WO2017212102A1 - Compuesto no tejido bioelastómero - Google Patents
Compuesto no tejido bioelastómero Download PDFInfo
- Publication number
- WO2017212102A1 WO2017212102A1 PCT/ES2017/070416 ES2017070416W WO2017212102A1 WO 2017212102 A1 WO2017212102 A1 WO 2017212102A1 ES 2017070416 W ES2017070416 W ES 2017070416W WO 2017212102 A1 WO2017212102 A1 WO 2017212102A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- nanofibers
- poly
- matrix
- sebacate
- bioelastomeric
- Prior art date
Links
- 239000002131 composite material Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 28
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims abstract description 28
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 238000001523 electrospinning Methods 0.000 claims abstract description 12
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 11
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 11
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 10
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 claims abstract description 9
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 9
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 claims abstract description 7
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 239000002121 nanofiber Substances 0.000 claims description 81
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 19
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 11
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 9
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 claims description 8
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 5
- -1 poly(sebacate polyol Chemical class 0.000 claims description 5
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 claims description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 4
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 claims description 4
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 3
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000005014 poly(hydroxyalkanoate) Substances 0.000 claims description 3
- 229920000903 polyhydroxyalkanoate Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 3
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 claims 1
- 229920000969 Poly(polyol sebacate) Polymers 0.000 abstract description 10
- 230000008439 repair process Effects 0.000 abstract description 10
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 abstract description 5
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 abstract description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 abstract description 4
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 abstract description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 7
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 6
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 6
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 5
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 5
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 5
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 4
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 4
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001723 curing Methods 0.000 description 4
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 2
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 2
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 2
- 229920001730 Moisture cure polyurethane Polymers 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011173 biocomposite Substances 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- LKFHUFAEFBRVQX-UHFFFAOYSA-N decanedioic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O LKFHUFAEFBRVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005363 electrowinning Methods 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- PJRSUKFWFKUDTH-JWDJOUOUSA-N (2s)-6-amino-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]propanoyl]amino]acetyl]amino]propanoyl Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O PJRSUKFWFKUDTH-JWDJOUOUSA-N 0.000 description 1
- 206010000050 Abdominal adhesions Diseases 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229920001410 Microfiber Polymers 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000002041 carbon nanotube Substances 0.000 description 1
- 229910021393 carbon nanotube Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000011382 collagen catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 1
- 230000005686 electrostatic field Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000003658 microfiber Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 230000009756 muscle regeneration Effects 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 108010021753 peptide-Gly-Leu-amide Proteins 0.000 description 1
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000003763 resistance to breakage Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920000431 shape-memory polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 238000001029 thermal curing Methods 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000004804 winding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
- A61L27/44—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
- A61L27/48—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix with macromolecular fillers
Definitions
- the present invention is related to the field of materials and products for biomedicine.
- the invention describes a flexible and bioabsorbable tissue that can be used as an implantable prosthesis in the stabilization of bone fractures, in the repair of hernias and deficiencies in soft and dermal tissue, as well as in expandable stents.
- the present invention describes an anisotropic elastomeric fabric formed an elastomeric matrix based on a crosslinked polyester of the poly (polyol sebacate) -PPS family, which incorporates as biodegradable nanofibers obtained by electrowinning, the nanofibers being embedded at least on the outer face of the elastomeric matrix.
- the described compound has improved mechanical properties, and a slower biodegradation, both characteristics of great interest in new applications in tissue engineering.
- the polyols used have been glycerin, mannitol, xylitol, sorbitol. Depending on the polyol selected, a broad spectrum of mechanical properties is obtained: from hydrogels to tough elastomers.
- Poly (polyol sebacate) belong to the group of shape memory polymers. These products have the characteristic of memorizing a permanent form and can be manipulated until a temporary form is fixed by applying a deformation and later recovering its original form by applying a stimulus, such as temperature, light, electric field, magnetic field or pH.
- a stimulus such as temperature, light, electric field, magnetic field or pH.
- the activation temperature should be slightly higher than the body temperature, within the range of 39 ° C-45 ° C.
- electro-spinning or electrospinning is a simple and effective method for the generation of ultra-fine nonwoven fibers, with a diameter of 50-500 nm.
- the electro-spinning process is based on the application of an electrostatic field between two opposite poles, corresponding to a capillary or injection system of a solution of a polymer of an organic solvent and a grounded metal plate that acts as a collector.
- the size and morphology of the nanofibers obtained depend on parameters such as solution viscosity, electrical potential, solution flow and distance between the capillary and the collector.
- polymeric nanofibers by electro-spinning has been achieved with a wide variety of polymers such as polylactic acid (PLA), polycaprolactone (PCL), polyglycolic acid, polyhydroxyalkanoates, chitosan, gelatin, cellulose acetate or polyvinyl acetate.
- PLA polylactic acid
- PCL polycaprolactone
- polyglycolic acid polyhydroxyalkanoates
- chitosan chitosan
- gelatin cellulose acetate
- cellulose acetate polyvinyl acetate
- nanofibers determines the mechanical properties of the compounds.
- nanofibers can form an isotropic, anisotropic, layered, sandwich structure, continuous structures, discontinuous, embedded structures, with biodegradable loads, with non-biodegradable loads, a woven or non-woven structure, etc.
- Tri-layered elastomeric scaffolds for engineering heart valve leaflets Masoumo Nafiseh, Biomaterials 35 (2014) describes a sandwich-type layered structure composed of polycaprolactone and poly (glycerol-sebacate) -PCL / PGS fibers obtained by electrospinning, and which are deposited on a solid PGS structure.
- Akhilesh K., Gaharwar et al. Biomater Sci., 3, 46-58 (2015) describe the obtaining of PGS-carbon nanotube structures and therefore generate a discontinuous structure with non-biodegradable carbon nanotubes.
- WO2014100718 describes obtaining a completely porous structure for scaffolding application based on the deposition of a coating of electro-spun PGS and PGLA fibers on a PGS support.
- the closest document to the invention Tri-layered elastomeric scaffolds for engineering heart valve leaflets.
- Masoumo Nafiseh, Biomaterials 35 (2014) describes the use of poly (glycerol sebacato) -PGS- in the manufacture of structures in three layers, sandwich type, which resemble heart valves. It is based on a structure of PGS that is obtained by a process of molding and curing at 160 ° C and on this structure are deposited by means of electro-spun microfibers of polyprolactone (PCL) and PGS.
- PCL polyprolactone
- the poly (polyol sebacate) described in the state of the art are bioelastomers with high flexibility, although their resistant properties are mediocre. In particular, they have an elastic modulus (E) close to 280 KPa and a mechanical resistance UTS ⁇ 4 MPa. This fact restricts the use of these products to certain soft tissue engineering applications, since most living tissues have somewhat greater mechanical properties:
- the problem solved by the invention is to find a biodegradable synthetic fabric with mechanical strength and mechanical stiffness, as well as elongation capacity adjustable to different types of soft and tough living tissues.
- it is intended to achieve a material with a high elastic modulus, high elongation at breakage and high toughness.
- the problem solved by the invention is to find a material with an elastic modulus of at least 140-380 MPa, a toughness of at least 156-427 MJ / m, an elongation at break of at least 32-37%, a resistance at least 7.3-14 MPa and / or an activation temperature between 40 ° -44 ° C.
- the solution found by the inventors is an anisotropic elastomeric nonwoven compound formed by the combination of an elastomeric matrix based on a biopolyester belonging to the family of poly (sebacato polyol) and meshes (supports) of biodegradable nanofibers obtained by electrowinning, in where the nanofibers are totally or partially embedded in the elastomeric matrix.
- the described tissue is not sandwich type.
- Another problem solved by the invention is to slow the degradation rate of poly (polyol sebacate) -PPS.
- the incorporation of nanofiber meshes embedded in the poly (polyol sebacate) matrix, partially or completely, allows the degradation to be delayed for at least 240 days without the mechanical characteristics of the material being compromised.
- the nanofibers allow the properties of the compound to be adapted to the final application.
- the nanofibers are exposed superficially on one of the faces of the compound, the porosity they leave between the nanofibers contributes to improve cell regeneration in the area of the damaged tissue, and therefore these described compounds are suitable for the repair of Hernias and soft tissue.
- the compounds are suitable for stent fabrication and fracture stabilization.
- the compounds described are suitable for the manufacture of stents, bandages or for the controlled release of drugs.
- Figure 1 shows meshes of nanofibers partially embedded in the elastomeric matrix where the nanofibers are exposed on the surface of one of the faces.
- Figure 2 shows nanofibers completely embedded in the elastomeric matrix.
- Figure 3 shows a stabilized fracture with a tape based on the composite object of the invention.
- Figures 4A and 4B show the endovascular repair of an aneurysm.
- Figure 5 shows a photograph of the biodegradable compound in expanded tubular form.
- Figure 6 shows a photomicrograph of the biodegradable compounds.
- Figure 7 shows the stress-strain curves obtained for the pure components of poly (mannitol-sebacate) -PMS- and PLA nanofibers and PMS / PLA composites reinforced with different concentrations of PLA nanofiber meshes.
- Figure 8 shows the biodegradation rate for pure PMS poly (mannitol sebacate) and for PLA nanofibers and PMS / PLA composites reinforced with different concentrations of PLA nanofibers.
- the invention comprises a functional compound formed by nonwoven meshes of biodegradable nanofibers infiltrated, partially or completely, in a bioelastomeric matrix of a poly (sebacate polyol), as shown in Figures 1 and 2.
- the thicknesses of the nanofiber meshes described in the invention are between 50-100 microns.
- Figure 1 shows that partially embedded fibers are exposed to the outside producing a porous surface, which allows interaction with living tissue.
- nanofibers are partially embedded they are useful in the repair of hernias and soft tissues.
- the outer face where the nanofibers are located is in contact with the area of the abdominal tissue or wall to favor, through the pores, the infiltration and regeneration of the fibrous tissue.
- the opposite non-porous face of the The compound is located in the intraperitoneal area, in contact with the viscera, avoiding the generation of intestinal adhesions.
- Figure 2 shows nanofibers completely embedded in the bioelastomeric matrix, whose properties are suitable for stabilization of fractures and stents.
- the polyols used are glycerin, xylitol, sorbitol and, preferably, mannitol.
- the nanofibers are made of a material selected from biodegradable polymers consisting of: collagen, polycaprolactone, polyglycolic acid, polyhydroxyalkanoates, chitosan, gelatin, cellulose acetate or polyvinyl acetate.
- the nanofibers are made of polylactic acid (PLA) by electrospinning or electro-spinning.
- the thicknesses of nanofiber meshes are between 50-100 microns.
- the nanofiber content, in a preferred mode, is between 10% -15% (weight / weight).
- nanofibers embedded in the elastomer improves the mechanical behavior of the compound, compared to the combination of said materials in sandwich structures, due to a greater efficiency in the transfer of charge through the polymeric nanofibers of reinforcement.
- the following table illustrates how the mechanical properties for the pure bioelastomer synthesized with different proportions between monomers (mannitol: sebacic acid) vary, specifically (1: 1) (1: 2). It can be seen, as the sebaceic acid monomer content increases, the mechanical strength and stiffness in the bioelastomer increase.
- the resistance values of sandwich structures do not exceed 0.5 MPa, while structures that incorporate non-woven nanofiber meshes as reinforcement the resistance reaches 14 MPa.
- the increase in mechanical strength or stiffness does not lead to a sharp drop in elongation or deformation, which could be translated into a more fragile material, but the behavior of the structure embedded with nanofibers maintains high flexibility.
- the nanofiber content increases, an increase in the tenacity. In this way, it is achieved that the material withstands the required stresses, while maintaining its plastic deformability without the appearance of cracks or cracks that break the material in a fragile way.
- the PMS matrix has an elongation of 35% while the matrix embedded with nanofibres maintains almost the same value (37%) but also the stiffness (elastic modulus) can be increased significantly as the content of nanofibers, adjusting to the elastic response of different tenacious living tissues.
- Nanofibers form a continuous structure that mimics the behavior of human tissues with anisotropic characteristics.
- bioelastomeric matrices of poly (polyol sebacato) degrade at high speed decreasing their mechanical properties sharply, therefore they are not suitable to repair fractures or hernias that require a high recovery time.
- the inclusion of biodegradable polymer nanofibers in the poly (polyol sebacato) matrices allows maintaining and adjusting the stiffness of the material, expressed by the modulus of elasticity, for long periods, over even 150 days.
- the degradation rate for pure poly (mannitol sebacate) -PMS- reaches a mass loss of 50% at 210 days.
- the polylactic acid nanofiber reinforcement -PLA- it is possible to reduce the degradation process in the composite, by way of example, the value of less than 20% of mass loss after 240 days of exposure for a sample with 10% of nanofibers of PLA (2 meshes), as shown in figure 8.
- the nanofibers in addition to modifying the mechanical properties of the matrix, allow controlling the porosity.
- the compounds described in the invention can be used in dermal regeneration as functional bandages.
- nanofibers partially embedded
- control over the porosity also allows the controlled release of drugs and facilitates the regeneration of damaged tissue, while the elastomeric nature of the poly (sebacate polyol) allows fixation and contact on the damaged area.
- the described compounds can be formed in the form of ribbons or bands between 3-10 cm with a thickness between 0.5-1.5 mm to be used in fracture stabilization, as illustrated in Figure 3.
- the tape Due to its flexibility, the tape is inserted into the body through a small incision and wrapped around the fractured bone area without damaging it.
- the nature of the composite allows mechanical resistance values greater than 15-20 MPa to be achieved without the material suffering breakage and maintaining a high flexibility to ensure the winding over the fractured area.
- the compounds described in the invention are useful for the manufacture of stents or stents, used in endovascular repair of an aneurysm, due to their thermally activated memory properties. In this way, it is possible to acquire a compact temporary form that facilitates a little invasive surgery in the human body, and subsequently, an activation temperature slightly higher than the body temperature promotes the change to the definitive form, increasing the tension on the affected area and favoring the increase of the useful section.
- the aneurysm can be treated by including the compounds described in their final expanded form, reached by exceeding the activation temperature of the change, and which in this case corresponds to values slightly higher than body temperature , and due to the greater mechanical resistance imposed by nanofibers, tensions are generated that allow the obstructed area to be enlarged.
- Figure 5 shows a photograph of the biodegradable compound in expanded tubular form suitable for aneurysm repair.
- activation temperatures are obtained slightly above the body temperature 40-45 ° C.
- nanofibers allow to improve the fixation rate of the temporary form (Rf) and the recovery ratio of the permanent form (Rr) at temperatures of biomedical interest.
- the incorporation of a small percentage of biodegradable nanofibers embedded in the elastomeric matrix allows to increase the resistant properties, and a permanent recovery rate of over 95% is achieved when the change stimulus is applied.
- bioelastomeric matrices with fully or partially embedded nanofibers comprises:
- the impregnation of the nanofibers with the pre-polymer is carried out through a projection process as detailed in US8003205.
- polylactic acid is dissolved in an organic solvent, preferably dimethylformamide (DMF) at 80 ° C in a concentration between 5-30% (weight / weight) and preferably between 10-21% ( weight / weight).
- DMF dimethylformamide
- the nanofibers are manufactured by electrospinning or electro-spun by applying a flow of 0.8 mL / h, with a distance between capillary and collector of 17 cm and a voltage of 18KV. Typical thicknesses of the meshes obtained ranged from 50-100 microns.
- Figure 6A shows a microfotog raffia of the nanofiber mesh obtained with diameters of 150-280 nm.
- the nanofibers are impregnated with partially cured prepolymer of poly (mannitol sebacate) by projection and vacuum.
- the curing process is completed by heat treatment at 150 ° C for 2 days and final forming under pressure for 10 minutes.
- the nanofiber content varies between 4% and 35% (weight / weight) with respect to the poly (polyol sebacate) content.
- the composites comprise poly (mannitol sebacate) and the nanofiber content of polylactic acid is at least 10% (weight / weight) and, more preferably, 15% (weight / weight).
- the cross-linking process is performed by curing with UV radiation, through the incorporation of functional groups, such as acrylate, in the polymer structure during the synthesis of the PMS pre-polymer.
- the partially cured bioelastomer can be introduced inside the human body, through little invasive surgery, and subsequently completed the cross-linking process by UV radiation, which gives it the final properties of the material.
- the bioelastomer that requires thermal curing does not allow this option, and must be cured prior to its implantation in the human body, since exposure to temperatures higher than body temperature would cause damage and death of living cells that They make up the tissue around the implanted elastomer.
- FIG. 6B A micrographic image of a cryopractured surface of the cured composite is shown in Figure 6B, in which the high adhesion and good infiltration of the nanofibers with the polymer matrix of PMS can be seen.
- Figure 7 shows the stress-strain curves obtained for the pure components of poly (mannitol-sebacate) -PMS and nanofibers of PLA, as well as the reinforced PMS / PLA biocomposites with different percentage of reinforcement of PLA nanofibers.
- Polymeric PLA fibers have a plastic behavior with a resistance to breakage and stiffness greater than the PMS matrix.
- a notable increase in the strength and stiffness of the composite is obtained, without affecting the loss of elongation, when compared with the pure PMS matrix.
- an increase in the toughness of the composite is observed with the addition of a percentage of nanofibers above 10% (Figure 7).
- FIG. 8 shows the degradation kinetics for PMS pure polymers, PLA nanofibers and PMS / PLA biocomposites with different percentages of nanofibers.
- a greater degree of crosslinking allows the biodegradation process to be slowed down. This fact is of vital importance in biomedical applications such as hernia repair, dermal regeneration, fracture stabilization and stent placement.
- the degradation process in the composite is reduced, this value being less than 20% mass loss after 240 days of exposure for a sample with at least 10% (weight / weight) of nanofibers.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Composite Materials (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
Se describe un compuesto no tejido bioelastomérico anisotrópico formado por una matriz elastomérica basada en un poliéster entrecruzado de la familia de los poli (poliol sebacato) y refuerzo de nanofibras biodegradables no tejidas obtenidas por electrohilado. Las nanofibras pueden estar embebidas parcialmente en la matriz bioelastomérica quedando expuestas en una de las caras del compuesto. Los compuestos muestran unas propiedades mejoradas y son de utilidad en la ingeniería de tejidos, tales como el tratamiento de hernias y vendajes funcionales, o en la fabricación de endoprótesis.. Asimismo, se retrasa el proceso de degradación y tienen una temperatura de activación del cambio de forma entre 40-44ºC En un modo preferente la matriz está fabricada con poli (manitol sebacato) y las nanofibras son de ácido poliláctico. Los compuestos descritos son adecuados para la fabricación de endoprótesis, reparación de hernias y para la liberación controlada de fármacos.
Description
Título de la invención
Compuesto no tejido bioelastómero. Campo técnico de la invención
La presente invención está relacionada con el campo de los materiales y productos para biomedicina. La invención describe un tejido flexible y bioabsorbible que puede ser utilizado como prótesis implantable en la estabilización de fracturas de hueso, en la reparación de hernias y deficiencias en tejido blando y dermal, así como en stents expandibles.
La presente invención describe un tejido elastómero anisótropo formado una matriz elastómera basada en un poliéster entrecruzado de la familia de los poli (poliol sebacato)-PPS, que incorpora como refuerzo nanofibras biodegradables obtenidas por electrohilado, estando las nanofibras embebidas al menos en la cara exterior de la matriz elastomérica.
El compuesto descrito presenta unas propiedades mecánicas mejoradas, y una biodegradación más lenta, ambas características de gran interés en nuevas aplicaciones en ingeniería de tejidos.
Antecedentes de la invención
En los últimos años se han desarrollado numerosas aplicaciones en el campo de la bioingeniería basadas en el uso polímeros biodegradables. Dado que estos compuestos deben implantarse en el cuerpo humano, que es un medio mecánicamente dinámico, los implantes deben mantener y recuperar las deformaciones prefijadas sin generar un deterioro mecánico en el tejido circundante.
Muchas estructuras naturales utilizadas en el tratamiento de hernias están formadas por colágeno, sin embargo las mallas de colágeno son mecánicamente débiles por lo que resulta difícil proteger de manera eficiente la zona de tejido afectado. Además, la cinética de degradación del colágeno resulta demasiado rápida y las propiedades mecánicas de la malla pueden deteriorarse ante de que se haya alcanzado la regeneración de la zona afectada. i
Los poli (poliol sebacatos) representan una familia de elastómeros de poliéster entrecruzados biocompatibles y biodegradables desarrollados para la ingeniería de tejidos.
Los polioles utilizados han sido glicerina, manitol, xilitol, sorbitol. Dependiendo del poliol seleccionado se obtiene un amplio espectro de propiedades mecánicas: desde hidrogeles a elastómeros tenaces.
Los poli (poliol sebacatos) pertenecen al grupo de los polímeros con memoria de forma. Estos productos tienen la característica de memorizar una forma permanente y pueden ser manipulados hasta fijar una forma temporal mediante la aplicación de una deformación y más tarde recuperar su forma original mediante la aplicación de un estímulo, tal como temperatura, luz, campo eléctrico, campo magnético o pH. Además la temperatura de activación debe ser ligeramente mayor a la temperatura corporal, dentro del rango de 39°C-45°C.
Por otra parte, el electrohilado o electrospinning es un método simple y efectivo para la generación de fibras no tejidas ultrafinas, con un diámetro de 50- 500 nm. El proceso de electrohilado se basa en la aplicación de un campo electrostático entre dos polos opuestos, correspondientes a un capilar o sistema de inyección de una solución de un polímero de un disolvente orgánico y una placa metálica conectada a tierra que actúa de colector. El tamaño y la morfología de las nanofibras obtenidas dependen de parámetros tales como viscosidad de la solución, potencial eléctrico, flujo de la solución y distancia entre el capilar y el colector. La obtención de nanofibras poliméricas mediante electrohilado se ha logrado con una gran variedad de polímeros tales como el ácido poliláctico (PLA), policaprolactona (PCL), ácido poliglicólico, polihidroxialcanoatos, chitosan, gelatina, acetato de celulosa o acetato de polivinilo. Estas nanofibras han sido empleadas en la regeneración y reparación de tejidos, productos sanitarios y liberación controlada de fármacos.
Sin embargo, la configuración de las nanofibras condiciona las propiedades mecánicas de los compuestos. De esta manera, las nanofibras pueden conformar una estructura isotrópica, anisótropa, en capas, en sándwich, estructuras continuas, estructuras discontinuas, embebidas, con cargas biodegradables, con cargas no biodegradables, una estructura tejida o no tejida, etc.
En el artículo reportado "Tri-layered elastomeric scaffolds for engineering heart valve leaflets". Masoumo Nafiseh, Biomaterials 35 (2014) se describe una estructura en capas tipo sándwich compuesta por fibras de policaprolactona y poli(glicerol-sebacato)-PCL/PGS obtenidas por electrospinning, y que son depositadas sobre una estructura sólida de PGS.
En la patente US 20100331980 A1 "Aligned scaffolding system for skeletal muscle regeneration" se describe la obtención de nanofibras de PCL/colágeno altamente orientadas mediante la técnica de electrospinning empleando una colector giratorio capaz de girar a velocidades elevadas. El estado de la técnica muestra diferentes composiciones a base de poli (poliol sebacatos) y aplicaciones biomédicas de los mismos.
Ranjana et al., Progress in polymer science Vol 37, 8 (2012) y los documentos citados describen la utilización y manipulación de poli (glicerol sebacato) PGS- en diferentes aplicaciones biomédicas. Punyavee Kerativitayanan and Akhilesh K Gaharwar (2014) describen la utilización de PGS en la fabricación de una estructura discontinua en la que se embeben nano partículas no biodegradables de silicatos y posteriormente se realiza un proceso de curado a 130°C.
Martin Frydrych and Biqiong Chen. J Mater B, 1 , 6650 (2013) describen la fabricación de una matriz porosa de PGS y PLLA, que mejora la estabilidad de la estructura. Este documento detalla que la pérdida de peso en los ensayos de degradación realizados es del 40% en presencia de lipasa y del 9% en ausencia de lipasa a los 31 días.
Akhilesh K. , Gaharwar et al. Biomater. Sci., 3, 46-58 (2015) describen la obtención de estructuras de PGS-nanotubos de carbono y por tanto generan una estructura discontinua y con nanotubos de carbono no biodegradable.
WO2014100718 describe la obtención de una estructura completamente porosa para su aplicación en andamios basada en la deposición de un recubrimiento de fibras de PGS y PGLA electrohiladas sobre un soporte de PGS. El documento más cercano a la invención, Tri-layered elastomeric scaffolds for
engineering heart valve leaflets. Masoumo Nafiseh, Biomaterials 35 (2014) describe la utilización de poli (glicerol sebacato)-PGS- en la fabricación de estructuras en tres capas, tipo sándwich, que se asemejan a válvulas cardíacas. Se parte de una estructura de PGS que se obtiene por un proceso de moldeado y curado a 160°C y sobre esta estructura se depositan mediante electrohilado microfibras de poliprolactona (PCL) y PGS.
Sin embargo, el rango de propiedades mecánicas (resistencia mecánica -UTS- y módulo elástico -E-) es bastante limitado.
Los poli (poliol sebacatos) descritos en el estado de la técnica son bioelastómeros con elevada flexibilidad, aunque sus propiedades resistentes son mediocres. En particular presentan un módulo elástico (E) cercano a 280 KPa y una resistencia mecánica UTS< 4 MPa. Este hecho restringe el uso de estos productos a ciertas aplicaciones de ingeniería de tejidos blandos, dado que la mayoría de los tejidos vivos presentan propiedades mecánicas algo mayores:
Tejido Módulo elástico E Resistencia mecánica
UTS
Piel 0.7- 16 MPa 0.3 MPa
Cartílago 4.5-24 MPa 4.5-24 MPa
Válvulas corazón 15-21 MPa
Tendones 250 MPa-1 .5GPa 54 MPa
Objeto de la invención
El problema resuelto por la invención es encontrar un tejido sintético biodegradable con resistencia mecánica y rigidez mecánica, a la vez que capacidad de alargamiento ajustables a distintos tipos de tejidos vivos tanto blandos como tenaces. En particular, se pretende conseguir un material con un elevado módulo elástico, elevado alargamiento a la rotura y elevada tenacidad.
En particular, el problema resuelto por la invención es encontrar un material con un módulo de elasticidad de al menos 140-380 MPa, una tenacidad de al menos
156-427 MJ/m, un alargamiento a la rotura de al menos 32- 37%, una resistencia al menos 7,3-14 MPa y/o una temperatura de activación entre 40°-44°C.
La solución encontrada por los inventores es un compuesto no tejido elastomérico anisotrópico formado por la combinación de una matriz elastómera basada en un biopoliéster perteneciente a la familia de los poli (poliol sebacato) y de mallas (soportes) de nanofibras biodegradables obtenidas por electrohilado, en donde las nanofibras están embebidas total o parcialmente en la matriz elastomérica. El tejido descrito no es tipo sándwich.
La incorporación de las nanofibras embebidas permite obtener un material anisótropo con una alta resistencia y flexibilidad.
Otro problema resuelto por la invención, es retardar la velocidad de degradación de los poli (poliol sebacatos)-PPS. La incorporación de mallas de nanofibras embebidas en la matriz de poli (poliol sebacatos), parcialmente o completamente, permite retardar la degradación al menos 240 días sin que las características mecánicas del material se vean comprometidas.
Finalmente, embeber parcialmente o completamente las nanofibras permite adaptar las propiedades del compuesto a la aplicación final. De esta forma, cuando las nanofibras quedan expuestas superficialmente en una de las caras del compuesto, la porosidad que dejan entre las nanofibras contribuye a mejorar la regeneración celular en la zona del tejido dañada, y por ello estos compuestos descritos son adecuados para la reparación de hernias y tejido blando. Cuando las fibras están embebidas completamente, los compuestos son adecuados para la fabricación de endoprótesis y estabilización de fracturas.
Los compuestos descritos son adecuados para la fabricación de endoprótesis, vendajes o para la liberación controlada de fármacos.
Descripción de la figuras
La figura 1 muestra mallas de nanofibras parcialmente embebidas en la matriz elastomérica en donde las nanofibras quedan expuestas en la superficie de una de las caras.
La figura 2 muestra nanofibras completamente embebidas en la matriz elastomérica.
La figura 3 muestra una fractura estabilizada con una cinta basada en el composite objeto de la invención. La figuras 4A y 4B muestran la reparación endovascular de un aneurisma.
La figura 5 muestra una fotografía del compuesto biodegradable en forma tubular expandida.
La figura 6 muestra una microfotografía de los compuestos biodegradables.
La figura 7 muestra las curvas tensión-deformación obtenidas para los componentes puros de poli(manitol-sebacato)-PMS- y nanofibras de PLA y composites de PMS/PLA reforzados con diferentes concentraciones de mallas de nanofibras de PLA.
La figura 8 muestra la velocidad de biodegradación para poli (manitol sebacato)PMS puro y para nanofibras de PLA y composites de PMS/PLA reforzados con diferentes concentraciones de nanofibras de PLA.
Descripción detallada de la invención
La invención comprende un compuesto funcional formado por mallas no tejidas de nanofibras biodegradables infiltradas, parcialmente o completamente, en una matriz bioelastomérica de un poli (poliol sebacato), según se muestra en las figuras 1 y 2.
Los espesores de las mallas de nanofibras descritas en la invención están comprendidos entre 50-100 mieras.
La figura 1 muestra que las fibras embebidas parcialmente quedan expuestas al exterior produciendo una superficie porosa, lo que permite interaccionar con el tejido vivo. De esta manera, cuando las nanofibras están embebidas parcialmente son de utilidad en la reparación de hernias y tejidos blandos. La cara exterior donde se encuentran las nanofibras se sitúa en contacto con la zona del tejido o pared abdominal para favorecer, a través de los poros, la infiltración y regeneración del tejido fibroso. Por otra parte, la cara opuesta no porosa del
compuesto se sitúa en la zona intraperitoneal, en contacto con las visceras, evitando la generación de adhesiones intestinales.
La figura 2 muestra nanofibras completamente embebidas en la matriz bioelastomérica, cuyas propiedades son adecuadas para la estabilización de fracturas y endoprótesis o stents.
Los polioles utilizados son glicerina, xilitol, sorbitol y, en un modo preferente, manitol.
Las nanofibras están fabricadas de un material seleccionado entre polímeros biodegradables consistente en: colágeno, policaprolactona, ácido poliglicólico, polihidroxialcanoatos, chitosan, gelatina, acetato de celulosa o acetato de polivinilo.
En un modo preferente las nanofibras están fabricadas con ácido poliláctico (PLA) mediante electrospinning o electrohilado. Los espesores de las mallas de nanofibras están comprendidos entre 50- 100 mieras. El contenido de nanofibras, en un modo preferente, está comprendido entre 10%-15%(peso/peso).
La inclusión de nanofibras embebidas en el elastómero mejora el comportamiento mecánico del compuesto, frente a la combinación de dichos materiales en estructuras tipo sándwich, debido a una mayor eficiencia en la transferencia de carga a través de las nanofibras poliméricas de refuerzo. A modo de ejemplo, la siguiente tabla ilustra cómo varían las propiedades mecánicas para el bioelástomero puro sintetizado con distinta proporción entre monómeros (manitol: ácido sebácico), en concreto (1 :1 )(1 :2). Se puede observar, como a medida que se incrementa el contenido del monómero del ácido sebácico, la resistencia mecánica y rigidez en el bioelastomero aumentan.
Muestra Módulo Resistencia Alargamiento Tenacidad
Elasticidad Máxima a la rotura (MJ/m3)
(MPa) (MPa) (%)
1 :1 PMS 7.2+3.3 4.5+0.6 35.8+7.0 81 .8+6.3
1 :2 PMS 69.8+0.3 13.3+1.6 55.1 +4.9 482.0+13.3
Los valores de resistencia de las estructuras tipo sándwich no superan los 0.5 MPa, mientras que estructuras que incorporan mallas no tejidas de nanofibras como refuerzo la resistencia alcanza los 14 MPa. Además, el incremento de resistencia mecánica o rigidez no lleva asociado una caída brusca del alargamiento o deformación, lo que se pudiera traducir en un material más frágil, sino que el comportamiento de la estructura embebida con nanofibras mantiene una elevada flexibilidad.
Los resultados obtenidos con una matriz de poli (manitol sebacato) PMS y con diferentes cantidades de nanofibras (NF) de ácido poliláctico -PLA-fueron:
Muestra Módulo Resistencia Alargamiento Tenacidad
elasticidad a la rotura
(MPa) (MPa) (%) MJ/rrr
PMS(1 :1 ) 7.2 4.5 35.8 81 .8
NF-PLA 125 3.7 48.5 196.4
PMS 4% 30.8 4.1 45.7 105.4
NF-PLA
PMS 10% 142.7 7.3 32.2 156.8
NF-PLA
PMS15% 380.3 14.0 37.0 427.0
NF-PLA
A medida que incrementa el contenido de nanofibras se logra un aumento de la
tenacidad. De este modo, se consigue que el material resista los esfuerzos requeridos, a la vez que mantiene su capacidad de deformación plástica sin la aparición de fisuras o grietas que rompan el material de manera frágil.
Se observa que la matriz de PMS presenta un alargamiento del 35% mientras que la matriz embebida con nanofibras mantiene casi el mismo valor (37%) pero además la rigidez (módulo elástico) puede incrementarse de forma notable a medida que se incrementa el contenido de nanofibras, ajustándose a la respuesta elástica de diferentes tejidos vivos tenaces.
Las nanofibras conforman una estructura continua que imita el comportamiento de los tejidos humanos con características anisotrópicas.
Las matrices bioelastoméricas de poli (poliol sebacato) degradan a gran velocidad decreciendo sus propiedades mecánicas bruscamente, por tanto no son adecuados para reparar fracturas o hernias que requieran un elevado tiempo de recuperación. La inclusión de nanofibras poliméricas biodegradables en las matrices de poli (poliol sebacato) permite mantener y ajustar la rigidez del material, expresada mediante el módulo de elasticidad, durante periodos largos, por encima incluso de 150 días.
La velocidad de degradación para el poli (manitol sebacato) -PMS- puro alcanza una pérdida de masa del 50% a los 210 días. Con la incorporación del refuerzo de nanofibras de ácido poliláctico -PLA- se consigue reducir el proceso de degradación en el composite, siendo a modo de ejemplo, el valor inferior al 20% de pérdida de masa después de 240 días de exposición para una muestra con un 10% de nanofibras de PLA ( 2 mallas) , tal y como se muestra en la figura 8. Las nanofibras además de modificar las propiedades mecánicas de la matriz, permiten controlar la porosidad. Los compuestos descritos en la invención se pueden utilizar en la regeneración dérmica como vendajes funcionales. La incorporación de nanofibras (parcialmente embebidas) con control sobre la porosidad permite además la liberación controlada de fármacos y facilita la regeneración del tejido dañado, mientras que la naturaleza elastomérica de los poli (poliol sebacato) permite la fijación y contacto sobre el área dañada.
Los compuestos descritos pueden conformarse en forma de cintas o bandas entre 3-10 cm con un espesor entre 0.5 -1 .5 mm para ser utilizados en la estabilización de fracturas, como se ilustra en la figura 3.
Debido a su flexibilidad, la cinta se introduce en el cuerpo a través de una pequeña incisión y se enrolla alrededor de la zona del hueso fracturada sin dañarlo. La naturaleza del composite permite alcanzar valores de resistencia mecánica superiores a 15-20 MPa sin que el material sufra rotura y manteniendo una elevada flexibilidad para garantizar el enrollamiento sobre la zona fracturada.
Los compuestos descritos en la invención son de utilidad para la fabricación de stents o endoprótesis, empleados en la reparación endovascular de un aneurisma, debido a sus propiedades de memoria de forma activada térmicamente. De este modo, se consigue adquirir una forma temporal compacta que facilita una cirugía poco invasiva en el cuerpo humano, y posteriormente, una temperatura de activación ligeramente superior a la temperatura corporal promueve el cambio a la forma definitiva, incrementándose la tensión sobre la zona afectada y favoreciendo el aumento de la sección útil. Como se muestra en la figura 4, el aneurisma se puede tratar mediante la inclusión de los compuestos descritos en su forma final expandida, alcanzada al superar la temperatura de activación del cambio, y que en este caso corresponde a valores ligeramente superiores a la temperatura corporal, y debido a la mayor resistencia mecánica impuesta por las nanofibras se generan tensiones que permiten ampliar la zona obstruida. La figura 5 muestra una fotografía del compuesto biodegradable en forma tubular expandida adecuado para la reparación de aneurismas.
Mediante la selección de los poli (poliol sebacato) y el porcentaje de nanofibras se obtienen temperaturas de activación ligeramente por encima de la temperatura corporal 40-45°C.
Material Ta (°C)
PMS 30° C
PMS /5% nanofibras PLA 36° C
PMS/ 10% nanofibras PLA 40° C
PMS/ 15% nanofibras PLA 44° C
Asimismo, la presencia de nanofibras permite mejorar el ratio de fijación de la forma temporal (Rf) y el ratio de recuperación de la forma permanente (Rr) a temperaturas de interés biomédico. La incorporación de un pequeño porcentaje de nanofibras biodegradables embebidas en la matriz elastomérica permite incrementar las propiedades resistentes, y se logra alcanzar una tasa de recuperación de la forma permanente por encima del 95% cuando se aplica el estímulo de cambio.
La fabricación de las matrices bioelastoméricas con nanofibras total o parcialmente embebidas comprende:
La obtención de nanofibras a partir de un biopolímero,
La impregnación de las nanofibras con un pre-polímero parcialmente curado de un poli (poliol sebacato) mediante vacío,
Conformado bajo presión y curado final del sistema mediante tratamiento térmico o radiación UV.
La impregnación de las nanofibras con el pre-polímero se realiza a través de un proceso de proyección según se detalla en US8003205.
En un modo preferente, el ácido poliláctico (PLA) se disuelve en un disolvente orgánico, preferente dimetilformamida (DMF) a 80°C en una concentración entre 5-30% (peso/peso) y en modo preferente entre 10-21 % (peso/peso). Las nanofibras se fabrican mediante electrospinning o electrohilado aplicando un flujo de 0.8 mL/h, con una distancia entre capilar y colector de 17 cm y un voltaje de 18KV. Los espesores típicos de las mallas obtenidas oscilaron entre 50- 100 mieras. La figura 6A muestra una microfotog rafia de la malla de nanofibras obtenidas con diámetros de 150-280 nm.
Las nanofibras se impregnan con pre-polímero parcialmente curado de poli (manitol sebacato) mediante proyección y vacío. El proceso de curado es
completado mediante tratamiento térmico a 150°C durante 2 días y conformado final bajo presión durante 10 minutos.
El contenido de nanofibras varía entre el 4% y 35% (peso/peso) respecto al contenido de poli(poliol sebacato). En un modo preferente, los composites comprenden poli(manitol sebacato) y el contenido en nanofibras de ácido poliláctico es de al menos el 10% (peso/peso) y, más preferentemente, del 15% (peso/peso).
En un modo más preferente, el proceso de entrecruzamiento se realiza mediante el curado con radiación UV, a través de la incorporación de grupos funcionales, como por ejemplo acrilato, en la estructura polimérica durante la síntesis del pre-polímero de PMS.
De este modo, el bioelastómero parcialmente curado puede ser introducido en el interior del cuerpo humano, a través de cirugía poco invasiva, y posteriormente completado el proceso de entrecruzamiento mediante radiación UV, lo que le confiere las propiedades finales del material. Por el contrario, el bioelastómero que precisa de curado térmico no permite esta opción, y debe ser curado previamente a su implantación en el cuerpo humano, dado que la exposición a temperaturas mayores de la temperatura corporal provocaría el daño y muerte de las células vivas que componen el tejido situado alrededor del elastomero implantado.
En la figura 6B se muestra una imagen micrográfica de una superficie criofracturada del composite curado, en el que se aprecia la alta adhesión y buena infiltración de las nanofibras con la matriz polimérica de PMS.
En la figura 7 se muestran las curvas tensión-deformación obtenidas para los componentes puros de poli (manitol-sebacato)-PMS y nanofibras de PLA, así como los biocomposites de PMS/PLA reforzados con diferente porcentaje de refuerzo de nanofibras de PLA. Las fibras poliméricas de PLA presentan un comportamiento plástico con una resistencia a la rotura y rigidez mayor que la matriz de PMS. A medida que se va incrementando el porcentaje de nanofibras, se obtiene un incremento notable en la resistencia y rigidez del composite, sin afectar a la pérdida de alargamiento, si se compara con la matriz de PMS pura.
De este modo, se observa un incremento en la tenacidad del composite con la adición de un porcentaje de nanofibras por encima del 10% ( figura 7).
Los estudios de biodegradación se realizaron con muestras planas con una sección de 20 mm * 20 mm. La figura 8 muestra la cinética de degradación para polímeros puros de PMS, nanofibras de PLA y biocomposites de PMS/PLA con diferente porcentajes de nanofibras. Un mayor grado de entrecruzamiento permite ralentizar el proceso de biodegradación. Este hecho es de vital importancia en aplicaciones biomédicas tales como la reparación de hernias, regeneración dérmica, estabilización de fracturas y colocación de stents. A través de la incorporación del refuerzo de nanofibras de PLA se consigue reducir el proceso de degradación en el composite, siendo este valor menor al 20% de pérdida de masa después de 240 días de exposición para una muestra con al menos 10%(peso/peso) de nanofibras.
Claims
1 . Compuesto no tejido bioelastomérico anisotrópico formado por: una matriz elastomérica basada en un poliéster entrecruzado de la familia de los poli (poliol sebacato) y un refuerzo de nanofibras no tejidas biodegradables con un espesor de al menos 50-100 mieras obtenidas por electrohilado, caracterizado porque las nanofibras están embebidas parcialmente quedando expuestas en una de las caras del compuesto.
2. Compuesto no tejido bioelastomérico anisotrópico según la reivindicación 1 caracterizado porque las nanofibras están embebidas completamente en la matriz bioelastomérica.
3. Compuesto según las reivindicaciones 1 -2 caracterizado porque la matriz elastomérica está fabricada con poli (manitol sebacato).
4. Compuesto según las reivindicaciones 1 -3 caracterizado porque las nanofibras son de ácido poliláctico (PLA), policaprolactona (PCL), ácido poliglicólico (PGL), polihidroxialcanoatos, chitosan, gelatina, colágeno, acetato de celulosa o acetato de polivinilo.
5. Compuesto según la reivindicación 4 caracterizado porque la matriz biodegradable está fabricada en poli (manitol sebacato), las nanofibras son de ácido poliláctico y porque contienen al menos un 10% (peso/peso) de nanofibras.
6. Compuesto según la reivindicación 5 caracterizado porque tiene un módulo de elasticidad mayor de 350 MPa.
7. Compuesto según las reivindicaciones 5-6 caracterizado porque tiene una tenacidad mayor de 400 MJ/m.g
8. Compuesto según las reivindicaciones 5-6 caracterizado porque la temperatura de activación está comprendida entre 40-44°C.
9. Un procedimiento para la fabricación de los compuestos según las reivindicaciones anteriores que comprende: - la obtención de nanofibras a partir de un biopolímero, la impregnación de las nanofibras con un pre- polímero parcialmente curado de un poli (poliol sebacato) mediante vacío, conformado bajo presión y curado final del sistema mediante radiación UV a través de la incorporación de grupos reactivos en la síntesis de la matriz bioelastomérica
10. Endoprótesis fabricadas con los compuestos de las reivindicaciones 1 -8.
1 1 . Prótesis fabricadas con los compuestos de las reivindicaciones 1 -8.
12. Un método para aumentar la tenacidad de las matrices bioelastoméricas, sin que se produzca la rotura en el tejido caracterizado porque en la matriz se infiltran nanofibras de un material biodegradable obtenido por electrohilado.
13. Un método para aumentar la tenacidad de las matrices bioelastoméricas caracterizado porque las nanofibras son de ácido poliláctico.
14. Un método para obtener matrices de poli (polimanitol sebacato) con una temperatura de activación entre 40°-44°C caracterizado porque en la matriz polimérica se embeben nanofibras de ácido poliláctico en una concentración del 10-15%(peso/peso).
15. Fármaco encapsulado en los compuestos según las reivindicaciones 1 -8.
16. Prótesis fabricada con los compuestos según las reivindicaciones 1 -8 adecuada para el tratamiento de hernias y regeneración de tejido blando.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ESP201630773 | 2016-06-08 | ||
ES201630773A ES2584405A1 (es) | 2016-06-08 | 2016-06-08 | Compuesto no tejido bioelastómero |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
WO2017212102A1 true WO2017212102A1 (es) | 2017-12-14 |
Family
ID=56943995
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/ES2017/070416 WO2017212102A1 (es) | 2016-06-08 | 2017-06-07 | Compuesto no tejido bioelastómero |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
ES (1) | ES2584405A1 (es) |
WO (1) | WO2017212102A1 (es) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102017009989A1 (de) * | 2017-10-26 | 2019-05-02 | Carl Freudenberg Kg | Biokompatibles Verbundmaterial zum Einbringen in einen menschlichen Körper |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007024125A1 (en) * | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Ewha University-Industry Collaboration Foundation | Fibrous 3-dimensional scaffold via electrospinning for tissue regeneration and method for preparing the same |
WO2008093341A2 (en) * | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Technion Research & Development Foundation Ltd. | Electrospun scaffolds and methods of generating and using same |
EP1963553A2 (en) * | 2005-12-23 | 2008-09-03 | Boston Scientific Limited | Spun nanofiber, medical devices, and methods |
WO2013144206A1 (en) * | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Universitat Politecnica De Catalunya | Nonwoven membrane as a drug delivery system |
US20140024760A1 (en) * | 2011-03-29 | 2014-01-23 | University-Industry Cooperation Group Of Kyung-Hee University Et Al | Three-dimensional nanofiber scaffold for tissue repair and preparation method thereof |
WO2016020306A1 (en) * | 2014-08-04 | 2016-02-11 | Hospital Sant Joan De Deu | System for the immediate release of active agents |
-
2016
- 2016-06-08 ES ES201630773A patent/ES2584405A1/es active Pending
-
2017
- 2017-06-07 WO PCT/ES2017/070416 patent/WO2017212102A1/es active Application Filing
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007024125A1 (en) * | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Ewha University-Industry Collaboration Foundation | Fibrous 3-dimensional scaffold via electrospinning for tissue regeneration and method for preparing the same |
EP1963553A2 (en) * | 2005-12-23 | 2008-09-03 | Boston Scientific Limited | Spun nanofiber, medical devices, and methods |
WO2008093341A2 (en) * | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Technion Research & Development Foundation Ltd. | Electrospun scaffolds and methods of generating and using same |
US20140024760A1 (en) * | 2011-03-29 | 2014-01-23 | University-Industry Cooperation Group Of Kyung-Hee University Et Al | Three-dimensional nanofiber scaffold for tissue repair and preparation method thereof |
WO2013144206A1 (en) * | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Universitat Politecnica De Catalunya | Nonwoven membrane as a drug delivery system |
WO2016020306A1 (en) * | 2014-08-04 | 2016-02-11 | Hospital Sant Joan De Deu | System for the immediate release of active agents |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JOOST P. BRUGGEMAN.: "Biodegradable Poly (polyol sebacate) polymers", BIOMATERIALS, vol. 29, no. 36, December 2008 (2008-12-01), pages 4726 - 4735, XP055443985 * |
SONSECA OLALLA, A., DEVELOPMENT OF SHAPE-MEMORY COMPOSITES BASED ON A BIODEGRADABLE POLYESTER ELASTOMER, 28 July 2015 (2015-07-28), Retrieved from the Internet <URL:https://riunet.upv.es/handle/10251/54129?show=full> * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2584405A1 (es) | 2016-09-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4598671B2 (ja) | 支持基材と複合体の製造方法 | |
KR100762928B1 (ko) | 견 피브로인 나노섬유로 이루어진 부직포 형태의 골조직유도 재생용 차폐막 및 그 제조방법 | |
EP3490624B1 (en) | Nerve guidance conduits, methods of production and uses thereof | |
CN105979977B (zh) | 支架 | |
US20210008505A1 (en) | Novel electrospun synthetic dental barrier membranes for guided tissue regeneration and guided bone regeneration applications | |
Sowmya et al. | Poly (ε-caprolactone)-based electrospun nano-featured substrate for tissue engineering applications: a review | |
CN109876186B (zh) | 一种用于神经修复的生物医用可降解双层支架及其制备方法 | |
JPH09509082A (ja) | 生物学的吸収性材料の生物学的適合性の細孔性マトリックス | |
KR100564366B1 (ko) | 나노 섬유형 부직포를 이용한 조직 재생용 차폐막 및 그의 제조 방법 | |
Kanmaz et al. | Electrospun polylactic acid based nanofibers for biomedical applications | |
ES2883878T3 (es) | Métodos para producir mallas quirúrgicas perforadas recubiertas de colágeno | |
Chen et al. | Bio-inspired hydrogels with fibrous structure: A review on design and biomedical applications | |
Alvarez Echazu et al. | Recent advances in synthetic and natural biomaterials‐based therapy for bone defects | |
US20040234571A1 (en) | Direct injection of nano fibers and nano fiber composites for biomedical applications | |
CN100415305C (zh) | 人造硬膜 | |
Xu et al. | Silk-based bioinspired structural and functional materials | |
WO2017212102A1 (es) | Compuesto no tejido bioelastómero | |
Tang et al. | Agarose/collagen composite scaffold as an anti-adhesive sheet | |
Yen Nguyen et al. | A review of current advances in biomaterials for neural tissue regeneration | |
CN110180028B (zh) | 一种用于引导骨组织再生的竹纤维基复合膜的制备方法 | |
Liu et al. | The microstructures and materials of nerve conduits used in peripheral nerve regeneration | |
Damodaran et al. | Biomedical polymers: an overview | |
Anton et al. | Types of barrier-membrane in periodontal therapy of guided tissue regeneration | |
CN113244448B (zh) | 一种腹壁组织修复补片及其制备方法 | |
CN113230461B (zh) | 一种微纳米纤维-水凝胶组织工程输尿管及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DPE1 | Request for preliminary examination filed after expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101) | ||
121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 17809787 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 17809787 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |