WO2017168024A1 - Compuestos con actividad antioxidante y sus usos - Google Patents

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WO2017168024A1
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dihydroxyphenyl
hydroxyphenyl
acetamide
urea
compound
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PCT/ES2017/070179
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Rosario GONZÁLEZ MUÑIZ
Marta Miguel Castro
Mª Jesús PÉREZ DE VEGA
Beatriz Balsera Paredes
Silvia MORENO FERNÁNDEZ
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Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic)
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    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring

Definitions

  • the present invention relates to polyphenolic compounds derived from amides and ureas and their use as antioxidants, in addition to pharmaceutical, cosmetic and food compositions, among others, which comprise them.
  • Antioxidants have a wide variety of applications in the industry. In food and cosmetics they are used as additives and preservatives, to maintain the quality of the products and extend their shelf life. Since antioxidants are chemical substances that protect cells, by neutralizing the damage caused by free radicals, they are also used in cosmetics to retard skin aging. They are added to fuels, lubricants and polymers to prevent oxidation. It is also known that cell damage caused by free radicals and reactive oxygen species are behind a wide variety of diseases, including different cardiovascular problems, neurodegenerative processes and cancer. There is numerous experimental evidence that antioxidants have beneficial effects on these pathologies (Wahlqvist, ML, Asia Pac J Clin A / ufr2013; 22 (2): 171-176).
  • Natural polyphenols come from the secondary metabolism of plants and chemically have at least one aromatic ring to which one or more hydroxyl groups are attached. They are classified into flavonoids, (flavonols, flavones, isoflavones, anthocyanins, proanthocyanidins, flavanones, etc.) not flavonoids (phenolic acids). Other compounds of polyphenolic nature are stilbenes, tannins, lignins and lignans. In recent years, natural polyphenols have gained great interest for their beneficial health properties, especially as antioxidant agents. (Scalbert, A. et al, Am J Clin Nutr 2005; 81 (suppl): 215S-7S.)
  • the present invention provides a family of compounds that possess high antioxidant capacity. Therefore, the compounds of the invention can be useful for the food and cosmetic industry as additives and preservatives, to maintain the quality of the products and extend their shelf life, also in the chemical industry in compositions such as fuels, lubricants or polymers to prevent oxidation.
  • antioxidants are chemical substances that protect cells, by neutralizing the damage caused by free radicals
  • the compounds of the invention are also useful in the cosmetic industry to retard skin aging, and in the pharmaceutical industry, since cell damage caused by free radicals and reactive oxygen species are behind a wide variety of diseases, including different cardiovascular problems (hypertension), metabolic syndrome (obesity, diabetes), inflammation, neurodegenerative processes and cancer.
  • a first aspect of the present invention relates to the use as an antioxidant of a compound of general formula (I) or any of its salts:
  • X represents CH 2 or NR 12 ;
  • R 12 independently represent hydrogen or optionally substituted aryl
  • R 2 to Rn independently represent hydrogen, -OH, -Oalkyl (CC 4 ) or alkyl (CC 4 );
  • n and m are each, independently 0 or 1;
  • any of the compounds defined above that is, those compounds that respond to the general formula (I), can also be referred to herein as "compound or compounds of the invention".
  • alkyl refers to a linear, unbranched saturated hydrocarbon chain having 1 to 4 carbon atoms, such as, for example, methyl, ethyl, n-propyl or n-butyl.
  • the alkyl groups may be optionally substituted by one or more substituents such as alkynyl, alkenyl, halogen, hydroxy, alkoxy, carboxyl, cyano, carbonyl, acyl, alkoxycarbonyl, amino, nitro or mercapto.
  • the alkyl group is methyl.
  • aryl refers in the present invention to an aromatic carbocyclic chain, having from 5 to 18 carbon atoms, being able to be single or multiple ring, in the latter case with separate and / or condensed rings.
  • the aryl group has 5 to 7 carbon atoms.
  • An example, not limiting, of aryl is a phenyl, benzyl, naphthyl, diphenyl, indenyl, phenanthryl or anthracil group.
  • the aryl radicals may be optionally substituted by one or more substituents that may be selected from alkyl, alkoxy or hydroxyl. More preferably the aryl group is a phenyl or benzyl group, optionally substituted by at least one -OH group.
  • R 2 to Rn independently represent hydrogen, -OH or -Oalkyl (CC 4 ), more preferably R 2 to Rn independently represent hydrogen, -OH or -OCH 3 .
  • At least one radical R 2 to R 6 is a group -OH and at least one radical R 7 to Rn is a group -OH, preferably at least one radical R 2 to R 6 is a group -OH and at least two radical R 7 to Rn is a -OH group.
  • R 6 and Rn are hydrogen.
  • it is hydrogen or aryl optionally substituted by at least one -OH group, preferably the aryl group is a phenyl or benzyl group optionally substituted by at least one -OH group.
  • X is CH 2 and in another preferred embodiment X is NR 12 , preferably R 12 is hydrogen or aryl optionally substituted by at least one -OH group, more preferably R 12 is hydrogen. More preferably, the compound of formula (I) is selected from:
  • the invention relates to the use of a compound of formula (I), as defined above or any of its salts, as preservatives or additives for manufacture of compositions in any industry, such as for the cosmetic, pharmaceutical, food or chemical industry.
  • compositions may comprise the compounds of formula (I) incorporated in sustained release systems.
  • Another aspect of the present invention relates to the use of a compound of general formula (I) described above as a food supplement.
  • Another aspect of the present invention relates to the cosmetic use of a compound of general formula (I) described above against skin aging.
  • Another aspect of the present invention relates to the use of a compound of general formula (I) described above for the preparation of a medicament, more preferably for the prevention or treatment of diseases related to oxidative stress, selected from among cardiovascular diseases. (such as without limitation to hypertension), metabolic syndrome (such as and not limited to obesity or diabetes), inflammation, neurodegenerative diseases and cancer.
  • Another aspect of the present invention relates to a compound of formula (II) or any of its salts
  • R represents hydrogen or optionally substituted aryl
  • R 2 to R 5 and R 7 to R 10 independently represent hydrogen, -OH, -Oalkyl (CC 4 ) or alkyl (CC 4 );
  • n is 0 or 1; preferably m is 0;
  • R 2 to R 5 and R 7 to R 10 independently represent hydrogen, -OH or -Oalkyl (CC 4 ), more preferably R 2 to R 5 and R 7 to R 10 independently represent hydrogen, -OH or -OCH 3 .
  • the compounds of general formula (II) it is hydrogen or aryl optionally substituted by at least one -OH group, and more preferably the aryl group is a phenyl or benzyl group optionally substituted by at least one -OH group.
  • the compounds of formula (II) are selected from: A / - (2,4-Dihydroxyphenyl) -2- (2 ', 5'-dihydroxyphenyl) acetamide,
  • Another aspect of the present invention relates to a compound of formula (III) or any of its salts
  • R 12 represents hydrogen or optionally substituted aryl
  • R 2 to R 5 and R 7 to R 10 independently represent hydrogen, -OH,
  • R 2 to R 5 and R 7 to R 10 independently represent hydrogen, -OH or -Oalkyl (CC 4 ), more preferably R 2 to R 5 and R 7 R 10 independently represent hydrogen, -OH or -OCH 3 .
  • R ⁇ and / or R 12 is hydrogen or aryl, optionally substituted by at least one -OH group.
  • R ⁇ and R 12 are hydrogen.
  • R ⁇ is aryl optionally substituted by at least one -OH group and R 12 is hydrogen.
  • the aryl group is a phenyl or benzyl group optionally substituted by at least one -OH group.
  • the compound of general formula (III) is selected from:
  • composition of the present invention relates to a composition comprising at least one compound of formula (II) or of formula (III) as described above.
  • the composition of the present invention can be a pharmaceutical, cosmetic, chemical composition (for example polymeric compositions, rubbers, lubricants or fuels) or food.
  • the composition is a pharmaceutical composition that further comprises a pharmaceutically acceptable carrier.
  • vehicle refers to a diluent, adjuvant or excipient with which the active substance is administered.
  • Such pharmaceutical vehicles may be sterile liquids, such as water and oils, including those of petroleum, animal, vegetable or synthetic origin, such as peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil and the like.
  • water or aqueous solutions of saline solution and aqueous solutions of dextrose and glycerol are used as vehicles, particularly for injectable solutions.
  • the compounds of the invention, of formula (II) or of formula (III), can also be incorporated into sustained release systems, preferably pharmaceutical or cosmetic.
  • sustained release is used in the conventional sense referring to a system of vehiculization of a compound that provides for the gradual release of said compound over a period of time and preferably, but not necessarily, with relatively constant levels of compound release at over a period of time.
  • vehiculization or sustained-release systems include, without limitation, liposomes, mixed liposomes, oleosomes, niosomes, etosomes, miliparticles, my ero particles, solid nanoparticles and lipid nanoparticles, nanostructured lipid supports, sponges, cyclodextrins, vesicles, micelles, mixed surfactant micelles, mixed phospholipid-surfactant micelles, microspheres, microspheres and nanospheres, lipospheres, millicapsules, microcapsules and nanocapsules, as well as in microemulsions and nanoemulsions, which can be added to achieve greater penetration of the active ingredient and / or improve their properties, in particular its pharmacokinetic and pharmacodynamic properties thereof.
  • Preferred vehiculization or sustained-release systems are liposomes, mixed micelles phospholipid tesioactive and microemulsions, more preferably water-in-oil microemulsions with internal reverse micelle structure.
  • Sustained release systems can be prepared by methods known in the state of the art, and the compositions containing them can be administered, for example, by oral, topical or transdermal administration, including adhesive patches, non-adhesive patches, occlusive patches. and microelectric patches.
  • the compounds of the present invention can also be adsorbed on solid organic polymers or solid mineral supports such as for example and without limitation talc, bentonite, silica, starch or maltodextrin among others.
  • compositions containing the compounds of the invention can also be incorporated into tissues, non-woven fabrics and medical devices that are in direct contact with the skin, so that they release the compounds of the invention either by biodegradation of the anchoring system to tissue, non-woven fabric or medical device or by their friction with the body, body moisture, skin pH or body temperature.
  • non-woven fabrics and fabrics can be used to make garments that are in direct contact with the body. Examples of fabrics, non-woven fabrics, garments, medical devices and means of immobilization of the compounds thereto, among which are the vehiculization systems and / or the sustained release systems described above, can be found described in the literature. and are known in the state of the art [Schaab CK (1986) HAPPI May 1986; Nelson G. (2002) Int. J.
  • Fabrics, non-woven fabrics, garments and sanitary products preferred are bandages, gauze, t-shirts, socks, socks, underwear, girdles, gloves, diapers, compresses, dressings, bedspreads, wipes, adhesive patches, non-adhesive patches, occlusive patches , microelectric patches and / or facial masks.
  • the compounds and pharmaceutical compositions of this invention can be used alone or together with other drugs or active ingredients to provide a combination therapy.
  • the other drugs or active ingredients may be part of the same pharmaceutical composition, or be provided as a separate pharmaceutical composition, for administration at the same time or at a different time.
  • Examples of pharmaceutical compositions include any solid composition (tablets, pills, capsules, granules, etc.) or liquid (solutions, suspensions or emulsions) for oral, topical or parenteral administration.
  • the salts mentioned above will be physiologically and pharmaceutically, food or cosmetically acceptable salts.
  • the amide derivatives 22-31 were prepared by reacting the aniline conveniently substituted with the corresponding phenylacetic acid in DCM, using as coupling agents 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDC HCI) and 1- hydroxybenzotriazole (HOBt), in the presence of N, N- diisopropylethylamine (DIEA) as a base (Scheme 1) and according to the following procedure:
  • HPLC-MS analyzes for all compounds were performed on a Waters 2695 device, with a Sunfire C18 reverse phase column (4.6 ⁇ 50 mm, 3.5 ⁇ ) and connected to a Waters Micromass ZQ spectrometer. The flow used was 1 mL / min and as eluents mixtures of 0.1% solution of HCOOH in CH 3 CN (A) and 0.1% solution of HCOOH in H 2 0 (B) were used.
  • ORAC Oxygen Radical Absorbance Capacity
  • This assay measures the ability of antioxidants in a sample to neutralize peroxyl radicals, originating from the thermal decomposition of 2,2'-azo bis- (2-methylpropionamidine) dihydrochloride (AAPH) (Sigma- Aldrich) and that causes the oxidation of fluorescein that acts as a substrate (Scheme 4).
  • AAPH 2,2'-azo bis- (2-methylpropionamidine) dihydrochloride
  • fluorescein that acts as a substrate
  • Scheme 4 6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid (Trolox) (Sigma-Aldrich), a soluble analogue of vitamin E., was used as the reference antioxidant.
  • AAPH, trolox and samples were diluted in phosphate buffer (75 mM, pH 7.4).
  • the trolox was diluted to obtain different concentrations (0.2-2 nmol) with which a reference calibration curve was constructed.
  • AAPH and trolox solutions were prepared daily.
  • a stock solution of fluorescein (1.17 mM) was also prepared in the same buffer, which was stored in the dark at 4 ° C for 4 weeks. The reaction was carried out in a final volume of 200 ⁇ (20 ⁇ of the corresponding sample, 120 ⁇ of fluorescein and 60 ⁇ of AAPH).
  • fo is the initial fluorescence reading at 0 minutes and fi is the fluorescence reading after i minutes.
  • FLUORESCENT Scheme 4 Simplified schematic of the oxidation process of the fluorescein by the peroxyl radicals produced by thermal decomposition of 2,2'-azo bis- (2- methylpropionamidine) dihydrochloride (AAPH). Taken from Ou et al., 2001.

Abstract

La invención se refiere a compuestos polifenólicos derivados de amida y urea y su uso como antioxidantes, además de composiciones farmacéuticas, cosméticas y alimentarias, entre otras,que los comprenden.

Description

COMPUESTOS CON ACTIVIDAD ANTIOXIDANTE Y SUS USOS
DESCRIPCIÓN La presente invención se refiere a unos compuestos polifenólicos derivados de amidas y ureas y su uso como antioxidantes, además de las composiciones farmacéuticas, cosméticas y alimentarias, entre otras, que los comprenden.
ESTADO DE LA TÉCNICA
Los antioxidantes tienen una gran variedad de aplicaciones en la industria. En alimentación y cosmética se utilizan como aditivos y conservantes, para mantener la calidad de los productos y ampliar su vida útil. Puesto que los antioxidantes son sustancias químicas que protegen a las células, al neutralizar los daños producidos por los radicales libres, también se utilizan en cosmética para retardar el envejecimiento de la piel. Se agregan a combustibles, lubricantes y polímeros para prevenir su oxidación. Se conoce también que los daños celulares causados por radicales libres y especies reactivas de oxígeno están detrás de una gran variedad de enfermedades, incluyendo diferentes problemas cardiovasculares, procesos neurodegenerativos y cáncer. Existen numerosas evidencias experimentales de que los antioxidantes ejercen efectos beneficiosos sobre estas patologías (Wahlqvist, ML, Asia Pac J Clin A/ufr2013; 22 (2): 171 -176).
Los polifenoles naturales provienen del metabolismo secundario de las plantas y químicamente tienen al menos un anillo aromático al que están unidos uno o más grupos hidroxilo. Se clasifican en flavonoideos, (flavonoles, flavonas, isoflavonas, antocianos, proantocianidinas, flavanonas, etc.) no flavonoideos (ácidos fenólicos). Otros compuestos de naturaleza polifenólica son estilbenos, taninos, ligninas y lignanos. En los últimos años los polifenoles naturales han cobrado gran interés por sus propiedades beneficiosas para la salud, sobre todo como agentes antioxidantes. (Scalbert, A. et al, Am J Clin Nutr 2005; 81 (suppl):215S-7S.)
Debido a la gran variedad de aplicaciones posibles, es necesario encontrar nuevos compuestos que posean alta capacidad antioxidante y que su potencia como antioxidante sea comparable o superior a la de otros compuestos descritos anteriormente, como por ejemplo el hidroxitirosol, que es un componente del aceite de oliva, considerado uno de los antioxidantes más potentes conocidos, o el resveratrol presente en las uvas y el vino, también con alta capacidad antioxidante. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona una familia de compuestos que poseen alta capacidad antioxidante. Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden resultar útiles para la industria de la alimentación y cosmética como aditivos y conservantes, para mantener la calidad de los productos y ampliar su vida útil, también en la industria química en composiciones como combustibles, lubricantes o polímeros para prevenir su oxidación. Además, como los antioxidantes son sustancias químicas que protegen a las células, al neutralizar los daños producidos por los radicales libres, los compuestos de la invención son también útiles en la industria cosmética para retardar el envejecimiento de la piel, y en la industria farmacéutica, ya que los daños celulares causados por radicales libres y especies reactivas de oxígeno están detrás de una gran variedad de enfermedades, incluyendo diferentes problemas cardiovasculares (hipertensión), síndrome metabólico (obesidad, diabetes), inflamación, procesos neurodegenerativos y cáncer.
Un primer aspecto de la presente invención se refiere al uso como antioxidante de un compuesto de fórmula general (I) o cualquiera de sus sales:
Figure imgf000003_0001
(I)
donde:
X representa CH2 o NR12;
y R12 representan independientemente hidrógeno o arilo opcionalmente sustituido; R2 a Rn representan de manera independientemente hidrógeno, -OH, -Oalquilo (C C4) o alquilo (C C4);
n y m son cada uno, de manera independiente 0 ó 1 ;
con la condición de que al menos un radical R2 a Rn es un grupo -OH. Según la presente memoria, cualquiera de los compuestos definidos anteriormente, es decir, aquellos compuestos que responden a la fórmula general (I), pueden ser igualmente referidos en esta memoria como "compuesto o compuestos de la invención".
El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturada lineal, no ramificada, que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, como por ejemplo metilo, etilo, n- propilo o n-butilo. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como alquinilo, alquenilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro o mercapto. Preferiblemente el grupo alquilo es metilo.
El término "arilo" se refiere en la presente invención a una cadena carbocíclica aromática, que tiene de 5 a 18 átomos de carbono, pudiendo ser de anillo único ó múltiple, en este último caso con anillos separados y/o condensados. Preferentemente el grupo arilo tiene de 5 a 7 átomos de carbono Un ejemplo, no limitante, de arilo es un grupo fenilo, bencilo, naftilo, difenilo, indenilo, fenantrilo o antracilo. Los radicales arilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se pueden seleccionar de entre alquilo, alcoxilo o hidroxilo. Más preferiblemente el grupo arilo es es un grupo fenilo o bencilo, opcionalmente sustituido por al menos un grupo -OH.
En una realización preferida, R2 a Rn representan de manera independientemente hidrógeno, -OH o -Oalquilo (C C4), más preferiblemente R2 a Rn representan de manera independientemente hidrógeno, -OH o -OCH3.
En otra realización preferida, al menos un radical R2 a R6 es un grupo -OH y al menos un radical R7 a Rn es un grupo -OH, preferiblemente al menos un radical R2 a R6 es un grupo -OH y al menos dos radical R7 a Rn es un grupo -OH. En otra realización preferida, R6 y Rn son hidrógeno.
En otra realización preferida, es hidrógeno o arilo opcionalmente sustituido por al menos un grupo -OH, preferiblemente el grupo arilo es un grupo fenilo o bencilo opcionalmente sustituido por al menos un grupo -OH.
En otra realización preferida, n es 0 y/o m es 0. En otra realización preferida, X es CH2 y en otra realización preferida X es NR12, preferiblemente R12 es hidrógeno o arilo opcionalmente sustituido por al menos un grupo -OH, más preferiblemente R12 es hidrógeno. Más preferiblemente, el compuesto de fórmula (I) se selecciona de entre:
A/-(2,4-Dihidroxifenil)-2-(2',5'-dihidroxifenil)acetamida,
2-(2',4'-Dihidroxifenil)-/V-(2,5-dihidroxifenil)acetamida,
2-(2',5'-Dihidroxifenil)-/V-(4-hidroxifenil)acetamida,
A/-(2,5-Dihidroxifenil)-2-(2',5'-dihidroxifenil)acetamida,
A/-(2,4-Dihidroxifenil)-2-(2',4'-dihidroxifenil)acetamida,
2-(2',5'-Dihidroxifenil)-/V-(3,4-dihidroxifenil)acetamida,
2-(3',4'-Dihidroxifenil)-/V-(4-hidroxifenil)acetamida,
2-(2',4'-Dihidroxifenil)-/V-(4-hidroxifenil)acetamida,
2-(2',5'-Dihidroxifenil)-/\/,A/-bis(4-hidroxifenil)acetamida,
/\/-(2',5'-dihidroxibencil)-2-(2",5"-dihidroxifenil)-/\/-(4-Hidroxifenil)acetamida,
A/-(2,4-Dihidroxifenil)-/\/'-(2',5'-dihidroxifenil)urea,
A/-(2,5-Dihidroxifenil)-/\/-(4'-hidroxifenil)urea,
A/-(2,5-Dihidroxifenil)- A/-(3',4'-dihidroxifenil)urea,
A/-(3,4-Dihidroxifenil)-/\/-(4'-hidroxifenil)urea,
A/,A/-bis(4-Hidroxifenil)urea,
A/,A/-bis(2,5-Dihidroxifenil)urea,
A/,A/-bis(4-Hidroxifenil)-N'-(4-hidroxifenil)urea y
A/-(2',5'-Dihidroxibencil)- A/'-(2",5"-dihidroxifenil)-A/-(4-hidroxifenil)urea.
Teniendo en cuenta la actividad antioxidante de los compuestos de la invención, en una realización preferida, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), según se ha definido anteriormente o cualquiera de sus sales, como conservantes o aditivos para la fabricación de composiciones en cualquier industria, como por ejemplo para la industria cosmética, farmacéutica, alimentaria o química. Estas composiciones pueden comprender los compuestos de fórmula (I) incorporados en sistemas de liberación sostenida.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (I) descrito anteriormente como complemento alimenticio.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso cosmético de un compuesto de fórmula general (I) descrito anteriormente contra el envejecimiento de la piel. Otro aspecto más de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (I) descrito anteriormente para la elaboración de un medicamento, más preferiblemente para la prevención o el tratamiento de enfermedades relacionadas con el estrés oxidativo, seleccionadas de entre enfermedades cardiovasculares (como por ejemplo y sin limitarse a hipertensión), síndrome metabólico (como por ejemplo y sin limitarse a obesidad o diabetes), inflamación, enfermedades neurodegenerativas y cáncer.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (II) o cualquiera de sus sales
Figure imgf000006_0001
(II)
donde:
R representa hidrógeno o arilo opcionalmente sustituido;
R2 a R5 y R7 a R10 representan de manera independientemente hidrógeno, -OH, -Oalquilo (C C4) o alquilo (C C4);
m es 0 o 1 ;, preferiblemente m es 0;
con la condición de que al menos tres radicales seleccionados de R2 a R5 y R7 a R10 son un grupo -OH,
y con la condición de que los siguientes compuestos:
N-(2,5-Dihidroxifenil)-2-(2',5'-dihidroxifenil)acetamida,
N-(2,5-Dihidroxifenil)-3-(2',5'-dihidroxifenil)propanamida,
N-(3,4-Dihidroxifenil)-2-(3',4'-dihidroxifenil)acetamida,
N-(3,4-Dihidroxifenil)-3-(3',4'-dihidroxifenil)propanamida, y
N-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-3-(3',4'-dihidroxifenil)propanamida,
están excluidos.
En una realización preferida de los compuestos de fórmula general (II), R2 a R5 y R7 a R10 representan de manera independientemente hidrógeno, -OH o -Oalquilo (C C4), más preferiblemente R2 a R5 y R7 a R10 representan de manera independientemente hidrógeno, -OH o -OCH3.
En otra realización preferida de los compuestos de fórmula general (II), es hidrógeno o arilo opcionalmente sustituido por al menos un grupo -OH, y más preferiblemente el grupo arilo es un grupo fenilo o bencilo opcionalmente sustituido por al menos un grupo -OH.
En otra realización preferida, los compuestos de fórmula (II) se seleccionan de entre: A/-(2,4-Dihidroxifenil)-2-(2',5'-dihidroxifenil)acetamida,
2-(2',4'-Dihidroxifenil)-/V-(2,5-dihidroxifenil)acetamida,
2-(2',5'-Dihidroxifenil)-/V-(4-hidroxifenil)acetamida,
A/-(2,4-Dihidroxifenil)-2-(2',4'-dihidroxifenil)acetamida,
2-(2',5'-Dihidroxifenil)-/V-(3,4-dihidroxifenil)acetamida,
2-(3',4'-Dihidroxifenil)-/V-(4-hidroxifenil)acetamida,
2-(2',4'-Dihidroxifenil)-/V-(4-hidroxifenil)acetamida,
2-(2',5'-Dihidroxifenil)-/\/,A/-bis(4-hidroxifenil)acetamida y
A/-(2',5'-dihidroxibencil)-2-(2",5"-dihidroxifenil)-/\/-(4-Hidroxifenil)acetamida.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (III) o cualquiera de sus sales
Figure imgf000007_0001
(III)
donde:
y R12 representa hidrógeno o arilo opcionalmente sustituido;
R2 a R5 y R7 a R10 representan de manera independientemente hidrógeno, -OH,
-Oalquilo (C C4) o alquilo (C C4);
con la condición de que al menos tres radicales seleccionados de R2 a R5 y R7 a R10 son un grupo -OH,
y con la condición de que los siguientes compuestos:
A/-(2,4-Dihidroxifenil)-N'-(4'-hidroxifenil)urea,
A/,A/-bis(2,3-Dihidroxifenil)urea y A/,A/-bis(3,4-Dihidroxifenil)urea,
están excluidos.
En una realización preferida del compuesto de fórmula general (III), R2 a R5 y R7 a R10 representan de manera independientemente hidrógeno, -OH o -Oalquilo (C C4), más preferiblemente R2 a R5 y R7 a R10 representan de manera independientemente hidrógeno, -OH o -OCH3.
En otra realización preferida del compuesto de fórmula general (III), R^ y/o R12 es hidrógeno o arilo, opcionalmente sustituido por al menos un grupo -OH. En otra realización preferida, R^ y R12 son hidrógeno. En otra realización más, R^ es arilo opcionalmente sustituido por al menos un grupo -OH y R12 es hidrógeno. Preferiblemente el grupo arilo es un grupo fenilo o bencilo opcionalmente sustituido por al menos un grupo -OH.
En otra realización preferida el compuesto de fórmula general (III) se selecciona de entre:
A/-(2,4-Dihidroxifenil)-/\/-(2',5'-dihidroxifenil)urea,
A/-(2,5-Dihidroxifenil)-/\/-(4'-hidroxifenil)urea,
A/-(2,5-Dihidroxifenil)- A/-(3',4'-dihidroxifenil)urea,
A/-(3,4-Dihidroxifenil)-/\/-(4'-hidroxifenil)urea,
A/,A/-bis(2,5-Dihidroxifenil)urea,
A/,A/-bis(4-Hidroxifenil)-N'-(4-hidroxifenil)urea y
A/-(2',5'-Dihidroxibencil)- A/'-(2",5"-dihidroxifenil)-A/-(4-hidroxifenil)urea.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición que comprende al menos un compuesto de fórmula (II) o de fórmula (III) según se han descrito anteriormente. La composición de la presente invención puede ser una composición farmacéutica, cosmética, química (por ejemplo composiciones poliméricas, cauchos, lubricantes o combustibles) o alimentaria.
En una realización particular la composición es una composición farmacéutica que además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término "vehículo" se refiere a un diluyente, adyuvante o excipiente con el que se administra el principio activo. Tales vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluyendo aquellos de origen del petróleo, animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Se emplean preferiblemente como vehículos agua o disoluciones acuosas de solución salina y disoluciones acuosas de dextrosa y glicerol, particularmente para las disoluciones inyectables.
Los compuestos de la invención, de fórmula (II) o de fórmula (III), también se pueden incorporar en sistemas de liberación sostenida, preferiblemente farmacéuticos o cosméticos.
El término "liberación sostenida" se utiliza en sentido convencional refiriéndose a un sistema de vehiculización de un compuesto que proporciona la liberación gradual de dicho compuesto durante un período de tiempo y preferiblemente, aunque no necesariamente, con niveles de liberación del compuesto relativamente constantes a lo largo de un período de tiempo. Ejemplos de sistemas de vehiculización o de liberación sostenida incluyen, sin sentido limitativo, liposomas, liposomas mixtos, oleosomas, niosomas, etosomas, milipartículas, mi ero partículas, nanopartículas y nanopartículas sólidas lipídicas, soportes lipidíeos nanoestructurados, esponjas, ciclodextrinas, vesículas, micelas, micelas mixtas de tensioactivos, micelas mixtas fosfolípido-tensioactivo, miliesferas, microesferas y nanoesferas, lipoesferas, milicápsulas, microcápsulas y nanocápsulas, así como en microemulsiones y nanoemulsiones, los cuales se pueden añadir para conseguir una mayor penetración del principio activo y/o mejorar sus propiedades, en particular sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del mismo. Sistemas de vehiculización o de liberación sostenida preferidos son liposomas, micelas mixtas fosfolípido tesioactivo y microemulsiones, más preferentemente microemulsiones de agua en aceite con estructura interna de micela inversa.
Los sistemas de liberación sostenida pueden prepararse mediante los métodos conocidos en el estado de la técnica, y las composiciones que los contienen pueden administrarse, por ejemplo, por administración oral, tópica o transdérmica, incluyendo los parches adhesivos, los parches no adhesivos, parches oclusivos y los parches microeléctricos. Los compuestos de la presente invención también pueden adsorberse sobre polímeros orgánicos sólidos o soportes minerales sólidos como por ejemplo y sin sentido limitativo talco, bentonita, sílice, almidón o maltodextrina entre otros. Las composiciones que contienen los compuestos de la invención también pueden incorporarse a tejidos, tejidos-no-tejidos (non-woven) y productos sanitarios que estén en contacto directo con la piel, de modo que liberen los compuestos de la invención bien por biodegradación del sistema de anclaje al tejido, tejido-no-tejido o producto sanitario o bien por la fricción de estos con el cuerpo, por la humedad corporal, por el pH de la piel o por la temperatura corporal. Asimismo, los tejidos y los tejidos-no- tejidos pueden emplearse para la confección de prendas que estén en contacto directo con el cuerpo. Ejemplos de tejidos, tejidos-no-tejidos, prendas, productos sanitarios y medios de inmovilización de los compuestos a ellos, entre los que se encuentran los sistemas de vehiculización y/o los sistemas de liberación sostenida descritos anteriormente, pueden encontrarse descritos en la literatura y son conocidos en el estado de la técnica [Schaab C.K. (1986) HAPPI May 1986; Nelson G. (2002) Int. J. Pharm. 242: 55-62; "Biofunctional Textiles and the Skin" (2006) Curr. Probl. Dermatol. v.33, Hipler U.C. y Elsner P., eds. S. Karger AG, Basel, Switzerland; Malcom R.K. et al. (2004) J. Cont. Reléase 97: 313-320]. Tejidos, tejidos-no-tejidos, prendas y productos sanitarios preferidos son vendas, gasas, camisetas, calcetines, medias, ropa interior, fajas, guantes, pañales, compresas, apositos, cubrecamas, toallitas, parches adhesivos, parches no adhesivos, parches oclusivos, parches microeléctricos y/o mascarillas faciales. Los compuestos y composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser empleados solos o junto con otros fármacos o principios activos para proporcionar una terapia combinada. Los otros fármacos o principios activos pueden formar parte de la misma composición farmacéutica, o ser proporcionados como una composición farmacéutica separada, para su administración al mismo tiempo o en un momento diferente. Ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen cualquier composición sólida (comprimidos, pildoras, cápsulas, gránulos, etc.) o líquida (disoluciones, suspensiones o emulsiones) para la administración oral, tópica o parenteral. Para uso farmacéutico, alimentario o cosmético, las sales mencionadas anteriormente serán sales fisiológica y farmacéuticamente, alimentariamente o cosméticamente aceptables. A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
EJEMPLOS
A continuación se ilustrará la invención mediante unos ensayos realizados por los inventores, que ponen de manifiesto la efectividad del producto de la invención.
Síntesis de los compuestos 1 a 10
Figure imgf000011_0001
22-31
Figure imgf000011_0002
1 -10
Esquema 1
Los derivados de amida 22-31 se prepararon mediante reacción de la anilina convenientemente sustituida con el correspondiente ácido fenilacético en DCM, utilizando como agentes de acoplamiento clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC HCI) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), en presencia de N,N- diisopropiletilamina (DIEA) como base (Esquema 1) y según el siguiente procedimiento:
Procedimiento General A. Preparación de amidas metoxiladas. A una disolución de la anilina o benzilamina convenientemente sustituida (1 ,52 mmol) en CH2CI2 (15 ml_), se le añade el correspondiente ácido fenilacético (1 ,52 mmol), HOBt (0,22 g, 1 ,68 mmoles), DIEA (0, 198 g, 1 ,52 mmoles). La disolución se enfría en un baño de hielo, y se le añade EDC HCI (0,35 g, 1 ,83 mmoles). Se mantiene el baño de hielo durante 2 horas y después se deja que alcance temperatura ambiente. Tras 12 horas de agitación a temperatura ambiente se realizan extracciones con ácido cítrico 10% y NaC03H 10%. La fase orgánica se lava con agua y disolución saturada de NaCI. Se seca sobre MgS04 y se evapora el disolvente a sequedad. El residuo resultante se cristaliza de MeOH.
El tratamiento posterior con BBr3 condujo a las correspondientes amidas hidroxiladas, compuestos 1 a 10 mediante el siguiente procedimiento:
Procedimiento General B. Desprotección de grupos metoxilo. A una disolución del correspondiente producto metoxi sustituido (1 equivalente) en CH2CI2 seco, previamente enfriada a 0 °C, y bajo atmósfera de argón, se adiciona lentamente una disolución 1 M de BBr3 en CH2CI2 (2 equivalentes por heteroátomo). La mezcla de reacción se mantiene con agitación a temperatura ambiente hasta total desprotección de los grupos metoxilo (HPLC-MS). A continuación se añade H20 y CH2CI2 y el precipitado formado se separa por filtración y se lava con H20 y CH2CI2. Si no precipita, se añade AcOEt, se separan las fases y se seca sobre Na2S04. Cuando la pureza no es lo suficientemente alta, se purifica en columna de cromatografía.
Los análisis de HPLC-MS para todos los compuestos se realizaron en un equipo Waters 2695, con una columna de fase reversa Sunfire C18 (4,6 χ 50 mm, 3,5 μηι) y conectado a un espectrómetro Waters Micromass ZQ. El flujo utilizado fue de 1 mL/min y como eluyentes se utilizaron mezclas de disolución al 0,1 % de HCOOH en CH3CN (A) y disolución al 0,1 % de HCOOH en H20 (B).
EJEMPLO 1
N-(2,4-Dimetoxifenil)-2-(2',5'-dimetoxifenil)acetamida (22)
Figure imgf000013_0001
Procedimiento General A. Sólido cristalino gris. Rdto. 81 %. (P.f.: 103-105°C, MeOH). HPLC (Sunfire): tR = 8.93 min (gradiente de 15 a 95% de A en B en 10 min). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) δ: 3.60 (s, 2H, CH2), 3.70 (s, 3H, OMe), 3.72 (s, 3H, OMe), 3.77 (s, 3H, OMe), 3.80 (s, 3H, OMe), 6.46 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.6 Hz, 4'-H), 6.60 (d, 1 H, J = 2.6 Hz, 6'-H), 6.81 (dd, 1 H, J = 8.9, 3.0 Hz, 5-H), 6.87 (d, 1 H, J = 3.0 Hz, 3-H), 6.93 (d, 1 H, J = 8.9 Hz, 6-H), 7.80 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, 3'-H), 8.84 (s, 1 H, NH) ppm. 13C-RMN (100 MHz, DMSO-de) δ: 38.3 (CH2), 55.3 (OMe), 55.4 (OMe), 55.8 (OMe), 55.9 (OMe), 98.7 (C-3), 104.0 (C-5), 1 11.7 (C-3'), 1 12.3 (C-4'), 1 16.9 (C-6'), 120.7 (C-6), 122.1 (C- 1), 125.1 (C-1 '), 150.4 (C), 151.1 (C), 153.0 (C), 156.3 (C), 168.4 (CO) ppm. EM (ES+): m/z 332.4 (M+H)+, 354.5 (M+Na)+.
-(2,4-Dihidroxifenil)-2-(2',5'-dihidroxifenil)acetamida (1)
Figure imgf000013_0002
Procedimiento General B. Sólido rojizo. Rdto. 41 %. Precipitado con Et20. (P.f.:178- 180°C). HPLC: tR= 6.06 min (gradiente de 15 a 95% de A en B en 10 min). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) δ: 3.51 (s, 2H, CH2), 6.15 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.5 Hz, 4'-H), 6.29 (d, 1 H, J = 2.6 Hz, 6'-H), 6.48 (dd, 1 H, J = 8.5, 2.9 Hz, 5-H), 6.59 (d, 1 H, J = 2.9 Hz, 3-H), 6.63 (d, 1 H, J = 8.5 Hz, 6-H), 7.47 (d, 1 H, J = 8.6 Hz, 3'-H), 8.67 (s, 1 H, NH), 9.01 (s, 1 H, OH), 9.03 (s, 1 H, OH), 9.08 (s, 1 H, OH), 9.64 (s, 1 H, OH) ppm. 13C-NMR (75 MHz, DMSO-de) δ: 38.2 (CH2), 102.9 (C-3), 105.6 (C-5), 1 14.2 (C-6'), 115.8 (C-4'), 1 17.2 (C- 1), 1 18.3 (C-3'), 122.5 (C-1 '), 122.8 (C-6), 147.7 (C), 148.7 (C), 149.8 (C), 154.5 (C), 169.5 (CO) ppm. EM (ES+): m/z 276.4 (M+H)+.
EJEMPLO 2
-(2',4'-Dimetoxifenil)-N-(2,5-dimetoxifenil)acetamida (23)
Figure imgf000013_0003
Procedimiento General A. Sólido cristalino gris. Rdto. 77%. (P.f.: 117-119°C, MeOH). HPLC: tR = 9.48 min (gradiente de 15 a 95% de A en B en 10 min). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) δ: 3.58 (s, 2H, CH2), 3.65 (s, 3H, OMe), 3.76 (s, 6H, OMe), 3.82 (s, 3H, OMe), 6.51 (dd, 1 H, J = 8.3, 2.4 Hz, 4'-H), 6.57 (dd, 1 H, J = 8.9, 3.0 Hz, 5-H), 6.60 (d, 1 H, J = 2.4 Hz, 6'-H), 6.92 (d, 1 H, J = 8.9 Hz, 6-H), 7.14 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, 3'-H), 7.78 (d, 1 H, J = 3.0 Hz, 3-H), 8.81 (s, 1 H, NH) ppm. 13C-NMR: (75 MHz, DMSO-d6) δ: 38.2 (CH2), 55.2 (OMe), 55.3 (OMe), 55.6 (OMe), 56.3 (OMe), 98.4 (C-3), 104.8 (C-5), 106.6 (C-1), 107.3 (C-6'), 1 11.6 (C-4'), 1 15.8 (C-5'), 128.4 (C-1 '), 131.3 (C-6), 142.4 (C), 153.0 (C), 157.6 (C), 159.8 (C), 169.4 (CO) ppm. EM (ES+): m/z 332.4 (M+H)+, 354.5 (M+Na)+.
2-( ',4'-Dihidroxifenil)-N-(2,5-dihidroxifenil)acetamida (2)
Figure imgf000014_0001
Procedimiento General B. Sólido rojizo. Rdto. 44%. Precipitado con Et20. (P.f.:77- 79°C). HPLC: tR= 2.50 min (gradiente de 15 a 95% de A en B en 10 min). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) δ: 1.91 (s, 2H, CH2), 6.19 (dd, 1 H, J = 8.2, 2.3 Hz, 4'-H), 6.27 (dd, 1 H, J = 8.5, 2.9 Hz, 5-H), 6.33 (d, 1 H, J = 2.3 Hz, 6'-H), 6.58 (d, 1 H, J = 8.5 Hz, 6- H), 6.93 (d, 1 H, J = 8.2 Hz, 3'-H), 7.49, (d, 1 H, J = 2.9 Hz, 3-H), 8.70 (sa, 1 H, OH), 8.78 (s, 1 H, NH) 9.03 (sa, 1 H, OH), 9.19 (sa, 1 H, OH), 9.61 (sa, 1 H, OH) ppm. 13C-NMR (75 MHz, DMSO-de) δ: 38.3 (CH2), 102.9 (C-3), 106.4 (C-6'), 107.3 (C-5), 109.8 (C-1), 1 12.4 (C-4'), 1 15.4 (C-3'), 127.1 (C-1 '), 131.4 (C-6), 138.8 (C), 149.8 (C), 156.0 (C), 157.5 (C), 170.0 (CO) ppm. EM (ES+): m/z 276.4 (M+H)+.
EJEMPLO 3
-(2',5'-Dimetoxifenil)-N-(4-metoxifenil)acetamida (24)
Figure imgf000014_0002
Procedimiento General A. Sólido cristalino blanco. Rdto. 50%. (P.f.:145-146°C, MeOH). HPLC: tR = 4.29 min (gradiente de 15 a 95% de A en B en 5 min). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ: 3.70 (s, 2H, CH2), 3.79 (s, 3H, OMe), 3.80 (s, 3H, OMe), 3.91 (s, 3H, OMe), 6.85 (m, 3H, 3,4, 4'-H), 6.91 (m, 2H, 3-H, 5-H), 7.37 (d, 2H, J = 8.6 Hz, 2- H.6-H), 7.76 (sa, 1 H, NH) ppm. 13C-NMR: (75 MHz, CDCI3) δ: 40.2 (CH2), 55.5 (OMe), 55.8 (OMe), 56.2 (OMe), 1 12.1 (C-2'), 1 13.6 (C-4'), 1 14.1 (C-3, C-5), 1 17.1 (C-6'), 121.6 (C-2, C-6), 124.2 (C-1 '), 131.4 (C-1), 151.2 (C), 154.0 (C), 156.3 (C), 169.6 (CO) ppm. EM (ES+): m/z 302.28 (M+H)+.
-(2',5'-Dihidroxifenil)-N-(4-hidroxifenil)acetamida (3)
Figure imgf000015_0001
Procedimiento General B. Sólido blanco liofilizado. Purificado en columna, AcOEt-Hex (1 :2 a 3: 1). Rdto. 79%. (P.f.:185-187°C d). HPLC: tR = 2.17 min (gradiente de 15 a 95% de A en B en 5 min). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.46 (s, 2H, CH2), 6.45 (dd, 1 H, J = 8.3, 2.9 Hz, 4'-H), 6.58 (d, 1 H, J = 2.8 Hz, 6'-H), 6.59 (d, 1 H, J = 8.6 Hz, 3'-H), 6.68 (d, 2H, J = 8.8 Hz, 3-H.5-H), 7.37 (d, 1 H, J = 8.6 Hz, 2-H.6-H), 8.63 (sa, 1 H, OH), 8.84 (sa, 1 H, OH), 9.16 (sa, 1 H.NH), 9.80 (s, 1 H.OH) ppm. 13C-NMR: (75 MHz, DMSO-d6) δ: 38.0 (CH2), 1 13.9 (C-4'), 1 15.0 (C-3,C-5), 1 15.6 (C-3'), 1 17.1 (C-6'), 120.9 (C-2, C-6), 123.2 (C-1 '), 130.9 (C-1), 147.7 (C), 149.7 (C), 153.24 (C), 169.0 (CO) ppm. EM (ES+): m/z 260.33 (M+H)+.
EJEMPLO 4
N-(2,5-Dimetoxifenil)-2-(2',5'-dimetoxifenil)acetamida (25)
Figure imgf000015_0002
Procedimiento General A. Sólido cristalino blanco. Rdto. 65%. (P.f.:109-11 1°C, MeOH). HPLC: tR = 4.82 min (gradiente de 15 a 95% de A en B en 5 min). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ: 3.74 (s, 2H, CH2), 3.79 (s, 6H, OMe), 3.80 (s, 3H, OMe), 3.92 (s, 3H, OMe), 6.55 (dd, 1 H, J = 8.3, 3.1 Hz, 4-H), 6.77 (d, 1 H, J = 8.9 Hz, 3'-H), 6.88 (M, 3H, 3,4',6'-H), 8.15 (d, 1 H, J = 3.1 Hz, 6-H), 8.55 (sa, 1 H, NH) ppm. 13C-NMR: (75 MHz, CDCI3) δ: 40.8 (CH2), 55.9 (OMe), 56.9 (OMe), 56.5 (OMe), 105.8 (C-6), 108.4 (C-3 ), 1 11.0 (C-4), 1 11.5 (C-3'), 1 13.6 (C-4'), 1 17.0 (C-6'), 124.4 (C-1 '), 128.9 (C-1), 142.1 (C), 151.1 (C), 153.9 (C), 154.0 (C), 169.3 (CO) ppm. EM (ES+): m/z 332.35 (M+H)+. N-(2,5-Dihidroxifenil)-2-(2',5'-dihidroxifenil)acetamida (4) OH OH
OH OH
Procedimiento General B. Sólido liofilizado rosáceo. Purificado en columna, AcOEt- Hex (1 : 1 a 4: 1). Rdto. 79%. (P.f.:204-207°C d). HPLC: tR = 2.24 min (gradiente de 15 a 95% de A en B en 5 min). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.53 (s, 2H, CH2), 6.28 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.9 Hz, 4-H), 6.49 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.9 Hz, 4'-H), 6.60 (m, 2H, 3'-H,6'-H), 8.65 (d, 1 H, J = 8.6 Hz, 3-H), 7.48 (d, 1 H, J = 2.9 Hz, 6-H), 8.71 (s, 1 H, OH), 8.73 (s, 1 H, OH), 8.95 (s, 1 H, NH), 0.03 (s, 1 H, OH), 9.07 (sa, 1 H, OH) ppm. 13C-NMR: (75 MHz, DMSO-d6) δ: 39.8 (CH2), 107.6 (C-6), 1 10.0 (C-3), 1 14.4 (C-4), 1 15.5 (C-4'), 1 15.7 (C-3'), 1 17.2 (C-6'), 122.5 (C-1 '), 127.0 (C-1), 138.3 (C), 147.6 (C), 149.8 (C), 149.8 (C), 169.5 (CO) ppm. EM (ES+): m/z 276.27 (M+H)+.
EJEMPLO 5
N- 2,4-Dimetoxifenil)-2-(2',4'-dimetoxifenil)acetamida (26)
Figure imgf000016_0001
Procedimiento General A. Sólido cristalino pardo. Crudo purificado en columna de cromatografía, EtOAc-Hex (1 :3 a 2: 1). Rdto. 74%. (P.f.: 125-126°C, MeOH). HPLC: tR = 4.70 min (gradiente de 15 a 95% de A en B en 5 min). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ: 3.62 (s, 2H, CH2), 3.76 (s, 6H, OMe), 3.80 (s, 3H, OMe), 3.87 (s, 3H, OMe), 6.35-6.56 (m, 4H, 3-,5-,3-',5'-H), 7.24 (d, 1 H, J = 7.9 Hz, 6'-H), 8.1 1 (sa, 1 H, NH), 8.22 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, 6-H) ppm. 13C-NMR: (75 MHz, CDCI3) δ: 39.6 (CH2), 55.5 (OMe), 55.5 (OMe), 55.6 (OMe), 55.8 (OMe), 98.7 (C-3), 98.8 (C-3'), 103.8 (C-5'), 104.7 (C-5), 1 16.2 (C-6), 120.4 (C6'), 121.8 (C-1 '), 131.7 (C-1), 149.2 (C), 156.1 (C), 158.0 (C), 160.5 (C), 169.5 (CO) ppm. EM (ES+): m/z 331.93 (M+H)+.
N-(2,4-Dihidroxifenil)-2-(2',4'-dihidroxifenil)acetamida (5)
Figure imgf000016_0002
Procedimiento General B. Sólido blanco liofilizado. Purificado en columna, AcOEt-Hex (1 : 1 a 4: 1). Rdto. 94%. (P.f.:75-78 °Cd, MeOH). HPLC: tR = 2.24 min (gradiente de 15 a 95% de A en B en 5 min). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.43 (s, 2H, CH2), 6.13 (dd, 1 H, J = 8.7, 2.6, 4'-H), 6.16 (dd, 1 H, J = 8.1 , 2.4, 4-H), 6.25 (d, 1 H, J = 2.6 Hz, 6'-H), 6.29 (d, 1 H, J = 2.4 Hz, 6-H), 6.90 (d, 1 H, J = 8.2 Hz, 3'-H), 7.48 (d, 1 H, J = 8.7 Hz, 3- H), 8.84 (sa, 1 H, NH), 9.12 (sa, 2H, OH), 9.51 (sa, 2H, OH) ppm. 13C-NMR: (75 MHz, DMSO-d6) δ: 37.8 (CH2), 102.6 (C-3'), 102.9 (C-3), 105. 7 (C-5), 106.4 (C-5'), 1 12.7 (C-6), 1 18.5 (C6'), 122.2 (C-1 '), 131.3 (C-1), 148.4 (C), 154.4 (C), 156.1 (C), 157.4 (C), 170.0 (CO) ppm. EM (ES+): m/z 276.34 (M+H)+.
EJEMPLO 6
2-(2',5'-Dimetoxifenil)-N-(3,4-dimetoxifenil)acetamida (27)
Figure imgf000017_0001
Procedimiento General A. Sólido cristalino blanco. Rdto. 73.5%. (P.f.: 140-142°C, MeOH). HPLC (Sunfire): tR = 4.09 min (gradiente de 15 a 95% de A en B en 5 min). 1H- RMN (300 MHz, CDCI3) δ: 3.71 (s, 2H, CH2), 3.76 (s, 3H, OMe), 3.82 (s, 3H, OMe), 3.84 (s, 3H, OMe), 3.87 (s, 3H, OMe), 6.70-7.34 (m, 6H, Ar-H), 7.71 (sa, 1 H, NH) ppm. 13C-NMR: (75 MHz, CDCI3) δ: 40.3 (CH2), 55.8 (OMe), 56.0 (OMe), 56.2 (OMe), 105.0 (C-2), 1 11.4 (C-5), 1 11.6 (C-3'), 1 12.1 (C-4'), 1 13.6 (C-6), 1 17.2 (C6'), 124.5 (C-1'), 132.0 (C-1), 145.8 (C), 149.1 (C), 151.2 (C), 154.1 (C), 169.2 (CO) ppm. EM (ES+): m/z 332.28 (M+H)+.
-(2',5'-Dihidroxifenil)-N-(3,4-dihidroxifenil)acetamida (6)
Figure imgf000017_0002
Procedimiento General B. Columna, gradiente de 50 a 65% de AcOEt en hexano. Sólido rosáceo liofilizado. Rdto. 56%. (P.f.: 180°Cd). HPLC: tR= 4.02 min (gradiente de 2 a 95% de A en B en 5 min). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.34 (s, 2H, CH2), 6.45 (dd, 1 H, J = 8.5, 2.9, 5'-H), 6.57 (d, 1 H, J = 2.9, 6'-H), 6.59 (d, 1 H, J = 8.5 Hz, 5-H), 6.62 (d, 1 H, J = 8.5 Hz, 4'-H), 6.79 (dd, 1 H, J = 8.5, 2.4 Hz, 6-H), 7.14 (d, 1 H, J = 2.4 Hz, 2-H), 8.57 (s, 1 H, OH), 8.62 (s, 1 H, OH), 8.85 (s, 1 H, NH), 8.92 (s, 1 H, OH), 9.69 (s, 1 H, OH) ppm. 13C-NMR: (75 MHz, DMSO-d6) δ: 38.2 (CH2), 107.9 (C-2), 1 10.4 (C- 6), 1 13.9 (C-4'), 115.2 (C-5), 1 15.6 (C-3'), 1 17.1 (C6'), 123.2 (C-1 '), 131.3 (C-1), 141.2 (C), 144.9 (C), 147.7 (C), 149.7 (C), 169.0 (CO) ppm. EM (ES+): m/z 276.27 (M+H)+.
EJEMPLO 7
2-(3',4'-Dimetoxifenil)-N-(4-metoxifenil)acetamida (28)
Figure imgf000018_0001
Procedimiento General A. Sólido cristalino blanco. Rdto. 81 %. (P.f.:143-146°C, MeOH). HPLC (Sunfire): tR = 3.90 min (gradiente de 15 a 95% de A en B en 5 min). 1H- RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 3.66 (s, 2H, CH2), 3.77 (s, 3H, OMe), 3.89 (s, 3H, OMe), 3.90 (s, 3H, OMe), 6.28 (d, 2H, J = 8.9 Hz, 3-H, 5-H), 6.83-6.90 (m, 3H, 2'-H, 5'-H, 6'- H), 7.04 (sa, 1 H, NH), 7.31 (d, 2H, J = 8.9 Hz, 2-H, 6-H) ppm. 13C-NMR: (75 MHz, CDCI3) δ: 44.3 (CH2), 55.5 (OMe), 56.0 (OMe), 1 11.8 (C-2'), 1 12.7 (C-5'), 1 14.2 (C-3, C-5), 121.8 (C-2, C-6, C6'), 127.2 (C-1 '), 130.9 (C-1), 148.6 (C), 149.5(C), 156.6 (C), 169.4 (CO) ppm. EM (ES+): m/z 302.21 (M+H)+.
2-(3',4'-Dihidroxifenil)-N-(4-hidroxifenil)acetamida (7)
Figure imgf000018_0002
Procedimiento General B. Columna, gradiente de 50 a 75% de AcOEt en hexano. Sólido blanco. Rdto. 75%. (P.f.: 192-194°C). HPLC: tR= 2.09 min (gradiente de 15 a 95% de A en B en 5 min). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.36 (s, 2H, CH2), 6.54 (dd, 1 H, J = 8.0, 2.1 , 6'-H), 6.64 (d, 1 H, J = 8.0, 3'-H), 6.66 (d, 2H, J = 8.9 Hz, 3-H, 5-H), 6.72 (d, 1 H, J = 2.1 Hz, 2'-H), 7.35 (d, 2H, J = 8.9 Hz, 2-H, 6-H), 8.70 (s, 1 H, OH), 8.81 (sa, 1 H, OH), 9.14 (s, 1 H, NH), 9.76 (sa, 1 H, OH) ppm. 13C-NMR: (75 MHz, DMSO-d6) δ: 43.0 (CH2), 1 15.3 (C-3, C-5), 1 15.6 (C-2'), 1 16.6 (C-5'), 120.0 (C-6'), 121.1 (C-2, C- 6), 127.3 (C-1 '), 131.3 (C-1), 144.2 (C), 145.3 (C), 153.5 (C), 169.2 (CO) ppm. EM (ES+): m/z 260.33 (M+H)+. EJEMPLO 8
2-(2',4'-Dimetoxifenil)-N-(4-metoxifenil)acetamida (29)
Figure imgf000019_0001
Procedimiento General A. Sólido cristalino blanco. Rdto. 76%. (P.f.:126-128°C, MeOH). HPLC (Sunfire): tR = 4.35 min (gradiente de 15 a 95% de A en B en 5 min). 1H- RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 3.62 (s, 2H, CH2), 3.76 (s, 3H, OMe), 3.82 (s, 3H, OMe), 3.88 (s, 3H, OMe), 6.51 (m, 2H, 4'-H, 5'-H), 6.80 (d, 2H, J= 8.9 Hz, 3-H, 5-H), 7.19 (d, 1 H, J = 8.0 Hz, 3'-H), 7.32 (d, 2H, J = 8.9 Hz, 2-H, 6-H), 7.43 (sa, 1 H, NH) ppm. 13C- NMR: (75 MHz, CDCI3) δ: 39.2 (CH2), 55.5 (OMe), 55.6 (OMe), 55.7 (OMe), 99.1 (C- 3'), 105.2 (C-5'), 1 14.1 (C-3, C-5), 1 15.9 (C-1 '), 121.6 (C-2, C-6), 131.4 (C-1), 131.8 (C-6'), 156.3 (C), 158.2 (C), 160.7 (C), 169.7 (CO) ppm. EM (ES+): m/z 302.35 (M+H)+. -(2',4'-Dihidroxifenil)-N-(4-hidroxifenil)acetamida (8)
Figure imgf000019_0002
Procedimiento General B. Columna, gradiente de 25 a 65% de AcOEt en hexano. Sólido blanco. Rdto. 80%. Precipitado con Et20. (P.f.: 186-189°C). HPLC: tR= 2.43 min (gradiente de 15 a 95% de A en B en 5 min). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.45 (s, 2H, CH2), 6.17 (dd, 1 H, J = 8.2, 2.4, 5'-H), 6.27 (d, 1 H, J = 2.4, 3'-H), 6.67 (d, 2H, J = 8.8 Hz, 3-H, 5-H), 6.88 (d, 1 H, J = 8.2 Hz, 6'-H), 7.36 (d, 2H, J = 8.8 Hz, 2-H, 6-H), 9.07 (s, 1 H, NH), 9.14 (s, 1 H, OH), 9.39 (sa, 1 H, OH), 9.69 (sa, 1 H, OH) ppm. 13C-NMR: (75 MHz, DMSO-d6) δ: 37.4 (CH2), 102.5 (C-3), 106.1 (C-5'), 1 13.1 (C-1 '), 115.0 (C-3, C-5), 120.9 (C-2, C-6), 131.0 (C-1), 131.1 (C-6'), 153.2 (C), 156.1 (C), 157.1 (C), 169.6 (CO) ppm. EM (ES+): m/z 260.33 (M+H)+. EJEMPLO 9
2-(2',5'-Dimetoxifenil)-N,N-bis(4-metoxifenil)acetamida (30)
Figure imgf000020_0001
Procedimiento General A. Simpe transparente. Rdto. 28%. HPLC (Sunfire): tR = 7.62 min (gradiente de 15 a 95% de A en B en 10 min). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ: 3.42 (s, 2H, CH2), 3.67 (s, 3H, OMe), 3.68 (s, 3H, OMe), 3.73 (s, 6H, OMe), 6.72-7.30 (m, 1 1 H, Ar-H) ppm. 13C-NMR: (75 MHz, CDCI3) δ: 37.0 (CH2), 55.6 (OMe), 55.7 (OMe), 55.9 (OMe), 56.0 (OMe), 1 1.3 (C-2'), 1 12.7 (C-4'), 1 14.2 (C-3, C-5), 1 14.8 (C3",C5"), 1 16.8 (C-6'), 125.7 (C1 '), 127.4 (C-2, C-6), 129.8 (C2",C6"), 136.4 (C-1 ', C1 "), 151.7 (C), 153.6 (C), 157.5 (C), 158.9 (C), 171.7 (CO) ppm. EM (ES+): m/z 408.39 (M+H)+. 2- (2',5'-Dihidroxifenil)-N,N-bis(4-hidroxifenil)acetamida (9)
Procedimiento General B. Columna, gradiente de 35 a 65% de AcOEt en hexano. Sólido blanco liofilizado. Rdto. 72%. Precipitado con Et20. (P.f.:124-126°C). HPLC: tR= 4.57 min (gradiente de 2 a 95% de A en B en 5min). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.26 (s, 2H, CH2), 6.34 (dd, 1 H, J = 8.5, 2.9, 4'-H), 6.27 (d, 1 H, J = 2.9, 6'-H), 6.43 (d, 1 H, J = 8.5 Hz, 3'-H), 6.62 (d, 2H, J = 8.1 Hz, 3-H, 5-H), 6.68 (d, 2H, J = 8.2 Hz, 3"-H, 5"-H), 6.98 (d, 2H, J = 8.2 Hz, 2"-H, 6"-H), 7.10 (d, 2H, J = 8.1 Hz, 2-H, 6-H), 8.51 (s, 1 H, OH), 8.57 (s, 1 H, OH), 9.33 (sa, 1 H, OH), 9.57 (sa, 1 H, OH) ppm. 13C-NMR: (75 MHz, DMSO-d6) δ: 35.7 (CH2), 1 13.6 (C-3", C-5"), 1 15.2 (C-4'), 115.3 (C-3, C-5), 115.9 (C-3', C-6'), 1 17.2 (C-2", C-6"), 123.4 (C-2, C-6), 127.8 (C-1 '), 129.4 (C-1 "), 134.9 (C- 1), 147.6 (C), 149.5 (C), 155.4 (C), 156.6 (C), 170.9 (CO) ppm. EM (ES+): m/z 352.29 (M+H)+.
EJEMPLO 10
N-(2S5'-Dimethoxibencil)-2-(2'S5''-dimetoxifenil)-N-(4-metoxifenil)acetamida (31 )
Figure imgf000021_0001
Procedimiento General A. Columna, gradiente de 15 a 25% de AcOEt en hexano. Cristalización de MeOH. Sólido cristalino blanco. Rdto. 74%. (P.f.:127-129°C, MeOH). HPLC (Sunfire): tR = 8.02 min (gradiente de 15 a 95% de A en B en 10 min). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ: 3.35 (s, 2H, CH2), 3.58 (s, 3H, OMe), 3.65 (s, 3H, OMe), 3.67 (s, 3H, OMe), 3.68 (s, 3H, OMe), 3.73 (s, 3H, OMe), 6.73-6.86 (m, 6H, Ar-H), 6.91 (d, 2H, J = 9.0 Hz, 3-H, 5-H), 7.13 (d, 2H, J = 8.9 Hz, 2-H, 6-H) ppm. 13C-NMR: (75 MHz, CDCI3) δ: 36.0 (CH2), 47.7 (N-CH2), 55.5 (OMe), 55.8 (OMe), 55.85 (OMe), 55.9 (OMe), 56.0 (OMe), 1 11.2 (C-2"), 1 11.6 (C-2'), 1 12.5 (C-4"), 1 12.8 (C-4'), 1 14.2 (C-3, C-5), 1 15.9 (C-6"), 116.8 (C-6'), 126.0 (C-1 '), 127.2 (C-1 "), 129.5 (C-2, C-6), 135.8 (C- 1), 151.6 (C), 151.8 (C), 153.5 (C), 153.7 (C), 158.8 (C), 171.7 (CO) ppm. EM (ES+): m/z 452.33 (M+H)+.
N- '-dihidroxibencil)-2-(2'S5,,-dihidroxifenil)-N-(4-Hidroxifeni
Figure imgf000021_0002
Procedimiento General B. Columna, gradiente de 35 a 65% de AcOEt en hexano. Sólido blanco. Rdto. 81 %. Precipitado con Et20. (P.f.: 114-116°C). HPLC: tR= 4.64 min (gradiente de 2 a 95% de A en B en 5 min). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.25 (s, 2H, CH2), 4.66 (s, 2H, N-CH2), 6.41-6.46 (m, 3H, 4'-H, 4"-H, 6"-H), 6.49 (d, 1 H, J = 2.9, 6'-H), 6.52 (d, 1 H, J = 8.2 Hz, 3'-H), 6.54 (d, 1 H, J = 8.5 Hz, 3"-H), 6.74 (d, 2H, J = 8.7 Hz, 3-H, 5-H), 7.01 (d, 2H, J = 8.7 Hz, (d, 2H, J = 8.1 Hz, 2-H, 6-H), 8.56 (s, 1 H, OH), 8.60 (s, 1 H, OH), 8.68 (s, 1 H, OH), 8.73 (sa, 1 H, OH), 9.63 (sa, 1 H, OH) ppm. 13C-NMR: (75 MHz, DMSO-d6) δ: 35.0 (CH2), 48.2 (N-CH2), 1 13.8 (C-4"), 1 14.6 (C-6"), 1 15.4 (C- 3"), 1 15.8 (C-3, C-5), 1 15.9 (C-4'), 1 17.4 (C-3', C-6'), 123.1 (C-1 '), 123.7 (C-1 "), 129.1 (C-2, C-6), 133.7 (C-1), 147.4 (C), 147.7 (C), 149.5 (C), 149.6 (C), 156.7 (C), 171.7 (CO) ppm. EM (ES+): m/z 382.29 (M+H)+. Síntesis de los compuestos 11 a 18:
Figure imgf000022_0001
32-39
BBr3/CH2CI2 ta, Ar
Figure imgf000022_0002
11-18
Esquema 2 La síntesis de los derivados urea metoxilados 32-39 se llevó a cabo mediante reacción de las correspondientes metoxianilinas con los isocianatos metoxi-sustituidos apropiados en tetrahidrofurano (THF) a temperatura ambiente (t.a.) (Esquema 2) y según el siguiente procedimiento:
Procedimiento General C. Preparación de ureas metoxiladas. A una disolución de la anilina o benzilamina convenientemente sustituida (1 ,2 mmoles) en THF seco (20 ml_) se añade el correspondiente fenilisocianato (1 ,0 mmoles). Tras 15 horas de agitación a temperatura ambiente se evapora el THF y el residuo se trata con CH2CI2. La fase orgánica se lava con agua y disolución saturada de NaCI, se seca sobre MgS04 y el disolvente se evapora a sequedad. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía en columna o cristalización.
El tratamiento posterior de los metoxiderivados anteriores con BBr3 condujo a las ureas hidroxiladas 11 -18 según el procedimiento B (Procedimiento General B) descrito para la síntesis de los compuestos 1 a 10.
EJEMPLO 1 1
N-(2,4-Dimetoxifenil)-N'-(2,,5,-dimetoxifenil)urea (32)
Figure imgf000023_0001
Procedimiento general C. Sólido blanco. Crudo purificado por cromatografía en columna, EtOAc-Hex (1:3 a 2:1). Rdto.55%. (P.f.:150-152°C, MeOH). HPLC: tR= 8.96 min (gradiente de 15 a 95% de A en B en 10 min).1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.67 (s, 3H, OMe), 3.73 (s, 3H, OMe), 3.80 (s, 3H, OMe), 3.84 (s, 3H, OMe), 6.45-6.47 (m, 2H, 4'-H,5-H), 6.60 (d, 1H, J = 2.7 Hz, 3-H), 6.89 (d, 1H, J = 8.8 Hz, 3'-H), 7.83 (d, 1H, J= 3.0 Hz, 6'-H), 7.85 (d, 1H, J= 8.8 Hz, 6-H), 8.70 (s, 1H, NH), 8.73 (s, 1H, NH) ppm.13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 55.2 (OMe), 55.3 (OMe), 55.7 (OMe), 56.3 (OMe), 98.7 (C-3), 104.0 (C-6'), 105.1 (C-5), 105.5 (C-4'), 111.4 (C-3'), 120.9 (C-1), 121.7 (C-6), 130.0. (C-1'), 142.1 (C), 149.9 (CO), 152.8 (C), 153.3 (C), 155.2 (C) ppm. EM (ES+): 333.3 (M+H)+.
N- -Dihidroxifenil)-N'-(2',5'-dihidroxifenil)urea (11)
Figure imgf000023_0002
Procedimiento General B. Sólido blanquecino. Rdto 95%. (P.f. > 155°Cd). HPLC: tR= 5.97 min (gradiente de 2 a 40% de A en B en 15 min).1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 6.16 (dd, 1H, J= 8.6 , 3.0 Hz, 4'-H), 6.18 (dd, 1H, J= 8.5, 2.9 Hz, 5-H), 6.31 (d, 1H, J= 2.7 Hz, 3-H), 6.58 (d, 1H, J= 8.5 Hz, 3'-H), 7.43 (d, 1H, J= 8.7 Hz, 6-H), 7.46 (d, 1H, J= 2.9 Hz, 6'-H), 8.45 (s, 1H, NH), 8.47 (s, 1H, NH), 8.59 (sa, 1H, OH), 8.93 (sa, 1H, OH), 9.00 (s, 1H, OH), 9.58 (s, 1H, OH) ppm.13C-RMN (125 MHz, DMSO-d6) δ: 102.7 (C-3), 105.6 (C-6'), 106.7 (C-4'), 107.6 (C-5), 115.0 (C-3'), 119.0 (C-1), 122.3 (C6), 128.6 (C-1'), 138.4 (C), 148.5 (C), 149.9 (CO), 153.4 (C), 153.6 (C) ppm. EM (ES+): m/z 277.3 (M+H)+.
EJEMPLO 12
-(2,5-Dimetoxifenil)-N'-(4'-metoxifenil)urea (33)
Figure imgf000023_0003
Procedimiento general C. Agujas blancas. Rdto. 85%. (P.f.: 162-164°C, CI2CH2). HPLC: tR= 8.62 min (gradiente de 15 a 95% de A en B en 10 min). 1H-RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ: 3.68 (s, 3H, OMe), 3.71 (s, 3H, OMe), 3.81 (s, 3H, OMe), 6.46 (dd, 1 H, J = 8.8 y 3,0 Hz, 4-H), 6.86-6.91 (m, 3H, 3'-H, 5'-H, 3-H), 7.37 (d, 2H, J = 8.6 Hz, 2'-H, 6'-H), 7.37 (d, 1 H, J = 2.9 Hz, 6-H), 8.16 (s, 1 H, NH), 9.16 (s, 1 H, NH) ppm. 13C-NMR (75 MHz, DMSO-de) δ: 55.2 (OMe), 55.3 (OMe), 56.3 (OMe), 105.1 (C-6), 105.2 (C-4), 1 11.4 (C-3), 1 14.1 (C-3', C-5'), 1 19.8 (C-2', C-6'), 129.8 (C-1), 132.8. (C-1 '), 141.8 (C), 152.5 (CO), 153.4 (C), 154.5 (C) ppm. EM (ES+): 303.3 (M+H)+.
-(2,5-Dihidroxifenil)-N'-(4'-hidroxifenil)urea (12)
Figure imgf000024_0001
Procedimiento General B. Sólido blanco. Rdto. 56%. (P.f.: 180-182°C, MeOH). HPLC: tR = 2.49 min (gradiente de 15 a 95% de A en B en 10 min). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) δ: 6.15 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.8 Hz, 4-H), 6.59 (d, 1 H, J = 8.5 Hz, 3-H), 6.67 (d, 2H, J = 8.8 Hz, 3'-H, 5'-H), 7.20 (d, 2H, J = 8.8 Hz, 2'-H, 6'-H), 7.58 (d, 1 H, J = 2.8 Hz, 6-H), 7.94 (d, 1 H, NH), 8.60 (s, 1 H, NH), 8.97 (s, H, OH), 9.03 (s, 1 H, OH), 9.1 (s, 1 H, OH) ppm. 13C-NMR: (75 MHz, DMSO-cfe) δ: 106.2 (C-6), 107.3 (C-4), 1 14.8 (C-3),
1 15.3 (C-3', C-5'), 120.1 (C-2', C-6'), 128.7 (C-1), 131.5 (C-1 '), 137.9 (C), 150.0 (C),
152.4 (CO), 152.7 (C), ppm. EM (ES+): m/z 261.28 (M+H)+.
EJEMPLO 13
N-(2,5-Dimetoxifenil)-N'-(3',4'-dimetoxifenil)urea
Figure imgf000024_0002
Procedimiento general C. Agujas blancas. Rdto. 69%. (P.f.: 159-161°C, CI2CH2/MeOH). HPLC: tR= 8.82 min (gradiente de 15 a 95% de A en B en 10 min). 1H- RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.68 (s, 3H, OMe), 3.73 (s, 3H, OMe), 3.80 (s, 3H, OMe), 3.84 (s, 3H, OMe), 6.44-6.49 (m, 2H, 4-H, 6'-H), 6.60 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, 2'-H), 6.89 (d, 1 H, J = 8.9 Hz, 3-H), 7.84-7.88 (m, 2H, 6-H, 5'-H), 8.69 (s, 1 H, NH), 8.72 (s, 1 H, NH) ppm. 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ: 55.2 (OMe), 55.3 (OMe), 55.7 (OMe), 56.3 (OMe), 98.8 (0-2'), 104.1 (C-6), 105.2 (C-4), 105.5 (C-5'), 1 11.5 (C-3), 120.9 (C-6), 121.7 (C-1), 130.0. (C-1 '), 142.1 (C), 149.9 (C), 152.8 (C), 153.3 (CO), 155.2 (C) ppm. EM (ES+): 333.4 (M+H)+.
N-(2,5-Dihidroxifenil)- N'-(3',4'-dihidroxifenil)urea (13)
Figure imgf000025_0001
Procedimiento General B. Prismas blancos. Rdto. 68%. (P.f.:141-143°C, MeOH/CI2CH2). HPLC: tR = 1.73 min (gradiente de 15 a 95% de A en B en 10 min). 1H- RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.1-6.2 (m, 2H, 4,6'-H), 6.31 (d, 1 H, J = 2.6, 2'-H), 6.58 (d, 1 H, J = 8.5 Hz, 3-H), 7.43 (d, 1 H, J = 8.7 Hz, 5'-H), 7.46 (d, 1 H, J = 2.9 Hz, 6-H), 8.44 (s, 1 H, NH), 8.47 (s, 1 H, OH), 8.59 (s, 1 H, OH), 8.94 (s, 1 H, OH), 9.01 (s, 1 H, OH), 9.59 (s, 1 H, NH) ppm. 13C-NMR: (75 MHz, DMSO-d6) δ: 102.8 (C-6), 105.6 (C-2'), 106.8 (C-4), 107. 7 (C-5'), 1 15.1 (C-3), 1 19.0 (C-6'), 122.4 (C-1), 128.6 (C-1 '), 138.4 (C), 148.6 (C), 149.9 (C), 153,4 (C), 153.6 (CO) ppm. EM (ES+): m/z 277.29 (M+H)+.
EJEMPLO 14
-(3,4-Dimetoxifenil)-N'-(4'-metoxifenil)urea (35)
Figure imgf000025_0002
Procedimiento general C. Escamas blancas. Rdto. 42%. (P.f.:185-187°C, EtOH). HPLC: tR= 8.35 min (gradiente de 15 a 95% de A en B en 10 min). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) δ: 3.71 (s, 3H, OMe), 3.73 (s, 3H, OMe), 3.85 (s, 3H, OMe), 6.47 (dd, 1 H, J = 8.7, 2.4 Hz, 6-H), 6.61 (d, 1 H, J = 2.4 Hz, 2-H), 6.86 (d, 1 H, J = 8.7 Hz, 3'-H, 5'-H), 7.34 (d, 1 H, J = 8.6 Hz, 2'-H, 6'-H), 7.88 (s, 1 H, NH), 7.93 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, 5-H), 8.95 (s, 1 H, NH) ppm. 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ: 55.2 (OMe), 55.3 (OMe), 55.8 (OMe), 98.8 (C-2), 104.1 (C-5), 1 14.0 (C-3', C-5'), 119.5 (C-2', C-6'), 119.6 (C-6), 122.1 (C-1), 133.1 (C-1), 149.1 (C), 152.8 (C), 154.3 (CO), 154.8 (C) ppm. EM (ES+): 303.99 (M+H)+. -(3,4-Dihidroxifenil)-N'-(4'-hidroxifenil)urea (14)
Figure imgf000026_0001
Procedimiento General B. Sólido blanco. Rdto. 60%. (P.f.: 184-187°C, MeOH/CI2CH2). HPLC: tR = 2.12 min (gradiente de 15 a 95% de A en B en 10 min). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) δ: 6.14 (dd, 1 H, J = 8.7, 2.6 Hz, 6-H), 6.32 (d, 1 H, J = 2.6 Hz, 2-H), 6.66 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, 3'-H, 5'-H), 7.18 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, 2'-H, 6'-H), 7.59 (d, 1 H, J = 8.7 Hz, 5-H), 7.68 (d, 1 H, OH), 8.72 (s, 1 H, OH), 8.87 (s, 1 H, NH), 8.99 (s, 1 H, NH), 9.69 (s, 1 H, OH) ppm. 13C-NMR: (75 MHz, DMSO-d6) δ: 102.5 (C-2), 105.5 (C-5), 115.2 (C- 3', 5'), 119.61 (C-6), 120.0 (C-2', C-6'), 120.6 (C-1), 131.7 (C1 '), 147.2 (C), 152.2 (C), 152.7 (CO), 153.2 (C) ppm. EM (ES+): m/z 261.31 (M+H)+.
EJEMPLO 15
N,N'-bis(4-Metoxifenil)urea (36)
Figure imgf000026_0002
Procedimiento general C. Agujas blancas. Rdto. 80%. (P.f.: 237-239°C, EtOH; p.f. Lit = 236-238°C). HPLC: tR = 7.88 min (gradiente de 15 a 95% de A en B en 10 min). 1H- RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3.71 (s, 6H, OMe), 6.86 (d, 4H, J = 8.8, 3-H, 5-H), 7.35 (d, 4H, J = 8.8 Hz, 2-H, 6-H), 8.36 (s, 1 H, NH) ppm. 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ: 55.1 (OMe), 1 13.9 (C-3, C-5), 1 19.9 (C-2, C-6), 132.9 (C-1), 153.0 (CO), 154.3 (C-4) ppm. EM (ES+): 273.10 (M+H)+. (Iqbal, A. F. M. et al., Helv. Chim. Acta (1976) 59(2), 655-656).
'-bis(4-Hidroxifenil)urea (15)
Figure imgf000026_0003
Procedimiento General B. Prismas blancos. Rdto. 84%. (P.f.:245°Cd, MeOH; p.f. Lit = 240°Cd). HPLC: tR = 2.59 min (gradiente de 15 a 95% de A en B en 10 min). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.66 (d, 4H, J = 8.8, 3-H, 5-H), 7.18 (d, 4H, J = 8.8 Hz, 2-H, 6- H), 8.16 (s, 2H, NH), 8.99 (s, 2H, OH), ppm. 13C-NMR: (75 MHz, DMSO-d6) δ: 115.2 (C-3, C-5), 120.3 (C-2, C-6), 131.5 (C-1), 152.3 (C-4), 153.1 (CO), ppm. EM (ES+): m/z 245.30 (M+H)+. (Franz, R. A. et al., J. Org. Chem. (1961) 26, 3309-3312). EJEMPLO 16
'-bis(2,5-Dimetoxifenil)urea (37)
Figure imgf000027_0001
Procedimiento general C. Agujas blancas. Rdto. 84%. (P.f.:207-209°C, MeOH; p.f. Lit = 209°C). HPLC: tR= 9.04 min (gradiente de 15 a 95% de A en B en 10 min). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) δ: 3.69 (s, 6H, OMe), 3.80 (s, 6H, OMe), 6.49 (dd, 2H, J = 8.8, 3.0 Hz, 4-H), 6.90 (d, 2H, J = 8.9 Hz, 3-H), 7.84 (d, 2H, J = 2.9 Hz, 6-H), 8.96 (d, 2H, NH) ppm. 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ: 55.3 (OMe), 56.3 (OMe), 105.5 (C-6), 106.0 (C-4), 1 11.54 (C-3), 129.7 (C-1), 142.4 (C-2), 152.6 (CO), 153.3 (C-5) ppm. EM (ES+): 333.0 (M+H)+. (Zhou, S. et al., J. Chem. Res. (2013) 37(5), 315-319). N,N'-bis(2,5- 16)
Figure imgf000027_0002
Procedimiento General B. Purificado por cromatografía en columna, EtOAc-Hex (1 :3 a 4: 1). Sólido liofilizado. Rdto. 20%. (P.f.: 109°Cd). HPLC: tR = 1.76 min (gradiente de 15 a 95% de A en B en 10 min). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 6.19 (dd, 2H, J = 8.5, 2.9 Hz, 4-H), 6.59 (d, 2H, J = 8.5 Hz, 3-H), 7.47 (d, 2H, J = 2.9 Hz, 6-H), 8.6 (s, 1 H, NH), 8.74 (s, 2H, OH), 8.99 (s, 2H, OH) ppm. 13C-NMR: (125 MHz, DMSO-d6) δ: 107.2 (C-6), 108.0 (C-4), 1 15.1 (C-3), 128.4 (C1), 138.7 (C-2), 149.9 (C-5), 153.0 (CO) ppm. EM (ES+): m/z 277.39 (M+H)+. EJEMPLO 17
N,N-bis(4-Metoxifenil)-N'-(4'-metoxifenil)urea (38)
Figure imgf000028_0001
Procedimiento General C. Sólido blanco. Rdto. 63%. (P.f.: 153-156°C, MeOH ). HPLC (Sunfire): tR = 7.24 min (gradiente de 15 a 95% de A en B en 10 min). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 3.77 (s, 3H, OMe), 3.81 (s, 6H, OMe), 6.31 (sa, 1 H, NH), 6.81 (d, 2H, J = 9.0 Hz, 3'-H, 5'-H), 6.91 (d, 4H, J = 8.8 Hz, 3-H, 5-H), 7.25 (d, 2H, J= 9.0 Hz, 2'-H, 6'- H), 7.27 (d, 4H, J = 8.8 Hz, 2-H, 6-H) ppm. 13C-NMR: (75 MHz, CDCI3) δ: 55.6 (OMe), 1 14.2 (C-3',C-5'), 1 14.9 (C-3,C-5), 121.3 (C-2',C-6'), 128.8 (C-2.C-6), 131.9 (C), 135.5 (C), 154.4 (C), 155.8 (CO), 158.1 (C) ppm. EM (ES+): m/z 379.05 (M+H)+.
N,N-bis(4-Hidroxifenil)-N'-(4'-hidroxifenil)urea (17)
Figure imgf000028_0002
Procedimiento General B. Columna, gradiente de 35 a 75% de AcOEt en hexano. Sólido rosaceo liofilizado. Rdto. 68%. (P.f. :186-187°C). HPLC: tR= 7.15 min (gradiente de 2 a 95% de A en B en 5min). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.60 (d, 2H, J = 8.9, 3'-H, 5'-H), 6.72 (d, 4H, J = 8.8, 3-H, 5-H), 7.05 (d, 4H, J = 8.7 Hz, 2-H, 6-H), 7.12 (d, 2H, J = 8.9 Hz, 2'-H, 6'-H), 7.41 (s, 1 H, NH), 9.02 (s, 1 H, OH), 9.43 (s, 2H, OH) ppm. 13C-NMR: (75 MHz, CDCI3) δ: 1 14.7 (C-3', C-5'), 1 15.7 (C-3, C-5), 122.3 (C-2', C-6'), 128.7 (C-2, C-6), 131.2 (C), 134.9 (C), 152.8 (C), 154.6 (CO), 155.4 (C) ppm. EM (ES+): m/z 337.32 (M+H)+.
EJEMPLO 18
-(2,,5,-Dimethoxibencil)-N'-(2",5"-dimetoxifenil)-N-(4-metoxifenil)urea (39)
Figure imgf000028_0003
Procedimiento general C, usando 1.5 mmol de amina. Purificación por cromatografía en columna, EtOAc-Hex (1 :3 a 3:1). Prismas blancos. Rdto. 17%. (P.f.:91-94°C, CI2CH2/ciclohexano). HPLC: tR = 7,33 min (gradiente de 30 a 95% de A en B en 10 min). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.53 (s, 3H, OMe), 3.61 (s, 3H, OMe), 3.66 (s, 3H, OMe), 3.67 (s, 3H, OMe), 3.77 (s, 3H, OMe), 4.81 (s, 2H, N-CH2), 6.46 (dd, 1 H, J = 8.8, 3.0 Hz, 4"-H), 6.77 (dd, 1 H, J = 8.9, 2.9 Hz, 4'-H), 6.78 (d, 1 H, 3'-H), 6.84-6.86 (m, 2H, 3"-H, 6'-H), 7.00 (d, 2H, J = 8.8 Hz, 3-H, 5-H), 7.1 1 (s, 1 H, NH), 7.26 (d, 2H, J = 8.8 Hz, 2-H, 6-H), 7.77 (d, 1 H, J = 3.0 Hz, 6"-H) ppm. 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 47.25 (CH2), 55.2 (OMe), 55.3 (OMe), 55.4 (OMe), 55.7 (OMe), 56.5 (OMe), 104.6 (C- 6"), 105.6 (C-4"), 1 11.6 (C-4'), 1 11.7 (C-3'), 1 12.0 (C-3"), 1 14.9 (C-6'), 1 15.0 (C-3,5), 127.0 (C), 129,3 (C-2, C-6), 129.5. (C), 133.5 (C), 141.6 (C), 150.9 (C), 153.0 (CO), 153.4 (C), 153.7 (C), 158.5 (C) ppm. EM (ES+): 453.1 (M+H)+.
-(2',5'-Dihidroxibencil)- N'-(2",5"-dihidroxifenil)-N-(4-hidroxifenil)urea (18)
Figure imgf000029_0001
Procedimiento General B. Purificación por cromatografía en columna, EtOAc-Hex (1 :3 a 4:1). Sólido blanco. Rdto. 10%. (P.f.:1 14-115°Cd, MeOH). HPLC: tR = 5.40 min (gradiente de 15 a 95% de A en B en 10 min). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.67 (s, 2H, N-CH2), 6.14 (dd, 1 H, J = 8.5, 2.8, 4"-H), 6.43-6.48 (m, 2H, 4'-H, 3'-H), 6.56 (d, 1 H, J = 8.6 Hz, 3"-H), 6.59 (d, 1 H, J = 2.8 Hz, 6'-H), 6.80 (d, 1 H, J = 8.7 Hz, 3-H, 5-H), 7.05 (s, 1 H, NH), 7.10 (d, 1 H, J = 8.7 Hz, 2-H, 6-H), 7.57 (d, 1 H, J = 2.8 Hz, 6"-H), 8.62 (sa, 1 H, OH), 8.65 (sa, 1 H, OH), 8.78 (sa, 1 H, OH), 8.88 (sa, 1 H, OH), 9.72 (sa, 1 H, OH) ppm. 13C-NMR: (100 MHz, DMSO-d6) δ: 47.9 (N-CH2), 105.6 (C-6"), 107.6 (C-6'), 1 14.4 (C-4"), 1 14.5 (C-4'), 1 15.3 (C-3"), 115. 9 (C-3'), 116.5 (C-3, C-5), 124.7 (C), 128.2 (C), 129.5 (C-2, C-6), 132.0 (C), 137.5 (C), 147.2 (C), 149.7 (C), 150.0 (C), 154.4 (CO), 156.9 (C) ppm. EM (ES+): m/z 383.25 (M+H)+. Comparativa con otros compuestos derivados de amidas:
Figure imgf000030_0001
41 : n=0
Figure imgf000030_0002
Esquema 3
Cómo comparativa y siguiendo los procedimientos para los compuestos 1 a 10 descritos previamente, se prepararon también los derivados amida 19 y 21 , descritos en US2006/0233741A1. Durante la reacción de desprotección se obtuvieron también los derivados mono-terc-butílicos 20 y 22, respectivamente, no descritos.
EJEMPLO 19
3-(3',5'-Di-íerc-butilfenil-4'-hidroxi)-N-(4-metoxibenzil)propanamida (40)
Figure imgf000030_0003
Procedimiento General A. Sólido blanco. Rdto. 59%. P.f. :126-128°C (EtAcO). HPLC: tR = 7.61 min (10 min gradiente: 30 a 95% de A en B). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.41 (s, 18H, CHa-tBu), 2.49 (dd, 2H, CH2, J = 8.7 and 7.0 Hz), 2.90 (dd, 2H, CH2, J = 8.7 y 7.0 Hz), 3.78 (s, 3H, OCH3), 4.35 (d, 2H, CH2N, J = 5.5 Hz), 5.10 (s, 1 H, OH), 5.60 (sa, 1 H, NH), 6.84 (d, 2H, 3,5-H, J = 8.7 Hz), 7.00 (s, 2H, 1 '-H, 6'-H), 7.10 (d, 2H, 2-H, 6-H, J = 8.8 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) δ: 30.45 (6C, CH3-tBu), 31.94 (CH2), 34.45 (2C, C-tBu), 39.23 (CH2), 43.25 (CH2), 55.42 (OCH3), 1 14.21 (2C, C-3, C-5), 124.98 (2C, C-2', C-6'), 129.22 (2C, C-2, C-6), 130.39 (C), 131 .43 (C), 136.1 1 (2C, C-tBu), 152.31 (C-OH), 159.10 (C-OH), 172.28 (CO). EM (ESI+): m/z 398.0 (M+H)+, 420.28 (M+Na)+.
3-(3S5'-Di-terc-butilfenil-4'-hidroxi)-N-(4-hidroxibenzil)propanamida (19)
Figure imgf000031_0001
Procedimiento General B. Partiendo de 39 (0.2g, 0.5 mmol) y usando 2 equiv de BBr3, este producto se obtiene junto con un 13% de 19. Sólido blanco, 0.90 g (47%). P.f. : 162-163°C (EtAcO/hexano). HPLC: tR = 6.25 min (10 min gradiente: 30 a 95% de A en B). 1H-RM N (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1 .35 (s, 18H , CH3-tBu), 2.35 (t, 2H, CH2, J = 7.7 Hz), 2.71 (t, 2H, CH2, J = 7.7 Hz), 4.13 (d, 2H , CH2N, J = 5.7 Hz), 6.67 (d, 2H, 3,5-H, J = 8.5 Hz), 6.70 (s, 1 H, OH), 6.91 (s, 2H , 2'-H, 6'-H), 6.98 (d, 2H , 2-H, 6-H, J = 8.5 Hz), 8.18 (t, 1 H, NH, J = 5.8 Hz), 9.26 (s, 1 H, OH). 13C-RM N (100 MHz, CDCI3) δ: 30.45 (CH3-tBu), 31.24 (CH2), 34.47 (C-tBu), 37.54 (CH2), 41.64 (CH2), 1 14.98 (2C, 3,5-C), 124.22 (2C, C-2', C-6'), 128.56 (2C, C-2, C-6), 129.62 (C), 132.21 (C), 139.05 (2C, C- tBu), 151.90 (C-OH), 156.18 (C-OH), 171.40 (CO). EM (ESI+): m/z 384.0 (M+H)+.
EJEM PLO 20
3-(3'-íerc-Butilfenil-4'-hidroxi)-N-(4-hidroxibencil)propanamida (20)
Figure imgf000031_0002
Procedimiento General B. Partiendo de 39 (0.2g, 0.5 mmol) y usando 8 equiv de BBr3, este producto se obtiene junto con un 39% de 18. Sólido blanco, 0.16 g (55%). P.f. 150-151 °C (CI2CH2/MeOH). HPLC: tR = 4.18 min (10 min gradiente: 30 a 95% de A en B). 1H-RM N (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1 .32 (s, 18H, CH3-tBu), 2.34 (t, 2H, CH2, J = 7.6 Hz), 2.70 (t, 2H, CH2, J = 7.5 Hz), 4.1 1 (d, 2H, CH2N, J = 5.5 Hz), 6.64-6.68 (m, 3H , 3- H, 5-H, 5'-H), 6.81 (m, 1 H, 6'-H), 6.95-6.97 (m, 3H, 2-H, 6-H, 2'-H), 8.16 (t, 1 H , N H, J = 5.2 Hz), 9.08 (s, 1 H , OH), 9.26 (s, 1 H, OH). 13C-RMN (100 M Hz, CDCI3) δ: 29.42 (CH3- tBu), 30.80 (CH2), 34.21 (C-tBu), 37.62 (CH2), 41.57 (CH2), 1 14.97 (2C, C-3, C-5), 1 15.91 (C-5'), 126.26 (2C, C-2', C-6'), 128.52 (2C, C-2, C-6), 129.66 (C), 130.97 (C), 134.82 (C-tBu), 153.92 (C-OH), 156.16 (C-OH), 171 .36 (CO). EM (ESI+): m/z 328.0 (M+H)+. EJEMPLO 21
3-(3',5'-Di-íerc-butilfenil-4'-hidroxi)-N-(4-metoxifenil)propanamida (41 )
Figure imgf000032_0001
Procedimiento General A. Sólido blanco. Rdto. 68%. P.f. 172-174°C (EtAcO); p.f. Lit. = 170-175°C. HPLC: tR = 7.96 min (10 min gradiente: 30 a 95% de A en B). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) δ: 1.42 (s, 18H, CH3-tBu) 2.61 (t, 2H, CH2, J = 7.7 Hz), 2.97 (t, 2H, CH2, J = 7.7 Hz), 3.78 (s, 3H, OCH3), 5.10 (s, 1 H, OH), 6.83 (d, 2H, 3-H, 5-H, J = 8.9 Hz), 6.94 (sa, 1 H, NH) 7.04 (s, 2H, 2'-H, 6'-H), 7.33 (d, 2H, 2-H, 6-H, J = 9.0 Hz), 9.26 (s, 1 H, OH). EM (ESI+): m/z 384.32 (M+H)+. (US 2006/0233741 A1).
3-(3S5'-Di-íerc-butilfenil-4'-hidroxi)-N-(4-hidroxifenil)propanamida (21 )
Figure imgf000032_0002
Procedimiento General B. Partiendo de 40 (0.2g, 0.5 mmol) y usando 6 equiv de BBr3, este producto se obtiene junto con un 50% de 21. Sólido blanco, 0.05 g (26%). P.f. 240-242°C (EtAcO/hexano). HPLC: tR = 6.47 min (10 min gradiente: 30 a 95% de A en B). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.34 (s, 18H, H-tBu) 2.49 (t, 2H, CH2, J = 7.2 Hz), 2.77 (t, 2H, CH2, J = 7.6 Hz), 6.67 (d, 2H, 3-H, 5-H J = 8.9 Hz), 6.71 (s, 1 H, OH), 6.94 (s, 1 H, 2'-H, 6'-H), 7.35 (d, 2H, 2-H, 6-H, J = 8.9 Hz), 9.15 (s, 1 H, NH), 9.64 (s, 1 H, OH). 13C-RMN (100 MHz, CDCI3) δ: 30.45 (CH3-tBu), 31.20 (CH2), 34.49 (C-tBu), 38.46 (CH2), 1 14.99 (2C, C-3, C-5), 120.83 (2C, C-2', C-6'), 124.24 (2C, C-2, C-6), 131.01 (C), 132.15 (C), 139.14 (2C, C-tBu), 151.96 (C-OH), 153.1 1 (C-OH), 170.03 (CO). EM (ESI+): m/z 370.33 (M+H)+. (WO 2006/060800 A1)
EJEMPLO 22
3-(3'-íerc-Butilfenil-4'-hidroxi)-N-(4-hidroxifenil)propanamida (22)
Figure imgf000032_0003
Procedimiento General B. Partiendo de 40 (0.2g, 0.5 mmol) y usando 6 equiv de BBr3, se obtiene junto con un 26% de 20. Sólido blanco, 0.08 g (50%). P.f. 96-8°C (CI2CH2/Hexane). HPLC (Sunfire): tR = 4.32 min (10 min gradiente: 30 a 95% de A en B). 1H-RM N (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1 .34 (s, 18H, H-tBu), 2.48. (t, 2H, CH2, J = 7.6 Hz), 2.76 (t, 2H, CH2, J = 7.7 Hz), 6.64-6.68 (m, 3H, 3-H, 5-H, 5'-H), 6.84 (dd, 1 H, 6'-H, J = 8.1 , 2.0 Hz), 6.99 (d, 1 H, 2'-H, J = 2.0 Hz, ), 7.33 (m , 3H, H-2, H-6, H-6'), 8. 16 (t, 1 H, N H, J = 5.2 MHz), 9.09 (s, 1 H, OH), 9.14 (s, 1 H, OH), 9.61 (s, 1 H, OH). 13C-RM N (100 MHz, CDCI3) δ: 29.40 (CH3-tBu), 30.72 (CH2), 34.21 (C-tBu), 38.53 (CH2), 1 14.99 (2C, C-3, C-5), 1 15.97 (2C, C-2', C-6') 120.84 (2C, C-2, C-6), 126.20 (C), 126.26 (C), 130.91 (C), 131.00 (C), 134.87 (C-tBu), 153.1 1 (C-OH), 153.94 (C- OH), 169.94 (CO). EM (ESI+): m/z 314.38 (M+H)+.
Actividad Antioxidante Para determinar la actividad antioxidante, se utilizó el ensayo ORAC (Oxigen Radical Absorbance Capacity) y se utilizó fluoresceína como sustrato oxidable. Este ensayo se llevó a cabo según el método descrito por Ou et al. J. Agrie. Food Chem. 49 (2001) 4619-4626, modificado por Dávalos et al. J. Agrie. Food Chem. 52 (2004) 48-54. Este ensayo mide la capacidad que tienen los antioxidantes presentes en una muestra para neutralizar los radicales peroxilo, que se originan a partir de la descomposición térmica del 2,2'-azo-bis-(2-metilpropionamidina) dihidrocloruro (AAPH) (Sigma-Aldrich) y que causa la oxidación de la fluoresceína que actúa como sustrato (Esquema 4). Como antioxidante de referencia se utilizó el ácido 6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcromano- 2-carboxílico (Trolox) (Sigma-Aldrich), análogo soluble de la vitamina E.
El AAPH, el trolox y las muestras se diluyeron en tampón fosfato (75 mM, pH 7,4). El trolox se diluyó para obtener diferentes concentraciones (0,2 - 2 nmol) con las que se construyó una curva de calibrado de referencia. Las soluciones de AAPH y trolox se prepararon diariamente. Se preparó también una solución stock de fluoresceína (1 , 17 mM) en el mismo tampón, que se almacenó en oscuridad a 4 °C durante 4 semanas. La reacción se llevó a cabo en un volumen final de 200 μΙ (20 μΙ de la muestra correspondiente, 120 μΙ de fluoresceína y 60 μΙ de AAPH).
La fluorescencia se midió usando un fluorímetro (SpectraMax M2; Molecular Devices, California, USA), siendo la longitud de onda de excitación de 485 nm y la de emisión 520 nm. Se utilizaron placas multipocillo de poliestireno negras (Nunc, Dinamarca), y la medida de fluorescencia se realizó a 40 °C cada minuto, durante 95 minutos. Las medidas de fluorescencia se normalizaron con respecto al blanco (no antioxidante). A partir de las curvas normalizadas se calculó el área bajo la curva (AUC) de descenso de fluorescencia utilizando la siguiente fórmula:
Figure imgf000034_0001
Donde fo es la lectura de la fluorescencia inicial a 0 minutos y fi es la lectura de fluorescencia después de i minutos.
Todas las muestras se prepararon por triplicado y se llevaron a cabo al menos tres ensayos independientes para cada muestra. Los valores de ORAC se expresaron como μηιοΙ de equivalentes de ίΓθΙοχ/μηιοΙ de compuesto puro, usando para ello la curva del patrón calculada para cada ensayo (Tabla 1). ROXILO
Figure imgf000034_0002
FLUORESCENTE Esquema 4. Esquema simplificado del proceso de oxidación de la fluoresceína por los radicales peroxilo producidos por la descomposición térmica del 2,2'-azo-bis-(2- metilpropionamidina) dihidrocloruro (AAPH). Tomado de Ou et al., 2001.
Tabla 1. Actividad antioxidante de los compuestos 1 a 22
Compuesto moles de trolox / μιτιοΙ de
compuesto puro
Figure imgf000035_0001

Claims

REIVINDICACIONES
1 . Uso de un compuesto de fórmula general (I)
Figure imgf000036_0001
(I)
donde:
X representa CH2 o NR12;
y R12 representan independientemente hidrógeno o arilo opcionalmente sustituido;
R2 a Rn representan de manera independientemente hidrógeno, -OH, -Oalquilo (C1-C4) o alquilo (C C4);
n y m son cada uno, de manera independiente 0 o 1 ;
o cualquiera de sus sales,
con la condición de que al menos un radical R2 a Rn es un grupo -OH, como antioxidante.
Uso según la reivindicación 1 , donde R2 a Rn representan de manera independientemente hidrógeno, -OH o -Oalquilo (C C4).
Uso según la reivindicación 2, donde R2 a Rn representan de manera independientemente hidrógeno, -OH o -OCH3.
Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde al menos un radical R2 a R6 es un grupo -OH y al menos un radical R7 a Rn es un grupo -OH, preferiblemente al menos un radical R2 a R6 es un grupo -OH y al menos dos radical R7 a Rn es un grupo -OH.
Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R6 y Rn son hidrógeno.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde R<¡ es hidrógeno o arilo opcionalmente sustituido por al menos un grupo -OH.
7. Uso según cualquiera la reivindicación 6, donde el arilo es un grupo fenilo o bencilo opcionalmente sustituido por al menos un grupo -OH.
8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde n es 0 y/o m es 0.
9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde X es CH2.
10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde X es NR12 y R12 es hidrógeno o arilo opcionalmente sustituido por al menos un grupo -OH, preferiblemente R12 es hidrógeno.
1 1. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde el compuesto se
selecciona de entre:
A/-(2,4-Dihidroxifenil)-2-(2',5'-dihidroxifenil)acetamida,
2-(2',4'-Dihidroxifenil)-/V-(2,5-dihidroxifenil)acetamida,
2-(2',5'-Dihidroxifenil)-/V-(4-hidroxifenil)acetamida,
A/-(2,5-Dihidroxifenil)-2-(2',5'-dihidroxifenil)acetamida,
A/-(2,4-Dihidroxifenil)-2-(2',4'-dihidroxifenil)acetamida,
2-(2',5'-Dihidroxifenil)-/V-(3,4-dihidroxifenil)acetamida,
2-(3',4'-Dihidroxifenil)-/V-(4-hidroxifenil)acetamida,
2-(2',4'-Dihidroxifenil)-/V-(4-hidroxifenil)acetamida,
2-(2',5'-Dihidroxifenil)-/\/,A/-bis(4-hidroxifenil)acetamida,
A/-(2',5'-dihidroxibencil)-2-(2",5"-dihidroxifenil)-/\/-(4-Hidroxifenil)acetamida,
A/-(2,4-Dihidroxifenil)-/\/'-(2',5'-dihidroxifenil)urea,
V-(2,5-Dihidroxifenil)- V-(4'-hidroxifenil)urea,
A/-(2,5-Dihidroxifenil)- A/-(3',4'-dihidroxifenil)urea,
A/-(3,4-Dihidroxifenil)-/\/-(4'-hidroxifenil)urea,
A/,A/-bis(4-Hidroxifenil)urea,
A/,A/-bis(2,5-Dihidroxifenil)urea,
A/,A/-bis(4-Hidroxifenil)-N'-(4-hidroxifenil)urea y
A/-(2',5'-Dihidroxibencil)- A/'-(2",5"-dihidroxifenil)-A/-(4-hidroxifenil)urea.
12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , como aditivo o conservante.
13. Uso según la reivindicación 12, para la fabricación de una composición cosmética, farmacéutica, alimentaria o química.
14. Uso cosmético de un compuesto de fórmula general (I) descrito según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 contra el envejecimiento de la piel.
15. Uso de un compuesto de fórmula general (I) descrito según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , como suplemento alimenticio. 16. Uso de un compuesto de fórmula general (I) descrito según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la elaboración de un medicamento.
17. Uso de un compuesto de fórmula general (I) descrito según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 para la elaboración de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades relacionadas con el estrés oxidativo seleccionadas de entre enfermedades cardiovasculares, síndrome metabólico, inflamación, enfermedades neurodegenerativas y cáncer.
18. Compuesto de fórm
Figure imgf000038_0001
(II)
donde:
representa hidrógeno o arilo opcionalmente sustituido;
R2 a R5 y R7 a R10 representan de manera independientemente hidrógeno, -OH, -Oalquilo (C C4) o alquilo (C C4);
m es 0 o 1 ;
o cualquiera de sus sales,
con la condición de que al menos tres radicales seleccionados de R2 a R5 y R7 a Río son un grupo -OH,
y con la condición de que los siguientes compuestos: A/-(2,5-Dihidroxifenil)-2-(2',5'-dihidroxifenil)acetarTiida,
A/-(2,5-Dihidroxifenil)-3-(2',5'-dihidroxifenil)propanamida,
A/-(3,4-Dihidroxifenil)-2-(3',4'-dihidroxifenil)acetamida,
A/-(3,4-Dihidroxifenil)-3-(3',4'-dihidroxifenil)propanamida, y
A/-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-3-(3 4'-dihidroxifenil)propanarnida,
están excluidos.
19. Compuesto de fórmula
Figure imgf000039_0001
(III)
donde:
F^y R12 representa hidrógeno o arilo opcionalmente sustituido;
R2 a R5 y R7 a R10 representan de manera independientemente hidrógeno, -OH, -Oalquilo (C C4) o alquilo (C C4);
o cualquiera de sus sales,
con la condición de que al menos tres radicales seleccionados de R2 a R5 y R7 a Río son un grupo -OH,
y con la condición de que los siguientes compuestos:
A/-(2,4-Dihidroxifenil)-N'-(4'-hidroxifenil)urea,
/V,A/-bis(2,3-Dihidroxifenil)urea y
A/,A/-bis(3,4-Dihidroxifenil)urea,
están excluidos.
20. Compuesto de fórmula general (II) según la reivindicación 18 o de fórmula general (III) según la reivindicación 19, donde R2 a R5 y R7 a R10 representan de manera independientemente hidrógeno, -OH o -Oalquilo (C C4).
21. Compuesto según la reivindicación 20, donde R2 a R5 y R7 a R10 representan de manera independientemente hidrógeno, -OH o -OCH3.
22. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21 , donde es hidrógeno o arilo opcionalmente sustituido por al menos un grupo -OH.
23. Compuesto según la reivindicación 22, donde el arilo es un grupo fenilo o bencilo opcionalmente sustituido por al menos un grupo -OH.
24. Compuesto según la reivindicación 18 seleccionado de entre:
A/-(2,4-Dihidroxifenil)-2-(2',5'-dihidroxifenil)acetamida,
2-(2',4'-Dihidroxifenil)-/\/-(2,5-dihidroxifenil)acetamida,
2-(2',5'-Dihidroxifenil)-/\/-(4-hidroxifenil)acetamida,
A/-(2,4-Dihidroxifenil)-2-(2',4'-dihidroxifenil)acetamida,
2-(2',5'-Dihidroxifenil)-/\/-(3,4-dihidroxifenil)acetamida,
2-(3',4'-Dihidroxifenil)-/\/-(4-hidroxifenil)acetamida,
2-(2',4'-Dihidroxifenil)-/\/-(4-hidroxifenil)acetamida,
2-(2',5'-Dihidroxifenil)-/\/,A/-bis(4-hidroxifenil)acetamida y
A/-(2',5'-dihidroxibencil)-2-(2'',5''-dihidroxifenil)-/\/-(4-Hidroxifenil)acetamida.
25. Compuesto según la reivindicación 19 seleccionado de entre:
A/-(2,4-Dihidroxifenil)-/\/-(2',5'-dihidroxifenil)urea,
A/-(2,5-Dihidroxifenil)-/\/-(4'-hidroxifenil)urea,
A/-(2,5-Dihidroxifenil)- A/-(3',4'-dihidroxifenil)urea,
A/-(3,4-Dihidroxifenil)-/\/-(4'-hidroxifenil)urea,
A/,A/-bis(2,5-Dihidroxifenil)urea,
A/,A/-bis(4-Hidroxifenil)-N'-(4-hidroxifenil)urea y
A/-(2',5'-Dihidroxibencil)- A/'-(2",5"-dihidroxifenil)-A/-(4-hidroxifenil)urea.
26. Composición que comprende un compuesto según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 18 a 25.
27. Composición según la reivindicación 26, donde dicha composición es farmacéutica, cosmética, química o alimentaria.
28. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 26 o 27, donde la composición está en forma de liberación sostenida.
29. Composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 25 junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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