, isomeprazole, is the (R) -optical isomer.
  • the (S) -optical isomer ie, isomeprazole
  • isomeprazole racemate has the advantage of less liver metabolic related effects.
  • Proton pump inhibitors belonging to eomeprazole have the effect of suppressing gastric acid secretion in mammals including humans by controlling gastric acid secretion at the last stage of the acid secretion pathway.
  • gastroesophageal reflux diseases such as reflux esophagitis, gastritis and duodenum It can be used for the prevention and treatment of diseases associated with excessive secretion of gastric acid such as saline, gastric ulcer, duodenal ulcer and peptic ulcer.
  • esomeprazole is susceptible to decomposition or deformation under acidic conditions.
  • contact with acidic gastric fluid should be prevented and delivered to the gastrointestinal tract where the pH is nearly neutral and rapid absorption can occur.
  • formulations using methods such as forming an enteric coating layer has been actively made.
  • the inventors of the present application form an endothelial coating layer on a core containing esomeprazole, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the methacrylic acid copolymer S and methacrylic acid copolymer on the endothelial coating layer.
  • a tablet comprising a release control coating layer comprising a polymer in which L is mixed in a specific ratio, wherein the methacrylic acid copolymer S and the methacrylic acid copolymer L included in the release control coating layer are endothelially coated, or the weight of the endothelial coating layer.
  • the present invention was completed by confirming that the pH-dependent release property of esomeprazole, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may be significantly improved when included in a specific ratio.
  • the present invention relates to a new oral dosage form and a method for preparing the same, wherein the pH-dependent release property of esomeprazole, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is remarkably improved.
  • the pharmaceutical formulation according to the present invention is provided to solve the above problems,
  • an emission control coating layer comprising a polymer in which a methacrylic acid copolymer S and a methacrylic acid copolymer L formed on the endothelial coating layer are mixed in a specific ratio.
  • the endothelial coating material included in the endothelial coating layer and the methacrylic acid copolymer S and the methacrylic acid copolymer L, which are the release controlling coating base included in the release controlling coating layer, have a specific content ratio.
  • the pharmaceutical formulation provided in the present invention is preferably provided in a form selected from the group consisting of pellets, mini-tablets (MAND), tablets, a mixture of pellets and mini-tablets and capsules. Although not limited thereto, pellets and / or minitablets may be provided in a capsule.
  • step (b) adding and disintegrating a disintegrant, a binder and a lubricant to the mixture of step (a);
  • step (c) dry granulating the mixture of step (b) and then tableting to obtain MUTST or tablets;
  • step (d) endothelial coating the compressed tablets or tablets obtained in step (c) using a fluidized bed dryer (FBG) and a coater;
  • FBG fluidized bed dryer
  • step (e) forming a release control coating layer using a mixture comprising methacrylic acid copolymer S and methacrylic acid copolymer L in the endothelial coated minitablet or tablet obtained in step (d); It can be produced by the process.
  • 1 is a mixing ratio of methacrylic acid copolymer S and methacrylic acid copolymer L, which is a release control coating base included in the emission control coating layer, is 2: 1 to 3: 1 (w / w), and is included in the emission control coating layer.
  • the present invention in one aspect (a) a core containing esomeprazole, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient;
  • an emission control coating layer comprising a polymer in which a methacrylic acid copolymer S and a methacrylic acid copolymer L formed on the endothelial coating layer are mixed in a specific ratio.
  • the endothelial coating layer is hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), polyvinylpyrrolidone (PVP), low-substituted hydroxypropyl cellulose (HPC-L), starch, gelatin and ethyl cellulose (EC) It includes one or more substances selected from the group consisting of: Ethyl Cellulose,
  • the release control coating layer has a release control coating base of methacrylic acid copolymer S and methacrylic acid copolymer L of 1.5: 1 to 3.5: 1 (w / w), preferably 2: 1 to 3: 1 (w / a mixture mixed in the proportion of w),
  • the weight of the release control coating methacrylic acid copolymer S and methacrylic acid copolymer L is 15 to 40% (w / w), preferably 20 to 35% (w / w) of the endothelial coated tablet weight.
  • a pharmaceutical formulation containing esomeprazole, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is characterized in that.
  • the pharmaceutical formulation provided in the present invention may preferably be provided in the form of pellets, mini tablets (MUST), tablets, pellets and mini tablets, or capsules, but is not limited thereto. Pellets or minitablets may be provided contained in capsules.
  • the pharmaceutical formulations according to the present invention undergo little dissolution of the stomach and start eluting esomeprazole or its pharmaceutically acceptable salts in the gastrointestinal tract in the range of pH 6.5 to 7.0.
  • the pharmaceutical formulation according to the present invention starts elution of esomeprazole, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, after a 2 hour delay at pH 6.7 to 6.9. Completed has the advantage of high patient comfort and excellent treatment effect.
  • pharmaceutically acceptable salts of esomeprazole can be used without any limitation as long as they are commonly used in the art, preferably magnesium (Mg) salts of eomeprazole, Metal salts or ammonium salts such as strontium (Sr) salt, lithium salt, sodium salt, potassium salt, calcium salt and the like may be used, but are not limited thereto. Most preferably, magnesium salt or strontium salt of esomeprazole may be used.
  • esomeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may be used in the form of an anhydride or a hydrate.
  • the core containing esomeprazole, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is usually acceptable, together with the active ingredient esomeprazole, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Pharmaceutical excipients may be included in appropriate amounts.
  • at least one excipient selected from diluents, binders, disintegrants, lubricants, surfactants, anti-oxidants, preservatives and stabilizers is further included. But it is not limited thereto.
  • Diluents that may be included in the core of the pharmaceutical formulation according to the invention include mannitol, microcrystalline cellulose, lactose, cellulose and its derivatives, dibasic or tribasic calcium phosphate, erythritol, low-substituted hydroxypropyl cellulose, pregelatinized
  • mannitol microcrystalline cellulose
  • lactose cellulose and its derivatives
  • erythritol low-substituted hydroxypropyl cellulose
  • pregelatinized One or more selected from the group consisting of pregelatinized starch, sorbitol and xylitol may be used, but is not limited thereto, and preferably mannitol and / or microcrystalline cellulose may be used.
  • Binders include hydroxypropyl cellulose (HPC), copovidone (copolymer of vinylpyrrolidone with other vinyl derivatives), hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), polyvinylpyrrolidone (povidone), pregelatinized starch And low-substituted hydroxypropyl cellulose (HPC-L) may be used one or more selected from the group consisting of, but is not limited to this, preferably hydroxypropyl cellulose may be used.
  • the disintegrant may be one or more selected from the group consisting of croscarmellose sodium, corn starch, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose (HPC-L) or pregelatinized starch, but is not limited thereto.
  • croscarmellose sodium Preferably croscarmellose sodium,
  • lubricant one or more selected from the group consisting of sodium stearyl fumarate, magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, calcium behenate, calcium stearate, and hydrogenated castor oil may be used, but is not limited thereto.
  • Stearyl sodium can be used.
  • the endothelial coating layer formed on the core containing esomeprazole, or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), polyvinylpyrrolidone (PVP), One or more substances selected from the group consisting of low substituted hydroxypropyl cellulose (HPC-L), starch, gelatin and ethyl cellulose (EC), preferably hydroxypropyl methyl cellulose ( HPMC).
  • HPMC hydroxypropyl methylcellulose
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • HPMC low substituted hydroxypropyl cellulose
  • HPMC hydroxypropyl methylcellulose
  • endothelial coated tablet means a mini tablet (MUST) in which an endothelial coating layer is formed on a core containing esomeprazole, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as an active ingredient.
  • HPMC Hydroxypropyl methylcellulose
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • HPC-L low-substituted hydroxypropyl cellulose
  • HPC-L high-substituted hydroxypropyl cellulose
  • HPC-L low-substituted hydroxypropyl cellulose
  • HPC-L high-substituted hydroxypropyl cellulose
  • HPC-L low-substituted hydroxypropyl cellulose
  • HPC Hydroxypropyl methylcellulose
  • HPC polyvinylpyrrolidone
  • HP-L low-substituted hydroxypropyl cellulose
  • starch gelatin
  • ethyl cellulose included in the endothelial coating layer At least one material selected from the group consisting of EC is preferably included in an amount ratio of 4.4 to 5.2% (w / w), preferably 4.7 to 4.9% (w / w), relative to the weight of the endothelial coated tablet.
  • the release control coating layer formed on the endothelial coating layer is the methacrylic acid copolymer S and methacrylic acid as the release control coating base.
  • Copolymer L comprises a mixture of 1.5: 1 to 3.5: 1 (w / w), preferably in a ratio of 2: 1 to 3: 1 (w / w).
  • Methacrylic acid copolymer S is anionic copolymers containing methacrylic acid and methyl methacrylate in a ratio of about 1: 2.
  • Trade name Eudragit S-100 Commercially available as Eudragit S-100
  • Methacrylic acid copolymer L is anionic copolymers containing methacrylic acid and methyl methacrylate in a ratio of about 1: 1.
  • Eudragit L-100 (Eudragit L-100) is commercially available.
  • release controlled coating tablet refers to a mini tablet (MUST) or tablet having a controlled release coating layer formed on the endothelial coating layer.
  • the controlled release coating base ie, the methacrylic acid copolymer S and the methacrylic acid copolymer L, contained in the controlled release coating layer is 15-40% (w / w) relative to the weight of the endothelial coated tablet.
  • the hydroxypropyl methyl contained in the endothelial coating layer based on the weight of the release control coating methacrylic acid copolymer S and methacrylic acid copolymer L
  • methacrylic acid copolymer S and methacrylic acid copolymer L One or more selected from the group consisting of cellulose (HPMC), polyvinylpyrrolidone (PVP), low substituted hydroxypropyl cellulose (HPC-L), starch, gelatin and ethylcellulose (EC)
  • HPMC polyvinylpyrrolidone
  • HPC-L low substituted hydroxypropyl cellulose
  • EC ethylcellulose
  • the content ratio of the material is 3.5 to 8.0 (w / w), preferably 4.2 to 7.4 (w / w).
  • the pharmaceutical formulation according to the present invention in the USP paddle method in the USP paddle method, the rotation speed 75 rpm, 37 °C, pH of about 6.7 to 6.9 in the dissolution test using a test solution (medieum) as a test solution, 2 hours have elapsed Prior to the time point, only up to 5%, preferably up to 2%, of esomeprazole, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, elutes, at least 90%, preferably at least 98% of esomeprazole (6 hours) esomeprazole), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is eluted.
  • the content ratio of at least one substance selected from the group consisting of substituted hydroxypropyl cellulose (HPC-L), starch, gelatin and ethyl cellulose (EC) is less than 3.5 (w / w), or 8.0 ( w / w), esomeprazole, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, begins before the delay time desired in the present invention, or esomeprazole, or pharmaceutical until the desired elution completion time. Sufficient dissolution of its salt, which is generally acceptable, does not occur,
  • HPMC Hydroxypropyl methylcellulose
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • HPC-L low-substituted hydroxypropyl cellulose
  • the present invention relates to a method for preparing a pharmaceutical formulation containing esomeprazole, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as an active ingredient.
  • the preparation method of the pharmaceutical formulation containing esomeprazole, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention will be described by taking a method of preparing a mini tablet (MUST) or tablets as an example,
  • step (b) adding and disintegrating a disintegrant, a binder and a lubricant to the mixture of step (a);
  • step (c) dry granulating the mixture of step (b) and then tableting to obtain minitablets or tablets;
  • step (d) endothelial coating the compressed tablets or tablets obtained in step (c) using a fluidized bed dryer (FBG) and a coater;
  • FBG fluidized bed dryer
  • step (e) forming a release control coating layer using a mixture comprising methacrylic acid copolymer S and methacrylic acid copolymer L in the endothelial coated minitablet or tablet obtained in step (d); It may be prepared by a process, but is not limited thereto.
  • the present invention provides a pharmaceutical formulation containing esomeprazole, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention, gastroesophageal reflux disease such as reflux esophagitis, gastritis, duodenitis, gastric ulcer, duodenal ulcer And gastroesophageal reflux diseases such as reflux esophagitis, which is used for the prevention and treatment of diseases related to gastric hypersecretion, such as peptic ulcer, and to the patient in need thereof. And methods for preventing and treating diseases related to gastric acid secretion, such as gastritis, duodenitis, gastric ulcer, duodenal ulcer and peptic ulcer.
  • omeprazole magnesium salt After mixing the omeprazole magnesium salt and mannitol, it is formed into a 30 mesh prototype. The mixture was mixed with microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, hydroxypropyl cellulose and sodium stearyl fumarate in an empty blender for 15 minutes to prepare a final mixing portion. The final mixture was put into a roller compactor to dry granulate, and the obtained granules were formed into a 20 mesh prototype.
  • the tablets were prepared by tableting mini tablets (MUST) having a hardness of about 1 to 2 kp and having a weight of 7.5 mg.
  • MUST tableting mini tablets
  • composition of the core containing the final esomeprazole magnesium salt is shown in Table 2.
  • HPMC contained in the endothelial coating layer is included in a content ratio of 4.82 (w / w) to the weight of the endothelial coating tablet.
  • the endothelial coated tablet was coated according to the composition of Table 4 in a fluidized bed coater to prepare a coated tablet (release controlled coated tablet) having a release controlled coating layer (enteric coated layer) as in Examples 1 to 4.
  • Example 1 and Example 2 of Table 4 is a composition in which the release control coating bases Eudragit S-100 and L-100 are mixed in a ratio of 2 to 1, wherein the release control coating layer is 25 to 35% by weight of the endothelial coated tablet.
  • (w / w) is a tablet coated with a content
  • Example 3 and Example 4 is a composition in which the Eudragit S-100 and L-100, the release control coating base is mixed in a 3 to 1 ratio
  • the release control coating base Is a tablet coated with a content ratio of 20 to 30% (w / w) relative to the weight of the endothelial coated tablet.
  • the content ratio of HPMC included in the endothelial coating layer to the total weight of the release controlling coating base included in the release controlling coating layer ie, methacrylic acid copolymer S and methacrylic acid copolymer L, is 4.21 to 7.37 (w / w). .
  • Table 5 summarizes the content ratio of each component in the pharmaceutical formulation according to the embodiment of the present invention.
  • Comparative Example 1 and Comparative Example 2 of Table 6 is a composition in which Eudragit S-100 and L-100 are mixed in a ratio of 2 to 1, and the release control coating base is 10% or 40% (w / w) of the weight of the endothelial coated tablet. / w) and coated tablets.
  • Comparative Example 3 and Comparative Example 4 is a composition in which Eudragit S-100 and L-100 are mixed in a ratio of 3 to 1, and the release control coating base is 10% or 40% (w / w) tablets that have been used in amounts and coated.
  • Comparative Example 5 and Comparative Example 6 is a composition of Eudragit S-100 and L-100 in a 6 to 1 ratio, 10% or 20% (w / w) to the weight of the endothelial coated tablet with the release control coating base Tablets coated with the content of.
  • Table 7 summarizes the content ratio of each component in the pharmaceutical formulation according to the comparative example of the present invention as a whole.
  • Examples 1 to 4 can be delayed drug release more than 2 hours in the intestinal fluid, it can be seen that the release is rapid once the release is started.
  • the release controlling coating layer has a ratio of methacrylic acid copolymer S and methacrylic acid copolymer L of 1.5: 1 to 3.5: 1 (w / w), preferably 2: 1 to 3: 1 (w / w).
  • the controlled release coating base weight is 15 to 40% (w / w), preferably 20 to 35% (w / w) relative to the weight of the tablet including the endothelial coating layer,
  • the weight ratio of HPMC in the release control coating base and the endothelial coating layer is 3.5 to 8.0 (w / w), preferably 4.2 to 7.4 (w / w), and the weight of the HPMC in the endothelial coating layer is 4.4 to 5.2% by weight of the endothelial coated tablet.
  • (w / w), preferably 4.7 to 4.9% (w / w) almost no esomeprazole magnesium salt is released for 2 hours, and then rapidly starts to be released from 2 hours. After 6 hours, it was confirmed that the release property of 99% or more of methomezazole magnesium salt was released.
  • Comparison of Examples 1 and 3 shows that the higher the proportion of Eudragit S-100, which is relatively insoluble in the intestinal fluid, is sufficient to delay drug release even with the use of a relatively controlled release coating agent. You can check it.
  • the present invention relates to a pharmaceutical formulation comprising Esomeprazole, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the pharmaceutical formulation according to the present invention is a pH-dependent drug release of esomeprazole and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the property is markedly improved so that the release of esomeprazole, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, begins from the time after the desired delay time has elapsed after oral administration, resulting in release for the desired time, and also release after a certain time. This can be completed, leading to excellent patient comfort and therapeutic effect compared to other conventional formulations.

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Abstract

본 발명은 에스오메프라졸(Esomeprazole) 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 약제학적 제형에 대한 것으로, 본 발명에 따른 약제학적 제형은 에스오메프라졸 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 pH-의존성 약물 방출 특성이 현저하게 개선되어, 경구 투여 후 목적하는 지연 시간이 경과한 특정 시간으로부터 에스오메프라졸 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 방출이 시작되어, 목적하는 시간 동안 방출이 일어나고, 또한 특정 시간이 경과하면 방출이 완료될 수 있어, 종래 다른 제형과 비교하여 우수한 환자 편의성 및 치료 효과를 기대할 수 있다.

Description

에스오메프라졸, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는, pH-의존성 약물 방출 특성이 개선된 제형
본 발명은 에스오메프라졸(Esomeprazole), 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 pH-의존성 약물 방출 특성이 개선된 신규 제형, 및 이의 제조방법에 대한 것이다.
에스오메프라졸(esomeprazole, (S)-5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸설피닐]-3H-벤조이미다졸)은 화학식 1로 표시되는 구조를 가지는 오메프라졸(Omeprazole)의 2개의 광학이성질체 중에서, (S)-광학이성질체로서 화학식 2의 구조를 가지는 프로톤 펌프 억제제(PPI: Proton Pump Inhibitor)의 일종이다. 오메프라졸의 2 가지 광학이성질체 중에서, (R)-광학이성질체는 (S)-광학이성질체에 비해 활성 대사체가 아닌 비활성 대사체로 더 많이 대사되며, 개체간의 대사율에 있어서의 편차도 더 크다. 따라서 (R)-광학이성질체는 (S)-광학이성질체에 비해 부작용이 더 많이 나타나며 치료효과도 감소되고 치료율도 일률적이지 못한 반면, (S)-광학이성질체, 즉 에스오메프라졸은 (R)-광학이성질체는 물론, 오메프라졸 라세미체에 비해 간 대사 관련 영향이 적은 장점이 있다.
Figure PCTKR2017007933-appb-T000001
에스오메프라졸이 속하는 프로톤 펌프 억제제는 산 분비경로의 마지막 단계에서 위산 분비를 조절함으로써 인간을 포함한 포유동물에서 위산 분비를 억제하는 효과가 있으며, 이에 따라 역류성 식도염 등의 위·식도 역류성 질환, 위염, 십이지장염, 위궤양, 십이지장궤양 및 소화성 궤양 등의 위산 과다 분비와 관련된 질환의 예방 및 치료를 위해서 사용될 수 있다.
한편, 에스오메프라졸은 산성 조건에서 분해되거나 변형되기 쉽다. 따라서, 에스오메프라졸을 포함하는 경구용 제형의 경우, 산성인 위액과의 접촉이 방지되어야 하며, pH가 거의 중성이고 빠른 흡수가 일어날 수 있는 위장관 부분으로 전달될 필요가 있다. 이를 위해 기존에는 장용 코팅층을 형성 하는 등의 방법을 이용한 제형의 개발이 활발히 이루어져왔다.
하지만, 지금까지의 에스오메프라졸 제형은 단순히 위에서 위산에의 노출을 방지하고, 장에서의 흡수를 위한 장용 코팅의 개발에 집중되었을 뿐, pH-의존적 방출특성에 대한 연구에 기반하여, 경구 투여 후 목적하는 지연 시간이 경과한 특정 시간으로부터 방출이 시작되어, 목적하는 시간 동안 방출이 일어나고, 또한 특정 시간이 경과하면 방출이 완료되는 형태의 제형에 대한 개발은 미미하였을 뿐 아니라, 만족스러운 결과를 얻지 못하고 있는 상황으로, 이러한 개선된 pH-의존적 방출특성을 갖는 에스오메프라졸 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 새로운 제형에 대한 수요가 절실한 상황이다.
이러한 기술적 배경 하에서, 본 출원의 발명자들은 에스오메프라졸, 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 코어 상에 내피 코팅층을 형성시키고, 상기 내피 코팅층 상에 메타크릴산 코폴리머 S와 메타크릴산 코폴리머 L이 특정 비율로 혼합된 폴리머를 포함하는 방출제어 코팅층을 포함하고, 방출제어 코팅층에 포함된 메타크릴산 코폴리머 S와 메타크릴산 코폴리머 L이 내피 코팅된 정제 중량, 또는 내피 코팅층의 중량에 비해 특정 비율로 포함될 경우, 에스오메프라졸, 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 pH-의존적 방출 특성이 현저하게 개선될 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
발명의 요약
본 발명은 에스오메프라졸, 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 pH-의존적 방출 특성이 현저하게 개선된 새로운 경구 투여용 약제학적 제형 및 이의 제조방법에 대한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위해 제공되는 본 발명에 따른 약제학적 제형은,
(a) 에스오메프라졸, 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 코어;
(b) 상기 코어 상에 형성된 내피 코팅층; 및
(c) 상기 내피 코팅층 상에 형성된 메타크릴산 코폴리머 S와 메타크릴산 코폴리머 L이 특정 비율로 혼합된 폴리머를 포함하는 방출제어 코팅층;을 포함하고,
내피 코팅층에 포함된 내피 코팅 물질과 방출제어 코팅층에 포함된 방출제어 코팅 기제인 메타크릴산 코폴리머 S와 메타크릴산 코폴리머 L이 특정 함량비를 가지는 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 제공되는 약제학적 제형은 바람직하게는 펠렛(pellet), 미니정제(mini-tablet: MUST), 정제(tablet), 펠렛과 미니정제의 혼합 및 캡슐로 구성된 군으로부터 선택되는 형태로 제공될 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니며, 펠렛 및/또는 미니정제는 캡슐(capsule) 내에 포함되어 제공될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 에스오메프라졸, 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 약제학적 제형의 제조방법을 미니정제(MUST) 또는 정제의 제조방법을 예로 들어 설명하면,
(a) 에스오메프라졸, 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 희석제와 혼합하는 단계;
(b) 상기 (a) 단계의 혼합물에 붕해제, 결합제 및 윤활제를 첨가하여 혼합하는 단계;
(c) 상기 (b) 단계의 혼합물을 건식 과립화한 후, 타정하여 미니정제(MUST) 또는 정제를 수득하는 단계;
(d) 상기 (c) 단계에서 수득된 타정된 미니정제 또는 정제를 유동층건조기 (FBG) 및 코팅기를 이용하여 내피 코팅하는 단계;
(e) 상기 (d) 단계에서 수득된 내피 코팅된 미니정제 또는 정제에 메타크릴산 코폴리머 S와 메타크릴산 코폴리머 L을 포함하는 혼합물을 이용하여 방출제어 코팅층을 형성하는 단계;를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다.
도 1은 방출제어 코팅층에 포함된 방출제어 코팅 기제인 메타크릴산 코폴리머 S와 메타크릴산 코폴리머 L의 혼합비율이 2:1 내지 3:1 (w/w)이고, 방출제어 코팅층에 포함된 방출제어 코팅 기제인 메타크릴산 코폴리머 S와 메타크릴산 코폴리머 L가 내피 코팅 정제 중량 대비 20 내지 35 %(w/w) 함유된 본 발명에 따른 약제학적 제형의 방출특성 시험 결과를 나타낸 도면이다.
도 2는 방출제어 코팅층에 포함된 방출제어 코팅 기제인 메타크릴산 코폴리머 S와 메타크릴산 코폴리머 L의 혼합비율이 6:1 (w/w)이거나, 방출제어 코팅층에 포함된 방출제어 코팅 기제인 메타크릴산 코폴리머 S와 메타크릴산 코폴리머 L가 내피 코팅 정제 중량 대비 10 또는 40 %(w/w) 함유된 비교 제형의 방출특성 시험 결과를 나타낸 도면이다.
발명의 상세한 설명 및 구체적인 구현예
다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
본 발명은 일 관점에서 (a) 유효성분으로 에스오메프라졸(esomeprazole), 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유하는 코어;
(b) 상기 코어 상에 형성된 내피 코팅층; 및
(c) 상기 내피 코팅층 상에 형성된 메타크릴산 코폴리머 S와 메타크릴산 코폴리머 L이 특정 비율로 혼합된 폴리머를 포함하는 방출제어 코팅층;을 포함하며,
상기 내피 코팅층은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC-L), 스타치(Starch), 젤라틴(gelatin) 및 에틸셀룰로오스(EC:Ethyl Cellulose)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 물질을 포함하며,
상기 방출제어 코팅층은 방출제어 코팅 기제인 메타크릴산 코폴리머 S와 메타크릴산 코폴리머 L이 1.5:1 내지 3.5:1(w/w), 바람직하게는 2:1 내지 3:1(w/w)의 비율로 혼합된 혼합물을 포함하며,
상기 방출제어 코팅 기제인 메타크릴산 코폴리머 S와 메타크릴산 코폴리머 L의 중량은 내피 코팅된 정제 중량의 15 내지 40 %(w/w), 바람직하게는 20 내지 35 %(w/w)인 것을 특징으로 하는 에스오메프라졸(esomeprazole), 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유하는 약제학적 제형을 제공한다.
본 발명에서 제공되는 약제학적 제형은 바람직하게는 펠렛(pellet), 미니정제(MUST), 정제(tablet), 펠렛과 미니정제의 혼합 또는 캡슐의 형태로 제공될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니며, 펠렛 또는 미니정제는 캡슐(capsule) 내에 포함되어 제공될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 제형은 위에서의 분해가 거의 일어나지 않고, pH 6.5 내지 7.0 범위의 위장관내에서 에스오메프라졸(esomeprazole) 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염의 용출이 시작된다. 특히, 본 발명에 따른 약제학적 제형은 pH 6.7 내지 6.9에서 2 시간의 지연시간이 경과한 후 에스오메프라졸(esomeprazole), 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염의 용출이 시작되어, 6 시간이 경과하면 용출이 완료되어 높은 환자 편의성과 우수한 치료효과를 거둘 수 있는 장점이 있다.
본 발명에 따른 약제학적 제형에 있어서, 에스오메프라졸(esomeprazole)의 약학적으로 허용되는 염은 당업계에서 통상적으로 사용되는 것이라면 어떠한 제한 없이 사용가능하며, 바람직하게는 에스오메프라졸의 마그네슘(Mg)염, 스트론튬(Sr)염, 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘 염 등의 금속염 또는 암모늄염이 사용될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니며, 가장 바람직하게는 에스오메프라졸의 마그네슘염 또는 스트론튬염이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약제학적 제형에 있어서, 에스오메프라졸, 또는 그의 약학적으로 허용되는 그의 염은 무수물 또는 수화물의 형태로 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 제형에 있어서, 에스오메프라졸, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유하는 코어에는, 유효성분인 에스오메프라졸, 또는 그의 약학적으로 허용되는 그의 염과 함께, 통상적으로 허용되는 약제학적 부형제가 적절한 함량으로 포함될 수 있다. 바람직하게는, 희석제(diluents), 결합제(binder), 붕해제(disintegrant), 윤활제(lubricants), 계면활성제, 항산화제(anti-oxidants), 방부제 및 안정화제에서 선택된 1종 이상의 부형제가 추가로 포함될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약제학적 제형의 코어에 포함될 수 있는 희석제로는 만니톨, 미결정 셀룰로오스, 락토오스, 셀룰로오스 및 그 유도체, 2염기성 또는 3염기성 인산칼슘, 에리트리톨, 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스, 프리젤라틴화(pregelatinized) 전분, 소르비톨 및 자일리톨로 구성된 군에서 선택된 1 종 이상이 사용될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니며, 바람직하게는 만니톨 및/또는 미결정 셀룰로오스가 사용될 수 있다.
결합제로는 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 코포비돈(비닐피롤리돈의 기타 비닐유도체와의 공중합물), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 프리젤라틴화 전분 및 저치환된 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC-L)로 구성된 군에서 선택된 1 종 이상이 사용될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니며, 바람직하게는 하이드록시프로필 셀룰로오스가 사용될 수 있다.
붕해제로는 크로스카멜로스 나트륨, 옥수수 전분, 크로스포비돈, 저치환된 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC-L) 또는 프리젤라틴화 전분으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상이 사용될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니며, 바람직하게는 크로스카멜로스 나트륨이 사용될 수 있고,
윤활제로는 푸마르산스테아릴 나트륨, 스테아르산마그네슘, 활석, 폴리에틸렌글리콜, 베헨산칼슘, 스테아르산칼슘 및 수소화 피마자유 구성된 군에서 선택된 1종이상이 사용될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니며, 바람직하게는 푸마르산스테아릴 나트륨이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 제형에 있어서, 에스오메프라졸, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유하는 코어 상에 형성되는 내피 코팅층에는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC-L), 스타치(Starch), 젤라틴(gelatin) 및 에틸셀룰로오스(EC)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 물질이 포함되며, 바람직하게는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)가 포함된다.
본 발명에서, “내피 코팅 정제”는 유효성분으로 에스오메프라졸(esomeprazole), 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유하는 코어 상에 내피 코팅층이 형성된 미니정제(MUST)를 의미한다.
내피 코팅층에 포함되는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC-L), 스타치(Starch), 젤라틴(gelatin) 및 에틸셀룰로오스(EC)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 물질은 내피 코팅 정제 중량 대비 4.4 내지 5.2 %(w/w), 바람직하게는 4.7 내지 4.9 %(w/w)의 함량비로 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 약제학적 제형에 있어서, 내피 코팅층 상에 형성되는 방출제어 코팅층(본 발명에서는 “장용 코팅층”도 동일한 의미로 혼용된다)은 방출제어 코팅 기제로 메타크릴산 코폴리머 S와 메타크릴산 코폴리머 L이 1.5:1 내지 3.5:1(w/w), 바람직하게는 2:1 내지 3:1(w/w)의 비율로 혼합된 혼합물을 포함한다.
메타크릴산 코폴리머 S는 메타크릴산(methacrylic acid)과 메틸 메타아크릴레이트(methyl methacrylate)가 약 1:2의 비율로 포함된 음이온성 공중합체(anionic copolymers)로, 상품명 유드라짓 S-100(Eudragit S-100)으로 시판 중인 물질이며,
메타크릴산 코폴리머 L는 메타크릴산(methacrylic acid)과 메틸 메타아크릴레이트(Methyl Methacrylate)가 약 1:1의 비율로 포함된 음이온성 공중합체(anionic copolymers)로, 상품명 유드라짓 L-100(Eudragit L-100)으로 시판 중인 물질이다.
본 발명에서, “방출제어 코팅 정제”는 내피 코팅층 상에 방출제어 코팅층이 형성된 미니정제(MUST) 또는 정제를 의미한다.
본 발명에 따른 약제학적 제형에 있어서, 방출제어 코팅층 내에 포함된 방출제어 코팅 기제, 즉 메타크릴산 코폴리머 S와 메타크릴산 코폴리머 L은 내피 코팅 정제 중량 대비 15 내지 40 %(w/w), 바람직하게는 20 내지 35 %(w/w) 포함되는 것이 바람직하며, 상기 방출제어 코팅 기제인 메타크릴산 코폴리머 S와 메타크릴산 코폴리머 L의 중량 대비 내피 코팅층에 포함된 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC-L), 스타치(Starch), 젤라틴(gelatin) 및 에틸셀룰로오스(EC)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 물질의 함량비는 3.5 내지 8.0(w/w)이고, 4.2 내지 7.4(w/w)인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 약제학적 제형은 USP 패들법에서, 회전수 75 rpm, 37℃이고, pH가 약 6.7 내지 6.9인 인공장액(medieum)을 시험액으로 하는 용출시험에 있어서, 2시간이 경과한 시점 이전에는 5% 이하, 바람직하게는 2% 이하의 에스오메프라졸(esomeprazole), 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염만 용출되며, 6시간 경과한 시점에서 90% 이상, 바람직하게는 98% 이상의 에스오메프라졸(esomeprazole), 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염이 용출되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 방출제어 코팅 기제인 메타크릴산 코폴리머 S와 메타크릴산 코폴리머 L의 중량 대비, 내피 코팅층에 포함된 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC-L), 스타치(Starch), 젤라틴(gelatin) 및 에틸셀룰로오스(EC)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 물질의 함량비가 3.5 (w/w) 미만, 또는 8.0 (w/w) 초과일 경우, 본 발명에서 목적하는 지연시간 이전에 에스오메프라졸(esomeprazole), 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염의 용출이 시작되거나, 목적하는 용출 완료 시간까지 에스오메프라졸(esomeprazole), 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염의 충분한 용출이 일어나지 않게 되며,
내피 코팅층에 포함되는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC-L), 스타치(Starch), 젤라틴(gelatin) 및 에틸셀룰로오스(EC)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 물질이 내피 코팅 정제 중량 대비 4.4 %(w/w) 미만, 또는 5.2 %(w/w) 초과로 함유될 경우, 역시 목적하는 지연시간 이전에 에스오메프라졸(esomeprazole), 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염의 용출이 시작되거나, 목적하는 용출 완료 시간까지 에스오메프라졸(esomeprazole), 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염의 충분한 용출이 일어나지 않게 된다.
본 발명은 다른 관점에서, 본 발명은 에스오메프라졸, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 약제학적 제형의 제조방법에 대한 것이다.
구체적으로, 본 발명에 따른 에스오메프라졸, 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 약제학적 제형의 제조방법은 미니정제(MUST) 또는 정제의 제조방법을 예로 들어 설명하면,
(a) 에스오메프라졸, 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 희석제와 혼합하는 단계;
(b) 상기 (a) 단계의 혼합물에 붕해제, 결합제 및 윤활제를 첨가하여 혼합하는 단계;
(c) 상기 (b) 단계의 혼합물을 건식 과립화한 후, 타정하여 미니정제 또는 정제를 수득하는 단계;
(d) 상기 (c) 단계에서 수득된 타정된 미니정제 또는 정제를 유동층건조기 (FBG) 및 코팅기를 이용하여 내피 코팅하는 단계; 및
(e) 상기 (d) 단계에서 수득된 내피 코팅된 미니정제 또는 정제에 메타크릴산 코폴리머 S와 메타크릴산 코폴리머 L을 포함하는 혼합물을 이용하여 방출제어 코팅층을 형성하는 단계;를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 또 다른 관점에서 본 발명에 따른 에스오메프라졸, 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 약제학적 제형을 역류성 식도염 등의 위·식도 역류성 질환, 위염, 십이지장염, 위궤양, 십이지장궤양 및 소화성 궤양 등의 위산 과다 분비와 관련된 질환의 예방 및 치료에 사용하는 용도, 및 상기 치료가 필요한 환자에게 본 발명에 따른 약제학적 제형을 투여하는 것을 특징으로 하는 역류성 식도염 등의 위·식도 역류성 질환, 위염, 십이지장염, 위궤양, 십이지장궤양 및 소화성 궤양 등의 위산 과다 분비와 관련된 질환의 예방 및 치료 방법에 대한 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예
실시예 1 내지 실시예 4 : 에스오메프라졸 마그네슘염을 포함하는 정제의 제조
에스오메프라졸 마그네슘염과 만니톨을 혼합한 후 30 메쉬 원형체로 정립한다. 위 혼합물을 미결정셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스 및 푸마르산스테아릴 나트륨과 함께 빈 블렌더에 넣어 15 분간 혼합하여 최종 혼합부를 제조하였다. 최종 혼합부를 Roller compactor에 투입하여 건식 과립화 하였으며, 수득한 과립을 20 메쉬 원형제로 정립하였다.
이어서 타정기로 지름이 2.0 mm인 MUST 펀치를 사용하여 경도 약 1 내지 2 kp를 가지며 1정의 중량이 7.5 mg이 되도록 미니정제(MUST)를 타정하여 제조하였다.
최종적인 에스오메프라졸 마그네슘염을 포함하는 코어의 조성은 표 2와 같다.
Figure PCTKR2017007933-appb-T000002
이어서 유동층 코팅기에서 표 3의 조성에 따라 상기 정제를 코팅하여 1 정의 중량이 7.88 mg인 내피 코팅된 정제(내피 코팅 정제)를 획득하였다.
상기 내피 코팅층에 포함되는 HPMC는 내피 코팅 정제 중량 대비 4.82 (w/w)의 함량비로 포함되어 있다.
Figure PCTKR2017007933-appb-T000003
이어서 유동층 코팅기에서 표 4의 조성에 따라 상기 내피 코팅 정제를 코팅하여 실시예 1 내지 4과 같은 방출제어 코팅층(장용코팅층)이 형성된 코팅 정제(방출제어 코팅 정제)를 제조하였다.
Figure PCTKR2017007933-appb-T000004
표 4의 실시예 1 및 실시예 2는 방출제어 코팅 기제인 유드라짓 S-100 및 L-100이 2 대 1 비율로 혼합된 조성으로, 방출제어 코팅층이 내피 코팅 정제 중량 대비 25 내지 35%(w/w) 함량으로 코팅된 정제이며, 실시예 3 및 실시예 4는 방출제어 코팅 기제인 유드라짓 S-100 및 L-100이 3 대1 비율로 혼합된 조성으로, 방출제어 코팅 기제가 내피 코팅 정제 중량 대비 20 내지 30%(w/w) 함량비로 코팅된 정제이다. 또한, 방출제어 코팅층에 포함된 방출제어 코팅 기제, 즉 메타크릴산 코폴리머 S 및 메타크릴산 코폴리머 L의 총 중량 대비 내피 코팅층에 포함된 HPMC의 함량비는 4.21 내지 7.37(w/w)이다.
전체적인 본 발명의 실시예에 따른 약제학적 제형에서의 각 성분의 함량비 등을 표 5에 정리하였다.
Figure PCTKR2017007933-appb-T000005
비교예 1 내지 비교예 6 : 에스오메프라졸 마그네슘염의 정제의 제조
상기 실시예 1 내지 4의 제조 방법으로 내피 코팅된 미니 정제에 표 6의 조성에 따라 방출제어 코팅층을 형성한 비교예 1 내지 6의 정제를 제조하였다.
표 6의 비교예 1 및 비교예 2는 유드라짓 S-100 및 L-100이 2 대 1 비율로 혼합된 조성이며, 방출제어 코팅 기제가 내피 코팅된 정제 중량 대비 10 % 또는 40%(w/w)의 함량으로 사용되어 코팅된 정제이다. 또한 비교예 3 및 비교예 4는 유드라짓 S-100 및 L-100이 3 대 1 비율로 혼합된 조성이며, 방출제어 코팅 기제가 내피 코팅된 정제 중량 대비 10% 또는 40%의(w/w) 함량으로 사용되어 코팅된 정제이다.
비교예 5 및 비교예 6은 유드라짓 S-100 및 L-100이 6 대 1 비율로 혼합된 조성이며, 방출제어 코팅 기제가 내피 코팅된 정제 중량 대비 10% 또는 20%(w/w)의 함량으로 사용되어 코팅된 정제이다.
Figure PCTKR2017007933-appb-T000006
전체적인 본 발명의 비교예에 따른 약제학적 제형에서의 각 성분의 함량비 등을 표 7에 정리하였다.
Figure PCTKR2017007933-appb-T000007
시험예 1
실시예 1 내지 4의 제형과 비교예 1 내지 6의 제형을 이용하여, 표 8에 기재된 조건 하에서 시간에 따른 에스오메프라졸 마그네슘염의 용출률을 측정하였다.
Figure PCTKR2017007933-appb-T000008
상기 용출률 측정 결과를 표 9 및 표 10과, 도 1 및 도 2에 나타내었다. 표 9 및 도 1에 나타난 바와 같이, 실시예 1 내지 4는 인공장액에서 2 시간 이상의 약물 방출 지연이 가능하며, 일단 방출이 시작되고 난 후에는 빠르게 방출이 이루어지는 것을 알 수 있다.
즉, 방출제어 코팅층이 메타크릴산 코폴리머 S와 메타크릴산 코폴리머 L이 1.5:1 내지 3.5:1(w/w), 바람직하게는 2:1 내지 3:1(w/w)의 비율로 혼합된 폴리머를 방출제어 코팅 기제로 포함하며, 방출제어 코팅 기제 중량이 내피 코팅층 포함 정제 중량 대비 15 내지 40 %(w/w), 바람직하게는 20 내지 35 %(w/w)이고,
방출제어 코팅 기제와 내피 코팅층 내의 HPMC의 중량 비율이 3.5 내지 8.0(w/w), 바람직하게는 4.2 내지 7.4(w/w), 내피 코팅층 내의 HPMC의 중량이 내피 코팅 정제 중량 대비 4.4 내지 5.2%(w/w), 바람직하게는 4.7 내지 4.9%(w/w)일 경우, 2 시간 동안은 거의 에스오메프라졸 마그네슘염이 방출되지 않다가, 2 시간이 경과한 시점부터 급속하게 방출이 시작되어, 6 시간 경과시점에는 99% 이상의 에스오메프라졸 마그네슘염이 방출되는 매우 우수한 방출특성을 보이는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 1과 실시예 3의 비교를 통해 인공장액에서 상대적으로 불용성인 유드라짓(Eudragit) S-100의 비율이 높을수록 비교적 방출제어 코팅 기제를 적게 사용하더라도 충분한 약물 방출 지연이 가능하다는 점을 확인할 수 있다.
반면, 비교예 1 및 비교예 3에서 확인할 수 있듯이, 방출제어 코팅 기제의 사용량이 실시예에 비해 낮을 경우(방출제어 코팅 기제가 내피 코팅된 코어 정제 대비 10% 이하로 사용된 경우), 인공장액에서 상대적으로 약물 방출 지연 효과가 좋지 못하며, 비교예 2 및 비교예 4에서 확인할 수 있듯이, 방출제어 코팅 기제의 사용량이 실시예에 비해 높을 경우(방출제어 코팅 기제가 내피 코팅된 코어 정제 대비 40% 이상으로 사용된 경우), 빠른 약물 방출이 어려울 뿐만 아니라 6 시간 시점에서도 약물 방출이 완료되지 못해 in-vivo 상에서 흡수되기 전 배설될 가능성이 있다.
또한 인공 장액에서 상대적으로 불용성인 유드라짓 S-100 비율이 높은 비교예 5와 비교예 6을 살펴보면, 방출제어 코팅 기제가 내피 코팅된 코어 정제 대비 10% 이하로 사용된 경우 방출 지연 효과가 좋지 못하며, 20% 이상에서는 방출 지연 후 약물이 장시간에 걸쳐 서서히 방출되는 양상을 보이고 있을 뿐 아니라, 최종 용출률 또한 100%에 미치지 못하는 단점이 있다.
Figure PCTKR2017007933-appb-T000009
Figure PCTKR2017007933-appb-T000010
지금까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
본 발명은 에스오메프라졸(Esomeprazole), 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 약제학적 제형에 대한 것으로, 본 발명에 따른 약제학적 제형은 에스오메프라졸 및 약학적으로 허용가능한 그의 염의 pH-의존성 약물 방출 특성이 현저하게 개선되어, 경구 투여 후 목적하는 지연 시간이 경과한 시간으로부터 에스오메프라졸, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 방출이 시작되어, 목적하는 시간 동안 방출이 일어나고, 또한 특정 시간이 경과하면 방출이 완료될 수 있어, 종래 다른 제형과 비교하여 우수한 환자 편의성 및 치료 효과를 기대할 수 있다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (9)

  1. (a) 유효성분으로 에스오메프라졸(esomeprazole) 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유하는 코어;
    (b) 상기 코어 상에 형성된 내피 코팅층; 및
    (c) 상기 내피 코팅층 상에 형성된 방출제어 코팅층;을 포함하는 약제학적 제형에 있어서,
    상기 내피 코팅층은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC-L), 스타치(Starch), 젤라틴(gelatin) 및 에틸셀룰로오스(EC)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 물질을 포함하며,
    상기 방출제어 코팅층은 방출제어 코팅 기제로 메타크릴산 코폴리머 S와 메타크릴산 코폴리머 L이 1.5:1 내지 3.5:1(w/w)의 비율로 혼합된 폴리머를 포함하며,
    상기 방출제어 코팅 기제인 메타크릴산 코폴리머 S와 메타크릴산 코폴리머 L의 중량은 내피 코팅된 정제 중량의 15 내지 40 %(w/w)인 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 방출제어 코팅 기제인 메타크릴산 코폴리머 S와 메타크릴산 코폴리머 L의 중량 대비, 내피 코팅층에 포함된 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC-L), 스타치(Starch), 젤라틴(gelatin) 및 에틸셀룰로오스(EC)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 물질의 함량비는 3.5 내지 8.0(w/w)이고,
    상기 내피 코팅층에 포함된 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC-L), 스타치(Starch), 젤라틴(gelatin) 및 에틸셀룰로오스(EC)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 물질의 함량은 내피 코팅된 정제 중량의 4.4 내지 5.2 %(w/w)인 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  3. 제1항에 있어서, 상기 에스오메프라졸의 약학적으로 허용 가능한 염은 에스오메프라졸 마그네슘염 또는 에스오메프라졸 스트론튬염인 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  4. 제1항에 있어서, 상기 에스오메프라졸 또는 그의 약학적으로 허용되는 그의 염은 무수물 또는 수화물의 형태인 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  5. 제1항에 있어서, 상기 에스오메프라졸 또는 그의 약학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 코어에는 희석제(diluents), 결합제(binder), 붕해제(disintegrant), 윤활제(lubricants), 계면활성제, 항산화제(anti-oxidants), 방부제 및 안정화제에서 선택된 1종 이상의 부형제가 추가로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  6. 제1항에 있어서, USP 패들법에서, 회전수 75 rpm, 37℃이고, pH가 6.7 내지 6.9인 인공장액(medieum)을 시험액으로 하는 용출시험에 있어서, 2시간이 경과한 시점 이전에는 5% 이하의 에스오메프라졸(esomeprazole), 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염만 용출되며, 6시간 경과한 시점에서 90% 이상의 에스오메프라졸(esomeprazole), 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염이 용출되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
  7. 제1항에 있어서, 펠렛(pellet), 미니정제(MUST), 정제(tablet), 펠렛과 미니정제의 혼합 및 캡슐로 구성된 군으로부터 선택되는 형태인 약제학적 제형.
  8. 역류성 식도염 등의 위·식도 역류성 질환, 위염, 십이지장염, 위궤양, 십이지장궤양 및 소화성 궤양 등의 위산 과다 분비와 관련된 질환의 예방 및 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 제형의 용도.
  9. (a) 에스오메프라졸, 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 희석제와 혼합하는 단계;
    (b) 상기 (a) 단계의 혼합물에 붕해제, 결합제 및 윤활제를 첨가하여 혼합하는 단계;
    (c) 상기 (b) 단계의 혼합물을 건식 과립화한 후, 타정하여 미니정제(MUST) 또는 정제를 수득하는 단계;
    (d) 상기 (c) 단계에서 수득된 타정된 미니정제 또는 정제를 유동층건조기 (FBG) 및 코팅기를 이용하여 내피 코팅하는 단계; 및
    (e) 상기 (d) 단계에서 수득된 내피 코팅된 미니정제 또는 정제에 메타크릴산 코폴리머 S와 메타크릴산 코폴리머 L을 포함하는 혼합물을 이용하여 방출제어 코팅층을 형성하는 단계;를 포함하는 에스오메프라졸 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 약제학적 제형의 제조방법.
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