WO2017200415A1 - Инъекционная композиция комплекса железо декстрана с витаминами для профилактики и лечения анемий - Google Patents

Инъекционная композиция комплекса железо декстрана с витаминами для профилактики и лечения анемий Download PDF

Info

Publication number
WO2017200415A1
WO2017200415A1 PCT/RU2016/000301 RU2016000301W WO2017200415A1 WO 2017200415 A1 WO2017200415 A1 WO 2017200415A1 RU 2016000301 W RU2016000301 W RU 2016000301W WO 2017200415 A1 WO2017200415 A1 WO 2017200415A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
iron
complex
vitamins
composition
dextran
Prior art date
Application number
PCT/RU2016/000301
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Марина Павловна ЧЕРНЫШОВА
Сергей Вячеславович Семенов
Дмитрий Владимирович ПРИСТЕНСКИЙ
Александр Андреевич АНИСЬКОВ
Борис Викторович ВИОЛИН
Original Assignee
Общество с ограниченной ответственностью "ВИК-здоровье животных"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество с ограниченной ответственностью "ВИК-здоровье животных" filed Critical Общество с ограниченной ответственностью "ВИК-здоровье животных"
Priority to EP16902550.9A priority Critical patent/EP3459550B1/en
Priority to DK16902550.9T priority patent/DK3459550T3/da
Priority to KR1020187035853A priority patent/KR102190963B1/ko
Priority to CN201680085921.XA priority patent/CN109689068A/zh
Priority to US16/303,036 priority patent/US20190282613A1/en
Priority to ES16902550T priority patent/ES2891773T3/es
Priority to RU2018139239A priority patent/RU2720512C1/ru
Priority to PCT/RU2016/000301 priority patent/WO2017200415A1/ru
Publication of WO2017200415A1 publication Critical patent/WO2017200415A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/295—Iron group metal compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7135—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/714—Cobalamins, e.g. cyanocobalamin, i.e. vitamin B12
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/721—Dextrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/26—Iron; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Definitions

  • the invention relates to the field of medicine and veterinary medicine and can be used to prevent and treat iron deficiency anemia and stimulate hematopoiesis.
  • Iron deficiency anemia is a pathology caused by a lack of iron in the body of humans and mammals. Treatment and prevention of VA is carried out with preparations of organic or complex iron compounds. The dosage of the drugs and the route of administration depend on the diagnosis and the degree of FA disease. Oral formulations are mainly used for the prevention of FA / Pharmacist's Letter / Prescriber's Letter (Comparison of Oral Iron Supplements)) August 2008, Vol. 24, Number 24081 1 /.
  • iron preparations have been developed and are used, which are complexes of iron with dextran (BC) / British Pharmacopoea 2009 V.3 Iron Dextran Injection /, iron with polyisomaltosate, and organic iron salts (sugar, gluconate, fumarate ) / European J. Pharm. & Biopharm 78 (201 1) 480 ⁇ 191.
  • BC dextran
  • B British Pharmacopoea 2009 V.3 Iron Dextran Injection /
  • iron with polyisomaltosate iron with polyisomaltosate
  • organic iron salts sucrose, gluconate, fumarate
  • European J. Pharm. & Biopharm 78 480 ⁇ 191.
  • Markus R. Jahn et.al. A comparative study of the physicochemical properties of iron ... /. All of these drugs are administered intravenously or intramuscularly.
  • parenteral preparations when introduced into the body, form an iron depot at the injection site and in the liver.
  • Iron-binding transport proteins transfer iron to the bone marrow and other blood-forming organs / Biochim Biophys Acta. 2012 September; 1823 (9): 1468-1483.
  • suiferrovit-A (A-BIO LLC, Russia) contains B vitamins as auxiliary substances, without specifying the concentration in the preparation
  • ferran CJSC Nita-Pharm, Russia
  • folic acid at a concentration of 0.2 mg / ml , which is significantly less than the necessary therapeutically effective concentration.
  • preparations for oral administration which are produced in the form of powders, capsules or tablets, contain vitamins and other biologically active substances that affect the metabolism of iron and the antioxidant status of the body.
  • composition and method for treating iron deficiency anemia contains the formulation of the dosage form of the drug for the treatment of VA of the following composition:
  • Iron heme heme iron
  • iron polypeptide from 2 mg to 12 mg
  • iron salts or iron chelates from 15 mg to 100 mg;
  • Vitamin B 12 - from 1 mcg to 900 mcg.
  • the drug is used in the form of tablets and capsules for the treatment of VA by oral administration.
  • the amount of excipients is not indicated in the text of the patent and the ratio of this composition to the dose and the frequency of drug administration is not given.
  • the authors declare the drug to be highly effective due to the synergy of its constituent components, but do not provide specific data on the treatment of VA in patients.
  • compositions for the prevention of VA in the form of powders and tablets which include iron salts with organic acids, vitamins and other biologically active substances.
  • Patent WO / 2014/135170 Novel formula of iron based nanocomposites for rapid and efficient treatment of iron deficiency anemia proposes a new nanocomposite form of iron in the form of a powder and a liquid for oral administration.
  • This drug normalizes blood counts within 3-4 weeks after taking one dose equivalent to 25 mg of elemental iron, which contradicts modern data - “A. Vorobyov Hematology Guide. Moscow., “Medicine”. 1985 “and” Butler L.I. Iron deficiency anemia. Moscow., “Newdiamed”, 1998 ”, also in the amended version of the patent, the authors removed from the claims the paragraph in which the liquid for oral use is claimed.
  • JNl.6977249 “Process for producing an iron-dextran compound, iron-dextran compound produced according to said process, pharmaceutical composition for prophylaxis or treatment of iron-deficiency and use of said compound for the preparation of parenterally administrable pharmaceutical composi- tion ”)
  • This injectable composition for the prophylaxis and treatment of iron deficiency anemia contains a complex compound of iron with dextran as an active substance, preservative and water.
  • the disadvantage is the lack of biologically active substances (vitamins), which entails increased toxicity and a low degree of assimilation of iron from the complex (this is why manufacturers offer drugs with a high concentration of iron).
  • the objective of the present invention is the construction of an injectable drug for the prevention and treatment of iron deficiency anemia based on a molecular complex of iron oxide / hydroxide with dextran (ZhD) containing biologically active substances (vitamins) that retain their activity and physically chemical stability for a long time (at least 12 months of storage of the drug at room temperature) and provide activation of iron assimilation and blood formation, as well as antioxidant protection of organ nism.
  • ZhD iron oxide / hydroxide with dextran
  • the technical result is the high efficacy of the drug in the treatment of FAs, due to the complex therapeutic effect of the constituent components and low toxicity compared with the known drugs for the treatment of FAs due to increased assimilation of iron from the complex and stimulation of hemorrhage.
  • vitamins biologically active substances
  • composition additionally contains wt.%: Preservative - 0.1-2.0; - pH adjuster to pH 6-8.
  • iron (III) hydroxide-dextran complex As the active substance, iron (III) hydroxide-dextran complex or iron (III) dextran heptonic acid was selected.
  • the composition additionally contains vitamin B 12 — cyanocobalamin or hydroxycobalamin, in an amount of from 0.001 to 0.1 mass%.
  • the composition additionally contains vitamin E - tocopherol acetate or a-tocopherol in an amount of from 0.1 to 5.0 wt.% Together with a solubilizer, for example, PEG-660-12-hydroxystearate in an amount of from 5.0 to 25 wt.%.
  • a solubilizer for example, PEG-660-12-hydroxystearate in an amount of from 5.0 to 25 wt.%.
  • Nicotinamide or nicotinic acid may be added to the composition in an amount of 0.1 to 10% by weight.
  • Table 1 The dependence of the degradation of vitamins, as exemplified by folic acid, in commercial railway preparations on the concentration of free Fe 3+ ions at an exposure of 30, 60, 180 and 360 days and a temperature of 20-25 ° C.
  • the initial concentration of folic acid is 5 mg / ml *.
  • folic acid was neutralized with a solution of ODM IAOH to a pH of 6.8-7.2.
  • a dosage form that is a sterile, stable (physico-chemically stable) solution of a complex of railway with biologically active substances that improve the assimilation of iron - folic acid (vitamin B 9 ), cyancobalamin or hydroxycobalamin (vitamin B] 2 ), nicotinamide or nicotinic acid (vitamin B 3 ) and which reduce toxicity by neutralizing the oxidative effect of iron ions - vitamin E (tocopherol acetate or ⁇ -tocopherol).
  • Sodium / potassium alkali or monoethanolamine or other amines exhibiting alkaline properties may be used as a regulator of acidity (pH).
  • This composition is suitable for intravenous or intramuscular administration.
  • Table 2 The composition of the dosage forms of the preparation of railway with vitamins for the study of pharmacological parameters.
  • each piglet was intramuscularly injected with 1.5 ml of one of the dosage forms of irondextran.
  • Group 1 the drug LF1; 2 group - drug LFP; Group 3 - LPSH preparation; 4 group - the drug LF1U; 5 group - drug LFU; Group 6 - control (commercial drug ursoferran 100).
  • the average volume of erythema is 78.12 88.28 96.18 90.28 79.52
  • OZHSS the general iron-binding method - 68.39 61.72 57.88 58.09 71.16
  • LFSH is more advantageous from an economic point of view, because it has less railway, which makes it cheaper.
  • the present invention further provides the technology for preparing the compositions and the most significant examples of the compositions of the dosage forms (LF).
  • compositions The technology for preparing the compositions is as follows:
  • the calculated amount of water for injection is placed in a suitable glass container, a weighed portion of folic acid is added and titrated with a 10% solution of sodium alkali to pH 6.0-8.0 with constant stirring. After receiving a solution of folic acid, weighed portions of the remaining components and a mixture of vitamin E with a solubilizer with constant stirring. The resulting solution is filtered through a filter with a pore size of 0.22 ⁇ m and packaged in sterile vials. First, ultrafiltration of the solution of the railway complex is carried out through a filter with a molecular weight cut-off of 1000 to 2000 daltons, which reduces the content of free iron ions to 0.05 or less percent. When mixing the components immediately before use, ultrafiltration is optional. Table 4. The basic composition of the dosage form of the drug and the optimal amount of other components.
  • Compositions I and II Examples with a maximum content of folic acid (folacin) and different variants of other vitamins. LF based on these existing substances do not differ in physical and chemical stability and pharmacological properties from the optimal LF.
  • Composition III The railway complex was replaced by iron (III) iso-oligomaltase hydroxide. This replacement leads to faster degradation of vitamins due to the high constant of dissociation of iron from the complex compared with the railway complex. Nevertheless, the stability of vitamins is maintained for a rather long time at a temperature of + 4 ° C.
  • compositions IV and V Examples with the maximum content of the railway complex. At the same time, the content of the remaining bioactive substances is at a minimum level due to the instability of the colloidal railway solution. A further increase in the concentration of iron leads to stratification of the solution and degradation of vitamins.
  • compositions VI and VII Examples with a minimum content of the railway complex.
  • the best preservative is chloreton.
  • maximum amounts of vitamins were added and, although this composition has a therapeutic effect, a further decrease in the iron content is unacceptable, since dramatically reduced pharmacological parameters of LF.
  • compositions VIII and IX examples with an average content of railway and vitamins with phenol as a preservative. Physico-chemical stability and pharmacological properties of these drugs in basic parameters coincide with the optimal drug.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины и ветеринарии и может быть использовано для профилактики и лечения железодефицитной анемии и стимуляции кроветворения. Изобретение описывает инъекционную композицию для профилактики и лечения железо-дефицитной анемии, содержащую комплекс оксида/гидроксида железа с полисахаридом в качестве активнодействующего вещества и растворитель, при чем композиция дополнительно содержит фолиевую кислоту при следующем содержании компонентов, масс. %: - комплекс оксида/гидроксида железа с декстраном - 0,5-20,0; - фолиевая кислота - 0,1-4,0; - растворитель - остальное.

Description

Инъекционная композиция комплекса железо декстрана с витами- нами для профилактики и лечения анемий
Область техники
Изобретение относится к области медицины и ветеринарии и может быть исполь- зовано для профилактики и лечения железодефицитной анемии и стимуляции кроветворе- ния.
Уровень техники
Железодефицитная анемия (ЖА) - патология, вызванная недостатком железа в ор- ганизме человека и млекопитающих. Лечение и профилактику ЖА проводят препаратами органических или комплексных соединений железа. Дозировка препаратов и способ вве- дения зависит от диагноза и степени заболевания ЖА. Препараты для орального введения используются в основном для профилактики ЖА /Pharmacist's Letter/Prescriber's Letter «Comparison of Oral Iron Supplements)) August 2008, Vol. 24, Number 24081 1/. При тяжелой степени ЖА разработаны и применяются препараты железа, представляющие собой ком- плексы железа с декстраном (ЖД) /British Pharmacopoea 2009 V.3 Iron Dextran Injection/, железа с полиизомальтозатом, а также органические соли железа (сахарат, глюконат, фу- марат) /European J. Pharm.&Biopharm 78 (201 1) 480^191. Markus R. Jahn et.al. A compara- tive study of the physicochemical properties of iron.../. Все эти препараты вводятся внутри- венно или внутримышечно.
По современным данным, парентеральные препараты при введении в организм об- разуют депо железа в месте введения и в печени. Железо-связывающие транспортные бел- ки переносят железо в костный мозг и другие кроветворные органы/Biochim Biophys Acta. 2012 September ; 1823(9): 1468-1483. Cole P. Anderson et.al. Mammalian iron metabolism and its control by iron regulatory proteins/.
Высокая биодоступность парентеральных препаратов позволяет быстро достичь высоких концентраций железа в крови, но именно это обуславливает их токсические эф- фекты, которые проявляются в снижении антиоксидантного статуса крови, нарушения функционирования органов кроветворения и печени и другие нежелательные эффекты/Drug Res. 1992, 42 (И), 12, 1439-1452. P.Geisser et.al. Structure/Histotoxicity rela- tionship of parenteral iron preparations; и J Anim Sci 1999, 77: 1762-1768. G.M. Hill et.al. Ef- fect of vitamin E and selenium on iron utilization in neonatal pigs/.
В настоящее время, неизвестны коммерческие инъекционные железосодержащие препараты, в составе которых присутствуют другие биологически-активные вещества в количествах, обеспечивающих их терапевтическое действие. Некоторые производители выпускают инъекционные препараты железо-декстрана, в составе которых заявлены ви- тамины. Однако, количество и физико-химическая стабильность этих витаминов недоста- точны для проявления терапевтического эффекта.
Например, суиферровит-А (ООО «А-БИО», Россия) содержит витамины группы В как вспомогательные вещества, без указания концентрации в препарате, ферран (ЗАО «Нита-Фарм, Россия) содержит фолиевую кислоту в концентрации 0,2 мг/мл, что значи- тельно меньше необходимой терапевтически эффективной концентрации.
В отличие от инъекционных препаратов железа, препараты для орального приме- нения, которые производятся в виде порошков, капсул или таблеток, содержат витамины и другие биологически -активные вещества, влияющие на обмен железа и антиоксидант- ный статус организма.
Известна композиция для профилактики и лечения ЖА, заявленная в патенте US Pat. N28080520 «Composition and method for treating iron deficiency anemia». В данном па- тенте приведена рецептура лекарственной формы препарата для лечения ЖА следующего состава:
- Железосодержащий гем (heme iron) или железа полипептид - от 2мг до 12мг;
- соли железа или хелаты железа - от 15 мг до 100 мг;
- фолиевая кислота - от 0,1 мг до 5 мг;
- витамин В 12 - от 1 мкг до 900мкг.
Препарат применяется в виде таблеток и капсул для лечения ЖА путем орального введения. В тексте патента не указаны количества вспомогательных веществ и не приво- дятся соотношения данного состава к дозе и кратности введения препарата. Тем не менее, авторы заявляют высокую эффективность препарата за счет синергизма входящих в его состав компонентов, но не приводят конкретных данных по лечению ЖА у пациентов.
Известны композиции для профилактики ЖА в виде порошков и таблеток, в состав которых входят соли железа с органическими кислотами, витамины и другие биологиче- ски-активные вещества.
В этих патентах предлагаются как лекарственные препараты, так и пищевые добав- ки (nutritional supplement) в виде порошков (в том числе водорастворимых), таблеток и капсул для орального введения. Как правило, эти препараты используются для профилак- тики ЖА, например - US Pat. 4752479 «Multi vitamin and mineral dietary supplement with controlled release bioavailable iron», EP2330924 «Iron-containing nutritional supplement)) и EP0947199 ((Composition comprising micro-encapsulated iron».
В других патентах заявлено терапевтическое действие, например - WO/2014/135170 «Novel formula of iron based nanocomposites for rapid and efficient treatment of iron deficiency anemia», US Pat. N°6214373 ((Nutritional composition for treating inflammatory bowel diseas- es» и CN 103719661 «Oral liquid health product with function of replenishing blood ». Но вы- здоровление наступает только при длительном (более 5 дней) приеме препарата, что недо- пустимо при прогрессирующей анемии.
В патенте WO/2014/135170 «Novel formula of iron based nanocomposites for rapid and efficient treatment of iron deficiency anemia» предлагается новая нанокомпозитная форма железа в форме порошка и жидкости для орального применения. Авторы заявляют, что данный препарат нормализует показатели крови в течении 3-4 недель после приема одной дозы эквивалентной 25 мг элементарного железа, что противоречит современным данным - «Воробьев А.И. Руководство по гематологии. Москва., "Медицина". 1985» и «Дворецкий Л.И. Железодефицитные анемии. Москва., "Ньюдиамед", 1998», так же в исправленной редакции патента, авторы убрали из формулы изобретения пункт, в котором заявляется жидкость для орального применения.
Кроме того, известно, что оральное введение препаратов железа неэффективно при некоторых заболеваниях, нарушающих всасывание железа в желудочно-кишечном тракте. Это резко уменьшает биодоступность железа и увеличивает время лечения и дозы (Pharmacist's Letter/Prescriber's Letter «Comparison of Oral Iron Supplements» August 2008, Vol. 24, Number 24081 1).
Известны коммерческие инъекционные препараты для лечения ЖА на основе ком- плекса железо-декстран (ЖД) - «Dexferrum» (Vifor Inc., Switzerland); «CosmoFer» (Pharmacosmos Denmark) - содержание железа (Fe3+) 50мг/мл и 100мг/мл; «Uniferon 200» для животных - содержание железа (Fe3+) 200мг/мл (Pharmacosmos Denmark); «Ursoferran 200» для животных - содержание железа (Fe3+) 200мг/мл (Serumwerk AG Germany), а так- же аналогичные препараты других фирм.
Известны коммерческие инъекционные препараты на основе комплексов других поли/ олигосахаридов с железом - «Monofer 1000» изоолигомальтозид железа, содержание железа (Fe3+) 100мг/мл (Pharmacosmos Denmark); «Ferinject», карбоксимальтозид железа, содержание железа (Fe3+) 50мг/мл (Vifor, Miinchen, Germany).
Разработка и патентование комплексов железа с полисахаридами активно проводи- лась в 50-80 годах прошлого века, например, US Pat. З 093545 "Therapeutic iron dextran preparations", US Pat. RE24642 "Therapeutic preparations of iron" и US Pat. 5536696 «Ferric hydroxide dextran and dextrin heptonic acid», за исключением фирмы Pharmacosmos, кото- рой удалось получить патенты на свои препараты в 1998-2005 годах (US Pat. jNl.6977249 «Process for producing an iron-dextran compound, iron-dextran compound produced according to said process, pharmaceutical composition for prophylaxis or treatment of iron-deficiency and use of said compound for the preparation of parenterally administrable pharmaceutical composi- tion»)
Все эти препараты представляют собой раствор комплекса железо-полисахарид в воде, в котором нет биологически-активных веществ (витаминов и коферментов), уско- ряющих ассимиляцию железа из комплекса и снижающих токсичность.
Таким образом, проведенный нами анализ литературных данных и патентных баз, показал отсутствие разработок жидкой инъекционной лекарственной формы железа с ви- таминами в количествах, обеспечивающих их терапевтическое действие, предназначенной для лечения анемии и стимуляции кроветворения.
Наиболее близким к предлагаемому решению является препарат «Ursoferran 100 и
200» для животных, содержание железа (Fe3+) 100 и 200мг/мл (Serumwerk AG Germany). Данная инъекционная композиция для профилактики и лечения железодефицитной ане- мии содержит комплексное соединение железа с декстраном в качестве активнодейст- вующего вещества, консервант и воду.
Недостатком является отсутствие биологически-активных веществ (витаминов), что влечет за собой повышенную токсичность и низкую степень ассимиляции железа из комплекса (именно для этого производители предлагают препараты с высокой концентра- цией железа).
Раскрытие изобретения
Задачей настоящего изобретения является конструирование инъекционного лекар- ственного средства для профилактики и лечения железодефицитной анемии на основе мо- лекулярного комплекса оксида/гидроксида железа с декстраном (ЖД), содержащего био- логически-активные вещества (витамины), которые сохраняют свою активность и физико- химическую стабильность продолжительное время (не менее 12 месяцев хранения препа- рата при комнатной температуре) и обеспечивают активацию ассимиляции железа и кро- ветворения, а также антиоксидантную защиту организма.
Техническим результатом является высокая эффективность лекарственного средст- ва при лечении ЖА, обусловленная комплексным терапевтическим действием входящих в состав компонентов и низкой токсичностью по сравнению с известными препаратами для лечения ЖА, за счет увеличения ассимиляции железа из комплекса и стимуляции крове- творения.
Очевидно, что введение биологически-активных веществ (витаминов) приведет к значительному улучшению фармакологических свойств инъекционного препарата на ос- нове комплекса железа за счет активации кроветворения. Все попытки введения биологически-активных веществ в препараты, содержащие комплекс железо-полисахарид, были неудачны в связи с быстрым разрушением молекул биологически-активных веществ в присутствии комплекса железо-полисахарид.
Нами было сделано предположение, что деградация биологически-активных ве- ществ происходит из-за высокого остаточного содержания свободных ионов Fe3+B раство- ре железо-полисахарид.
Решение поставленной задачи с достижением технического результата основано на экспериментально установленном факте, что при сочетании витамина, такого как фолие- вая кислота с комплексами ЖД с содержанием свободных ионов железа меньше или рав- ном 0,05% инъекционная форма остается физико-химически стабильной и концентрация витаминов в ней не уменьшается. Данные по физико-химической стабильности витаминов (фолиевая кислота) в коммерческих препаратах ЖД приведены в таблице 1. Очистку пре- паратов от свободных ионов Fe3+ проводили методом ультрафильтрации через фильтр с отсечкой 1000-2000 Дальтон (УФ-очистка), с последующим приведением концентрации ЖД комплекса к значению 100 мг Fe в мл.
Композиция дополнительно содержит масс.%: консервант - 0,1-2,0; - регулятор рН до рН 6-8.
В качестве активнодействующего вещества выбран железа(Ш) гидроксид- декстрановый комплекс или железо(Ш) декстран гептоновая кислота.
Композиция дополнительно содержит витамин В12 - цианкобаламин или гидрокси- кобаламин, в количестве от 0,001 до 0,1 масс.%.
Композиция дополнительно содержит витамин Е - токоферол ацетат или а- токоферол в количестве от 0,1 до 5,0 масс.% совместно с солюбилизатором, например, ПЭГ-660-12-гидроксистеарат в количестве от 5,0 до 25 масс.%.
В композицию может быть добавлен никотинамид или никотиновая кислота в ко- личестве от 0,1 до 10 масс.%.
Таблица 1. Зависимость деградации витаминов, на примере фолиевой кислоты, в коммерческих препаратах ЖД от концентрации свободных ионов Fe3+ при экспозиции 30, 60, 180 и 360 суток и температуре 20-25°С. Начальная концентрация фолиевой кислоты - 5мг/мл*.
он-ция свободных Остаточная концентрация фолиевой кислоты
Наименование/ производи- ионов Fe3+, мг/мл** (мг/мл)*** при экспозиции, сут.
тель комплекса ЖД
0 30 60 180 360
Исходная/3,10 5,31 4,63 2, 12 0, 10 0,00
Dexferrum/ Vifor УФ-очистка 1/1,10 5,40 4,81 2,02 0,04 0,00
УФ-очистка 11/0,77 5,36 4,82 4,17 1 ,86 0,69
Исходная/2,18 5, 14 4,87 2,88 0,09 0,00
CosmoFer/Pharmacosmos
УФ-очистка/0,55 5,05 5,04 4,91 4,57 4,36 Исходная/3,92 4,98 4,05 1,24 0,02 0,00
Uniferon/Pharmacosmos
УФ-очистка/0,63 5,1 1 5,00 4,92 4,03 3, 18
Исходная/ 1,84 5,33 5,01 2,55 1,06 0,00
Ursoferran/Serumwerk AG
УФ-очистка/0,41 5,21 5,20 5,20 5,00 4,92
* - перед добавлением в препарат, фолиевую кислоту нейтрализовали раствором ОДМ ИаОН до рН 6,8-7,2.
** - измерение концентрации свободных ионов Fe проводили по методу, изло- женному в «J. Anal. Chem. (1997) 357: 44-49, M.L. Femandez-de Cordovanius et.al. Solid- phase spectrophotometric microdetermination of iron with ascorbic acid and ferrozine» с изме- нениями.
*** - измерение остаточной концентрации фолиевой кислоты проводили по методу, изложенному в EPharm. 6.0 с изменениями.
Данные приведенные в таблице 1. убедительно показывают уменьшение концен- трации фолиевой кислоты при содержании свободных ионов железа больше 0,05%, сход- ные процессы наблюдаются и при добавлении других витаминов, например, Βι2.
На основании этих данных, нами была разработана лекарственная форма, которая представляет собой стерильный, устойчивый (физико-химически стабильный) раствор комплекса ЖД с биологически-активными веществами улучшающими ассимиляцию же- леза - фолиевая кислота (витамин В9), цианкобаламин или гидроксикобаламин (витамин В]2), никотинамид или никотиновая кислота (витамин В3) и снижающими токсичность за счет нейтрализации оксидантного действия ионов железа - витамин Е (токоферол ацетат или α-токоферол). В качестве регулятора кислотности (рН) допускается применять на- триевую/калиевую щелочь или моноэтаноламин или другие амины, проявляющие щелоч- ные свойства. Данная композиция пригодна для внутривенного или внутримышечного введения.
Фармакологические параметры (токсичность и эффективность при лечении ЖА) некоторых композиций препарата приведены ниже. В качестве объекта для определения эффективности представленных композиций были взяты поросята возрастом от 1 до 10 суток, т.к. известно, что данные животные часто болеют ЖА. За основу были взяты ком- позиции препарата с пониженным и повышенным содержанием комплекса ЖД, а также базовая композиция с фолиевой кислотой.
Таблица 2. Состав лекарственных форм препарата ЖД с витаминами для изучения фармакологических параметров.
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
в качестве коммерческого препарата применяли Урсоферран 100 (фирмы
Для изучения эффективности и безопасности препаратов ЛФ1 -ЛФУ по сравнению с коммерческим препаратом ЖД сформировали 6 групп поросят по 6 голов в каждой группе. На 3 день жизни каждому поросенку однократно внутримышечно вводили по 1,5 мл одной из лекарственных форм железодекстрана.
1 группа - препарат ЛФ1; 2 группа - препарат ЛФП; 3 группа - препарат ЛФШ; 4 группа - препарат ЛФ1У; 5 группа - препарат ЛФУ; 6 группа - контрольная (коммерче- ский препарат урсоферран 100).
Наибольшие среднесуточные привесы наблюдали в 3 и 4 группах (5 Юг), в 1 и 2 группах привесы варьировали от ЗООг до 400г, в 5 и контрольной группе привесы состави- ли 280-3 Юг. Токсические реакции у животных в опытных группах не выявлены.
Анализ данных таблицы 3 показывает, что биохимические показатели крови поро- сят IV и VI групп (коммерческий препарат) при одинаковом содержании ЖД в препарате по 10%, в случае дополнительного добавления в лекарственную форму фолиевой кислоты, витамина В12 и никотинамида происходит достоверное (р< 0,05) увеличение в крови по- росят количества гемоглобина, гематокрита, среднего содержания гемоглобина в эритро- ците, средней концентрации гемоглобина в эритроците, железа, ферритина, а также име- ется тенденция (р >0,05) к увеличению количества эритроцитов и среднего объема эрит- роцита. Практически такие же показатели у препаратов ЛФ1 и ЛФП. Параметры и количе- ство эритроцитов значительно улучшаются при введении препарата ЛФШ, тогда как био- химические показатели в группе 5 заметно ниже контрольной группы в связи с недоста- точным количеством ЖД в препарате ЛΦV.
Таблица 3. Результаты анализа крови и динамики содержания разных форм железа у поросят после введения препаратов ЖД.
Figure imgf000008_0002
ЛФ I Ком. препа-
ЛФ II ЛФ III ЛФ IV ЛФ У
(базовая) рат ЖД (VI)
Гематокрит (%) 35-45 38,62 41,19 43,34 44,67 35,72
39,07±1,94 ±1,23 ±3,18 ±2,98 ±2,06 ±2,74
Гемоглобин (г/л) 120- 129,36 140,32 161,22 157,73 123, 18
134,51±8,74 180 ±10,08 ±9,02 ±8,26 ±11,63 ±7,42
Эритроциты (1012/л) 6,24 6,17 7,02 7,10 5,92
6,43±0,34 5,8-8,4 ±0,46 ±0,50 ±0,46 ±0,42 ±0,38
Среднее содержание
25,32 31,76 33,92 33,16 24,94
гемоглобина в эрит- 27,16±1,88
±1,08 ±2,17 ±2,44 ±2,36 ±1,75
роците (пг) 27-34
Средняя концентрация
296,92± 316,82± 344,56± 339,82± 277,41±
гемоглобина в эрит- 308,62±21,04
24,14 19,12 17,88 23,59 20,16
роците (г/л) 280-360
Средний объем эрит- 78,12 88,28 96,18 90,28 79,52
83,04±3,16 роцита (мкм3) 80-100 ±3,79 ±4,77 ±4,52 ±4,83 ±3,52
Железо (мкмоль/л) 1 1- 14,37 20,14 28,17 34,31 12,26
24,45±1,06 35 ±0,92 ±1,34 ±1,52 ±1,92 ±0,73
ОЖСС (общая железо- связывающая способ- 68,39 61,72 57,88 58,09 71,16
64,17±4,42 ность сыворотки) ±4,73 ±4,12 ±5,02 ±4,48 ±5,88
(мкмоль/л) 52-70
ЛЖСС (латентная же- лезо-связывающая 56,81 49,78 40,12 37,24 62,74
50,20±4,93 способность сыворот- ±5,72 ±3,74 ±3,76 ±3,23 ±4,92
ки) (мкмоль/л) 23-63
Ферритин (мкг/мл) 42,54 70,08 96,23 105,49 37,09
48,42±4,14 20 - 200 ±3,66 ±5,40 ±5,34 ±7,17 ±3,02
Трансферрин (г/л) 2- 3,71 2,92 2,18 2,23 3,58
3,62±0,32 3,65 ±0,29 ±0,18 ±0,15 ±0,18 ± 0,21
Коэффициент насы-
24,1 1 33,52 38,42 35,22 21,83
щения трансферрина 27,92±2,69
±2,33 ±2,28 ±2,16 ±1,98 ±1,62
железом (%) 20-50
Необходимо отметить, что более выгодна с экономической точки зрения ЛФШ, т.к, в ней меньше ЖД, что делает ее более дешевой.
Далее в настоящем изобретении приводится технология приготовления компози- ций и наиболее существенные примеры составов лекарственных форм (ЛФ).
Технология приготовления композиций следующая:
В подходящую стеклянную емкость помещают рассчитанное количество воды для инъекций, добавляют навеску фолиевой кислоты и титруют 10%-ным раствором натрие- вой щелочи до рН 6,0-8,0 при постоянном перемешивании. После получения раствора фо- лиевой кислоты добавляют навески остальных компонентов и смесь витамина Е с солю- билизатором при постоянном перемешивании. Полученный раствор фильтруют через фильтр с размером пор 0,22 мкм и расфасовывают в стерильные флаконы. Предваритель- но проводят ультрафильтрацию раствора комплекса ЖД через фильтр с отсечкой по моле- кулярной массе от 1000 до 2000 дальтон, что снижает содержание свободных ионов желе- за до величины 0,05 и менее процентов. При смешении компонентов непосредственно пе- ред применением ультрафильтрация необязательна. Таблица 4. Базовый состав лекарственной формы препарата и оптимальное количе- ство других компонентов.
Figure imgf000010_0001
В таблице 5. Приведены примеры обосновывающие пределы физико-химической стабильности составов ЛФ препарата.
Таблица 5. Примеры композиций (лекарственных форм) заявляемого препарата.
Figure imgf000010_0002
* ЖМ - железо(Ш) гидроксид изоолигомальтозат;
Композиции I и II. Примеры, с максимальным содержанием фолиевой кислоты (фолацина) и разными вариантами других витаминов. ЛФ на основе этих действующих веществ не отличаются по физико-химической стабильности и фармакологическим свой- ствам от оптимальной ЛФ.
Композиция III. Комплекс ЖД заменен на железо(Ш) гидроксид изоолигомальто- зат. Данная замена приводит к более быстрой деградации витаминов в связи с высокой константой диссоциации железа из комплекса по сравнению с комплексом ЖД. Тем не менее, стабильность витаминов сохраняется достаточно длительное время при температу- ре +4°С.
Композиции IV и V. Примеры с максимальным содержанием комплекса ЖД. При этом, содержание остальных биоактивных веществ находится на минимальном уровне в связи с нестабильностью коллоидного раствора ЖД. Дальнейшее повышение концентра- ции железа приводит к расслоению раствора и деградации витаминов.
Композиции VI и VII. Примеры с минимальным содержанием комплекса ЖД. В данных составах наилучшим консервантом является хлорэтон. Для улучшения ассимиля- ции железа добавлены максимальные количества витаминов и, хотя, этот состав обладает лечебным действием, дальнейшее понижение содержания железа недопустимо, т.к. резко снижаются фармакологические параметры ЛФ.
Композиции, VIII и IX. Примеры со средним содержанием ЖД и витаминов с фе- нолом в качестве консерванта. Физико-химическая стабильность и фармакологические свойства данных ЛФ по основным параметрам совпадают с оптимальной ЛФ.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Инъекционная композиция для профилактики и лечения железодефицитной анемии, содержащая комплекс оксида/гидроксида железа с полисахаридом в качестве ак- тивнодействующего вещества и растворитель, отличающаяся тем, что композиция до- полнительно содержит фолиевую кислоту при следующем содержании компонентов, масс.%:
- комплекс оксида/гидроксида железа с декстраном - 0,5-20,0;
- фолиевая кислота - 0,1-4,0;
- растворитель - остальное.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве активнодействующе- го вещества выбран железа (III) гидроксид-декстрановый комплекс или железо (III) декст- ран гептоновая кислота или полиолигомальтозат железа
3. Композиция по п.1., отличающаяся тем, что в нее добавлен витамин В[2 - цианкобаламин или гидроксикобаламин, в количестве от 0,001 до 0,1 масс.%.
4. Композиция по п.1. , отличающаяся тем, что в нее добавлен витамин Е - то- коферол ацетат или α-токоферол в количестве от 0,1 до 5,0 масс.% совместно с солюбили- затором, например, ПЭГ-660-12-гидроксистеарат в количестве от 5,0 до 25 масс.%.
5. Композиция по п.1. отличающаяся тем, что в нее добавлен никотинамид или никотиновая кислота в количестве от 0,1 до 10 масс.%.
6. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит масс.%: консервант - 0,1 -2,0; - регулятор рН до рН 6,0-8,0.
7. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве растворителя выбра- на вода или органический растворитель, преимущественно пропиленгликоль или их смесь.
PCT/RU2016/000301 2016-05-20 2016-05-20 Инъекционная композиция комплекса железо декстрана с витаминами для профилактики и лечения анемий WO2017200415A1 (ru)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16902550.9A EP3459550B1 (en) 2016-05-20 2016-05-20 Injection composition comprising an iron dextran complex and vitamins for preventing and treating anemia
DK16902550.9T DK3459550T3 (da) 2016-05-20 2016-05-20 Ininjektionssammensætning omfattende et jerndextrankompleks og vitaminer til forebyggelse og behandling af anæmi
KR1020187035853A KR102190963B1 (ko) 2016-05-20 2016-05-20 빈혈의 예방 및 치료를 위한 비타민을 함유하는 철 덱스트란 복합체의 즉시 사용가능한 주사 가능한 조성물
CN201680085921.XA CN109689068A (zh) 2016-05-20 2016-05-20 用于预防和治疗贫血的包含铁葡聚糖复合物与维生素的注射用组合物
US16/303,036 US20190282613A1 (en) 2016-05-20 2016-05-20 Injection composition comprising an iron dextran complex and vitamins for preventing and treating anemia
ES16902550T ES2891773T3 (es) 2016-05-20 2016-05-20 Composición inyectable que comprende un complejo de dextrano de hierro y vitaminas para prevenir y tratar la anemia
RU2018139239A RU2720512C1 (ru) 2016-05-20 2016-05-20 Готовая к применению инъекционная композиция для профилактики и лечения железодефицитной анемии
PCT/RU2016/000301 WO2017200415A1 (ru) 2016-05-20 2016-05-20 Инъекционная композиция комплекса железо декстрана с витаминами для профилактики и лечения анемий

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2016/000301 WO2017200415A1 (ru) 2016-05-20 2016-05-20 Инъекционная композиция комплекса железо декстрана с витаминами для профилактики и лечения анемий

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2017200415A1 true WO2017200415A1 (ru) 2017-11-23

Family

ID=60326066

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2016/000301 WO2017200415A1 (ru) 2016-05-20 2016-05-20 Инъекционная композиция комплекса железо декстрана с витаминами для профилактики и лечения анемий

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20190282613A1 (ru)
EP (1) EP3459550B1 (ru)
KR (1) KR102190963B1 (ru)
CN (1) CN109689068A (ru)
DK (1) DK3459550T3 (ru)
ES (1) ES2891773T3 (ru)
RU (1) RU2720512C1 (ru)
WO (1) WO2017200415A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3681539A1 (en) * 2017-09-11 2020-07-22 Pharmacosmos Holding A/S Iron complex compounds for therapeutic use

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3639588A (en) * 1966-10-22 1972-02-01 Fisons Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical compositions containing ferric hydroxide complexed with dextran or dextrin heptonic acids
US20060134227A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Bortz Jonathan D Compositions including iron
US20070065521A1 (en) * 2005-09-19 2007-03-22 Bala Venkataraman Composition and method for treating iron deficiency anemia

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1183940A (en) * 1966-10-22 1970-03-11 Fisons Pharmaceuticals Ltd Ferric Hydroxide Complexes
EP2913054A1 (en) * 2015-03-19 2015-09-02 Pharmacosmos Holding A/s Iron carbohydrate complex for treatment of restless leg syndrome (rls)

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3639588A (en) * 1966-10-22 1972-02-01 Fisons Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical compositions containing ferric hydroxide complexed with dextran or dextrin heptonic acids
US20060134227A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Bortz Jonathan D Compositions including iron
US20070065521A1 (en) * 2005-09-19 2007-03-22 Bala Venkataraman Composition and method for treating iron deficiency anemia

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP3459550A4 *

Also Published As

Publication number Publication date
DK3459550T3 (da) 2021-10-04
EP3459550B1 (en) 2021-07-07
ES2891773T3 (es) 2022-01-31
KR102190963B1 (ko) 2020-12-15
CN109689068A (zh) 2019-04-26
KR20190008291A (ko) 2019-01-23
RU2720512C1 (ru) 2020-04-30
EP3459550A1 (en) 2019-03-27
US20190282613A1 (en) 2019-09-19
EP3459550A4 (en) 2020-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220193022A1 (en) Method of treating chronic kidney disease
Chen et al. Effect of dapagliflozin treatment on fluid and electrolyte balance in diabetic rats
CA2819234A1 (en) Pharmaceutical compositions of iron for oral administration
CN101987111A (zh) 顺氯氨铂和2，2′-二硫代-二(乙磺酸盐)(二巯乙磺酸钠)的组合物
HUE029521T2 (en) Oligonucleotide chelate complexes
Drüeke et al. Oral aluminum administration to uremic, hyperparathyroid, or vitamin D-supplemented rats
EP2338495A1 (en) Iron bis-glycinate chelate for use in the oral treatment of anemia in patients with celiac disease
RU2720512C1 (ru) Готовая к применению инъекционная композиция для профилактики и лечения железодефицитной анемии
Birck et al. Calcium ketoglutarate versus calcium acetate for treatment of hyperphosphataemia in patients on maintenance haemodialysis: a cross-over study.
NO324661B1 (no) Anvendelse av lav-dose erytropoietinpreparater og et fysiologisk forenlig lav-dose jernpreparat for fremstilling av et farmasoytisk kombinasjonspreparat for behandling av hemodialyse-pasienter eller for behandling av anemi
WO2010127081A1 (en) Blood parasiticide
US4476114A (en) Iron-selenium preparation
TWI590829B (zh) 口服ｂ１２的療法
US20150313939A1 (en) Oral iron (iii) based phosphate adsorbent for treating iron-deficiency anemia in cats with chronic kidney disease
Paxton Interaction of probenecid with the protein binding of methotrexate
EP0427078A1 (en) Folinic acid-cyclodextrin inclusion compound
KR0156929B1 (ko) 안정화된수용성펜타미딘염수용액
DK2925294T3 (en) A pharmaceutical composition containing vitamin B12
CN112957481A (zh) 一种难溶性药物包合物、包合方法及盐酸金霉素可溶性粉
Yadav et al. Methylcobalamine (Vitamin B12): Water Soluble Vitamin with Various Pharmacological Aspect
Greene et al. Trace elements and vitamins
WO2000050009A1 (en) Methods for administering pharmacologically active compounds to vertebrates
RU2704033C1 (ru) Фармакологическая композиция на основе водорастворимых полиметаллокомплексов полигалактуроновой кислоты, стимулирующая процесс кроветворения
EP4059490A1 (en) Process for manufacturing vitamin d formulations
DE112022002702T5 (de) Chemisches ionophor-abgabesystem mit synthetischer zellzellmembran, bestehend aus hexa-aqua-ligandenzusammensetzungen

Legal Events

Date Code Title Description
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 16902550

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20187035853

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2016902550

Country of ref document: EP

Effective date: 20181220