WO2017179602A1 - 新生児向けの脳機能改善用組成物 - Google Patents

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WO2017179602A1
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bifidobacteria
present
brain function
composition
newborns
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聡 楠田
五月 戸津
正樹 寺原
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Meiji Co Ltd
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Meiji Co Ltd
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    • A23V2400/00—Lactic or propionic acid bacteria
    • A23V2400/51—Bifidobacterium
    • A23V2400/517—Bifidum

Definitions

  • the present invention relates to a composition for improving brain function for newborns.
  • Patent Document 1 is intended for the treatment or prevention of adult anxiety and related disorders, and is applicable to improvement of brain function including improvement of developmental index of infants with undeveloped nerves, especially neonates who are short after birth. This cannot be applied because the action on the developed nerve tissue and the action on the nerve tissue in the development process cannot be identified. Moreover, the Example of patent document 1 is a result with respect to the phenomenon caused by the infection of the mouse Trichuris using the animal test system by a mouse
  • Newly born infants especially those with functional materials that suggest an effect of improving brain function in adults may affect future growth due to side effects. It has promoted the development of brain function by improving the living environment.
  • An object of the present invention is to provide a brain function improving composition and a brain function improving agent for newborns.
  • the present inventors have now found that the developmental index can be improved when lactic acid bacteria and / or bifidobacteria are orally ingested by newborn infants, particularly newborn infants.
  • the present invention is based on this finding.
  • the present invention is as follows.
  • a composition for improving brain function for newborns and a brain function improving agent for newborns comprising lactic acid bacteria and / or bifidobacteria as active ingredients. is there).
  • the composition and agent of the present invention comprising lactic acid bacteria and / or bifidobacteria as active ingredients. is there).
  • the bifidobacteria is Bifidobacterium bifidum .
  • a brain function improving effect based on a development index improving effect can be expected in a newborn baby, particularly a newborn baby just after birth.
  • Lactic acid bacteria and / or bifidobacteria which are the active ingredients of the present invention, are bacteria contained in food materials that have been ingested by humans for many years. Therefore, the compositions and preparations of the present invention improve the development index without side effects. This is advantageous in that the newborn can be effectively developed and grown.
  • lactic acid bacteria used in the present invention are not limited. Specifically, for example, Streptococcus genus such as Thermophilus bacterium, Lactobacillus genus such as Bulgaria bacterium, Gasseri bacterium, Acidophilus bacterium, Lactococcus genus such as Lactis bacterium, Cremolis bacterium, Diacetyl lactis bacterium, Leuconostoc genus, etc. It is done.
  • Streptococcus genus such as Thermophilus bacterium, Lactobacillus genus such as Bulgaria bacterium, Gasseri bacterium, Acidophilus bacterium, Lactococcus genus such as Lactis bacterium, Cremolis bacterium, Diacetyl lactis bacterium, Leuconostoc genus, etc. It is done.
  • the bifidobacteria used in the present invention is not limited in its type and origin. Specifically, for example, Bifidobacterium bifidum ( Bifidobacterium bifidum ), Bifidobacterium longum ( Bifidobacterium longum ), Bifidobacterium breve ( B.
  • Bifidobacterium adrecentis B .adolescentis
  • B.infantis Bifidobacterium infantis
  • B.pseudolongum Bifidobacterium thermophilum
  • Bifidobacterium bifidum examples include Bifidobacterium bifidum OLB6378 strain ( Bifidobacterium bifidum , accession number: NITE BP-31). By using this strain, the present invention is used. It became possible to provide the composition and agent of this.
  • the present inventors deposited this strain with the Patent Microorganism Deposit Center, National Institute of Technology and Evaluation. The contents specifying the deposit are described below.
  • the present inventors deposited Bifidobacterium bifidum OLB6378 strain ( Bifidobacterium bifidum OLB6378) under the following conditions.
  • Bifidobacterium bifidum OLB6378 is a Gram-positive obligate anaerobe derived from human infant feces. When this strain is coated on a BL agar medium (Eiken Chemical Co., Ltd.) and cultured at 37 ° C for 48 hours under anaerobic conditions using AnaeroPack Kenki (Mitsubishi Gas Chemical), it has an opaque circular hemispherical luster. Form a colony.
  • a medium for culturing the strain of the present invention a medium usually used for a medium of lactic acid bacteria and / or bifidobacteria can be used. That is, the medium that can be used in the present invention is not particularly limited, and any medium can be used as long as it contains a nitrogen source, an inorganic substance, and other nutrients in a predetermined range in addition to the main carbon source.
  • the carbon source lactose, glucose, sucrose, fructose, starch hydrolyzate, waste molasses and the like can be used according to the assimilation ability of the bacteria used.
  • organic nitrogen-containing substances such as casein hydrolyzate, whey protein hydrolyzate, and soy protein hydrolyzate can be used.
  • meat extract, fish extract, yeast extract and the like can be used as a growth promoter.
  • the culture is preferably performed under anaerobic conditions, and a known method such as a method of culturing while aeration with carbon gas can be applied.
  • Culture can also be performed using other methods such as air conditions or batch culture conditions.
  • the culture temperature is preferably 25 to 50 ° C., and particularly preferably 35 to 42 ° C.
  • the pH of the medium during the culture is preferably maintained at 6.0 to 7.0, but may be other pH conditions as long as the bacteria can grow.
  • the culture time is preferably 3 to 48 hours, more preferably 8 to 24 hours, and particularly preferably 10 to 20 hours. However, other culture time may be used as long as the bacteria can grow.
  • the obtained bacterial cells can be contained in the composition and the preparation of the present invention as a lactic acid bacterium and / or a bifidobacteria-treated product subjected to the following treatment.
  • lactic acid bacteria and / or bifidobacteria-treated products cultures that have been cultured after completion, cultures that have been centrifuged or filtered after completion of culture, concentrates thereof, further processed into pastes, various methods Dried products (spray-dried products, freeze-dried products, vacuum-dried products, drum-dried products, etc.), liquid materials dispersed in media, diluents with diluents, heat-treated foods (heat-treated cells), ultraviolet rays And / or photoirradiation-treated product (photoirradiation-treated cell) treated with radiation, drug-treated product (medicine-treated cell) treated with drug (bactericidal agent, antibacterial agent, bacteriostatic agent), dry product with a mill, etc.
  • crushed crushed materials Includes crushed crushed materials. Centrifugation, filtration, and concentration are performed by commonly used techniques. Drying can be performed by, for example, vacuum drying, spray drying, freeze drying, drum drying, or the like. In the present specification, these may be abbreviated as “treated product of lactic acid bacteria and / or bifidobacteria” or “treated product”.
  • the lactic acid bacteria and / or bifidobacteria obtained by the above method and the processed product thereof are live bacteria, or heat-treated bacteria, and then processed as crushed or unground, as a single product or as a mixture of a plurality of types. It can be contained in the composition and agent of the invention.
  • the bifidobacteria are viable bacteria. It is inferred that, by continuously ingesting or administering bifidobacteria, as follows, to the newborn, the bifidobacteria are established in the intestines of the newborn and the effects of the present invention are continuously produced. Is done.
  • the heating temperature is usually 60 to 300 ° C., preferably 60 ° C. to 200 ° C., more preferably 60 to 150 ° C.
  • the heating temperature is usually 60 to 140 ° C., more preferably 60 to 130 ° C., more preferably 60 to 120 ° C., more preferably 60 to 110 ° C., further preferably 60 to 100 ° C., more preferably 70 to 100 ° C., more preferably 80 to 100 ° C., particularly preferably 85 to 95 ° C.
  • the heat treatment is performed at 300 ° C. or lower because the bifidobacteria remain without being carbonized.
  • the heat treatment time is usually 0.01 to 120 minutes, preferably 0.015 to 60 minutes, more preferably 0.02 to 40 minutes, still more preferably 0.025 to 30 minutes, still more preferably 0.00. It is 03 to 25 minutes, particularly preferably 0.03 to 20 minutes. It is preferable to set the heat treatment time to 0.1 minutes or longer, because the vegetative cells of Bifidobacterium are sterilized. In addition, it is preferable that the heat treatment time is 120 minutes or less because heat denaturation can be suppressed and vegetative cells can be sterilized efficiently.
  • the optimum heat treatment time is, for example, 0.2 to 120 minutes, preferably 0.2 to 60 minutes, more preferably 0.2 to 40 minutes in the heat treatment at a low temperature range (60 to 100 ° C.). More preferably, it can be 0.2 to 30 minutes, more preferably 0.2 to 25 minutes, and particularly preferably 0.2 to 20 minutes.
  • a high temperature range 100 to 300 ° C.
  • 0.01 to 0.5 minutes preferably 0.015 to 0.5 minutes, more preferably It is 0.02 to 0.5 minutes, more preferably 0.025 to 0.5 minutes, further preferably 0.03 to 0.5 minutes, and particularly preferably 0.03 to 0.5 minutes.
  • the heat treatment is performed at 90 ° C. for 15 minutes.
  • the heat treatment method is not particularly limited.
  • the obtained microbial cells can be heated under predetermined conditions using a heat sterilizer such as a plate sterilizer, a tubular sterilizer, a direct heating sterilizer, a jacketed tank, or the like.
  • the amount of lactic acid bacteria and / or bifidobacteria to be taken or administered in order to exert the brain function improving effect for newborns of the present invention is, for example, 10 8 or more per day, 10 8 to 10 12 , 5 ⁇ 10 8 to 5 ⁇ 10 11 pieces, 10 9 to 10 11 pieces, 5 ⁇ 10 9 to 5 ⁇ 10 10 pieces, 6 ⁇ 10 9 to 4 ⁇ 10 10 pieces, 7 ⁇ 10 9 to 3 ⁇ 10 10 pieces .
  • the number is preferably 8 ⁇ 10 9 to 2 ⁇ 10 10 , and more preferably 9 ⁇ 10 9 to 2 ⁇ 10 10 .
  • the composition and the preparation of the present invention have been found to be a component having an effect of prevention and treatment, that is, an active component, and there is no limitation on the purpose of use as long as the effect can be exhibited. .
  • the composition and the preparation of the present invention have few side effects, they can be continuously ingested or administered even in newborns, particularly in newborns that are shortly after birth.
  • the intake or administration period of the lactic acid bacteria and / or bifidobacteria of the present invention is, for example, 1 month or more, 1-12 months, 1-10, Months, 1-9 months, 1-8 months, 2-7 months.
  • the brain function improvement effect for newborns can be exhibited effectively.
  • the intake or administration period of the bifidobacteria of the present invention is, for example, from the viewpoint of the weight of the newborn, for example, the weight of the newborn becomes 1.5 to 5 kg until the weight of the newborn becomes 1.5 kg or more. Period until the newborn's weight is 1.7-5 kg, period until the newborn's weight is 1.8-5 kg, period until the newborn's weight is 1.9-5 kg, newborn The period until the body weight of the infant becomes 2 to 5 kg, the period until the body weight of the newborn becomes 2 to 4 kg, and the period until the body weight of the newborn becomes 2 to 3 kg.
  • the brain function improvement effect for newborns can be exhibited effectively.
  • a newborn means an infant that has just been born, and more specifically includes healthy newborns, premature infants, premature infants, and low birth weight infants.
  • newborn species include humans unless otherwise specified.
  • a newborn means a child in the newborn period
  • the newborn period means a period just after the birth, and in the case of a human being, normally, within four weeks after the birth corresponds to the newborn period.
  • the composition and preparation of the present invention can be used to improve the developmental index by ingesting or administering to a newborn, particularly a newborn soon after birth, and continuing ingestion or administration thereafter. Based on this, the effect of improving brain function was demonstrated. Specifically, it has been demonstrated that the developmental index can be significantly improved, particularly for newborns with a birth weight of 1000 g or more, as compared with the case where the composition and preparation of the present invention are not ingested or administered. That is, the intake or administration of the composition and the agent of the present invention imparts a developmental index improving action to a newborn infant shortly after birth without any side effects, and is expected to improve the developmental index in subsequent growth. it can. In other words, it is possible to eliminate and / or alleviate the inconvenience and anxiety of living, forcing a life that promotes the development of brain function by improving the living environment such as enhancing educational guidance.
  • Newborn babies that have just been born have a state of undeveloped nerves, and at this time, by taking or administering the composition and preparation of the present invention containing lactic acid bacteria and / or bifidobacteria as active ingredients, the development index can be improved. Since the brain function improvement effect based on this is played, the great development of the brain function in the subsequent growth process can be expected. In addition to the intake or administration of the composition and preparation of the present invention, it can promote the development of brain function by improving the living environment such as enhancing educational guidance, and further increase the development index Can be expected.
  • “brain function improvement” is used in the meaning including development index improvement and promotion or acceleration of brain function development.
  • newborn infants are, for example, 0-60 days, 0-50 days, 0-40 days, 0-30 days, 0-20 days, 0-15 days, 0-10 days after birth.
  • the low birth weight infant here means a birth weight of 300 to 3000 g, 350 to 2900 g, 400 to 2800 g, 450 to 2700 g, 500 to 2600 g, and 500 to 2500 g.
  • a low birth weight infant having a birth weight of 1000 g or more here means a birth weight of 1000 to 3000 g, 1000 to 2900 g, 1000 to 2800 g, 1000 to 2700 g, 1000 to 2600 g, and 1000 to 2500 g in the case of humans. .
  • the composition and the agent of the present invention can be used by mixing with lactic acid bacteria and / or bifidobacteria alone or with other components.
  • the blending amount of lactic acid bacteria and / or bifidobacteria in the composition and use of the present invention can be arbitrarily determined according to the purpose, application, form, dosage form, symptom, body weight, etc., and the present invention is limited to this. Although it is not, the content may be 0.1 to 90% (w / w) based on the total amount, more preferably 0.1 to 50%. . It is because it becomes easy to ingest or administer by being in the said range.
  • the preparation of the present invention may be composed of lactic acid bacteria and / or bifidobacteria, and the composition of the present invention may comprise lactic acid bacteria and / or bifidobacteria and other components.
  • composition and preparation of the present invention can be administered either orally or parenterally (intramuscular, subcutaneous, intravenous, suppository, transdermal, etc.).
  • composition and the preparation of the present invention can be administered without being affected by side effects caused by drug administration.
  • the Bifidobacterium bifidum OLB6378 (NITE BP-31) of the present invention is considered to be safe without side effects even when administered to a newborn infant (Totsu et al., (2014). PEDIATRICS INTERNATIONAL Vol.56 No.5, pp714-719).
  • composition and the agent of the present invention improve diarrhea, improve constipation, suppress the growth of harmful bacteria in the intestine, produce vitamin B group, promote digestion and absorption by lactose decomposition, The brain function improvement effect based on development index improvement is also produced.
  • composition and the preparation of the present invention can be used in any form of pharmaceuticals and foods and drinks.
  • it is expected to exert an effect of improving brain function by being directly administered as a pharmaceutical, or by directly ingesting as a special-purpose food such as a food for specified health use or a nutritional food.
  • special-purpose foods and nutritional foods include prepared milk powder, liquid foods, foods for the sick, foods such as infant milk powder, foods such as infant milk powder, supplements, and nutrition-enriched foods.
  • the form may include oral administration by preparations such as tablets, coated tablets, capsules, granules, powders, solutions, syrups, and emulsions. it can.
  • preparations such as tablets, coated tablets, capsules, granules, powders, solutions, syrups, and emulsions. it can.
  • These various preparations are applied to the cells and / or processed products of the present invention which are the main agents in accordance with conventional methods, and include dispersants, excipients, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, and solubilizing aids.
  • a pharmaceutical composition and a drug of the present invention can be prepared by using a known adjuvant that can be usually used in the pharmaceutical formulation technical field such as an agent, a suspension, and a coating agent.
  • composition and agent of the present invention are preferably used as a composition mixed with a dispersant.
  • the dispersant include milk protein such as casein, soy protein, peptide, amino acid, starch, dextrin, xylan, oligosaccharide, saccharide (glucose, lactose, sucrose, galactose, maltose), sugar alcohol (trehalose, xylitol, erythritol, Palatinose, trehalulose, xylose) and the like.
  • dextrin is particularly preferable. This is because powder can be granulated by using dextrin as a dispersant, and dextrin is easy to handle such as dispersion and dissolution, and can be stored for a long time.
  • the shape of the dextrin is preferably a granule. This is because the granule is not only highly soluble but also has high filling performance, and can be packaged in a small amount. Moreover, it is because it has the manufacturing advantage that even if it is dropped on the packaging material and packaged, there is no variation in the mass distribution and accurate packaging is possible.
  • the mass ratio of lactic acid bacteria and / or bifidobacteria, which are active ingredients, to the dispersing agent is preferably 1: 100 to 1: 2, more preferably 1: 100 to 1. : 10, more preferably 1: 100 to 1:20. It is because an active ingredient can be efficiently disperse
  • composition and preparation of the present invention containing the active ingredients lactic acid bacteria and / or bifidobacteria and dextrin are orally ingested or administered orally
  • the composition and preparation of the present invention are subdivided into predetermined amounts.
  • it can be ingested or administered after being packaged in a packaging material.
  • it is preferable to package each single use amount and to package a plurality of single use amounts, and it is particularly preferable to package the single use amount.
  • compositions and preparation of the present invention When adding the composition and preparation of the present invention to a food composition having no side effects, various foods and beverages (milk, soft drinks, fermented milk, yogurt, cheese, bread, biscuits, crackers, pizza crusts, formula milk powder, Liquid foods, foods for the sick, foods such as infant milk powder, foods such as milk powder for lactating women, and nutritional foods).
  • the composition and the preparation of the present invention can be used as they are, or can be used according to a conventional method for ordinary food compositions such as mixing with other foods or food ingredients.
  • the state of the food / beverage products normally used for example, any of solid (powder, granule, etc.), paste, liquid or suspension may be sufficient.
  • the composition and preparation of the present invention can be ingested without feeling psychologically impaired.
  • composition and the preparation of the present invention may be used as a composition in which water, protein, carbohydrate, lipid, vitamins, minerals, organic acid, organic base, fruit juice, flavors and the like are mixed without causing side effects.
  • proteins include whole milk powder, skim milk powder, partially skimmed milk powder, casein, whey powder, whey protein, whey protein concentrate, whey protein isolate, ⁇ -casein, ⁇ -casein, ⁇ -casein, ⁇ -lactoglobulin , ⁇ -lactalbumin, lactoferrin, soy protein, chicken egg protein, meat protein and other animal and plant proteins, hydrolysates thereof; butter, milk minerals, cream, whey, non-protein nitrogen, sialic acid, phospholipid, lactose, etc.
  • milk-derived components All drugs that have been used as pharmaceuticals and foods and have no side effects are applicable. Moreover, these components can be used in combination of 2 or more types.
  • saccharide examples include saccharides, processed starch (in addition to text phosphorus, soluble starch, British starch, oxidized starch, starch ester, starch ether, etc.), dietary fiber, and the like.
  • lipid examples include animal oils such as lard, fish oil, etc., fractionated oils, hydrogenated oil, transesterified oil, etc .; palm oil, safflower oil, corn oil, rapeseed oil, coconut oil, fractionated oils thereof, Examples include vegetable oils such as hydrogenated oils and transesterified oils.
  • vitamins include vitamin A, carotene, vitamin B group, vitamin C, vitamin D group, vitamin E, vitamin K group, vitamin P, vitamin Q, niacin, nicotinic acid, pantothenic acid, biotin, inositol, choline.
  • minerals include calcium, potassium, magnesium, sodium, copper, iron, manganese, zinc, and selenium.
  • organic acid include malic acid, citric acid, lactic acid, and tartaric acid. All drugs that have been used as pharmaceuticals and foods and have no side effects are applicable. Moreover, these components can be used in combination of 2 or more types.
  • the production method can be carried out by methods well known to those skilled in the art. If it is an expert, the process which mixes the bifidobacteria or processed material of this invention with another component, a shaping
  • composition and the preparation of the present invention can also be applied to health functional foods and sick foods.
  • the health functional food system was established not only for regular foods but also for foods in the form of tablets, capsules, etc., based on domestic and foreign trends and consistency with the conventional food system for specified health use. It consists of two types of food for specified health use (individual permission type) and functional food for nutrition (standard type).
  • a special-purpose food such as a food for specified health use or a nutritional functional food containing the composition and the preparation of the present invention, it is expected to exert a brain function improving effect.
  • compositions and the agent of the present invention are added to formula milk are, for example, infant formula, peptide milk, follow-up milk, glowing-up milk, low birth weight infant formula, non-lactose powder, low Examples include oral compositions for improving brain function for neonates such as sodium special milk powder and powder for breast milk addition, and are not particularly limited as long as the effects and efficacy of the present invention can be expected.
  • DHA docosahexaenoic acid
  • EPA eicotapentaenoic acid
  • ARA arachidonic acid
  • cholesterols and the like that promote the growth and growth of newborns are blended in appropriate amounts so that the composition of the present invention approaches that of breast milk.
  • DHA docosahexaenoic acid
  • EPA eicotapentaenoic acid
  • ARA arachidonic acid
  • lactic acid bacteria of the present invention in which ⁇ -lactoglobulin having a strong allergenicity is removed or reduced, and infant formula containing bifidobacteria lactic acid bacteria of the present invention containing an appropriate amount of nucleosides and nucleotides having an immunoregulatory function, and
  • infant formula containing the bifidobacteria and the lactic acid bacterium and / or the bifidobacteria formula containing the bifidobacteria that do not contain soy lecithin as an emulsifier is produced and provided, the brain function improvement effect of the neonate can be expected. You can expect effective avoidance of newborn allergies.
  • the infant formula containing lactic acid bacteria and / or bifidobacteria of the present invention in which lactadherin having an infection-protecting function is enhanced, and at least one of fructooligosaccharides, nucleosides and nucleotides, taurine and zinc that enhance immunity are appropriate
  • lactadherin having an infection-protecting function is enhanced
  • at least one of fructooligosaccharides, nucleosides and nucleotides, taurine and zinc that enhance immunity are appropriate
  • the infant formula containing lactic acid bacteria and / or bifidobacteria of the present invention formulated in an amount is produced and provided, it can be expected to improve the brain function for newborns, and can also be expected to effectively enhance the immunity of newborns .
  • the infant formula containing lactic acid bacteria and / or bifidobacteria of the present invention which selectively decomposes ⁇ -lactoglobulin which is difficult to digest and absorb
  • the lactic acid bacteria and / or bifidos of the present invention enhanced with highly digestible ⁇ -lactalbumin
  • a formula infant formula containing fungi it can be expected to improve the brain function of the newborn and also effectively improve the digestibility and absorption in the digestive tract of the newborn.
  • the infant formula containing the lactic acid bacteria and / or bifidobacteria of the present invention which contains fructooligosaccharides or nucleosides or nucleotides in appropriate amounts to promote the formation of proper intestinal flora, lactose that promotes the formation of proper intestinal flora
  • the infant formula containing the lactic acid bacteria and / or bifidobacteria of the present invention formulated with an appropriate amount is produced and provided, it can be expected to improve the brain function of the newborn, and also to effectively improve the convenience of the newborn it can.
  • Lactic acid bacteria and / or bifidobacteria which are the active ingredients of the present invention, pharmaceutical compositions, foods and beverages that have food habits and can be expected to have few side effects, or compositions that can be expected to improve brain function such as development index improvement effects May be used as an additive, and can be taken or administered orally or by tube.
  • lactic acid bacteria and / or bifidobacteria which are the active ingredients of the present invention, are not limited to humans and exhibit the above-described excellent effects and effects on mammals other than humans (mammals). Therefore, according to the present invention, there are provided a feed and a feed additive containing lactic acid bacteria and / or bifidobacteria as an active ingredient, particularly a milk powder and a milk powder additive for breeding mammals.
  • the development index referred to in the present invention was demonstrated in the new edition K-type development test 2001, which is one of psychomotor development evaluation methods. Specifically, when a newborn who ingests or administers a test sample such as the composition and agent of the present invention reaches 1.5 years old, the behavior and reaction of the child in a predetermined set-up examination scene It is a method of observing and calculating the development index. Specifically, it is a method of deriving the developmental age and development index of all areas by looking at the areas of posture / movement (PM), cognition / adaptation (CA), and language / society (LS). That is, the ratio (percentage) between the developmental age and the actual age according to the examination is the development index.
  • PM posture / movement
  • CA cognition / adaptation
  • LS language / society
  • the development index is 100, it can be seen that the development age and the actual age are equivalent.
  • a method for improving brain function of a newborn comprising ingesting or administering an effective amount of lactic acid bacteria and / or bifidobacteria or a composition containing the same to a subject in need thereof.
  • the subject of ingestion or administration is a newborn mammal, including a human, preferably a human newborn.
  • the method of the present invention can be carried out as described for the compositions and agents of the present invention.
  • a lactic acid bacterium and / or bifidobacteria or a composition containing the same for the production of a composition for improving brain function for newborns further provides the use of a lactic acid bacterium and / or bifidobacteria or a composition containing the same for the manufacture of a brain function improving agent for a newborn.
  • the present invention further provides the use of lactic acid bacteria and / or bifidobacteria or a composition containing the same for improving brain function in newborns.
  • the present invention further provides a lactic acid bacterium and / or bifidobacteria or a composition containing the same for use in improving brain function in newborns.
  • the use of the present invention and the lactic acid bacteria, bifidobacteria and compositions of the present invention can be carried out as described for the compositions and preparations of the present invention.
  • Example 1 Preparation of test food and control food Bifidobacterium bifidum OLB 6378 strain (Accession number: NITE BP-31) Progenitor powder (viable cell count, 3.9 ⁇ 10 11 cfu / g, trade name “Meiji Bifipure (registered) Trademark) ”, Meiji Food Materia Co., Ltd. (120 g) and granule dextrin (Matsutani Chemical Co., Ltd.) (2880 g) were uniformly mixed, and each 1 g was packaged to obtain a test meal (viable bacteria).
  • NITE BP-311 Progenitor powder (viable cell count, 3.9 ⁇ 10 11 cfu / g, trade name “Meiji Bifipure (registered) Trademark) ”, Meiji Food Materia Co., Ltd. (120 g) and granule dextrin (Matsutani Chemical Co., Ltd.) (2880 g) were uniformly
  • Test example 1 a group of subjects who ingested the test meal (live bacteria) is referred to as a “test food (live bacteria) ingestion group”, and a group of subjects who has ingested the control food (placebo) is referred to as a “control food (placebo) intake group” did.
  • a test subject group selects a newborn baby (birth weight 1000g or more 88 people, birth weight less than 1000g 80 people), and test food (live bacteria) intake group 89 people (birth weight 1000g or more 49 people, birth weight less than 1000g 40 people),
  • the control food (placebo) intake group 79 persons birth weight 1000g or more 39 persons, birth weight less than 1000g 40 persons) were selected.
  • Each group ingested a test meal (live bacteria) or a control meal (placebo) once a day. The intake period is until the day when the weight of the newborn reaches 2 kg.
  • Test example 2 For each of the 89 test food (live bacteria) intake groups and 79 control food (placebo) intake groups of Test Example 1, when the age of 1.5 is reached, the new version K-type development test 2001 can be used as appropriate.
  • the development index was confirmed by various inspection methods. Specifically, looking at the areas of posture / movement (PM), cognition / adaptation (CA), language / society (LS), from a comprehensive perspective, the development age and development of all areas The index was derived.
  • the percentage of the developmental age obtained with respect to the actual age was the development index, and was classified as less than 70, 70 or more, less than 85, 85 or more, less than 100, or 100 or more.
  • the development index was less than 70, 12 were 70 or more and less than 85, 25 were 85 or more and less than 100, and 40 were 100 or more. That is, in the test meal (live bacteria) intake group (89 subjects), the ratio of the development index less than 70 was 13%, 70 to less than 85 was 13%, 85 to less than 100 was 28%, and 100 or more was 45%. there were.
  • control food (placebo) intake group among 79 subjects, 15 were less than 70, 17 were 70 or more, less than 85, 23 were 85 or more and less than 100, and 24 were 100 or more. . That is, in the control diet (placebo) intake group (79 subjects), the proportion of the development index less than 70 was 19%, 70 to less than 85 was 22%, 85 to less than 100 was 29%, and 100 or more was 30%. It was.
  • the developmental index at 1.5 years of age is significantly improved by ingesting or administering the composition and agent of the present invention to a newborn for a predetermined period.
  • test food (live bacteria) ingestion group among 49 subjects, 3 were less than 70 developmental index, 6 were 70 or more and less than 85, 10 were 85 or more and less than 100, and 30 were 100 or more. That is, in the test food (live bacteria) intake group (49 subjects), the ratio of the development index less than 70 is 6%, 70 to less than 85 is 12%, 85 to less than 100 is 20%, and 100 or more is 61%. there were.
  • control food (placebo) intake group among 39 subjects, 9 were less than 70, 6 were 70 or more and less than 85, 10 were 85 or more and less than 100, and 14 were 100 or more . That is, in the control diet (placebo) intake group (39 subjects), the proportion of the development index less than 70 was 23%, 70 to less than 85 was 15%, 85 to less than 100 was 26%, and 100 or more was 35%. It was.
  • the development index at 1.5 years of age is significantly improved by ingestion or administration of the composition and preparation of the present invention to a newborn for a predetermined period, particularly in a baby whose birth weight is 1000 g or more. .

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Abstract

本発明は、新生児、特に出生後間もない新生児向けの脳機能改善剤を提供することを目的とする。本発明によれば、乳酸菌及び／又はビフィズス菌を含む新生児向けの脳機能改善剤が提供される。本発明の新生児向けの脳機能改善剤又は脳機能改善用組成物を使用することで、副作用がない状態で発達指数を向上させることができ、新生児を効果的に発育・成長させることができる点からも有利である。

Description

新生児向けの脳機能改善用組成物 関連出願の参照
　本願は、先行する日本国出願である特願２０１６－８０６７６（出願日：２０１６年４月１３日）の優先権の利益を享受するものであり、その開示内容全体は引用することにより本明細書の一部とされる。
　本発明は、新生児向けの脳機能改善用組成物に関する。
　出生後、ヒトが成長するにつれ、社会生活に適応、及び社会生活を楽しむには、適度な脳機能の発達が求められる。成人時での脳機能の発達には、発育過程、すなわち、成人になる前の脳機能の発達を必要とする。
　現在、乳幼児向けや小児向けの食品には、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及び／又はドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）などの脳機能の改善が期待できる機能性成分入りの食品が市場に出回っている。また、乳幼児向けや小児向けに限らず、成人向け、老人向けの食品を想定した場合においては、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及び／又はドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）に限らず、数多くの食品成分の脳機能改善効果が知られている。
　さらに、有用微生物の摂取により機能性を奏するプロバイオティクスにおいても、ビフィドバクテリウム・ロンガムＡＴＣＣ　ＢＡＡ－９を含む食用組成物が、海馬ＢＤＮＦ（脳由来神経栄養因子）発現の低下を抑制することが知られている（特許文献１）。
特表２０１１－５１７５６８号公報
　特許文献１では、成人の不安及び関連障害の治療若しくは予防を目的としており、神経が未発達である乳児、特に生後間もない新生児の発達指数向上を始めとする脳機能改善に適用するには、発達した神経組織への作用と、発達過程での神経組織への作用とを同一視できないことから、これを応用できるものではない。また、特許文献１の実施例は、マウスによる動物試験系を用いたネズミ鞭虫の感染により引き起こされる現象、及びＤＳＳ投与時に引き起こされる現象に対する結果であり、換言すれば、特別な条件下の結果であり、通常の条件下で十分に発達した健常成人への応用ですら困難である。
　特に生後間もない新生児に対しては、成人の脳機能改善効果を示唆する機能性素材を投与すると、副作用などによりその後の成長に影響を与える可能性があることから、教育的な指導を充実するなどの生活環境を向上させることで、脳機能の発達を促してきた。
　本発明は、新生児向けの脳機能改善用組成物及び脳機能改善剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは今般、乳酸菌及び／又はビフィズス菌を新生児、特に生後間もない新生児に経口摂取させると、発達指数を向上させることができることを見出した。本発明はこの知見に基づくものである。
　すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］乳酸菌及び／又はビフィズス菌を有効成分として含んでなる、新生児向けの脳機能改善用組成物及び新生児向けの脳機能改善剤（以下、「本発明の組成物及び用剤」ということがある）。
［２］有効成分がビフィズス菌である、前記［１］に記載の組成物及び用剤。
［３］前記ビフィズス菌がビフィドバクテリウム・ビフィダム（Bifidobacterium bifidum）である、前記［１］又は［２］に記載の組成物及び用剤。
［４］前記ビフィズス菌がビフィドバクテリウム・ビフィダムＯＬＢ６３７８菌株（Bifidobacterium bifidum、受託番号：ＮＩＴＥ　ＢＰ－３１）である、前記［１］～［３］のいずれかに記載の組成物及び用剤。
［５］前記ビフィズス菌が加熱処理された菌体である、前記［１］～［４］のいずれかに記載の組成物及び用剤。
［６］１日当たり１０8個以上の菌数の前記ビフィズス菌を１ヶ月以上連続して摂取させるか、あるいは投与する、前記［１］～［５］のいずれかに記載の組成物及び用剤。
［７］食品である、前記［１］～［６］のいずれかに記載の組成物及び用剤。
［８］新生児向けの脳機能改善用組成物又は新生児向けの脳機能改善剤の製造のための、乳酸菌及び／又はビフィズス菌の使用。
［９］新生児の脳機能改善に使用するための乳酸菌及び／又はビフィズス菌。
［１０］有効量の乳酸菌及び／又はビフィズス菌を、それを必要としている対象に摂取させるか、あるいは投与することを含んでなる、新生児の脳機能改善方法。
　本発明の組成物及び用剤によれば、新生児、特に生後間もない新生児において、発達指数向上効果に基づく脳機能改善効果を期待することができる。本発明の有効成分である乳酸菌及び／又はビフィズス菌は人類が長年摂取してきた食品素材に含まれる菌であることから、本発明の組成物及び用剤は、副作用がない状態で発達指数を向上させることができ、新生児を効果的に発育、成長させることができる点で有利である。
発明の具体的説明
　＜乳酸菌＞
　本発明に使用される乳酸菌は、その種類や由来に制限がない。具体的には、例えば、サーモフィラス菌などのストレプトコッカス属、ブルガリア菌、ガセリ菌、アシドフィラス菌などのラクトバチルス属、ラクチス菌、クレモリス菌、ジアセチルラクチス菌などのラクトコッカス属、ロイコノストック属などが挙げられる。
　＜ビフィズス菌＞
　本発明に使用されるビフィズス菌は、その種類や由来に制限がない。具体的には、例えば、ビフィドバクテリウム・ビフィダム（Bifidobacterium bifidum）、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Bifidobacterium longum）、ビフィドバクテリウム・ブレーベ（B.breve）、ビフィドバクテリウム・アドレセンティス（B.adolescentis）、ビフィドバクテリウム・インファンティス（B.infantis）、ビフィドバクテリウム・シュードロンガム（B.pseudolongum）、ビフィドバクテリウム・テルモフィルム（B.thermophilum）等のビフィズス菌が挙げられる。
　具体的には、ビフィドバクテリウム・ビフィダムとしては、例えば、ビフィドバクテリウム・ビフィダムＯＬＢ６３７８菌株（Bifidobacterium bifidum、受託番号：ＮＩＴＥ　ＢＰ－３１）が挙げられ、この菌株を使用することにより、本発明の組成物及び用剤を提供することが可能となった。
　本発明者らは、この菌株を独立行政法人製品評価技術基盤機構特許微生物寄託センターに寄託した。以下に寄託を特定する内容を記載する。
　本発明者らは、ビフィドバクテリウム・ビフィダムＯＬＢ６３７８菌株（Bifidobacterium bifidum OLB6378）を下記の条件で寄託した。
（１）寄託機関名：独立行政法人製品評価技術基盤機構　特許微生物寄託センター
（２）連絡先：〒２９２－０８１８　　千葉県木更津市かずさ鎌足２－５－８（電話番号０４３８－２０－５５８０）
（３）受託番号：ＮＩＴＥ　ＢＰ－３１
（４）識別のための表示：Bifidobacterium bifidum OLB6378
（５）原寄託日：２００４年１０月２６日
（６）ブダペスト条約に基づく寄託への移管日：２００６年１月１８日
　ビフィドバクテリウム・ビフィダムＯＬＢ６３７８株は、ヒト乳幼児糞便由来のグラム陽性偏性嫌気性桿菌である。ＢＬ寒天培地（栄研化学株式会社）平板上に本菌を塗布し、ＡｎａｅｒｏＰａｃｋ・ケンキ（三菱ガス化学製）使用による嫌気状態にて３７℃４８時間培養すると、不透明な円形半球状の光沢を有するコロニーを形成する。また、Bifidobacterium bifidumの特異的プライマー（腸内フローラシンポジウム８、腸内フローラの分子生物学的検出・同定、光岡知足、松本隆広）、具体的には、１６Ｓ　ｒＲＮＡ領域の種特異的プライマーである、ＢｉＢＩＦ－１：ＣＣＡ　ＣＡＴ　ＧＡＴ　ＣＧＣ　ＡＴＧ　ＴＧＡ　ＴＴ（配列番号１）、及びＢｉＢＩＦ－２：ＣＣＧ　ＡＡＧ　ＧＣＴ　ＴＧＣ　ＴＣＣ　ＣＡＡ　Ａ（配列番号２）を用いたＰＣＲでＰＣＲ産物が認められる。また、ガラクトース、グルコース、フルクトース、ラクトース、ゲンチオビオースに対する発酵性を有する。
　本発明の菌株を培養するための培地としては乳酸菌及び／又はビフィズス菌の培地に通常用いられる培地を用いることができる。すなわち本発明に利用できる培地は特に限定されず、主炭素源のほか窒素源、無機物その他の栄養素を所定範囲の量で含有する培地であれば、いずれの培地も使用可能である。炭素源としてはラクトース、グルコース、スクロース、フラクトース、澱粉加水分解物、廃糖蜜などが使用菌の資化性に応じて使用できる。窒素源としてはカゼインの加水分解物、ホエイタンパク質加水分解物、大豆タンパク質加水分解物等の有機窒素含有物が使用できる。ほかに増殖促進剤として肉エキス、魚肉エキス、酵母エキス等を用いることができる。
　特にビフィズス菌においては、培養は嫌気条件下で行うことが好ましく、炭素ガスを通気しながら培養する方法などの公知の手法を適用することができるが、通常用いられる液体静置培養などによる微好気条件や、あるいはバッチ培養条件下など他の手法を用いて培養することもできる。培養温度は２５～５０℃、特に３５～４２℃が好ましいが、本発明はこれに限定されず、菌が生育できる温度であれば他の温度条件でもよい。培養中の培地のｐＨは、６．０～７．０に維持することが好ましいが、菌が生育することができる時間であれは他のｐＨ条件であってもよい。培養時間は好ましくは３～４８時間、さらに好ましくは８～２４時間、特に好ましくは１０～２０時間であるが、菌が生育することができる時間であれは他の培養時間であってもよい。
　得られた菌体は以下のような処理を行った乳酸菌及び／又はビフィズス菌処理物として本発明の組成物及び用剤に含有させることができる。乳酸菌及び／又はビフィズス菌処理物としては、培養終了後のままの培養物、培養終了後に遠心分離又は濾別等をおこなった培養物、それらの濃縮物、さらにペースト状に加工したもの、各種方法による乾燥物（噴霧乾燥物、凍結乾燥物、真空乾燥物、ドラム乾燥物など）、媒体に分散させた液状物、希釈剤による希釈物、加熱処理した加熱処理物（加熱処理菌体）、紫外線及び／又は放射線により処理した光照射処理物（光照射処理菌体）、薬剤（殺菌剤、抗菌剤、静菌剤）により処理した薬剤処理物（薬剤処理菌体）、乾燥物をミルなどで破砕した破砕物、などが含まれる。遠心分離、濾別、濃縮は通常用いられている手法で行う。また乾燥は、例えば真空乾燥、噴霧乾燥、凍結乾燥、ドラム乾燥等により行うことができる。本明細書ではこれらを、「乳酸菌及び／又はビフィズス菌処理物」又は「処理物」と略記することがある。
　上記の方法で得られた乳酸菌及び／又はビフィズス菌並びにその処理物は、そのまま生菌で、又は加熱処理菌とした後、破砕あるいは未粉砕した処理物として、単独又は複数種の混合物として、本発明の組成物及び用剤に含有させることができる。生菌であれば、摂取又は投与後に体内（腸内）で増殖する等の効果が期待でき、加熱処理した菌体（例えば、加熱処理済みのビフィズス菌の懸濁（分散）液より０．１ｍｌサンプリングし、これをビフィズス菌の生育できる培地を含むシャーレに塗沫し、嫌気条件下で培養してもビフィズス菌の集落（コロニー）が形成されない形態のもの）であれば、酸素の存在下で生存しづらいというビフィズス菌の特性を考慮する必要がなく、本発明の組成物及び用剤として応用範囲が拡がるため、好ましい。
　なかでもビフィズス菌は、生菌であることが特に好ましい。新生児に対し、生菌のビフィズス菌を下記の通りに継続的にビフィズス菌を摂取又は投与することで、新生児の腸内でビフィズス菌が定着し、本発明の効果を持続的に奏することが推認される。
　本発明で、加熱処理したビフィズス菌を用いる場合には、加熱処理の条件としては、例えば、加熱温度は通常６０～３００℃、好ましくは６０℃～２００℃、より好ましくは６０～１５０℃、さらに好ましくは６０～１４０℃、さらに好ましくは６０～１３０℃、さらに好ましくは６０～１２０℃、さらに好ましくは６０～１１０℃、さらに好ましくは６０～１００℃、さらに好ましくは７０～１００℃、さらに好ましくは８０～１００℃、特に好ましくは８５～９５℃である。加熱処理の条件として６０℃以上とすることで、ビフィズス菌の栄養細胞が殺菌されるため、好ましい。また、加熱処理の条件として３００℃以下とすることで、ビフィズス菌が炭化せずに残存するため、好ましい。
　また、加熱処理の時間は、通常０．０１～１２０分間、好ましくは０．０１５～６０分間、より好ましくは０．０２～４０分間、さらに好ましくは０．０２５～３０分間、さらに好ましくは０．０３～２５分間、特に好ましくは０．０３～２０分間である。加熱処理の時間を０．１分間以上とすることで、ビフィズス菌の栄養細胞が殺菌されるため、好ましい。また、加熱処理の時間を１２０分間以下とすることで、熱変性を抑えて栄養細胞の殺菌が効率よく行える点から好ましい。
　最適な加熱処理の時間を、低温域（６０～１００℃）での加熱処理においては、例えば、０．２～１２０分間、好ましくは０．２～６０分間、より好ましくは０．２～４０分間、さらに好ましくは０．２～３０分間、さらに好ましくは０．２～２５分間、特に好ましくは０．２～２０分間とすることができる。また、最適な加熱処理の時間を、高温域（１００～３００℃）での加熱処理においては、例えば、０．０１～０．５分間、好ましくは０．０１５～０．５分間、より好ましくは０．０２～０．５分間、さらに好ましくは０．０２５～０．５分間、さらに好ましくは０．０３～０．５分間、特に好ましくは０．０３～０．５分間である。例えば、加熱処理は９０℃で１５分間の条件で行う。
　加熱処理方法は、特に限定されない。例えば得られた菌体をプレート式殺菌機、チューブラー式殺菌機、直接加熱式殺菌機、ジャケット付きタンク等の加熱殺菌装置を用いて、所定の条件で加熱することができる。
　本発明の新生児向けの脳機能改善効果を発揮するために、乳酸菌及び／又はビフィズス菌を摂取又は投与すべき量は、例えば、一日あたり１０８個以上、１０８～１０１２個、５×１０８～５×１０１１個、１０９～１０１１個、５×１０９～５×１０１０個、６×１０９～４×１０１０個、７×１０９～３×１０１０個である。好ましくは、８×１０９～２×１０１０個、さらに好ましくは９×１０９～２×１０１０個である。前記範囲であることによって、新生児向けの発達指数向上に基づく脳機能改善効果を効果的に発揮させることができる。なお、本発明の組成物及び用剤は、予防及び治療の効果を奏する成分、すなわち有効成分、であることを見出しており、その効果を発揮できる形態であれば、その使用目的に制限は無い。
　また、本発明の組成物及び用剤は、副作用が少ないため、新生児、特に生後間もない新生児においても、連続して摂取又は投与することができる。新生児向けの脳機能改善効果を発揮するために、本発明の乳酸菌及び／又はビフィズス菌の摂取又は投与期間は、期間の観点から鑑みると、例えば、１ヶ月以上、１～１２ヶ月、１～１０ヶ月、１～９ヶ月、１～８ヶ月、２～７ヶ月である。前記範囲であることによって、新生児向けの脳機能改善効果を効果的に発揮させることができる。特に、一日あたり１０１０以上の菌数の乳酸菌及び／又はビフィズス菌を１ヶ月以上連続して適用することが好ましい。また、本発明のビフィズス菌の摂取又は投与期間は、新生児の体重の観点から鑑みると、例えば、新生児の体重が１．５ｋｇ以上になるまでの期間、新生児の体重が１．５～５ｋｇになるまでの期間、新生児の体重が１．７～５ｋｇになるまでの期間、新生児の体重が１．８～５ｋｇになるまでの期間、新生児の体重が１．９～５ｋｇになるまでの期間、新生児の体重が２～５ｋｇになるまでの期間、新生児の体重が２～４ｋｇになるまでの期間、新生児の体重が２～３ｋｇになるまでの期間である。前記範囲であることによって、新生児向けの脳機能改善効果を効果的に発揮させることができる。
　本明細書において、新生児とは、生後間もない乳児のことをいい、さらに詳細には、健常新生児、未熟児、早産児及び低出生体重児を含む。本発明において、新生児の種には、特に断りがない限り、ヒトが含まれる。
　また、新生児とは、新生児期にある子供を指し、新生児期とは出生後の間もない時期を意味し、ヒトの場合、通常では出生後から４週間以内が新生児期にあたる。
　後記実施例に示される通り、本発明の組成物及び用剤は、新生児、特に出生後間もない新生児に摂取又は投与を開始し、その後に摂取又は投与を継続することで、発達指数向上に基づく脳機能改善の効果が実証された。具体的には、本発明の組成物及び用剤を摂取又は投与しない場合と比較して、特に出生体重１０００ｇ以上の新生児に対して、発達指数を有意に向上させることができることが実証された。すなわち、本発明の組成物及び用剤の摂取又は投与により、出生後間もない新生児に副作用などがない状態で、発達指数向上作用が付与され、その後の成長においても当該発達指数向上作用が期待できる。すなわち、教育的な指導を充実するなどの生活環境を向上させることで脳機能の発達を促す生活を強いられるという生活の不便や不安を解消及び／又は緩和することができる。
　出生後間もない新生児は神経が未発達な状態であり、このときに乳酸菌及び／又はビフィズス菌を有効成分として含む本発明の組成物及び用剤を摂取又は投与することで、発達指数向上に基づく脳機能改善効果が奏されるため、その後の成長過程における脳機能の大いなる発達が期待できる。また、本発明の組成物及び用剤の摂取又は投与に加えて、教育的な指導を充実するなどの生活環境を向上させることで脳機能の発達を促すことができ、さらに発達指数を高めることが期待できる。本発明において「脳機能改善」とは、発達指数向上や、脳機能の発達促進または加速を含む意味で用いられる。ここでいう、出生後間もない新生児とは、例えば、生後０～６０日、０～５０日、０～４０日、０～３０日、０～２０日、０～１５日、０～１０日などである。また、ここでいう低出生体重児とは、ヒトの場合、出生体重が３００～３０００ｇ、３５０～２９００ｇ、４００～２８００ｇ、４５０～２７００ｇ、５００～２６００ｇ、５００～２５００ｇである。さらに、ここでいう出生体重が１０００ｇ以上の低出生体重児とは、ヒトの場合、出生体重が１０００～３０００ｇ、１０００～２９００ｇ、１０００～２８００ｇ、１０００～２７００ｇ、１０００～２６００ｇ、１０００～２５００ｇである。
　本発明の組成物及び用剤は、乳酸菌及び／又はビフィズス菌単独、又は、他の成分と混合して使用することもできる。本発明の組成物及び用剤における乳酸菌及び／又はビフィズス菌の配合量は、その目的、用途、形態、剤型、症状、体重などに応じて任意に定めることができ、本発明はこれに限定されないがその含量としては、全体量に対して、０．１～９０％（ｗ／ｗ）の含量で配合することができ、さらに好ましくは０．１～５０％の含量で配合することができる。前記範囲であることによって摂取又は投与しやすくなるからである。本発明においては、本発明の用剤を乳酸菌及び／又はビフィズス菌からなるものとし、本発明の組成物を乳酸菌及び／又はビフィズス菌と他の成分を含んでなるものとすることができる。
　本発明の組成物及び用剤は、経口投与又は非経口投与（筋肉内、皮下、静脈内、坐薬、経皮等）のいずれでも投与できる。また、本発明の組成物及び用剤は、薬剤投与による副作用に影響されることなく、投与することができる。特に、本発明のビフィドバクテリウム・ビフィダムＯＬＢ６３７８（ＮＩＴＥ　ＢＰ－３１）は、生後間もない新生児に投与しても副作用がなく安全であると考察されている（Totsu et al.,(2014)PEDIATRICS INTERNATIONAL Vol.56 No.5、pp714-719）。さらに、本発明の組成物及び用剤は、下痢症の改善、便秘症の改善、腸内の有害細菌の増殖抑制、ビタミンＢ群の産生、乳糖の分解による消化吸収の促進しつつ、同時に、発達指数向上に基づく脳機能改善効果も奏する。
　具体的に本発明の組成物及び用剤は、医薬品又は飲食品いずれの形態でも利用することができる。例えば、医薬品として直接投与することにより、又は特定保健用食品等の特別用途食品や栄養食品として直接摂取することにより、脳機能改善効果を発揮することが期待される。また、特別用途食品や栄養食品の例として、調製粉乳、流動食、病者用食品、幼児用粉乳等食品、授乳婦用粉乳等食品、サプリメント、栄養強化食品などである。
　本発明の組成物及び用剤を医薬品として使用する場合は、形態としては、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、溶液、シロップ剤、乳液等の製剤による経口投与をあげることができる。これらの各種製剤は、常法に従って主薬である本発明の菌体及び／又は処理物に、分散剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤等の医薬の製剤技術分野において通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化し、本発明の医薬組成物及び薬剤とすることができる。
　本発明の組成物及び用剤は、分散剤と混合した組成物として使用することが好ましい。分散剤としては、例えばカゼイン等の乳タンパク質、大豆タンパク質、ペプチド、アミノ酸、デンプン、デキストリン、キシラン、オリゴ糖、糖類（グルコース、ラクトース、スクロース、ガラクトース、マルトース）、糖アルコール（トレハロース、キシリトール、エリスリトール、パラチノース、トレハルロース、キシロース）等が挙げられる。分散剤の中でも特にデキストリンが好ましい。分散剤としてデキストリンを用いることによって、粉末を造粒することができ、また、デキストリンは分散溶解等の取扱いが容易で、かつ、長期保存も可能であるからである。
　デキストリンの形状は顆粒であることが好ましい。顆粒であることにより、溶解性が高いだけでなく、充填性能が高いため、少量での分包が可能となるからである。また包装材料に落下させて分包するだけで質量分布にばらつきがなく正確な分包を可能にするという製造上の利点をも有するからである。
　本発明の組成物及び用剤中、有効成分である乳酸菌及び／又はビフィズス菌と分散剤との質量比は、１：１００～１：２であることが好ましく、より好ましくは１：１００～１：１０、さらに好ましくは１：１００～１：２０である。前記範囲にすることによって、有効成分を効率よく分散できるからである。
　例えば、有効成分である乳酸菌及び／又はビフィズス菌とデキストリンとを含有する、本発明の組成物及び用剤を経口摂取又は経口投与する場合、本発明の組成物及び用剤を所定量ずつ小分けにして、包材内に包装し包装体としてから、摂取又は投与することができる。本発明において、１回使用量ずつ包装すること、及び複数個で１回使用量となるように包装することが好ましく、１回使用量を包装することが特に好ましい。
　本発明の組成物及び用剤を副作用のない食品組成物に添加する場合には、各種飲食品（牛乳、清涼飲料、発酵乳、ヨーグルト、チーズ、パン、ビスケット、クラッカー、ピッツァクラスト、調製粉乳、流動食、病者用食品、幼児用粉乳等食品、授乳婦用粉乳等食品、栄養食品等）に添加し、これを摂取してもよい。本発明の組成物及び用剤をそのまま使用したり、他の食品ないし食品成分と混合したりするなど、通常の食品組成物における常法に従って使用できる。また、その性状についても、通常用いられる飲食品の状態、例えば、固体状（粉末、顆粒状その他）、ペースト状、液状ないし懸濁状のいずれでもよい。このような形態をとることで、本発明の組成物及び用剤を心理的な障害を感じることなく摂取することができる。
　また、本発明の組成物及び用剤を副作用のない水、タンパク質、糖質、脂質、ビタミン類、ミネラル類、有機酸、有機塩基、果汁、フレーバー類等を混合した組成物として使用することもできる。タンパク質としては、例えば全脂粉乳、脱脂粉乳、部分脱脂粉乳、カゼイン、ホエイ粉、ホエイタンパク質、ホエイタンパク質濃縮物、ホエイタンパク質分離物、α―カゼイン、β―カゼイン、κ－カゼイン、β―ラクトグロブリン、α―ラクトアルブミン、ラクトフェリン、大豆タンパク質、鶏卵タンパク質、肉タンパク質等の動植物性タンパク質、これら加水分解物；バター、乳性ミネラル、クリーム、ホエイ、非タンパク態窒素、シアル酸、リン脂質、乳糖等の各種乳由来成分などが挙げられる。医薬品や飲食品として使用実績のある副作用のないものは全て適用可能である。またこれらの成分は、２種以上を組み合わせて使用することができる。
　糖質としては、例えば、糖類、加工澱粉（テキストリンのほか、可溶性澱粉、ブリティッシュスターチ、酸化澱粉、澱粉エステル、澱粉エーテル等）、食物繊維などが挙げられる。脂質としては、例えば、ラード、魚油等、これらの分別油、水素添加油、エステル交換油等の動物性油脂；パーム油、サフラワー油、コーン油、ナタネ油、ヤシ油、これらの分別油、水素添加油、エステル交換油等の植物性油脂などが挙げられる。ビタミン類としては、例えば、ビタミンＡ、カロチン類、ビタミンＢ群、ビタミンＣ、ビタミンＤ群、ビタミンＥ、ビタミンＫ群、ビタミンＰ、ビタミンＱ、ナイアシン、ニコチン酸、パントテン酸、ビオチン、イノシトール、コリン、葉酸などが挙げられ、ミネラル類としては、例えば、カルシウム、カリウム、マグネシウム、ナトリウム、銅、鉄、マンガン、亜鉛、セレンなどが挙げられる。有機酸としては、例えば、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、酒石酸などが挙げられる。医薬品や飲食品として使用実績のある副作用のないものは全て適用可能である。またこれらの成分は、２種以上を組み合わせて使用することができる。
　本発明の組成物及び用剤を食品や薬剤として提供する場合、製造方法は当業者に周知の方法によって行うことができる。当業者であれば、本発明のビフィズス菌又は処理物を他の成分と混合する工程、成形工程、殺菌工程、発酵工程、焼成工程、乾燥工程、冷却工程、造粒工程、包装工程等を適宜組み合わせ、所望の食品や薬剤を製造することが可能である。
　さらに本発明の組成物及び用剤を、保健機能食品や病者用食品にも適用することができる。保健機能食品制度は、内外の動向、従来からの特定保健用食品制度との整合性を踏まえて、通常の食品のみならず錠剤、カプセル等の形状をした食品を対象として設けられたもので、特定保健用食品（個別許可型）と栄養機能食品（規格基準型）の２種類の類型からなる。本発明の組成物及び用剤を含有する特定保健用食品等の特別用途食品や栄養機能食品として直接摂取することにより、脳機能改善効果を発揮することが期待される。
　本発明の組成物及び用剤を調製粉乳に添加する場合の形態として、例えば、新生児用調製粉乳、ペプチドミルク、フォローアップミルク、グローイングアップミルク、低出生体重児用調製粉乳、無乳糖粉乳、低ナトリウム特殊粉乳及び母乳添加用粉末などの新生児用の脳機能改善用の経口組成物が挙げられ、本発明の効果・効能を期待できるものであれば、特に制限されない。
　例えば、新生児の発育や成長を促すドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、エイコタペンタエン酸（ＥＰＡ）、アラキドン酸（ＡＲＡ）、コレステロール類などを適正量で配合して、母乳の組成に近づけた本発明の乳酸菌及び／又はビフィズス菌入り新生児用調製粉乳を製造して提供したときには、さらなる新生児の効果的な発育や成長も期待できる。
　また、アレルゲン性の強いβ－ラクトグロブリンを除去又は低減させた本発明の乳酸菌及び／又はビフィズス菌入り新生児用調製粉乳、免疫調節機能を有するヌクレオシドやヌクレオチドを適正量で配合した本発明の乳酸菌及び／又はビフィズス菌入り新生児用調製粉乳、乳化剤として、大豆レシチンを含まない本発明の乳酸菌及び／又はビフィズス菌入り新生児用調製粉乳を製造して提供したときには、新生児の脳機能改善効果が期待できる共に、新生児のアレルギーの効果的な回避を期待できる。
　さらに、感染防御機能を有するラクトアドへリンを強化した本発明の乳酸菌及び／又はビフィズス菌入り新生児用調製粉乳、免疫力を強化するフラクトオリゴ糖、ヌクレオシドやヌクレオチド、タウリン及び亜鉛の少なくとも一つ以上を適正量で配合した本発明の乳酸菌及び／又はビフィズス菌入り新生児用調製粉乳を製造して提供したときには、新生児用の脳機能改善効果が期待できると共に、新生児の免疫力の効果的な強化も期待できる。
　さらに、消化吸収されにくいβ－ラクトグロブリンを選択的に分解した本発明の乳酸菌及び／又はビフィズス菌入り新生児用調製粉乳、消化性の良いα－ラクトアルブミンを強化した本発明の乳酸菌及び／又はビフィズス菌入り新生児用調製粉乳を製造して提供したときには、新生児の脳機能改善効果が期待できると共に、新生児の消化管内の消化吸収性の効果的な向上も期待できる。
　さらに、適正な腸内菌叢の形成を促すフラクトオリゴ糖又はヌクレオシドやヌクレオチドを適正量で配合した本発明の乳酸菌及び／又はビフィズス菌入り新生児用調製粉乳、適正な腸内菌叢の形成を促す乳糖を適正量で配合した本発明の乳酸菌及び／又はビフィズス菌入り新生児用調製粉乳を製造して提供したときには、新生児の脳機能改善効果が期待できると共に、新生児の便性の効果的な改善も期待できる。
　本発明の有効成分である乳酸菌及び／又はビフィズス菌を、医薬組成物、食習慣があり、副作用が少ないことを予想できる飲食品、もしくは発達指数向上効果などの脳機能改善効果が期待できる組成物に対して添加剤として使用してもよく、経口的又は経管的な摂取又は投与が可能である。
　本発明の有効成分である乳酸菌及び／又はビフィズス菌は、ヒトに限られることなく、ヒト以外のほ乳動物（ほ乳類）に対しても、上述した優れた効果・効能を示すものである。したがって、本発明によれば、乳酸菌及び／又はビフィズス菌を有効成分として含有する飼料及び飼料添加剤、特に、ほ乳動物の飼育用の粉乳及び粉乳添加剤が提供される。
　本発明でいう、発達指数とは、精神運動発達評価方法の一つである、新版Ｋ式発達検査２００１において実証した。具体的には、本発明の組成物及び用剤などの被験サンプルを摂取又は投与した新生児が、１．５歳に到達した時点で、所定の設定された検査場面での児の行動や反応を観察し、発達指数を算出する方法である。詳しくは、姿勢・運動（Ｐ－Ｍ）、認知・適応（Ｃ－Ａ）、言語・社会（Ｌ－Ｓ）の領域を見て、全領域の発達年齢と発達指数を導き出す方法である。すなわち、当該検査による発達年齢と実際の年齢の割合（パーセント）が発達指数となり、例えば、発達指数が１００であれば、発達年齢と実際の年齢が同等であることがわかる。なお、上記精神運動発達評価方法には様々な手法があり、仮に新版Ｋ式発達検査２００１以外の方法で、児の発達を検証し、新版Ｋ式発達検査２００１による発達指数向上と同等の効果が得られた場合においても、本発明でいう、発達指数の向上と同義であることがいうまでもない。
　本発明によれば、有効量の乳酸菌及び／又はビフィズス菌、又はそれを含む組成物を、それを必要としている対象に摂取させるか、あるいは投与することを含んでなる、新生児の脳機能改善方法が提供される。摂取又は投与対象は、ヒトを含む哺乳動物の新生児であり、好ましくはヒト新生児である。本発明の方法は、本発明の組成物及び用剤に関する記載に従って実施することができる。
　本発明によればまた、新生児向けの脳機能改善用組成物の製造のための、乳酸菌及び／又はビフィズス菌、又はそれを含む組成物の使用が提供される。本発明によればさらに、新生児向けの脳機能改善剤の製造のための、乳酸菌及び／又はビフィズス菌、又はそれを含む組成物の使用が提供される。本発明によればさらにまた、新生児の脳機能改善のための、乳酸菌及び／又はビフィズス菌、又はそれを含む組成物の使用が提供される。本発明によればさらにまた、新生児の脳機能改善に使用するための、乳酸菌及び／又はビフィズス菌、又はそれを含む組成物が提供される。本発明の使用並びに本発明の乳酸菌、ビフィズス菌及び組成物は、本発明の組成物及び用剤に関する記載に従って実施することができる。
　以下の例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
例１：試験食と対照食の調製
　Bifidobacterium bifidum　ＯＬＢ　６３７８株（受託番号：ＮＩＴＥ　ＢＰ－３１）の原菌末（生菌数、３．９×１０１１ｃｆｕ／ｇ、商品名「明治ビフィピュア（登録商標）」、明治フードマテリア社）１２０ｇと顆粒デキストリン（松谷化学社）２８８０ｇを均一に混合し、各１ｇずつ分包し、試験食（生菌）とした。
　試験食の代わりに、顆粒デキストリン（松谷化学社）３０００ｇを、各１ｇずつ分包し、対照食（プラセボ）とした。
試験例１
　試験例１では、試験食（生菌）を摂取した被験者群を「試験食（生菌）摂取群」とし、対照食（プラセボ）を摂取した被験者群を「対照食（プラセボ）摂取群」とした。被験者群は、新生児（出生体重１０００ｇ以上８８名、出生体重１０００ｇ未満８０名）を選択し、試験食（生菌）摂取群８９名（出生体重１０００ｇ以上４９名、出生体重１０００ｇ未満４０名）、対照食（プラセボ）摂取群７９名（出生体重１０００ｇ以上３９名、出生体重１０００ｇ未満４０名）選抜した。各群はいずれも１日１回、試験食（生菌）又は対照食（プラセボ）を摂取した。摂取期間は新生児の体重が２ｋｇに到達した日までである。
試験例２
　試験例１の試験食（生菌）摂取群８９名、対照食（プラセボ）摂取群７９名それぞれに対し、１．５歳に到達した時点で、新版Ｋ式発達検査２００１を用い、適宜対応可能な検査法で発達指数を確認した。具体的には、姿勢・運動（Ｐ－Ｍ）、認知・適応（Ｃ－Ａ）、言語・社会（Ｌ－Ｓ）の領域を見て、総合的な見地から、全領域の発達年齢と発達指数を導き出した。実年齢に対する、得られた発達年齢のパーセントが発達指数となり、７０未満、７０以上８５未満、８５以上１００未満、１００以上に分類した。
　試験食（生菌）摂取群においては、被験者８９名のうち、発達指数７０未満が１２名、７０以上８５未満が１２名、８５以上１００未満が２５名、１００以上が４０名であった。すなわち、試験食（生菌）摂取群（被験者８９名）においては、発達指数７０未満の割合が１３％、７０以上８５未満が１３％、８５以上１００未満が２８％、１００以上が４５％であった。
　一方、対照食（プラセボ）摂取群においては、被験者７９名のうち、発達指数７０未満が１５名、７０以上８５未満が１７名、８５以上１００未満が２３名、１００以上が２４名であった。すなわち、対照食（プラセボ）摂取群（被験者７９名）においては、発達指数７０未満の割合が１９％、７０以上８５未満が２２％、８５以上１００未満が２９％、１００以上が３０％であった。
　試験食（生菌）摂取群と対照食（プラセボ）摂取群との間で、Ｕ検定を行ったところ、Ｐ＝０．０３８であり、両者には有意差があった。
　以上より、本発明の組成物及び用剤の新生児への所定期間の摂取又は投与により、１．５歳における発達指数が有意に向上することが判明した。
　次に、両群とも、出生体重１０００ｇ以上の被験者（試験食（生菌）摂取群４９名、対照食（プラセボ）摂取群３９名）を対象に、得られた発達指数を再度集計した。
　試験食（生菌）摂取群においては、被験者４９名のうち、発達指数７０未満が３名、７０以上８５未満が６名、８５以上１００未満が１０名、１００以上が３０名であった。すなわち、試験食（生菌）摂取群（被験者４９名）においては、発達指数７０未満の割合が６％、７０以上８５未満が１２％、８５以上１００未満が２０％、１００以上が６１％であった。
　一方、対照食（プラセボ）摂取群においては、被験者３９名のうち、発達指数７０未満が９名、７０以上８５未満が６名、８５以上１００未満が１０名、１００以上が１４名であった。すなわち、対照食（プラセボ）摂取群（被験者３９名）においては、発達指数７０未満の割合が２３％、７０以上８５未満が１５％、８５以上１００未満が２６％、１００以上が３５％であった。
　試験食（生菌）摂取群と対照食（プラセボ）摂取群との間で、Ｕ検定を行ったところ、Ｐ＝０．００９であり、両者には有意差があった。
　以上より、本発明の組成物及び用剤の新生児への所定期間の摂取又は投与により、特に出生体重が１０００ｇ以上の児においては、１．５歳における発達指数が有意に向上することが判明した。

Claims (10)

  1. 　乳酸菌及び／又はビフィズス菌を有効成分として含んでなる、新生児向けの脳機能改善用組成物。
  2. 　有効成分がビフィズス菌である、請求項１に記載の組成物。
  3. 　前記ビフィズス菌がビフィドバクテリウム・ビフィダム（Bifidobacterium bifidum）である請求項１又は２に記載の組成物。
  4. 　前記ビフィズス菌がビフィドバクテリウム・ビフィダムＯＬＢ６３７８菌株（Bifidobacterium bifidum、受託番号：ＮＩＴＥ　ＢＰ－３１）である、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 　前記ビフィズス菌が加熱処理された菌体である、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 　１日当たり１０8個以上の菌数の前記ビフィズス菌を１ヶ月以上連続して摂取させる、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 　食品である、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 　新生児向けの脳機能改善用組成物の製造のための、乳酸菌及び／又はビフィズス菌の使用。
  9. 　新生児の脳機能改善に使用するための乳酸菌及び／又はビフィズス菌。
  10. 　有効量の乳酸菌及び／又はビフィズス菌を、それを必要としている対象に摂取させるか、あるいは投与することを含んでなる、新生児の脳機能改善方法。
     
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