WO2017157265A1 - 喷雾剂、喷雾装置以及喷雾组件 - Google Patents

喷雾剂、喷雾装置以及喷雾组件 Download PDF

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牟丽秋
丁丹
曹立
赵步文
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Sunshine Lake Pharma Co Ltd
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
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Definitions

  • Asthma is a non-communicable disease characterized by difficulty breathing and wheezing, and its severity and frequency of attack vary from person to person. Asthmatic patients may experience symptoms multiple times a day or week, and some patients may experience increased exacerbations during exercise or at night. During the episode, the expansion of the inner wall of the bronchial tube leads to a narrow airway and insufficient ventilation in the lungs. Cyclical asthma often leads to insomnia, daytime fatigue, reduced activity, work and life.
  • the active ingredient is L-salbutamol hydrochloride.
  • the pH adjuster is an acidic pH adjuster or an alkaline pH adjuster, the acidic pH adjuster being at least one of hydrochloric acid, acetic acid and phosphoric acid;
  • the alkaline pH adjuster is An alkali metal hydroxide or an alkali metal carbonate, or a combination thereof.
  • the pH adjusting agent is hydrochloric acid or sodium hydroxide.
  • the active ingredient salbutamol or its salt in the spray such as L-salbutamol, L-salbutamol hydrochloride and Salbutamol sulfate.
  • the invention provides a spray assembly comprising the spray described above and the spray device previously described.
  • the salbutamol in the present invention includes L-salbutamol, L-salbutamol hydrochloride or Salbutamol sulfate.
  • Dv (90) refers to the particle size corresponding to a cumulative particle size volume distribution percentage of a sample of 90%.
  • Figure 5 is a spray particle size distribution curve sprayed when the spray nozzle is at a distance of 5 cm from the test position, in accordance with one embodiment of the present invention
  • the present invention provides a spray agent, the active ingredient of which is salbutamol or a salt thereof, wherein the spray droplets having a particle size of 0.5 ⁇ m to 6.5 ⁇ m account for 60% of the total volume of the mist droplets. the above.
  • the droplets having a particle size of 0.5 ⁇ m to 6.5 ⁇ m in the spray according to the embodiment of the present invention account for 60% or more of the total volume of the mist droplets, and the particle size distribution of the droplets is more uniform and narrower than the prior art. It is easy for the patient to absorb, so that most of the aerosolized salbutamol enters the lungs, which reduces the deposition of drugs in the mouth and throat, and greatly improves the utilization of the drug.
  • the present invention provides a novel spray of salbutamol without using a propellant, which is environmentally friendly and reduces the discomfort and safety risk during use of the patient.
  • the present invention provides a spray device comprising: a liquid storage tank 1; a first hollow capillary 2, a first hollow capillary 2 connected to the liquid storage tank 1; a piston 3, a piston 3 being disposed at the a hollow capillary tube 2; a first porous material component 4, the first porous material component 4 is disposed at the other end of the first hollow capillary 2 away from the liquid storage tank 1; the second hollow capillary tube 6, the second hollow capillary tube 6 and The first porous material component 4 is connected; the second porous material component 5, the second porous material component 5 has a spray outlet, and the second porous material component 5 is connected to the first porous material component 4, and the second The hole material assembly 5 is located in the same horizontal plane as the first porous material component 4 and the second hollow capillary tube 6; the piston rod 7, the piston rod 7 is movably connected to the second hollow capillary tube 6; the spring 9; the first baffle 8, The first baffle 8 is connected to the spring 9 and the piston
  • Sprays are preparations which do not contain a propellant and which release the contents in the form of atomization by pressure.
  • the spray device provided by the present invention uses compressed air or an inert gas as a power, and sprays a solution of salbutamol or a salt thereof as an active ingredient such as L-salbutamol, L-salbutamol hydrochloride or Salbutamol sulfate to obtain the spray described above.
  • the spray device has the following advantages: (1) small size, suitable for the patient to carry around, and convenient to use; (2) a fixed volume of salbutamol or a salt solution thereof can be sprayed and atomized to form an inhalable spray.
  • the spray of the spray containing salbutamol or a salt thereof has a particle size of 0.5 ⁇ m to 6.5 ⁇ m, and the percentage of the total volume of the mist is 60% or more.
  • the particle size distribution of the droplets is more uniform and the range is narrower, which is convenient for the patient to suck
  • the atomized salbutamol or its salt mostly enters the lungs, reducing the deposition of drugs in the mouth and throat, and improving the utilization of the drug; (3) controlling the weight of each sprayed spray, each time the patient The dose of the inhaled drug can be kept consistent; (4)
  • the rate of ejection can be controlled to match the breathing rate of the human body.
  • the active ingredient in the drug solution is salbutamol or a salt thereof, such as L-salbutamol, L-salbutamol hydrochloride, and Salbutamol sulfate.
  • the first porous material component is composed of a polymer material or stainless steel, and the first porous material component has a pore diameter of 0.2 ⁇ m to 50 ⁇ m.
  • the particle size distribution of the droplets is more uniform, the range is narrower, and is convenient for the patient to absorb.
  • the aerosolized L-salbutamol or its salt, such as L-salbutamol, L-salbutamol hydrochloride, and Salbutamol sulfate mostly enter the lungs, reducing the drug in the mouth. And pharyngeal deposition, further improve the availability of drugs.
  • the second porous material component is comprised of stainless steel or metal, and the second porous material component has a pore size of from 2 microns to 6 microns.
  • the particle size distribution of the droplets is more uniform and the range is narrower, which is convenient for the patient to absorb.
  • the atomized salbutamol or its salt, such as L-salbutamol, L-salbutamol hydrochloride and Salbutamol sulfate mostly enter the lungs, reducing the drug in the mouth and Pharyngeal deposition further enhances drug availability.
  • the spray device has a spray weight of from 10 mg to 30 mg per spray. Thereby controlling the weight of each sprayed spray, the dose of the drug per patient can be consistent
  • the invention provides a spray assembly comprising the spray described above and the spray device previously described.
  • the relevant substance detection chromatographic conditions are as follows:
  • the sprayer is shown in Figures 1 and 2, wherein the first porous material component 4 is made of stainless steel, the first porous material component 4 has a pore diameter of 10 ⁇ m to 50 ⁇ m, and the second porous material component 5 is made of copper.
  • the porous material component 5 has a pore size of from 2 ⁇ m to 6 ⁇ m.
  • Preparation method the prescription amount of salbutamol sulfate is put into the purified water of the prescription amount, and after completely stirring for 10 minutes, the solution is completely transparent, and the solution is clear and transparent, and is colorless. See Table 6-1 for prescriptions.
  • Example 7 Stability of salbutamol sulfate solution at different pH values
  • Preparation method sequentially add the prescription amount of benzalkonium chloride and disodium edetate into 26g of water, stir (about 5min) until it is completely dissolved; add the prescription amount of API, stir (about 10min) to completely dissolve; respectively use sodium hydroxide Or hydrochloric acid to adjust the pH to the target value; the purified water is made up to 30 mL.
  • the stability test items are the content and related substances. The results of the relevant substances are shown in Table 7-2. The results of the content test are shown in Table 7-3.
  • Buffer (0.08mol/L sodium dihydrogen phosphate buffer): Weigh 12.48g of sodium dihydrogen phosphate dihydrate, dissolve it with 1000ml of water, adjust the pH to 3.10 ⁇ 0.05 with phosphoric acid, and filter.
  • Preparation method sequentially add the prescription amount of benzalkonium chloride, disodium edetate, citric acid into 26g of water, stir (about 5min) until it is completely dissolved; add the prescription amount of API, stir (about 10min) to completely dissolve; use hydrogen Sodium oxide was adjusted to the target value; the purified water was made up to 30 mL.
  • the stability test items are the content and related substances. See Table 8-1 for prescriptions. The results of the relevant substances are shown in Table 8-2. The results of the content test are shown in Table 8-3.
  • citric acid-containing samples were significantly lower than the citric acid-free samples. It can be inferred that citric acid helps the solution to stabilize. .
  • Mobile phase A Weigh 3.45 g of sodium dihydrogen phosphate monohydrate, dissolve in 0.05% triethylamine solution, adjust the pH to 3.0 with phosphoric acid solution, dilute to 1000 mL with 0.05% triethylamine solution, and filter by suction. .
  • Buffer (0.08mol/L sodium dihydrogen phosphate buffer): Weigh 12.48g of sodium dihydrogen phosphate dihydrate, dissolve it with 1000ml of water, adjust the pH to 3.10 ⁇ 0.05 with phosphoric acid, and filter.
  • Example 9 Stability of isotonic acid sulfate solution containing isotonicity adjusting agent
  • Mobile phase A Weigh 3.45 g of sodium dihydrogen phosphate monohydrate, dissolve in 0.05% triethylamine solution, adjust the pH to 3.0 with phosphoric acid solution, dilute to 1000 mL with 0.05% triethylamine solution, and filter by suction. .
  • the isotonicity regulator sodium chloride has no effect on the stability of the solution.
  • Buffer (0.08mol/L sodium dihydrogen phosphate buffer): Weigh 12.48g of sodium dihydrogen phosphate dihydrate, dissolve it with 1000ml of water, adjust the pH to 3.10 ⁇ 0.05 with phosphoric acid, and filter.
  • Component effect Component ratio (%) Salbutamol sulfate API 0.7 Benzalkonium chloride Bacteriostatic agent 0.01 Disodium edetate Chelating agent 0.05 Citric acid Buffer 0.1 Sodium chloride Isotonicity regulator 0.9 Sodium hydroxide pH regulator Adjust pH to 3.0 purified water Solvent Appropriate amount to 100mL
  • the sprayer is shown in Figures 1 and 2, wherein the first porous material component 4 is made of stainless steel, the first porous material component 4 has a pore diameter of 10 ⁇ m to 50 ⁇ m, and the second porous material component 5 is made of copper.
  • the porous material component 5 has a pore size of 2 to 6 ⁇ m.
  • Example 11 Determination of particle size distribution of a spray
  • the prescription form is shown in Table 11-1.
  • Component effect Component ratio (%) Salbutamol sulfate API 0.7 Benzalkonium chloride Bacteriostatic agent 0.01 Disodium edetate Chelating agent 0.05 Citric acid Buffer 0.1 Sodium chloride Isotonicity regulator 0.9 Sodium hydroxide pH regulator Adjust pH to 3.0 purified water Solvent Appropriate amount to 100mL
  • the sprayer used is as shown in Figures 1 and 2, wherein the first porous material component 4 is composed of polypropylene, the first porous material component 4 has a pore diameter of 0.2 ⁇ m to 10 ⁇ m, and the second porous material component 5 is composed of Made up of copper, the second porous material component 5 has a pore size of from 2 ⁇ m to 6 ⁇ m.
  • the spray nozzle was sprayed at a distance of 5 cm from the test site, as shown in Figure 5.
  • the percentage of droplets from 0.5 ⁇ m to 6.5 ⁇ m is about 76.5%.
  • the percentage of droplets from 0.5 ⁇ m to 6.5 ⁇ m is about 75.3%.
  • the sampling speed was set 100 times per second, the background was measured, sprayed, and the particle size of the mist was measured.
  • the distance of the spray nozzle from the test position was 5 cm of the spray particle size distribution, as shown in FIG.
  • the percentage of droplets from 0.5 ⁇ m to 6.5 ⁇ m is about 29.5%.
  • the sampling speed was set 100 times per second, the background was measured, sprayed, and the particle size of the mist was measured.

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Abstract

一种喷雾剂、喷雾装置以及喷雾组件。喷雾剂的活性成分为沙丁胺醇或其盐，喷雾剂中粒度为0.5μm-6.5μm的雾滴占雾滴总体积的百分比为60%以上。

Description

喷雾剂、喷雾装置以及喷雾组件
优先权信息
本申请请求2016年03月15日向中国国家知识产权局提交的、专利申请号为201610150393.3的专利申请的优先权和权益，并且通过参照将其全文并入此处。
本申请请求2016年07月12日向中国国家知识产权局提交的、专利申请号为201610550377.3的专利申请的优先权和权益，并且通过参照将其全文并入此处。
技术领域
本发明涉及医药制剂领域，具体涉及可用于吸入治疗哮喘症状的沙丁胺醇新型喷雾剂，更具体地，涉及左旋沙丁胺醇、盐酸左旋沙丁胺醇或者硫酸沙丁胺醇新型喷雾剂、喷雾装置。
背景技术
哮喘是一种非传染性疾病，其特征为呼吸困难和喘息反复，其严重程度及发作频率因人而异。哮喘患者一天或一周内可多次出现症状，部分患者在运动或在夜间症状会出现加重的情况。发作期间，支气管管道内壁膨胀导致气道狭窄，肺部通气不足。周期性哮喘往往导致患者失眠、日间疲劳、减少活动量、工作及生活受影响。
尽管哮喘难以治愈，适当的管理可控制疾病，提高患者的生活质量。具有持续症状的患者须长期服用药物以控制潜在的感染并防止症状的出现及恶化。
短效吸入性β受体激动剂如沙丁胺醇是缓解哮喘症状的首选治疗药物。左旋沙丁胺醇在体内的吸收率要比右旋沙丁胺醇高，与消旋沙丁胺醇相比，左旋沙丁胺醇具有疗效更好、副作用更小、服用量更少等优点。
目前，以左旋沙丁胺醇或者硫酸沙丁胺醇缓解哮喘发作多选用吸入疗法。
现有吸入制剂大致可分为三种类型：供吸入溶液，含抛射剂气溶胶(MDIs)，干粉吸入剂(DPIs)。供吸入溶液需要特定的雾化装置使溶液雾化，使用不方便，并且其雾化效率低，重现性差，雾化耗时长，使用过后仪器需要清洗，细菌污染风险大。MDI需要使用氢氟烷烃做抛射剂，会污染环境；由于MDI喷出药物的速度极快，患者难以在喷出药物时有效的将药物吸入肺部，这导致进入肺部的药物仅为喷出量的10％至20％，并且每次吸入药物量变异大；此外MDI吸入设备使用不当会使气溶胶内药物颗粒在口腔和咽部大量沉积，也使进入肺部的药物量大大减少。DPI在喷出药物后由吸入气流将药物与载体分离后进入肺部， 吸入气流还决定气溶胶的粒径大小。由于患者之间呼吸气流量及速度差异较大，导致DPI给药剂量个体差异大；并且进入肺部的药物量也非常低。
发明内容
现有沙丁胺醇的剂型有片剂、胶囊剂、粉雾剂、供吸入溶液剂、气雾剂及注射剂，其中，沙丁胺醇气雾剂为用于预防和治疗支气管哮喘或喘息型支气管炎等伴有支气管痉挛(喘鸣)的呼吸道疾病，但是沙丁胺醇的气雾剂存在以下缺陷：1成本高，由于气雾剂是药物与适宜的抛射剂封装于具有特制阀门系统的耐压密封容器中而制成的制剂，由于内压容器、阀门系统和特殊的生产设备，增加了生产成本；2、抛射剂有一定的毒性和致冷效应，从而使得气雾剂不能频繁多次使用，并且长期使用容易引起病人的用药副作用；3、气雾剂喷出的速率太快，不利于患者吸收；4、易发生爆炸。
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。
根据本发明的一个方面，本发明提出了一种喷雾剂，其活性成分为沙丁胺醇或其盐，其中，喷雾剂中粒度为0.5μm-6.5μm的雾滴占雾滴总体积的百分比为60％以上。根据本发明实施例的喷雾剂的雾滴粒度，相比于现有技术，雾滴的粒度分布更均匀，范围更窄，便于患者吸收，从而使得雾化后的沙丁胺醇绝大部分进入肺部，减少了药物在口腔和咽部沉积，大大提高了药物的利用度。同时，本发明提供的沙丁胺醇的新型喷雾剂不使用抛射剂，环境友好，减少了患者使用过程中的不适感和安全风险。
根据本发明的实施例，上述喷雾剂还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的一些实施例，所述活性成分为左旋沙丁胺醇。
根据本发明的一些实施例，所述活性成分为盐酸左旋沙丁胺醇。
根据本发明的一些实施例，所述活性成分为硫酸沙丁胺醇。
根据本发明的一些实施例，所述左旋沙丁胺醇的浓度为0.001mg/mL-50mg/mL；优选为0.01mg/mL-30.0mg/mL；更优选为0.1mg/mL-20mg/mL。其中，需要说明的是，左旋沙丁胺醇是以溶于水中的形式提供的，左旋沙丁胺醇溶液中左旋沙丁胺醇的浓度为0.001mg/mL-50mg/mL；优选为0.01mg/mL-30.0mg/mL；更优选为0.1mg/mL-20mg/mL，从而保证活性成分左旋沙丁胺醇的有效治疗剂量。
根据本发明的一些实施例，所述硫酸沙丁胺醇的浓度为0.001mg/mL-50mg/mL；优选为0.01mg/mL-20.0mg/mL；更优选为0.1mg/mL-10mg/mL。其中，需要说明的是，硫酸沙丁胺醇是以溶于水中的形式提供的，硫酸沙丁胺醇溶液中硫酸沙丁胺醇的浓度为0.001mg/mL-50mg/mL；优选为0.01mg/mL-20.0mg/mL；更优选为0.1mg/mL-10mg/mL， 从而保证活性成分硫酸沙丁胺醇的有效治疗剂量。
根据本发明的一些实施例，所述喷雾剂还包含离子螯合剂、等渗调节剂、缓冲剂和pH调节剂中的至少之一，从而有助于喷雾剂中有效成分沙丁胺醇或其盐，如左旋沙丁胺醇、盐酸左旋沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇的稳定性。
根据本发明的一些实施例，所述离子螯合剂为EDTA或其盐，氮三乙酸或其盐，或其组合。从而进一步地提高喷雾剂中有效成分沙丁胺醇或其盐，如左旋沙丁胺醇、盐酸左旋沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇的稳定性。
根据本发明的一些实施例，所述离子螯合剂的浓度为0.1mg/mL-10mg/mL；优选为0.1mg/mL-1mg/mL；更优选为0.25mg/mL-0.75mg/mL，从而进一步地提高喷雾剂中有效成分沙丁胺醇或其盐，如左旋沙丁胺醇、盐酸左旋沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇的稳定性。
根据本发明的一些实施例，所述等渗调节剂为氯化钠、甘露醇、山梨醇、葡萄糖和甘油的至少一种，从而进一步地提高喷雾剂中有效成分沙丁胺醇，如左旋沙丁胺醇、盐酸左旋沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇的安全性。
根据本发明的一些实施例，所述缓冲剂为乙酸、柠檬酸、琥珀酸、己二酸、酒石酸、抗坏血酸、苯甲酸和苹果酸的至少一种，从而进一步地提高喷雾剂中有效成分沙丁胺醇或其盐，如左旋沙丁胺醇、盐酸左旋沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇的的稳定性。
根据本发明的一些实施例，所述缓冲剂为柠檬酸。从而进一步地提高喷雾剂中有效成分沙丁胺醇或其盐，如左旋沙丁胺醇、盐酸左旋沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇的的稳定性。
根据本发明的一些实施例，所述缓冲剂的浓度为0.01mg/mL-10.0mg/mL；优选为0.05mg/mL-5.0mg/mL；更优选为0.5mg/mL-2.0mg/mL，从而进一步地提高喷雾剂中有效成分沙丁胺醇或其盐，如左旋沙丁胺醇、盐酸左旋沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇的的稳定性。
根据本发明的一些实施例，所述pH调节剂为酸性pH调节剂或碱性pH调节剂，所述酸性pH调节剂为盐酸、乙酸和磷酸的至少一种；所述碱性pH调节剂为碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐，或其组合。从而进一步地提高喷雾剂中有效成分沙丁胺醇或其盐，如左旋沙丁胺醇、盐酸左旋沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇的稳定性。
根据本发明的一些实施例，所述pH调节剂为盐酸或氢氧化钠。从而进一步地提高喷雾剂中有效成分沙丁胺醇或其盐，如左旋沙丁胺醇、盐酸左旋沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇的稳定性
根据本发明的一些实施例，所述喷雾剂的pH值为3-5，优选pH值为3.3-4.5。从而进一步地提高喷雾剂中有效成左旋沙丁胺醇、盐酸左旋沙丁胺醇的稳定性。
根据本发明的一些实施例，所述喷雾剂的pH值为3-4。从而进一步地提高喷雾剂中有效成分硫酸沙丁胺醇的稳定性。
根据本发明的一些实施例，所述的喷雾剂进一步包含防腐剂。根据本发明的具体实施例，所述防腐剂为苯扎氯铵、尼泊金酯、苯甲酸及其盐的至少一种。从而保障喷雾剂的储存或使用效期内的无菌性，提高喷雾剂的安全性。
根据本发明的一些实施例，所述的喷雾剂进一步包含防腐剂。根据本发明的具体实施例，所述防腐剂包含苯扎氯铵、尼泊金酯、苯甲酸或其盐。从而保障喷雾剂的储存或使用效期内的无菌性，提高喷雾剂的安全性。
根据本发明的一些实施例，所述喷雾剂的粒度为0.5μm-6.5μm的雾滴占雾滴总体积的百分比为60％以上。雾滴的粒度分布更均匀，范围更窄，便于患者吸收，从而使得雾化后的沙丁胺醇或其盐，如左旋沙丁胺醇、盐酸左旋沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇绝大部分进入肺部，减少药物在口腔和咽部沉积，进一步地提高药物的利用度。
根据本发明的另一个方面，本发明提出了一种喷雾装置，包括：储液罐；第一中空毛细管，所述第一中空毛细管与储液罐相连；活塞，所述活塞设置于所述第一中空毛细管中；第一多孔材料组件，所述第一多孔材料组件设置于所述第一中空毛细管的远离所述储液罐的另一端；第二中空毛细管，所述第二中空毛细管与所述第一多孔材料组件相连；第二多孔材料组件，所述第二多孔材料组件具有喷雾剂出口，所述第二多孔材料组件与第一多孔材料组件相连，且所述第二多孔材料组件与所述第一多孔材料组件和所述第二中空毛细管位于同一水平面内；活塞杆，所述活塞杆可移动地与所述第二中空毛细管相连；弹簧；第一挡板，所述第一挡板分别与所述弹簧和所述活塞杆相连，且适于压缩所述弹簧，以便带动所述活塞杆在所述第二中空毛细管中移动；第二挡板，所述第二中空毛细管穿过所述第二挡板，且所述第二挡板用于固定所述第二中空毛细管。喷雾剂(sprays)是指不含抛射剂，借助压力将内容物以雾化等形态释出的制剂。本发明所提供的喷雾装置采用压缩空气或惰性气体作为动力，将沙丁胺醇或其盐作为活性成分，如左旋沙丁胺醇、盐酸左旋沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇的药液喷出从而获得前面所述的喷雾剂。本发明中该喷雾装置具有以下优点：(1)尺寸小，适宜患者随身携带，使用方便；(2)可将固定体积的沙丁胺醇或其盐溶液喷出雾化形成可吸入的喷雾剂，喷雾剂中粒度为0.5μm-6.5μm的雾滴占雾滴总体积的百分比为60％以上，雾滴的粒度分布更均匀，范围更窄，便于患者吸收，雾化后的沙丁胺醇或其盐，如左旋沙丁胺醇、盐酸左旋沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇绝大部分进入肺部，减少药物在口腔和咽部沉积，提高药物的利用度；(3)可控制每次喷出的喷雾剂的重量，病人每次吸入的药物剂量能保持一致；(4)可 控制喷出的速率，与人体呼吸速率配合。
为了方便理解，提供上述喷雾装置的使用方式，具体如下：
(1)通过所述第一挡板压缩所述弹簧，使得活塞杆相对第二中空毛细管轴向移动，活塞相对第一中空毛细管轴向移动，从而使得储液罐中的喷雾剂沿第一中空毛细管流到第一多孔材料组件；
(2)释放所述第一挡板，使得活塞相对第二中空毛细管快速地轴向移动，活塞杆相对第二中空毛细管轴向移动，将喷雾剂经第一多孔材料组件和/或第二多孔材料组件喷出。
根据本发明的一些实施例，所述第一多孔材料组件由高分子材料或不锈钢构成，并且所述第一多孔材料组件的孔径为0.2微米-50微米。由此，雾滴的粒度分布更均匀，范围更窄，便于患者吸收，雾化后的沙丁胺醇或其盐，如左旋沙丁胺醇、盐酸左旋沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇绝大部分进入肺部，减少药物在口腔和咽部沉积，进一步地提高药物的利用度。
根据本发明的一些实施例，所述第二多孔材料组件由不锈钢或金属构成，并且所述第二多孔材料组件的孔径为2微米-6微米。由此，雾滴的粒度分布更均匀，范围更窄，便于患者吸收，雾化后的沙丁胺醇或其盐，如左旋沙丁胺醇、盐酸左旋沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇绝大部分进入肺部，进而减少了药物在口腔和咽部沉积，进一步地提高药物的利用度。
根据本发明的一些实施例，所述喷雾装置每次喷出的喷雾剂的重量为10mg-30mg。从而控制每次喷出的喷雾剂的重量，病人每次吸入的药物剂量能保持一致
根据本发明的一些实施例，所述喷雾瓶装置每次喷雾的持续时间为1秒-3秒。从而控制喷出的速率，与人体呼吸速率配合，使得雾化后的沙丁胺醇或其盐，如左旋沙丁胺醇、盐酸左旋沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇绝大部分进入肺部，进一步地提高药物的利用度。
根据本发明的又一方面，本发明提出一种喷雾组件，包括前面所述的喷雾剂和前面所述的喷雾装置。
术语定义
发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和 类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
本发明中的沙丁胺醇，包括左旋沙丁胺醇、盐酸左旋沙丁胺醇或硫酸沙丁胺醇。
在本发明上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％，2％，或5％等差异。
术语API是指活性成分。
术语Dv(10)是指一个样品的累计粒度体积分布百分数达到10％时所对应的粒径。
术语Dv(50)是指一个样品的累计粒度体积分布百分数达到50％时所对应的粒径。
术语Dv(90)是指一个样品的累计粒度体积分布百分数达到90％时所对应的粒径。
μm指微米，mg指毫克，mL指毫升，EDTA指依地酸(乙二胺四乙酸)，min指分钟，g指克，mm指毫米，nm指纳米，cm指厘米，μl指微升，℃指摄氏度，MeOH指甲醇。
附图说明
图1是根据本发明的一个实施例的喷雾器装置吸液状态的结构示意图；
图2是根据本发明的一个实施例的喷雾器装置喷液状态的结构示意图；
图3是根据本发明的一个实施例，在喷雾器的喷口距测试位置的距离为5cm时所喷出的气雾剂粒度分布曲线；
图4是根据本发明的一个实施例，在喷雾器的喷口距测试位置的距离为10cm时所喷出的喷雾剂粒度分布曲线；
图5是根据本发明的一个实施例，在喷雾器的喷口距测试位置的距离为5cm时所喷出的喷雾剂粒度分布曲线；以及
图6是根据本发明的一个实施例，在喷雾器的喷口距测试位置的距离为5cm时所喷出的气雾剂粒度分布曲线。
附图标记：
1：储液罐，2：第一中空毛细管，3：活塞，4：第一多孔材料组件，5：第二多孔材料组件，6：第二中空毛细管，7：活塞杆，8：第一挡板，9：弹簧，10：第二挡板
发明详细描述
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
根据本发明的一个方面，本发明提出了一种喷雾剂，其活性成分为沙丁胺醇或其盐，其中，喷雾剂中粒度为0.5μm-6.5μm的雾滴占雾滴总体积的百分比为60％以上。根据本发明实施例的喷雾剂中粒度为0.5μm-6.5μm的雾滴占雾滴总体积的百分比为60％以上，相比于现有技术，雾滴的粒度分布更均匀，范围更窄，便于患者吸收，从而使得雾化后的沙丁胺醇绝大部分进入肺部，减少了药物在口腔和咽部沉积，大大提高了药物的利用度。同时，本发明提供沙丁胺醇的新型喷雾剂不使用抛射剂，环境友好，减少了患者使用过程中的不适感和安全风险。
根据本发明的另一个方面，本发明提出了一种喷雾装置，包括：储液罐1；第一中空毛细管2，第一中空毛细管2与储液罐1相连；活塞3，活塞3设置于第一中空毛细管2中；第一多孔材料组件4，第一多孔材料组件4设置于第一中空毛细管2的远离储液罐1的另一端；第二中空毛细管6，第二中空毛细管6与第一多孔材料组件4相连；第二多孔材料组件5，第二多孔材料组件5具有喷雾剂出口，第二多孔材料组件5与第一多孔材料组件4相连，且第二多孔材料组件5与第一多孔材料组件4和第二中空毛细管6位于同一水平面内；活塞杆7，活塞杆7可移动地与第二中空毛细管6相连；弹簧9；第一挡板8，第一挡板8分别与弹簧9和活塞杆7相连，且适于压缩弹簧9，以便带动活塞杆7在第二中空毛细管6中移动；第二挡板10，第二中空毛细管6穿过第二挡板10，且第二挡板10用于固定第二中空毛细管6。喷雾剂(sprays)是指不含抛射剂，借助压力将内容物以雾化等形态释出的制剂。本发明所提供的喷雾装置采用压缩空气或惰性气体作为动力，将将沙丁胺醇或其盐作为活性成分，如左旋沙丁胺醇、盐酸左旋沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇的药液喷出从而获得前面所述的喷雾剂。本发明中该喷雾装置具有以下优点：(1)尺寸小，适宜患者随身携带，使用方便；(2)可将固定体积的沙丁胺醇或其盐溶液喷出雾化形成可吸入的喷雾剂。利用本发明实施例的喷雾装置，喷出的含有沙丁胺醇或其盐的喷雾剂中粒度为0.5μm-6.5μm的雾滴占雾滴总体积的百分比为60％以上。雾滴的粒度分布更均匀，范围更窄，便于患者吸 收，雾化后的沙丁胺醇或其盐绝大部分进入肺部，减少药物在口腔和咽部沉积，提高药物的利用度；(3)可控制每次喷出的喷雾剂的重量，病人每次吸入的药物剂量能保持一致；(4)可控制喷出的速率，与人体呼吸速率配合。
为了方便理解，提供上述喷雾装置的使用方式，具体如下：
(1)通过第一挡板8压缩弹簧9，使得活塞杆7相对第二中空毛细管6轴向移动，活塞3相对第一中空毛细管2轴向移动，从而使得储液罐1中的药液沿第一中空毛细管2流到第一多孔材料组件4；
(2)释放第一挡板8，使得活塞3相对第二中空毛细管6快速地轴向移动，活塞杆7相对第二中空毛细管6轴向移动，将药液经第一多孔材料组件4和/或第二多孔材料组件5喷出。
其中，需要说明的是，药液中活性成分为沙丁胺醇或其盐，如左旋沙丁胺醇、盐酸左旋沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇。
根据本发明的一些实施例，所述第一多孔材料组件由高分子材料或不锈钢构成，并且所述第一多孔材料组件的孔径为0.2微米-50微米。由此，雾滴的粒度分布更均匀，范围更窄，便于患者吸收，雾化后的左旋沙丁胺醇或其盐，如左旋沙丁胺醇、盐酸左旋沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇绝大部分进入肺部，减少药物在口腔和咽部沉积，进一步地提高药物的利用度。
根据本发明的一些实施例，所述第二多孔材料组件由不锈钢或金属构成，并且所述第二多孔材料组件的孔径为2微米-6微米。由此，雾滴的粒度分布更均匀，范围更窄，便于患者吸收，雾化后的沙丁胺醇或其盐，如左旋沙丁胺醇、盐酸左旋沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇绝大部分进入肺部，减少药物在口腔和咽部沉积，进一步地提高药物的利用度。
根据本发明的一些实施例，所述喷雾装置每次喷出的喷雾剂的重量为10mg-30mg。从而控制每次喷出的喷雾剂的重量，病人每次吸入的药物剂量能保持一致
根据本发明的一些实施例，所述喷雾瓶装置每次喷雾的持续时间为1秒-3秒。从而控制喷出的速率，与人体呼吸速率配合，使得雾化后的沙丁胺醇或其盐，如左旋沙丁胺醇、盐酸左旋沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇绝大部分进入肺部，进一步地提高药物的利用度。
根据本发明的又一方面，本发明提出一种喷雾组件，包括前面所述的喷雾剂和前面所述的喷雾装置。
实施例
实施例1：左旋沙丁胺醇在水中的溶解性
配制方法：将处方量左旋沙丁胺醇投入处方量的纯化水中，搅拌10min后完全溶解，溶液澄清透明，无色。处方见表1-1。
表1-1：处方组成
组分 作用 批用量
盐酸左旋沙丁胺醇 API 100mg
纯化水 溶剂 5mL
结论：左旋沙丁胺醇在水中的溶解度可满足该溶液剂对溶解度的需求。
实施例2：不同pH值左旋沙丁胺醇溶液的稳定性
表2-1：处方组成
组分 作用 批用量
左旋沙丁胺醇 API 0.21g
苯扎氯铵 抑菌剂 0.003g
依地酸二钠 螯合剂 0.015g
氯化钠 等渗调节剂 0.27g
氢氧化钠 pH调节剂 适量
盐酸 pH调节剂 适量
纯化水 溶剂 适量至30mL
配制方法：依次将处方量苯扎氯铵、依地酸二钠、氯化钠加入26g水中，搅拌(约5min)至其完全溶解；加入处方量API，搅拌(约10min)至完全溶解；分别用氢氧化钠或盐酸调节pH至目标值；纯化水定容至30mL。稳定性检测项目为含量、有关物质。有关物质检测结果见表2-2。含量检测结果见表2-3。
其中，有关物质检测色谱条件如下所述：
仪器：Agilent-HPLC
色谱柱：Agilent，Zorbax SB-C18，4.6×150mm，5um  编号：EB-A-2493
流速：1.0ml/min
运行时间：70min
进样量：50μl
柱温：45℃
检测波长：220nm
流动相A：0.1％磷酸水溶液
流动相B：乙腈：甲醇：水：磷酸＝350:350:300:1
梯度洗脱程序：
Figure PCTCN2017076499-appb-000001
含量测定色谱条件如下所述：
仪器：Agilent-HPLC
色谱柱：Agilent，Zorbax SB-C18，4.6×150mm，5um  编号：EB-A-2493流速：1.0ml/min
运行时间：30min
进样量：10μl
柱温：35℃
检测波长：220nm
流动相A：0.1％磷酸水溶液
流动相B：乙腈：甲醇：水：磷酸＝350:350:300:1
梯度洗脱程序：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 91.5 8.5
15 91.5 8.5
15.01 0 100
20 0 100
20.01 91.5 8.5
30 91.5 8.5
实验结果如表2-2和表2-3所示：
表2-2：有关物质检测结果
Figure PCTCN2017076499-appb-000002
表2-3：不同pH值左旋沙丁胺醇溶液含量检测结果
样品 含量％(60℃，0天) 含量％(60℃，10天)
pH3.06 99.3 99.6
pH3.36 99.2 99.6
pH4.00 99.4 99.8
pH4.45 99.5 99.2
pH4.92 99.0 98.7
pH5.86 99.5 94.0
结论：有关物质检测结果及含量检测结果显示，pH范围在3至5，左旋沙丁胺醇溶液较稳定。
实施例3：含缓冲剂左旋沙丁胺醇溶液稳定性
表3-1：处方组成
组分 作用 批用量
盐酸左旋沙丁胺醇 API 0.21g
苯扎氯铵 抑菌剂 0.003g
依地酸二钠 螯合剂 0.015g
氯化钠 等渗调节剂 0.27g
柠檬酸 缓冲剂 0.03g
氢氧化钠 pH调节剂 调节pH至4
纯化水 溶剂 qs.30mL
配制方法：依次将处方量苯扎氯铵、依地酸二钠、柠檬酸、氯化钠加入26g水中，搅拌(约5min)至其完全溶解；加入处方量API，搅拌(约10min)至完全溶解；用氢氧化钠调节pH至目标值；纯化水定容至30mL。稳定性检测项目为含量、有关物质，测定方法同实施例2。
实验结果如表3-2和表3-3所示：
表3-2：有关物质检测结果
Figure PCTCN2017076499-appb-000003
表3-3：含量检测结果
样品 含量％(60℃，0天) 含量％(60℃，10天)
01 99.4 98.9
02 100.5 99.8
备注：01不含缓冲剂，02含柠檬酸做缓冲剂；两样品pH4.0。
结论：两个样品溶液稳定性无明显差别，缓冲剂对左旋沙丁胺醇的稳定性无明显影响。
实施例4：喷雾器每次喷雾量测定
表4-1：处方组成
组分 作用 组分比例(％)
盐酸左旋沙丁胺醇 API 0.7
苯扎氯铵 抑菌剂 0.01
依地酸二钠 螯合剂 0.05
氯化钠 等渗调节剂 0.9
盐酸 pH调节剂 调节pH至4.0
纯化水 溶剂 适量至100mL
喷雾器如图1、2所示，其中，第一多孔材料组件4由不锈钢构成，第一多孔材料组件4的孔径为10微米-50微米，第二多孔材料组件5由铜构成，第二多孔材料组件5的孔径为2微米-6微米。
总喷次数为100次。每次喷雾的重量(单位：mg)原始数据见下表：
表4-2：每次喷雾的重量
15.4 15.8 16.5 16.2 15.6 14.6 15.1 16.1 15.8 16.0
16.1 16.6 15.7 15.8 15.4 15.8 15.6 15.9 16.5 15.7
15.7 15.8 16.0 15.9 15.7 15.1 15.0 16.0 16.1 15.8
18.0 16.1 15.6 15.7 15.8 15.7 15.9 16.2 15.8 16.2
16.0 16.3 15.6 15.3 15.4 14.9 15.1 15.7 16.6 15.9
15.3 15.9 16.3 16.1 15.2 15.5 15.7 16.1 15.9 16.4
15.7 16.2 16.2 15.9 15.5 14.7 15.4 15.8 15.7 16.1
15.2 15.7 15.7 17.0 15.6 15.9 16.2 16.3 16.5 15.6
15.8 15.7 15.9 16.4 15.3 15.2 16.0 16.1 15.9 16.2
15.5 15.8 15.9 15.5 15.4 15.5 16.2 15.7 16.2 15.6
结论：平均每次喷雾量为15.8mg。
实施例5：喷雾剂粒度分布测定
5-1：处方组成
组分 作用 组分比例(％)
盐酸左旋沙丁胺醇 API 0.7
苯扎氯铵 抑菌剂 0.01
依地酸二钠 螯合剂 0.05
氯化钠 等渗调节剂 0.9
盐酸 pH调节剂 调节pH至4.0
纯化水 溶剂 适量至100mL
所采用的喷雾器如图1、2所示，其中，第一多孔材料组件4由聚丙烯构成，第一多孔材料组件4的孔径为0.2微米-10微米，第二多孔材料组件5由铜构成，第二多孔材料组件5的孔径为2微米-6微米。
粒径测试方法：
仪器：马尔文spraytec喷雾粒径仪。
测量步骤：固定雾化器距检测与水平距离10cm，垂直距离5cm，试喷一次，保证检测的激光位于喷出的雾的中央。设定采样速度100次每秒，测定背景，喷雾，测定雾的粒径。雾化器喷口的距离为5cm位置的喷雾中液滴的粒度分布，如图3所示。
实验结果：
Dv(10)＝2.094(μm)；Dv(50)＝4.131(μm)；Dv(90)＝7.609(μm)。0.5μm至6.5μm雾滴百分比约为80.5％。
实施例6：硫酸沙丁胺醇在水中的溶解性
配制方法：将处方量硫酸沙丁胺醇投入处方量的纯化水中，搅拌10min后完全溶解，溶液澄清透明，无色。处方见表6-1。
表6-1：处方组成
组分 作用 批用量
硫酸沙丁胺醇 API 35mg
纯化水 溶剂 5mL
结论：硫酸沙丁胺醇在水中的溶解度可满足该溶液剂对溶解度的需求。
实施例7：不同pH值硫酸沙丁胺醇溶液的稳定性
表7-1：处方组成
组分 作用 批用量
硫酸沙丁胺醇 API 0.21g
苯扎氯铵 抑菌剂 0.003g
依地酸二钠 螯合剂 0.015g
氢氧化钠 pH调节剂 调节pH至9
盐酸 pH调节剂 调节pH至3
纯化水 溶剂 适量至30mL
配制方法：依次将处方量苯扎氯铵、依地酸二钠加入26g水中，搅拌(约5min)至其完全溶解；加入处方量API，搅拌(约10min)至完全溶解；分别用氢氧化钠或盐酸调节pH至目标值；纯化水定容至30mL。稳定性检测项目为含量、有关物质。有关物质检测结果见表7-2。含量检测结果见表7-3。
表7-2：有关物质检测结果
Figure PCTCN2017076499-appb-000004
Figure PCTCN2017076499-appb-000005
结论：从0天有关物质检测结果可见，硫酸沙丁胺醇溶液在碱性条件下，杂质含量明显高于酸性条件样品；60℃放置10天后，碱性条件样品溶液变黄，且出现颗粒物(正常沙丁胺醇溶液为无色透明溶液)，可见沙丁胺醇溶液在碱性条件下不稳定。在酸性条件下，60℃放置10天，pH3的样品有关物质明显低于pH4.7的样品，可见在酸性条件下，pH值越低，沙丁胺醇溶液越稳定。
其中，有关物质色谱条件：
仪器：Agilent-HPLC
色谱柱：Waters，symmetry-C8，4.6*150mm，5μm
流速：1.0ml/min
运行时间：40min
进样量：50μl
柱温：30℃
检测波长：273nm
流动相A：称取3.45g一水磷酸二氢钠，溶于0.05％的三乙胺溶液中，用磷酸调溶液pH至3.0，以0.05％三乙胺溶液稀释至1000mL，抽滤，即得。
流动相B：甲醇：乙腈＝35:65
梯度洗脱程序：
时间(min) 流动相A 流动相B
0 95 5
5 95 5
30 10 90
30.1 95 5
40 95 5
表7-3：含量检测结果
样品 含量％(60℃，0天) 含量％(60℃，10天)
pH3.03 98.0 98.8
pH4.75 100.5 98.7
pH8.12 101.7 48.4
结论：含量检测结果同样表明，硫酸沙丁胺醇在酸性条件下稳定，碱性条件下不稳定。
含量检测色谱条件：
仪器：Agilent-HPLC
色谱柱：Agilent，Zorbax SB-C18，4.6×250mm，5μm
流速：1.0ml/min
运行时间：15min
进样量：20μl
柱温：30℃
检测波长：276nm
Buffer(0.08mol/L磷酸二氢钠缓冲液)：称取二水合磷酸二氢钠12.48g，用1000ml水溶解，再用磷酸调pH至3.10±0.05，过滤，即得。
流动相/稀释剂：Buffer:MeOH＝85:15
实施例8：含缓冲剂硫酸沙丁胺醇溶液稳定性
配制方法：依次将处方量苯扎氯铵、依地酸二钠、柠檬酸加入26g水中，搅拌(约5min)至其完全溶解；加入处方量API，搅拌(约10min)至完全溶解；用氢氧化钠调节pH至目标值；纯化水定容至30mL。稳定性检测项目为含量、有关物质。处方见表8-1。有关物质检测结果见表8-2。含量检测结果见表8-3。
表8-1：处方组成
组分 作用 批用量
硫酸沙丁胺醇 API 0.21g
苯扎氯铵 抑菌剂 0.003g
依地酸二钠 螯合剂 0.015g
柠檬酸 缓冲剂 0.03g
氢氧化钠 pH调节剂 调节pH至3.0
纯化水 溶剂 适量至30mL
表8-2：有关物质检测结果
Figure PCTCN2017076499-appb-000006
备注：两个样品pH值均为3.0。
结论：分别将不含柠檬酸和含柠檬酸的两个样品于60℃放置10天后，含柠檬酸样品有关物质明显低于不含柠檬酸样品，由此可推断，柠檬酸有助于溶液稳定。
有关物质色谱条件：
仪器：Agilent-HPLC
色谱柱：Waters，symmetry-C8，4.6*150mm，5μm
流速：1.0ml/min
运行时间：40min
进样量：50μl
柱温：30℃
检测波长：273nm
流动相A：称取3.45g一水磷酸二氢钠，溶于0.05％的三乙胺溶液中，用磷酸调溶液pH至3.0，以0.05％三乙胺溶液稀释至1000mL，抽滤，即得。
流动相B：甲醇：乙腈＝35:65
梯度洗脱程序：
时间(min) 流动相A 流动相B
0 95 5
5 95 5
30 10 90
30.1 95 5
40 95 5
表8-3：含量检测结果
样品 含量％(60℃，0天) 含量％(60℃，10天)
不含缓冲剂 98.0 98.8
含缓冲剂 98.2 97.3
结论：两个样品于60℃放置10天，含量保持稳定。
含量检测色谱条件：
仪器：Agilent-HPLC
色谱柱：Agilent，Zorbax SB-C18，4.6×250mm，5μm
流速：1.0ml/min
运行时间：15min
进样量：20μl
柱温：30℃
检测波长：276nm
Buffer(0.08mol/L磷酸二氢钠缓冲液)：称取二水合磷酸二氢钠12.48g，用1000ml水溶解，再用磷酸调pH至3.10±0.05，过滤，即得。
流动相/稀释剂：Buffer:MeOH＝85:15
实施例9：含等渗调节剂硫酸沙丁胺醇溶液稳定性
配制方法：依次将处方量苯扎氯铵、依地酸二钠、氯化钠加入26g水中，搅拌(约5min)至其完全溶解；加入处方量API，搅拌(约10min)至完全溶解；纯化水定容至30mL；测量溶液pH值。稳定性检测项目为含量、有关物质。处方见表:9-1。有关物质检测结果见表9-2。含量检测结果见表9-3。
表9-1：处方组成
组分 作用 批用量
硫酸沙丁胺醇 API 0.21g
苯扎氯铵 抑菌剂 0.003g
依地酸二钠 螯合剂 0.015g
氯化钠 等渗调节剂 0.27g
纯化水 溶剂 适量至30mL
表9-2：有关物质检测结果
Figure PCTCN2017076499-appb-000007
Figure PCTCN2017076499-appb-000008
其中，有关物质色谱条件如下所述：
仪器：Agilent-HPLC
色谱柱：Waters，symmetry-C8，4.6*150mm，5μm
流速：1.0ml/min
运行时间：40min
进样量：50μl
柱温：30℃
检测波长：273nm
流动相A：称取3.45g一水磷酸二氢钠，溶于0.05％的三乙胺溶液中，用磷酸调溶液pH至3.0，以0.05％三乙胺溶液稀释至1000mL，抽滤，即得。
流动相B：甲醇：乙腈＝35:65
梯度洗脱程序：
时间(min) 流动相A 流动相B
0 95 5
5 95 5
30 10 90
30.1 95 5
40 95 5
表9-3：含量检测结果
样品 含量％(60℃，0天) 含量％(60℃，10天)
不含等渗调节剂 98.0 98.8
含等渗调节剂 100.4 99.1
结论：等渗调节剂氯化钠对溶液的稳定性没有影响。
含量检测色谱条件：
仪器：Agilent-HPLC
色谱柱：Agilent，Zorbax SB-C18，4.6×250mm，5μm
流速：1.0ml/min
运行时间：15min
进样量：20μl
柱温：30℃
检测波长：276nm
Buffer(0.08mol/L磷酸二氢钠缓冲液)：称取二水合磷酸二氢钠12.48g，用1000ml水溶解，再用磷酸调pH至3.10±0.05，过滤，即得。
流动相/稀释剂：Buffer:MeOH＝85:15
实施例10：喷雾器每次喷雾量测定
处方表如表10-1所示，
表10-1：
组分 作用 组分比例(％)
硫酸沙丁胺醇 API 0.7
苯扎氯铵 抑菌剂 0.01
依地酸二钠 螯合剂 0.05
柠檬酸 缓冲剂 0.1
氯化钠 等渗调节剂 0.9
氢氧化钠 pH调节剂 调节pH至3.0
纯化水 溶剂 适量至100mL
喷雾器如图1、2所示，其中，第一多孔材料组件4由不锈钢构成，第一多孔材料组件4的孔径为10微米-50微米，第二多孔材料组件5由铜构成，第二多孔材料组件5的孔径为2-6微米。
总喷次数为120次。每次喷雾的重量(单位：mg)原始数据见表10-2：
表10-2：每次喷雾的重量
Figure PCTCN2017076499-appb-000009
Figure PCTCN2017076499-appb-000010
结论：平均每次喷雾量为16.0mg。
实施例11：喷雾剂粒度分布测定
处方表如表11-1所示，
表11-1：
组分 作用 组分比例(％)
硫酸沙丁胺醇 API 0.7
苯扎氯铵 抑菌剂 0.01
依地酸二钠 螯合剂 0.05
柠檬酸 缓冲剂 0.1
氯化钠 等渗调节剂 0.9
氢氧化钠 pH调节剂 调节pH至3.0
纯化水 溶剂 适量至100mL
所采用的喷雾器如图1、2所示，其中，第一多孔材料组件4由聚丙烯构成，第一多孔材料组件4的孔径为0.2微米-10微米，第二多孔材料组件5由铜构成，第二多孔材料组件5的孔径为2微米-6微米。
喷雾器的喷口距测试位置的距离为10cm的喷雾剂粒度分布，如图4所示。
喷雾器的喷口距测试位置的距离为5cm的喷雾剂粒度分布，如图5所示。
结论：
取样位置：5cm
Dv(10)＝2.091(μm)；Dv(50)＝4.283(μm)；Dv(90)＝8.254(μm)。
0.5μm至6.5μm雾滴百分比约为76.5％。
取样位置：10cm
Dv(10)＝2.122(μm)；Dv(50)＝4.362(μm)；Dv(90)＝8.443(μm)。
0.5μm至6.5μm雾滴百分约比为75.3％。
粒径测试方法：
仪器：马尔文spraytec喷雾粒径仪。
步骤：固定雾化器距检测与水平距离10cm，垂直距离5cm，试喷一次，保证检测的激光位于喷出的雾的中央。设定采样速度100次每秒，测定背景，喷雾，测定雾的粒径。
实施例12：市售硫酸沙丁胺醇气雾剂(商品名：万托林)粒度分布测定
市售硫酸沙丁胺醇气雾剂的处方如表12所示：
表12：
组分 作用
硫酸沙丁胺醇 API
HFA-134a 抛射剂
乙醇 溶剂
喷口距测试位置的距离为5cm的喷雾剂粒度分布，如图6所示。
结论：
取样位置：5cm
Dv(10)＝1.426(μm)；Dv(50)＝85.1(μm)；Dv(90)＝222.1(μm)。
0.5μm至6.5μm雾滴百分比约为29.5％。
粒径测试方法：
仪器：马尔文spraytec喷雾粒径仪。
步骤：固定雾化器距检测与水平距离10cm，垂直距离5cm，试喷一次，保证检测的激光位于喷出的雾的中央。设定采样速度100次每秒，测定背景，喷雾，测定雾的粒径。
参照FDA指南(Metered Dose Inhaler(MDI)and Dry Powder Inhaler(DPI)Drug Products)，最佳的质量空气动力学粒径分布一般认为是1微米-5微米。本发明的喷雾剂雾滴的粒度分布范围在0.5微米-6.5微米内所占比例约为75.3％-80.5％，高于气雾剂的粒度分布范围所占比例(约29.5％)。因此，本发明雾化后的活性成分，如左旋沙丁胺醇、盐酸左旋沙丁胺醇或硫酸沙丁胺醇绝大部分进入肺部，减少药物在口腔和咽部沉积，提高药物的利用度。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

Claims (22)

  1. 一种喷雾剂，其特征在于，其活性成分为沙丁胺醇或其盐，其中，喷雾剂中粒度为0.5μm-6.5μm的雾滴占雾滴总体积的百分比为60％以上。
  2. 根据权利要求1所述的喷雾剂，其特征在于，所述活性成分为左旋沙丁胺醇。
  3. 根据权利要求2所述的喷雾剂，其特征在于，所述活性成分为盐酸左旋沙丁胺醇。
  4. 根据权利要求1所述的喷雾剂，其特征在于，所述活性成分为硫酸沙丁胺醇。
  5. 根据权利要求1-4任一项所述的喷雾剂，其特征在于，所述活性成分的浓度为0.001mg/mL-50mg/mL；或者为0.01mg/mL-30.0mg/mL；或者为0.1mg/mL-20mg/mL；或者为0.01mg/mL-20.0mg/mL；或者为0.1mg/mL-10mg/mL。
  6. 根据权利要求1-4任一项所述的喷雾剂，其特征在于，所述喷雾剂还包含离子螯合剂、等渗调节剂、缓冲剂和pH调节剂中的至少之一。
  7. 根据权利要求6所述的喷雾剂，其特征在于，所述离子螯合剂为EDTA或其盐，氮三乙酸或其盐，或其组合。
  8. 根据权利要求7所述的喷雾剂，其特征在于，所述离子螯合剂的浓度为0.1mg/mL-10mg/mL；或者为0.1mg/mL-1mg/mL；或者为0.25mg/mL-0.75mg/mL。
  9. 根据权利要求6所述的喷雾剂，其特征在于，所述等渗调节剂为氯化钠、甘露醇、山梨醇、葡萄糖和甘油的至少一种。
  10. 根据权利要求6所述的喷雾剂，其特征在于，所述缓冲剂为乙酸、柠檬酸、琥珀酸、己二酸、酒石酸、抗坏血酸、苯甲酸和苹果酸的至少一种。
  11. 根据权利要求6所述的喷雾剂，其特征在于，所述缓冲剂为柠檬酸。
  12. 根据权利要求10所述的喷雾剂，其特征在于，所述缓冲剂的浓度为0.01mg/mL-10.0mg/mL；或为0.05mg/mL-5.0mg/mL；或为0.5mg/mL-2.0mg/mL。
  13. 根据权利要求6所述的喷雾剂，其特征在于，所述pH调节剂为酸性pH调节剂或碱性pH调节剂，所述酸性pH调节剂为盐酸、乙酸和磷酸的至少一种；所述碱性pH调节剂为碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐，或其组合。
  14. 根据权利要求13所述的喷雾剂，其特征在于，所述pH调节剂为盐酸或氢氧化钠。
  15. 根据权利要求1-4任一项所述的喷雾剂，其特征在于，所述喷雾剂的pH值为3-5。
  16. 根据权利要求1-15任一项所述的喷雾剂，其特征在于，进一步包含防腐剂，所述防腐剂包含苯扎氯铵、尼泊金酯、苯甲酸及其盐的至少一种。
  17. 一种喷雾装置，其特征在于，所述喷雾装置包括：
    储液罐；
    第一中空毛细管，所述第一中空毛细管与储液罐相连；
    活塞，所述活塞设置于所述第一中空毛细管中；
    第一多孔材料组件，所述第一多孔材料组件设置于所述第一中空毛细管的远离所述储液罐的另一端；第二中空毛细管，所述第二中空毛细管与所述第一多孔材料组件相连；
    第二多孔材料组件，所述第二多孔材料组件具有喷雾剂出口，所述第二多孔材料组件与第一多孔材料组件相连，且所述第二多孔材料组件与所述第一多孔材料组件和所述第二中空毛细管位于同一水平面内；
    活塞杆，所述活塞杆可移动地与所述第二中空毛细管相连；
    弹簧；
    第一挡板，所述第一挡板分别与所述弹簧和所述活塞杆相连，且适于压缩所述弹簧，以便带动所述活塞杆在所述第二中空毛细管中移动；
    第二挡板，所述第二中空毛细管穿过所述第二挡板，且所述第二挡板用于固定所述第二中空毛细管。
  18. 根据权利要求17所述的喷雾装置，其特征在于，所述第一多孔材料组件由高分子材料或不锈钢构成，并且所述第一多孔材料组件的孔径为0.2微米-50微米。
  19. 根据权利要求17所述的喷雾装置，其特征在于，所述第二多孔材料组件由不锈钢或金属构成，并且所述第二多孔材料组件的孔径为2微米-6微米。
  20. 根据权利要求17所述的喷雾装置，其特征在于，所述喷雾装置每次喷出的喷雾剂的重量为10mg-30mg。
  21. 根据权利要求17-20任一项所述的喷雾装置，其特征在于，所述喷雾装置每次喷雾的持续时间为1秒-3秒。
  22. 一种喷雾组件，其特征在于，包括权利要求1-16任一项所述的喷雾剂和权利要求17-21任一项所述的喷雾装置。
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