WO2017109217A1 - Ligands macrocycliques avec groupement(s) picolinate(s), leurs complexes ainsi que leurs utilisations médicales - Google Patents

Ligands macrocycliques avec groupement(s) picolinate(s), leurs complexes ainsi que leurs utilisations médicales Download PDF

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WO2017109217A1
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mmol
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alkyl
alkenyl
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PCT/EP2016/082644
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Mariane LE FUR
Raphaël TRIPIER
Olivier Rousseaux
Maryline BEYLER
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Guerbet
Universite De Bretagne Occidentale
Centre National De La Recherche Scientifique
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    • C07D471/18—Bridged systems

Definitions

  • the present invention relates to novel macrocyclic ligands as well as their complexes, in particular radioactive complexes, and their uses in medical imaging and / or in therapy, particularly in interventional radiology.
  • the present invention also relates to a new process for the preparation of ligands as in the invention, as well as their preparation intermediates.
  • Interventional radiology is a very promising area of individualized medicine. It allows to combine in the same sequence an accurate diagnosis of the lesion or tumor and / or its instantaneous treatment, guided and controlled by the image. It is described as a minimally invasive surgery and can be performed as an outpatient, which saves many expensive days of hospitalization for efficiency often comparable to conventional surgery. Interventional radiology may therefore be an alternative or complement to conventional surgical treatment.
  • Interventional radiology provides access to a lesion or tumor located within the body to perform a diagnostic procedure (eg, sampling) or a therapeutic procedure.
  • Imaging by fluoroscopy, ultrasound, CT or MRI allows identification, guidance and optimal control of the medical procedure.
  • Such ligands must in particular be stable and sufficiently complex the metals so that they reach their target and do not diffuse into other organs or sensitive tissues such as bones, lungs and kidneys.
  • the present invention aims to provide new ligands for complexing chemical elements, in particular radioelements.
  • the present invention also aims to provide new complexes, in particular radioactive complexes.
  • the present invention aims to provide ligands and / or complexes particularly useful in medical imaging and / or therapy, particularly in the treatment of cancers.
  • the present invention also aims to provide a pharmaceutical composition comprising complexes for medical imaging, targeting and / or treatment of cancers.
  • the object of the present invention is to provide a new process for the preparation of these ligands.
  • the present invention relates to a compound of general formula (I) below:
  • R 1; R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 represent independently of each other H, a (C 1 -C 20 ) alkyl group or a (C 1 -C 2 O) alkylene- (C 6 -C 10 ) aryl group; ; said alkyl, alkylene and aryl groups being optionally substituted by one or more substituents chosen from organic acid functional groups, preferably from the group consisting of -COOH, -SO 2 OH, -P (O) ( OH) 2 and -O-P (O) (OH) 2 ;
  • X 2 and X 3 are independently selected from the group consisting of: H, -C (O) N (Re) (Rd), (C 1 -C 20 ) alkyl, (C 2 -C 20 ) alkenyl, (C 2 -C 20 ) alkynyl and (C 6 -C 10 ) aryl,
  • Re and Rd being independently of one another H or a group (CC 20 ) alkyl
  • said alkyl, alkenyl and alkynyl groups may optionally comprise one or more heteroatoms and / or one or more (C 6 -C 10 ) arylene (s) in their chain and may be optionally substituted with a (C 6 -C 10) aryl; said alkyl, alkenyl, alkynyl and aryl groups being optionally substituted by one or more substituents selected from organic acid functional groups, preferably from the group consisting of -COOH, -SO 2 OH, -P (0) ) (OH) 2, and - O-P (O) (OH) 2 ;
  • Y 1 , Y 2 and Y 3 represent, independently of one another, a C (O) OH group or a group of formula II) that follows:
  • radicals R 1 are chosen independently of each other from the group consisting of: H, halogen, N 3 , (C 1 -C 20 ) alkyl, (C 2 -C 20 ) alkenyl, (C 2 -C 20 ) alkynyl and (C 6 -C 10 ) aryl,
  • alkyl, alkenyl and alkynyl groups which may optionally comprise one or more heteroatoms and / or one or more (C 6 -C 10 ) arylene (s) in their chain and which may be optionally substituted with a (C 6 -C 10) aryl;
  • alkyl, alkenyl, alkynyl and aryl groups being optionally substituted by one or more substituents selected from organic acid functional groups, preferably from the group consisting of -COOH, -SO 2 OH, -P (0) ) (OH) 2, and - O-P (O) (OH) 2 ;
  • radicals Y 1 , Y 2 and Y 3 being a group of formula (II);
  • the present invention relates to a compound of general formula (I) below: in which :
  • R 1, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 represent, independently of one another, H, a (C 1 -C 20 ) alkyl group or a (C 1 -C 2 O) alkylene (C 6) group; -Ci 0 ) aryl;
  • X 1 , X 2 and X 3 are independently selected from the group consisting of: H, -C (O) N (Re) (Rd), (C 1 -C 20 ) alkyl, (C 2 -C 20) alkenyl, (C 2 -C 20 ) alkynyl and (C 6 -C 10 ) aryl,
  • Re and Rd being independently of one another H or a group (CC 20 ) alkyl
  • alkyl, alkenyl and alkynyl groups which may optionally comprise one or more heteroatoms and / or one or more (C 6 -C 10 ) arylene (s) in their chain and which may be optionally substituted by a (C 6 -C 10) aryl;
  • Y 1; Y 2 and Y 3 represent, independently of one another, a C (O) OH group or a group of formula II) that follows:
  • radicals R 1 are independently selected from the group consisting of: H, halogen, N 3 , (C 1 -C 20 ) alkyl, (C 2 -C 20 ) alkenyl, (C 2 -C 20 ) alkynyl and (C 6 -C 10 ) aryl,
  • alkyl, alkenyl and alkynyl groups which may optionally comprise one or more heteroatoms and / or one or more (C 6 -C 10 ) arylene (s) in their chain and which may be optionally substituted with a (C 6 -C 10 ) aryl; and at least one of the radicals Y 1 , Y 2 and Y 3 being a group of formula (II);
  • the inventors have developed new ligand-metal complexes (complexes also called chelates) from the macrocycle pyclene (3,6,9,15-tetraazabicyclo [9.3.1] pentadeca-1 (15), 1 1, 13- triene), variously substituted with acetate and / or picolinate groups (methylene-6-pyridine-2-carboxylic acid).
  • the pyclene macrocycle is of the following formula:
  • the complexes according to the invention have good thermodynamic stability as well as good kinetic inertia.
  • the inventors have discovered that the complexes according to the invention can be solubilized in an iodized oil such as LIPIODOL ® , an iodized oil manufactured and marketed by Guerbet and which consists of ethyl esters. iodized fatty acids of the carnation oil.
  • an iodinated oil such as LIPIODOL ® can be vectorized in particular to the liver and can be used to visualize and / or treating cancers, such as liver cancer.
  • the vectorization of the complexes according to the invention with an iodinated oil such as LIPIODOL® makes it possible in particular to avoid poor delivery of the complexes by reducing the risk of adverse effects in healthy organs, in particular the healthy liver or in extra-normal organs. hepatic, and achieves the effective dose of radioactivity in the tumor. More particularly, this vectorization facilitates the work of the interventional radiologist at the time of injection of the complexes according to the invention. For example, during an intra-arterial injection followed under fluoroscopy, the radiologist's action will be more precise and safer by allowing an adjustment of the delivery speed of the complexes as a function of the tumor uptake of the complexes according to the invention. .
  • ligand is meant a compound capable of complexing a chemical element such as a metal, preferably a radioelement.
  • the ligands within the meaning of the invention are in anionic form and can complex radioelements in cationic form, for example metal cations with oxidation state (III).
  • the compounds of formula (I) are ligands.
  • radioelement means any known radioisotope of a chemical element, whether natural or artificially produced. According to one embodiment, the radioelement is chosen from radioisotopes of yttrium and lanthanides.
  • lanthanides are designated atoms selected from the group consisting of: La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb and Lu.
  • complex means the combination of a ligand as defined above with a chemical element, preferably a radioelement as defined above.
  • complex is synonymous with "chelate”.
  • Thermodynamic stability represents the ligand affinity for a given element, in particular a given metal. This is the equilibrium constant of the complexation reaction:
  • the complexes according to the invention are of high affinity. According to one embodiment, the complexes according to the invention have a thermodynamic equilibrium constant at least equal to 16 (LogK at least equal to 16).
  • the complexes formed according to the equilibrium reaction described above are capable of dissociating under the action of various factors (pH, presence of metals or competing ligands). This dissociation can have important consequences in the context of the use of complexes in human medicine because it causes a release of the metal in the body. In order to limit this risk, complex slow dissociation are sought, that is, complexes with good kinetic inertia.
  • the kinetic inertia can be determined by dissociation tests in acidic medium. These experiments lead to the determination for each complex of a half-life time (T 1/2 ) under defined conditions.
  • treat means to reverse, relieve, inhibit the progression of, disorder or condition to which this term is applicable, or one or more symptoms. of such a disorder.
  • the term “medical imaging” refers to the means of acquiring and restoring images of the human or animal body from various physical phenomena such as X-ray absorption, nuclear magnetic resonance, ultrasonic wave reflection or radioactivity.
  • the term “medical imaging” refers to X-ray imaging, MRI (Magnetic Resonance Imaging), single photon emission computed tomography (SPECT) or Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT). ), positron emission tomoscintigraphy (PET) and luminescence.
  • the medical imaging method is X-ray imaging.
  • the medical imaging method is MRI if the complex according to the invention comprises Gd (III), SPECT if the complex according to the invention comprises a gamma and PET emitter if the complex according to the invention comprises a beta + emitter.
  • 1 / T2 protons of water is measured by a magnitude, relaxivity.
  • the relaxivity (r) of a contrast agent is defined as the rate of relaxation, normalized by the concentration of the contrast agent.
  • (C 1 -C 20 ) alkyl refers to saturated aliphatic hydrocarbons, which may be linear or branched and comprise from 1 to 20 carbon atoms. Preferably, the alkyls comprise 1 to 15 carbon atoms, for example 6, 7, 8, 9, 10, 1 1, 12, 13, 14 or 15 carbon atoms. By “branched” is meant that an alkyl group is substituted on the main alkyl chain.
  • (CrC 2 o) alkylene denotes an alkyl radical as defined above, which is divalent.
  • (C 2 -C 20 ) alkene denotes an alkyl as defined above, comprising at least one carbon-carbon double bond.
  • (C 2 -C 20 ) alkyne denotes an alkyl as defined above, comprising at least one carbon-carbon triple bond.
  • (C 6 -C 10 ) aryl denotes monocyclic, bicyclic or tricyclic hydrocarbon aromatic compounds, in particular phenyl and naphthyl.
  • arylene refers to an aryl as defined above, divalent, in particular phenylene and naphthylene.
  • halogen means F, Cl, Br, I and At.
  • the compounds of general formula (I) comprise 1 or 2 heteroatoms.
  • -O- (C 1 -C 20 ) alkyl also referred to as alkoxy
  • -O- (C 2 - 2 O) alkenyl and -O- (C 2 -C 2 O) alkynyl groups are present.
  • LIPIODOL refers to an iodized oil and preferably to the pharmaceutical specialty LIPIODOL ® injectable solution manufactured and marketed by Guerbet and consisting of ethyl esters of iodized fatty acids of the carnation oil.
  • LIPIODOL ® is a product especially used for visualization, localization and / or vectorization during transarterial chemoembolization of hepatocellular carcinoma at the intermediate stage, in adults, as well as for the diagnosis by hepatic arterial pathway of hepatic extension. malignant liver lesions or not.
  • organic acid or organic acid function
  • organic acid an organic compound (or an organic function) having acidic properties, that is to say capable of releasing a cation H + , or H 3 0 + in aqueous media.
  • organic acids there may be mentioned carboxylic acids, sulfonic acids, phosphates and phosphonates.
  • the organic acid functional groups according to the invention are chosen from the group consisting of -COOH, -SO 2 OH, -P (O) OH, -P (O) (OH) 2, and -O-P (0 ) (OH) 2 , and more preferably -COOH.
  • Such acidic functions are salifiable and may be in their basic form.
  • these acidic functions are in the form of pharmaceutically acceptable salts, as defined below; for example, in the form of sodium salt or meglumine (1-Deoxy-1 - (methylamino) -D-glucitol or / V-Methyl-D-glucamine).
  • fatty acid refers to saturated or unsaturated aliphatic carboxylic acids having a carbon chain of at least 4 carbon atoms. Natural fatty acids have a carbon chain of 4 to 28 carbon atoms (usually an even number). It is called a “long chain fatty acid” for a length of 14 to 22 carbons and a very long chain if there are more than 22 carbons. On the contrary, we speak of "short chain fatty acid” for a length of 4 with 10 carbons, especially 6 to 10 carbon atoms, in particular 8 or 10 carbon atoms. The skilled person knows the associated nomenclature and in particular uses:
  • Ci-Cp to denote a range of C1 to Cp fatty acids
  • C14-C18 fatty acids the total of the C16 fatty acids and C18 fatty acids is written as C16 + C18.
  • Ci i is the number of carbon atoms of the fatty acid. Palmitic acid will for example be designated by the nomenclature (C16: 0).
  • Ci x nN
  • N will be the position of the double bond in the unsaturated fatty acid starting from the carbon opposite the acid group
  • i is the number of atoms of carbon of the fatty acid
  • x is the number of double bonds (unsaturations) of this fatty acid.
  • the oleic acid for example, will be designated by the nomenclature (C18: 1 n-9).
  • the iodinated oil according to the invention comprises or consists of iodinated fatty acid derivatives, preferably ethyl esters of iodinated fatty acids, more preferably ethyl esters of iodized fatty acids of iodinated fatty acids. carnation, olive oil, rapeseed oil, peanut oil, soybean oil or nut oil, more preferably fatty acid ethyl esters iodized with carnation oil or olive oil. More preferably, the iodinated oil according to the invention comprises or consists of ethyl esters of iodized fatty acids of carnation oil (also called black poppy or Papaver somniferum var nigrum).
  • Poppy seed oil also known as poppy seed oil or poppy seed oil, preferably contains more than 80% unsaturated fatty acids (especially linoleic acid (C18: 2 n-6) and oleic acid (C18: 1 n-9)) of which at least 70% linoleic acid and at least 10% oleic acid.
  • the iodinated oil is obtained from the complete iodination of an oil such as carnation oil under conditions allowing binding of one iodine atom for each double bond of the unsaturated fatty acids (Wolff et al. 2001, Medicine 80, 20-36) followed by trans-esterification.
  • the iodinated oil according to the invention preferably contains 29 to 53% (w / w), more preferably 37% to 39% (w / w) of iodine.
  • iodinated oils examples include Lipiodol ® , Brassiodol ® (derived from rapeseed oil (Brassica compestis), Yodiol ® (from peanut oil), Oriodol ® (derived from the carnation oil but in the form of triglycerides of fatty acids), Duroliopaque ® (derived from olive oil).
  • the iodinated oil is Lipiodol, an iodinated oil used as a contrast medium and in certain interventional radiology procedures. This oil is a mixture of ethyl esters of iodized and non-iodized fatty acids of carnation seed oil.
  • iodinated oil can also be an oil based monoiodinated ethyl ester of stearic acid (C18: 0) derived from olive oil.
  • Duroliopaque ® was marketed a few years ago.
  • Lipiodol The main features of Lipiodol are:
  • the compounds of general formula (I) may have centers of chirality and may be in racemic or enantiomeric form.
  • the compounds of general formula (I) are in their different forms: diastereoisomers, enantiomers or racemic mixture.
  • the compounds of general formula (I) are in salt form, preferably in pharmaceutically acceptable salt form.
  • pharmaceutically acceptable salt denotes, in particular, salts which make it possible to retain the properties and the biological effectiveness of the compounds according to the invention.
  • pharmaceutically acceptable salts are found in Berge, et al. ((1977) J. Pharm Sd, vol.66, 1).
  • compounds of formula general (I) are in the form of sodium salt or meglumine (1-Deoxy-1 - (methylamino) -D-glucitol or / V-Methyl-D-glucamine).
  • the invention also relates to optical isomers (enantiomers), geometric (cis / trans or Z / E), tautomers and solvates such as hydrates of the compounds of formula (I).
  • X 1; X 2 and X 3 are independently selected from the group consisting of: H, (C 1 -C 20 ) alkyl, (C 2 -C 2 O) alkenyl and (C 2 -C 20 ) alkynyl, said alkyl groups , alkenyl and alkynyl may optionally include one or more heteroatoms in their chain.
  • X 1; X 2 and X 3 are independently selected from the group consisting of: H and (C 1 -C 20 ) alkyl. More particularly X 1; X 2 and X 3 are H.
  • radicals Y 1; Y 2 or Y 3 represent a group of formula (II)
  • the corresponding radicals R 1 and R 2, R 3 and R 4 or R 5 and R 6 represent H.
  • the radicals R 1; R 2, R 3 , R 4, R 5 and R 6 represent independently of each other H or a group (CrC 20 ) alkyl. According to a particular embodiment, R 1; R 2, R 3 , R 4, R 5 and R 6 represent H.
  • the radicals R 1 are chosen independently of each other from the group consisting of: H, (C 1 -C 20 ) alkyl, (C 2 -C 20 ) alkenyl and (C 2 -C 20 ) alkynyl, said groups alkyl, alkenyl and alkynyl may optionally comprise one or more heteroatom (s) chosen from N, O or S.
  • the radicals R 1 are independently selected from the group consisting of: H, (C 1 -C 20 ) alkyl, (C 2 -C 20 ) alkenyl and (C 2 -C 20 ) alkynyl.
  • radicals R 1 are chosen independently of each other from the group consisting of: H and (C 2 -C 15 ) alkynyl.
  • the group of formula (II) is the following group:
  • Ru R 2i R 3, R 4, R 5 and R 6 are H; and the radicals Y 1 , Y 2 and ⁇ 3 represent either a C (O) OH group or a compound of the following formula:
  • the ligand according to the invention has the following general formula (I-1):
  • R 1; R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 represent independently of each other H or a (C 1 -C 20 ) alkyl group;
  • Y 1 , Y 2 and Y 3 represent, independently of one another, a C (O) OH group or a group of formula II) that follows:
  • the radicals R 1 are independently selected from the group consisting of: H, (C 1 -C 20 ) alkyl, (C 2 -C 20 ) alkenyl and (C 2 -C 20 ) alkynyl, said alkyl, alkenyl and alkynyl groups being optionally include one or more heteroatoms in their chain; and at least one of the radicals Y 1 , Y 2 and Y 3 being a group of formula (II);
  • the compounds of general formula (I) may be symmetrical or asymmetrical.
  • the compounds of general formula (I) are symmetrical when the groups -C (R 1) (R 2 ) -Y 1 and -C (R 5 ) (R 6 ) -Y 3 are identical.
  • the compounds of general formula (I) are asymmetric when the groups -C (R 1) (R 2 ) -Y 1 and -C (R 5 ) (R 6) -Y 3 are different.
  • the alkyl, alkenyl, alkynyl and aryl groups present in the radicals R 1 are optionally substituted by one or more substituents (s), preferably a substituent, chosen from the group consisting of -COOH, S0 2 OH, -P (O) (OH) 2, and -O-P (O) (OH) 2 ; while the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylene and aryl groups of the radicals R 1 to R 6 and X 1 to X 3 are not substituted by said groups.
  • substituents preferably a substituent, chosen from the group consisting of -COOH, S0 2 OH, -P (O) (OH) 2, and -O-P (O) (OH) 2 ; while the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkylene and aryl groups of the radicals R 1 to R 6 and X 1 to X 3 are not substituted by said groups.
  • said alkyl, alkenyl, alkynyl and aryl groups, preferably alkyl may optionally be substituted by one or more substituents, preferably a substituent, selected from the group consisting of -COOH, -SO 2 OH, -P (O) (OH) 2, and -O-P (O) (OH) 2.
  • the alkyl, alkylene and aryl groups may optionally be substituted by one or more substituents, preferably a substituent, selected from the group consisting of -COOH, -SO 2 OH, -P (O) (OH) 2, and -O-P (O) (OH) 2 .
  • the alkyl, alkenyl, alkynyl and aryl groups, preferably alkynyl may optionally be substituted by one or more substituents, preferably a substituent, selected from the group consisting of -COOH, -SO 2 OH, -P (O) (OH) 2, and -O-P (O) (OH) 2.
  • said substituent is a -COOH group.
  • the compound of formula (I) is chosen from the group consisting of the following compounds: ⁇
  • the compound of formula (I) is the following compound:
  • the invention also relates to a complex of a compound of formula (I) or a salt thereof, as defined above, with a chemical element M, preferably a metal.
  • the chemical element M is a metal cation selected from the group consisting of bismuth (III), lead (II), copper (II), copper (I), gallium (III), zirconium (IV) , technetium (III), indium (III), rhenium (VI), astate (III), yttrium (III), samarium (III), actinium (III), lutetium (III), terbium (III), holmium (III) gadolinium (III), europium (III) and yttrium (III), preferably gadolinium (III).
  • a metal cation selected from the group consisting of bismuth (III), lead (II), copper (II), copper (I), gallium (III), zirconium (IV) , technetium (III), indium (III), rhenium (VI), astate (III), yttrium (III), samarium (III), actinium (III), lutetium (III), terbium
  • the chemical element M is a radioelement chosen from the group consisting of 212 Bi ( 212 Pb), 213 Bi (III), 64 Cu (II), 67 Cu (II), 68 Ga (III) ), 8 9 Zr (IV), 99m Tc (III), 111 In (III), 186 Re (VI), 188 Re (VI), 211 At (III), 225 Ac (III), 153 Sm (l II ), 149 Tb (III), 166 Ho (III), 212 Bi ( 212 Pb), 213 Bi (III), preferably 177 Lu (III), 90 Y (III) and 166 Ho (III).
  • M is a radioelement chosen from the radioactive isotopes of yttrium and lanthanides.
  • M is a radioelement chosen from the group consisting of 166 Ho, 177 Lu and 90 Y.
  • said complex has the following general formula (III):
  • each of the groups Y 1; Y 2 and Y 3 comprise a group C (O) O " , allowing complexation with the element M.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) as defined above or a complex as defined above, and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipient (s).
  • the composition may further comprise a buffer selected from the buffers of established use, for example the buffers lactate, tartrate malate, maleate, succinate, ascorbate, carbonate, Tris ((hydroxymethyl) aminomethane), HEPES (2- [4- acid (2-hydroxyethyl) -1-piperazine] ethanesulfonic acid), MES (2-morpholino ethanesulfonic acid) and mixtures thereof.
  • a buffer selected from the buffers of established use, for example the buffers lactate, tartrate malate, maleate, succinate, ascorbate, carbonate, Tris ((hydroxymethyl) aminomethane), HEPES (2- [4- acid (2-hydroxyethyl) -1-piperazine] ethanesulfonic acid), MES (2-morpholino ethanesulfonic acid) and mixtures thereof.
  • the pharmaceutical composition may comprise an oily phase, especially an iodinated oil.
  • the pharmaceutical composition further comprises ethyl esters of iodized fatty acids of the carnation oil.
  • the pharmaceutical composition according to the invention consists of an iodized oil and complexes according to the invention.
  • the pharmaceutical composition according to the invention consists of LIPIODOL® and complexes according to the invention.
  • LIPIODOL® is composed of ethyl esters of iodized fatty acids of carnation oil.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is radio-opaque, and therefore visible by X-ray radiography.
  • the pharmaceutical composition is an injectable composition.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is administered by intra-arterial hepatic injection.
  • the invention relates to a complex or a pharmaceutical composition as defined above, for its use in the treatment of cancers.
  • the invention also relates to a complex or a pharmaceutical composition as defined above, for its use in medical imaging.
  • the invention relates to the use of a complex as defined above for the preparation of a medicament for the treatment of cancers.
  • the invention also relates to the use of a complex or a pharmaceutical composition as defined above in medical imaging.
  • the invention relates to a method of therapeutic treatment of a patient suffering from a cancer, comprising the administration to said patient of a complex or a pharmaceutical composition as defined above.
  • said method of treatment does not include a surgical treatment step.
  • the invention also relates to a method for medical imaging of a tumor comprising:
  • a step of detecting the tumor by a medical imaging method a step of detecting the tumor by a medical imaging method.
  • cancer abnormal cell proliferation (also called tumor) within a normal tissue of the body.
  • cancerous cells are all derived from a single clone, a cancer-initiating cell that has acquired certain characteristics that allow it to divide indefinitely. During the evolution of the tumor, some cancer cells can migrate out of their place of production and form metastases.
  • liver cancers in particular primary cancers of the liver, preferably hepatocarcinomas.
  • hepatocarcinoma preferably epithelioid hemangioendothelioma
  • cholangiocarcinoma cholangiocarcinoma
  • neurological tumors endocrine
  • metastasis of other cancers such as metastases of colorectal cancer.
  • the cancer is an intermediate stage hepatocellular carcinoma in adults.
  • the compounds of general formula (I) can be prepared according to two processes, depending on whether the compounds of general formula (I) are symmetrical or asymmetrical.
  • the deprotection steps are known to those skilled in the art and correspond to conventional hydrolysis reactions of an amide.
  • the functionalization steps are also known to those skilled in the art and correspond to conventional alkylation reactions (see Loic Bellouard, CHEM S Perkin 1, (23), 1999, pp. 3499-3505).
  • the first applicable approach for the symmetrical compounds involves the total synthesis of the pyclene macrocycle with the need to differentiate the central nitrogen atom (6) from the nitrogen atoms in lateral positions (3 and 9).
  • X 1, X 2 and X 3 are as defined for the compounds of general formula (I)
  • the group Ra is a group -C (R 3 ) (R 4 ) -Y 2 , with R 3 , R 4 and Y 2 as defined for compounds of general formula (I)
  • an ester or an orthogonal protecting group such as tert-butoxycarbonyl
  • Z is a leaving group such as Cl, Br, I, tosylate mesylate or triflate.
  • This method of preparation is called “Direct Way” or "Boc Way” in the examples.
  • the invention also relates to a process for the preparation of the compounds of general formula (I) according to the invention being asymmetrical.
  • This preparation process is advantageously based on the reaction of a diester of oxalic acid with pyclene which makes it possible to block two nitrogen atoms of the pyclene (N-6 and N-9) so as to be able to intervene selectively on the third atom (N-3) left free.
  • X 1; X 2 , X 3 , R 1 to R 6 and Y 1 to Y 3 are as defined for the compounds of general formula (I).
  • the protection step is carried out in the presence of methanol.
  • the invention relates to a process for preparing compounds of general formula (I) for which the groups -C (R 1) (R 2 ) -Y 1 and -C (R 5 ) (R 6 ) -Y 3 are different, comprising a step functionalizing a compound of general formula (IX) below:
  • said method of preparation further comprises:
  • Functionalization means the addition to a nitrogen atom of a group - C (R 1) (R 2 ) -Y 1, -C (R 3 ) (R 4 ) -Y 2 or -C (R 5 ) (R 6 ) -Y 3 .
  • the invention also relates to a compound of the following general formula (X)
  • the preparation of a substituted picolinate intermediate is carried out via a brominated derivative in the 4-position.
  • a coupling reaction with an alkyne catalyzed with palladium (so-called Sonogashira reaction, Comprehensive Chirality, Volume 4, Pages18- 32, 2012), to install the residue chosen, according to scheme 3 below (example with a C12 alkyne):
  • the invention also relates to a method for radiolabeling compounds of general formula (I).
  • Said radiolabeling process is preferably carried out at a pH between 6.5 and 9.
  • said radiolabeling is carried out in the presence of acetate buffer.
  • the radiolabeling is carried out in the presence of water or alcohol such as ethanol, or mixtures thereof.
  • the radiolabeling is carried out at a temperature of between 80 ° C. and 100 ° C.
  • FIG. 1 1 H NMR spectra of the ligand P04213 and its yttrium complex P04183 (300 MHz, 298 K, D 2 0)
  • Figure 2 Absorption spectra of ligands and their yttrium complexes recorded in water at pH 3.8 and 5.5 (acetate buffer).
  • the absorption band corresponding to the ⁇ - ⁇ * transitions of pyridine ranges from 240 to 300 nm for ligands and complexes.
  • Figure 3 Monitoring the variation of the Amax absorbance of the complex or ligand at pH 5.5 and 3.8.
  • Figure 4 1 H NMR spectrum of the ligand P04330.
  • Figure 5 Percentage extraction of complex P04283 to IY as a function of time, in hours (Re-SSS is a reference complex).
  • Yttrium-90 chloride is purchased from PerkinElmer Life Sciences. The activities involved ranged from 28 ⁇ to 8.51 mCi (1.04 - 314.87 MBq). The products (HPLC solvents, buffers, ...) are used as they are, without additional purification. Except if otherwise specified, the ligand is solubilized in ethanol.
  • the quality controls were carried out by TLC on Whatman 1 paper, eluting with a MeOH / NEt 3 0.1% mixture. Radiochemical purities are determined using a Cyclone phosphoimageur (Perkin Elmer), using Optiquant software.
  • HPLC analyzes were also performed on a Dionex Ultimate 3000 HPLC chain equipped with a diode array detector and a fLumo (Berthold) radiochromatic detector, driven by Chromeleon software.
  • are defined by / 3M m H h L
  • ] / [H] h [L] i and ⁇ ⁇ ⁇ ( ⁇ ) ⁇ Ke).
  • the log unit differences between the protonation (or hydrolysis) values and the non-protonation constants give the intermediate reaction constants (log K) (with M m H h L
  • [M m H h L
  • the errors indicated are the standard deviations calculated by the adjustment program from the set of experimental data for each system.
  • the HPLC chromatography system uses a column (VisionHT C18 HL 5 ⁇ 250 x 10 mm) eluted with an isocratic gradient H 2 0 (with 0.1% TFA or HCl) -MeCN
  • the 1 H NMR and 13 C NMR spectra were recorded on a Bruker AMX3-300 MHz spectrometer operating at 300.17 and 75.47 MHz, respectively for 1 H and 13 C. All measurements were carried out at 25 ° C.
  • the signals are indicated as such: ⁇ chemical shift (ppm), multiplicity (s, singlet, d, doublet, t, triplet, m, multiplet, q, quadruplet), integration, coupling constants J in hertz (Hz).
  • HRMS-ESI High resolution mass spectrometry
  • ESI + electrospray positive ionization
  • the white solid obtained is chromatographed on silica gel (ethyl acetate / pentane: 5/5 to 8/2) to give a white product after evaporation of the solvent (2.9 g, 51% shim, initially from 1 ).
  • the chloromethylpyridine-2-carboxylic acid methyl ester was added to a solution of the compound 4 "(0.939 g, 3.38 mmol) in acetonitrile (150 mL) in the presence of K 2 CO 3 (1.8 g, 13.5 mmol). The mixture was stirred at room temperature for one week, then filtered and concentrated, and the crude product was purified by alumina column chromatography (CH 2 Cl 2 / MeOH 98/2) to give the title compound. as yellow oil (0.822 g, 42%).
  • the P04213 ligand is solubilized in ultrapure water, the pH is adjusted to 5 with 1M sodium hydroxide solution.
  • the salt YCI 3 .6H 2 O (1.5 eq) is dissolved in water. ultra pure water. While stirring, the yttrium solution is added to the ligand solution. After adjusting the pH to 5, the solution is refluxed overnight.
  • the complex is then purified by HPLC on C18 (H 2 O / ACN: 100/0 to 10/90) according to the scheme below:
  • the ligand P04214 was engaged in a complexation reaction with yttrium 90 in order to confirm the complexation results obtained with non-radioactive natural yttrium. A radiolabeling study was carried out.
  • the radiolabeling efficiency obtained is> 90% (P04233).
  • the optimal marking conditions are:
  • the purification of the complexes is carried out by preparative HPLC in order to be able to eliminate the remaining salts.
  • Equation 1 General formula for calculating the relaxivity value r1 and r2
  • M3 + Y 3+, Gd3 +, Eu3 +, Tb3 +, Yb3 +, Lu3 +
  • M3 + Y 3+, Gd3 +, Eu3 +, Tb3 +, Yb3 +, Lu3 +
  • M3 + Y 3+, Gd3 +, Eu3 +, Tb3 +, Yb3 +, Lu3 +
  • the absorption spectra of the ligands and their yttrium complexes were recorded in water at pH 3.8 and 5.5 (acetate buffer).
  • the absorption band corresponding to the ⁇ - ⁇ * transitions of pyridine ranges from 240 to 300 nm for ligands and complexes (see Figure 2).
  • P04214 and Pc2a1 pa sym P04218 with yttrium were studied at pH 3.8 and pH 5.5 in acetate buffer medium by UV-Visible spectroscopy. Placed at the maximum absorption of the complex, the increase in the absorbance intensity is measured every two seconds until the maximum absorbance is reached. The decrease in absorbance intensity at the maximum absorption of the ligand is monitored when the absorption band of the complex is masked by that of the ligand.
  • the concentration of ligands Pc1 a2pa sym and asym a2pa Pc1 is 4.10 "5 M and 8.10" 5 M for the ligand Pc2a1 pa sym.
  • the Pc1 a2pa sym ligand exhibits the fastest complexation kinetics with complete complexation in respectively 30 and 400 seconds.
  • the complexation is total in 1 100 seconds at pH 3.8 and 100 seconds at pH 5.5. The complexation is therefore rapid for all the ligands under the conditions studied, (see Figure 3).
  • the kinetics of dissociation of the complexes in concentrated acid medium makes it possible to know the behavior of the complexes in a very competitive medium.
  • the absorption band of the complex disappears more or less rapidly to reveal the absorption band of the ligand at lower wavelengths.
  • PCTMB Phosphonic acid, ⁇ , ⁇ ', ⁇ "- [3,6,9,15-tetraazabicyclo [9.3.1] pentadeca-1 (15), 1 1, 13-triene -3,6,9-triyltris (m ⁇ , ⁇ ', ⁇ ''- tributyl ester) as well as with those described in the literature in particular for PCTA (3,6,9,15-tetraazabicyclo [9.3.1] pentadeca-1 (15), 1 1, 13-triene-3,6,9-triacetic acid), EDTA (Ethylenediaminetetraacetic acid) and DOTA (1, 4,7,10-Tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid.
  • the refinement of the titration curves with the HyperQuad software makes it possible to determine the global constants (log ⁇ ), from which the partial constants (log K) are calculated.
  • the values of the log K YL constants of the ligands Pc1 a2pa sym, Pc1 a2pa asym and Pc2a1 pa sym are respectively 19.78, 19.49, 19.28 and those of constants log ⁇ ⁇ "1 are 1 1 .84, 1 1 .79 and 10.60 .
  • pM -loglM] *
  • thermodynamic stability constants of the yttrium complexes indicate that the complexes exist exclusively in the YL form over a wide pH range, including pH 7.4.
  • the yttrium complex P04183 crystallizes in water.
  • the structure obtained by X-ray diffraction is presented below.
  • the metal is coordinated by the four nitrogen atoms of the macrocycle, the two nitrogen atoms of the picolinate arms and the three oxygen atoms of the carboxylic acids.
  • the coordination sphere of the metal is N603, ie 9 coordinating atoms.
  • the helicities ⁇ and ⁇ resulting from the orientation of the picolinate and acetate arms are both present, the complex thus crystallizes as a racemic mixture.

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Abstract

La présente invention concerne de nouveaux ligands macrocycliques substitués par au moins un groupement picolinate, les composés de formule générale (I), ainsi que leurs complexes radioactifs et leurs utilisations en imagerie médicale et/ou en thérapie, notamment en radiologie interventionnelle. La présente invention concerne également un nouveau procédé de préparation des ligands selon l'invention, ainsi que leurs intermédiaires de préparation. Formule (I) dans laquelle Y1, Y2 et Y3 représentent indépendamment un groupement -C(O)OH ou un groupement de formule (II), l'un au moins des radicaux Y1, Y2 et Y3 étant un groupement de formule (II).

Description

Ligands macrocycliques avec groupement(s) picolinate(s), leurs complexes ainsi que leurs utilisations médicales
La présente invention concerne de nouveaux ligands macrocycliques ainsi que leurs complexes, notamment radioactifs, et leurs utilisations en imagerie médicale et/ou en thérapie, notamment en radiologie interventionnelle.
La présente invention concerne également un nouveau procédé de préparation des ligands tels que selon l'invention, ainsi que leurs intermédiaires de préparation.
Le besoin de traitements ciblés et personnalisés en oncologie conduit à développer des stratégies thérapeutiques nouvelles basées sur des outils de détection précoces associés à des traitements vectorisés plus spécifiques et plus efficaces.
La radiologie interventionnelle est un axe très prometteur de la médecine individualisée. Elle permet de combiner dans une même séquence un diagnostic précis de la lésion ou tumeur et/ou son traitement instantané, guidé et contrôlé par l'image. Elle est décrite comme une chirurgie minimalement invasive et peut être de ce fait réalisée en ambulatoire, ce qui permet d'économiser de nombreuses et onéreuses journées d'hospitalisation pour une efficacité souvent comparable à la chirurgie conventionnelle. La radiologie interventionnelle peut donc représenter une alternative ou un complément au traitement chirurgical conventionnel.
La radiologie interventionnelle permet d'accéder à une lésion ou tumeur située à l'intérieur de l'organisme pour effectuer un acte diagnostique (prélèvement par exemple) ou thérapeutique. L'imagerie par fluoroscopie, échographie, scanner ou IRM permet un repérage, un guidage et un contrôle optimal du geste médical.
Il existe donc un besoin pour de nouvelles molécules utilisables en imagerie médicale et/ou en thérapie, en particulier en radiologie interventionnelle. Plus particulièrement, il existe un besoin pour des ligands permettant de complexer des éléments chimiques, en particulier des métaux, de façon à obtenir des complexes utilisables en imagerie médicale et/ou en thérapie, en particulier en radiologie interventionnelle.
De tels ligands doivent notamment être stables et complexer de façon suffisamment forte les métaux pour que ceux-ci atteignent leur cible et ne diffusent pas dans d'autres organes ou tissus sensibles comme les os, les poumons et les reins.
La présente invention a pour but de fournir de nouveaux ligands permettant de complexer des éléments chimiques, en particulier des radioéléments. La présente invention a également pour but de fournir de nouveaux complexes, en particulier des complexes radioactifs.
La présente invention a pour but de fournir des ligands et/ou des complexes particulièrement utiles en imagerie médicale et/ou en thérapie, notamment dans le traitement des cancers.
La présente invention a également pour but de fournir une composition pharmaceutique comprenant des complexes permettant l'imagerie médicale, le ciblage et/ou le traitement de cancers.
La présente invention a pour but de fournir un nouveau procédé de préparation de ces ligands.
La présente invention concerne un composé de formule générale (I) suivante :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle :
- R1 ; R2, R3, R4, R5 et R6 représentent indépendamment les uns des autres H, un groupement (Ci -C20)alkyle ou un groupement (Ci -C2o)alkylène-(C6-Ci o)aryle ; lesdits groupements alkyle, alkylène et aryle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi les fonctions acides organiques, de préférence parmi le groupe constitué de -COOH, -S02OH, -P(0)(OH)2 et - 0-P(0)(OH)2 ;
- X1 ; X2 et X3 sont choisis indépendamment les uns des autres parmi le groupe constitué de : H, -C(0)N(Re)(Rd), (Ci -C20)alkyle, (C2-C20)alcényle, (C2-C20)alcynyle et (C6-C10)aryle,
avec Re et Rd étant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement (C C20)alkyle,
lesdits groupements alkyle, alcényle et alcynyle pouvant éventuellement comprendre un ou plusieurs hétéroatome(s) et/ou un ou plusieurs (C6-Ci 0)arylène(s) dans leur chaîne et pouvant être éventuellement substitués par un (C6-Ci 0)aryle ; lesdits groupements alkyle, alcényle, alcynyle et aryle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi les fonctions acides organiques, de préférence parmi le groupe constitué de -COOH, -S02OH, -P(0)(OH)2, et - 0-P(0)(OH)2 ;
- Yi , Y2 et Y3 représentent indépendamment les uns des autres un groupement C(0)OH ou un groupement de formule II) suivante :
Figure imgf000005_0001
dans lequel :
- les radicaux Ri sont choisis indépendamment les uns des autres parmi le groupe constitué de : H, halogène, N3, (CrC20)alkyle, (C2-C20)alcényle, (C2-C20)alcynyle et (C6-C10)aryle,
lesdits groupements alkyle, alcényle et alcynyle pouvant éventuellement comprendre un ou plusieurs hétéroatome(s) et/ou un ou plusieurs (C6-C10)arylène(s) dans leur chaîne et pouvant être éventuellement substitués par un (C6-C10)aryle ;
lesdits groupements alkyle, alcényle, alcynyle et aryle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi les fonctions acides organiques, de préférence parmi le groupe constitué de -COOH, -S02OH, -P(0)(OH)2, et - 0-P(0)(OH)2 ;
et
l'un au moins des radicaux Yi , Y2 et Y3 étant un groupement de formule (II) ;
ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Selon un mode de réalisation, la présente invention concerne un composé de formule générale (I) suivante :
Figure imgf000006_0001
dans laquelle :
- R-ι , R2, R3, R4, R5 et R6 représentent indépendamment les uns des autres H, un groupement (Ci -C20)alkyle ou un groupement (Ci -C2o)alkylène-(C6-Ci 0)aryle ;
- Xi , X2 et X3 sont choisis indépendamment les uns des autres parmi le groupe constitué de : H, -C(0)N(Re)(Rd), (Ci -C20)alkyle, (C2-C20)alcényle, (C2-C20)alcynyle et (C6-C10)aryle,
avec Re et Rd étant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement (C C20)alkyle,
lesdits groupements alkyle, alcényle et alcynyle pouvant éventuellement comprendre un ou plusieurs hétéroatome(s) et/ou un ou plusieurs (C6- C10)arylène(s) dans leur chaîne et pouvant être éventuellement substitués par un (C6-C10)aryle ;
- Y1 ; Y2 et Y3 représentent indépendamment les uns des autres un groupement C(0)OH ou un groupement de formule II) suivante :
Figure imgf000006_0002
dans lequel :
les radicaux Ri sont choisis indépendamment les uns des autres parmi le groupe constitué de : H, halogène, N3, (CrC20)alkyle, (C2-C20)alcényle, (C2- C20)alcynyle et (C6-C10)aryle,
lesdits groupements alkyle, alcényle et alcynyle pouvant éventuellement comprendre un ou plusieurs hétéroatome(s) et/ou un ou plusieurs (C6- C10)arylène(s) dans leur chaîne et pouvant être éventuellement substitués par un (C6-Ci o)aryle ; et l'un au moins des radicaux Yi , Y2 et Y3 étant un groupement de formule (II) ;
ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Les inventeurs ont mis au point de nouveaux complexes ligands-métal (complexes appelés également chélates) à partir du macrocycle pyclène (3,6,9,15- tétraazabicyclo[9.3.1 ]pentadeca-1 (15),1 1 ,13-triène), diversement substitué par des groupements acétate et/ou picolinate (acide méthylène-6-pyridine-2-carboxylique). Le macrocycle pyclène est de formule suiv nte :
Figure imgf000007_0001
De façon surprenante, les complexes selon l'invention présentent une bonne stabilité thermodynamique ainsi qu'une bonne inertie cinétique. De plus, de façon tout aussi surprenante, les inventeurs ont découvert que les complexes selon l'invention pouvaient être solubilisés dans une huile iodée telle que LIPIODOL®, une huile iodée fabriquée et commercialisée par la société Guerbet et qui est constituée par des esters éthyliques des acides gras iodés de l'huile d'œillette. Ainsi, les complexes selon l'invention solubilisés dans une huile iodée telle que LIPIODOL® peuvent être vectorisés notamment vers le foie et peuvent permettre de visualiser et/ou traiter les cancers, par exemple les cancers du foie.
Ces complexes présentent également un bon rendement radiochimique de l'extraction dans une huile iodée telle que LIPIODOL®. Ils présentent en particulier une bonne incorporation de la radioactivité dans une huile iodée telle que LIPIODOL® et une bonne stabilité de la solution radioactive de LIPIODOL® lors de tests in vitro.
En particulier, la combinaison des propriétés de vectorisation de LIPIODOL®, d'efficacité thérapeutique des radioéléments, et la bonne tolérance de ces produits permettent de proposer un traitement thérapeutique des cancers sûr et plus facile à mettre en œuvre.
La vectorisation des complexes selon l'invention par une huile iodée telle que LIPIODOL® permet notamment d'éviter une mauvaise délivrance des complexes en diminuant le risque d'effets indésirables dans les organes sains, en particulier le foie sain ou dans les organes extra-hépatiques, et permet d'atteindre la dose de radioactivité efficace dans la tumeur. Plus particulièrement, cette vectorisation facilite le travail du radiologue interventionnel au moment de l'injection des complexes selon l'invention. Par exemple, lors d'une injection intra-artérielle suivie sous fluoroscopie, le geste du radiologue sera plus précis et plus sûr en permettant un ajustement de la vitesse de délivrance des complexes en fonction de la capture par la tumeur des complexes selon l'invention.
Définitions
On entend par « ligand », un composé capable de complexer un élément chimique tel qu'un métal, de préférence un radioélément. Selon un mode de réalisation, les ligands au sens de l'invention sont sous forme anionique et peuvent complexer des radioéléments sous forme cationique, par exemple des cations métalliques au degré d'oxydation (III). Selon la présente invention, les composés de formule (I) sont des ligands.
On entend par « radioélément », tout radioisotope connu d'un élément chimique, qu'il soit naturel ou produit artificiellement. Selon un mode de réalisation, le radioélément est choisi parmi les radioisotopes de l'yttrium et des lanthanides. Par « lanthanides » sont désignés les atomes choisis parmi le groupe constitué de : La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb et Lu.
On entend par « complexe », l'association d'un ligand tel que défini ci-dessus avec un élément chimique, de préférence un radioélément tel que défini ci-dessus. Le terme « complexe » étant synonyme de « chélate ».
La « stabilité thermodynamique » représente l'affinité du ligand pour un élément donné, en particulier un métal donné. Il s'agit de la constante d'équilibre de la réaction de complexation :
Métal + Ligand «, - Complexe
dont l'expression mathématique est la suivante :
[Métal] x [Ligand]
[Complexé]
Les valeurs sont en général exprimées sous forme de logarithme décimal logK. Selon un mode de réalisation, les complexes selon l'invention sont de forte affinité. Selon un mode de réalisation, les complexes selon l'invention ont une constante thermodynamique d'équilibre au moins égale à 16 (LogK au moins égal à 16).
Les complexes formés selon la réaction d'équilibre décrite ci-dessus sont susceptibles de se dissocier sous l'action de différents facteurs (pH, présence de métaux ou ligands compétiteurs). Cette dissociation peut avoir des conséquences importantes dans le cadre de l'utilisation des complexes en médecine humaine car elle entraine une libération du métal dans l'organisme. Afin de limiter ce risque, des complexes à dissociation lente sont recherchés, c'est-à-dire des complexes ayant une bonne inertie cinétique. L'inertie cinétique peut être déterminée par des tests de dissociation en milieu acide. Ces expériences conduisent à la détermination pour chaque complexe d'un temps de demi-vie (T1/2) dans des conditions définies.
Dans le contexte de l'invention, le terme « traiter », « traitement » ou « traitement de thérapeutique » signifie inverser, soulager, inhiber la progression de, du trouble ou l'affection auquel ce terme est applicable, ou un ou plusieurs symptômes d'un tel trouble.
Le terme « imagerie médicale » désigne les moyens d'acquisition et de restitution d'images du corps humain ou animal à partir de différents phénomènes physiques tels que l'absorption des rayons X, la résonance magnétique nucléaire, la réflexion d'ondes ultrasons ou la radioactivité. Selon un mode de réalisation, le terme « imagerie médicale » se réfère à l'imagerie par rayons X, l'IRM (Imagerie par Résonance Magnétique), la tomographie d'émission monophotonique (TEMP ou SPECT pour « Single Photon Emission Computed Tomography »), la tomoscintigraphie par émission de positons (TEP) et la luminescence. De préférence, la méthode d'imagerie médicale est l'imagerie par rayons X. Selon un mode de réalisation particulier, la méthode d'imagerie médicale est l'IRM si le complexe selon l'invention comprend du Gd(lll), SPECT si le complexe selon l'invention comprend un émetteur gamma et TEP si le complexe selon l'invention comprend un émetteur béta+.
La capacité des agents de contraste à accélérer les vitesses de relaxation 1/T1 et
1 /T2 des protons de l'eau est mesurée par une grandeur, la relaxivité. On définit notamment la relaxivité (r) d'un agent de contraste comme la vitesse de relaxation, normalisée par la concentration de l'agent de contraste.
Le terme « (Ci-C20)alkyle » désigne des hydrocarbures aliphatiques saturés, qui peuvent être linéaires ou ramifiés et comprennent de 1 à 20 atomes de carbone. De préférence, les alkyles comprennent de 1 à 15 atomes de carbone, par exemple 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 13, 14 ou 15 atomes de carbone. Par « ramifié », on entend qu'un groupement alkyle est substitué sur la chaîne alkyle principale.
Le terme « (CrC2o)alkylène » désigne un radical alkyle tel que défini ci-dessus, divalent.
Le terme « (C2-C20)alcène » désigne un alkyle tel que défini ci-dessus, comprenant au moins une double liaison carbone-carbone.
Le terme « (C2-C20)alcyne » désigne un alkyle tel que défini ci-dessus, comprenant au moins une triple liaison carbone-carbone.
Le terme « (C6-Ci0)aryle » désigne des composés aromatiques hydrocarbonés monocycliques, bicycliques ou tricycliques, en particulier le phényle et le naphtyle. Le terme « arylène » désigne un aryle tel que défini ci-dessus, divalent, en particulier le phénylène et le naphtylène.
Selon un mode de réalisation, « halogène » désigne F, Cl, Br, I et At.
Parmi les hétéroatomes, peuvent notamment être cités P, N, O et S, de préférence N et O. Selon un mode de réalisation particulier, les composés de formule générale (I) comprennent 1 ou 2 hétéroatome(s). De préférence, des groupements -O-(Ci-C20)alkyle (également appelés groupement alkoxy), -0-(C2-2o)alkényle et -0-(C2-C2o)alkynyle sont présents.
Le terme « LIPIODOL» se réfère à une huile iodée et de manière préférentielle à la spécialité pharmaceutique LIPIODOL®, solution injectable fabriquée et commercialisée par Guerbet et constituée par des esters éthyliques des acides gras iodés de l'huile d'œillette. LIPIODOL® est un produit notamment utilisé pour la visualisation, la localisation et/ou la vectorisation au cours de la chimioembolisation transartérielle du carcinome hépatocellulaire au stade intermédiaire, chez l'adulte ainsi que pour le diagnostic par voie artérielle hépatique sélective de l'extension hépatique des lésions malignes hépatiques ou non.
Par acide organique (ou fonction acide organique), on entend un composé organique (ou une fonction organique) présentant des propriétés acides, c'est-à-dire capable de libérer un cation H+, ou H30+ en milieux aqueux. Parmi les acides organiques, on peut citer les acides carboxyliques, les acides sulfoniques, les phosphates et les phosphonates. De préférence, les fonctions acides organiques selon l'invention sont choisies parmi le groupe constitué de -COOH, -S02OH, -P(0)OH, -P(0)(OH)2, et -O- P(0)(OH)2., et plus préférentiellement -COOH. De telles fonctions acides sont salifiables et peuvent se présenter sous leur forme basique. En particulier, ces fonctions acides se présentent sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables, tels que définis ci- dessous ; par exemple, sous forme de sel de sodium ou de méglumine (1 -Deoxy-1 - (methylamino)-D-glucitol ou /V-Methyl-D-glucamine).
Les huiles iodées
On entend par le terme « acide gras » désigner des acides carboxyliques aliphatiques saturés ou insaturés présentant une chaîne carbonée d'au moins 4 atomes de carbone. Les acides gras naturels possèdent une chaîne carbonée de 4 à 28 atomes de carbone (généralement un nombre pair). On parle d' « acide gras à longue chaîne » pour une longueur de 14 à 22 carbones et à très longue chaîne s'il y a plus de 22 carbones. On parle au contraire d' « acide gras à courte chaîne » pour une longueur de 4 à 10 carbones, notamment 6 à 10 atomes de carbone, en particulier 8 ou 10 atomes de carbone. L'homme du métier connaît la nomenclature associée et en particulier utilise :
Ci-Cp pour désigner une fourchette d'acides gras en Ci à Cp
Ci+Cp, le total des acides gras en Ci et des acides gras en Cp
Par exemple :
les acides gras de 14 à 18 atomes de carbone s'écrivent « acides gras en C14-C18 » le total des acides gras en C16 et des acides gras en C18 s'écrit C16 +C18.
pour un acide gras saturé, un homme du métier utilisera la nomenclature suivante Ci : 0, où i est le nombre d'atomes de carbone de l'acide gras. L'acide palmitique sera par exemple désigné par la nomenclature (C16 :0).
pour un acide gras insaturé, un homme du métier utilisera la nomenclature suivante Ci : x n-N où N sera la position de la double liaison dans l'acide gras insaturé en partant du carbone opposé au groupe acide, i est le nombre d'atomes de carbone de l'acide gras, x est le nombre de double liaisons (insaturations) de cet acide gras. L'acide oléique, sera par exemple désigné par la nomenclature (C18 :1 n-9).
De façon avantageuse, l'huile iodée selon l'invention comprend ou est constituée de dérivés d'acides gras iodés, préférentiellement d'esters éthyliques d'acides gras iodés, plus préférentiellement d'esters éthyliques d'acides gras iodés d'huile d'œillette, d'huile d'olive, d'huile de graines de colza, d'huile d'arachide, d'huile de graines de soja ou d'huile de noix, encore plus préférentiellement d'esters éthyliques d'acides gras iodés d'huile d'œillette ou d'huile d'olive. Plus préférentiellement, l'huile iodée selon l'invention comprend ou est constituée d'esters éthyliques d'acides gras iodés d'huile d'œillette (aussi appelée pavot noir ou Papaver somniferum var. nigrum). L'huile d'œillette, aussi appelée huile de graines de pavot ou huile de graines d'œillette, contient préférentiellement plus de 80% d'acides gras insaturés (en particulier de l'acide linoléique (C18 :2 n-6) et de l'acide oléique (C18 :1 n-9)) dont au moins 70% d'acide linoléique et au moins 10% d'acide oléique. L'huile iodée est obtenue à partir de la complète iodation d'une huile telle que l'huile d'œillette dans des conditions permettant une liaison d'un atome d'iode pour chaque double liaison des acides gras insaturés (Wolff et al. 2001 , Medicine 80, 20-36) suivie d'une trans-estérification.
L'huile iodée selon l'invention contient préférentiellement de 29 à 53% (m/m), plus préférentiellement 37% à 39% (m/m) d'iode.
Comme exemples d'huiles iodées peuvent être cités le Lipiodol®, le Brassiodol® (issu de l'huile de graines de colza (Brassica compestis), le Yodiol® (issu de l'huile d'arachide), l'Oriodol® (issu de l'huile d'œillette mais sous forme de triglycérides d'acides gras), le Duroliopaque® (issu de l'huile d'olive). Préférentiellement, l'huile iodée est Lipiodol , une huile iodée utilisée comme produit de contraste et dans certaines procédures de radiologie interventionnelle. Cette huile est un mélange d'esters éthyliques d'acides gras iodés et non-iodés d'huile de graines d'œillette. Elle consiste majoritairement (en particulier, plus de 84%) en un mélange d'esters éthyliques d'acides gras iodés à longue-chaine (en particulier des acides gras en C18) issus de l'huile de graines d'œillette, préférentiellement en un mélange de monoiodostéarate d'éthyle et de diiodostéarate d'éthyle. L'huile iodée peut aussi être une huile à base d'ester éthylique monoiodé d'acide stéarique (C18 :0) issu de l'huile d'olive. Un produit de ce type, s'appelant Duroliopaque® était commercialisé il y a quelques années.
Les caractéristiques principales de Lipiodol sont les suivantes :
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
Composés de formule générale (I)
Les composés de formule générale (I) peuvent avoir des centres de chiralité et peuvent être sous forme racémique ou énantiomérique. Les composés de formule générale (I) sont compris sous leurs différentes formes : diastéréoisomères, énantiomères ou mélange racémique.
Selon un mode de réalisation, les composés de formule générale (I) sont sous forme de sel, de préférence sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable.
Par « sel pharmaceutiquement acceptable », on désigne notamment des sels permettant de conserver les propriétés et l'efficacité biologique des composés selon l'invention. Des exemples de sels pharmaceutiquement acceptables se trouvent dans Berge, et al. ((1977) J. Pharm. Sd, vol. 66, 1 ). Par exemple, les composés de formule générale (I) sont sous forme de sel de sodium ou de méglumine (1 -Deoxy-1 - (methylamino)-D-glucitol ou /V-Methyl-D-glucamine).
L'invention concerne également les isomères optiques (énantiomères), géométriques (cis/trans ou Z/E), les tautomères et les solvates tels que les hydrates des composés de formule (I).
Selon un mode de réalisation, X1 ; X2 et X3 sont choisis indépendamment les uns des autres parmi le groupe constitué de : H, (Ci-C20)alkyle, (C2-C2o)alcényle et (C2- C20)alcynyle, lesdits groupements alkyle, alcényle et alcynyle pouvant éventuellement comprendre un ou plusieurs hétéroatome(s) dans leur chaîne.
Selon un mode réalisation particulier, X1 ; X2 et X3 sont choisis indépendamment les uns des autres parmi le groupe constitué de : H et (CrC20)alkyle. Plus particulièrement X1 ; X2 et X3 sont H.
Selon un mode de réalisation, dans les composés de formule générale (I), lorsque les radicaux Y1 ; Y2 ou Y3 représentent un groupement de formule (II), les radicaux correspondant Ri et R2, R3 et R4 ou R5 et R6 représentent H.
Selon un mode de réalisation, les radicaux R1 ; R2, R3, R4, R5 et R6 représentent indépendamment les uns des autres H ou un groupement (CrC20)alkyle. Selon un mode de réalisation particulier, R1 ; R2, R3, R4, R5 et R6 représentent H.
Selon un mode de réalisation, les radicaux Ri sont choisis indépendamment les uns des autres parmi le groupe constitué de : H, (CrC20)alkyle, (C2-C20)alcényle et (C2- C20)alcynyle, lesdits groupements alkyle, alcényle et alcynyle pouvant éventuellement comprendre un ou plusieurs hétéroatome(s) choisi(s) parmi N, O ou S.
Selon un mode de réalisation, les radicaux Ri sont choisis indépendamment les uns des autres parmi le groupe constitué de : H, (CrC20)alkyle, (C2-C20)alcényle et (C2- C20)alcynyle.
Selon un mode de réalisation particulier, les radicaux Ri sont choisis indépendamment les uns des autres parmi le groupe constitué de : H et (C2-C15)alcynyle.
Selon un mode de réalisation, le groupement de formule (II) est le groupement suivant :
Figure imgf000013_0001
Selon un mode de réalisation particulier :
Ru R2i R3, R4, R5 et R6 représentent H ; et les radicaux Yi, Y2, et Υ3 représentent soit un groupement C(0)OH, soit un composé de formule suivante :
Figure imgf000014_0001
représente la liaison à l'atome de carbone du groupement C(R1)(R2), C(R3)(R4) ou C(R5)(R6).
Selon un mode de réalisation, le ligand selon l'invention est de formule générale (I- 1 ) suivante :
Figure imgf000014_0002
dans laquelle :
- R1 ; R2, R3, R4, R5 et R6 représentent indépendamment les uns des autres H ou un groupement (Ci-C20)alkyle ;
- Yi, Y2 et Y3 représentent indépendamment les uns des autres un groupement C(0)OH ou un groupement de formule II) suivante :
Figure imgf000014_0003
dans lequel :
les radicaux Ri sont choisis indépendamment les uns des autres parmi le groupe constitué de : H, (CrC20)alkyle, (C2-C20)alcényle et (C2-C20)alcynyle, lesdits groupements alkyle, alcényle et alcynyle pouvant éventuellement comprendre un ou plusieurs hétéroatome(s) dans leur chaîne; et l'un au moins des radicaux Yi , Y2 et Y3 étant un groupement de formule (II) ;
ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Selon un mode de réalisation, les composés de formule générale (I) peuvent être symétriques ou dissymétriques. Les composés de formule générale (I) sont symétriques lorsque les groupements -C(Ri)(R2)-Yi et -C(R5)(R6)-Y3 sont identiques. Les composés de formule générale (I) sont dissymétriques lorsque les groupements -C(Ri)(R2)-Yi et - C(R5)(R6)-Y3 sont différents. Selon un mode de réalisation, les groupements alkyle, alcényle, alcynyle et aryle présents dans les radicaux Ri sont éventuellement substitués par un ou plusieurs substituant(s), de préférence un substituant, choisi(s) parmi le groupe constitué de -COOH, -S02OH, -P(0)(OH)2, et -0-P(0)(OH)2 ; tandis que les groupements alkyle, alcényle, alcynyle, alkylène et aryle des radicaux Ri à R6 et Xi à X3 ne sont pas substitués par lesdits groupes.
Selon un mode de réalisation, dans les radicaux X1 ; X2 et X3, lesdits groupements alkyle, alcényle, alcynyle et aryle, de préférence alkyle, peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs substituant(s), de préférence un substituant, choisi(s) parmi le groupe constitué de -COOH, -S02OH, -P(0)(OH)2, et -0-P(0)(OH)2.
Selon un mode de réalisation, dans les radicaux Ri , R2, R3, R4, R5 et R6 les groupements alkyle, alkylène et aryle, préférentiellement alkyle, peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs substituant(s), de préférence un substituant, choisi(s) parmi le groupe constitué de -COOH, -S02OH, -P(0)(OH)2, et -0-P(0)(OH)2.
Selon un mode de réalisation, dans les radicaux Ri, les groupements alkyle, alcényle, alcynyle et aryle, de préférence alcynyle, peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs substituant(s), de préférence un substituant, choisi(s) parmi le groupe constitué de -COOH, -S02OH, -P(0)(OH)2, et -0-P(0)(OH)2.
De préférence, ledit substituant est un groupement -COOH.
Selon un mode de réalisation, le composé de formule (I) est choisi parmi le groupe constitué des composés suivants : 
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
ou l'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Selon un mode de réalisation particulier, le composé de formule (I) est le composé suivant :
Figure imgf000017_0002
ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable. Complexes
L'invention concerne également un complexe d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels, tel que défini ci-dessus, avec un élément chimique M, de préférence un métal.
Selon un mode de réalisation, l'élément chimique M est un cation métallique choisi parmi le groupe constitué du bismuth (III), plomb (II), cuivre (II), cuivre (I), gallium (III), zirconium (IV), technetium (III), indium (III), rhénium (VI), astate (III), yttrium (III), samarium (III), actinium (III), lutétium (III), terbium (III), holmium (III), gadolinium (III), europium(lll) et yttrium (III), de préférence le gadolinium(lll).
Selon un mode de réalisation particulier, l'élément chimique M est un radioélément choisi parmi le groupe constitué de 212Bi(212Pb), 213Bi(lll), 64Cu(ll), 67Cu(ll), 68Ga(lll), 89Zr(IV),99mTc(lll), 111 ln(lll), 186Re(VI), 188Re(VI),211At(lll), 225Ac(lll), 153Sm(l II), 149Tb(lll), 166Ho(lll), 212Bi(212Pb), 213Bi(lll), de préférence 177Lu(lll), 90Y(III) et 166Ho(lll). De préférence, M est un radioélément choisi parmi les isotopes radioactifs de l'yttrium et des lanthanides.
En particulier, parmi les radioéléments selon l'invention, on peut citer : 177 Lu, 149Tb, 152Tb, 155Tb, 161Tb, 86Y et 153Sm. Selon un mode de réalisation particulier, M est un radioélément choisi parmi le groupe constitué de 166Ho, 177Lu et 90Y.
Selon un mode de réalisation, ledit complexe est de formule générale (III) suivante :
Figure imgf000018_0001
dans laquelle R1 ; R2, R3, R4, R5, R6, i , 2, 3, Yi , Y 2, Y3 et M sont tels que définis ci- dessus. En particulier, dans la formule générale (III), chacun des groupements Y1 ; Y2 et Y3 comprend un groupement C(0)0", permettant la complexation à l'élément M. Composition pharmaceutique
L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus ou un complexe tel que défini ci-dessus, et éventuellement un ou plusieurs excipient(s) pharmaceutiquement acceptable(s).
La composition peut en outre comprendre un tampon choisi parmi les tampons d'usage établi comme par exemple les tampons lactate, tartrate malate, maléate, succinate, ascorbate, carbonate, Tris((hydroxyméthyl)aminométhane), HEPES (acide 2- [4-(2-hydroxyéthyl)-1 -pipérazine]éthanesulfonique), MES (acide 2-morpholino éthanesulfonique) et les mélanges de ceux-ci.
La composition pharmaceutique peut comprendre une phase huileuse, notamment une huile iodée. Selon un mode de réalisation particulier, la composition pharmaceutique comprend en outre des esters éthyliques d'acides gras iodés de l'huile d'œillette.
Selon un mode de réalisation, la composition pharmaceutique selon l'invention est constituée d'une huile iodée et de complexes selon l'invention. Typiquement, la composition pharmaceutique selon l'invention est constituée de LIPIODOL® et de complexes selon l'invention. LIPIODOL® est constitué d'esters éthyliques d'acides gras iodés de l'huile d'œillette.
De préférence, la composition pharmaceutique selon l'invention est radio-opaque, et donc visible par radiographie aux rayons X.
Selon un mode de réalisation particulier, la composition pharmaceutique est une composition injectable. Selon un mode de réalisation, la composition pharmaceutique selon l'invention est administrée par injection hépatique intra-artérielle.
L'invention concerne un complexe ou une composition pharmaceutique tels que définis ci-dessus, pour son utilisation dans le traitement de cancers.
L'invention concerne également un complexe ou une composition pharmaceutique tels que définis ci-dessus, pour son utilisation en imagerie médicale.
L'invention concerne l'utilisation d'un complexe tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament pour le traitement de cancers.
L'invention concerne également l'utilisation d'un complexe ou d'une composition pharmaceutique tels que définis ci-dessus en imagerie médicale.
L'invention concerne une méthode de traitement thérapeutique d'un patient atteint d'un cancer, comprenant l'administration audit patient d'un complexe ou d'une composition pharmaceutique tels que définis ci-dessus. En particulier ladite méthode de traitement ne comprend pas d'étape de traitement chirurgical.
L'invention concerne également une méthode d'imagerie médicale d'une tumeur comprenant :
- une étape d'administration à un patient atteint d'un cancer d'un complexe ou d'une composition pharmaceutique selon l'invention ; et
- une étape de détection de la tumeur par une méthode d'imagerie médicale.
Par « cancer », on entend une prolifération cellulaire anormale (également appelée tumeur) au sein d'un tissu normal de l'organisme. Ces cellules cancéreuses dérivent toutes d'un même clone, cellule initiatrice du cancer qui a acquis certaines caractéristiques lui permettant de se diviser indéfiniment. Au cours de l'évolution de la tumeur, certaines cellules cancéreuses peuvent migrer hors de leur lieu de production et former des métastases.
Parmi les cancers, on peut notamment citer les cancers du foie, en particulier les cancers primitifs du foie, de préférence les hépatocarcinomes. Selon un mode de réalisation particulier, on peut citer parmi les cancers, l'hépatocarcinome, l'hémangioendothéliome épithélioïde, le cholangiocarcinome, les tumeurs neuro- endocrines et les métastases d'autres cancers telles que les métastases du cancer colorectal.
Selon un mode de réalisation particulier, le cancer est un carcinome hépatocellulaire au stade intermédiaire, chez l'adulte.
Procédé de préparation des composés de formule générale (I) et radiomarquage
Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés selon deux procédés, selon que les composés de formule générale (I) sont symétriques ou dissymétriques.
Dans ces procédés de préparation, les étapes de déprotection sont connues de l'homme du métier et correspondent à des réactions classiques d'hydrolyse d'un amide. Les étapes de fonctionnalisation sont également connues de l'homme du métier et correspondent à des réactions d'alkylation classiques (cf. Loic Bellouard J CHEM S Perkin 1, (23), 1999, pp. 3499-3505). La première approche applicable pour les composés symétriques implique la synthèse totale du macrocycle pyclène avec nécessité de différencier l'atome d'azote central (6) des atomes d'azote en positions latérales (3 et 9).
Figure imgf000020_0001
Pour cela, la méthode proposée par Siauge et coll. est applicable (Tetrahedron Volume 57 Issue 22 Pages 4713-4718). Cette méthode s'appuie d'une part, sur l'utilisation d'un groupement Nosyle (2-nitrophénylsulfonyle) à la place des groupes tosyles habituellement choisis pour réaliser des macrocyclisations selon la méthode générale de Richman et Atkins (J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 2268-2270) et sur la réactivité sélective des aminés primaires de la diéthylène triamine. Selon ce principe, il est possible de préparer des intermédiaires dérivés de la diéthylènetriamine différemment substitués sur l'aminé centrale secondaire (préfigurant la substitution en position 6). Ces composés sont des intermédiaires clés qui pourront ensuite être engagés dans la réaction de macrocyclisation. La présence des groupements Nosyles, plus facile à déprotéger que les analogues Tosyles, autorise l'introduction sur le macrocycle d'une plus grande diversité de substituants en position 6. Le schéma 1 ci-dessous illustre ce procédé de préparation.
Figure imgf000021_0001
am nés pr ma res 'am ne secon a re
Figure imgf000021_0002
Macrocycle monofonctionnalisé en -6
Schéma 1
Dans le schéma 1 , Xi , X2 et X3 sont tels que définis pour les composés de formule générale (I), le groupe Ra est un groupement -C(R3)(R4)-Y2, avec R3, R4 et Y2 tels que définis pour les composés de formule générale (I), un ester ou un groupement protecteur orthogonal comme le ter-butoxycarbonyle et Z est un groupe partant tel que Cl, Br, I, tosylate mésylate ou triflate. Ce procédé de préparation est appelé « Voie directe » ou « Voie Boc » dans les exemples. L'invention concerne également un procédé de préparation pour les composés de formule générale (I) selon l'invention étant dissymétriques. Ce procédé de préparation est avantageusement basé sur la réaction d'un diester de l'acide oxalique sur le pyclène qui permet de bloquer deux atomes d'azote du pyclène (N-6 et N-9) afin de pouvoir intervenir sélectivement sur le troisième atome (N-3) laissé libre. Après fonctionnalisation de l'azote en position -3, la déprotection du groupe oxalamide conduit à un pyclène substitué en position -3 de manière contrôlée, selon le schéma 2 suivant :
Figure imgf000022_0001
C(R3)(R4)-Y2
Schéma 2
Dans le schéma 2, X1 ; X2, X3, Ri à R6 et Yi à Y3 sont tels que définis pour les composés de formule générale (I). Selon un mode de réalisation, l'étape de protection est réalisée en présence de méthanol.
L'invention concerne un procédé de préparation des composés de formule générale (I) pour lesquels les groupements -C(Ri)(R2)-Yi et -C(R5)(R6)-Y3 sont différents, comprenant une étape de fonctionnalisation d'un composé de formule générale (IX) suivante :
Figure imgf000022_0002
dans laquelle Xi , X2, X3, Ri , 2 et Y1 sont tels que définis pour les composés de formule générale (I).
Selon un mode de réalisation particulier, ledit procédé de préparation comprend en outre :
- une étape de déprotection du composé de formule générale (X), pour obtenir un composé de formule générale (XI) suivante :
Figure imgf000023_0001
dans laquelle X1 , X2, X3, Ri , R2 et Y1 sont tels que définis pour les composés de formule générale (I) et
- une étape de fonctionnalisation du composé de formule générale (XI), pour obtenir un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus.
Par fonctionnalisation, on entend l'ajout sur un atome d'azote d'un groupement - C(Ri)(R2)-Yi , -C(R3)(R4)-Y2 ou -C(R5)(R6)-Y3.
L'invention concerne également un composé de formule générale (X) suivante
Figure imgf000023_0002
dans laquelle X1 , X2, X3 Ri , R2 et Y1 sont tels que définis pour les composés de formule générale (I).
Selon un mode de réalisation particulier du procédé de préparation des composés dissymétriques de formule (I), lorsque l'un au moins des Ri est différent de H, la préparation d'un intermédiaire picolinate substitué est réalisée via un dérivé bromé en position -4, ce qui permet par une réaction de couplage avec un alcyne, catalysée au palladium (réaction dite de Sonogashira, Comprehensive Chirality, Volume 4, Pages18- 32, 2012), d'installer le résidu choisi, selon le schéma 3 ci-dessous (exemple avec un alcyne en C12) :
Figure imgf000024_0001
Schéma 3
L'invention concerne également un procédé de radiomarquage des composés de formule générale (I). Ledit procédé de radiomarquage étant de préférence réalisé à un pH compris entre 6,5 et 9. Selon un mode de réalisation particulier, ledit radiomarquage est réalisé en présence de tampon acétate. Selon un mode de réalisation, le radiomarquage est réalisé en présence d'eau ou d'alcool tel que l'éthanol, ou leurs mélanges.
Selon un autre mode de réalisation, le radiomarquage est réalisé à une température comprise entre 80°C et 100°C.
Description des figures Figure 1 : Spectres RMN 1 H du ligand P04213 et de son complexe d'yttrium P04183 (300 MHz, 298 K, D20)
Figure 2 : Spectres d'absorption des ligands et de leurs complexes d'yttrium enregistrés dans l'eau à pH 3,8 et 5,5 (tampon acétate). La bande d'absorption correspondant aux transitions π - ττ* de la pyridine s'étend de 240 à 300 nm pour les ligands et les complexes.
Figure 3 : Suivi de la variation de l'absorbance au Amax du complexe ou du ligand à pH 5,5 et 3,8.
Figure 4 : Spectre RMN 1 H du ligand P04330. Figure 5 : Pourcentage d'extraction du complexe P04283 à I Y en fonction du temps, en heure (Re-SSS est un complexe de référence).
Figure 6 : Rapport entre la relaxivité des complexes de gadolinium des ligands P04218 et P04216 mesurée à un temps donné et celle à t = 0 min en fonction du temps de présence dans une solution de Zn et phosphates.
Les exemples suivants sont décrits à titre illustratifs de la présente invention.
EXEMPLES
Tableau récapitulatif des différentes appellations des composés spécifiques de formule générale (I) selon l'invention :
Figure imgf000026_0001
A- Matériels et méthodes Le chlorure d'yttrium-90 est acheté chez PerkinElmer Life Sciences. Les activités mises en jeu étaient comprises entre 28 μθί et 8,51 mCi (1 ,04 - 314,87 MBq). Les produits (solvants HPLC, tampons,...) sont utilisés tels quels, sans purification supplémentaire. Excepté si précisé autrement, le ligand est solubilisé dans l'éthanol.
Les expériences ont été réalisées dans des flacons en verre borosilicaté sertis. Les flacons ont été chauffés dans un bloc chauffant Bioblock permettant de chauffer jusqu'à 6 flacons. Lorsqu'une agitation était nécessaire, un vortex Lab Dancer S40 (VWR) était utilisé. Les centrifugations ont été réalisées avec une centrifugeuse MF 20-R (Awel). Les activités étaient mesurées dans un activimètre CRC-127R (Capintec), dont la calibration était réalisée chaque matin.
Les contrôles qualité ont été réalisés par CCM sur papier Whatman 1 , avec comme éluant un mélange MeOH/NEt3 0.1 %. Les Puretés Radio-Chimiques sont déterminées à l'aide d'un phosphoimageur Cyclone (Perkin Elmer), à l'aide du logiciel Optiquant.
Des analyses HPLC ont également été réalisées, sur une chaîne HPLC Dionex Ultimate 3000 équipée d'un détecteur à barrette de diodes et d'un détecteur radiochromatographique fLumo (Berthold), pilotée par le logiciel Chromeleon. Les analyses ont été réalisées sur colonne Accucore C18 100 x 3 mm, 2,6 μ avec le programme suivant : 0,4 mL/min ; A= H20; B= ACN ; 0-3 min : 100 % A; 3-20 min : 0-90 % B ; 20-25 min : 10 % A / 90 % B ; 25-26 min : 90-0 % B ; 26-30 min : 100 % A. Etudes spectroscopiques
Les spectres UV- Visible des ligands et des complexes d'Yttrium (III) ont été mesurés en solution aqueuse de tampon acétate (pH = 5,5 ou 3,8 sans contrôle de la force ionique) à 298 K à l'aide d'un spectrophotomètre Jasco V-650.
Les expériences RMN (COSY, HMBC and HMQC) ont été enregistrées pour les ligands et leurs complexes avec un spectromètre Bruker Advance 500 (500 MHz) dans D20.
Etudes cinétiques
La formation des complexes d'Yttrium (III) de do2pa sym, do2pa asym et do1 pa sym a été étudiée dans une solution aqueuse de tampon acétate (C = 0,150 M) à 25°C sous des conditions de pseudo ordre 1 . L'augmentation de l'intensité de la bande d'absorption dans la région UV a été suivie à pH = 3,8 et 5,5 avec CL = CM = 4 x 10~5 M et sans contrôle de la force ionique.
La dissociation en milieu acide des complexes d'Yttrium (III) a été étudiée dans des conditions de pseudo ordre 1 sans contrôle de la force ionique et par addition de solutions aqueuses de HCI (0,5, 1 , 2, 4 et 5 M) à une solution de complexe (C = 4.10"5 M)
La dissociation a été suivie par diminution de l'intensité de la bande d'absorption du complexe ou augmentation de la bande d'absorption du ligand dans la région UV. t1/2 a été calculé en ajustant la courbe
Figure imgf000027_0001
du complexe ou du ligand) avec l'équation exponentionnelle de pseudo ordre 1 suivante : Abs(t) = Abs(eq)+(Abs(0) - Abs(eq)) x exp (-x/t1 ).
Etudes potentiométriques
Equipement : Les expériences ont été réalisées sous atmosphère inerte en solutions aqueuses thermostatées à 25.0 ± 0.1 °C. Les titrages de protonation et de complexation ont été réalisés dans une cellule de titrage en verre à double paroi en utilisant une burette automatique Metrohm 702 SM Titrino connectée à une électrode combinée en verre Metrohm 6.0233.100. Les titrages ont été contrôlés automatiquement par un logiciel après sélection des paramètres appropriés évitant la surveillance lors des mesures longues. Le titrant est une solution de KOH à ca. 0,1 M préparée à partir d'une ampoule commerciale de qualité analytique et sa concentration exacte est obtenue par application de la méthode de Gran par titrage avec une solution standard de HN03. Les solutions de ligand ont été préparées à ca. 2.0 χ 10"3 M et les solutions de Cu2+, Pb2+ et Y3+ à ca. 0,04 M à partir des sels de chlorure de qualité analytique et standardisées par titrage complexométrique avec H4edta (acide éthylènediaminetétraacétique).1 La solution à titrer contient approximativement 0,05 mmol de ligand dans un volume de 30,00 mL dont la force ionique a été maintenue à 0,10 M en utilisant KN03 comme électrolyte. 1 ,2 équivalents de cation métallique (Cu2+ou Pb2+) ont été ajoutés au ligand (0,05 mmol) lors des titrages de standardisation de la solution de ligand.
0,9 équivalents de cation métallique (Y3+) ont été ajoutés au ligand lors des méthodes de titrages de complexation.
Mesures. La force électromotrice de la solution a été mesurée après calibration de l'électrode par titrage d'une solution standard de HN03 à 2.10"3 M. La [H+] des solutions a été déterminée par mesure de la force électromotrice de la cellule, E = E0' + Q log [H+] + Ej. Le terme pH est définit par -log [H+]. E0' et Q sont déterminés par la région acide des courbes de calibration. Le potentiel de jonction liquide, Ej, est négligeable dans les conditions expérimentales utilisées. La valeur de Ke = [H+][OH~] est de 10~13 78.
Calculs. Les données potentiométriques ont été affinées avec le logiciel Hyperquad2 et les diagrammes de spéciations ont été tracés à l'aide du logiciel HySS.3
Les constantes d'équilibre global β,Η et /3MmHhL| sont définit par /3MmHhL| = [MmHhL] / [M]m[H]h[L]i (jS/H = [HhL|] /[H]h[L]i et βΜΗ^ = βΜί(ΟΗ) χ Ke). Les différences, en unité de log, entre les valeurs de protonation (ou hydrolyse) et les constantes de non-protonation donnent les constantes de réaction intermédiaires (log K) (avec MmHhL| = [MmHhL|] / [MmHh-i L|][H]). Les erreurs indiquées sont les écarts-types calculés par le programme d'ajustement à partir de l'ensemble des données expérimentales pour chaque système.
B- Synthèse des composés de formule générale (I)
Tous les réactifs commerciaux ont été utilisés tels que reçus des fournisseurs sauf indication contraire. Les solvants ont été distillés avant utilisation d'après les procédures décrites dans la littérature. Les purifications par HPLC semi-prep (High Performance Liquid Chromatography) ont été réalisées avec un appareil Prominence Shimadzu HPLC/LCMS-2020 équipé d'un détecteur UV SPD-20 A. Le système chromatographique HPLC utilise une colonne (VisionHT C18 HL 5μ 250 x 10 mm) éluée avec un gradient isocratique H20 (avec 0.1 % TFA ou HCI)-MeCN Les spectres RMN 1 H et 13C NMR ont été enregistrés sur un spectromètre Bruker AMX3- 300 MHz opérant à 300.17 et 75.47 MHz, respectivement pour 1 H et 13C. Toutes les mesures ont été réalisées à 25°C. Les signaux sont indiqués comme tels : δ déplacement chimique (ppm), multiplicité (s, singulet; d, doublet; t, triplet; m, multiplet, q, quadruplet), intégration, constantes de couplage J en hertz (Hz).
La spectrométrie de masse haute résolution (HRMS-ESI) a été réalisée en mode ionisation positive par électrospray (ESI+) par le service Spectrométrie de Masse de l'Institut de Chimie Organique et Analytique (ICOA), Orléans, France.
1) Synthèse des ligands Pc1 a2pa sym P04213 de formule (I) par la voie
« directe »
Figure imgf000029_0001
Schéma de synthèse de l'exemple 1
Exemple 1-int.2
Une solution de chlorure de l'acide 2-nitrobenzène sulfonyle (4.3 g, 19.4 mmol) dans le THF fraîchement distillé est ajoutée à 0°c à un mélange de diéthylènetriamine (1 .0g, 9.69mmol) et de NaHC03 (3.26g, 38.8 mmol) dans le THF (200ml). Le milieu est agité à température ambiante durant 20h puis le solide est filtré. Le filtrat est concentré à sec pour obtenir un solide blanc. Ce composé est utilisé dans la réaction suivante sans purification. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 8.03-7.82 (m, 8H), 2.87 (t, 4H, 3J = 6.0 Hz), 2.47 (t, 4H, 3J = 6.0 Hz).
13C RMN (75.47 MHz, DMSO-d6) : £ 147.73, 133.99, 132.68, 132.60, 129.49, 124.39, 47.80, 42.65.
Exemple 1-int.3
Une solution de te/t-butylbromoacétate (6.09 g, 31 .2 mmol) dans le THF (50ml) est ajoutée à une solution du composé précédemment préparé (4.93g, 10.4 mmol) et de triéthyle aminé (6.31 g, 62.4 mmol) dans le THF (75 ml). Le mélange est porté au reflux durant 24h. Après refroidissement du milieu, 50 ml d'une solution saturée de NH4CI sont ajoutés et le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. La phase aqueuse ainsi obtenue est extraite trois fois avec 50 ml de CH2CI2. Les fractions chlorométhyléniques sont réunies et séchées sur MgS04 puis filtrées. Après évaporation du solvant le solide blanc obtenu est chromatographié sur gel de silice (acétate d'éthyle / Pentane : 5/5 à 8/2) pour conduire à un produit blanc après évaporation du solvant (2.9 g, 51 % cale, au départ de 1 ).
1 H RMN (300 MHz, CDCI3) : £8.09 (m, 2H), 7.82 (m, 2H), 7.72 (m, 4H), 5.94 (t, 2H, 3J = 5.7 Hz), 3.17 (s, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.76 (t, 4H, 3J = 5.7 Hz), 1 .41 (s, 9H).
13C RMN (75.47 MHz, CDCI3) : £ 170.78, 148.27, 133.71 , 133.45, 132.78, 130.97, 125.52, 82.13, 55.99, 54.65, 41 .90, 28.16.
Exemple 1-int.4
A une solution dans l'acétonitrile (20ml) du composé précédemment préparé (2.86 g, 4.87 mmol) sont ajoutés 4g de K2C03 et le mélange est porté à reflux. La dibromomethyl pyridine (1 .55 g, 5.84 mmol) en solution dans 10 ml d'acétonitrile est alors ajoutée. Le milieu est chauffé au reflux une nuit et le solide est filtré après refroidissement. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le composé obtenu est engagé dans la réaction suivante sans purification supplémentaire.
1 H RMN (300 MHz, CDCI3) : £8.1 -7.6 (m, 9H), 7.42 (d, 2H, 3J = 7.8 Hz), 4.56 (s, 4H), 3.30 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 2.57 (m, 4H), 1 .37 (s, 9H).
13C RMN (75.47 MHz, CDCI3) : £ 171 .09, 154.75, 148.33, 139.17, 133.81 , 132.74, 131 .91 , 130.86, 124.39, 124.27, 81 .25, 57.51 , 54.33, 51 .18, 44.93, 28.18.
Exemple 1-int.5
Le composé précédemment préparé (2.9 g, 4.29 mmol) est dissous dans le DMF en présence de Na2C03 (3.64 g, 34.3 mmol). Le thiophénol (1 .88 g, 17.2 mmol) est ensuite ajouté et le milieu est agité à température ambiante durant une nuit. Après évaporation du solvant, le résidu est repris au CH2CI2 (100ml) et la solution obtenue est lavée avec 3 x 40 ml d'une solution de NaOH 0.5M. Après séchage sur MgS04 et filtration, la solution organique est concentrée et le produit obtenu est chromatographié sur alumine neutre (CH2CI2/MeOH : 99/1 ) pour donner un solide blanc (0.835 g, 54 % cale, au départ de 3).
1 H RMN (300 MHz, CDCI3) : £ 7Ά (t, 1 H, 3J = 7.5 Hz), 6.86 (d, 2H, 3J = 7.5 Hz), 3.83 (s, 4H), 3.22 (s, 2H), 2.48 (m, 4H), 2.40 (m, 4H), 1 .28 (s, 9H).
13C RMN (75.47 MHz, CDCI3) : £ 171 .06, 157.49, 136.65, 120.03, 80.98, 59.10, 56.00, 52.67, 47.41 , 27.95.
Exemple 1-int.6
L'ester méthylique de l'acide chlorométhyle-6 pyridine-2 carboxylique (0.872 g, 4.70 mmol) est ajouté à une solution du composé précédemment préparé (0.835 g, 2.61 mmol) dans l'acétonitrile (35 ml) en présence de K2C03 (1 .4 g, 10.4 mmol). Le milieu est porté à reflux durant une nuit puis filtré et concentré. Le résidu est purifié par chromatographié sur alumine neutre (CH2CI2/MeOH : 98/2) pour donner 1 .09g d'une huile jaune (67%). 13C RMN (75.47 MHz, CDCI3) : £ 169.95, 164.98, 158.48, 145.96, 138.30, 137.54, 126.69, 123.1 1 , 1 19.93, 81 .07, 62.45, 61 .81 , 54.44, 53.13, 52.18, 51 .19, 27.51 . Exemple 1-int.7
Le composé précédemment préparé (1 .09 g, 1 .76 mmol) est dissous dans une solution d'acide chlorhydrique 6M et le milieu est porté à reflux une nuit. Après concentration le produit est purifié par HPLC sur phase C18 (H20/acétonitrile 100/0 à 10/90) pour conduire à l'intermédiaire 7 sous forme de chlorhydrate (0.690 g, 57 % cale pour 3 HCI).
1 H RMN (500.25 MHz, D20) : £8.21 (t, 2H, 3J = 7.8 Hz), 8.07 (d, 2H, 3J = 7.8 Hz), 7.88 (d, 2H, 3J = 7.8 Hz), 7.68 (t, 1 H, 3J = 7.8 Hz), 7.07 (d, 2H, 3J = 7.8 Hz), 4.63 (s, 4H), 4.45 (s, br, 4H), 3.78 (s, 2H), 3.58 (m, 4H), 3.46 (s, br, 4H).
13C RMN (125.79 MHz, D20) : £ 175.1 1 , 170.44, 157.33, 153.78, 152.13, 145.76, 142.12, 131 .02, 127.79, 124.63, 62.55, 60.72, 57.63, 56.20, 54.67. 2) Synthèse Pc2a1 pa sym P04218 de formule (I) par la voie « directe »
Figure imgf000032_0001
Schéma de synthèse de l'exemple 2
Exemple 2-int.8
L'ester méthylique de l'acide chlorométhyle-6 pyridine-2 carboxylique (1 .93 g, 10.42 mmol) est ajouté à une solution du composé 2 (Exemple 1 -int.2) (4.935 g, 10.42 mmol) dans l'acétonitrile (60 ml) en présence de K2C03 (4.3 g, 31 .26 mmol) et le mélange est agité à température ambiante durant 4 jours. Le solvant est évaporé et le résidu repris au CH2CI2, filtré, concentré et purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / pentane : 5/5 to 8/2). Le produit est récupéré sous forme d'une huile jaune (2.78 g, 46 % cale, au départ de 1 ).
1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : 8.08-7.99 (m, 2H), 7.95 (d, 1 H, 3J = 7.9 Hz), 7.82-7.61 (m, 7H), 7.47 (d, 1 H, 3J = 7.9 Hz), 6.21 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.10 (m, 4H), 2.68 (t, 4H, 3J = 5.5 Hz).
13C NMR (75.47 MHz, CDCI3) : £ 165.64, 159.19, 148.1 1 , 147.80, 138.01 , 133.58, 132.71 , 130.71 , 126.16, 125.18, 123.99, 59.45, 54.83, 53.03, 41 .58. Exemple 2-int.9
Le composé précédemment préparé (2.78 g, 4.46 mmol) et 3.7g de K2C03 dans 30 ml d'acétonitrile sont portés à reflux puis une solution de dibromométhyle pyridine (1 .42 g, 5.36 mmol) dans 10 ml d'acétonitrile est ajoutée. Le milieu est agité à reflux de l'acétonitrile pendant une nuit puis le solide est filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le composé obtenu est utilisé à l'étape suivante sans purification supplémentaire.
1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : 7.88-7.50 (m, 12H), 7.35 (d, 2H, 3J = 7.5 Hz), 4.52 (s, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.27 (m, 4H), 2.52 (m, 4H).
13C NMR (75.47 MHz, CDCI3) : £ 165.23, 159.52, 153.98, 147.55, 146.63, 138.66, 137.10, 133.39, 131 .81 , 131 .45, 130.08, 125.18, 123.78, 123.57, 123.25, 120.99, 120.56, 59.82, 53.62, 52.33, 48.61 , 43.35.
Exemple 2-int.10
Le composé précédemment préparé (3.9 g, 5.5 mmol) est dissous dans le DMF en présence de Na2C03 (4.6 g, 43.9 mmol) puis le thiophénol (2.42 g, 21 .9 mmol) est ajouté et le milieu est agité à température ambiante 1 nuit. Le solvant est ensuite éliminé par distillation sous pression réduite et le résidu repris avec 100 ml de CH2CI2. Après trois lavages (3x 40 ml) de la phase organique avec une solution de soude 0.5M, séchage sur MgS04 et évaporation du solvant, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur alumine neutre (CH2CI2/MeOH : 99/1 ) huile jaune (0.297 g, 19 % cale, au départ de 8). 1 H NMR (300 MHz, CDCI3) : £7.93 (d, 1 H, 3J = 7.5 Hz), 7.76 (t, 1 H, 3J = 7.5 Hz), 7.61 (t, 1 H, 3J = 7.5 Hz), 7.40 (d, 1 H, 3J = 7.5 Hz), 7.07 (d, 2H, 3J = 7.5 Hz), 4.13 (s, 4H), 4.00 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.73 (m, 8H).
13C NMR (75.47 MHz, CDCI3) : £ 165.32, 159.60, 155.26, 147.50, 137.96, 137.52, 125.85, 123.96, 120.60, 61 .47, 55.96, 52.67, 51 .96, 47.09.
Exemple 2-int.11
A un mélange de te/t-butylbromoacétate (0.294 g, 1 .50 mmol) et de K2C03 (0.464 g, 3.4 mmol).dans 10 ml d'acétonitrile est ajouté le composé précédemment préparé (0.297 g, 0.84 mmol). Le milieu est porté à reflux durant une nuit puis le solide est filtré et la solution obtenue est concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur alumine neutre (CH2CI2/MeOH : 100/0 à 95/5) pour conduire au composé 1 1 sous forme d'une huile jaune (0.185 g, 38 %). Exemple 2-int.12
Le composé précédemment préparé (0.185 g, 0.32 mmol) est dissous dans 20 ml d'HCI 6M et le milieu est porté à reflux une nuit. Après évaporation du solvant, le produit est purifié par HPLC sur phase C18 (H20/acétonitrile 100/0 à 10/90) pour conduire au produit attendu sous forme de chlorhydrate (0.050 g, 27% cale, pour 3 HCI).
1 H NMR (500.25 MHz, D20) : δ 8.33 (t, 1 H, 3J = 7.8 Hz), 8.25 (d, 1 H, 3J = 7.8 Hz), 8.07 (d, 1 H, 3J = 7.8 Hz), 8.00 (t, 1 H, 3J = 7.8 Hz), 7.49 (d, 2H, 3J = 7.8 Hz), 4.81 (s, 4H), 4.20 (s, 2H), 3.76 (s, 4H), 3.63 (m, 4H), 2.99 (s, br, 4H).
13C NMR (125.79 MHz, D20) : £ 172.17, 168.64, 157.78, 152.89, 150.25, 146.36, 142.80, 131 .30,
3) Synthèse d'un composé intermédiaire de préparation
Figure imgf000034_0001
Schéma de synthèse de l'exemple 3
Exemple 3-int.3'
A une solution du composé 2 (Exemple 1 -int.2) et de triéthyle aminé (3.9 g, 38.8 mmol) dans le THF fraîchement distillé (150 ml) est ajouté, à 0°c une solution de di-tert-butyl dicarbonate (5.07 g, 23.3 mmol) dans le THF fraîchement distillé (50 ml). Le milieu est agité à température ambiante durant 24h puis traité avec une solution saturée de NH4CI.
Le solvant est évaporé sous pression réduite et la phase aqueuse lavée au dichlorométhane (3 x 80 ml). Après séchage sur MgS04 la solution organique est filtrée et concentrée sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (acétate d'éthyle/heptane : 3/7 à 7/3) pour conduire au composé attendu sous forme d'une huile jaune (7.0 g, 79 %).
1 H RMN (300 MHz, CDCI3) : £8.05-7.63 (m, 2H), 7.79-7.63 (m, 6H), 5.99 (s, br, 1 H), 5.77 (s, br, 1 H), 3.3 (m, 4H), 3.19 (m, 4H), 1 .37 (s, 9H). 13C RMN (75.47 MHz, CDCI3) : 155.78, 147.75, 133.77, 133.09, 132.95, 130.71 , 125.20, 80.85, 42.34, 28.16.
Exemple 3-int.4'
A un mélange composé du produit précédemment préparé (7.0g, 12.2 mmol), de Na2C03 et de DMF (200 ml) chauffé à 100°c est ajouté sous atmosphère d'azote une solution de 2,6-bis(bromométhyl)pyridine (3.23 g, 12.2 mmol) dans 100ml de DMF sec. Le milieu est agité à 100°c durant 24h puis refroidi. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu ainsi obtenu est repris avec du CH2CI2. La phase organique est lavée avec une solution de NaOH 1 M et séchée avec MgS04. Après filtration et concentration, le produit est précipité dans l'acétone pour conduire à un solide blanc (3.76 g, 46 %).
1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : £ 8.10-7.80 (m, 9H), 7.35 (m, 2H), 4.60 (s, 4H), 3.53 (s, 8H), 1 .38 (s, 9H).
13C RMN (75.47 MHz, DMSO-d6) : £ 155.83, 155.75, 154.59, 147.95, 147.89, 138.40, 135.63, 134.57, 132.75, 132.62, 131 .17, 130.97, 129.52, 129.19, 124.62, 124.63, 122.49, 122.44, 78.81 , 55.17, 50.02, 49.79, 45.42, 44.72, 44.66, 43.09, 27.97.
Exemple 3-int.5'
A une suspension de Na2C03 dans 250 ml de DMF sont ajoutés le composé précédemment préparé (3.59 g, 5.43 mmol) puis le thiophénol (2.35 g, 21 .3 mmol). Le mélange est agité à température ambiante durant 12h puis le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu obtenu repris avec CH2CI2. La phase organique est lavée à l'eau et séchée avec MgS04 puis filtrée et concentrée. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (MeOH/ NH3 aq 32% : 100/0 to 95/5) pour donner le composé attendu sous forme d'une huile jaune (1 .06 g, 76%).
1 H RMN (300 MHz, CDCI3) : £7.51 (t, 1 H, 3J = 7.5 Hz), 6.94 (d, 2H, 3J = 7.5 Hz), 3.94 (s, 4H), 3.52 (t, 4H, 3J = 5.1 Hz), 3.04 (s, 2H), 2 .61 (t, 4H, 3J = 5.65 Hz), 1 .49 (s, 9H).
13C RMN (75.47 MHz, CDCI3) : £ 158.22, 157.53, 136.65, 120.34, 80.27, 52.06, 50.78, 48.88, 28.59. 4) Synthèse du ligand Pc2a1 pa sym P04218 de formule (I) par la voie « Boc »
Figure imgf000036_0001
Schéma de synthèse de l'exemple 4
Exemple 4-int.6'
A un mélange composé du produit précédemment obtenu (Exemple 3-int.5') (0.803 g, 2.62 mmol) et de K2C03 dans 150 ml d'acétonitrile est ajouté une solution de tert- butylbromoacétate (1 .022 g, 5.24 mmol) dans 50 ml d'acétonitrile et le mélange est agité à température ambiante durant 24h. Le solvant est évaporé et le résidu est repris dans le CH2CI2 puis la solution obtenue est filtrée et concentrée. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (CH2CI2/MeOH : 100/0 à 98/2) pour conduire à une huile jaune (1 .06 g, 76 %).
1 H RMN (300 MHz, CDCI3) : 7.5 (t, 1 H, 3J = 7.5 Hz), 7.08 (d, 2H, 3J = 7.5 Hz), 3.86 (s, br, 4H), 3.27 (d, 4H, 3J = 9.4 Hz), 3.01 (m, 4H), 2.75-2.55 (m, 4H), 1 .34 (s, 18H), 1 .24 (s, 9H).
13C RMN (75.47 MHz, CDCI3) : 170.45, 170.27, 157.44, 156.97, 155.26, 137.18, 122.67, 122.61 , 80.75, 78.71 , 59.99, 59.60, 59.02, 58.67, 51 .77, 51 .27, 45.04, 44.81 , 28.21 , 28.03.
Exemple 4-int.7'
Le composé précédemment préparé (1 .06 g, 9.5 mmol) est dissous dans 20 ml d'acide chlorhydrique 6M et le mélange est porté à reflux durant 1 nuit. Après refroidissement, le solvant est évaporé et le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide brun (100%). 1 H RMN (300 MHz, D20) : £ 7.91 (t, 1 H, 3 J = 7.9 Hz), 7.36 (d, 2H, 3 J = 7.9 Hz), 4.20 (s, 4H), 3.65 (s, 4H), 2.96 (m, 4H), 2.78 (m, 4H). 13C RMN (75.47 MHz, D20) : £ 175.61 , 154.59, 147.87, 127.29, 60.26, 59.52, 54.14, 46.69.
Exemple 4-int.8'
A une solution du composé précédemment obtenu dans 30 ml de méthanol est ajouté 5 ml de H2S04 concentré puis le mélange est agité et porté à reflux une nuit. Après refroidissement, le solvant est évaporé, repris par 10 ml d'eau et le pH ajusté à 7 par ajout de K2C03. L'eau est évaporée et le résidu repris au dichlorométhane. La phase organique est ensuite séchée sur MgS04, filtrée et concentrée. Le produit attendu est obtenu sous forme d'huile jaune (0.67 g, 98 % cale au départ de 6').
1 H RMN (300 MHz, CDCI3) : £7.34 (t, 1 H, 3J = 7.5 Hz), 6.84 (d, 2H, 3J = 7.5 Hz), 3.86 (s, 4H), 3.51 (s, 10H), 2.69 (m, 4H), 2.02 (m, 4H).
13C RMN (75.47 MHz, CDCI3) : £ 172.12, 159.24, 136.56, 120.66, 59.54, 57.73, 52.59, 50.95, 46.99.
Exemple 4-int.9'
A un mélange composé du produit précédemment obtenu (0.67 mg, 1 .9 mmol) et de K2C03 (0.524 g, 3.8 mmol) dans 50 ml d'acétonitrile est ajouté 0.353 g (1 .9 mmol) de l'ester méthylique de l'acide chlorométhyle-6 pyridine-2 carboxylique et le milieu est agité deux jours à température ambiante. Le solvant est évaporé et le résidu repris avec CH2CI2 puis filtré. La solution obtenue est concentrée et le produit est directement utilisé à l'étape suivante sans purification supplémentaire.
Exemple 4-int.12
Au composé précédemment préparé est ajouté 20 ml d'acide chlorhydrique 6M et le mélange est porté au reflux une nuit. Le solvant est évaporé et le résidu obtenu est purifié par HPLC sur phase C18 (H20 0.1 % HCI /acétonitrile : 100/0 à 10/90) pour conduire au produit attendu sous forme d'une huile incolore (0.237 g, 22% cale, au départ de 8' pour 3 HCI).
1 H RMN (500.25 MHz, D20) : £ 8.33 (t, 1 H, 3J = 7.8 Hz), 8.25 (d, 1 H, 3J = 7.8 Hz), 8.07 (d, 1 H, 3J = 7.8 Hz), 8.00 (t, 1 H, 3J = 7.8 Hz), 7.49 (d, 2H, 3J = 7.8 Hz), 4.81 (s, 4H), 4.20 (s, 2H), 3.76 (s, 4H), 3.63 (m, 4H), 2.99 (s, br, 4H).
13C RMN (125.79 MHz, D20) : £ 172.17, 168.64, 157.78, 152.89, 150.25, 146.36, 142.80, 131 .30, 128.33, 125.60, 62.35, 60.08, 59.47, 56.09, 52.88. 5) Synthèse du ligand Pc1 a2pa sym P04213 de formule (I) par la voie « Boc »
Figure imgf000038_0001
Schéma de synthèse de l'exemple 5 Exemple 5-int.11 '
A un mélange composé du produit précédemment obtenu (Exemple 3-int.5') (0.326 g, 1 .06 mmol) et de K2C03 (0.587 g, 4.3 mmol) dans 50 ml d'acétonitrile est ajouté une solution de l'ester méthylique de l'acide chlorométhyle-6 pyridine-2 carboxylique (0.395 g, 2.13 mmol) dans 20 ml d'acétonitrile. Le mélange est agité à température ambiante durant 5 jours et le solvant est évaporé. Le résidu est repris avec du dichlorométhane et la suspension est filtrée. La solution chlorométhylénique est concentrée et le résidu purifié par chromatographie sur alumine neutre (CH2CI2/MeOH : 100/0 à 98/2) pour donner une huile jaune (0.407 g, 63 %).
1 H RMN (300 MHz, CDCI3) : 8.05-7.95 (m, 2H), 7.87-7.73 (m, 4H), 7.66 (t, 1 H, 3J = 7.2 Hz), 7.2 (m, 2H), 4.10-3.80 (m, 14H), 3.46-3.31 (m, 4H), 2.75-2.50 (m, 4H), 1 .17 (s, 9H).
13C RMN (75.47 MHz, CDCI3) : £ 165.91 , 160.82, 160.70, 156.80, 156.54, 155 .48, 147.44, 137.66, 137.55, 137.38, 126.14, 126.07, 123.83, 23.14, 122.96, 79.03, 62.90, 62.71 , 59.96, 58.78, 53.00, 51 .59, 51 .27, 45.14, 44.75, 28.30. Exemple 5-int.12'
A une solution du composé précédemment préparé (0.407 g, 0.67 mmol) dans 20 ml de méthanol est ajouté 1 ml d'acide sulfurique concentré. Le mélange est agité et porté à reflux pendant 2 jours. Après refroidissement le solvant est évaporé, le résidu repris à l'eau (10 ml) et le pH du milieu est ajusté à 7 par ajout de K2C03. L'eau est évaporée et le résidu est repris avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le produit est purifié par chromatographie sur alumine neutre (CH2CI2/MeOH : 100/0 à 98/2) pour donner une huile jaune (0.214 g, 63 %).
13C RMN (75.47 MHz, CDCI3) : 165.60, 159.30, 159.24, 146.64, 137.17, 127.10, 123.58, 1 19.79, 61 .92, 57.51 , 52.72, 52.56, 46.12.
Exemple 5-int.6
A un mélange du composé précédemment préparé (0.214 g, 0.423 mmol) et de K2C03 (0.1 17 g, 0.85 mmol) dans 20 ml d'acétonitrile est ajouté une solution de te - butylbromoacétate (0.083 g, 0.423 mmol) dans 10 ml d'acétonitrile. Le mélange est agité à Température ambiante durant 24h puis concentré. Le résidu est repris dans CH2CI2 et les sels sont filtrés. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur alumine neutre (CH2CI2/MeOH : 100/0 to 98/2) pour donner le produit attendu sous forme d'une huile jaune (0.155 g, 60 %).
Exemple 5-int.7
Le composé précédemment obtenu est dissous dans 20 ml d'acide chlorhydrique 6M et le mélange est porté à reflux une nuit. Après évaporation de l'eau, le résidu est purifié par HPLC sur phase C18 (H20/ACN : 100/0 à 90/10) pour donner une huile incolore (0.089 g, 55 % cale, pour 3 HCI).
1 H RMN (500.25 MHz, D20) : £8.21 (t, 2H, 3J = 7.8 Hz), 8.07 (d, 2H, 3J = 7.8 Hz), 7.88 (d, 2H, 3J = 7.8 Hz), 7.68 (t, 1 H, 3J = 7.8 Hz), 7.07 (d, 2H, 3J = 7.8 Hz), 4.63 (s, 4H), 4.45 (s, br, 4H), 3.78 (s, 2H), 3.58 (m, 4H), 3.46 (s, br, 4H).
13C RMN (125.79 MHz, D20) : £ 175.1 1 , 170.44, 157.33, 153.78, 152.13, 145.76, 142.12, 131 .02, 127.79, 124.63, 62.55, 60.72, 57.63, 56.20, 54.67.
Références
1. Schwarzenbach, G.; Flaschka, W. Complexometric Titrations; Methuen & Co.:
London, 1969.
2. Gans, P.; Sabatini, A.; Vacca, A. Talanta 1996, 43, 1739-1753.
3. Alderighi, L.; Gans, P.; lenco, A.; Peters, D.; Sabatini, A.; Vacca, A. Coord. Chem.
Rev. 1999, 184,
31 1 -318. 6) Synthèse du ligand Pc1a2pa asym P04214 de formule (I) par la voie
« oxalate »
Figure imgf000040_0001
Une solution de diethyloxalate (2.02 g, 13.8 mmol) dans EtOH (100 mL) a été ajoutée à une solution de pyclène (2.37 g, 11.5 mmol) dans EtOH (200 mL). Le mélange a été agité à température ambiante pendant toute la nuit puis concentré. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne d'alumine (CH2CI2/MeOH 98/2). Le produit final a été obtenu sous forme de solide blanc (0.548 g, 19 %).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) : 7.52 (t, 1H, 3J= 7.7 Hz), 7.02 (d, 1H, 3J= 7.9 Hz), 6.93 (d, 1H, 3J= 7.5 Hz), 5.59 (d, 1H, 2J = 16.2 Hz), 4.62 (ddd, 1H, 2J = 13.9 Hz, 3J= 11.1 Hz, 3J = 2.5 Hz), 4.08 (d, 1 H, 2J = 16.6 Hz), 3.95 (d, 1 H, 2J = 17.3 Hz), 3.77 (ddd, 1 H, 2J = 13.9 Hz, 3J= 10.6 Hz, 3J= 4.52 Hz), 3.70 (d, 1H, 2 J = 17.3 Hz), 3.5 (ddd, 1H, 2J = 12.4 Hz, 3J = 10.6 Hz, 3J= 4.5 Hz), 3.24 (dt, 1H, 2J = 13.9 Hz, 3J= 4.4 Hz), 3.13 (dt, 1H, 2J = 12.4 Hz, 3J= 4.1 Hz), 3.01 (dt, 1H, 2J = 12.2 Hz, 3J= 3.2 Hz), 2.83 (dt, 1H, 2J = 13.9 Hz, 3J= 3.0 Hz), 2.74 (td, 1 H, 2J = 11.7 Hz, 3J= 2.3 Hz).
13C RMN (75.47 MHz, CDCI3) : £162.96, 161.23, 159.10, 153.42, 136.83, 120.58, 119.44, 55.40, 52.53, 47.89, 47.66, 44.61 , 44.20
Synthèse de l'intermédiaire Pvclen-Oxalate 2" :
Différents essais ont été réalisés pour obtenir l'intermédiaire « pyclen oxalate » 2", comme indiqué ci-dessous.
Figure imgf000041_0001
Résumé des essais sur la synthèse de l'intermédiaire Pyclen-Oxalate 2"
On constate que l'intermédiaire « Pyclen-oxalate » 2" est obtenu selon les différentes conditions opératoires et voies testées. En particulier, on observe un très bon rendement, supérieur à 90%, en présence de méthanol.
uite de la synthèse :
Figure imgf000042_0001
Une solution de te/t-butylbromoacetate (0.668 g, 3.42 mmol) dans de l'acetonitrile (100 ml_) a été ajoutée à une solution de 2" (0.890 g, 3.42 mmol) et K2C03 (1 .42 g, 10.3 mmol) dans de l'acetonitrile (150 ml_). Le mélange a été agité à température ambiante pendant 24h. Le solvant a été évaporé et le résidu a été repris dans du dichlorométhane, puis filtré et concentré. Le produit souhaité a été obtenu sous forme d'huile jaune et utilisé dans les étapes suivantes sans purification supplémentaire (1 .25 g).
1 H RMN (300 MHz, CDCI3) : 7.28 (t, 1 H, 3J = 7.7 Hz), 6.8 (d, 1 H, 3J = 7.5 Hz), 6.63 (d, 1 H, 3J = 7.5 Hz), 5.26 ( d, 1 H, 2J = 16.6 Hz), 4.08 (m, 1 H), 3.89 (d, 1 H, 2J = 16.6 Hz), 3.68 (m, 4H), 3.0 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.52 (m, 1 H), 1 .18 (m, 9H).
13C NMR (75.47 MHz, CDCI3) : £ 170.65, 162.42, 159.73, 158.43, 153.60, 136.48, 1 19.67, 1 19.1 1 , 80.37, 61 .08, 56.45, 52.59, 52.07, 46.64, 46.07, 44.76, 27.61 . Le composé 3" a été solubilisé dans MeOH (100 mL) et de l'acide sulfurique concentré a été ajouté lentement (10 mL). Le mélange a été mis sous reflux pendant 24h. Après refroidissement à température ambiante, le solvant a été évaporé. 20 mL d'eau ont été ajoutés et le pH a été ajusté à 7 par K2C03. L'eau a été évaporée et le résidu repris dans du dichlorométhane. Du sulfate de Magnésium a été ajouté et la phase organique as été filtrée puis concentrée. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne d'alumine (CH2CI2/MeOH : 98/2 to 95/5). Le composé 4" est sous forme de solide blanc (0.939 g, 99 % calculé à partir de 2").
1 H RMN (300 MHz, CDCI3) : £7.52 (t, 1 H, 3J = 7.5 Hz), 6.96 (m, 2H), 3.96 (d, 4H, 3J = 9.8 Hz), 3.63 (m, 5H), 3.28 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.86 (dt, 4H, 2J= 1 1 .3, 3J = 5.7 Hz). 13C RMN (75.47 MHz, CDCI3) : £ 172.17, 161 .02, 159.09, 137.57, 120.07, 1 19.97, 57.69, 57.04, 52.35, 51 .72, 51 .54, 46.80, 46.29, 46.23.
Le methylester d'acide chloromethylpyridine-2-carboxylique a été ajouté à une solution du composé 4" (0.939 g, 3.38 mmol) dans l'acétonitrile (150 mL) en présence de K2C03 (1 .8 g, 13.5 mmol). Le mélange a été agité à température ambiante pendant une semaine, puis filtré et concentré. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne d'alumine (CH2CI2/MeOH 98/2) permettant d'obtenir le composé 5" sous forme d'huile de couleur jaune (0.822 g, 42 %).
L'acide chlorhydrique (20 mL, 6 M) a été lentement ajouté au composé 5". Le mélange a été mis sous reflux pendant 24h puis concentré. Le produit brut a été purifié en utilisant une HPLC-C18 (H20 0.1 % HCI/acétonitrile : 90/10 to 5/95) et le ligand 6" a été obtenu sous forme d'huile incolore (0.310 g, 35 % calculé pour 3 HCI).
1 H RMN (500 MHz, D20) : £ 7.98-7.87 (m, 5H), 7.65 (d, 1 H, 3 J = 7.3 Hz), 7.47 (m, 1 H), 7.43 (d, 1 H, 3J = 7.9 Hz), 7.31 (d, 1 H, 3J = 7.9 Hz), 4.78 (s, 2H), 4.74 (s, br, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.78 (s, br, 2H), 3.63 (s, br, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.12 (m, 4H).
13C RMN (125.77 MHz, D20) : 172.25, 171 .82, 170.66, 158.41 , 153.72, 153.30, 152.78, 152.14, 151 .95, 143.56, 142.61 , 142.36, 130.33, 129.50, 127.63, 127.24, 125.33, 125.16, 61 .91 , 61 .78, 61 .72, 60.08, 56.17, 56.12, 53.57, 53.37
7) Synthèse du ligand Pc2a1 pa asym P04216 de formule (I) par la voie
« oxalate »
Figure imgf000044_0001
L'ester méthylique de l'acide chlorométhyle-6 pyridine-2 carboxylique (71 1 mg, 3.85 mmol) a été ajouté à une solution du composé 2" (1 .0 g, 3.85 mmol) dans de l'acétonitrile (300 mL) en présence de K2C03 (1 .5 g, 12 mmol). Le mélange a été mis sous reflux pendant 4 jours puis filtré et concentré. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne d'alumine (CH2CI2/MeOH 98/2) donnant le composé 7" sous forme d'huile de couleur jaune (1 .56 g, 99 %).
Le composé 7" (1 .56 g, 3.81 mmol) a été solubilisé dans MeOH (40 mL) et de l'acide sulfurique concentré a été lentement ajouté (1 mL). Le mélange a été mis sous reflux pendant 24h. Après refroidissement à température ambiante, le solvant a été évaporé. 20 mL d'eau ont été ajoutés et le pH a été ajusté à 7 par K2C03. L'eau a été évaporée et le résidu repris dans le dichlorométhane. Du sulfate de magnésium a été ajouté et la phase organique a été filtrée puis concentrée. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne d'alumine (CH2CI2/MeOH : 98/2 to 95/5) donnant 8" sous forme d'huile de couleur jaune (1 .24 g, 92 %).
Une solution de te/t-butylbromoacétate (1 .36 g, 6.98 mmol) dans l'acétonitrile (150 mL) a été ajoutée à une solution de 8" (1 .24 g, 3.49 mmol) et K2C03 (1 .93 g, 14mmol) dans l'acétonitrile (150 mL). Le mélange a été mis sous reflux pendant deux jours. Le solvant a été évaporé et le résidu repris dans du dichlorométhane filtré et concentré. Le composé 9" a été obtenu sous forme d'huile de couleur jaune et utilisé dans l'étape suivante sans purification supplémentaire. De l'acide chlorhydrique (20 ml_, 6 M) a été lentement ajouté au composé 9". Le mélange a été mis sous reflux pendant 24h puis concentré. Le produit brut a été purifié en utilisant une HPLC-C18 (H20 0.1 % HCI/acétonitrile : 90/10 to 5/95) et le ligand 10" a été obtenu sous forme d'huile incolore.
8) Synthèse du ligand Pc3pa P04221 de formule (I)
Figure imgf000045_0001
L'ester méthylique d'acide chloromethylpyridine-2-carboxylique (1 .35 g, 7.28 mmol) a été ajouté à une solution du composé 1 " (0.50 g, 2.43 mmol) dans de l'acétonitrile (350 mL) en présence de K2C03 (1 g, 7.28 mmol). Le mélange a été mis sous reflux pendant deux jours, puis filtré et concentré. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne d'alumine (CH2CI2/MeOH 98/2). Le composé 11 " est obtenu sous forme d'une huile jaune (862 mg, 54 %).
De l'acide chlorhydrique (20 mL, 6 M) a été ajouté au composé 11 " (862 mg, 1 .32 mmol). Le mélange a été mis sous reflux 48h puis concentré. Le produit brut a été purifié par précipitation dans l'acétone. Le composé 12" a été obtenu sous forme salifiée chlorhydrate (0.574 g, 57% calculé pour 4 HCI).
1 H RMN (300 MHz, D20) : 7.5-7.25 (m, 8H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.75 (d, 2H), 4.17 (s, 4H), 4.09 (s, 4H), 3.86 (s, 2H), 3.29 (m, 4H), 2.83 (m, 4H).
13C NMR (75.47 MHz, D20) : £ 170.1 1 , 168.95, 158.31 , 154.51 , 153.79, 150.12, 149.48, 145.95, 144.50, 143.67, 132.57, 132.24, 129.55, 126.76, 62.60, 62.03, 60.78, 57.15, 54.14. 9-1) Synthèse d'un dérivé du bromure de picolinate de formule (II)
Figure imgf000046_0001
Le monohydrate d'acide chelidamique 1 "' (5 g, 24.9 mmol) et le pentabromure de phosphore (34 g, 79.0 mmol) ont été chauffés à 90°C. Une fois un mélange liquide obtenu, le chauffage est poursuivi pendant 2h à 90°C. Après refroidissement du mélange avec de la glace, du chloroforme (100 mL) et du MeOH (100 mL) ont été ajoutés. La solution est mélangée pendant 20h à température ambiante et le pH ajusté à 7 avec une solution saturée de NaHC03. Les solvants ont été évaporés et la phase aqueuse extraite à l'aide de dichlorométhane (3 x 100 mL). La phase organique a été séchée par du MgS04, filtrée et concentrée pour donner le composé 2"' sous forme de solide blanc (6.43 g, 94 %)
1 H RMN (300 MHz, CDCI3) : 8.42 (s, 2H), 3.99 (s, 6H).
13C RMN (300 MHz, CDCI3) : £ 164.02, 149.12, 135.13, 131 .33, 53.52.
Le composé 2"' (6.43 g, 23.5 mmol) a été solubilisé dans du dichlorométhane (50 mL) et du méthanol (70 mL). A 0°C, sous azote, NaBH4 (1 .02 g, 28.2 mmol) a été ajouté au mélange en petites quantités. Après 4h de mélange, l'acide chlorhydrique a été ajouté pour ajuster le pH à 5. Les solvants ont été évaporés, le pH de la phase aqueuse ajusté à 12 grâce à Na2C03. La phase aqueuse a été extraite avec du dichlorométhane (3 x 100 mL), la phase organique a été séchée avec du MgS04, filtrée et concentrée sous vide. Après purification sur alumine, le composé 3"' a été obtenu sous forme de solide blanc (3.92 g, 68 %).
1 H RMN (300 MHz, CDCI3) : £8.12 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 4.82 (s, 2H), 3.95 (s, 3H). 13C RMN (300 MHz, CDCI3) : 164.55, 162.33, 147.96, 134.66, 127.31 , 127.21 , 64.49, 53.29.
Sous atmosphère inerte, Pd(Ph3)2CI2 (232 mg, 0.33 mmol) et Cul (124.2, 0.65 mmol) ont été ajoutés à une solution dégazée de 1 -dodecyne (651 mg, 3.92 mmol) dans de la triéthylamine (10 ml_) et 3"' (800 mg, 3.26 mmol) dans du THF fraîchement distillé. Le mélange a été agité à 40°C pendant 20h. Après refroidissement à température ambiante, la suspension a été filtrée et triturée avec Et20 (40 mL). Le filtrat a été lavé avec une solution saturée de NH4CI (2 x 50 mL) et de saumure (40 mL). Ensuite, la phase organique a été séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous vide. Le produit brut a été purifié sur gel de silice (hexane/acetate d'éthyle : 7/3 to 4/6) obtenant le composé 4"' sous forme de solide blanc (727 mg, 67 %).
1 H RMN (300 MHz, CDCI3) : £7.93 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 4.80 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.41 (t, 2H), 1 .58 (m, 2H), 1 .5-1 .1 (m, 14H), 0.85 (t, 3H).
13C RMN (300 MHz, CDCI3) : £ 165.37, 160.62, 147.05, 134.54, 126.15, 125.98, 97.83, 78.05, 64.62, 53.02, 31 .99, 29.67, 29.59, 29.40, 29.21 , 29.01 , 28.39, 22.77, 19.60, 14.20.
Le composé 4"' (727 mg, 2,15 mmol) a été solubilisé dans du dichlorométhane (80 mL) avec de la triéthylamine (653 mg, 6.45 mmol). Le chlorure de mésyl (369 mg, 3.23 mmol) a été ajouté et le mélange agité à température ambiante pendant 30 minutes. La phase organique a été lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (100 mL), puis séchée sur MgS04, filtrée et concentrée. Le composé 5"' sous forme d'un solide blanc (896 mg, rendement quantitatif).
9-2) Synthèse du ligand Pc1 a2pa asym C12 P04245 de formule (I) :
Figure imgf000048_0001
1) KOH 1M / THF
TA 5
2) Sephadex LH 20
Figure imgf000048_0002
Une solution du composé 5"' (712 mg, 1 .75 mmol) dans de l'acétonitrile (50 mL) a été ajoutée à une solution du composé 4" mise sous reflux (243 mg, 0.87 mmol) dans l'acétonitrile (100 mL) en présence de K2C03 (361 mg, 2.6 mmol). Le mélange a été mis sous reflux pendant une semaine. Après refroidissement à température ambiante, la suspension a été filtrée et le solvant évaporé. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne d'alumine pour obtenir le composé 7"' sous forme d'huile de couleur jaune.
Obtention et purification du ligand Pc1 a2pa asym C12 P04245 : Etape de saponification Une solution de KOH (5 mL, 1 M) a été ajoutée à une solution du composé 7"' (91 mg, 0,10 mmol) dans du THF (6 mL). Le mélange a été agité vigoureusement pendant 5 heures à température ambiante. La phase organique a été évaporée puis le résidu a été purifié par chromatographie d'exclusion (Sephadex LH20, CH2CI2/ MeOH de 100/0 à 90/10). Le produit 8"' a été obtenu sous forme de solide incolore (48 mg, 56%). 10) Synthèse de l'analogue Pc1 a2pa asym C8 P04330 :
10-1) Synthèse d'un dérivé du Bromure de picolinate en C8
Figure imgf000049_0001
Sous atmosphère inerte, Pd(Ph3)2CI2 (246 mg, 0,35 mmol) et Cul (134, 0,70 mmol) ont été ajoutés à une solution dégazée de 1 -octyne (464 mg, 4,21 mmol) dans de la triéthylamine (10 mL) et 3"' (863 mg, 3,51 mmol) dans du THF fraîchement distillé (20 mL). Le mélange a été agité à 40°C pendant 20h. Après refroidissement à température ambiante, la suspension a été filtrée et triturée avec Et20 (40 mL). Le filtrat a été lavé avec une solution saturée de NH4CI (2 x 20 mL) et de saumure (20 mL). Ensuite, la phase organique a été séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous vide. Le produit brut a été purifié sur gel de silice (hexane/acetate d'éthyle : 7/3 to 4/6) obtenant le composé 4""sous forme de solide blanc (573 mg, 59 %).
1 H NMR (300 MHz, CDCI3): 7.69 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 4.63 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.22 (t, 2H), 1 .40 (m, 2H), 1 .24 (m, 2H), 1 .35-1 .15 (m, 4H), 0.69 (t, 3H).
13C NMR (300 MHz, CDCI3): £ 164.88, 161 .27, 146.43, 133.96, 125.53, 125.35, 97.05, 77.74, 64.26, 52.45, 30.96, 28.25, 27.94, 22.18, 19.12, 13.66.
Sous atmosphère inerte, une solution du composé 4"" (573 mg, 2,08 mmol) dans du CH2CI2 anhydre (50 mL) a été refroidie à 0°C. PBr3 (676 mg, 2,5 mmol) a été ajouté puis le mélange a été chauffé au reflux pendant 2 heures. Après refroidissement à température ambiante, le milieu réactionnel a été neutralisé par 50 mL d'eau et K2C03 jusqu'à pH 7. La phase organique a été séchée sur MgS04, filtrée puis concentrée sous vide. Après purification sur gel de silice (hexane, acétate d'éthyle de 9/1 à 4/6), le produit 5"" a été obtenu sous forme de solide blanc (289 mg, 41 %).
1 H NMR (300 MHz, CDCI3): £7.91 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 4.52 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.37 (t, 2H), 1 .54 (m, 2H), 1 .37 (m, 2H), 1 .3-1 .2 (m, 4H), 0.85 (t, 3H).
13C NMR (300 MHz, CDCI3): £ 165.00, 157.39, 147.63, 134.85, 128.82, 126.58, 98.23, 77.60, 53.04, 32.80, 31 .25, 28.55, 28.18, 22.48, 19.48, 14.01 . 10-2) Synthèse du ligand Pc1 a2pa asym C8 P04330
Figure imgf000050_0001
Le composé 5"" (289 mg, 0,85 mmol) a été ajouté à une solution du composé 4" (106 mg, 0,38 mmol) dans de l'acétonitrile anhydre (30 mL) en présence de K2C03 (158 mg, 1 ,1 mmol). Le mélange a été mis sous reflux pendant une semaine. Après refroidissement à température ambiante, la suspension a été filtrée et le solvant évaporé. Le produit brut a été solubilisé dans un minimum d'acétate d'éthyle puis du pentane a été ajouté jusqu'à que ce la solution se trouble. L'huile formée a été rincée avec du pentane et précipitée une nouvelle fois. Le composé 7"" a été obtenu sous forme d'une huile de couleur jaune (155 mg, 51 %).
Une solution de KOH (2 mL, 1 M) a été ajoutée à une solution du composé 7"" (55 mg, 0,069 mmol) dans du THF (5 mL). Le mélange a été agité vigoureusement pendant 5 heures à température ambiante. La phase organique a été évaporée puis le résidu a été purifié par chromatographie d'exclusion (Sephadex LH20, CH2CI2/ MeOH de 100/0 à 90/10). Le produit 8"" a été obtenu sous forme de solide incolore (30 mg, 58%). C- Etude des composés de formule (I) et des complexes selon l'invention
C-1 Synthèse des complexes d'yttrium 1) La procédure de synthèse du complexe Y-Pc1a2pa sym P04183 est décrite ci- dessous et est applicable à l'ensemble des ligands de formule générale (I) :
Le ligand P04213 est solubilisé dans de l'eau ultra pure, le pH est ajusté à 5 avec une solution d'hydroxyde de sodium 1 M. Le sel YCI3.6H20 (1 .5 eq) est dissous dans de l'eau ultra pure. Sous agitation, la solution d'yttrium est ajoutée à la solution de ligand. Après avoir ajusté le pH à 5, la solution est chauffée au reflux pendant une nuit. Le complexe est ensuite purifié par HPLC sur C18 (H20/ACN : de100/0 à 10/90) selon le schéma ci-dessous :
Figure imgf000051_0001
2) Synthèse d'un complexe d'yttrium 90, P04233 :
Le ligand P04214 a été engagé dans une réaction de complexation avec de l'yttrium 90 afin de confirmer les résultats de complexation obtenus avec l'yttrium naturel non radioactif. Une étude de radiomarquage a été réalisée.
Les paramètres étudiés sont les suivants :
Figure imgf000051_0002
En résumé, les conditions de marquage optimales du P04214 sont l'yttrium-90 en milieu acétate pH = 6,5-9, le ligand P04214 entre 10~4 et 10~2 M dans l'EtOH ; 15 min à 80°C. Le rendement de radiomarquage obtenu est > 90% (P04233).
3) Procédure et résultat du marquage du ligand P04245 avec l'Yttrium 90, obtention du complexe P04283 :
Les paramètres étudiés sont les suivants :
Figure imgf000052_0001
Les conditions de marquage optimales sont :
- Yttrium-90 en milieu acétate ;
- pH = 4,65-9 ;
- ligand P04245 à 10"3 M dans l'EtOH ;
- pendant 15 min à 50°C.
4) Procédure et résultat de l'extraction du complexe P04283 par le Lipiodol, obtention du P04284 :
La solution contenant le complexe P04283 a été complétée à 2 mL par 1 mL de sérum, et un volume équivalent de Lipiodol (2mL) a été ajouté à la solution contenant le complexe. Après agitation et centrifugation, les phases sont séparées et comptées. Le rendement d'extraction dans le Lipiodol est de 89,8 ± 5,0 % (n=3).
5) Procédure et résultats des tests de stabilité dans le sérum physiologique humain : Procédure de préparation du radiotraceur P04284
1 mL d'acétate d'yttrium-90 à pH = 7 est ajouté à 1 mL de ligand P04245 en solution dans l'éthanol à une concentration de 10~3 mol/L pour former le complexe P04283. La solution est chauffée 30 min à 90°C. 2 mL de Lipiodol sont ajoutés et le mélange est agité vigoureusement. Les phases sont séparées par centrifugation (3500 tours/min, 15 min). La phase lipiodolée est collectée et complétée par 2 mL de Lipiodol pour donner le radiotraceur attendu P04284.
1 mL de radiotraceur fraîchement préparé est prélevé puis déposé dans un flacon en verre à fond plat de 12 mL. L'activité est mesurée à l'activimètre, et l'heure notée. 10 ml_ de solution saline à 0,9% (sérum physiologique) sont ajoutés et le mélange est agité. Le flacon est ensuite déposé dans l'incubateur placé à 37°C, muni d'un agitateur réglé à 30 rpm (tours par minute).
On laisse l'agitation pendant plusieurs jours. La phase aqueuse est prélevée à différents temps pour doser l'Yttrium-90 relargué. Chaque échantillon a été réalisé en triplicat.
Les résultats sont donnés à la Figure 5. Les complexes formés selon l'invention et vectorisés par le Lipiodol sont stables dans le sérum physiologique.
C-2 Synthèse des complexes de lanthanides :
1) Les réactions de complexation du gadolinium par les ligands P04218 et P04216 ainsi que par le ligand P04213 sont réalisées dans l'eau en présence d'un équivalent de GdCI3 à un pH 5-6 pendant une nuit à reflux.
Figure imgf000053_0001
Exemple: Complexation du ligand P04216 par le gadolinium
La purification des complexes est réalisée par HPLC préparative afin de pouvoir éliminer les sels restants.
2) Etude de relaxivité des complexes de gadolinium :
Les études de relaxivité ont été réalisées sur les complexes de gadolinium des ligands P04218, P04216 et P04213, sur les appareils Minispec Mq-20 et Minispec Mq-60 (Bruker, Karlsruhe, Allemagne) à 20 MHz (0,47 T) et 60 MHz (1 ,4 T) dans l'eau à 37°C.
Pour chaque complexe préparé précédemment, une gamme de concentration en [Gd] allant de 0,5 à 5 mM a été réalisée puis les valeurs T1 et T2 de chacune de ces solutions ont été mesurées pour déterminer les valeurs de relaxivité r1 et r2 à l'aide de l'équation 1 . Pour chacun des ligands, une droite de tendance dont le coefficient de corrélation était égal ou très proche de 1 a été obtenue, ce qui a permis de vérifier l'équation 1 et de valider la qualité des mesures réalisées. Les courbes tracées permettent de déterminer la valeur de relaxivité « r » qui correspond au coefficient « a » de l'équation de la droite « ax + b ».
Figure imgf000054_0001
Equation 1 : Formule générale permettant de calculer la valeur de relaxivité r1 et r2
Figure imgf000054_0002
On constate que les relaxivités observées sont du même ordre de grandeur que celles obtenues avec les agents de contraste gadolinés utilisés en clinique, par exemple Dotarem®.
3) Stabilité des complexes de Gd en milieu compétiteur :
A une solution comprenant le complexe de gadolinium des ligands P04218 et P04216 à 2,5 mM dans un tampon phosphate à 333 mM est ajoutée une solution de ZnCI2 à 2,5 mM. La valeur de la relaxivité de ces solutions est mesurée régulièrement. Le rapport entre la relaxivité mesuré à un temps donné et celle à t = 0 min en fonction du temps de présence dans la solution de Zn est donné en Figure 6. Les complexes selon l'invention sont stables au cours du temps.
4) Synthèse et caractérisation des complexes
Procédure générale de préparation des complexes de lanthanide (Ln= Y3+, Gd3+, Eu3+, Tb3+, Yb3+, Lu3+).
Le ligand est dissout dans l'eau et le pH est ajusté à 5 avec une solution de KOH 1 M puis une solution du chlorure métallique (M= Y 3+, Gd3+, Eu3+, Tb3+, Yb3+, Lu3+) est ajoutée (1 .2 équivalents). Le mélange est porté à reflux une nuit et la solution obtenue est concentrée. Le complexe est purifié par chromatographie préparative sur une colonne de silice greffée C-18 et en éluant avec un mélange eau /acétonitrile.
Figure imgf000055_0001
Synthèse de [ML1 (H20)]
M3+: Y 3+, Gd3+, Eu3+, Tb3+, Yb3+, Lu3+
Figure imgf000055_0002
[YL1 (H20)]
L1 .3HCI (27.2 mg, 0.048 mmol), YCI3.6H20 (25.0 mg, 0.082 mmol)
Rendement: 24.5 mg, 91 %
ESI-HR-MS (positive, H20) m/z cale. [C22H25YN506]+, 544.0858; mesuré 544.0858 [M + H]+, cale. [C22H26YN506]2+, 272.5465; mesuré 272.5469 [M + 2H]2+ .
[Gdl_1 (H20)]
L1 .3HCI (36.5 mg, 0.064 mmol), GdCI3.6H20 (27.5 mg, 0.074 mmol)
Rendement: 39.8 mg, 98%
ESI-HR-MS (positive, H20) m/z cale. [C22H25GdN506]+, 613.1040; mesuré 613.1031 [M + H]+, cale. [C22H26GdN506]2+, 307.0557; mesuré 307.0560 [M + 2H]2+ .
[EuL1 (H20)]
L1 .3HCI (22.0 mg, 0.039 mmol), EuCI3.6H20 (17.1 mg, 0.047 mmol)
Rendement: 22.1 mg, 91 %
ESI-HR-MS (positive, H20) m/z cale. [C22H25EuN506]+, 608.1012; mesuré 608.1004 [M + H]+, cale. [C22H26EuN506]2+, 304.5542; mesuré 304.5544 [M + 2H]2+ .
[Tbl_1 (H20)]
L1 .3HCI (22.0 mg, 0.039 mmol), TbCI3.6H20 (17.4 mg, 0.047 mmol) Rendement: 22.6 mg, 95%
ESI-HR-MS (positive, H20) m/z cale. [C22H25TbN506]+, 614.1053; mesuré 614.1048 [M + H]+, cale. [C22H26TbN506]2+, 307.5563; mesuré 307.5565 [M + 2H]2+ . [Ybl_1 (H20)]
L1 .3HCI (25.0 mg, 0.044 mmol), YbCI3.6H20 (20.5 mg, 0.053 mmol)
Rendement: 27.3 mg, 96%
ESI-HR-MS (positive, H20) m/z cale. [C22H25YbN506]+, 629.1 188; mesuré 629.1 187 [M + H]+, cale. [C22H26YbN506]2+, 315.0630; mesuré 315.0635 [M + 2H]2+ .
[LuL1 (H20)]
L1 .3HCI (25.0 mg, 0.044 mmol), LuCI3.6H20 (20.6 mg, 0.053 mmol)
Rendement: 26 mg, 91 %
ESI-HR-MS (positive, H20) m/z cale. [C22H25LuN506]+, 630.1207; found 630.1 196 [M + H]+, cale. [C22H26LuN506]2+, 315.5640; found 315.5641 [M + 2H]2+ .
Synthèse de [ML2]
M3+: Y 3+, Gd3+, Eu3+, Tb3+, Yb3+, Lu3+
Figure imgf000056_0001
[YL2]
L2.3HCI (100.0 mg, 0.155 mmol), YCI3.6H20 (89.0 mg, 0.293 mmol)
Rendement: 84.8 mg, 88%
ESI-HR-MS (positive, H20) m/z cale. [C27H28YN606]+, 621 .1 123; mesuré 621 .1 1 16 [M H]+, cale. [C27H29YN606]2+, 31 1 .0598; mesuré 31 1 .0603 [M + 2H]2+ .
[GdL2]
L2.3HCI (39.0 mg, 0.061 mmol), GdCI3.6H20 (27.0 mg, 0.073 mmol)
Rendement: 41 .1 mg, 99% ESI-HR-MS (positive, H20) m/z calc. [C27H28GdN606]+, 690.1306; mesuré 690.1313 [M + H]+, calcd. for [C27H29GdN606]2+, 345.5689; mesuré 345.5690 [M + 2H]2+ .
[EuL2]
L2.3HCI (25.0 mg, 0.039 mmol), EuCI3.6H20 (17.1 mg, 0.047 mmol)
Rendement: 25.3 mg, 96%
ESI-HR-MS (positive, H20) m/z calc. [C27H28EuN606]+, 685.1277; mesuré 685.1279 [M + H]+, calc. [C27H29EuN606]2+, 343.0675; mesuré 343.0680 [M + 2H]2+ . [Tbl_2]
L2.3HCI (20.0 mg, 0.031 mmol), TbCI3.6H20 (13.9 mg, 0.037 mmol)
Rendement: 19.6 mg, 92%
ESI-HR-MS (positive, H20) m/z calc. [C27H28TbN606]+, 691 .1318; mesuré 691 .1314 [M + H]+, calc. [C27H29TbN606]2+, 346.0696; mesuré 346.0697 [M + 2H]2+ .
[Ybl_2]
L2.3HCI (22.0 mg, 0.034 mmol), YbCI3.6H20 (15.9 mg, 0.041 mmol)
Rendement: 22.1 mg, 92%
ESI-HR-MS (positive, H20) m/z calc. [C27H28YbN606]+, 706.1453; mesuré 706.1454 [M + H]+, calc. [C27H29YbN606]2+, 353.5763; mesuré 353.5764 [M + 2H]2+ .
[LuL2]
L2.3HCI (22.0 mg, 0.034 mmol), LuCI3.6H20 (16.0 mg, 0.041 mmol)
Rendement: 22.8 mg, 95%
ESI-HR-MS (positive, H20) m/z calc. [C27H28LuN606]+, 707.1473; mesuré 707.1476 [M + H]+, calc. [C27H29LuN606]2+, 354.0773; mesuré 354.0776 [M + 2H]2+ .
Synthèse de [ML3(H20)]
M3+: Y 3+, Gd3+, Eu3+, Tb3+, Yb3+, Lu3+
Figure imgf000057_0001
[YL3(H20)]
L3.3HCI (30.0 mg, 0.053 mmol), YCI3.6H20 (24.0 mg, 0.079 mmol)
Rendement: 28.0 mg, 94%
ESI-HR-MS (positive, H20) m/z cale. [C22H25YN506]+, 544.0858; mesuré 544.0859 [M + H]+, cale. [C22H26YN506]2+, 272.5465; mesuré 272.5469 [M + 2H]2+ .
[Gdl_3(H20)]
L3.3HCI (53.0 mg, 0.093 mmol), GdCI3.6H20 (41 .3 mg, 0.1 1 1 mmol)
Rendement: 58.7 mg, 99%
ESI-HR-MS (positive, H20) m/z cale. [C22H25GdN506]+, 613.1040; mesuré 613.1030 [M + H]+, cale. [C22H26GdN506]2+, 307.0557; mesuré 307.0568 [M + 2H]2+ .
[EuL3(H20)]
L3.3HCI (28.5 mg, 0.050 mmol), EuCI3.6H20 (22.1 mg, 0.060 mmol)
Rendement: 29.0 mg, 92%
ESI-HR-MS (positive, H20) m/z cale. [C22H25EuN506]+, 608.1012; mesuré 608.1007 [M + H]+, cale. [C22H26EuN506]2+, 304.5542; mesuré 304.5544 [M + 2H]2+ .
[Tbl_3(H20)]
L3.3HCI (24.0 mg, 0.042 mmol), TbCI3.6H20 (19.0 mg, 0.051 mmol)
Rendement: 23.2 mg, 89%
ESI-HR-MS (positive, H20) m/z cale. [C22H25TbN506]+, 614.1053; mesuré 614.1049 [M + H]+, cale. [C22H26TbN506]2+, 307.5563; mesuré 307.5563 [M + 2H]2+ . [Ybl_3(H20)]
L3.3HCI (25.0 mg, 0.044 mmol), YbCI3.6H20 (20.5 mg, 0.053 mmol)
Rendement: 27.8 mg, 98%
ESI-HR-MS (positive, H20) m/z cale. [C22H25YbN506]+, 629.1 188; mesuré 629.1 182 [M + H]+, cale. [C22H26YbN506]2+, 315.0630; mesuré 315.0634 [M + 2H]2+ .
[LuL3(H20)]
L3.3HCI (28.0 mg, 0.049 mmol), LuCI3.6H20 (23.1 mg, 0.059 mmol)
Rendement: 29 mg, 91 %
ESI-HR-MS (positive, H20) m/z cale. [C22H25LuN506]+, 630.1207; mesuré 630.1204 [M + H]+, cale. [C22H26LuN506]2+, 315.5640; mesuré 315.5642 [M + 2H]2+ . Synthèse de [ML4(H20)]
M3+: Y 3+, Gd3+, Eu3+, Tb3+, Yb3+, Lu3+
Figure imgf000059_0001
[YL4]
L4.3HCI (30.0 mg, 0.047 mmol), YCI3.6H20 (24.0 mg, 0.079 mmol)
Rendement: 24.8 mg, 92%
ESI-HR-MS (positive, H20) m/z cale. [C27H28YN606]+, 621 .1 123; mesuré 621 .1 121 [M + H]+, cale. [C27H29YN606]2+, 31 1 .0598; mesuré 31 1 .0601 [M + 2H]2+ .
[Gdl_4]
L4.3HCI (36.2 mg, 0.056 mmol), GdCI3.6H20 (25.1 mg, 0.068 mmol)
Rendement: 38.1 mg, 98%
ESI-HR-MS (positive, H20) m/z cale. [C27H28GdN606]+, 690.1306; mesuré 690.1321 [M + H]+, cale. [C27H29GdN606]2+, 345.5698; mesuré 345.5690 [M + 2H]2+ .
[EuL4]
L4.3HCI (23.5 mg, 0.036 mmol), EuCI3.6H20 (16.0 mg, 0.044 mmol)
Rendement: 21 .8 mg, 87%
ESI-HR-MS (positive, H20) m/z cale. [C27H28EuN606]+, 685.1277; mesuré 685.1277 [M + H]+, cale. [C27H29EuN606]2+, 343.0675; mesuré 343.0680 [M + 2H]2+ .
[Tbl_4]
L4.3HCI (24.0 mg, 0.037 mmol), TbCI3.6H20 (16.4 mg, 0.044 mmol)
Rendement: 25.3 mg, 98%
ESI-HR-MS (positive, H20) m/z cale. [C27H28TbN606]+' 691 .1318; mesuré 691 .1316 [M + H]+, cale. [C27H29TbN606]2+, 346.0696; mesuré 346.0699 [M + 2H]2+ .
[Ybl_4]
L4.3HCI (30.0 mg, 0.047 mmol), YbCI3.6H20 (21 .7 mg, 0.056 mmol)
Rendement: 30.4 mg, 93% ESI-HR-MS (positive, H20) m/z calc. [C27H28YbN606]+, 706.1453; mesuré 706.1454 [M + H]+, calc. [C27H29YbN606]2+, 353.5763; mesuré 353.5768 [M + 2H]2+ .
[LuL4]
L4.3HCI (30.0 mg, 0.047 mmol), LuCI3.6H20 (21 .8 mg, 0.056 mmol)
Rendement: 30.4 mg, 92%
ESI-HR-MS (positive, H20) m/z calc. [C27H28LuN606]+, 707.1473; mesuré 707.1470 [M + H]+, calc. [C27H29LuN606]2+, 354.0773; mesuré 354.0776 [M + 2H]2+ . C-3 Étude en solution
1) Étude par Résonance Magnétique Nucléaire :
A titre d'exemple, les spectres RMN 1 H du ligand P04213 et de son complexe d'yttrium P04183 enregistrés dans D20 sont représentés en Figure 1 . Par rapport au spectre du ligand, la présence du cation métallique engendre une dissymétrie et donc un nombre de signaux plus important (cf. Figure 1 ).
2) Étude par spectroscopie UV- visible :
Les spectres d'absorption des ligands et de leurs complexes d'yttrium ont été enregistrés dans l'eau à pH 3,8 et 5,5 (tampon acétate). La bande d'absorption correspondant aux transitions π - ττ* de la pyridine s'étend de 240 à 300 nm pour les ligands et les complexes (cf. Figure 2)
C-4 Cinétique de complexation
Les cinétiques de complexation des ligands Pc1 a2pa sym P04213, Pc1 a2pa asym
P04214 et Pc2a1 pa sym P04218 avec l'yttrium ont été étudiées à pH 3,8 et pH 5,5 en milieu tampon acétate par spectroscopie UV-Visible. Placée au maximum d'absorption du complexe, l'augmentation de l'intensité d'absorbance est mesurée toutes les deux secondes jusqu'à atteindre l'absorbance maximale. La diminution de l'intensité de l'absorbance au maximum d'absorption du ligand est suivie lorsque la bande d'absorption du complexe est masquée par celle du ligand. Pour cette étude, la concentration des ligands Pc1 a2pa sym et Pc1 a2pa asym est de 4.10"5 M et de 8.10"5 M pour le ligand Pc2a1 pa sym. A pH 5,5 et 3,8, le ligand Pc1 a2pa sym présente la cinétique de complexation la plus rapide avec une complexation totale en respectivement 30 et 400 secondes. Pour les ligands Pc1 a2pa asym et Pc2a1 pa sym, la complexation est totale en 1 100 secondes à pH 3,8 et 100 secondes à pH 5,5. La complexation est donc rapide pour l'ensemble des ligands dans les conditions étudiées, (cf. Figure 3). C-5 Inertie cinétique en milieu compétiteur
La cinétique de dissociation des complexes en milieu acide concentré permet de connaître le comportement des complexes en milieu très compétiteur. La vitesse de décomplexation est suivie par spectroscopie UV-visible, avec CYL = 4.10"5 M pour les complexes Y-Pc1 a2pa sym P04183, Y-Pc1 a2pa asym P04215 et Y-Pc2a1 pa sym P04219, en milieu HCI 0,5, 1 , 2, 4 et 5 M. La bande d'absorption du complexe disparaît plus ou moins rapidement pour faire apparaître la bande d'absorption du ligand à des longueurs d'onde plus basses. Le tracé de l'augmentation de l'intensité de l'absorbance au maximum d'absorption du ligand en fonction du temps (A = f(t)) permet de connaître les temps de demi-vie t½. Les valeurs des t½ des différents complexes sont répertoriées dans le Tableau ci-dessous. Les complexes peuvent être classés de la façon suivante du plus inerte au moins inerte : Y-Pc1 a2pa asym » Y-Pc1 a2pa sym > Y-PCTA > Y-PCTMB > Y-Pc2a1 pa sym. La présence de deux bras picolinate sur le macrocycle pyclène augmente l'inertie du complexe d'yttrium en milieu acide. De plus, l'inertie du complexe Y- Pc1 a2pa asym est supérieure à celle de son analogue symétrique avec respectivement un t½ de 433 minutes en milieu HCI 5 M contre 8,5 minutes.
Figure imgf000061_0001
C-6 Études de stabilité thermodynamiques par potentiométrie
1) Constantes de protonation des ligands
Quatre constantes de protonation ont été déterminées pour les ligands Pc1 a2pa sym
P04213, Pc1 a2pa asym P04214, Pc2a1 pa sym P04216 et Pc3pa P04221 . Ces valeurs sont cohérentes avec celles déterminées pour le PCTMB (Phosphonic acid, Ρ,Ρ',Ρ"- [3,6,9,15-tetraazabicyclo[9.3.1 ]pentadeca-1 (15),1 1 ,13-triene-3,6,9-triyltris(m Ρ,Ρ',Ρ''-tributyl ester) ainsi qu'avec celles décrites dans la littérature notamment pour le PCTA (3,6,9,15-tetraazabicyclo[9.3.1 ]pentadeca-1 (15),1 1 ,13-triene-3,6,9-triacetic acid), EDTA (Ethylenediaminetetraacetic acid) et DOTA( 1 , 4,7,10-Tetraazacyclododecane- 1 ,4 7,10-tetraacetic acid.
Figure imgf000062_0001
Tableau 13
Pour le dérivé Pc3pa P04221 les valeurs obtenues sont les suivantes :
Pc3pa P04221
[HL]/[L][H] 10.03
[H2L]/[HL][H] 5.95
logKHi [H3L]/[H2L][H] 3.82
[H4L]/[H3L][H] 2.98
Tableau 14
2) Constantes de stabilité des complexes
Les constantes thermodynamiques de protonation et de stabilité des complexes ont été déterminées par potentiométrie à 25°C avec contrôle de la force ionique (I = 0,1 M KNO3). L'affinement des courbes de titrage avec le logiciel HyperQuad permet de déterminer les constantes globales (log β), à partir desquelles les constantes partielles (log K) sont calculées.
Les constantes de stabilité des ligands Pc1 a2pa sym P04213, Pc1 a2pa asym P04214 et Pc2a1 pa sym P04218 et P04221 avec l'yttrium, ont été déterminées par titrage potentiométrique direct. Les valeurs des constantes log KYL des ligands Pc1 a2pa sym, Pc1 a2pa asym et Pc2a1 pa sym sont respectivement de 19.78, 19.49, 19.28 et celles des constantes log ΚΥίΗ "1 sont de 1 1 .84, 1 1 .79 et 10.60.
Figure imgf000063_0001
a Pour des raisons de clareté. les charges me sont pas indiquées. * Valeurs déterminées par compétition avec l'EDTA , §,1 M ΚΝΟ,. * Ref 2, 0,1 M K Oj. ' Ref \ 0.1 M N e4Cl. ' Ref «, 0.1M KNOj/Ref 3, 1 ,0 M KC1. « Ref 4, 0.1 M
NMe4Cl. " Ref 7, 0,1 M NMe<NO,
Tableau 15
Pc3pa + Y3+P04222
ML]/[M][L] 16.42
logKMHiL [MHL]/[ML][H] 3.1 1
[ML]/[MLOH][H] 1 1 .02
Tableau 16
Ces constantes de stabilité ne sont pas comparables telles quelles, il faut prendre en compte la basicité des ligands. La constante pM = -log[M] est utilisée à cet effet. Elle est calculée à partir des constantes de protonation des ligands et de stabilité des complexes avec CL = 10 x CM = 10~5 M à pH 7,4. Le ligand Pc1 a2pa asymP04214 présente un p(Y) de 17.3, supérieur à celui du PCTA (p(Y) =17.0), du Pc1 a2pa sym P04213 (p(Y) = 16.8) et du Pc2a1 pa sym P04218 (p(Y) = 16.9). Le p(Y) le plus élevé reste néanmoins celui du DOTA avec une valeur de 18,8. pM= -loglM] *
Figure imgf000063_0002
* Valeurs calculées à partir des constantes des tableaux, précédents avec CL = 10 x C„ = 105 M à pH 7,4.
Tableau 17
Pour le Pc3pa P04222, le pM calculé est de 14.7.
Les diagrammes de spéciation, tracés à partir des constantes de stabilité thermodynamique des complexes d'yttrium, indiquent que les complexes existent exclusivement sous la forme YL sur une large plage de pH, y compris à pH 7,4. Références :
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C-7 Étude à l'état solide
Le complexe d'yttrium P04183 cristallise dans l'eau. La structure obtenue par diffraction des rayons X est présentée ci-dessous. Le métal est coordiné par les quatre atomes d'azote du macrocycle, les deux atomes d'azote des bras picolinate et les trois atomes d'oxygène des acides carboxyliques. La sphère de coordination du métal est N603, soit 9 atomes coordinants. Les hélicités Δ et Λ issues de l'orientation des bras picolinate et acétate sont toutes les deux présentes, le complexe cristallise donc en mélange racémique.

Claims

REVENDICATIONS
Composé de formule générale (I) suivante :
Figure imgf000065_0001
dans laquelle :
- R-i , R2, R3, R4, R5 et R6 représentent indépendamment les uns des autres H, un groupement (CrC20)alkyle ou un groupement (C1 -C2o)alkylène-(C6-C1 o)aryle ; lesdits groupements alkyle, alkylène et aryle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi les fonctions acides organiques ;
- X1 ; X2 et X3 sont choisis indépendamment les uns des autres parmi le groupe constitué de : H, -C(0)N(Re)(Rd), (C1 -C20)alkyle, (C2-C20)alcényle, (C2-C20)alcynyle et (C6-C10)aryle,
avec Re et Rd étant indépendamment l'un de l'autre H ou un groupement (C
C20)alkyle,
lesdits groupements alkyle, alcényle et alcynyle pouvant éventuellement comprendre un ou plusieurs hétéroatome(s) et/ou un ou plusieurs (C6- Ci o)arylène(s) dans leur chaîne et pouvant être éventuellement substitués par un (C6-Ci o)aryle ;
lesdits groupements alkyle, alcényle, alcynyle et aryle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi les fonctions acides organiques ; - Υι , ^ 2 et Y3 représentent indépendamment les uns des autres un groupement
C(0)OH ou un groupement de formule (II) suivante :
Figure imgf000066_0001
dans lequel :
les radicaux Ri sont choisis indépendamment les uns des autres parmi le groupe constitué de : H, halogène, N3, (C1-C20)alkyle, (C2-C20)alcényle, (C2- C20)alcynyle et (C6-C10)aryle,
lesdits groupements alkyle, alcényle et alcynyle pouvant éventuellement comprendre un ou plusieurs hétéroatome(s) et/ou un ou plusieurs (C6- Cio)arylène(s) dans leur chaîne et pouvant être éventuellement substitués par un (C6-Cio)aryle ;
lesdits groupements alkyle, alcényle, alcynyle et aryle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs substituant(s) choisi(s) parmi les fonctions acides organiques ;
et
l'un au moins des radicaux Yi, Y2 et Y3 étant un groupement de formule (II) ;
ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Composé selon la revendication 1 , dans lequel lorsque les radicaux Y1 ; Y2 ou Y3 représentent un groupement de formule (II), les radicaux correspondants Ri et R2, R3 et R4 ou R5 et R6 représentent H.
Composé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel les radicaux Ri sont choisis indépendamment les uns des autres parmi le groupe constitué de : H, (C C20)alkyle, (C2-C20)alcényle et (C2-C20)alcynyle,
lesdits groupements alkyle, alcényle et alcynyle pouvant éventuellement comprendre un ou plusieurs hétéroatome(s) choisi(s) parmi N, O ou S.
Composé de formule (I) selon la revendication 1 , choisi parmi le groupe constitué des composés suivants : pa asym
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000067_0002
Figure imgf000068_0001
5. Complexe d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, avec M ; M étant un métal.
6. Complexe selon la revendication 5, pour son utilisation dans le traitement des cancers, en particulier des cancers du foie.
7. Utilisation d'un complexe selon la revendication 5 en imagerie médicale.
8. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou un complexe selon l'une quelconque des revendications 5 ou 6, et éventuellement un ou plusieurs excipient(s) pharmaceutiquement acceptable(s).
9. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, comprenant en outre une huile iodée, notamment une huile iodée comprenant des esters éthyliques d'acides gras iodés de l'huile d'œillette.
10. Procédé de préparation des composés de formule générale (I) suivante
Figure imgf000068_0002
(I) Xi , 2, X3, Υι , Y2, Y3 et Ri à R6 étant tels que définis à la revendication 1 et pour lesquels les groupements -C(Ri)(R2)-Yi et -C(R5)(R6)- 3 sont différents, comprenant une étape de fonctionnalisation d'un composé de formule générale (IX) suivante :
Figure imgf000069_0001
pour former un composé de formule générale (X) suivante :
Figure imgf000069_0002
(X),
dans lesquelles X1 ; X2, X3, Ri , R2 et Y-\ sont tels que définis à la revendication 1 .
1 1 . Composé de formule générale (X) suivante :
Figure imgf000069_0003
(X)>
dans laquelle X1 , X2, X3, Ri , R2 et Y1 sont tels que définis à la revendication 1 .
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