WO2017094337A1 - 貼付剤 - Google Patents

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WO2017094337A1
WO2017094337A1 PCT/JP2016/078542 JP2016078542W WO2017094337A1 WO 2017094337 A1 WO2017094337 A1 WO 2017094337A1 JP 2016078542 W JP2016078542 W JP 2016078542W WO 2017094337 A1 WO2017094337 A1 WO 2017094337A1
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mass
patch
adhesive layer
preferable
salt
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PCT/JP2016/078542
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永実子 豊島
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ニチバン株式会社
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    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics

Definitions

  • the present invention relates to a transdermal patch.
  • nalfraphine which is a ⁇ -type opioid receptor agonist compound
  • Pruritus in hemodialysis patients and chronic liver disease patients is not a life-threatening complication, but it occurs frequently during sleep and causes problems in daily life such as causing sleep disorders, and cannot be neglected in maintaining QOL of dialysis patients It is a complication.
  • oral drugs are the most common method.
  • oral administration of nalflaphine has been observed to cause side effects such as insomnia, constipation, and sleepiness, and the incidence increases in a dose-dependent manner.
  • a patch has been proposed as a dosage form of nalfrafin to suppress a transient increase in blood drug concentration causing side effects and to maintain the blood drug concentration constant for a long time (for example, see Patent Document 1).
  • a patch of nalfrafin a patch having improved stability of nalflaphine in a preparation has been proposed (see, for example, Patent Documents 2 to 4).
  • the subject to which the preparation is applied is the skin of a dialysis patient or a patient with chronic liver disease who is dry and sensitive to external irritation, and the skin irritation at the application site after applying the patch to the skin is Less is considered preferable, but none of the proposals have been studied on reducing skin irritation.
  • An object of the present invention is to provide an adhesive tape-type patch containing nalfurafine as an active ingredient, wherein the transdermal absorbability of nalfurafine is remarkably improved and the skin irritation is low.
  • the patch of the present invention as a means for solving the above-mentioned problems has a pressure-sensitive adhesive layer containing nalfurafine on a support, and the pressure-sensitive adhesive layer comprises: (A) an elastomer, (B) one or more tackifiers selected from terpene resins and rosin resins, (C) contains at least one of nalflaphine and a salt thereof, and (d) a desalting agent.
  • the above-mentioned problems can be solved and the object can be achieved, and an adhesive tape-type patch containing nalfurafine as an active ingredient, and the percutaneous absorption of nalfurafine is remarkably improved. And a patch with little skin irritation can be provided.
  • the patch of the present invention has at least a pressure-sensitive adhesive layer on the support, and can further have other layers as necessary.
  • ⁇ Support> There is no restriction
  • the paper include impregnated paper, coated paper, high-quality paper, craft paper, Japanese paper, and glassine paper.
  • the resin include polyesters such as polyethylene terephthalate, polytrimethylene terephthalate, polybutylene terephthalate, polyethylene naphthalate, and polybutylene naphthalate; polyolefins such as polyethylene and polypropylene; polyvinyl chloride; polycarbonate;
  • the structure of the support may be a single layer structure or a multilayer structure.
  • the said support body may be porous, network structure, foam, non-woven fabric, woven fabric, or knitted fabric.
  • a film form, a sheet form, a flat form etc. are mentioned.
  • the film-like support include plastic films such as polyester film, polyethylene film, polypropylene film, polyvinyl chloride film, polycarbonate film, and polyurethane film.
  • size of the said support body According to the objective, it can select suitably.
  • the pressure-sensitive adhesive layer comprises (a) an elastomer, (b) one or more tackifiers selected from terpene resins and rosin resins, (c) at least one of nalflavine and salts thereof, and (d) a desalting agent. Containing, and further containing other components as required.
  • the pressure-sensitive adhesive layer may have a single-layer structure or a multilayer structure. There is no restriction
  • the elastomer is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose.
  • a styrene-isoprene-styrene copolymer (SIS) (SIS) is compatible in terms of both improving skin permeability and reducing skin irritation. ) Is preferred.
  • the copolymer include a block polymer, a graft polymer, and a random polymer.
  • the pressure-sensitive adhesive layer A styrene-isoprene-styrene block copolymer (SIS) is preferable in that a high cohesive force can be imparted.
  • SIS styrene-isoprene-styrene block copolymer
  • elastomer what was synthesize
  • the commercially available products include SIS5002 (manufactured by JSR Corporation) and QUINTAC 3520 (manufactured by Nippon Zeon Corporation), which are styrene-isoprene-styrene block copolymers.
  • the said elastomer may be used individually by 1 type, and may use 2 or more types together.
  • content in the said adhesive layer of the said elastomer there is no restriction
  • the tackifier is not particularly limited as long as it improves tackiness, but contains at least one tackifier selected from terpene resins and rosin resins in terms of skin permeability and skin irritation. It is preferable to do. In particular, it is preferable to contain a rosin resin in terms of the stability of narfrafin.
  • the terpene resin include ⁇ -pinene resin, ⁇ -pinene resin, terpene-phenol resin, aromatic modified terpene resin, hydrogenated terpene resin and the like.
  • rosin resin examples include rosins such as gum rosin, tall oil rosin, and wood rosin; hydrogenated rosin, disproportionated rosin, polymerized rosin, modified rosin such as maleated rosin; rosin glycerin ester, hydrogenated rosin ester, hydrogenated Rosin ester such as rosin glycerin ester; and the like.
  • tackifier what was synthesize
  • the commercially available products include YS resin PX1150N (manufactured by Yasuhara Chemical Co., Ltd.) and Pine Crystal KE-311 (manufactured by Arakawa Chemical Industries, Ltd.).
  • the said tackifier may be used individually by 1 type, and may use 2 or more types together. Moreover, you may combine the tackifier selected from the said terpene resin and the said rosin resin.
  • nalflaphine as the active ingredient, a free form of nalflaphine can be used, but it is preferably blended in the pressure-sensitive adhesive as a salt of nalflavine.
  • the salt of narfrafin is converted into a free form by a desalting agent described later.
  • the salt of nalfurafine is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt and can be appropriately selected according to the purpose. However, from the viewpoint of skin permeability, an acid addition salt of nalfurafine is preferable. Examples of the acid addition salt include hydrochloride, acetate, maleate, and oxalate.
  • nalfrafin hydrochloride is preferable from the viewpoint of skin permeability.
  • the nalflaphine salt may be used alone or in combination of two or more.
  • 3.0 mass% or less is preferable at the point of skin permeability and skin irritation, 2.0 mass% or less is more preferable, 1.0 mass% or less is further more preferable.
  • an amount similar to the content of the nalfurafine salt can be added to the pressure-sensitive adhesive layer.
  • the desalting agent is not particularly limited as long as it converts the salt of narfraphine into a free form, and can be appropriately selected according to the purpose, but in terms of skin permeability and skin irritation. , Sodium bicarbonate, a polymer compound having an amino group, and monoethanolamine are preferred.
  • the content of the desalting agent is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. However, in terms of skin irritation and skin permeability, 5 moles with respect to 1 mole of the nalflaphine salt.
  • the amount is 10 mol or more. Moreover, it is preferable that it is 30 mol or less, and it is more preferable that it is 25 mol or less.
  • the content of sodium hydrogen carbonate is not particularly limited and can be appropriately selected according to the amount of the salt of nalfraphine used.
  • the said adhesive layer 0.01 mass% or more is preferable, 0.1 mass% or more is more preferable, and 0.3 mass% or more is further more preferable.
  • 10 mass% or less is preferable in the said adhesive layer at the point of skin permeability and skin irritation, 5.0 mass% or less is more preferable, 1.0 mass% or less is further more preferable.
  • Examples of the commercially available product include Eudragit (registered trademark) EPO (manufactured by Evonik), which is a methyl methacrylate-butyl methacrylate-dimethylaminoethyl methacrylate copolymer.
  • the content of the polymer compound having an amino group is not particularly limited and can be appropriately selected according to the amount of the salt of nalflaphine used.
  • the content is preferably 0.1% by mass or more, and more preferably 1.0% by mass or more in the pressure-sensitive adhesive layer.
  • 10 mass% or less is preferable in the said adhesive layer at the point of skin permeability and skin irritation, and 5.0 mass% or less is more preferable.
  • the said desalting agent may be used individually by 1 type, and may use 2 or more types together.
  • a softener In the pressure-sensitive adhesive layer of the present invention, a softener, a filler, an antioxidant, a stabilizer, a colorant, and the like can be appropriately blended in appropriate amounts in addition to the components described above.
  • the softening agent is not particularly limited as long as it lowers the viscosity of the entire pressure-sensitive adhesive layer and improves wettability, and can be appropriately selected according to the purpose.
  • petroleum softening agents such as liquid paraffin; Examples thereof include liquid rubber softeners such as liquid polyisoprene, polybutene, and polyisobutylene.
  • a plasticizer can also be used as the softening agent.
  • liquid paraffin, liquid polyisoprene, and polybutene are preferable because they have excellent compatibility with elastomers and there is no risk of reducing the cohesive force, and excellent compatibility with the polyisoprene phase of SIS. In view of this, liquid paraffin is more preferable.
  • the high coal M352 (made by Kaneda Co., Ltd.) etc. which are liquid paraffin are mentioned, for example.
  • the said softener may be used individually by 1 type, and may use 2 or more types together.
  • the content of the softener in the pressure-sensitive adhesive layer is not particularly limited, but is preferably 20% by mass or more, and preferably 30% by mass in terms of excellent compatibility with the elastomer and no risk of reducing the cohesive force. The above is more preferable, and 40% by mass or more is more preferable. Moreover, 60 mass% or less is preferable and 50 mass% or less is more preferable at the point which is excellent in compatibility with an elastomer and there is no possibility that the cohesion force may be reduced.
  • antioxidant there is no restriction
  • BHT dibutylhydroxytoluene
  • BHA butylhydroxyanisole
  • vitamin C ascorbic acid
  • vitamin E Tocopherol
  • sodium erythorbate propyl gallate
  • sodium sulfite sulfur dioxide and the like.
  • the said antioxidant may be used individually by 1 type, and may use 2 or more types together.
  • the average thickness of the pressure-sensitive adhesive layer is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose, but is preferably 5 ⁇ m to 500 ⁇ m, more preferably 10 ⁇ m to 300 ⁇ m, and further preferably 20 ⁇ m to 200 ⁇ m.
  • the other layers of the patch of the present invention are not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose.
  • examples thereof include a carrier film on a support, a release paper, and a cover material such as a release sheet.
  • a carrier film on a support a support
  • a release paper a cover material such as a release sheet.
  • the size of the cover material is preferably the same as or larger than that of the support and the pressure-sensitive adhesive layer in terms of handleability.
  • the cover material can be coated on the support and / or the surface of the pressure-sensitive adhesive layer.
  • the application time of the patch is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose, but is preferably applied to the skin for 24 hours or more.
  • the method for producing the patch of the present invention is not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the purpose.
  • an adhesive composition containing an elastomer, a tackifier, a salt of nalflaphine, and a desalting agent is used.
  • the method of preparing and coating this on a support body, the method of bonding a support body after coating on a cover material, etc. are mentioned.
  • the patch of the present invention produced as described above can be stored in a package made of a packaging material having high sealing properties and light shielding properties, and can be stored until just before use.
  • the packaging material having high sealing property and high light shielding property used for the packaging body is not particularly limited, and materials generally used for packaging of patches can be used.
  • Examples of highly sealing packaging materials include polyolefin resin films such as polyethylene film, polypropylene film, and polymethylpentene film; polyvinyl chloride film, polyvinylidene chloride film, polyvinyl alcohol film, polystyrene film, polyacrylonitrile film, ionomer
  • Examples thereof include vinyl resin films such as films; polyester resin films such as polyethylene terephthalate films; polyamide resin films such as nylon films; cellulose resin films such as cellophane; polycarbonate resin films and laminated films thereof.
  • the light-shielding property is improved, the above-mentioned resin films and their laminated films, etc.
  • the patch can be accommodated in a package manufactured from the laminate, and sealed and stored by a known method such as heat sealing.
  • one layer constituting the package is a layer that is non-adsorbable with respect to the nalflaphine and a salt thereof, such as ethylene-vinyl alcohol copolymer (EVOH), polyacrylonitrile, hygroscopicity. It is preferable to use an oxygen-absorbing film containing a resin, an oxygen absorbent and the like.
  • the innermost layer constituting the package is preferably a heat-sealable layer, such as polyethylene, ethylene-vinyl alcohol copolymer (EVOH), polyacrylonitrile and the like.
  • the hygroscopic resin used for the packaging material containing the hygroscopic resin for example, trade name “Moist Catch” (manufactured by Kyodo Printing Co., Ltd.) may be mentioned.
  • the oxygen-absorbing film used for the packaging material containing the oxygen absorbent include, for example, trade name “Oxyguard” (manufactured by Toyo Seikan Co., Ltd.) and trade name “oxycatch” (manufactured by Kyodo Printing Co., Ltd.). It is done. Further, the oxygen absorbent may be present not only in the package (in the packaging material) but also in a form separately enclosed in the package.
  • the package containing the patch is used as a patch preparation product.
  • Example 1 As the elastomer, styrene-isoprene-styrene block copolymer (SIS; trade name “SIS5002”, manufactured by JSR Corporation) 7.97% by mass, styrene-isoprene-styrene block copolymer (SIS; trade name “Quintac”) 3520 ", manufactured by Nippon Zeon Co., Ltd.) 23.9% by mass, as the tackifier, terpene resin (trade name” YS Resin PX1150N “, Yashara Chemical Co., Ltd.) 19.1% by mass, and as the softener, liquid paraffin (Trade name “Hycol M352”, manufactured by Kaneda Co., Ltd.) 45.58% by mass, nalflaphine hydrochloride 0.25% by mass dissolved in an appropriate amount of methanol as the salt of nalfurafine, and amino group as the desalting agent Polymer compound (methyl methacrylate-meth
  • the obtained pressure-sensitive adhesive composition was applied on a silicone-treated polyester film (average thickness 75 ⁇ m) as a cover material to an average thickness of 30 ⁇ m to form a pressure-sensitive adhesive layer.
  • a polyester film was laminated as a support on this pressure-sensitive adhesive layer to prepare patch 1.
  • the obtained patch 1 was subjected to the following in vitro skin permeability test method and rabbit skin primary irritation test to evaluate skin permeability and skin irritation. The evaluation results are shown in Table 1.
  • ⁇ In vitro skin permeability test method> A diffusion cell test method was adopted as a skin permeability test.
  • the skin permeability of the drug from the patch was tested as follows. Under pentoparbital anesthesia, the abdominal skin of a hairless mouse (male, 7 weeks old) was removed and mounted on a horizontal diffusion cell having a diameter of 10 mm. Hot water at 32 ° C. was circulated through the double-structured cell to keep the inside of the cell at a constant temperature condition, and a test patch punched into a diameter of 9 mm was affixed to the stratum corneum side of the skin. A 20% by mass polyethylene glycol 400 aqueous solution was used as the receiver solution.
  • a test patch punched to a diameter of 15 mm was affixed, the entire administration site was covered with gauze for the purpose of preventing the test patch from falling off, and fixed with an adhesive bandage (Elastopore, manufactured by Nichiban Co., Ltd.).
  • the sample was removed 24 hours after the administration, and the skin reaction 1 hour and 24 hours after the removal was visually observed. Skin reaction was evaluated according to the evaluation criteria of Draize. That is, all the scores after 1 hour and 24 hours after removal are added, and the total score is divided by 2 to calculate the average score for each individual, and then the average score for all animals is obtained for each test patch.
  • the stimulation index (PI) was used.
  • Example 2 In Example 1, the desalting agent was the same as in Example 1 except that 0.84% by mass of sodium bicarbonate was used instead of 3.2% by mass of “Eudragit EPO”, which is a polymer compound having an amino group. Patch 2 was prepared by the method and evaluated.
  • Example 3 In Example 1, “Pine Crystal KE-311 (ultra-light rosin ester)” (Arakawa Chemical Industries, Ltd.), which is a rosin resin instead of 19.1% by mass of “YS Resin PX1150N” which is a terpene resin as the tackifier. A patch 3 was prepared and evaluated in the same manner as in Example 1 except that the amount was 19.1% by mass.
  • Example 4 In Example 3, the desalting agent was the same as in Example 3, except that 0.84% by mass of sodium bicarbonate was used instead of 3.2% by mass of “Eudragit EPO” which is a polymer compound having an amino group. Patch 4 was prepared by the method and evaluated.
  • Example 1 In Example 1, the patch 5 was prepared in the same manner as in Example 1 except that the desalting agent was not blended and the amount of the softening agent was changed from 45.58% by mass to 48.78% by mass. And evaluated.
  • Example 2 In Example 1, as the desalting agent, a polymer compound having an amino group (methyl methacrylate-butyl methacrylate-dimethylaminoethyl methacrylate copolymer; manufactured by Evonik, trade name “Eudragit EPO”) 69.83 Mass%, Dioctyl sebacate 29.92 mass% as the softening agent, and 0.25 mass% of nalfurafine hydrochloride dissolved in an appropriate amount of methanol as the salt of nalfurafine, mixed until uniform, pressure-sensitive adhesive composition A patch 6 was prepared and evaluated in the same manner as in Example 1 except that the product was prepared.
  • a polymer compound having an amino group methyl methacrylate-butyl methacrylate-dimethylaminoethyl methacrylate copolymer; manufactured by Evonik, trade name “Eudragit EPO”
  • Example 3 In Example 1, as the elastomer, polyisobutylene (PIB; manufactured by BASF, trade name “Opanol B100”) 7.88% by mass, styrene-isoprene-styrene block copolymer (SIS; manufactured by JSR Corporation, trade name “SIS5002”) 18.38% by mass, 57.77% by mass of an alicyclic tackifier (trade name “Arcon P100” manufactured by Arakawa Chemical Co., Ltd.), liquid paraffin (trade name “Hycol M352”, Kaneda Corporation) 15.70% by mass (made by company), 0.25% by mass of nalfurafine hydrochloride dissolved in an appropriate amount of methanol as the salt of nalflavin, and 0.02% by mass of sodium hydroxide as the desalting agent
  • PIB polyisobutylene
  • SIS styrene-isoprene-styrene block copolymer
  • SIS
  • Example 4 (Comparative Example 4) In Example 1, except that nalfurafin-free form was added instead of nalfurafine hydrochloride, the desalting agent was not added, and the amount of the softening agent was changed from 45.58% by mass to 48.78% by mass. A patch 8 was prepared and evaluated in the same manner as in Example 1.
  • the patches 1 to 4 (Examples 1 to 4) of the present invention have a formulation that achieves both high skin permeability and low skin irritation.
  • the patch 5 (Comparative Example 1) has a slow skin permeation rate due to the hydrochloride alone
  • the patch 6 has skin irritation.
  • the patches 1 to 4 (Examples 1 to 4) of the present invention are both higher in skin permeability and lower in skin irritation than the patches 5 to 8 (Comparative Examples 1 to 4). It has a particularly remarkable effect.
  • the elastomer is a styrene-isoprene-styrene copolymer.
  • ⁇ 3> The patch according to ⁇ 2>, wherein the styrene-isoprene-styrene copolymer is a styrene-isoprene-styrene block copolymer.
  • the desalting agent is at least one of sodium bicarbonate and a polymer compound having an amino group.
  • the polymer compound having an amino group is a methyl (meth) acrylate-butyl (meth) acrylate-dimethyl (meth) acrylate dimethylaminoethyl copolymer.
  • ⁇ 6> The patch according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 5>, wherein the content of the desalting agent is 5 mol to 30 mol with respect to 1 mol of the salt of nalflavin.
  • ⁇ 7> The patch according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 6>, further including a softening agent.
  • ⁇ 8> The patch according to ⁇ 7>, wherein the softening agent is liquid paraffin.
  • the content of the elastomer in the pressure-sensitive adhesive layer is 15% by mass or more and 60% by mass or less, Content in the said adhesive layer of the said tackifier is 10 mass% or more and 50 mass% or less, The content of the salt of nalflaphine in the pressure-sensitive adhesive layer is 0.1% by mass or more and 3% by mass or less, It is a patch in any one of said ⁇ 1> to ⁇ 8> whose content in the said adhesive layer of the said desalting agent is 0.01 to 10 mass%.
  • the content of the elastomer in the pressure-sensitive adhesive layer is 20% by mass or more and 50% by mass or less
  • Content in the said adhesive layer of the said tackifier is 15 mass% or more and 40 mass% or less
  • the content of the salt of narfrafin in the pressure-sensitive adhesive layer is 0.2% by mass or more and 2% by mass or less
  • a method for producing a patch wherein (a) an elastomer, (B) one or more tackifiers selected from terpene resins and rosin resins, A step of preparing a pressure-sensitive adhesive composition containing (c) a salt of narfrafin and (d) a desalting agent; and It is a manufacturing method characterized by including the process of forming the said adhesive composition in a support body.
  • a method for producing a patch wherein (a) an elastomer, (B) one or more tackifiers selected from terpene resins and rosin resins, A step of preparing a pressure-sensitive adhesive composition containing (c) a salt of narfrafin and (d) a desalting agent; and It is a manufacturing method characterized by including the process of coating the said adhesive composition on a support body.
  • a method for producing a patch wherein (a) an elastomer, (B) one or more tackifiers selected from terpene resins and rosin resins, A step of preparing a pressure-sensitive adhesive composition containing (c) a salt of narfraphine and (d) a desalting agent; It is a manufacturing method characterized by including the process of apply

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Abstract

支持体上に、ナルフラフィンを含有する粘着剤層を有してなり、前記粘着剤層が、（ａ）エラストマー、（ｂ）テルペン樹脂とロジン樹脂から選択される粘着付与剤１種以上、（ｃ）ナルフラフィン及びその塩の少なくともいずれか、並びに（ｄ）脱塩剤を含有する貼付剤である。

Description

貼付剤
　本発明は、経皮吸収型の貼付剤に関する。
　血液透析患者におけるそう痒症の改善、及び慢性肝疾患患者におけるそう痒症の改善に使用される化合物として、κ型オピオイド受容体作動性化合物であるナルフラフィンが知られている。
　血液透析患者や慢性肝疾患患者におけるそう痒症は、生命を脅かす合併症ではないものの、睡眠時に多く発生し睡眠障害を起こすなど日常生活において支障をきたし、透析患者のＱＯＬを保つ上で軽視できない合併症となっている。
　薬剤の投与方法の中で、経口薬は最も一般的な方法であるが、ナルフラフィンの経口剤は、副作用として不眠、便秘、及び眠気などが認められており、用量依存的に発現率が増加していることから、血中での一過性のナルフラフィン濃度の上昇が副作用発現の原因である可能性が考えられている。このため、副作用の原因となる一過性の血中薬物濃度の上昇を抑制し、血中薬物濃度を長時間一定に維持するための、ナルフラフィンの剤形として、貼付剤が提案されている（例えば、特許文献１参照）。
　ナルフラフィンの貼付剤に関して、製剤中でのナルフラフィンの安定性を向上させた貼付剤が提案されている（例えば、特許文献２～４参照）。
　しかし、製剤を貼付する対象は、乾燥して外部からの刺激に敏感になっている透析患者、あるいは慢性肝疾患患者の皮膚であり、貼付剤を皮膚に貼付した後の貼付部位の皮膚刺激は少ないほど好ましいと考えられるが、いずれの提案においても皮膚刺激性を低減させることについては検討されていない。
特開２０１３－１４７４５９号公報 特開２０１４－１９６２７９号公報 国際公開第２０１５／０２５７６６号パンフレット 国際公開第２０１５／０２５７６７号パンフレット
　本発明は、有効成分としてナルフラフィンを含有する粘着テープ型の貼付剤であって、ナルフラフィンの経皮吸収性が顕著に改善され、かつ皮膚刺激が少ない貼付剤を提供することを目的とする。
　前記課題を解決するための手段としての本発明の貼付剤は、支持体上に、ナルフラフィンを含有する粘着剤層を有してなり、前記粘着剤層が、
（ａ）エラストマー、
（ｂ）テルペン樹脂とロジン樹脂から選択される粘着付与剤１種以上、
（ｃ）ナルフラフィン及びその塩の少なくともいずれか、並びに
（ｄ）脱塩剤を含有する。
　本発明によると、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、有効成分としてナルフラフィンを含有する粘着テープ型の貼付剤であって、ナルフラフィンの経皮吸収性が顕著に改善され、かつ、皮膚刺激が少ない貼付剤を提供することができる。
（貼付剤）
　本発明の貼付剤は、支持体上に、少なくとも粘着剤層を有してなり、更に必要に応じてその他の層を有することができる。
＜支持体＞
　前記支持体の材料としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、紙、樹脂などが挙げられる。
　前記紙としては、含浸紙、コート紙、上質紙、クラフト紙、和紙、グラシン紙などが挙げられる。
　前記樹脂としては、ポリエチレンテレフタレート、ポリトリメチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリブチレンナフタレート等のポリエステル；ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン；ポリ塩化ビニル；ポリカーボネート；ポリウレタンなどが挙げられる。
　前記支持体の構造としては、１層構造であってもよく、多層構造であってもよい。また、多孔質、網目構造、発泡体、不織布、織布、編布であってもよい。
　前記支持体の形状としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、フィルム状、シート状、平板状などが挙げられる。
　前記フィルム状の支持体としては、ポリエステルフィルム、ポリエチレンフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリ塩化ビニルフィルム、ポリカーボネートフィルム、ポリウレタンフィルムなどのプラスチックフィルムが挙げられる。
　前記支持体の大きさとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
＜粘着剤層＞
　前記粘着剤層は、（ａ）エラストマー、（ｂ）テルペン樹脂とロジン樹脂から選択される粘着付与剤１種以上、（ｃ）ナルフラフィン及びその塩の少なくともいずれか、並びに（ｄ）脱塩剤を含有し、更に必要に応じてその他の成分を含有してなる。
　前記粘着剤層の構造としては、１層構造でもよく、多層構造であってもよい。
　前記粘着剤層の大きさとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
＜＜（ａ）エラストマー＞＞
　前記エラストマーとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、皮膚透過性の改善及び皮膚刺激性の低減を両立し得る点で、スチレン－イソプレン－スチレン共重合体（ＳＩＳ）が好ましい。
　前記共重合体としては、ブロック重合体、グラフト重合体、ランダム重合体が挙げられるが、常温で分子間にポリスチレン相（ポリ芳香族ビニル化合物ブロック相）の疑似架橋を形成するため、粘着剤層に高い凝集力を付与することができる点で、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）が好ましい。
　前記エラストマーとしては、適宜合成したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。前記市販品としては、例えば、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体である、ＳＩＳ５００２（ＪＳＲ株式会社製）及びクインタック３５２０（日本ゼオン株式会社製）などが挙げられる。
　前記エラストマーは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
　前記エラストマーの前記粘着剤層における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、貼付性、皮膚透過性、及び皮膚刺激性の点で、１５質量％以上が好ましく、２０質量％以上がより好ましく、３０質量％以上がさらに好ましい。また、皮膚透過性及び皮膚刺激性の点で、６０質量％以下が好ましく、５０質量％以下がより好ましく、４０質量％以下がさらに好ましい。
＜＜（ｂ）粘着付与剤＞＞
　前記粘着付与剤としては、粘着性を向上させるものであれば特に制限はないが、皮膚透過性及び皮膚刺激性の点で、テルペン樹脂とロジン樹脂から選択される粘着付与剤１種以上を含有することが好ましい。特に、ナルフラフィンの安定性の点で、ロジン樹脂を含有することが好ましい。
　前記テルペン樹脂としては、例えば、β－ピネン樹脂、α－ピネン樹脂、テルペン－フェノール樹脂、芳香族変性テルペン樹脂、水添テルペン樹脂などが挙げられる。
　前記ロジン樹脂としては、例えば、ガムロジン、トール油ロジン、ウッドロジン等のロジン；水添ロジン、不均化ロジン、重合ロジン、マレイン化ロジン等の変性ロジン；ロジングリセリンエステル、水添ロジンエステル、水添ロジングリセリンエステル等のロジンエステル；などが挙げられる。
　前記粘着付与剤としては、適宜合成したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。前記市販品としては、例えば、ＹＳレジンＰＸ１１５０Ｎ（ヤスハラケミカル株式会社製）、及びパインクリスタルＫＥ－３１１（荒川化学工業株式会社製）などが挙げられる。
　前記粘着付与剤は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。また、前記テルペン樹脂と前記ロジン樹脂から選択される粘着付与剤を組み合わせてもよい。
　前記粘着付与剤の前記粘着剤層における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、貼付性、皮膚透過性、及び皮膚刺激性の点で、１０質量％以上が好ましく、１５質量％以上がより好ましい。また、貼付性、皮膚透過性、及び皮膚刺激性の点で、５０質量％以下が好ましく、４０質量％以下がより好ましく、３０質量％以下がさらに好ましい。
＜＜（ｃ）ナルフラフィン及びその塩の少なくともいずれか＞＞
　前記有効成分としてのナルフラフィンは、ナルフラフィンのフリー体を使用することもできるが、ナルフラフィンの塩として、粘着剤中に配合されることが好ましい。前記ナルフラフィンの塩は、後述する脱塩剤により、フリー体に変換される。
　前記ナルフラフィンの塩としては、薬学的に許容される塩であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、皮膚透過性の点で、ナルフラフィンの酸付加塩が好ましい。酸付加塩としては、塩酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などが挙げられる。これらの中でも、皮膚透過性の点で、ナルフラフィン塩酸塩が好ましい。
　前記ナルフラフィンの塩は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
　前記ナルフラフィンの塩の前記粘着剤層における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、皮膚透過性の点で、０．１質量％以上が好ましく、０．２質量％以上がより好ましい。また、皮膚透過性、及び皮膚刺激性の点で、３．０質量％以下が好ましく、２．０質量％以下がより好ましく、１．０質量％以下がさらに好ましい。
　前記ナルフラフィンの塩の代わりに、前記ナルフラフィンのフリー体を用いる場合も、前記ナルフラフィンの塩の含有量と同様の量を、粘着剤層に配合することができる。
＜＜（ｄ）脱塩剤＞＞
　前記脱塩剤としては、前記ナルフラフィンの塩をフリー体に変換するものであれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、皮膚透過性、及び皮膚刺激性の点で、炭酸水素ナトリウム、アミノ基を有するポリマー化合物、及びモノエタノールアミンの少なくともいずれかが好ましい。
　前記脱塩剤の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、皮膚刺激性、及び皮膚透過性の点で、前記ナルフラフィンの塩１モルに対し、５モル以上であることが好ましく、１０モル以上であることがより好ましい。また、３０モル以下であることが好ましく、２５モル以下であることがより好ましい。
　前記脱塩剤の配合方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、製造工程中１回で行ってもよく、数回に分けて行ってもよい。
　前記脱塩剤が炭酸水素ナトリウムである場合、炭酸水素ナトリウムの含有量としては、特に制限はなく、使用するナルフラフィンの塩の量に応じて適宜選択することができるが、皮膚透過性の点で、前記粘着剤層中、０．０１質量％以上が好ましく、０．１質量％以上がより好ましく、０．３質量％以上がさらに好ましい。また、皮膚透過性、及び皮膚刺激性の点で、前記粘着剤層中、１０質量％以下が好ましく、５．０質量％以下がより好ましく、１．０質量％以下がさらに好ましい。
　前記アミノ基を有するポリマー化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、皮膚透過性の点で、（メタ）アクリル酸ジアルキル（メチル、又はエチル）アミノアルキル（メチル、又はエチル）と、（メタ）アクリル酸アルキル（メチル、エチル、プロピル、又はブチル）、（メタ）アクリル酸モノヒドロキシアルキル（エチル、プロピル、又はブチル）及びこれらの組合せから選択されるモノマー単位とから構成されるコポリマーが好ましい。
　このようなアミノ基を有するポリマー化合物としては、適宜合成したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。前記市販品としては、例えば、メタアクリル酸メチル－メタアクリル酸ブチル－メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーである、オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ（エボニック社製）などが挙げられる。
　前記脱塩剤がアミノ基を有するポリマー化合物である場合、アミノ基を有するポリマー化合物の含有量としては、特に制限はなく、使用するナルフラフィンの塩の量に応じて適宜選択することができるが、皮膚透過性の点で、前記粘着剤層中、０．１質量％以上が好ましく、１．０質量％以上がより好ましい。また、皮膚透過性及び皮膚刺激性の点で、前記粘着剤層中、１０質量％以下が好ましく、５．０質量％以下がより好ましい。
　前記脱塩剤は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
＜＜その他の成分＞＞
　本発明の粘着剤層には、前記の各成分以外に、必要に応じて、軟化剤、充填剤、酸化防止剤、安定化剤、着色剤などを適宜、適量で配合することができる。
　前記軟化剤としては、粘着剤層全体の粘度を下げ、濡れ特性を改善するものであれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、流動パラフィン等の石油系軟化剤；液状ポリイソプレン、ポリブテン、ポリイソブチレン等の液状ゴム系軟化剤などが挙げられる。前記軟化剤として、可塑剤も使用することができる。これらの中でも、エラストマーとの相溶性に優れ、かつ、その凝集力を低下させるおそれがない点で、流動パラフィン、液状ポリイソプレン、ポリブテンが好ましいく、ＳＩＳのポリイソプレン相との相溶性に優れている点で、流動パラフィンがより好ましい。
　前記軟化剤の市販品としては、例えば、流動パラフィンである、ハイコールＭ３５２（カネダ株式会社製）などが挙げられる。
　前記軟化剤は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
　前記軟化剤の粘着剤層における含有量としては、特に制限されないが、エラストマーとの相溶性に優れ、かつ、その凝集力を低下させるおそれがない点で、２０質量％以上が好ましく、３０質量％以上がより好ましく、４０質量％以上がさらに好ましい。また、エラストマーとの相溶性に優れ、かつ、その凝集力を低下させるおそれがない点で、６０質量％以下が好ましく、５０質量％以下がより好ましい。
　前記酸化防止剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、ビタミンＥ（トコフェロール）、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、二酸化硫黄などが挙げられる。
　前記酸化防止剤は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
　前記粘着剤層の平均厚みとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、５μｍ～５００μｍが好ましく、１０μｍ～３００μｍがより好ましく、２０μｍ～２００μｍがさらに好ましい。
＜その他の層＞
　本発明の貼付剤のその他の層としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、支持体上のキャリアフィルム、剥離紙、剥離シート等のカバー材などが挙げられる。
　前記カバー材の形状としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、フィルム状、シート状、平板状などが挙げられる。
　前記カバー材の大きさとしては、取り扱い性の点で、前記支持体、及び前記粘着剤層と同様の大きさ、又はそれ以上が好ましい。
　前記カバー材は、前記支持体、及び／又は粘着剤層の表面に被覆することができる。
　前記貼付剤の適用時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、２４時間以上、皮膚に適用されることが好ましい。
（貼付剤の製造方法）
　本発明の貼付剤の製造方法は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、エラストマー、粘着付与剤、ナルフラフィンの塩、及び脱塩剤を含有する粘着剤組成物を調製して、これを支持体上に塗工する方法、カバー材上に塗工した後、支持体を貼り合わせる方法などが挙げられる。
　なお、上述の如く製造された本発明の貼付剤は、密封性や遮光性の高い包装材料で作製した包装体内に収容し、使用の直前まで保存することができる。
　前記包装体に用いられる密封性や遮光性の高い包装材料は、特に制限はなく、一般的に貼付剤の包装に用いられる材料を用いることができる。密封性の高い包装材料としては、例えば、ポリエチレンフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリメチルペンテンフィルム等のポリオレフィン系樹脂フィルム；ポリ塩化ビニルフィルム、ポリ塩化ビニリデンフィルム、ポリビニルアルコールフィルム、ポリスチレンフィルム、ポリアクリロニトリルフィルム、アイオノマーフィルム等のビニル系樹脂フィルム；ポリエチレンテレフタレートフィルム等のポリエステル系樹脂フィルム；ナイロンフィルム等のポリアミド系樹脂フィルム；セロファン等のセルロース系樹脂フィルム；ポリカーボネート樹脂フィルム、及びこれらの積層フィルムなどが上げられる。また密封性に加え、遮光性を高めるのであれば、上述の樹脂フィルム及びそれらの積層フィルム等とアルミニウムの積層フィルムや、上述の樹脂フィルムにおいて黒色顔料等を添加した顔料添加樹脂フィルム等の包装材料が挙げられ、これら樹脂フィルム、積層フィルム等は種々組み合わせて多層フィルムの積層体として用いることができる。
　前記積層体により製造された包装体に前記貼付剤を収容し、ヒートシール等の公知の方法により密封し、保存することができる。
　特に、前記包装体を構成する一つの層が前記ナルフラフィン及びその塩に対して非吸着性である層であることが好ましく、例えば、エチレン－ビニルアルコール共重合体（ＥＶＯＨ）、ポリアクリロニトリル、吸湿性樹脂、酸素吸収剤などを含む酸素吸収フィルムとすることが好ましい。前記包装体を構成する最内層はヒートシール可能な層となることが好ましく、例えばポリエチレン、エチレン－ビニルアルコール共重合体（ＥＶＯＨ）、ポリアクリロニトリルなどが好ましい。
　前記吸湿性樹脂を含有する包材に用いられる吸湿性樹脂の例としては、例えば商品名「モイストキャッチ」（共同印刷社製）が挙げられる。
　前記酸素吸収剤を含有する包材に用いられる酸素吸収性フィルムの例としては、例えば商品名「オキシガード」（東洋製罐社製）、商品名「オキシキャッチ」（共同印刷社製）が挙げられる。また前記酸素吸収剤は、包装体内（包装材料内）に含有させるだけでなく、包装体内部に別個に同封する形態にて存在させてもよい。
　さらに、前記包装体に前記貼付剤を収容した後、前記包装体内の雰囲気を真空ガス包装機等で窒素置換及び充満させることがナルフラフィンの安定性の面から特に好ましい。前記包装体に前記貼付剤を収容したものを貼付製剤製品とする。
　以下、本発明の実施例を説明するが、本発明は、これらの実施例に何ら限定されるものではない。
（実施例１）
　前記エラストマーとして、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ；商品名「ＳＩＳ５００２」、ＪＳＲ株式会社製）７．９７質量％、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ；商品名「クインタック３５２０」、日本ゼオン株式会社製）２３．９質量％、前記粘着付与剤として、テルペン樹脂（商品名「ＹＳレジンＰＸ１１５０Ｎ」、ヤスハラケミカル株式会社製）１９．１質量％、前記軟化剤として、流動パラフィン（商品名「ハイコールＭ３５２」、カネダ株式会社製）４５．５８質量％、前記ナルフラフィンの塩として、適量のメタノールに溶解させたナルフラフィン塩酸塩０．２５質量％、及び前記脱塩剤として、アミノ基を有するポリマー化合物（メタアクリル酸メチル－メタアクリル酸ブチル－メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー；商品名「オイドラギットＥＰＯ」、エボニック社製）３．２質量％を、固形分が５０質量％となるように有機溶媒（トルエン）を添加し、均一になるまで混合して粘着剤組成物を調製した。次いで、得られた粘着剤組成物を、カバー材であるシリコーン処理したポリエステルフィルム（平均厚み７５μｍ）上に、３０μｍの平均厚みに塗工して、粘着剤層を形成した。この粘着剤層の上に支持体としてポリエステルフィルムをラミネートし、貼付剤１を作製した。
　得られた貼付剤１について、下記に示した、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験法、及びウサギ皮膚一次刺激性試験を行い、皮膚透過性、及び皮膚刺激性を評価した。評価結果を表１に示した。
＜ｉｎ　ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験法＞
　皮膚透過性試験として、拡散セル試験方法を採用した。貼付剤からの薬剤の皮膚透過性は、次のようにして試験した。ペントパルビタール麻酔下で、ヘアレスマウス（雄、７週齢）の腹部皮膚を摘出し、直径１０ｍｍの横型拡散セルに装着した。２重構造のセルに３２℃の温水を循環させて、セル内部を一定の温度条件に保ち、皮膚の角質層側には、直径９ｍｍに打ち抜いた試験貼付剤を貼付した。レシーバー溶液には、２０質量％ポリエチレングリコール４００水溶液を用いた。経時的に０．５ｍＬずつサンプリングし、サンプリングした各試料にメタノールを各０．５ｍＬ加えて、混合後、遠心分離し、除蛋白した溶液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて定量して薬物濃度を測定することにより、開始から４８時間後までの累積皮膚透過量を求めた。サンプリングした後のレシーバー溶液には、同量の２０質量％ポリエチレングリコール４００水溶液を添加した。
＜ウサギ皮膚一次刺激性試験＞
　試験貼付剤投与の１週間前にウサギ（雄、２０週齢前後）の背部を電気バリカンで刈毛し、さらに除毛クリームで除毛した。直径１５ｍｍに打ち抜いた試験貼付剤を貼付し、試験貼付剤の脱落を防止する目的で投与部位全体をガーゼで被覆し、粘着包帯（エラストポア、ニチバン株式会社製）で固定した。投与２４時間後に試料を除去し、除去１時間後及び２４時間後の皮膚反応を肉眼観察した。皮膚反応はドレイズ（Ｄｒａｉｚｅ）の評価基準に準じて評価した。すなわち、除去１時間後及び２４時間後の評点のすべてを加え、全評点を２で割って個体ごとの平均評点を算出し、次に試験貼付剤毎に全動物での平均評点を求め、皮膚刺激指数（Ｐ．Ｉ．Ｉ．）とした。
　ドレイズ（Ｄｒａｉｚｅ）の評価基準
　　Ａ：紅斑と痂皮形成
　　　評点０：紅斑なし
　　　評点１：ごく軽度の紅斑（やっと認める程度）
　　　評点２：明らかな紅斑
　　　評点３：中等度から強い紅斑
　　　評点４：強い紅斑（深紅色）に軽度の痂皮形成（深部に傷害）
　　Ｂ：浮腫形成
　　　評点０：浮腫なし
　　　評点１：ごく軽度の浮腫（やっと認める程度）
　　　評点２：軽度の浮腫（領域の縁が明らかな盛り上がりで区別できる）
　　　評点３：中等度の浮腫（１ｍｍ以上盛り上がる）
　　　評点４：強い浮腫（１ｍｍ以上盛り上がり、暴露領域を越えて広がる）
　皮膚刺激性は、以下の安全性区分により評価した。
　皮膚一次刺激性指数の安全性区分
　　　２未満　　　　：弱い刺激物
　　　２以上５未満　：中等度の刺激物
　　　５以上　　　　：強い刺激物
（実施例２）
　実施例１において、前記脱塩剤をアミノ基を有するポリマー化合物である、「オイドラギットＥＰＯ」３．２質量％の代わりに炭酸水素ナトリウム０．８４質量％とした以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤２を作製し、評価した。
（実施例３）
　実施例１において、前記粘着付与剤をテルペン樹脂である、「ＹＳレジンＰＸ１１５０Ｎ」１９．１質量％の代わりにロジン樹脂である、「パインクリスタルＫＥ－３１１（超淡色ロジンエステル）」（荒川化学工業社製）１９．１質量％とした以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤３を作製し、評価した。
（実施例４）
　実施例３において、前記脱塩剤をアミノ基を有するポリマー化合物である、「オイドラギットＥＰＯ」３．２質量％の代わりに炭酸水素ナトリウム０．８４質量％とした以外は、実施例３と同様の方法で貼付剤４を作製し、評価した。
（比較例１）
　実施例１において、前記脱塩剤を配合せず、前記軟化剤の量を４５．５８質量％から４８．７８質量％に変更した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤５を作製し、評価した。
（比較例２）
　実施例１において、前記脱塩剤として、アミノ基を有するポリマー化合物（メタアクリル酸メチル－メタアクリル酸ブチル－メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー；エボニック社製、商品名「オイドラギットＥＰＯ」）６９．８３質量％、前記軟化剤として、セバシン酸ジオクチル２９．９２質量％、前記ナルフラフィンの塩として、適量のメタノールに溶解させたナルフラフィン塩酸塩０．２５質量％を、均一になるまで混合して粘着剤組成物を調製した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤６を作製し、評価した。
（比較例３）
　実施例１において、前記エラストマーとして、ポリイソブチレン（ＰＩＢ；ＢＡＳＦ製、商品名「オパノールＢ１００」）７．８８質量％、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ；ＪＳＲ社製、商品名「ＳＩＳ５００２」）１８．３８質量％、脂環族系粘着付与剤（荒川化学製、商品名「アルコンＰ１００」）５７．７７質量％、前記軟化剤として、流動パラフィン（商品名「ハイコールＭ３５２」、カネダ株式会社製）１５．７０質量％、前記ナルフラフィンの塩として、適量のメタノールに溶解させたナルフラフィン塩酸塩０．２５質量％、及び前記脱塩剤として、水酸化ナトリウム０．０２質量％を用いて均一になるまで攪拌して粘着剤組成物を調製した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤７を作製し、評価した。
（比較例４）
　実施例１において、ナルフラフィン塩酸塩の代わりにナルフラフィンフリー体を添加し、前記脱塩剤を添加せず、前記軟化剤の量を４５．５８質量％から４８．７８質量％と変更した以外は、実施例１と同様の方法で貼付剤８を作製し、評価した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　表１の結果から、本発明の貼付剤１～４（実施例１～４）は、皮膚透過性が極めて高く、皮膚刺激性が低いという特性の両立を実現させた配合であることが分かる。これに対して、貼付剤５（比較例１）は、塩酸塩のみのため皮膚透過速度が遅く、貼付剤６（比較例２）は皮膚刺激があり、貼付剤７及び８（比較例３及び４）は皮膚透過速度が遅いことが分かる。
　本発明の貼付剤１～４（実施例１～４）は、貼付剤５～８（比較例１～４）に比し、高い皮膚透過性と低い皮膚刺激性の高次での両立という、格別顕著な効果を奏するものである。
本発明の態様としては、例えば、以下のとおりである。
　＜１＞　支持体上に、ナルフラフィンを含有する粘着剤層を有してなり、前記粘着剤層が、
　（ａ）エラストマー、
　（ｂ）テルペン樹脂とロジン樹脂から選択される粘着付与剤１種以上、
　（ｃ）ナルフラフィン及びその塩の少なくともいずれか、並びに
　（ｄ）脱塩剤
を含有することを特徴とする貼付剤である。
　＜２＞　前記エラストマーが、スチレン－イソプレン－スチレン共重合体である前記＜１＞に記載の貼付剤である。
　＜３＞　前記スチレン－イソプレン－スチレン共重合体が、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体である前記＜２＞に記載の貼付剤である。
　＜４＞　前記脱塩剤が、炭酸水素ナトリウム、及びアミノ基を有するポリマー化合物の少なくともいずれかである前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載の貼付剤である。
　＜５＞　前記アミノ基を有するポリマー化合物が、（メタ）アクリル酸メチル－（メタ）アクリル酸ブチル－（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーである前記＜４＞に記載の貼付剤である。
　＜６＞　前記脱塩剤の含有量が、前記ナルフラフィンの塩１モルに対し、５モル～３０モルである前記＜１＞から＜５＞のいずれかに記載の貼付剤である。
　＜７＞　軟化剤をさらに含有する前記＜１＞から＜６＞のいずれかに記載の貼付剤である。
　＜８＞　前記軟化剤が流動パラフィンである前記＜７＞に記載の貼付剤である。
　＜９＞　前記エラストマーの前記粘着剤層における含有量が、１５質量％以上６０質量％以下であり、
　前記粘着付与剤の前記粘着剤層における含有量が、１０質量％以上５０質量％以下であり、
　前記ナルフラフィンの塩の前記粘着剤層における含有量が、０．１質量％以上３質量％以下であり、
　前記脱塩剤の前記粘着剤層における含有量が０．０１質量％以上１０質量％以下である前記＜１＞から＜８＞のいずれかに記載の貼付剤である。
　＜１０＞　前記エラストマーの前記粘着剤層における含有量が、２０質量％以上５０質量％以下であり、
　前記粘着付与剤の前記粘着剤層における含有量が、１５質量％以上４０質量％以下であり、
　前記ナルフラフィンの塩の前記粘着剤層における含有量が、０．２質量％以上２質量％以下であり、
　前記脱塩剤の前記粘着剤層における含有量が、０．１質量％以上５．０質量％以下である前記＜１＞から＜９＞のいずれかに記載の貼付剤である。
　＜１１＞　貼付剤の製造方法であって
（ａ）エラストマー、
（ｂ）テルペン樹脂とロジン樹脂から選択される粘着付与剤１種以上、
（ｃ）ナルフラフィンの塩、及び
（ｄ）脱塩剤
を含有する粘着剤組成物を調製する工程、並びに、
前記粘着剤組成物を支持体に形成する工程を含むことを特徴とする製造方法である。
　＜１２＞　貼付剤の製造方法であって
（ａ）エラストマー、
（ｂ）テルペン樹脂とロジン樹脂から選択される粘着付与剤１種以上、
（ｃ）ナルフラフィンの塩、及び
（ｄ）脱塩剤
を含有する粘着剤組成物を調製する工程、並びに、
前記粘着剤組成物を支持体上に塗工する工程を含むことを特徴とする製造方法である。
　＜１３＞　貼付剤の製造方法であって
（ａ）エラストマー、
（ｂ）テルペン樹脂とロジン樹脂から選択される粘着付与剤１種以上、
（ｃ）ナルフラフィンの塩、及び
（ｄ）脱塩剤
を含有する粘着剤組成物を調製する工程、
前記粘着剤組成物をカバー材上に塗工する工程、並びに
前記粘着剤組成物が塗工されたカバー材に支持体を貼り合わせる工程を含むことを特徴とする製造方法である。

Claims (5)

  1. 　支持体上に、ナルフラフィンを含有する粘着剤層を有してなり、前記粘着剤層が、
    （ａ）エラストマー、
    （ｂ）テルペン樹脂とロジン樹脂から選択される粘着付与剤１種以上、
    （ｃ）ナルフラフィン及びその塩の少なくともいずれか、並びに
    （ｄ）脱塩剤
    を含有することを特徴とする貼付剤。
  2. 　前記エラストマーが、スチレン－イソプレン－スチレン共重合体である請求項１に記載の貼付剤。
  3. 　前記脱塩剤が、炭酸水素ナトリウム、及びアミノ基を有するポリマー化合物の少なくともいずれかである請求項１に記載の貼付剤。
  4. 　前記アミノ基を有するポリマー化合物が、（メタ）アクリル酸メチル－（メタ）アクリル酸ブチル－（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーである請求項３に記載の貼付剤。
  5. 　前記脱塩剤の含有量が、前記ナルフラフィンの塩１モルに対し、５モル～３０モルである請求項１から４のいずれかに記載の貼付剤。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019171333A1 (en) 2018-03-08 2019-09-12 Victoria Link Ltd Treatment of demyelinating diseases
JP2021529839A (ja) * 2018-07-16 2021-11-04 ヨンスン ファイン ケミカル カンパニー，リミテッド ナルフラフィン含有口腔内崩壊錠

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002038139A1 (fr) * 2000-11-07 2002-05-16 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Preparation pharmaceutique du type a absorption percutanee
JP2013147459A (ja) 2012-01-19 2013-08-01 Mikasa Seiyaku Co Ltd そう痒症改善経皮吸収貼付剤
WO2013191158A1 (ja) * 2012-06-20 2013-12-27 久光製薬株式会社 経皮吸収促進剤、及びそれを含む貼付剤
JP2014196279A (ja) 2013-03-29 2014-10-16 三笠製薬株式会社 ナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤
WO2015025766A1 (ja) 2013-08-21 2015-02-26 久光製薬株式会社 貼付剤
WO2015025767A1 (ja) 2013-08-21 2015-02-26 久光製薬株式会社 貼付剤

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002038139A1 (fr) * 2000-11-07 2002-05-16 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Preparation pharmaceutique du type a absorption percutanee
JP2013147459A (ja) 2012-01-19 2013-08-01 Mikasa Seiyaku Co Ltd そう痒症改善経皮吸収貼付剤
WO2013191158A1 (ja) * 2012-06-20 2013-12-27 久光製薬株式会社 経皮吸収促進剤、及びそれを含む貼付剤
JP2014196279A (ja) 2013-03-29 2014-10-16 三笠製薬株式会社 ナルフラフィン含有経皮吸収貼付剤
WO2015025766A1 (ja) 2013-08-21 2015-02-26 久光製薬株式会社 貼付剤
WO2015025767A1 (ja) 2013-08-21 2015-02-26 久光製薬株式会社 貼付剤

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP3384910A4

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019171333A1 (en) 2018-03-08 2019-09-12 Victoria Link Ltd Treatment of demyelinating diseases
JP2021529839A (ja) * 2018-07-16 2021-11-04 ヨンスン ファイン ケミカル カンパニー，リミテッド ナルフラフィン含有口腔内崩壊錠
JP7034525B2 (ja) 2018-07-16 2022-03-14 ヨンスン ファイン ケミカル カンパニー，リミテッド ナルフラフィン含有口腔内崩壊錠

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